UA121309C2 - Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма - Google Patents

Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма Download PDF

Info

Publication number
UA121309C2
UA121309C2 UAA201608170A UAA201608170A UA121309C2 UA 121309 C2 UA121309 C2 UA 121309C2 UA A201608170 A UAA201608170 A UA A201608170A UA A201608170 A UAA201608170 A UA A201608170A UA 121309 C2 UA121309 C2 UA 121309C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
disease
halogen
compound
dihydro
Prior art date
Application number
UAA201608170A
Other languages
English (en)
Inventor
Девід А. Клермон
Дэвид А. КЛЕРМОН
Лоуренс Уейн Діллард
Лоурэнс Уэйн Диллард
Ченггуо Донг
Йі Фан
Йи Фан
Ланкі Джіа
Ланки Джиа
Жиджи Лю
Стівен Д. Лотеста
Стивен Д. Лотеста
Ендрю Маркус
Эндрю Маркус
Суреш Б. Сінгх
Сурэш Б. Сингх
Колін М. Тайс
Колин М. ТАЙС
Цзин Йуан
Вей Чжао
Вэй ЧЖАО
Яюн Чжен
Лінгханг Чжуан
Лингханг Чжуан
Original Assignee
Вітае Фармасьютікалс, Ллс
Витае Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52544571&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121309(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вітае Фармасьютікалс, Ллс, Витае Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Вітае Фармасьютікалс, Ллс
Publication of UA121309C2 publication Critical patent/UA121309C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Запропоновані нові сполуки Формули (І) (I) їх фармацевтично прийнятні солі та фармацевтичні композиції на їх основі, що є придатними для лікування захворювань і розладів, опосередкованих RORR. Крім того, запропоновані фармацевтичні композиції, що містять нові сполуки Формули (І), і способи їх застосування при лікуванні одного або більше запальних, метаболічних, аутоімунних та інших захворювань або розладів.

Description

СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
ІО0О1І Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки США Мо 61/935162, поданої З лютого 2014 року, і попередньої заявки США Мо 61/970637, поданої 26 березня 2014 року.
Повний вміст вищезазначених заявок включений до даного опису за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
ЇО002| Даний винахід направлений на нові інгібітори зв'язаного з рецептором ретиноєвої кислоти орфанного рецептора гамма (СКОКу або "КОК-гамма"), способи їх одержання, фармацевтичні композиції, що містять такі інгібітори, і їх застосування при лікуванні запальних, метаболічних, аутоімунних та інших захворювань, опосередкованих КОКУ.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ЇО0ОЗ| Зв'язані з рецептором ретиноєвої кислоти орфанні рецептори (КОК) є підсімейством факторів транскрипції в надсімействі ядерних рецепторів стероїдних гормонів (Чепеп а уоо (2006) Адм. Оеєм. Вісі. 2006, 16, 313-355). Сімейство КОК складається із КОК альфа (КОКО), КОК бета (КОЕВ) і КОЕ гамма (КОКУ), кожен з яких кодується окремим геном (у людини: ОНА, НОНВ і НОНС, відповідно; у миші: гога, гогб і гоїс, відповідно). КОК містять чотири основні домени, що є спільними у більшості ядерних рецепторів: М-кінцевий домен, висококонсервативний ДНК-зв'язувальний домен (ДЗД), що складається із двох мотивів цинкових «пальців», домен петлі і ліганд-зв'язувальний домен (ЛЗД). Кожний ген КОК генерує декілька ізоформ, що відрізняються тільки М-кінцевими доменами. КОКу має дві ізоформи:
ВОВНУ ії КОКУу2 (також відома як КОКУ). ВОНу позначає КОМУ та/або КОКУ. ВОВНУ експресується у багатьох тканинах, включаючи тканину тимусу, м'яза, нирки і печінки, тоді як
ВОМ, що експресується винятково у клітинах імунної системи, відіграє критичну роль в тимопоезі і розвитку деяких вторинних лімфоїдних тканин та є ключовим регулятором диференціації клітин ТПІ7 (Ченеп, 2009, Мисі. Кесері. Зідпа!., 7:6003, доїі:10.1621/пг5.07003, Ерир юю 2009 Арі 3). 10004| Клітини ТпІ/ є підмножиною Т-хелперних клітин, що переважно продукують прозапальні цитокіни 1--17А, ІІ -17Е, 1-21 ї 1-22. Клітини ТА17 та їх ефекторні молекули, такі як
І -17, 1-21, І/-22, ОМ-С5БЕ їі ССІ 20, пов'язані з патогенезом декількох аутоімунних і запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, множинний склероз,
Зо псоріаз, запальне захворювання кишечнику, алергія і астма (Мадаийг еї а! 2012, Ат. 9. Раїної., 181:8-18). Нещодавно одержані дані підтримують роль клітин І-17 і Тп17 у патогенезі акне (Тпірошої еї а/., 2014, 9. Іпмеві. ЮОеєегтаїйо!., 134(2):307-10, дої: 10.1038/Ліа.2013.400; Адак еї аї)., 2014, у. Іпмеві. ЮОептайо!., 134(2):366-73, дої: 10.1038/Ліа.2013.334, Ериб 2013 Аца 7). Крім того, клітини Тй17 є високоактивними індукторами запалення, пов'язаного з ендометріозом, хронічним запальним захворюванням (Нігаїа еї а/., 2010, Епаостіпої., 151:5468-5476; Нігаїа еї а!., 2011, Репії ететі., 9и:96(1):113-7, адої: 10.1016/)тейпвіеп.2011.04.060, Ериб 2011 Мау 20).
Додатково, клітини ТА17 відіграють ключову роль в аутоїмунних моделях експериментального аутоїмунного енцефаломієліту у мишей (ЕАЕ), індукованого колагеном артриту (ІКА) та індукованого ад'ювантом артриту (ІАА) (Ведоуа еї а/, 2013, Сііп. ЮОєм. Іттипої!., 2013:986789.
Ериб 2013 Оес 26). Клітини Тп17 активуються в ході запальних і аутоїмунних патологічних процесів та відповідають за рекрутинг запальних клітин інших типів, конкретно нейтрофілів, для опосередкування патології у цільових тканинах (Міоз55ес 8 КоїІ5, 2012, Маїшге Нем., 11:763-776;
Кот еї а/,, 2009, Аппи. Веу. Іттипої!., 27:485-517). Аберантна функція клітин Тп17 приймає участь у ряді аутоїмунних захворювань, включаючи множинний склероз і ревматоїдний артрит.
Вважається, що аутоїмунне захворювання виникає внаслідок порушення рівноваги між ефекторними і регуляторними Т клітинами (5о0оЇї еї а/,, 2012, АС5 Спнет. Віо!., 7:1515-1519, Ерир 2012 дшу 9). На важливість КОКУХЇ для диференціації клітин ТП17 і патогенетичну роль клітин
Тп17 вказує той факт, що у КОКУуЇ-дефіцитних мишей присутня дуже маленька кількість клітин
ТА17, і тяжкість ЕАЕ знижена (Імапом еї а/., 2006, СеїїЇ, 126:1121-1133). 0005) / Циркадні ритми представляють добові цикли поведінкових і фізіологічних змін, що регулюються ендогенним циркадним годинником. Численними дослідженнями встановлені зв'язки між функцією та експресією ядерних рецепторів (зокрема, КОКу), схемою регуляції циркадних ритмів і регуляцією різноманітних фізіологічних процесів (Чецеп (2009) цит. роб.).
ЇО0ОО6Ї Синдром обструктивного апное сну (СОАС) є хронічним запальним захворюванням, що регулюється ТТ лімфоцитами. У хворих на СОАС значно підвищена зустрічальність периферичних клітин ТП17, рівні І--17 і КОРУ (Уе ега/., 2012, Медіайгз Іпатт., 815308, аоі: 10.1155/2012/815308, Ериб 2012 Оес 31).
І0007| Численними дослідженнями надані докази ролі КОК при раку. Миші із дефіцитом експресії КОКу демонструють високу частоту тимічних лімфом, що часто утворюють метастази (610) в печінці і селезінці. Показано, що високий рівень експресії пов'язаних із ТП17 генів (включаючи
ВОВНУ) і високі рівні клітин Тп17 у мікросередовищі пухлини корелюють із несприятливим прогнозом при різних видах раку, зокрема раку легені, шлунку, молочної залози і ободової кишки (Тозоїїпі еї а/, 2011, Сапсег Вев., 71:1263-1271, дої: 10.1158/0008-5472.САМ-10-2907,
Ериб 2011 Ре 8; и еї а!,, 2014, Іттипої. Нев., 58:118-124, дої: 10.1007/512026-013-8483-у, Ерир 2014 дап 9; Сатті еї а/,, 2011, 9. Іттипої., 186:3462-3471, дої: 10.4049/)іттипої!.1002901, Ериб 2011 Реб 7; СНеп еї а/., 2013, Нізіюрайшо!оаду, 63:225-233, дої: 10.1111/пі5.12156, Ериб 2013 дип б). 00081 Крім того, ідентифікована регуляторна роль КОКу у гомеостазі ліпідів/глюкози та його участь у метаболічному синдромі, ожирінні (Меїіз5бигдег еї а/, 2011, ЕМВО Мої. Меа., 3:637-651), гепатостеатозі, інсулінорезистентності і діабеті.
ІООО9І Подальші дані на підтримку ролі КОКу у патогенезі запальних, метаболічних, таких, що зачіпають циркадні ритми, онкологічних і аутоїмунних захворювань та розладів можна знайти у наступних посиланнях: Спапд еї а/., 2012, у). Ехр. Рпагтасої., 4:141-148; Удецеп еї аї., 2013, Егопіієїт5 Епаостіпої., 4:1-8; Ний й і Штап, 2012, Єиг. 9. Іттипо)ї., 42:2232-2237; Мапіпе? еї а!, 2008, Апп. М.У. Асай. 5сі., 1143:188-211; Рапівїуивніп еї а/., 2012, 9. Сііп. Іпмеві., 122:2252- 2256; децеп в Оєда, 2002, СеїїЇ Оваїй ОіМегеп., 9:1167-1171; БОЇ еїа/,, 2010, Си. Оріп. ГПіріадої., 21:204-211.
ЇОО1О| У світлі ролі, яку КОКУ відіграє у патогенезі захворювань, інгібування активності
ВОВУ, а також диференціації і активності клітин Тп17, зокрема продукування 117, приноситиме значну терапевтичну користь. Таким чином, бажаним є одержання сполук, що інгібують активність КОКу і, таким чином, є придатними для лікування запальних, аутоімунних, метаболічних, таких, що зачіпають циркадні ритми, онкологічних та інших захворювань, опосередкованих КОКУ, таких як, наприклад, астма, атопічний дерматит, акне, хвороба Крона, регіонарний ентерит, виразковий коліт, синдром Сьоргена, увеїт, хвороба Бехчета, дерматоміозит, множинний склероз, анкілозивний спондиліт, системний червоний вовчак, склеродермія, псоріаз, псоріатичний артрит, резистентна до стероїдів астма і ревматоїдний артрит.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ЇОО11| Встановлено, що сполуки, описані у даному документі, та їх фармацевтично прийнятні композиції є ефективними інгібіторами КОК»У (див., наприклад, Табл. 2). Такі сполуки включають сполуки Формули (1):
Ге 2 х І:
І 20 по (ч-м п 2 в (); або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожен із В, ВЗ, В", Х, І", п, т, Су ї Су? є таким, як визначено і описано в даному описі.
ЇО012| Запропоновані сполуки та їх фармацевтично прийнятні композиції є зворотними агоністами або антагоністами КОК»У і придатні для лікування низки захворювань, розладів або станів. Такі захворювання, розлади або стани включають описані у даному документі.
ЇОО13| Запропоновані сполуки можна застосовувати окремо (тобто, як монотерапія) або в комбінації з одним або більше інших терапевтичних агентів, ефективних з точки зору лікування будь-якого із показань, описаних у даному документі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДЕЯКИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ
1. Загальний опис сполук за даним винаходом
ЇО0О14| У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонується сполука Формули (1):
Ге 2 х І:
І 20 по (ч-м | п т - в2 М й (); або її фармацевтично прийнятні солі, де: кожен із К? та КЗ незалежно являє собою гідроген, гідрокси, моноциклічний циклоалкіл,
моноциклічний гетероцикліл або (С1-Св)алкіл, де (С1-Св)алкіл необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із гідрокси, галогену та ціано;
В" являє собою гідроген, (Сі-Сз)алкіл або 50;
Х являє собою -С(О)МН- або -МНО(О)-; т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ї відсутній або являє собою 50» або СВ/Н8;
Су відсутній або вибраний із (С:і-Сз)алкілу, галоген(Сі-Сз)алкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу та циклоалкілу, де кожен із арилу, гетероарилу, гетероциклілу та циклоалкілу необов'язково заміщений від 1 до З групами, незалежно вибраними із Ко;
Су? відсутній або вибраний із (Сі-Св)алкоксикарбонілу, феніл(Сі-Сз)алкоксикарбонілу, галогенфеніл(С1-Сз)алкоксикарбонілу, арилу, гетероарилу, моноциклічного циклоалкілу та моноциклічного гетероциклілу, де кожен із арилу, гетероарилу, моноциклічного циклоалкілу та моноциклічного гетероциклілу необов'язково заміщений від 1 до 3 групами, незалежно вибраними із Ке; кожен із 2» та РУ незалежно вибраний із галогену, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (С1-
Св)алкілу, гетероциклілу, гідрокси(С1-Св)алкілу, СОН, (СНг)ї:3 СОН, (С:1-Сз)алкілкарбонілокси, (Сз-Св)циклоалкілу, гідрокси(Сз-Св)циклоалкілу, (Са-С7)циклоалкілалкілу, (С2-Св)алкенілу, галоген(С2-Св)алкенілу, гідрокси(С2-Св)алкенілу, (С2-Св)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкіл(С2- Сд)алкінілу, галоген(С1-Св)алкілу, галоген(Сз-Св)циклоалкілу, галоген(С4-С7)циклоалкілалкілу, (С1-Св)алкокси, (Сз-Св)циклоалкокси, (С4-С7)циклоалкілалкокси, галоген(С1-Св)алкокси, галоген(Сз-Св)циклоалкокси, галоген(С4-С7)циклоалкілалкокси, (С1-Св)алкілтіо, (Сз-
Св)циклоалкітіо, (С4-С7)циклоалкілалкілтіо, галоген(Сі-Св)алкілтіо, галоген(Сз-Св)циклоалкітіо, галоген(С4-С7)циклоалкілалкілтіо, (Сі-Св)алкілсульфінілу, (Сз-Св)циклоалкілсульфінілу, (Са-
С7)циклоалкілалкілсульфінілу, галоген(С1-Св)алкілсульфонілу, галоген(Сз-
Св)циклоалкілсульфінілу, галоген(С4-С7)циклоалкілалкілсульфінілу, (С1-Св)алкілсульфонілу, (Сз-
Св)циклоалкілсульфонілу, (С4-С7)циклоалкілалкілсульфонілу, галоген(С1-Св)алкілсульфонілу, галоген(Сз-Св)циклоалкілсульфонілу, галоген(С4-С7)циклоалкілалкілсульфонілу, (С:-
Св)алкіламіно, ді(Сі-Св)алкіламіно, (Сі-Св)алкокси(Сі-Св)алкокси, галоген(С1-Св)алкокси(С1-
ЗО Св)алкокси, (Сі-Св)алкоксикарбонілу, НгМСО, НеМ5О», (С1-Св)алкіламінокарбонілу, ді(С1-
Св)алкіламінокарбонілу, (С1-Сз)алкокси(С1-Сз)алкіламінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, (С1-
Св)алкіламіносульфонілу, ді(Сі-Св)алкіламіносульфонілу, гетероциклілсульфонілу, (С1-
Св)алкілкарбоніламіно, (С1-Св)алкілкарбоніламіно(С-Св)алкілу, (Сі-Св)алкілсульфоніламіно, (Сч1-
Св)алкілсульфоніламіно(С:-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксикарбоніл(С:і-Св)алкокси, (С1-Св)алкокси(С1-
Св)алкілу, галоген(Сі-Св)алкокси(С1-Св)алкілу, гідрокси(С:-Св)алкокси, арилу, гетероарилу, оксо, аміно(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С1-Св)алкілу, ді(Сі-Св)алкіламіно(С:і-Св)алкіл, аміно(С2-
Св)алкокси, (С1-Св)алкіламіно(С2-Св)алкокси, ді(Сі-Св)алкіламіно(С2-Св)алкокси, (С-
Св)алкілкарбонілу, гідрокси(С1-Св)алкілкарбонілу, (Сі-Св)алкілгідроксикарбонілу, (С:-
Св)алкілгідрокси(С:і-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілкарбонілу, (Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілу, (Сз-Св)циклоалкіли(С:1-Св)алкіл)амінокарбонілу, ди(Сз-Св)циклоалкіламінокарбонілу, (Сз-
Св)циклоалкіламіносульфонілу, ((Сз-Св)циклоалкіли(С1-Св)алкіліаміносульфонілу, ди(Сз-
Св)циклоалкіламіносульфонілу, ціано(С:і-Св)алкілу, амінокарбоніл(С:-Св)алкілу, (С:-
Св)алкіламінокарбоніл(С:-Св)алкілу, ді(Сі-Св)алкіламінокарбоніл(С-Св)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкіламінокарбоніл(С:1-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіли(С1-Св)алкіл)іамінокарбоніл(Сі- Св)алкілу, КС1-Св)алкіл(Са-Св)гетероцикліл|(С1-Св)алкілу та ди(Сз-
Св)циклоалкіламінокарбоніл(С-Св)алкілу; і кожен із К/ та КУ незалежно являє собою гідроген, гідрокси, (С1-Сз)алкіл, гідрокси(С1-
Сз)алкіл, моно(С:1-Сз)алкіламіно, ді(Сі-Сз)алкіламіно, СОН, (СНг)зСООнН, моноциклічний гетероцикліл, (С1-Сз)алкоксикарбоніл, /(С1-Сз)алкіл(Сі-Сз)алкоксикарбоніл, галогенфеніл, галогенфеніл(С1-Сз)алкіл або хінолін-2(1Н)он-4-іл-метил; або
А" та КУ, разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членний циклоалкіл або гетероцикліл. 2. Сполуки і визначення
ЇОО15| Терміни "гало" і "галоген' у даному документі позначають атом, вибраний із флуору (флуор, -Е), хлору (хлоро, - СІ), брому (бромо, -Вг) і йоду (йодо, --Ї).
ЇО0О16| Термін "алкіл", що використовується окремо або як частина більшого фрагменту, наприклад, такого як "галогеналкіл", позначає насичений одновалентний, нерозгалужений або розгалужений гідрогенкарбоновий радикал, що містить, якщо не вказано інше, 1-10 атомів карбону і включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, 10) трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил і т.п. "Одновалентний"
означає приєднаний до решти частини молекули в одному положенні.
ЇОО17| Терміни "галогеналкіл" або "галогенциклоалкіл" включають моно-, полі- і пергалогеналкільні групи, де галогени незалежно вибрані із флуору, хлору і брому.
Ї0018| Терміни "циклоалкіл" і "циклоаліфатичний", що використовуються окремо або як частина більшого фрагменту, позначають насичену циклічну аліфатичну моноциклічну або біциклічну систему кілець, як описано у даному документі, що містить, якщо не вказано інше, від
З до 10 атомів карбону в кільці. Моноциклічні циклоалкільні групи включають, але не обмежуючись цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл і циклооктил. Необхідно розуміти, що необов'язкові замісники у циклоалкільній або циклоаліфатичній групі, якщо вони вказані, можуть бути присутні в будь-якому доступному для заміщення положенні, включаючи, наприклад, положення, в якому приєднаний циклоалкіл або циклоаліфатична група.
ЇО0О19| Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл", "карбоцикло" або "карбоциклічний", що використовуються окремо або як частина більшого фрагменту, позначають системи насичених, частково насичених або ароматичних кілець, що містять в кільці тільки атоми карбону, із загальною кількістю атомів у кільці від З до 10. Необхідно розуміти, що необов'язкові замісники на карбоциклі, карбоциклілі, карбоцикло або карбоциклічній групі можуть бути присутні у будь- якому доступному для заміщення положенні, включаючи, наприклад, положення, в якому приєднаний циклоалкіл.
І002О| Термін "арил", що використовується окремо або як частина більшого фрагменту, як у випадку "аралкілу", "аралкокси" або "арилоксиалкілу", позначає ароматичну карбоциклічну систему кілець із загальною кількістю атомів у кільці від б до 10, якщо не вказано інше. Термін "арил" може використовуватися взаємозамінним чином із терміном "арильне кільце", "арильна група", "арильний фрагмент" або "арильний радикал". У деяких варіантах реалізації даного винаходу , "арил" позначає систему ароматичних кілець, що включає, але не обмежуючись цим, феніл (скорочено "РИ"), нафтил і т.п. Необхідно розуміти, що необов'язкові замісники на арильній групі, якщо вони вказані, можуть бути присутні в будь-якому доступному для заміщення положенні, включаючи, наприклад, положення, у якому приєднаний арил.
І0021| Термін "гетероарил", що використовується окремо або як частина більшого фрагменту, як у "тетероарилалкілі", "еетероарилалкокси" або "тетероариламіноалкілі", позначає 5-10-членний ароматичний радикал, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані із М, О і 5, і включає, наприклад, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл і птеридиніл. Термін "гетероарил" може використовуватися взаємозамінним чином із термінами "гетероарильне кільце", "тетероарильна група" або "гетероароматичний". Крім того, терміни "гетероарил" і "гетероар-", що використовуються у даному документі, включають групи, у яких гетероароматичне кільце конденсоване із одним або більше арильних кілець, причому радикал або положення приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці. Необмежуючі приклади включають індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, хіноліл, хіназолініл і хіноксалініл. Гетероарильна група може бути моно- або біциклічною. Необхідно розуміти, що необов'язкові замісники на гетероарильній групі, якщо вони вказані, можуть бути присутні в будь-якому доступному для заміщення положенні, включаючи, наприклад, положення, у якому гетероарил приєднаний.
І0022| Термін "гетероцикліл" позначає 4-, 5-, 6б- і 7-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М,
О ії 5. Терміни "гетероцикл", "тетероцикліл", "гетероциклільне кільце", "тетероциклічна група", "гетероциклічний фрагмент" і "еетероциклічний радикал" у даному документі використовуються взаємозамінним чином. Гетероциклільне кільце може бути приєднаним до бічної групи при будь-якому гетероатомі або атомі карбону, якщо це призводить до утворення стійкої структури.
Приклади таких насичених або частково ненасичених гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуючись цим, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піролідоніл, піперидиніл, оксазолідиніл, піперазиніл, діоксаніл, діоксоланіл, морфолініл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл і тетрагідропіримідиніл. Гетероциклільна група може бути моно- або біциклічною. Якщо не вказано інше, біциклічні гетероциклільні групи включають, наприклад, ненасичені гетероциклічні радикали, конденсовані з іншим ненасиченим гетероциклічним радикалом або ароматичним або гетероарильним кільцем, таким як, наприклад, тетрагідронафтиридин, індолінон, дигідропіролотриазол, імідазопіримідин, хінолінон, діоксаспіродекан. Крім того, необхідно розуміти, що необов'язкові замісники у гетероциклільній групі, якщо вони вказані, можуть бути (610) присутні у будь-якому доступному для заміщення положенні, включаючи, наприклад,
положення, у якому гетероцикліл приєднаний.
ЇОО23| У даному описі терміни "суб'єкт ії "пацієнт" можуть використовуватися взаємозамінним чином і позначають ссавця, який потребує лікування, наприклад, домашніх тварин (наприклад, собак, кішок і т. п.), сільськогосподарських тварин (наприклад, корів, свиней, коней, овець, кіз і т. п.) і лабораторних тварин (наприклад, щурів, мишей, морських свинок і т. п.). Зазвичай суб'єкт є людиною, яка потребує лікування.
І0024| Деякі із розкритих сполук можуть існувати у різних стереоіїзомерних формах.
Стереоіїзомери являють собою сполуки, що відрізняються тільки просторовим розташуванням атомів. Енантіомери є парами стереоізомерів, дзеркальні зображення яких не накладаються, в основному через те, що вони містять асиметрично заміщений атом карбону, який відіграє роль хірального центру. "Енантіомер' позначає одну із пари молекул, що є дзеркальними відображеннями один одного, які не накладаються. Діастереомери являють собою стереоізомери, що містять два або більше асиметрично заміщених атомів карбону. Символ 7" у структурній формулі позначає присутність хірального карбонового центру. "СК" ОЇ 75" представляють конфігурацію замісників при одному або більше хіральних атомах карбону.
Таким чином, "АЙ" ї "8587" позначають відносні конфігурації замісників при одному або більше хіральних атомах карбону.
І0025| "Рацемат" або "рацемічна суміш" позначає поєднання еквімолярних кількостей двох енантіомерів, причому такі суміші не виявляють оптичної активності, тобто, вони не обертають площину поляризованого світла.
І0026| "Геометричний ізомер" позначає ізомери, що відрізняються орієнтацією атомів замісників по відношенню до подвійного карбон-карбонового зв'язку, циклоалкільного кільця або сполученої містком біциклічної системи. Атоми (окрім Н) на кожній стороні подвійного карбон- карбонового зв'язку можуть знаходитися у Е (замісники знаходяться на протилежних сторонах подвійного карбон-карбонового зв'язку) або 7 (замісники орієнтовані в одну сторону) конфігурації. КИ Би Ви КИ ТЕ и "цис" і "транс" вказують на конфігурації відносно базової молекули.
ІЇ0027| Сполуки за винаходом можуть бути одержані як окремі енантіомери, шляхом енантіоспецифічного синтезу, або виділені із енантіомерно збагаченої суміші. Традиційні способи розділення включають утворення солі вільної основи для кожного ізомеру енантіомерної пари із застосуванням оптично активної кислоти (із подальшою фракційною кристалізацією і регенерацією вільної основи), утворення сольової форми кислоти для кожного енантіомеру з енантіомерної пари із застосуванням оптично активного аміну (3 подальшою фракційною кристалізацією і регенерацією вільної кислоти), утворення естеру або аміду для кожного енантіомеру з енантіомерної пари із застосуванням оптично чистої кислоти, аміну або спирту (з подальшим хроматографічним розділенням і видаленням хіральної допоміжної речовини) або розділення енантіомерної суміші початкового матеріалу або кінцевого продукту із застосуванням різноманітних, добре відомих хроматографічних способів.
І0028| Якщо стереохімія розкритої сполуки названа або зображена на структурі, то вміст названого або зображеного стереоізомеру або чистота становить щонайменше 6095, 7095, 8095, 9095, 9995 або 99,995 за масою стереоіїзомеру відносно інших стереоізомерів. Якщо індивідуальний енантіомер названий або зображений на структурі, то вміст названого або зображеного енантіомеру або оптична чистота становить щонайменше 6095, 7095, 8095, 9095, 9995 або 99,995 за масою Масовий відсоток оптичної чистоти є співвідношенням маси енантіомеру до маси енантіомеру плюс маси його оптичного ізомеру.
ІЇ0029| Якщо розкрита сполука названа або її структура зображена без зазначення стереохімії, але сполука містить щонайменше один хіральний центр, необхідно розуміти, що назва або структура охоплює один енантіомер сполуки, що не містить відповідного оптичного ізомеру, рацемічну суміш сполуки, а також суміш, збагачену одним енантіомером відносно відповідного оптичного ізомеру.
ЇООЗО|Ї Якщо розкрита сполука названа або її структура зображена без указання стереохімії, але сполука містить щонайменше два хіральних центри, необхідно розуміти, що назва або структура охоплює один діастереомер сполуки, що не містить інших діастереомерів, пару діастереомеров, що не містить інших пар діастереомерів, суміші діастереомерів, суміші діастереомерних пар, суміші діастереомерів, збагачені одним діастереомером відносно іншого діастереомеру(ів), і суміші діастереомерних пар, збагачені однією парою діастереомерів відносно іншої пари(пар) діастереомерів.
ЇООЗ1| Сполуки за винаходом можуть існувати у формі фармацевтично прийнятних солей.
Для застосування в медицині, солі сполуки за винаходом позначають нетоксичні (610) "фармацевтично прийнятні солі. Форми фармацевтично прийнятних солей включають фармацевтично прийнятні солі з кислотою/аніоном або з основою/катіоном.
ІЇ0032| Фармацевтичні прийнятні основні солі включають солі натрію, калію, кальцію, магнію, діетаноламіну, н-метил-О-глюкаміну, Іі -лізину, І -аргініну, амонію, етаноламіну, піперазину і триетаноламіну.
Ї0033| Фармацевтично прийнятні кислотні/"аніонні солі включають, наприклад, ацетат, бензенсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, карбонат, цитрат, дигідрохлорид, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідробромід, гідрохлорид, малат, малеат, малонат, мезилат, нітрат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат і тозилат.
З. Опис прикладів сполук
ІЇ0034| У першому варіанті реалізації даного винаходу пропонується сполука Формули (І), ві 1 су х Г.
У й: мой ву! (ч- 1. п 2
В (); або її фармацевтично прийнятна сіль, де змінні є такими, як описано вище.
ЇООЗ5| У другому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку
Формули (ІІ): ве о су? ит (ч-м | Н еЕ2
ВЗ (1); або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні в структурній Формулі (Ії) є такими, як описано для Формули (1).
ЇООЗб| У третьому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку
Формули (ІП): в о су? Ж ре 1
М о пссу (чо Н 2 2о ВЗ (1; або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні в структурній Формулі (І) є такими, як описано для Формули (1).
ЇООЗ37| У четвертому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку Формули (ІМ): в о 2 т ЗИ СМоу м | Н -
М в (М); або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні в структурній Формулі (ІМ) є такими, як описано для Формули (1).
ЇООЗ8| У п'ятому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку
Формули (М):
ве о мо | Н 7
ІЗ М з (М); або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні в структурній Формулі (М) є такими, як описано для Формули (1).
ЇООЗ39| У шостому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку
Формули (МІ): в о 2 - мо | Н -д
ІЗ М в (Му); або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні в структурній Формулі (МІ) є такими, як описано для Формули (1).
ЇО040| У сьомому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку
Формули (МІ): (в) 2
М | Н до
ІЗ М
В (М'); або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні в структурній Формулі (МІ) є такими, як описано для Формули (1).
ЇО041| У восьмому варіанті реалізації винаходу кожен із В? і КЗ у Формулах (1)-(МІЇ) незалежно являє собою гідроген, гідрокси або (С1-Сз)алкіл, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (1).
І0042| У дев'ятому варіанті реалізації винаходу Су? у Формулах (1І)-(МІЇ) присутній і вибраний з арилу, гетероарилу, моноциклічного циклоалкілу і моноциклічного гетероциклілу, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із Не, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) або восьмому варіанті реалізації винаходу.
ЇО0О43| У десятому варіанті реалізації винаходу Суг у Формулах (1І)-(МІЇ) являє собою феніл, піримідиніл, циклогексил або піридиніл, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із НУ, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) і восьмому або дев'ятому варіанті реалізації винаходу.
І0044| В одинадцятому варіанті реалізації винаходу Су! у Формулах (1)-(МІЇ) являє собою феніл, піперидиніл, тетрагідро-2Н-тіопіранил 1,1-діоксид, піридиніл, піперазиніл, азетидиніл, імідазоліл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, піридазиніл, піразоліл, піролідиніл, циклогексил, морфолініл, 6,7-дигідро-5Н-піролої|2,1-с|И1,2,АІгриазоліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідро-1 Н-інденіл або імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із А», причому решта змінних є такими, як описано у
Формулі (І) і восьмому, дев'ятому або десятому варіанті реалізації винаходу.
Ї0045| У дванадцятому варіанті реалізації винаходу Су!" у Формулах (1І)-(МІЇ) являє собою феніл, піперидиніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл 1,1-діоксид, піридиніл, піперазиніл, азетидиніл, імідазоліл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, піридазиніл, піразоліл, піролідиніл, циклогексил, морфолініл, 6,7-дигідро-5Н-піролої|2,1-с|И1,2,АІгриазоліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідро-1 Н-інденіл або імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із НВ», де щонайменше один НВ? являє собою (С1-
Сз)алкілсульфоніл або (С1-Сз) алкіламіносульфоніл, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) і восьмому, дев'ятому, десятому або одинадцятому варіанті реалізації винаходу.
Ї0046| У тринадцятому варіанті реалізації винаходу В? у Формулах (1)-(МІЇ) являє собою (С1-Сз)алкіл; п дорівнює 1 або 2; і Су!" являє собою феніл, піридиніл або піперидиніл, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із В», де щонайменше один В» являє собою (С1-Сз)алкілсульфоніл або (С1-Сз) алкіламіносульфоніл, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) і восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому або дванадцятому варіанті реалізації винаходу.
Ї0047| У чотирнадцятому варіанті реалізації винаходу Су?г у Формулах (1І)-(МІЇ) являє собою циклогексил, необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними із Не, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) і восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому або тринадцятому варіанті реалізації винаходу.
Ї0048| У п'ятнадцятому варіанті реалізації винаходу НВ? вибраний із галогену, (Сі1-
Сз)алкілу, галоген(Сі-Сз)алкілу, ціано, гідрокси(Сі-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкоксикарбонілу, (Сч-
Сз)алкілсульфонілу, (Сі-Сз)алкокси, галоген(С1-Сз)алкокси, оксо, гідрокси, (С- Сз)алкілкарбонілу, гідрокси(С1-Сз)алкілкарбонілу, (С1-Сз)алкілгідроксикарбонілу, (С:-
Сз)алкіламіносульфонілу, (С1-Сз)алкіламінокарбонілу, ді(Сі-Сз)алкіламіно(Сго-Св)алкокси, (Сч1-
Св)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкіл(Са-Св)гетероцикліл|(С1-Сз)алкілу та (С1-Сз)алкілгідрокси(С1-
Сз)алкілу; та РУ вибраний із галогену, (Сі-Сз)алкілу, галоген(С1-Сз)алкілу, ціано, гідрокси(С1-
Сз)алкілу, (Сі-Сз)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкілсульфонілу, (Сі-Сз)алкокси, галоген(С1-
Сз)алкокси, оксо, гідрокси, арил(Сі-Сз)алкоксикарбонілу, (Сі-Сз)алкілгідрокси(С1-Сз)алкілу, гетероарилу та (Сі-Сз)алкоксикарбонілу, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі () та восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіанті реалізації винаходу.
Ї0049| Як альтернатива, В5 вибраний із галогену, (С1-Сз)алкокси, гідрокси, (Сі-Сз)алкілу, гідрокси(С:1-Сз)алкілу, галоген(Сі-Сз)алкілу, (С1-Св)алкоксикарбонілу, ді(С1і-Сз)алкіламіно(С2-
Св)алкокси, КС1-Сз)алкіл(Са-Св)гетероцикліл|(С1-Сз)алкілу, оксо, (С1-Сз)алкілкарбонілу, (С1-
Сз)алкіламіносульфонілу, (С1-Сз)алкілсульфонілу та ціано; та
ВАЗУ вибраний із галоген(Сі-Сз)алкілу, (Сі-Сз)алкокси, галогену, ціано, (С-
Сз)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкілгідрокси(С1-Сз)алкілу, 2-метил-2Н-тетразолілу, гідрокси(С1-
Сз)алкілу та галоген(С1-Сз)алкокси, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) та восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіанті реалізації винаходу. Як інша альтернатива, Но вибраний із галогену, ціано, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкіламіносульфонілу та (С1-Сз)алкілсульфонілу; та Я вибраний із галоген(Сі-Сз)алкілу, (Сі-Сз)алкокси, галогену, ціано, (С:1-Сз)алкоксикарбонілу, 2-метил-2Н- тетразолілу та галоген(Сі-Сз)алкокси, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) та восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому або чотирнадцятому варіанті реалізації винаходу.
ЇОО50О| У шістнадцятому варіанті реалізації винаходу Су! у Формулах (1І)-(МІЇ) являє собою: ку гл Й
Й хто о) у В"? являє собою (С1-Сз)алкіл або (С:1-Сз)алкіламіно; і 7 являє собою
СН або М, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) ї восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому або п'ятнадцятому варіанті реалізації винаходу.
ЇОО51| У сімнадцятому варіанті реалізації винаходу Су? у Формулах (1)-(МІЇ) являє собою:
М М олива : аа : -КМК : М- : або ах у В": являє собою (С1-Сз)алкоксикарбоніл, галоген, дигалоген, (Сі-Сз)алкокси або галоген(С:-Сз)алкіл; "З являє собою галоген або галоген(С:і-Сз)алкіл; та ЕК"! являє собою галоген, ціано, галоген(С1-Сз)алкіл, галоген(С1-Сз)алкокси або 2-метил-2Н-тетразоліл, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) ії восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому або шістнадцятому варіанті реалізації винаходу.
ІЇ0052| У вісімнадцятому варіанті реалізації винаходу кожен із Щ'2-ЩВ'" являє собою СЕз, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) і восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому або сімнадцятому варіанті реалізації винаходу.
ЇОО53| У дев'ятнадцятому варіанті реалізації винаходу К? у Формулах (1І)-(МІЇ) являє собою ізопропіл, причому решта змінних є такими, як описано у Формулі (І) і восьмому, дев'ятому, десятому, одинадцятому, дванадцятому, тринадцятому, чотирнадцятому, п'ятнадцятому, шістнадцятому, сімнадцятому або вісімнадцятому варіанті реалізації винаходу.
Ї0054| У двадцятому варіанті реалізації винаходу сполука Формули (І) являє собою сполуку Формули (Х): 4 2 й М су! (дм вах й; (Х); або її фармацевтично прийнятну сіль, де І" відсутній; Су! являє собою феніл, необов'язково заміщений 505(С1-Сз)алкілом або 5О5(С1-Сз)алкіламіно; п дорівнює 0 або 1; К? являє собою гідроген або (С:-Сз)алкіл; кожен із 22 та ЕЗ незалежно являє собою гідроген або (Сі-Св)алкіл; т дорівнює 0 або 1; та Суг являє собою феніл або циклогексил, кожен з яких необов'язково заміщений галоген(С1-Сз)алкілом, (С1-Сз)алкілом, галогеном або СМ.
ЇО0О55| Конкретні приклади сполук за винаходом представлені у розділі І ЛЮСТРАТИВНІ
ПРИКЛАДИ. Фармацевтично прийнятні солі, а також нейтральні форми вказаних сполук включені до об'єму винаходу.
Ї0056б| У деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонується спосіб лікування пацієнта (наприклад, людини) із розладом, опосередкованим ВОВУ, причому спосіб включає стадію введення пацієнту ефективної кількості сполуки із будь-якою сполукою, описаною у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. 4. Застосування, складання композицій і введення
Фармацевтично прийнятні композиції
Ї00О57| Відповідно до іншого варіанту реалізації в даному винаході пропонується спосіб лікування суб'єкта (наприклад, людини) з опосередкованим КОКУу розладом, із застосуванням композиції, що містить сполуку Формули (І) і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або основу. У певних варіантах реалізації винаходу кількість сполуки Формули (І) у запропонованій композиції є такою, що ефективна як зворотний агоніст або антагоніст КОКу в біологічному зразку або організмі суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована композиція складена для введення суб'єкту, який потребує такої композиції. У деяких варіантах реалізації винаходу запропонована композиція складена для перорального введення суб'єкту.
Ї0058| Термін "фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або основа" позначає нетоксичний носій, ад'ювант або основу, що не заважає прояву фармакологічної активності сполуки, з якою він об'єднаний в композиції. Фармацевтично прийнятні носії, ад'юванти або основи, які можна застосовувати у композиціях відповідно до даного документу, включають, але не обмежуючись цим, іонообмінні речовини, алюміній оксид, алюміній стеарат, лецитин, сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, калій сорбат, суміші часткових гліцеридів насичених жирних кислот рослинного походження, воду, солі або електроліти, такі як протамін сульфат, динатрій гідрофосфат, калій гідрофосфат, натрій хлорид, солі цинку, колоїдний кремній діоксид, магній трисилікат, полівінілліролідон, речовини на базі целюлози, поліетиленгліколь, натрій карбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, віск, блок-полімери поліетилену-поліоксипропілену, полієтиленгліколь і ланолін.
ЇО059| Описані в даному описі композиції можна вводити перорально, парентерально, у формі інгаляційного спрею, застосовувати місцево, ректально, назально, букально, вагінально або за допомогою імплантованого резервуару. Термін "парентеральний" у даному документі включає методики підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньосуглобової, інтрасиновіальної, інтрастернальної, інтратекальної, внутрішньопечінкової, в осередок ураження та інтракраніальної ін'єкції або інфузії.
ЇОО6ОЇ| Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але не обмежуючись цим, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири.
На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що зазвичай застосовуються у рівні техніки, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну, олію зародків, оливкову, рицинову і кунжутну олію), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, полієтиленгліколі і жирнокислотні естери сорбітану, а також їх суміші. Окрім інертних розріджувачів, композиції для перорального застосування можуть містити допоміжні речовини, такі як зволожуючі агенти, емульгатори і суспендувальні агенти, підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори. 00611 Ін'єкційні препарати, наприклад, стерильні ін'єкційні водні або масляні суспензії, можуть бути складені відповідно до відомого рівня техніки, із застосуванням придатних суспендувальних або зволожуючих агентів і суспендувальних агентів. Крім того, стерильний ін'єкційний препарат може бути стерильним ін'єкційним розчином, суспензією або емульсією у нетоксичному, придатному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином в 1,3-бутандіолі Серед прийнятних носіїв і розчинників, що можуть застосовуватися, -- вода, розчин Рингера, Фарм. США, та ізотонічний розчин натрій хлориду.
Крім того, стерильні, нелеткі масла широко застосовуються як розчинник або середовище суспендування. Для цієї мети може застосовуватися будь-яке легке, нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, в ін'єкційних препаратах застосовуються жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. 0062 Ін'єкційні препарати можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтрацією крізь затримуючий бактерії фільтр або введенням стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, які перед застосуванням можуть бути розчинені або суспендовані у стерильній воді або іншому стерильному ін'єкційному середовищі.
ЇОО6З| Для пролонгації ефекту запропонованої сполуки, часто є бажаним уповільнення абсорбції сполуки після підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягти шляхом застосування рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу із слабкою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції сполуки у такому разі залежить від її швидкості розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру і форми кристалів. Як альтернатива, уповільнення абсорбції перентерально введеної форми сполуки досягається розчиненням або суспендуванням сполуки в масляному розчиннику. Ін'єкційні форми депо одержують формуванням мікроіїнкапсулюючих матриць сполуки у біорозкладуваних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Швидкість вивільнення сполуки можна контролювати в залежності від співвідношення сполуки і полімеру та природи конкретно застосовуваного полімеру. Приклади інших біорозкладуваних полімерів включають полі(ортоестери) і полі(ангідрид). Крім того ін'єкційні препарати одержують, вводячи сполуки у ліпосоми або мікроемульсії, сумісні із тканинами організму.
Ї0О64| Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активна сполука змішана щонайменше з однією інертною, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною або носієм, таким як натрій цитрат або дикальцій фосфат та/або а) наповнювачами або створюючими об'єм агентами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, б) зв'язуючими агентами, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і акація, в) зволожуючими агентами, такими як гліцерин, г) дезінтегрантами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і натрій карбонат, д) сповільнювачами розчинення, такими як парафін, е) прискорювачами абсорбції, такими як четвертинні сполуки амонію, ж) зволожуючими агентами, такими як цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат, з) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, та ї) змащувальними агентами, такими як тальк, кальцій стеарат, магній стеарат, тверді поліеєтиленгліколі, натрій лаурилсульфат і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми можуть додатково містити буферні речовини.
І00О65І Крім того, тверді композиції такого типу можуть застосовуватися як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах із застосуванням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліеєтиленгліколі і т.п. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути одержані із покриттям та оболонками, такими як кишковорозчинне покриття та інші покриття, добре відомі з рівня техніки в галузі складання фармацевтичних препаратів. Вони можуть необов'язково містити замутнювачі, а також можуть бути композиціями, що вивільняють активний) інгредієнт(и) тільки або переважно у деякій частині кишкового тракту, необов'язково сповільненим чином. Приклади заливальних композицій, що можуть застосовуватися, включають полімерні субстанції і віск. (610) Додатково, тверді композиції такого типу можуть застосовуватися як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах, із застосуванням таких допоміжних речовин, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т.п.
ІО0ОО66) Запропоновані сполуки можуть також знаходитися у мікроінкапсульованій формі з однією або більше допоміжних речовин, як наголошувалося вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можуть бути одержані із покриттями та оболонками, такими як кишковорозчинне покриття, покриття із контрольованим вивільненням та інші покриття, добре відомі з рівня техніки в галузі складання фармацевтичних препаратів. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть додатково містити, відповідно до звичайної практики, додаткові речовини, окрім інертних розріджувачів, наприклад, змащувальні агенти для таблетування та інші агенти, що полегшують таблетування, такі як магній стеарат і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми можуть додатково містити буферні агенти. Вони можуть необов'язково містити замутнювачі, а також можуть бути композиціями, що вивільняють активний|(і) інгредієнт(и) тільки або переважно у деякій частині кишкового тракту, необов'язково сповільненим чином. Приклади заливальних композицій, що можуть застосовуватися, включають полімерні субстанції і віск.
ЇОО67| Лікарські форми для місцевого застосування або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгаляційні форми або пластири. Активний компонент змішують у стерильних умовах із фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферними агентами, при необхідності. Крім того, очні препарати, вушні краплі і очні краплі знаходяться в межах даного винаходу. Додатково, у даному винаході передбачено застосування трансдермальних пластирів, що забезпечують додаткову перевагу контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми можуть бути одержані розчиненням або розподілом сполуки у придатному середовищі. Додатково, підсилювачі абсорбції можуть застосовуватися для підсилення проникнення сполуки крізь шкіру. Швидкість можна контролювати за допомогою контролюючої швидкість мембрани або диспергуючи сполуку у полімерній матриці або гелі.
ЇОО68| / Фармацевтично прийнятні композиції, запропоновані в даному описі, можуть бути складені для перорального введення. Такі препарати можна вводити з їжею або без неї. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтично прийнятні композиції у відповідності до даного документу вводять без їжі. В інших варіантах реалізації винаходу фармацевтично прийнятні композиції у відповідності до даного документу вводять із їжею.
Ї0ОО69| Кількість запропонованих сполук, яку можна об'єднувати з матеріалами носія для одержання композиції в однодозовій формі, буде варіюватися в залежності від хворого, що підлягає лікуванню, і конкретного способу введення.
ЇОО70| Крім того, необхідно розуміти, що конкретні дози і схема лікування для будь-якого конкретного хворого будуть залежати від різних факторів, зокрема віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, раціону, часу введення, швидкості виведення, комбінації лікарських засобів, рішення лікуючого лікаря і тяжкості конкретного захворювання, що підлягає лікуванню.
Кількість запропонованої сполуки у композиції також буде залежати від конкретної сполуки у композиції.
Застосування сполук і фармацевтично прийнятних композицій 00711 Сполуки і композиції, описані в даному описі, загалом є придатними для інгібування КОКу. Таким чином, у деяких варіантах реалізації даного винаходу пропонується спосіб лікування запальних, метаболічних і аутоїмунних захворювань або розладів, опосередкованих КОКУу, причому спосіб включає введення запропонованої сполуки або композиції. Більш конкретно, сполуки і композиції, описані в даному описі, діють, як зворотні агоністи або антагоністи КОКУ.
І0072| В даному описі терміни "лікування", "лікувати" і "терапія" позначають модифікацію, полегшення, уповільнення розвитку або пригнічення прогресування захворювання або розладу або одного або більше його симптомів, як описано у даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу лікування може проводитися після появи одного або більше симптомів, тобто, терапевтичне лікування. У інших варіантах реалізації винаходу лікування може проводитися за відсутності симптомів. Наприклад, може проводитися лікування сприйнятливого індивідуума до появи симптомів (наприклад, у світлі анамнезу симптомів та/або у світлі генетичних або інших факторів сприйнятливості), тобто, профілактичне лікування. Крім того, лікування може продовжуватися після зникнення симптомів, наприклад, щоб перешкодити або відсунути в часі виникнення рецидиву. 10) ЇОО7З| Хвороби і стани, які можна лікувати відповідно до способів за винаходом,
включають, але не обмежуючись цим, запальні, метаболічні і аутоїмунні захворювання або розлади, опосередковані КОКУ. Такі хвороби і стани включають, наприклад, астму, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), бронхіт, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, акне, цистофіброз, відторгнення алотрансплантанту, множинний склероз, склеродермію, артрит, ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозивний спондиліт, системний червоний вовчак (СЧВ), псоріаз, хворобу Хашимото, панкреатит, аутоїмунний діабет, діабет І типу, аутоїмунне захворювання очей, виразковий коліт, хворобу Крона, регіонарний ентерит, запальне захворювання кишечнику (З3З3К), синдром запаленого кишечнику (СЗК), синдром Сьоргена, неврит зорового нерва, ожиріння, гепатостеатоз, пов'язане із жировою тканиною запалення, інсулінорезистентність, діабет ІЇ типу, нейромієліт зорового нерва, міастенію гравіс, вікову дегенерацію жовтої плями, сухість очей, увеїт, синдром Гійєна-Барре, псоріаз, псоріатичний артрит (ПсА), резистентну до стероїдів астму, хворобу Гравеса, склерит, ендометріоз, синдром обструктивного апное сну (СОАС), хворобу Бехчета, дерматоміозит, поліміозит, захворювання трансплантант-проти-хазяїна, первинний біліарний цироз, фіброз печінки, неалкогольний стеатоз печінки (НАСП), саркоїдоз, первинний склерозуючий холангіт, аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, аутоїмунний поліендокринний синдром типу І. аутоїмунний поліендокринний синдром типу ЇЇ, целіакію, нейромієліт, ідіопатичний ювенільний артрит, системний склероз, інфаркт міокарду, легеневу гіпертензію, остеоартрит, шкірний лейшманіоз, синоназальний поліпоз і рак, зокрема, але не обмежуючись цим, рак легені, рак шлунку, рак молочної залози і рак ободової кишки.
ІЇ0074| Крім того, включені захворювання і розлади, на які впливає регуляція циркадних ритмів індивідуума і які включають, наприклад, розгорнену депресію, сезонний афективний розлад, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), біполярний розлад, аутизм, епілепсію, хворобу Альцгеймера, пов'язані із зміною сну та/або циркадних ритмів розлади ЦНОС.
ІЇ0075| В одному варіанті реалізації винаходу хворого-людину лікують сполукою Формули () ї фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або основою, причому вказана сполука присутня в кількості, необхідній для лікування або полегшення одного або більше захворювань і станів, заявлених вище. В альтернативному варіанті реалізації винаходу захворювання і стани, які лікують або полегшують сполукою Формули (І), включають, наприклад, астму, атопічний дерматит, акне, хворобу Крона, регіонарний ентерит, виразковий коліт, синдром Сьоргена, увеїт, хворобу Бехчета, дерматоміозит, множинний склероз, анкілозивний спондиліт, системний червоний вовчак (СЧВ), склеродермію, псоріаз, псоріатичний артрит (ПсА), резистентну до стероїдів астму і ревматоїдний артрит у хворого. 0076) Додатково, винахід відноситься до комбінованої терапії для лікування або полегшення захворювання або розладу, описаного у даному документі. У деяких варіантах реалізації винаходу комбінована терапія включає введення щонайменше однієї сполуки, представленої Структурною Формулою І, в комбінації з одним або більше агентів для лікування або полегшення запальних, метаболічних і аутоїмунних захворювань або розладів, опосередкованих КОКУ. У деяких варіантах реалізації винаходу комбінована терапія включає введення щонайменше однієї сполуки, представленої Структурною Формулою І, в комбінації з одним або більше агентів для лікування захворювань, включаючи астму, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), бронхіт, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, акне, цистофіброз, відторгнення алотрансплантанту, множинний склероз, склеродермію, артрит, ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, остеоартрит, анкілозивний спондиліт, системний червоний вовчак (СЧВ), псоріаз, хворобу Хашимото, панкреатит, аутоїмунний діабет, діабет І типу, аутоїмунне захворювання очей, виразковий коліт, хворобу Крона, регіонарний ентерит, запальне захворювання кишечнику (З3З3К), синдром запаленого кишечнику (СЗК), синдром Сьоргена, неврит зорового нерва, ожиріння, гепатостеатоз, пов'язане із жировою тканиною запалення, інсулінорезистентність, діабет ІЇ типу, нейромієліт зорового нерва, міастенію гравіс, вікову дегенерацію жовтої плями, сухість очей, увеїт, синдром Гійєна-Барре, псоріаз, псоріатичний артрит (ПсА), резистентну до стероїдів астму, хворобу Гравеса, склерит, розгорнену депресію, сезонний афективний розлад, ПТСР, біполярний розлад, аутизм, епілепсію, хворобу Альцгеймера, пов'язані із зміною сну та/або циркадних ритмів розлади ЦНС, ендометріоз, синдром обструктивного апное сну (СОАС), хворобу Бехчета, дерматоміозит, поліміозит, захворювання трансплантант-проти-хазяїна, первинний біліарний цироз, фіброз печінки, неалкогольний стеатоз печінки (НАСП), саркоїдоз, первинний склерозуючий холангіт, аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, аутоїмунний поліендокринний синдром типу І. аутоїмунний поліендокринний синдром типу ЇЇ, целіакію, нейромієліт, ідіопатичний ювенільний артрит, системний склероз, інфаркт міокарду, легеневу (610) гіпертензію, остеоартрит, шкірний лейшманіоз, синоназальний поліпоз і рак, зокрема, але не обмежуючись цим, рак легені, рак шлунку, рак молочної залози і рак ободової кишки.
ЇОО77| Крім того, сполуки за винаходом можуть застосовуватися в комбінації з імунотерапевтичними засобами для лікування захворювання або розладу, розкритого в даному описі. 0078) Комбінована терапія включає, наприклад, супутнє введення сполуки за винаходом з одним або більше інших агентів, послідовне введення сполуки за винаходом і одного або більше інших агентів, введення композиції, що містить сполуки за винаходом і один або більше інших агентів, або одночасне введення окремих композицій, що містять сполуки за винаходом і один або більше інших агентів.
І0О079І Додатково, у винаході пропонується спосіб лікування суб'єкта, такого як людина, що страждає на один із вищезазначених розладів або захворювань.
ІООВОЇ В подальшому винахід відноситься до застосування запропонованих сполук для одержання фармацевтичних композицій, які застосовуються для лікування та/або профілактики та/або полегшення захворювань і розладів, згаданих у даному документі.
ІОО81І Сполука або композиції описані у даному документі, можна вводити із застосуванням будь-якої кількості і будь-якого способу введення, ефективних для лікування або зменшення тяжкості одного або більше захворювань і станів, описаних у даному документі.
Точна необхідна кількість буде варіюватися від одного суб'єкта до іншого, в залежності від виду, віку і загального стану здоров'я суб'єкта, тяжкості інфекції, конкретного агента, способу його введення і т.п. Запропоновані сполуки переважно вводять в дозовану лікарську форму, для простоти введення і однорідності дозування. Вираз "дозована лікарська форма" в даному описі позначає фізично дискретну одиницю агента, придатну для хворого, що підлягає лікуванню.
Однак, необхідно розуміти, що рішення про загальну добову дозу сполук і композицій у відповідності до даного документу ухвалюватиметься лікуючим лікарем в контексті медичного діагнозу. Конкретний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного хворого або організму буде залежати від різноманітних факторів, зокрема розладу, що підлягає лікуванню, і тяжкості розладу; активності конкретно застосовуваної сполуки; конкретно застосовуваної композиції; віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі і раціону хворого; часу введення, способу введення і швидкості виведення конкретно застосовуваної сполуки; тривалості лікування; лікарських засобів, що застосовуються в комбінації або одночасно із конкретно застосовуваною сполукою, і подібних факторів, добре відомих з рівня техніки в галузі медицини.
Ї0082| Фармацевтично прийнятні композиції у відповідності до даного документу можна вводити людині та іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, застосовувати місцево (у формі порошків, мазей або крапель), букально, у формі орального або назального спрею і т.п., в залежності від тяжкості інфекції, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані сполуки можна вводити перорально або парентерально, із рівнями дози від близько 0,01 мг/кг до близько 50 мг/кг, і переважно від близько 1 мг/кг до близько 25 мг/кг маси тіла суб'єкта на добу, один або більше разів на добу, щоб одержати бажаний терапевтичний ефект.
ЇОО83| Термін "біологічний зразок в даному описі включає, але не обмежуючись цим, клітинні культури або їх екстракти, одержаний від ссавця матеріал біопсії або його екстракти, а також кров, слину, сечу, фекалії, сперму, слізну рідину або інші рідини біологічного походження або їх екстракти.
Ї0ОО84| Кількість обох, запропонованої сполуки і додаткового терапевтичного агента (у тих композиціях, що містять додатковий терапевтичний агент, як викладено вище), яка може бути поєднана із матеріалами носія для одержання дозованої лікарської форми, буде варіюватися в залежності від хазяїна, що підлягає лікуванню, і конкретного способу введення.
ІОО85І У композиціях, що містять додатковий терапевтичний агент, такий додатковий терапевтичний агент і запропонована сполука можуть діяти синергетично. Таким чином, кількість додаткового терапевтичного агента у таких композиціях буде меншою, ніж необхідно для монотерапії із застосуванням тільки цього терапевтичного агента.
ІОО86І Кількість додаткового терапевтичного агента, присутнього в композиціях у відповідності до даного документу, не буде перевищувати кількості, яку звичайно вводили б у вигляді композиції, що містить вказаний терапевтичний агент як єдиний активний агент.
ІЛЮСТРАТИВНІ ПРИКЛАДИ
ІЇ0087| Як проілюстровано у Прикладах нижче, в деяких прикладах варіантів реалізації винаходу сполуки одержують у відповідності до наступних загальних методик. Необхідно розуміти, що, хоча загальні способи ілюструють синтез деяких сполук за даним винаходом, нижченаведені загальні способи, а також інші способи, відомі звичайному фахівцю з рівня 10) техніки, можуть бути застосовані до всіх сполук, підкласів і різновидів кожної із вказаних сполук,
описаних у даному документі.
ЗАГАЛЬНИЙ ОПИС СИНТЕЗУ
ІОО88І Сполуки за даним винаходом можуть бути з легкістю одержані у відповідності до наступних схем реакцій і прикладів або їх модифікацій, із застосуванням доступних початкових матеріалів, реактивів і звичайних методик синтезу. Крім того, численні реакції можна здійснювати в умовах обробки мікрохвилями (МВ) або із застосуванням звичайного нагрівання або із застосуванням інших технологій, таких як твердофазні реагенти/акцептори або протокова хімія. Додатково, у таких реакціях можна застосовувати варіанти, які самі по собі відомі звичайному фахівцю з рівня техніки, але не згадані детальніше. Крім того, інші способи одержання сполук за винаходом будуть очевидними для звичайного фахівця в даній галузі у світлі подальших схем реакцій і прикладів. У випадках, де синтетичні проміжні сполуки і кінцеві продукти містять потенційно реакційноздатні функціональні групи, такі як аміно, гідрокси, тіольна і карбоксильна група, що можуть перешкодити перебігу бажаної реакції, переважно можна застосовувати захищені форми проміжної сполуки. Способи вибору, введення і подальшого видалення захисних груп добре відомі фахівцям з рівня техніки. В обговоренні нижче змінні мають значення, вказані вище, якщо не вказано інше. Скорочення, використовувані в докладному описі експериментів, наведені у переліку, причому додаткові скорочення повинні бути відомі кваліфікованому фахівцю в галузі синтезу з рівня техніки. Додатково, можна звернутися до наступних посилань щодо придатних способів синтезу, як описано у Магсй, Адмапсед Огдапіс Спетівігу, Зга еййіоп, донп Умїеу є 5опв5, 1985, Стеепе апа МУшів5, Ргоїесіїме
Стоирвз іп Огдапіс бупіпевів, 279 еййіоп, дУопп Уміеу 5 Бопв5, 1991, і Кіспага ІГагоск, Сотргепепвзіме
Огдапіс Тгапвіогтаїопв, 4 еайіоп, МСН рибіївНегз Іпс., 1989.
ЇО089| Загалом, реактиви в схемах реакцій використовуються в еквімолярних кількостях; однак, у деяких випадках може бути бажаним застосовувати надлишок одного із реактивів, щоб привести реакцію до завершення. Це особливо стосується випадків, коли додатковий реактив може бути з легкістю видалений випаровуванням або екстракцією. Основи, застосовувані для нейтралізації НСІ у реакційних сумішах, загалом застосовуються із невеликим або значним надлишком (1,05-5 еквівалентів).
ЇО0О90| Якщо представлені дані ЯМР, то спектри були зареєстровані на приладі Магіап 400 (400 Мгц) або 300 (300 Мгц) і наведені як пропроміле зсуву у бік слабкого поля відносно тетраметилсилану, при цьому в дужках указані кількість протонів, кратність і константи поєднання, разом із посиланням на дейтерований розчинник.
ЇО091| Винахід проілюстрований шляхом наступним прикладів, у яких можуть використовуватися наступні скорочення.
гексафлуорфосфат гексафлуорфосфат 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ) трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (0)
Ї0092| Сполуки відповідно до Формули (І) можуть бути одержані введенням в реакцію проміжної сполуки Формули (500) з алкіл- або арилгалогенідом, відповідно до Схеми реакції 1, причому реакцію здійснюють в полярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, в присутності придатної основи, такої як МЛА-діїзопропілетиламін або калій карбонат. Як альтернатива, кінцеві сполуки у відповідності до Формули (І) можуть бути одержані введенням в реакцію проміжної сполуки Формули (500) з альдегідом або кетоном, відповідно до
Схеми реакції 1, з подальшим відновлювальним амінуванням, методика проведення якого відома з рівня технікию, у звичайному розчиннику, такому як дихлоретан, дихлорметан або метанол; в присутності придатного відновлювального агента, такого як натрій ціаноборгідрид або натрій триацетоксиборгідрид. На Схемі реакції 1, всі змінні визначені так само, як у Формулі (І), ї й! являє собою групу, що уходить, таку як бромід, хлорид, мезилат (метансульфонат), тозилат (п-толуенсульфонат) або йодид.
Схема 1
Кк лей,
В г ї ке -- К --е хо ; реве або нідновлювальне А.М ві Ве амінування ще 500 І
ЇО093| Проміжна сполука Формули (500) може бути одержана видаленням захисної групи з проміжної сполуки Формули (501), де Род є придатною захисною групою для нітрогену (Стеепе апа Му/ців, Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс 5упіпевів, 279 еайіоп, допп Уміеу 8 Боп5, 1991), наприклад,
Рд-трет-бутоксикарбоніл, що видаляється за допомогою трифлуороцтової кислоти відповідно до Схеми 2. На Схемі реакції 2, всі змінні визначені так само, як у Формулі (1).
Схема 2 5 , 4 видалення захисної В ше йти су групи бю ру ки и во В вв ка ЗО
Ї0094| Проміжна сполука Формули (502), де Х являє собою С(-О)МН, може бути одержана з карбоксильної кислоти (504) і аміну (503), відповідно до Схеми 3. Реакцію традиційно здійснюють в присутності активуючого реагенту, наприклад, Л-(3- диметиламінопропіл)-Л/-етилкарбодіїміду гідрохлориду (ЕДКІ) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М,М-тетраметилуроній гексафлуорфосфату (ГАТУ), в органічному розчиннику, такому як
М,М-диметилформамід або дихлорметан, необов'язково у присутності основи, наприклад, М,М- дізопропілетиламіну або триетиламіну, при температурі, наприклад, в діапазоні від 0 до 60 70.
Схема З : ном з о ве З НМ мя . щи Кк ц й Й ду и ПУ? МК мини ех ав Я В шк ТК ТОНО с юовеМ ОВО ЇЇ ноя
Ба-М | | еще оте кя о Основа, М до "н3 азктивувальні реагенти ве ВЗ 5оз ще
ЇО095| Проміжна сполука Формули (505), де Х являє собою МНО-О, може бути одержана з проміжної сполуки Формули (506) і аміду (507), відповідно до Схеми 4. Реакцію здійснюють в присутності каталізатора, наприклад, тріс(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) (Раг(ара)з), в органічному розчиннику, такому як діоксан або лтрет-бутанол, в присутності адитиву, наприклад, калій фосфату, при температурі, наприклад, в діапазоні від 80 до 150 "С.
Схема 4 5 . Се! ха чн не , й ві ше ши: нини «ще ДУ
Коти | і за? ун о нитки еле п лЙ Що РЕМ
РАМ м де о: ми хатапізатер, пігяна, адитив ка я рі во ВЗ ОКУ
За 505
ОДЕРЖАННЯ ПРОМІЖНИХ СПОЛУК
ЇО096| Як приклад, проміжна сполука Формули (504), де В" являє собою Н, В? являє собою ізопропіл, ВЗ являє собою Н, і Рд являє собою трет-бутоксикарбоніл, може бути одержана відповідно до стадій реакції, проїілюстрованих на Схемі 5. Проміжна сполука Формули (504) із змінними В", В? ії ВЗ може бути з легкістю одержана відповідно до Схеми 5 або її модифікацій, із застосуванням доступних початкових матеріалів і реагентів.
Схема 5 суть
КУ В 3 її ІЗ й о ру ен 00000 егвьок. ДАБНО, ї ще военм. дрон ВОВК и вро ТЦ 7 МЕ х лена а в ОШе,
А й те А тло ша ву
Й 7 Й | -7 я он ОоМ5 СІ мавн,, Сасі» зи СІ 0 М8С, ВМ зи с се юн Воснм. ме сна» 0 Воснм | м я воснм. Я ме
Сі ва І й нн Мер нбутанот,ї РОД. і
Ман Восм | Ї доро нки. СО вт) Бе а Й сн те СИ ту -х ДМФА, 100 ЩО | | і в; ' і Меов. кат. Германа, Її ! сільфу, ДБУ пе на КОН.
Мем, ВО с, мікрока. Н ШИ меснню зн Я
Ї0097| До перемішуваного розчину сполуки Вос-МаІ-ОН (3,11 г, 14,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) при кт додавали 1,1-карбонілдіїмідазол (3,48 г, 21,5 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 1 години, потім послідовно додавали магній хлорид (1,36 г, 14,3 ммоль) і етилкалій малонат (2,44 г, 14,3 ммоль). Далі суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом 15 годин.
Суміш охолоджували до кт і гасили 1 н НСІ (100 мл). Водну фракцію екстрагували ЕАс (З х 100 мл), потім об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (50 мл).
Органічну фракцію сушили над безводним Мод5О5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 5956 ЕТОАсС в гексані) з одержанням етил-(5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-3З-оксогексаноату (3,53 г, вихід 8690) у вигляді жовтої олії. РХ-МС ів - 0,91 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 288,3 (М -- НІ. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 5,08 (д, /- 8,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, / - 4,4 Гц, 8,8 Гу, 1Н), 4,20 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 127 (т, -7,2 Гу,
ЗН), 1,01 (д, /- 6,8 Гц, ЗН), 0,82 (д, / - 6,8 Гц, ЗН).
ЇО098| До суміші етил-(5)-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-3-оксогексаноату (9,68 г, 33,7 ммоль), одержаного вище, і ТГФ (100 мл) при 0 "С додавали калій лрет-бутоксид
(3,78 г, 35,4 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 45 хвилин, і в цій точці часу послідовно додавали 1,4-діазабіцикло/|2.2.2|октан (3,78 г, 33,7 ммоль) і 2-хлор-1,3-біс(ідиметиламіно)триметиній гексафлуорфосфат (15,5 г, 50,5 ммоль). Суміш нагрівали до 45 "С, перемішували протягом З годин, і в цій точці часу додавали амоній ацетат (5,19 г, 67,4 ммоль). Далі суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником і перемішували протягом 15 годин. Потім її охолоджували до кт і упарювали при зниженому тиску. Сухий залишок вміщували на колонку із силікагелем і очищували (елюація 595 ЕОАсС в гексані, градієнт до 1595) з одержанням 6,09 г етил-(5)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- метилпропіл)-5-хлорнікотинату (5195). РХ-МС їн ї- 1,14 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 357,3 (М «4 НІ. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,61 (д, / - 2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, /- 2,8 ГЦ, 1Н), 5,71 (д, у - 9,6 Гц, 1Н), 5,62 (дд, у 5,2 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,42 (Кк. И- 7,2 Гу, 2Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,42 (т, /- 7,2 Гц, ЗН), 0,93 (д, /- 6,4 Гу, ЗН), 0,83 (д, /- 6,4
Гц, ЗН).
ЇО099| До перемішуваного розчину /етил-(5)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- метилпропіл)-5-хлорнікотинату (6,09 г, 17,1 ммоль) при 0 "С в ЕЮН (70 мл) додавали натрій боргідрид (1,30 г, 34,1 ммоль). Кальцій хлорид (1,89 г, 17,1 ммоль) додавали порціями, підтримуючи температуру від 0 "С до 5 "С. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 90 хвилин, і потім повільно гасили при 0 "С насиченим водним розчином амоній хлориду (100 мл).
Водну фракцію екстрагували Ес (З х 100 мл), потім об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над безводним Мд5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений лтрет-бутил-(5)-(1-(5-хлор-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)-2- метилпропіл)укарбамат переносили на наступну стадію без будь-якого очищення. РХ-МС їв - 0,94 хвилин в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 315,3 (М я НІ. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,46 (д, / - 2,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 7 - 2,8 Гц, 1Н), 5,34 (д, /- 9,2 Гц, 1Н), 4,99 (дд, 4 - 25. Щ 2,0Гц,8,4 ГЦ, 1Н), 4,54 (т, /-9,2 Гц, 1Н), 4,41 (дд, у - 10,0 Гц, 12,4 Гц, 1Н), 4,33 (д, / - 10,0 Гц, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,10 (д, /- 6,4 Гц, ЗН), 0,69 (д, / - 6,8 Гц, ЗН).
ЇОО1О0| До розчину трет-бутил-(5)-(1-(5-хлор-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)-2- метилпропіл)укарбамату (5,33 г, 16,9 ммоль) в СНеСіг (70 мл) при 0 "С додавали триетиламін (3,54 мл, 25,4 ммоль) і метансульфонілхлорид (1,44 мл, 18,6 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом З годин, і в цій точці часу її гасили насиченим водним розчином натрію бікарбонату (100 мл). Водну фракцію екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над безводним Мо5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений залишок (суміш (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5-хлорпіридин-3-ілуметил- метансульфонату і трет-бутил-(5)-(1-(5-хлор-3-(хлорметил)піридин-2-іл)-2- метилпропіл)карбамату, 3:1) переносили на наступну стадію без будь-якого очищення. РХ-МС їв т 1,01 хвилин в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 393,3 (М я НІ. "Н ЯМР (СОС », 400 МГц): 6 8,53 (д, / - 2,4 Гу, 1Н), 7,74 (д, /-2,8 Гу, 1Н), 5,44 (д, /- 12,4 Гц, 1Н), 5,37 (д, у - 12,68 Гц, 1Н), 5,31 (д, /- 8,4 Гц, 1Н), 4,59 (т, /- 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,36 (с,
ОН), 1,03 (д, /- 6,68 Гц, ЗН), 0,77 (д, /- 6,8 Гц, ЗН). Дані характеристики очищеного зразка (5)-(2- (1-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5-хлорпіридин-3-ілуметил-метансульфонату.
ЇОО1О1| До розчину (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5- хлорпіридин-3-ил)уметил-метансульфонату і трет-бутил-(5)-(1-(5-хлор-3-(хлорметил)піридин-2- іл)у-2-метилпропіл)карбамату (суміш 3:1, 6,39 г, 16,9 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0 "С додавали натрій гідрид (6095 суспензія в мінеральній олії, 811 мг, 20,3 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин, в цій точці часу її гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (100 мл). Водну фракцію екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Об'єднану органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над безводним МоазО:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 595 ЕОАс в гексані, градієнт до 1095) з одержанням трет-бутил-(5)-3-хлор-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилату (4,31 г, вихід 85956 для З стадій) у вигляді жовтої олії. РХ-МС їв - 1,12 хвилин в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 297,3 (М я НІ. "Н ЯМР (СОСІз, 400 МГц, суміш ротамерів): б 8,43 (с, 1Н), 7,56 (с, О,6Н), 7,50 (с, 0,4Н), 4,96 (с, 0,4Н), 4,87 (с, 0,6Н), 4,86 (д, /- 16,0 Гц, 0,6Н), 4,74 (д, / (- 15,6 Гц, 0,4Н), 4,52 (д, / - 12,0 Гц, 0,4Н), 4,49 (д, / - 15,2 Гц, 0,6Н), 2,60-2,51 (м, 0,4Н), 2,40- 2,36 (м, 0,6Н), 1,49 (с, 9Н), 1,08 (д, / - 7,2 Гц, 1,2Н), 0,99 (д, /- 7,2 Гц, 1,8Н), 0,78 (д, /- 6,8 Гц, 1,6Н), 0,72 (д, у - 6,68 Гц, 1,2Н). (00102) Калій карбонат (758 мг, 5,49 ммоль) і молекулярні сита 4А (250 мг) вміщували до 50 мл круглодонної колби, яку потім сушили над вогнем. Паладій (Ії) ацетат (32,8 мг, 146 (610) мкмоль) і 1,3-біс(діциклогексилфосфоній)пропан-біс(тетрафлуорборат) (179 мг, 292 мкмоль)
додавали в колбу, яку після цього закупорювали пробкою. Трет-Бутил-(5)-3-хлор-7-ізопропіл- 5,7-дигідро-6Н-піроло/3,4-б|піридин-6-карбоксилат (1,09 г, 3,66 ммоль) розчиняли в ДМФА (12 мл) і додавали в колбу, з подальшим додаванням 1-бутанолу (3,34 мл, 36,6 ммоль). Далі повітря з колби видаляли і тричі заповнювали СО, залишаючи її в атмосфері СО із тиском 1 атм. Колбу нагрівали при 100 "С і перемішуванні протягом 6 годин. Далі суміш охолоджували до кт і гасили 1 н Маон (25 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, в цій точці часу додавали ізопропілацетат (50 мл). Фракції розділяли, потім органічну фракцію екстрагували 1 н
Маон (2 х 50 мл), після цього об'єднану водну фракцію підкислювали до рН - 2 концентрованою НС. Далі водну фракцію екстрагували ЕОАсС (З х 25 мл), об'єднану органічну фракцію сушили над безводним Мо950О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску.
Неочищений залишок /(5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)-7-ізопропіл-б6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-
ВР|піридин-3-карбоксильної кислоти переносили на наступну стадію без будь-якого очищення.
ЇО0О10О3| Альтернативна двохстадійна методика для (5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)-7- ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксильної кислоти: До розчину трет-бутил- (5)-З3-хлор-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин-б-карбоксилату (158 мг, 532 мкмоль) в Меон (2,5 мл) у флаконі МВ додавали молібден гексакарбоніл (155 мг, 587 мкмоль) і 1,8- діазабіцикло/5.4.О0ундец-7-ен (279 мкл, 1,86 ммоль). Суміш дегазували за допомогою Ме протягом 15 хвилин, і в цій точці часу додавали лранс-біс(ацетат)біс(о-(ді-о- толілфосфіно)бензил|дипаладій (І) (25,0 мг, 26,6 мкмоль) і три-трет-бутилфосфоній тетрафлуорборат (30,9 мг, 107 мкмоль). Флакон закупорювали і нагрівали за допомогою МВ при 160 "С протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували крізь броунмілерит з метанолом і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 1095 Е(ОАсС в гексані, градієнт до 2595) з одержанням 70,7 МГ 6-(трет-бутил)-3-метил-(5)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піроло|З,4-Бб|Іпіридин-3,6- дикарбоксилату (вихід 4195). РХ-МС ів - 1,04 хвилин в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 321,4 (М я НЕ. "Н ЯМР (СОСІі», 400 МГц, суміш ротамерів): б 9,10 (с, 1Н), 8,17 (с, ОН), 8,13 (с, 0,4Н), 5,05 (с, 0,4Н), 4,95 (с, 0,6Н), 4,90 (д, / - 15,6 Гц, 0,6Н), 4,79 (д, / - 15,6 Гц, 0,4Н), 4,58 (д, /- 11,2 Гц, 04Н), 4,54 (д, /- 15,6 Гц, 0,6Н), 3,96 (с, ЗН), 2,62-2,53 (м, 0,4Н), 2,45-2,38 (м,
О,6Н), 1,52 (с, 9Н), 1,09 (д, /- 6,8 Гц, 1,2Н), 0,99 (д, / - 7,2 Гц, 1,8Н), 0,79 (д, / - 6,8 Гц, 1,8Н), 0,72(д,/-6,8 Гц, 1,2Н).
Ї00104| До розчину 6б-(трет-бутил)-З-метил-(5)-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-
ВР|Іпіридин-3,6-дикарбоксилату (70,7 мг, 221 мкмоль) в МеонН додавали калій гідроксид (5,9 М розчин в НгО, 187 мкл, 1,10 ммоль). Суміш перемішували при 40 "С, витримуючи при цій температурі протягом 1 години, в цій точці часу її охолоджували до кт і розподіляли між діетиловим етером (25 мл) і 1 н Маон (25 мл). Органічну фракцію екстрагували 1 н Маон (2 х 25 мл), потім об'єднану водну фракцію підкислювали до рН - 2 концентрованою НС. Далі водну фракцію екстрагували ЕОАс (З х 25 мл), об'єднану органічну фракцію сушили над безводним
Ма5оО», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений залишок (5)-6-(трет- бутоксикарбоніл)-7-ізопропіл-б6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-д|піридин-3-карбоксильної кислоти переносили на наступну стадію без будь-якого очищення. РХ-МС їв - 0,93 хвилини в 1- хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 307,4 МАНІ. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц, суміш ротамерів): 6 9,19 (с, 1Н), 8,23 (с, 0,6Н), 8,19 (с, 0,4Н), 5,09 (с, 0,4Н), 4,99 (с, 0,6Н), 4,94 (д, у - 15,6 Гу, 0,6Н), 4,82 (д, / - 14,4 Гц, 0,4Н), 4,60 (д, /- 8,8 Гц, 0,4Н), 4,57 (д, / - 16,0 Гц, 0,6Н), 2,65-2,57 (м, 0,4Н), 2,49-2,41 (м, 0,6Н), 1,53 (с, 9Н), 1,10 (д, /- 6,4 Гц, 1,2Н), 1,00 (д, /- 6,8 Гц, 1,6Н), 0,82 (д, /-6,8 Гу, 1,6Н), 0,75 (д, //- 6,8 Гц, 1,2Н).
Ї00105| (4--Єтилсульфоніл)феніл)уметанамін одержували, слідуючи шляху синтезу, що проілюстрований на Схемі 6.
Схема 6 ях ЕВ, КОХ и мхвЕк ОО МВ, АН нену ДЕУВІ оеееневь І Г р ххх фін вна УК хххкофвня о вцетов о м их о шо, дя - 235 дя жу меон І
БО оо оо
ЇО0О1О6| До суміші 4-метилбензентіолу (100 г, 0,8 моль) в ацетоні (1 л) додавали йодетан (190 г, 1,2 моль) і калій карбонат (220 г, 1,6 моль). Суміш перемішували при 60 "С, витримуючи при цій температурі протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного етил(л-толіл)усульфану (120 г, 9995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ЇО0107| До розчину неочищеного етил(п-толіл)усульфану (35 г, 0,23 моль) в СНоСі» (1,5 л) додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (101 г, 0,59 моль) при 0 "С. Суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш фільтрували. Фільтрат повільно додавали до насиченого водного
Ма?5Оз (500 мл), і потім перемішували протягом 0,5 години. Після розділення фаз, органічну фракцію промивали насиченим водним розчином МансСОз (500 мл), сушили над безводним
Маг5О., фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного 1- (етилсульфоніл)-4-метилбензену (42,3 г, 10095) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ЇО0О10О8| До розчину 1-(етилсульфоніл)-4-метилбензену (5 г, 25,7 ммоль) у ССІіх (30 мл) додавали М-бромсукцинімід (5,54 г, 30,8 ммоль) і азобісізобутиронітрил (0,46 г, 2,57 ммоль).
Суміш перемішували при 80 "С, витримуючи при цій температурі протягом ночі. Суміш фільтрували, і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок додавали до води (50 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні фракції промивали водою (2 х 40 мл) і розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над безводним Маг50О54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного 1-(бромметил)-4-(етилсульфоніл)бензену (6,62 г, 9895) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ЇО0О109| До розчину 1-(бромметил)-4-(етилсульфоніл)бензену (6,62 г, 25,2 ммоль) в Меон (30 мл) додавали 2895 водний розчин амоній гідроксиду (30 мл). Суміш перемішували при кт протягом ночі. Далі суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували розділенням препаративною основною ВЕРХ з одержанням (4-(етилсульфоніл)феніл)метанаміну (1,5 г, 3090) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХ-МС ів - 1,747 хвилини в 0-30СО З-хвилинному циклі хроматографії (ЮОигазпеї! С18, 2,130 мм, З мкм), МС (ЕР) м/з 200,0 ІМ -- НІ" і 399,0 (2М їх
НЕ. Н ЯМР (СОС, 400 МГц): 6 7,85 (д, /- 8,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, / - 8,0 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,10 (Кк, - 7,6 Гц, 2Н), 1,26 (т, /- 7,6 Гц, ЗН). Спосіб препаративної основної ВЕРХ рухома фаза А: вода з 0,0595 розчину МНзНегО; рухома фаза В: Месм; швидкість потоку: 30 мл/хв; детектування:
Уф 220 нм / 254 нм; колонка: 5упегді 200 мм х 25 мм х 5 мкм; температура колонки: 30 "С.
Час, хв доА дов 0,0 63 37 8,0 З3 67 8,10 (0) 100 10,0 (0) 100 10,1 70 зо 12 70 зо
ІОО110О)І (5)-АН(4-(ЕЄтилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5 Н-піроло|З3,4-Д|піридин-
З-карбоксамід одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 7. зо Схема 7 а - А р ан нд сл 4 и ТЖ іже го МЕ вом ОН, Нм || Її ОХ во
Хв с ркту КУ : М 7 ТОК, ДМА й о о снае Кк є ке деони я вр 7 хе ш ШИ Не |! | тФфа неї М | Ї ши в ле: НИ Тит ше а учин
Е г3щ в сьось Е М я ше шк я
ЇО0О111| До розчину (5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)-7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-
ВР|піридин-3-карбоксильної кислоти (83,3 мг, 281 мкмоль) і (4-(етилсульфоніл)феніл)метанаміну (67,1 мг, 337 мкмоль) в ДМФА (2 мл) при кт додавали ГАТУ (160 мг, 421 мкмоль) і діізопропілетиламін (97,8 мкл, 561 мкмоль). Суміш перемішували при кт протягом 15 годин, і в цій точці її гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (15 мл). Додавали ЕОАс (25 мл), після чого фази розділяли. Органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (15 мл), сушили над безводним М95О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 50950 ЕОАс в гексані, градієнт до 100905) з одержанням 98,0 мг лірет-бутил-(5)-3-(4-(етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5, 7- дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилату, (15), (7795). РХ-МС їв - 0,92 хвилини в 1- хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 488,5 МАНІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц, суміш ротамерів): 6 8,94 (д, /- 2,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, /- 12,0 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 4 - 2,0 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,64 (д, /- 8,8 Гц, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,59 (м, 1Н), 3,20 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 2,56-2,42 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,20 (т, /- 7,2 Гц, ЗН), 1,06 (д, / - 7,2 Гц, 1,5Н), 1,02 (д, /-6,8 Гц, 1,5Н), 0,80 (д, // - 6,8 Гц, 1,5Н), 0,74 (д, /- 6,8 Гц, 1,5Н).
ІЇ00112| До розчину трет-бутил-(5)-3-(4-(етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл- 5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-дД|Іпіридин-6-карбоксилату (98,0 мг, 201 мкмоль) в СНеосСі» (4 мл) при кт додавали трифлуороцтову кислоту (1,5 мл). Розчин перемішували протягом 30 хвилин, потім охолоджували до 0 "С і обережно гасили насиченим розчином натрій бікарбонату (20 мл).
Суміш нагрівали до кімнатної температури, після чого додавали 1 н Маон (10 мл) і розчин натрій хлориду (10 мл). Водну фракцію екстрагували СНоСі» (5 х 25 мл), потім об'єднану органічну фракцію сушили над безводним Мо950О5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений (5)-М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н-піролої|3,4- р|піридин-3-карбоксамід переносили на наступну стадію без будь-якого очищення. РХ-МС ів - 0,49 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 388,4 ІМ «4 НІ. "Н ЯМР (СОС з, 400 МГц): 69,06 (т, /-0,8 Гц, 1Н), 8,23 (т, /-0,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, / - 1,6 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 7 - 8,8 Гц, 2Н), 4,85 (д, /-4,0 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,20 (к, у - 7,6 Гц, 2Н), 2,59- 2,54 (м, 1Н), 1,21 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 1,21 (д, /- 6,68 Гц, ЗН), 1,07 (д, /- 7,2 Гц, ЗН).
Ї00О113| (5-(Етилсульфоніл)піридин-2-іл)уметанамін одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 8.
Схема 8
ЕЕ, 1-пролінь
Васнм Ще що! Си. Майн вас Тр, ще нь Ше
Моє пнииажниаанНнинн М свт М во яв дисо ВСЮ месно СЯМСО 7 твоьв
ЇО0114| До висушеної над вогнем колби, обладнаної мішалкою, вміщували трет-бутил- ((5-бромпіридин-2-ил)метил)карбамат (2,92 г, 10,2 ммоль), натрієву сіль етансульфінової кислоти (2,36 г, 20,3 ммоль), І -пролін (234 мг, 2,03 ммоль), мідь (І) йодид (194 мг, 1,02 ммоль) і натрій гідроксид (81,3 мг, 2,03 ммоль). Колбу продували М, додавали потім ДМСО (35 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом 15 годин. Потім колбу охолоджували до кт, і суміш розподіляли між ЕТОАс (150 мл) і насиченим водним амоній хлоридом (150 мл). Органічну фракцію відокремлювали, промивали розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над безводним М950О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску.
Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 3595 ЕОАсС в гексані, градієнт до 6095) з одержанням 1,81 г трет-бутил-(5-бромпіридин-2-ил)метил)карбамату (5995). РХ-МС ів - 0,74 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 301,4 (М я НІ. "Н ЯМР (СОС », 400 МГц): 6 9,02 (дд, /- 0,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 4 - 2,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (дд, /- 0,8 Гц, 8,4 ГЦ, 1Н), 5,49 (ш с, 1Н), 4,55 (д, /- 7,0 Гц, 2Н), 3,15 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,31 (т, у - 7,2 Гц, ЗН).
ЇО0115| До розчину лтрет-бутил-((5-бромпіридин-2-илуметилукарбамату (1,81 г, 6,03 ммоль) в Меон (40 мл) при 0 "С по краплях додавали хлорангідрид оцтової кислоти (4,30 мл, 60,3 ммоль) впродовж 5 хвилин. Розчину дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Суміш упарювали при зниженому тиску з одержанням 1,64 г (5- (етилсульфоніл)піридин-2-іл)уметанаміну бісгідрохлориду (10095). РХ-МС ів - 0,25 хвилини в 1- хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 201,2 (М я НГ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,09 (д, 4 -1,2 Гц, 1Н), 8,35 (дд, /- 2,4 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, /- 8,4 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,31 (к, у - 7,2 Гц, 2Н), 1,26 (т, /- 7,2 Гц, ЗН). () й М Сех й М а
НА М 46 ОЇ 00116) Трет-Бутил-(5)-3-((5-(етилсульфоніл)піридин-2-илуметил)карбамоїл)-7-ізопропіл- 5,7-дигідро-6Н-піроло/3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилат (46): така ж методика, як для трет-бутил- (5)-3-(4-(етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піроло|3,4-д|піридин-6- карбоксилату, із застосуванням (5-(етилсульфоніл)піридин-2-ілуметанаміну як початкового матеріалу. РХ-МС Ін - 0,86 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 489,4 М 0 - НЕОН ЯМР (СОСІ», 400 МГц, суміш ротамерів): б 9,06 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,20 (дд, 4 - 2,0 Гц, 8,4 ГЦ, 1Н), 8,05 (д, /- 7,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, /- 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,99 (м, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 4,80 (д, / - 15,2 Гу, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 3,17 (к, /- 7,6 Гц, 2Н), 2,63-2,54 (м, 0,5Н), 2,48-2,39 (м,
0,5Н), 1,52 (с, 9Н), 1,33 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 1,10 (д, /- 7,2 Гу, 1,5Н), 1,01 (д, / - 6,8 Гц, 1,5Н), 0,78 (д, /-6,8 Гу, 1,5Н),0,73 (д, /- 7,2 Гц, 1,5Н). в) тх М т ве ХВО ших 00117 (5)-АА(О-(Етилсульфоніл)піридин-2-ил)метил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксамід: така ж методика, як для (5)-Л-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7- ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|піридин-3-карбоксаміду, із застосуванням трет-бутил-(5)- 3-((5-(етилсульфоніл)піридин-2-ил)метил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-
ВР|піридин-6-карбоксилату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 0,48 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 389,3 (М - НІ. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 9,06 (дд, /- 0,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,93 (т, /- 0,8 Гц, 1Н), 8,19 (дд, -/ - 2,0 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 8,01 (т, /- 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 7 - 0,8 Гц, 8,0 Гц, 1ТН), 7,52 (с, 1Н), 4,89 (д, /- 5,2 Гц, 2Н), 4,35 (дд, /- 1,2 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, /-0,8 Гц, 2Н), 3,17 (к, у - 7,6 Гц, 2Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 1,33 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 1,09 (д, / -7,2 Гц, ЗН), 0,79 (д, /- 6,8 Гц, ЗН).
І00О118| /2-(4--"Етилсульфоніл)феніллуацетамід одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 9.
Схема 9 г ви МН тут Ж З нин Ті вод. КОН, ЕОМ вдо жує МАМО НСОЇ оду М гне
Отут ЕН КСО» о вет мхпвк я в -
Ж дю І пою Ж Ї пити ї г ї й воля дме. вЮЛОТОТЛИ СНІВ у и
ДК: і а о вод. МІС режі и НА -- я
КВ Чо" Я леву СН пом А ож о
ЇОО119| Розчин натрій нітриту (18,4 г, 0,267 моль) у воді (133 мл) додавали по краплях до суспензії 2-(4-амінофеніл)оцтової кислоти (40,3 г, 0,267 моль) у воді (133 мл) і конц. НСІ (54 мл, 0,65 моль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при тій же температурі протягом 45 хвилин. Потім розчин холодної солі діазонію додавали по краплях до суміші калій етилксантату (49,3 г, 0,31 моль), води (80 мл) і водного розчину натрій карбонату (200 мл, 2 М) при кт. Після додавання суміші дозволяли нагрітися до 45 "С і перемішували при цій температурі до припинення виділення газу (приблизно від З годин до перемішування протягом ночі). Суміш охолоджували до кт і доводили до рН - 1 за допомогою конц. НСІ. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл). Об'єднані органічні фракції сушили над безводним
Маг5О., фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеної 2-(4- ((етоксикарбонотіоїл)тіо)феніл)оцтової кислоти (50 г, 7395) у вигляді темно-червоної рідини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії, без додаткового очищення. "Н ЯМР (після очищення ТШХ, СОСІз 300 МГц): б 7,40 (д, у - 7,5 Гц, 2Н), 7,28 (д, у - 7,8 Гц, 2Н), 4,54 (Кк, /-6,9
Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 1,26 (т, /- 6,9 Гц, ЗН).
І00120| До розчину /2-(4-(етоксикарбонотіоїл)тіо)феніл)оцтової кислоти (50,0 2 г, неочищена, 0,195 моль) в ЕН (180 мл) додавали розчин КОН (40,5 г, 0,724 моль) у воді (180 мл). Суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Суміш упарювали при зниженому тиску для видалення ЕН. Водну фракцію доводили до рН - 1-2 за допомогою конц. НСІ. Далі водну фракцію екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні фракції сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеної 2-(4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (32,0 г, 9895) у вигляді твердої речовини сірого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії, без додаткового очищення. "Н ЯМР (попереднє очищення ТШХ, СОзОЮ, 400 МГц): б 7,23 (д, 4 - 8,4
Гц, 2Н), 7,15 (д, /- 8,0 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н).
ІЇО0121| До розчину 2-(4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (32 г, неочищена, 0,19 моль) в сухому ДМФА (300 мл) додавали калій карбонат (105 г, 0,76 моль) і йодетан (118 г, 0,76 моль).
Реакційну суміш перемішували при кт протягом ночі. Етилацетат (800 мл) і воду (600 мл)
додавали до суміші. Після розділення фаз, водну фракцію екстрагували етилацетатом (З х 500 мл). Об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду (2 х 800 мл), сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюація петролейним ефіром:етилацетатом 30:1) з одержанням етил-2-(4-(етилтіо)феніл)ацетату (15,3 г, 3695) у вигляді жовтої олії. РХ-МС їв - 0,881 хвилини в 5-95АВ 1,5-хвилинному циклі хроматографії (УуеЇсп Хійтпаге С18, 2,1730 мм, З мкм), МС (ЕР) м/з 224,8 МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз 300 МГц): 6 7,02 (д, / - 8,1 Гц, 2Н), 6,94 (д, у - 81 Гц, 2Н), 3,89 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 2,67 (к, /- 7,5 Гц, 2Н), 1,07-0,97 (м, 6Н).
І00122| До розчину етил-2-(4-(етилтіо)феніл)ацетату (7,8 г, 35 ммоль) в СНосСі» (100 мл) порціями додавали м-хлорпероксибензойну кислоту (21 г, 123 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кт. Реакційну суміш фільтрували. До фільтрату додавали
СНесСіІ» (200 мл), і далі суміш гасили насиченим водним розчином Маг5Оз (200 мл). Після розділення фаз, органічну фракцію промивали насиченим водним розчином Маг5Оз (200 мл), і потім насиченим водним розчином Маг2СбОз (300 мл). Об'єднані водні фракції екстрагували
СНесЇіг (З х 400 мл). Об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду (500 мл), сушили над безводним Ма»5Ої, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували на колонці із силікагелем (елюація 1595 ЕОАс в петролейному ефірі, градієнт до 2590) з одержанням етил-2-(4-(етилсульфоніл)феніл)ацетату (7,0 г, 7895) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС ів - 0,807 хвилини в 5-95АВ 2-хвилинному циклі хроматографії (УуеЇІсп Хійпасе С18, 2,1730 мм, З мкм), МС (ІЕР) м/з 256,8 МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 7,87 (д, /- 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, /- 8,0 Гц, 2Н), 4,18 (к, /- 6,8 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,11 (к, У- 7,6
Гц, 2Н), 1,30-1,25 (м, 6Н).
ІЇО0123| До розчину етил-2-(4-(-етилсульфоніл)феніл)ацетату (10,0 г, 39 ммоль) в ЕЮН (100 мл) додавали розчин Маон (5,7 г, 142,5 ммоль) у воді (100 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 годин. ЕЮН видаляли при зниженому тиску. Водну фракцію доводили до рН - 1 за допомогою 6 н водн. НСІ та екстрагували етилацетатом (З х 100 мл).
Об'єднані органічні фракції промивали розчином натрій хлориду (2 х 100 мл), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням цільового продукту, 2-(4--етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (7,3 г, 8290), у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС ів - 0,573 хвилини в 5-95АВ 1,5-хвилинному циклі хроматографії (УуеїЇсп
Хіїтайе С18, 2,1730 мм, З мкм), МС (ЕР) м/з 228,8 (МАНІ. "Н ЯМР (СОСІз 400 МГц): 6 7,88 (д, у - 8,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, /- 8,4 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,12 (к, /- 7,6 Гц, 2Н), 1,28 (т, /- 7,6 Гц, ЗН).
ІО0124| До суміші 2-(4--етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (З г, 13,2 ммоль), ЕВМ (4,0 г, 39,6 ммоль) і ГАТУ (5,93 г, 15,6 ммоль) в безводному СНеСі» (100 мл) додавали МНАСІ (1,54 г, 26,4 ммоль). Одержану суміш перемішували при кт протягом ночі. Суміш розбавляли СНоСі» (100 мл) і промивали водою (3 х 80 мл). Органічну фракцію сушили над безводним Маг50О54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на силікагелі (елюація 5095 ЕАс в петролейному ефірі, градієнт до 100905) з одержанням неочищеного /2-(4--етилсульфоніл)феніл)ацетаміду. Неочищений продукт додавали до петролейного ефіру/етилацетату (20 мл, 1/1), після чого суміш перемішували протягом 0,5 години. Суміш фільтрували, і залишок на фільтрі сушили під вакуумом з одержанням 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)ацетаміду (1,5 г, 5095) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС Ів - 0,900 хвилини в 0-ЗОАВ 2-хвилинному циклі хроматографії (М/еісп Хиптаїе
С18, 2,1730 мм, З мкм), МС (ІЕР) м/з 269,0 (М «я Н 4 СНзСМГ. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 7,80 (д, / - 8,0 Гц, 2Н), 7,58 (ш с, 1Н), 7,51 (д, /- 8,0 Гц, 2Н), 7,00 (ш с, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,25 (к, У - 7,2 Гц, 2Н), 1,08 (т, /- 7,2 Гц, ЗН).
Н хх М
ВосмМ | р о шах (00125) Трет-Бутил-(5)-3-(2-(4-(-етилсульфоніл)феніл)ацетамідо)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро- бНА-піроло|3,4-Д|Іпіридин-6-карбоксилат: До висушеного над вогнем флакону, обладнаного мішалкою, додавали лірет-бутил-(5)-3-хлор-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-В|піридин-6б- карбоксилат (74,7 мг, 252 мкмоль), 2-(4--етилсульфоніл)феніл)ацетамід (68,6 мг, 302 мкмоль) і калій фосфат (64,1 мг, 302 мкмоль). Додавали трет-бутанол (1,5 мл), після чого суміш дегазували за допомогою Ме протягом 15 хвилин. До суміші додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (2,3 мг, 252 нмоль) і 2-(ди-трет-бутилфосфіно)-3,6- диметокси-2',4",6'-три-ізо-пропіл-1,1-біфеніл (4,9 мг, 10,1 мкмоль), після чого флакон закупорювали і нагрівали до 110 "С, витримуючи при цій температурі протягом 15 годин. Суміш охолоджували до кт, потім розподіляли між Е(ОАс (15 мл) і розчином натрій хлориду (15 мл).
Органічну фракцію відокремлювали, сушили над безводним Ма5О5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 1095 ЕТАсС в гексані, градієнт до 10095) з одержанням 70,2 мг трет-бутил-(5)-3-(2-(4- (етилсульфоніл)феніл)ацетамідо)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин-6- карбоксилату (5795). РХ-МС ів - 0,90 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 488,5 М я НГ. НН ЯМР (СОзО0, 400 МГц, суміш ротамерів): б 8,58 (с, 0,5Н), 8,54 (с, 0,5Н), 8,10 (с, 1Н), 7,89 (дд, / - 8,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, /-8,4 Гц, 2Н), 4,77 (д, /- 15,6 Гц, 1Н), 4,51 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,21 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,22 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 1,02 (д, У - 68 ГЦ, 1,5Н), 0,99 (д, /- 6,4 Гц, 1,5Н), 0,77 (д, /- 7,2 Гц, 1,5Н), 0,73 (д, // - 6,68 Гц, 1,5Н).
Н с М нм |. й 2 М 5ОЕЇ дх 00126) (5)-2-(4--Етилсульфоніл)феніл)-ЛА-(7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- р|піридин-3-іл)уацетамід: така ж методика, як для (5)-Л-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл- 6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксаміду, із застосуванням трет-бутил-(5)-3-(2-(4- (етилсульфоніл)феніл)ацетамідо)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піроло|З3,4-В|піридин-6- карбоксилату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 0,50 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 388,3 (М - НГ. Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,02 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,26 (д, / - 2,0 Гу, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,66 (д, /- 8,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, /- 8,4 Гц, 1Н), 4,78 (м, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 3,70 (с, 1Н), 3,20 (к, /- 7,6 Гц, 2Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 1,21 (т, у - 7,6
Гц, ЗНУ, 1,21 (д, /- 6,8 Гц, ЗН), 1,03 (д, /- 6,8 Гц, ЗН).
ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК ФОРМУЛИ
ЇО0127| Сполуки Формули (І) одержували відповідно до загальних методик, стисло описаних нижче.
Загальна методика А: (5)-М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-6-(4- (трифлуорметил)бензил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|піридин-3-карбоксамід (1).
ЕЗС о о о
ЕзС: ї М 5ОЕЇ снзсМ ї М ОЇ шо ше 1 00128) (5)-АН(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-д|піридин-
З-карбоксамід (11,3 мг, 29,2 мкмоль), 4-«-трифлуорметил)бензилбромід (10,5 мг, 43,9 мкмоль) і калій карбонат (8,1 мг, 58,6 мкмоль) перемішували в СНзСМ (1 мл) при кт протягом 2 годин.
Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (5 мл) і екстрагували
ЕКОДАс (10 мл). Органічну фракцію відокремлювали, промивали розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над безводним М95О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 5095 ЕОАс в гексані, градієнт до 10095), і потім додатково очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням 5,2 мг НСЇІ солі (5)-Л-(4- (етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-6-(4--трифлуорметил)бензил)-6, 7-дигідро-5Н-піролої|З,4- рРІпіридин-З-карбоксаміду (1, 3195). РХ-МС м/з 546,5 (М -- НІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 9,08 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,89 (д, У - 8,68 Гц, 2Н), 7,84 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,64 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,03 (д, У - 16,0 Гц, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,82 (м, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,20 (к, 9У - 7,2 Гц, 2Н), 2,42- 2,29 (м, 1Н), 1,21 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 1,17 (д, У - 8,0 Гц, ЗН), 0,89 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (001291 Транс-4-"Трифлуорметил)циклогексан-1-карбальдегід (одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 10).
Схема 10 пе й З СН Б дин, Я. дДМСО, КМ ее рн 5 н чФ ме тернк св тво вн
ЇО0О1З30| До розчину транс-4-(трифлуорметил)циклогексанкарбоксильної кислоти (789 мг, 4,02 ммоль) у ТГФ (12 мл) при кт додавали літій алюміній гідрид (1,0 М у ТГФ, 4,02 мл). Суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником і перемішували протягом З годин. Далі її охолоджували до 0 "С і гасили послідовно водою (152 мкл), 1595 водним натрій гідроксидом (152 мкл) і водою (456 мкл). Далі суміш фільтрували крізь броунмілерит і упарювали при зниженому тиску. Неочищений рідкий (транс-4-«трифлуорметил)циклогексил)метанол переносили на наступну стадію без будь-якого очищення, не вміщуючи під глибокий вакуум через його летючість.
ЇО0О131| До розчину оксалілхлориду (6,2 мл, 87,4 ммоль) у безводному СНеСі» (300 мл) додавали по краплях ДМСО (12,5 мл, 0,17 моль) при -78 "С в атмосфері М». Після цього суміш перемішували при -18 "с протягом зо хвилин, і розчин (транс-4- (трифлуорметил)циклогексил)метанолу (5,3 г, 29,1 ммоль) у СНоСі» (40 мл) додавали по краплях, підтримуючи внутрішню температуру нижче -65 "С. Після перемішування протягом 30 хвилин повільно додавали по краплях розчин ЕїзМ (40,5 мл, 0,29 моль) в СНоСі» (60 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -65 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години і нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Суміш промивали водою (З х 300 мл) і розчином натрій хлориду (300 мл), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували колонковою хроматографією на кремнію діоксиді (елюація 1595 ЕТОАс ов петролейному ефірі) з одержанням /лпранс-4- (трифлуорметил)циклогексан-1-карбальдегіду (4,6 г, 8795) у вигляді жовтої олії.
Загальна методика В: (5)-ЛА((5-(етилсульфоніл)піридин-2-ил)метил)-7-ізопропіл-б6-(транс-4- (трифлуорметил)циклогексил)метил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксамід (2).
ЕзС о (9) сао ся вен, мавносм, Асон о ра ху ов -(66 "7-1 - вав
ОМ 50ЕЇ меон ОМ ОЇ тк тк 2
І00132| До розчину (5)-ЛА((5-(етилсульфоніл)піридин-2-ил)метил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-
БН-піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксаміду (3,6 Г, 9,25 ММОль), транс-4- (трифлуорметил)циклогексан-1-карбальдегіду (3,3 г, 18,5 ммоль) в безводному МеОнН (100 мл) по краплях додавали оцтову кислоту до рН 6-7. Натрію ціаноборгідрид (1,7 г, 27,75 ммоль) додавали порціями при кт. Суміш нагрівали при 70 "С протягом 1 години. Після закінчення реакційну суміш охолоджували до кт і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл), потім органічну фракцію промивали водою (З х 100 мл) і розчином натрій хлориду (100 мл). Органічну фракцію сушили над безводним Маг50О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 5095 ЕТОАсС в гексані, градієнт до 10095), потім додатково очищали на хіральній колонці із застосуванням наступних умов: прилад: Вегдег Мийзгатт М ЕС, Мешег ТоїІедо Со, Па; колонка: АО 300 мм х 50 мм, 10 мкм; рухома фаза: А: суперкритичний СО», В: ізоРГОН (0,0595 діетиламіну), А:В - 60:40 при швидкості потоку 200 мл/хв; температура колонки: 38 "С; тиск сопла: 100 бар; температура сопла: 60 "С; температура випарника: 20 "С; температура тримера: 25 "С; довжина хвилі: 220 нм. Ізомер СЖУХ ів - 2,28 хвилини в 12-хвилинному циклі хроматографії виділений як основний ізомер, який додатково очищали обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням (5)-ЛА((5- (етилсульфоніл)піридин-2-іл)метил)-7-ізопропіл-6-(транс-4- (трифлуорметил)циклогексил)метил)-6,7-дигідро-5Н-піроло/3,4-б|піридин-3-карбоксаміду (2, сіль
НОСІ) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС ів - 0,69 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 553,1 (М - НІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,12 (с, 1Н), 9,01 (д, у - 2,0 Гц, 1Н), 8,36-8,32 (м, 2Н), 7,75 (д, /- 8,0 Гц, 1Н), 5,16 (д, / - 15,6 Гц, 1Н), 4,89-4,87 (м, 2Н), 4,73 (д, / - 15,2 Гц, 1Н), 3,42-3,34 (м, ЗН), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,58-2,51 (м, 1Н), 2,20-1,90 (м, 6Н), 1,50-1,39 (м, 2Н), 1,33 (д, у 7,2 Гц, ЗН), 1,26 (т, у: 7,2 Гц, ЗН), 1,24-1,20 (м, 2Н), 1,10 (д, у - 6,68
Гц, ЗН). Препаративна ВЕРХ, спосіб з НС: рухома фаза А: вода, що містить 0,0595 НСІ; рухома фаза В: СНзСМ; швидкість потоку: 80 мл/хв; детектування: УФ 220 нм / 254 нм; колонка:
Рпепотепех Сетіпі С18 (250 мм х 50 мм х 5 мкм); температура колонки: 30 "С.
Час, хв доА дов 0,00 75 25 25,00 50 50 30,00 (0) 100
ЇО0133| Зразок сполуки 2 перетворювали на сіль НВг за наступною методикою: сіль НОСІ сполуки 2 (57,5 мг, 97,7 мкмоль) розчиняли в ЕОАс (25 мл) та промивали насиченим водним розчином натрій бікарбонату (20 мл) і розчином натрій хлориду (10 мл). Органічну фракцію сушили над безводним Ма5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок знову розчиняли в ацетонітрилі (200 мкл), до якого додавали гідробромідну кислоту (4895 мас. у воді,
69 мкл) з одержанням прозорого світло-жовтого розчину. Розчинник видаляли при зниженому тиску, після чого додавали додаткову кількість ацетонітрилу (300 мкл). Дану методику здійснювали у вигляді ітерацій, до видалення більшої частини води і надлишку НВг, з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Одержану тверду речовину знову розчиняли в ацетонітрилі (6 мл), засівали кристалом солі НВг (« 1 мг) і перемішували при кт протягом 30 хвилин з одержанням твердої речовини білого кольору. Тверду речовину фільтрували і сушили під глибоким вакуумом протягом З годин з одержанням солі НВг (40,2 мг, 8695). Температура плавлення - 171-173 "С. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,12 (с, 1 Н), 9,07 (с, 1Н), 8,46 (д, У) - 8,4
Гц, 1ТН), 8,34 (с, 1Н), 7,85 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 5,18 (д, /- 14,2 Гц, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,75 (д, /- 14,2 Гц, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 3,38 (к, /- 7,6 Гц, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,04 (м, 5Н), 1,45 (м, 2Н), 1,32 (д, /- 7,2 Гц, ЗН), 1,27 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 1,23 (м, 2Н),1,10 (д, /-64 Гц,
ЗН).
Ї00134| Затравкові кристали НВг одержували наступним чином: сполуку 2 (5,6 мг) перетворювали на вільну основу, а потім на сіль НВг, як описано вище. Одержану тверду речовину жовтого кольору розчиняли в ацетонітрилі (200 мкл) і дозволяли стояти протягом ночі при кт в закупореному флаконі. Утворювалися безбарвні кристали, що були ідентифіковані під мікроскопом, як такі, що мають форму пластинки.
ЇОО1935| Загальна методика С: (5)-А-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-6-(4- (трифлуорметил)піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксамід (6). о р в о нн щи не ті, їзо- РТ ем, ла - нів я тм Я ВО ізо КОХ, 140, мікраха. ем г й і -тУ, ше 5
І00136| До розчину (5)-М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксаміду (27,3 мг, 70,4 мкмоль) в ізопропанолі (1,5 мл) у МВ флаконі додавали 2-хлор-5-«трифлуорметил)піримідин (19,3 мг, 106 мкмоль) і діїізопропілетиламін (24,5 мкл, 140,7 мкмоль). Флакон закупорювали і нагрівали за допомогою МВ при 140 "С протягом 2 годин. Далі розчинник випаровували, і залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 6095 ЕОАсС в гексані, градієнт до 10095), після чого додатково очищували обернено- фазовою ВЕРХ з одержанням 7,2 мг (5)-АЛ-(4-(-етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-6-(4- (трифлуорметил)піримідин-2-іл)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-З-карбоксаміду (6, 1995).
РХ-МС Я - 0,97 хвилин в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 534,5 М - НГ. СН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,34 (т, /-1,2 Гц, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,69 (д, /- 4,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,90 (д, / - 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, /- 8,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, / - 4,68 Гу, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,14 (д, у - 15,6 Гц, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,72 (д, /-6,0 Гц, 2Н), 3,20 (к, /- 7,6 Гц, 2Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 1,22 (ш с, ЗН), 1,21 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 0,69 (ш с, ЗН).
ЇО0О137| Загальна методика р: (5)-6-(4-ціанофеніл)сульфоніл)- Л-(4- (етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксамід (13). а шк од
Й учень дит, - Ж чом ЕС г | , Ї р с хДИШУ І! НЕ ША ен ан і и на -х Ов Ос ясьЕ , -й 13
ІЇО0138| До розчину (5)-М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-Д|Іпіридин-З-карбоксаміду (6,9 мг, 17,8 мкмоль) в СНоСі» (600 мкл) додавали триетиламін (5,0 мкл, 36,6 мкмоль) і 4-ціанобензенсульфонілхлорид (5,4 мг, 26,8 мкмоль).
Суміш перемішували при кт протягом 15 годин, і в цій точці часу її гасили насиченим водним розчином натрій бікарбонату (10 мл). Суміш екстрагували ЕАс (10 мл), потім органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Мазбоз, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням 4,9 мг (5)-6-(4-ціанофеніл)сульфоніл)-ЛА-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл- 6,7-дигідро-5Н-піроло/3,4-б|Іпіридин-3-карбоксаміду у вигляді солі НСІ (13, 4695). РХ-МС ів - 0,84 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 553,5 (М «я НІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400
МГц): 6 8,85 (д, / - 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, / - 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (дд, / - 2,0 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 7,86 (м,
АН), 7,60 (д, / - 8,4 Гц, 2Н), 4,93 (м, 2Н), 4,73 (дт, /- 1,2 Гц, 16,4 Гу, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,19 (к, у - 7,6 Гц, 2Н), 2,41-2,32 (м, 1Н), 1,20 (т, / - 7,6 Гц, ЗН), 1,00 (д, /- 7,2 Гц, ЗН), 0,96 (д, /- 6,8 Гу,
ЗН).
ЇОО139| Загальна методика Е: бензил-(5)-3-((4--етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7- ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-б-карбоксилат (16). а о р ин ВАОСОСЬЕЬМЯМАЛ ВПО о ню ур
Я 0 нн 2 з п "ВСьЕ СНСЬ, кт КВ ри ем дев о ше я 48
ІЇ00140| До розчину (5)-М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н- піроло|З3,4-б|Іпіридин-З-карбоксаміду (11,3 мг, 29,2 мкмоль) в СНеоСі» (1 мл) додавали бензилхлорформіат (11,7 мкл, 3,0 М в толуені), триетиламін (6,1 мкл, 43,8 мкмоль) і 4- диметиламінопіридин (50 мкг, 4,09 мкмоль). Суміш перемішували при кт протягом 15 годин, і в цій точці часу її гасили насиченим водним розчином натрій бікарбонату (10 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл), потім органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним М950», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 3095 ЕОАсС в гексані, градієнт до 100905), після чого додатково очищували обернено-фазовою ВЕРХ з одержанням 14,9 мг бензил-(5)-3- ((4-«етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піролоЇ3,4-б|піридин-6- карбоксилату у вигляді солі НСІ (16, 9195). РХ-МС ін - 0,91 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 522,5 |М - НІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,00 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,87 (дд, 4 - 1,6 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, / - 8,8 Гц, 2Н), 7,42 (дд, /- 1,6 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (м, ЗН), 5,20 (м, ЗН), 4,96 (м, 1Н), 4,71 (м, ЗН), 3,20 (к, /- 7,6 Гц, 2Н), 2,57-2,36 (м, 1Н), 1,19 (т, у - 7,6 Гц, ЗН), 1,00 (дд, /- 6,8 Гц, 16,0 Гц, ЗН), 0,78 (дд, /- 6,8 Гц, 25,6 Гц, ЗН). 00141) (75)-АА(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-о-метил-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-
Вр|піридин-3-карбоксамід одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 11.
Схема 11 о о вору неме(оменної, мемаве те Мавнео вес. тя тРФ, Є ВЗоснм - ще кон, он ме ; дб масі, ЕМ а НН он Кий у шов о МО Пн ОВ ЩО
ВосНМ. уя зн снсь БосАМ я я ДМА і Ки
А шт ше н-бутаноя, РЕ ОА у ї н-бутанол, РОКОКО, х - А ре д о сор НОЯ, СО атм.) вом зи сов Мт й ГАТУ, ше МЕї
Генні нні нні нні нні нів ння ой м Кк - й Є е лож шо нина дМФА, 00 ай Бо мод х і Х і фе ох - ше ес ВО й ве змо Зх,
Восм | З | | ста ЩІ ШЕ Й Її . вин я воцоснья - Шик ве Я св ННЯ
ГОМ сао» 0 СН дом тво ех я
І00142| До розчину етил-(5)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5- хлорнікотинату (104 мг, 291 мкмоль) і М.О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (45,5 мг, 466 мкмоль) в ТГФ (1 мл) додавали по краплях метилмагній бромід (1,4 М в толуені:ТГФ 371, 1,04 мл) при -20 "С. Суміш перемішували при -20 "С протягом 45 хвилин, і в цій точці часу її обережно гасили холодним насиченим водним розчином амоній хлориду (10 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАсС (20 мл), потім органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним М950», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 1095 ЕОАсС в гексані, градієнт до 60905) з одержанням 62,3 мг лірет-бутил-(5)-(1-(З-ацетил-5-хлорпіридин-2-іл)-2-метилпропіл)укарбамату (вихід 5695). РХ-МС ів - 1,08 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 327,4 |М я НІ.
І00143| До розчину трет-бутил-(5)-(1-(3-ацетил-5-хлорпіридин-2-іл)-2-
метилпропіл)карбамату (62,3 мг, 191 мкмоль) в ЕН (1 мл) при 0 "С додавали натрій боргідрид (7,2 мг, 191 мкмоль) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували при 0 "С, витримуючи при цій температурі протягом 90 хвилин, після чого її гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (10 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (20 мл), далі органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Мд5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 1095 ЕЮАсС в гексані, градієнт до 10095) з одержанням 53,4 мг трет-бутил-((1 5)-1-(5-хлор-3-(1- гідроксиетил)піридин-2-іл)-2-метилпропіл)/укарбамату (вихід 8595). РХ-МС ів - 1,01 хвилини в 1- хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 329,4 ІМ я НГ. "Н ЯМР (СОСі», 400 МГц, суміш діастереомерів): б 8,44 (д, / - 2,4 Гц, 0,3Н), 8,41 (д, /- 2,4 Гц, 0,7Н), 7,86 (д, / - 2,4 Гц, 0,7Н), 7,17 (д, 4-24 Гц, 0,3Н), 5,44 (д, /- 9,6 Гц, 0,7Н), 5,31 (м, 0,7Н), 5,23 (м, 0,7Н), 4,73 (т, /- 8,8
Гц, 0,3Н), 4,63 (т, /- 9,6 Гц, 0,ЗН), 4,56 (с, 0,ЗН), 2,18-2,12 (м, 0,3Н), 2,08-2,00 (м, 0,7Н), 1,56 (д, - 6,8 Гц, 0,9Н), 1,52 (д, /- 6,8 Гц, 2,1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11 (д, /- 6,8 Гц, 0,9Н), 1,00 (д, /- 6,8 Гу, 2/1Н), 0,80 (д,/-6,8 Гц, 2,1Н), 0,69 (д, /- 6,8 Гц, 0,9Н). 001441 1-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5-хлорпіридин-3- іл)етил. Така ж методика, як для (5)-(2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5- хлорпіридин-3-ілуметил-метансульфонату, із застосуванням трет-бутил-((1 5)-1-(5-хлор-3-(1- гідроксиетил)піридин-2-іл)-2-метилпропіл)карбамату як початкового матеріалу. РХ-МС ІВ - 1,03 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 407,4 (М - НІ... 00145) Трет-Бутил-(7 5)-3-хлор-7-ізопропіл-5-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-д|піридин- б-карбоксилат. Така ж методика, як для трет-бутил-(5)-3-хлор-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н- піроло|3,4-Д|Іпіридин-б-карбоксилату, із застосуванням 1-(2-(5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5-хлорпіридин-3-іл)/етил-метансульфонату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 1,12 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 311,4 ІМ - НІ. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц, суміш діастереомерів): б 8,43 (д, / - 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (с, 0,7Н), 7,46 (с, 0,3Н), 5,05-5,00 (м, 1Н), 4,94 (с, 0,3Н), 4,81 (с, 0,7Н), 2,88-2,39 (м, 0,3Н), 2,32-2,08 (м, 0,7Н), 1,55 (м, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,26 (д, /- 7,2 Гц, 0,9Н), 1,09 (шс, 2,1Н), 0,81 (ш с, 21Н), 0,48 (д, /- 7,2 Гц, 0,9Н).
І00146| (75)-6-(трет-бутоксикарбоніл)-7-ізопропіл-5--метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4- р|піридин-З-карбоксильна кислота. Така ж методика, як для (5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)-7- ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксильної кислоти, із застосуванням трет- бутил-(75)-3-хлор-7-ізопропіл-о-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|З3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 0,99 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 321,5 (М «з НІ...
Ї00147| | трет-Бутил-(7 5)-3-(4-«-етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5-метил- 5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилат. Така ж методика, як для трет-бутил-(5)-3- ((4-«етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5, 7-дигідро-6Н-піролоЇ3,4-Б|піридин-6- карбоксилату, із застосуванням (7 5)-6-(трет-бутоксикарбоніл)-7-ізопропіл-5--метил-б, 7-дигідро-
БН-піроло|3,4-д|Іпіридин-3-карбоксильної кислоти як початкового матеріалу. РХ-МС ін - 0,95 хвилин в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 502,6 (М я НІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400
МГц, суміш діастереомерів): 6 8,93 (с, 1Н), 7,79 (д, / - 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, / - 8,4 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 5,06-4,88 (м, 2Н), 4,82-4,70 (м, 2Н), 3,06 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 2,48-2,26 (м, 1Н), 1,59 (д, /- 7,2
Гц, 0,9Н), 1,56 (д, 4 - 7,2 Гц, 2,1Н), 1,53 (с, 9Н), 1,25 (т, /- 7,2 Гц, ЗН), 1,09 (д, /- 7,2 Гц, 0,9Н), 0,97 (шс, 2,1Н), 0,83 (ш с, 2,1Н), 0,48 (д, /- 7,2 Гц, 0,9Н). 00148) (75)-М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-о-метил-б,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- р|піридин-3-карбоксамід. Така ж методика, як для (5)-Л-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл- 6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксаміду, із застосуванням лірет-бутил-(7 5)-3-((4- (етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-о-метил-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-Б|Іпіридин-6б- карбоксилату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 0,49 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 402,3 (М я- НГ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц, суміш діастереомерів): б 8,91 (дд, / - 1,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,11 (дд, /- 0,8 Гц, 2,0 Гц, 04Н), 8,07 (дд, у - 1,2 Гц, 1,6 Гц,
О,6Н), 7,89 (д, / - 8,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, /- 8,4 Гу, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,57 (м, 0,4Н), 4,48 (м, 0,6Н), 4,30 (м, 1Н), 3,20 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 2,40-2,33 (м, 0,6Н), 2,27-2,21 (м, 0,4Н), 1,50 (д, /- 6,8 Гц, 1,68Н), 1,47 (д, й - 7,2 Гц, 1,2Н), 1,20 (т, /- 7,6 Гц, ЗН), 1,14 (д, /- 7,2 Гц, 1,68Н), 1,08 (д, /- 7,2
Гц, 1,2Н), 0,81 (д, /- 6,8 Гц, 1,2Н), 0,80 (д, /- 6,8 Гц, 1,8Н).
І00149| /лА(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-(тетрагідрофуран-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піролої|3,4-
БІпіридин-3-карбоксамід одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 12.
Схема 12 шо но ЕС,
Нау АЮ ці КоесНнко АОС т що не М 1
Восео, Майн Ї Масть, КДІ ВОсНК й що тгФфНн хі т ва я о -о ік
БЕ і вок що ОО. нитой ї ши тм, й в й ВеНМ. и Ммавна. Сяє; , Ї ї тес, ЕМ маша я ШИХ: нн с, под ддлкллнннаахххкн фін те тб з, ОН А, СмУь ха м й -ї
КЕ ся сте Се 1 ве адка: у
М дик ане Яея Мого. кат. Германа, п ман йосм І я сіль Фу, ДБУ
ВосНМ. ший птн в ро нн нн х те А дюокеан, о о, мкрохв. є ки пси мк, майя ря кое п оз вам 7 Й І тво че І ї Ї рам се в, шк пет тм ЧЕ де - 5 в СН - в
Що, Що, - гу
ЇО0150| До розчину 2-аміно-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уоцтової кислоти гідрохлориду (1 г, 5,52 ммоль) в суміші ТГФ (15 мл) і води (1,5 мл) додавали ди-лрет-бутил-дикарбонат (1,2 г, 5,52 ммоль) і натрій гідроксид (0,9 г, 22,1 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом ночі.
Воду (50 мл) додавали до суміші, з подальшим підкисленням 2 н водн. розчином НСІ до рн-а2.
Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні фракції сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з одержанням 2- (трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уоцтової кислоти (1,11 г, 8095) у вигляді безбарвної олії, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: МС (ЕР) м/з 268,1180 (М-е-Ма|».
ЇО0151| /Єтил-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-оксо-4-(тетрагідрофуран-З-іл)бутаноат.
Така ж методика, як для етил-(5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-метил-3-оксогексаноату, із застосуванням 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(тетрагідрофуран-З-іл)уоцтової кислоти як початкового матеріалу. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 4,25-4,13 (м, ЗН), 4,00-3,45 (м, 4Н), 2,75- 2,65 (м, 1Н), 2,12-1,98 (м, 1Н), 1,77-1,62 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,30 (т, у - 7,2 Гц, ЗН).
І00152| /Етил-2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)(тетрагідрофуран-3-іл)метил)-5- хлорнікотинат. Така ж методика, як для етил-(5)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2- метилпропіл)-5-хлорнікотинату, із застосуванням етил-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-оксо- 4-(тетрагідрофуран-З-іл)бутаноату як початкового матеріалу. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,73 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 5,66 (д, /-.8,0 Гц, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,45 (к, /- 6,8 Гц, 2Н), 3,92-3,86 (м, 1Н), 3,82-3,56 (м, ЗН), 2,82-2,86 (м, 1Н), 1,95 (к, /- 7,2 Гц, 1Н), 1,74 (к, /- 6,68 Гц, 1Н),1,44(тиУ-72
Гц, ЗН), 1,40 (д, /- 6,8 Гц, 9Н). 00153) Трет-Бутил-((5-хлор-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)(тетрагідрофуран-3- іл)уметил)карбамат. Така ж методика, як для трет-бутил-(5)-(1-(5-хлор-3- (гідроксиметил)піридин-2-іл)-2-метилпропіл)укарбамату, із застосуванням етил-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно) (тетрагідрофуран-3-іл)метил)-5-хлорнікотинату як початкового матеріалу. РХМС: Ів - 0,753 хвилини в 5-95АВ 1,5-хвилинному циклі хроматографії (МК КРІ1ве 25-2 мм), МС (ІЕР) м/з 342,9 |М.-НІ".
Ї00154| До розчину лірет-бутил-((5-хлор-3-(гідроксиметил)піридин-2-іл)у(тетрагідрофуран-
З-ілуметил)карбамату (600 мг, 1,74 ммоль) в безводному СНесСіг (25 мл) додавали ЕМ (0,5 мл,
2,62 ммоль) і п-толуенсульфонілхлорид (400 мг, 2,1 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Далі суміш промивали водою (3 х 20 мл). Органічну фракцію сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували, упарювали при зниженому тиску і очищували хроматографією на колонці із силікагелем (елюація 1095 ЕТОАс в петролейному ефірі, градієнт до 2095) з одержанням (2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)(тетрагідрофуран-З3-іл)метил)-5- хлорпіридин-3-ілуметил-4-метилбензенсульфонату (470 мг, 5495) у вигляді безбарвної олії та трет-бутил-((5-хлор-3-(хлорметил)піридин-2-ілу/тетрагідрофуран-3-ілуметил)карбамату (200 мг, 3295) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС: ін - 0,947 хвилини в 5-95АВ 1,5- хвилинному циклі хроматографії (МК КР'І8е 25-2 мм), МС (ІЕР) м/з 519,1 (М--Ма|".
Ї00155| До розчину трет-бутил-((5-хлор-3-(хлорметил)піридин-2-ілуутетрагідрофуран-3- іл)уметил)карбамату (470 мг, 0,95 ммоль) в безводному ДМФА (5 мл) порціями додавали натрій гідрид (115 мг, 2,84 ммоль, 6095 в мінеральній олії) при 0 "С. Суміш перемішували при кт протягом 2 годин. Суміш гасили водою (40 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні фракції сушили над безводним натрію сульфатом, фільтрували, упарювали при зниженому тиску і очищували хроматографією на колонці із силікагелем (елюація 1090
ЕЮАс в петролейному ефірі) з одержанням лірет-бутил-3З-хлор-7-(тетрагідрофуран-З-іл)-5,7- дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилату (285 мг, 9195) у вигляді безбарвної олії. РХМС: їв - 0,862 хвилини в 5-95АВ 1,5-хвилинному циклі хроматографії (МК АР-18е 25-2 мм), МС (ІЕР) м/з 324,9 МАНІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,47 (с, 1Н), 7,83 (д, /- 13,6 Гу, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,65-4,50 (м, 1,5Н), 3,95 (т, / - 8,0 Гц, 0,5Н), 3,85-3,67 (м, 4Н), 3,03-2,87 (м, 1Н), 2,15-1,65 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н).
Ї00156| У МВ флаконі до розчину лтрет-бутил-3-хлор-7-(тетрагідрофуран-З-іл)-5,7- дигідро-6Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилату (60 мг, 0,19 ммоль) в безводному діоксані (0,5 мл) додавали молібдену гексакарбоніл (6 мг, 0,02 ммоль), (4-етилсульфоніл)феніл)метанамін (56 мг, 0,28 ммоль) і 1,8-діазабіцикло(|5.4.Ф)ундец-7-ен (90 мг, 0,57 ммоль). Суміш дегазували М2 протягом 15 хвилин, і в цій точці часу додавали три-ллтрет-бутилфосфоній тетрафторборат (58 мг, 0,19 ммоль) і транс-біс(ацетат)біс(о-(ді-о-толілфосфіно)бензил|дипаладій (І) (10 мг, 0,01 ммоль). Флакон закупорювали і нагрівали за допомогою МВ при 160 "С протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш фільтрували, фільтрат упарювали при зниженому тиску і очищували препаративною ТШХ (елюація 1295 ЕАс в петролейному ефірі) з одержанням трет-бутил-3- ((4-(етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-(тетрагідрофуран-3-іл)-5,7-дигідро-6Н-піролої|3,4- р|піридин-6-карбоксилату (25 мг, 2695) у вигляді безбарвної олії. РХМС: ів - 0,761 хвилини в 5- 95АВ 1,5-хвилинному циклі хроматографії (МК КЕРІве 25-2 мм), МС (ІЕР) м/з 516,2 (МАНІ. 'Н
ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,96 (с, 1Н), 8,20 (д, /- 10,0 Гу, 1Н), 8,15-8,00 (м, 1Н), 7,91 (д, / - 8,4
Гу, 2Н), 7,65 (д, /- 8,0 Гц, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 5,00-4,90 (м, 2Н), 4,75-4,60 (м, ЗН), 4,00-3,65 (м, 5Н), 3,25 (к, /- 7,2 Гц, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,15-1,75 (м, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,23 (т, /- 7,2 Гц, ЗН).
Ї00157| /лЛА(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-(тетрагідрофуран-3-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піролої|3,4- р|піридин-3-карбоксамід. Така ж методика, як для (5)-Л-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл- 6,7-дигідро-5Н-піроло/3,4-б|піридин-З-карбоксаміду, із застосуванням | трет-бутил-3-((4- (етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-(тетрагідрофуран-3-іл)-5, 7-дигідро-6Н-піролої|3,4- р|піридин-6-карбоксилату як початкового матеріалу. 00158) (5)-6-(4-хлорбензил)-ЛА-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксамід (9) одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 13.
Схема 13
Ні о 9 х р ех ! і щі А де жо: х. ди
Восню зи сні НОМ ще зм топуен, НЮЄ У зм ро р о то щ- -к
А в й, У о СУ а
І - ОМ з 5 х. си Я ча вич у ан
Зо ну ще
Мой ве ща х ромен
МО: кат. Германа, 5 а а о сіль Фу, ДБУ че М соди не діоксан, Ба С, мікрохв. - з зве, ши 8
ЇОО159| /Етил-(5)-2-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-хлорнікотинат. Така ж методика, як для (5)-
М-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н-піроло|З3,4-Д|Іпіридин-З-карбоксаміду, із застосуванням етил-(5)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-метилпропіл)-5-хлорнікотинату як початкового матеріалу. РХМС: Ів - 0,59 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 257,3 М «- НІ".
ЇО0О160| Розчин етил-(5)-2-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-хлорнікотинату (282 мг, 1,10 ммоль) нагрівали в толуені (5 мл) при 100 "С, витримуючи при цій температурі протягом 15 годин.
Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням неочищеного (5)-3З-хлор-7-ізопропіл-б,7- дигідро-5Н-піроло|3,4-бБ|Іпіридин-5о-ону, який переносили на наступну стадію без додаткового очищення. РХМС: Ів - 0,73 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 211,2 |М я НЕОН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,70 (д, /- 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, / - 2,0 Гц, 1Н), 6,75 (ш с, 1Н), 4,55 (дд, /-1,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 1,23 (д, /- 7,2 Гц, ЗН), 0,74 (д, /- 6,8 Гц, ЗН).
ЇО0О161| До дегазованого розчину /(5)-З-хлор-7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-
ВД|піридин-5-ону (42,2 мг, 200 мкмоль) в ТГФ (2 мл) при 0 "С додавали натрій гідрид (6090 суспензія в мінеральній олії, 9,6 мг, 240 мкмоль). Суміш перемішували при 0 "С, витримуючи при цій температурі протягом 30 хвилин, і в цій точці часу додавали 4-бромід (49,3 мг, 240 мкмоль). Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин. Суміш гасили насиченим водним розчином амоній хлориду (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (10 мл). Органічну фракцію промивали розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним
Маз5ох, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (елюація 595 ЕОАс в гексані, градієнт до 5095) з одержанням (5)-3-хлор-6-(4- хлорбензил)-7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло/3,4-б|піридин-5-ону (19,6 мг, 2995) ії З-хлор-6-(4- хлорбензил)-7-гідрокси-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Б|Іпіридин-5-ону (20,1 мг, 2995).
РХМС: ів - 1,09 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 335,3 (М я НГ. Н
ЯМР (СОзО00, 400 МГц): 6 8,74 (д, /-2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, / - 2,4 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (м, 4Н), 5,16 (д, 4 - 15,6 Гц, 1Н), 4,47 (д, / - 15,2 Гц, 1Н), 4,40 (д, /- 3,2 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 1,27 (д, у - 7,2 Гц, ЗН), 0,48 (д, у - 7,2 Гц, ЗН).
ЇО0162| Загальна методика |: (5)-6-(4-хлорбензил)-ЛА-(4-(-етилсульфоніл)бензил)-7- ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-д|піридин-3-карбоксамід (9). мн а, І ва і 2 о о МесСО в. кат. Германа, с і ка Її -- шк ше сіль Фу, ДБУ шк ер Кше ше -М ; пен дв шк. ДИЩИ Я Ь ЕН. решт діоксан, ВО С, мікрохв. т м сови 5 о ; ше т З
ЇО0О163| Така ж методика, як для трет-бутил-3-((4--етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7- (тетрагідрофуран-3-іл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-б|піридин-б6-карбоксилату (Схема 12), (|з застосуванням (5)-3-хлор-6-(4-хлорбензил)-7-ізопропіл-б, 7-дигідро-5 Н-піроло|З3,4-В|Іпіридин-5- ону як початкового матеріалу. РХМС: ів - 0,92 хвилини в 1-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 526,4 (М я НГ. "Н ЯМР (СОз00, 400 МГц): 6 9,22 (д, / -2,0 Гц, 1Н), 8,57 (д, / - 2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, / - 2,0 Гц, 6,68 Гц, 2Н), 7,66 (д, / - 8,68 Гц, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 5,19 (д, // - 15,6 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 3,20 (к, у - 7,2 Гц, 2Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 1,29 (д, у 7,2 Гц, ЗН), 1,21 (т, уУТ2 Гц, ЗН), 0,49 (д, /- 6,68 Гц, ЗН). 001641 (5)-7-Ізопропіл-6-(4--трифлуорметил)бензил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Б|піридин-
З-карбоксильну кислоту одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 14.
Схема 14 й і ще - Її Бан Й ве ОТ томе що вк ее томе - в, КСО кто діоксан /меюн р ишиий сем
А А
ЕзС ЕзС
Ф) (в)
ПОН, Ма»б5»Оз
О дна у ноо/меон м : М : М
У шт
Ї00165| До розчину 6б-(трет-бутил)-З-метил-(5)-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-
ВР|піридин-3,6-дикарбоксилату (296 мг, 0,92 ммоль) в Меон (3 мл) додавали НСІ (4 мл, 40 М в діоксані). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при кт протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали до сухого стану з одержанням метил-(5)-7-ізопропіл-б,7-дигідро-5 Н-піроло|З3,4- р|піридин-З-карбоксилату у вигляді солі НСІ. РХ-МС ів - 0,56 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 221 |М -« НІ".
Ї00166| /6б-(трет-Бутил)-3-метил-(5)-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|З3,4-БВ|піридин-3,6- дикарбоксилат. Така ж методика, як для (5)-Л-(4-(етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-б-(4- (трифлуорметил)бензил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-3-карбоксаміду, із застосуванням метил-(5)-7-ізопропіл-б6,7-дигідро-5Н-піроло|З3,4-б|Іпіридин-3-карбоксилату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 1,45 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 379 |М --
НЕ.
Ї00167| До розчину 6б-(трет-бутил)-З-метил-(5)-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4- р|піридин-3,6-дикарбоксилату (216 мг, 674 мкмоль) в МеоОН (4 мл) додавали 1095 водний
Маг52Оз (З краплі) і водний літій гідроксид (1,2 мл, 2,0 М). Суміш перемішували протягом З годин при кт. Далі реакційну суміш упарювали, і залишок очищували препаративною ВЕРХ з одержанням 230 мг (5)-7-ізопропіл-6-(4--трифлуорметил)бензил)-6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-
ВР|Іпіридин-3-карбоксильної кислоти у вигляді солі ТФУ. РХ-МС ів - 1,22 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 365 (М 4 НГ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,14, (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,84-7,81 (м, 4Н), 4,81-4,58 (м, 5Н), 2,38 (м, 1Н), 1,13 (д, /- 6,8 Гц, ЗН), 0,91 (д, /-6,8 Гц,
ЗН).
ЇО0168| Загальна методика о: трет-бутил-(5)-7-ізопропіл-3-((4- (метоксикарбоніл)бензил)карбамоїл)-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-д|піридин-6-карбоксилат. о а яти ох - АХ мим Ш Ті Й з ГАТГУ, дае МЕї ред ти сі
ВосМ й. з й нь ВОМ, Шо й я її 4 43.
ГОЮ у. ДМФА ву ак шк я шк а
ЇО0169| | трет-Бутил-(5)-7-ізопропіл-3-((4-(метоксикарбоніл)бензил)карбамоїл)-5,7- дигідро-6Н-піроло|3,4-Б|Іпіридин-6-карбоксилат. Така ж методика, як для трет-бутил-(5)-3-(4- (етилсульфоніл)бензил)карбамоїл)-7-ізопропіл-5,7-дигідро-6Н-піроло|3,4-Д|піридин-6- карбоксилату, із застосуванням метил-4-(амінометил)бензоату як початкового матеріалу. РХ-
МС ів - 1,61 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 454. 00170) (5)-4-((7-ізопропіл-6-(4--трифлуорметил)бензил)-6, 7-дигідро-5Н-піролої|3,4- р|піридину-3-карбоксамідо)метил)бензойну кислоту одержували, слідуючи шляху синтезу, проілюстрованому на Схемі 15.
Схема 15 о а ни Мою й С аа веж не фени Ж А я у
І нн І І НН НИ А
От тд» дюксанмеон м м ще - го. тк о
ЕзС ш в)
Вг, КоСО»з | з М - л шл йнш-» - (Ф) сНнУсМм я М і. я 65 о
ЕзС (в)
ПОН, ма»52Оз | з що - 32 -ї он
НьЬО, Меон І М
Ех 147 Ге!
Ї00171| /Метил-(5)-4-((7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-В|Іпіридин-3- карбоксамідо)метил)/бензоат. Така ж методика, як для метил-(5)-7-ізопропіл-б,7-дигідро-5Н- піроло|З3,4-б|Іпіридин-З-карбоксилату, із застосуванням /лрет-бутил-(5)-7-ізопропіл-3-((4- (метоксикарбоніл)бензил)карбамоїл)-5,7-дигідро-6Н-піроло/3,4-б|Іпіридин-6-карбоксилату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 0,73 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 354.
ІЇ00172| //Метил-(5)-4-((7-ізопропіл-6-(4--трифлуорметил)бензил)-6, 7-дигідро-5Н-піролої3,4-
БІпіридин-З-карбоксамідо)метил)бензоат (65). Така ж методика, як для /(5)-Л-(4- (етилсульфоніл)бензил)-7-ізопропіл-6-(4--трифлуорметил)бензил)-6, 7-дигідро-5Н-піролої|З,4- р|піридин-3-карбоксаміду, із застосуванням метил-(5)-4-((7-ізопропіл-б6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4-
ВР|піридину-З-карбоксамідо)метил)бензоату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 1,34 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ІЕР) м/з 512 |М «з НІ".
ЇОО173| Загальна методика НН: (5)-4-((7-ізопропіл-6-(4-(трифлуорметил)бензил)-6,7- дигідро-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридину-3-карбоксамідо)метил)убензойна кислота (147). Така ж методика, як для /(5)-7-ізопропіл-6-(4-(трифлуорметил)бензил)-6,7-дигідро-5Н-піролої|3,4- р|піридин-З-карбоксильної кислоти, із застосуванням метил-(5)-4-((7-ізопропіл-6-(4- (трифлуорметил)бензил)-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-Д|Іпіридин-3-карбоксамідо)метил)бензоату як початкового матеріалу. РХ-МС ів - 1,20 хвилини в 2-хвилинному циклі хроматографії, МС (ЕР) м/з 498 |М «- НІ". 00174 Наступні сполуки в Табл. 1 були одержані відповідно до способів, описаних у даному документі.
Таблиця 1
Мо матеріал спосіб (СОзОб) б 9,36(т,9У-1,2
Гц, 1), 9,05 (с, 1Н), 8,23 (с, 71Н), 7,89 (д, 3 - 8,4 Гу,
СІ 2Н), 7,63 (д, У
У о - 84 Гц, 2Н), сі 512,4 |7,59 (д, 9У -
З сССУу о о (Ман) 84 ГЦ, 2Н), "в А
РК; 8 7,52 (д, 3 - нач о 84 гц, 2Н), 4,90 (м, ІН), 4,74 (м, 4Н), 4,57 (с, 2Н), 3,20(к,9 - 7,6
Гц, 2Н), 2,42- 2,29 (м, 1Н),
121(,9-7,6 гц, З), 13 (д, 6,8 Гц, ЗН), 090 (д, У т 6,8 Гц, ЗН). (С0500). (б 936б(т,9-1,2
Гц, їн), 9,03 (с, 1), 8,21 (с, 1), 7,88 (д, ) - 8,8 Гу, 2Н), 7,86 (д, У - 84 Гц, 2Н),
М 7,18 (д, 9 г км 8,8 Гц, 2Н), 783 (д, 9 г 4 о 5ОЗ,5 8,4 ГЦ, 2Н), шо А сру (Ман) 14,84 (Д, У - Ве 2 МС о 15,6 Гц, 1Н) гм 8 АН - Є 4,71 (м, ЗН), 4,59 (м, ЗН), 320(К,9 7,6
Гц, 2Н), 2,43- 2,32 (м, 1Н), 121(,9-72
Гц, З), 12 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,92 (д, У т 6,8 Гц, ЗН). (С0500). (б 936б(т,9-1,2
Гц, їн), 9,04 (с, 1), 8,23 (с, 1), 7,89 (д, У - 8,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, У - 84 Гц, 4Н),
Е 727 (д, 9 г 9 84 що о відд 592 (3 г ру (ман) (736 Гу, ІН) А
М М о 490 (мон) КОЛ в ум 85 4,72 (м, ЗН), тк ів; 4,56 (м, 2Н), 320(К,9 7,6
Гц, 2Н), 2,40- 2,29 (м, 1Н), 121(г,9-7,6 гц, З), 12 (д, 6,8 Гц, ЗН), 090 (д, У т 6,8 Гц, ЗН). (С0500). (б е 906 (с, МН),
У о 826 (с, 1) 496,5 17,89 (д, 3 - 1 СУ Се (Ман) 84 ГЦ, 2Н), 7 в А
Ум и 7,86 (м, 4Н), нь о) 7,26 (д, 9 - 84 гц, 2),
496 (Д, 3 - 15,6 Гц, 1Н), 4,82 (М, 2Н), 473 (Дд, 3 г 6,0 гц, 2), 464 (Д, 3 г 13,2 Гц, 1Н), 4,59 (д, 3) т 13,2 Гц, 1Н), з20(к, 7,6
Гц, 2Н), 2,42- 2,33 (М, 1Н), 121(,9-72 гц, ЗН), 112 (д, 6,8 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9 - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). б 8,97 (Д, 9 - 2,0 гц, МН), 8,68 (с, 2Н), 825(ї,4-0,8
Гц, 1Н), 7,89 (дд, У - 1,6
Гц, 8,4 Гу, 2Н), 7,65 (д, / - 84 Гц, 2Н), о 5,39 (дд, 4) -
Е м А 2,0 Гц, 3,2 Гц, к у / 534,4 |1Н), 5,15 (д, / де ГОСУ С рони, ва пт во-0 У. ау
З о 488 (Д, 3 г т 16,4 ГЦ, 1Н), 472 (с, 2Н), з20(к, нт
Гц, 2Н), 2,80- 2,71 (М, ІН), 122 (д, 9 - 6,8 гц, З), 121(т,9-72 гц, ЗН), 0,64 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300). (б 9,02 (д, 9 - 78 гц, МН), 8,99 (с, МН), 8,26 (с, МН), 7,90 (дд, у - к Е о 2,0 Гц, 6,8 Гц, 2), 765(Д,Л вс "Ус с удуее у дини и; 5 5,44 (д, 9) тв юю 00-м - о 92 гц, 1Н), 5,22 (дд, 3) - 10,0 Гц, 16,8
Гц, 1Н), 4,93 (д, 9 - 164
Гц, їн), 4,72 (с, 28), 4,36
(ку - 7,2 Гц, 2Н), 3,20 (Кк, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,81-2,70. (м, 1Н), 1,37 (т, У - 7,2 Гц, ЗН), 121(т,9де7,6 гц, ЗН), 0,88 (дд, У - 72
Гц, 13,2. Гу,
ЗН), 0,69 (дд,
У - 7, Гу, 17,6 Гц, ЗН). (С0300). (б 9,23 (д, у -2,4
Гц, 1), 8,53 (д, у) - 2,4 Гу, 1Н), 7,90 (дд,
У - 2,0 Гц, 6,8
Гц, 2Н), 7,65 (д, у - 8,4 Гу, 2Н), 7,49 (д, У сі - 84 Гц, 2Н), о о 7,32 (дд, У - ) 2,0 Гц, 6,8 Гц, 542,5 ном " вав унни піша й 2 т , Ц, ), он" вл 4,73 (М, 2Н), 461 (д, У - 15,2 Гц, МН), 320(к, дет?
Гц, 2Н), 2,48- 2,А1 (мМ, МН), 127 (д, 68
Гц, ЗН), 1,20 (тл9уУ- 7,2 Гц,
ЗН), 0,39 (д, У -7,2 гц, ЗН). (СО300). (б 9,02 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,40 (с, 1), 7,90 (дд, У - 1,6 Гц, 6,8 Гу, 2Н), 7,66 (д, У - 84 Гц, 2Н),
ЕЕ 5,51 (т, 2 2,8
Е о Гц, 1), 5,21
М зим 564,5 |(д, 9У т 16,4 Відновлення 12 но СС КО Ман) Гц, Ну, 4,93,10 4 б (м, 1), 4,73 ще (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,20 (ку - 7,2 Гц, 2Н), 2,78-2,66 (м, 1Н), 1,21 (тл9уУ- 7,2 Гц, 3ЗН), 1,17 (д, У - 5,6 Гц, ЗН), 0,78 (д, У -
нн ПИ С ит УНН ПОН ПО (С0300). (6 9,09 (д, - 2,0
Гц, їн), 8,93 (с, 1), 8,59 (с, 1), 7,90 (дд, У - 1,6
Гц6, 6,8 Гу, 2Н), 7,87 (д, У - 8,4 ГЦ, 2Н), 5,64 (дд, 4) - 3,2 ГЦ, 7,0 Гц,
ЕЕ ІН), 5,28 (д, ; ; ства ту у онюнення іо
М с 57В, |БИЗ (Кк, -64 14 ці лес у го імен ГИ, їв 4,95 введенням
М и " метилу за -к (о) (д, 9 - 15,6 Гріньяром
Гц, їн), 4,74 (с, 2Н), 3,20 (Кк, У - 7,6 Гц, 2н), 2,76-2,66 (м, 1), 147 (д, ) - 6,4 Гу,
ЗН), 1,21 (т, У - 7,2 Гц, ЗН), 113 (д, 68
Гц, ЗН), 0,81 (дд, У - 6,8
Гц, зн). (С0300). (6 9,39 (Шш с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,96 (д, у - 84 Гц, 2), сі 7,70-7,80. (м,
У о ан), тБвід 498,0 |- 8,0 Гц, 2Н), 17 сг КО (МН) 5,05-4,95. (м, "А в А
М В 2Н), 4,75-4,60 тк оо (м, 5), 313 (с, ЗН), 2,39- 2,35 (м, 1Н), 116 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (6 9,08 (д, - 16 гц, 1Н), с 8,27 (с, 1Н), 7,96 (дд, 4) -
У І 498,0.116, 6,8 ГЦусі 18 М | й М (Ман) 2Н), 7,67-7,63 "А в А м 87 (м, 4Н), 7,55 г оо) (д, у - 8,4 Гу, 2Н), 5,10-4,95 (м, 2Н), 4,75- 4,80 (м, 5Н), 33 (с, ЗН),
2,38-2,34 (М, 1Н), 1714 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,90 (д, У - 7.2 Гц, ЗН). (С0500). (б 9,07 (д, 9 - 16 Гц, НН), 827 (с, МН), 7,96 (дд, у 2
М 2,0, 6,8 Гу,
Ж 2Н), 7,88 (дд,
У - 8,8, 224 19 о 489,1 |Гц, 4Н), 7,65 шоб А т Фі о (МаН)-- | (д, У - 8,4 Гу, Вг
Ме є 2Н), 4,85-4,65 б (м, 78), ЗИ (с, ЗН), 2,42- 2,37 (М, 1Н), 116 (д, У - 6,8 гц, З), 091 (д, у - 6,8 Гц, ЗН). (С0500). (б 9,08 (с, МН), 8,30 (с, МН), 7,95 (д, 9 - 84 гц, 2), 7,91 (с, 4Н),
Ж 766 (д, у - 8 ГЦ, 2Н), вс о 489,0 5,07 (д, 3 т г о
Оессу кс о | (Меню |15,6 Гц, тн), а моє 8 зу, Те й
З ЩІ ; ; с, ще о ЗН), 313 (с, зн), 2,42-2,37 (м, 1), 1,16 (д, - 6,8 Гу,
ЗН), 0,90 (д, - 6,8 Гц, ЗН). (С05300). б 9,08 (с, МН), 8,30 (с, МН), 7,95 (д, 9 - 84 гц, 2),
М 7,91 (с, 4Н),
Ж 7,86 (д, 9 - 84 гц, 2), 24 о 489,0 15,07 (Д, 3 - шоб А
СС о о (Ман) 115,6 Гу, 1Н), Вг є в. пото м,
Е б ,; ,; с, ще: ЗН), 313 (с, зн), 2,42-2,37 (м, 1), 1,16 (д, У - 6,8 Гц,
ЗН), 0,90 (д, - 6,8 Гц, ЗН).
(С0300) (5 9,09 (д, У - 2,0 Гц, НН), 8,30 (с, 1Н), 7,95 (Дд, У -
ЕЕ 8,0 гц, 2Н),
Е 8,88 (К, у - 8,4 гц, 4Н), 7,86 22 З о 5З2,1 |(д, у - 8,4 Гу, шо А
Су КО (М-Н)-- | 2Н), 5,04 (д, У Вг а н 57 -15,2 Гц, 2Н), - ото 4,85-4,70 (м, 5Н), 3,13 (с,
ЗН), 2,41-2,37 (м, 1), 1,17 (д, 3 - 6,8 Гу,
ЗН), 0,90 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (5 9,08 (с, МН), 8,71 (д, У - 2А Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,00 (дд, У - 24, 84 Гу, 1Н), 7,95 (д, сі - 8,4 Гц, 2Н), - о 7686 (д, У - х/ 8А ГЦ, 2Н), сі 23 З есе (Мей)я 7,82 (Дд, У - Ла А а Н 57 8,8 Гц, 1), М -Ч оо 5,15 (д, у - 16,0 Гц, 2Н), 4,85-4,75 (М,
ЗН), 4,73 (с, 2), 3,13 (с,
ЗН), 2,62-2,54 (м, 1), 1,22 (д, 3) - 7,2 Гу,
ЗН), 0,96 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (5 9,08 (д, У - 18 Гц, НН), 8,31 (с, 1Н), 7,95 (д, У - 84 гц, 2Н),
Е 7,15 (дд, у - 4,8, 84 Гу, о дво 4 |2Н), 7,66 (д, У в нору ен ітаи С ь у: Н 57 728(ї,94-84 Вг - оо Гц, 2Н), 5,10- 5,03 (м, 2Н), 4,90-4,70 (м,
АН), 4,59 (д, У -12,8 Гц, 1Н), 313 (с, ЗН), 2,37-2,30 (м, 1), 111 (д, У
-6,4 Гц, ЗН), 0,87 (д, 9 - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (б 8,96 (с, 1Н), 822 (Д, 9 116 Гц, МН), 7,89 (Дд, 9 - 8,8 гц, 2Н), 7,84 (Д, 9 - 8,8 гц, 2Н), 742 (Д, 9 с 8,8 гц, 2Н), 7,38 (д, 9 о о 88 ГЦ, 2Н), а 5ББ, б 15,20 (с, 2Н),
УСС сс | (мені |507 (м, 1Н), Об Е ка и є 4,85 (м, 2Н), 2 б 4,71 (с, 2Н), ще: 320(к,9-72
Гц, 2Н), 2,58- 2,39 (м, МН), 121(ї,9-72 гц, ЗН), 1,03 (дд, 6,8 Гу, 16,8 Гц, ЗН), 0,75 (дд, 4 - 6,8 Гц, 18,8 гц, ЗН). (С0300). (б 9,30 (с, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,89 (дд, - 2,0 Гц, 8,4 Гц, ще 2Н), 7,65 (д, У в - 8,4 Гц, 2Н), -М 4,95 (М, ЗН), 26 й 0 548,5 4,82 (м, 2Н), бум А
СУ С (Ман) 14,71 (с, 2Н), ТЯ а у є 320(к,9-72
З Я Гц, 2Н), 2,62-
Ще: о 2,53 (М, 1Н), 125 (д, 9 - 6,8 гц, ЗН), 121(т,9-7,6 гц, ЗН), 0,98 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300). (б 908 (д, 9 -
ЕЕ 16 гц, НН),
Е 9,03 (с, 1Н), щи - о 8,32 (Д, 9- 1,6) 3057 27 м че (Мен гц, МН), 8,26 Іо:
М в: (дд, 3 - 20 ї
ЕД; ке; Гц, 8,0 Гу, -х о 1Н), 7,89 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, 9 г
80 гц, 1Н), 765 (д, У - 84 гц, ОН), 518 (д, у - 15,6. ГЦ, 1Н), 497 (с, 2Н), 4,92 (М, 2Н), 472 (с, ?Н), 320(к, 0-7, гц, 2Н), 2,68- 2,59 (М, ІН), 124 (д, у г 72 гц, ЗН), 121(ї,94-76 гц, ЗН), 0,96 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300) 5 91 (с, 1Н), 832 (с, 1Н), 790 (д, У - 88 гц, 2Н), 765 (д, У - 84 гц, ОН), 7,59 (м, 4Н), сі 525-483 (М, о. о 2) 43 (б - Боб, |2Н), 4,62. (М, 28 Су кс о | (Ман) 1), 415 (м, "Хв А
Ум є 1Н), 3,20 (Кк, - в) - 72 ГЦ, 2Н), 224-210. (м, 1Н), 147 (д, У - 64 Гц, ЗМ), 121(ї,д-72 гц, ЗН), 0,95 (м, ЗН), 0,79 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300) 5 907 (д, - гц, Н), 822 (с, 1Н), 7,89 (дд, у - 2,0 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 771 (д, У с - 6,8 Гц, 2Н), 784 (д, у - ? о Лі Боб, 180 Гц, 2НУ сі 9 зим 7,57 (мМ, 2Н), А
М, М о (МУН)к во1(к,д-68 Ж -К М б гц, 1), 4,99 (д, 3) - 3,2 Гу, 1Н), 4,82 (д, - 3,6 ГЦ, 1Н), 472 (м, ЗН), з20(к,0-72 гц, 2Н), 2,16- 209 (М, ІН), 175 (д, 9 г
6,8 Гц, ЗН), 129 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 121(т,9д-72 гц, ЗН), 0,86 (д, - 6,8 Гу, зн). (С0О300). (5 911 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,87 (м, бН), 766 (д, У - 8,0 гц, 2Н), 5,35 (М, 1Н),
ЕЕ 4,83 (м, 1Н),
Е 4,73 (с, 2Н), - о 4,63 (м, 1Н)) вс 30 су Мед 428 (М, 1Н), С в А
Чі о з21(к,д-72
М я Гц, 2Н), 2,23- тк ів; 2,11 (м, 1Н), 197 (д, 9 - 6,8 Гц, ЗН), 121(т,9-72
Гц, ЗН), 0,97 (м, ЗН), 0,80 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0О300). (5 9,08 (д, У - 12 Гц, НН), 8,24 (с, 1Н), 7,95 (Дд, У - 84 гц, 2Н), 7,89 (м, 4Н), 7684 (д, У - 8,8 гц, 2Н),
ЕЕ 5,24 (М, 1Н),
Е 5,1 (д, у - в) 2,8 Гц, 1н), ЕзС. 81 су Мед 488 (М, 2Н), С в А
Ч М о 471 (с, 2Н), м 8 3,20 (Кк, 7,6 шт ів; Гц, 2Н), 2,18- (м, 1Н), 1,75 (д, 9 2 6,8 Гц, ЗН), 128 (д, 9 - 6,8 Гц, ЗН), 121(т,9-7,6 гц, ЗН), 0,87 (д, 3 - 6,8 Гу, зн).
КЕ (С0О300). (5
Е 9,23 (д, у - о о 560,5 20 Гц, ТН), нм з зга мес не Най
СМ 8. (ду - 8,8 Гу, м о 2), 7,65 (м,
АН), 7,55 (д, - 8,8 Гц, 2Н), 5,26 (д, У 15,6 Гц, 1Н),
АТА (с, 2Н), 463 (д, У - 16,4 Гц, МН), 4,53 (д, у - 32 Гц, 1), 320(к,9-7,2
Гц, 2Н), 2,60- 2,52 (М, 1Н), 1,30 (д, 9 6,8 гц, ЗН), 121(т,9-7,6
Гц, ЗН), 0,50 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300) (б 9,12 (с, МН), 9,10 (д, 9-1,2
Гц, їн), 8,53 (дд, 9 - 2,0
Гц, 8,4 Гу, 1Н), 8,34. (с, 1Н), 7,93 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, У ж 64 ГЦ, 1), 7,84 (Дд, У - 33 о 5БА7,5 |8,0 Гц, 2Н), що А
СУ СО о | (МеНін|507 (д, 9 «т Ве де Мч є 15,6 Гц, 1Н), - о 4,84 (м, ЗН), 473 (д, у г 12,8 Гц, МН), 335(К,9-7,2
Гц, 2Н), 2,42- 2,29 (м, 1Н), 128(т,9-7,2
Гц, ЗН), 1,15 (д, 3 - 6,8 Гу,
ЗН), 0,89 (д, - 6,8 Гц, ЗН). (С0300) (б 9,13 (дд, -- 1,6 Гц, 3,6 Гу, 2Н), 8,59 (дд, у -2,0 гц, 8,4 сі Гц, 1), 8,35
У о (б, Н.В 513,5 |(д, У - 8,0 Гц,
За СУ КО о | (МеН)ю 1Н), 7.0 (д, 4 "А в А
М В - 8,8 Гц, 2Н),
Ех о 7,54 (д, у - 8,8 Гц, 2Н), 5,07 (д, У - 15,2 Гц, 1Н), 4,87 (м, 2Н), 4,73 (д, у
13,2 Гц, ІН), 480 (д, у - 12,8 ГЦ, МН), 3,37 (К,9- 7,6
Гц, 2Н), 2,41- 2,25 (м, 1Н), 129(1,9-7,6
Гц, ЗН), 1,12 (д, ) - 6,4 Гу,
ЗН), 0,88 (д, - 6,8 Гц, ЗН). (С0300) (б 9,11 (д, 9- 2,0 гц, 2Н), 8,56, (дд, У - 2,0
Гц, 8,4 Гу, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,01-7,79
М. (м, 5Н), 5,07 і (д, 9 15,2 о Бод Б ГУ, НУ, 4,91- мо
З 1480 (М, ЗН), Ів А
А ско вод до т
Гм кА 14,4 ГЦ, МН), тк о 33б(к,- 7,2
Гц, 2), 2,64- 2,53 (м, 1Н), 128(ї,9-72
Гц, ЗН), 1,15 (д, 3 - 6,8 Гу,
ЗН), 0,89 (д, - 7,2 Гц, ЗН). (С0300) (б 9,09 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,28 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,95 (д, У - 84 Гц, 2Н), вія 780 (Д, У - - 8,0 Гц, 2Н), зв хи о 533,1 17,66 (д, 9 г шоб А
М Сус (Ман). |84 Гц, 2Н), МеВ а н 57 5,20 (д, У - оо 15,6 Гц, МН), 5,25-4,93. (м,
АН), 4,73 (с, 2), 313 (с, зн), 2,68-2,63 (м, 1), 1,25 (д, 3 - 6,8 Гу,
ЗН), 0,98 (д, - 6,8 Гц, ЗН).
(С05300). (б 943 (т,4-6,0
Гц, їн), 9,07 (д, 9 - 18,8
Гц, 2Н), 8,33- 825 (м, 2Н), 7,96 (д, 9 г єх 84 Гц, 2Н), - 7,16 (д, 9 г 87 ЧІ, о 5БЗ3,0 8,0, 1Н), 7,66 шоб А ди (М-Н)-- |(д, У - 8,4 Гу, МеВ ме 87 2Нн), 5,20-4,92 бо (м, 5Н), 4,73 (д, - 6,0, 2), 3,13 (с, зн), 2,68-2,61 (м, 1), 1,25 (д, 3) - 7,2 Гу,
ЗН), 0,98 (д, / - 6,8 Гц, ЗН). (С05300). (б 9,08 (с, МН), 8,31 (с, 1Н), 826 (д, 9 80 Гц, 2Н), 7,90 (д, 9 г 80 Гц, 2Н), 7,86 (д, 9 80 Гц, 2Н),
М 7,65 (д, У - і 80 Гц, 2Н),
БЛО (Д, Мем зв о 5БО,1 15,2 Гц, МН), Ша зим (Ман) 14,99-4,96 (м, о
ССС ІН), 485-477 Ї 4 8; (м, 2Н), 4,73- - о р 467 (М, ЗН), 446 (с, ЗН), 322(к,9: 7,6
Гц, 2Н), 2,38- 2,32 (м, 1Н), 122(ї,94-7,6
Гц, ЗН), 1,14 (д, ) - 6,4 Гу,
ЗН), 0,90 (д, - 6,8 Гц, ЗН). (С05300). (б
ОО (д, 9 г 2,0 Гц, МН), 9,05 (с, 1Н),
АчЯ 8,Аб (дд, 3 - -М 2,0, 8,0. Гц, 39 З о 547,1 |М1Н), 8,31 (с, С ге А
СС кс (Ман) | 1Н), 7,99 (д, У Я с у « - 8,0 Гц, 1Н), - бо 791 (д, 9 г 84 Гц, 2Н), 786 (д, 9 г 80 Гц, 2Н), 5,06-4,98 (м,
2Н), 4,86-4,81 (м, ЗН), 4,73 (с, 2Н), 3,22 (Кк, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 1,23- 1,19 (м, 6Н), 0,94 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (5 9,08 (с, МН), 8,99 (с, МН), 8,36 (д, У - 76 гц, Н), 8,26 (с, 1Н), 7,98 (д, У -
ЕЕ 8,0 гц, Н),
Е м 7,91 (д, у - т о) 8,0 Гц, 2Н), вс. м
Й щ в 766 (д, у - СО. А
М Фі (МеН)ю ва гц, он), дива
М Во 5,01-4,96 (м, ів; 1), 4,82-4,68 (м, 6Н), 3,22 (ку - 7,2 Гц, 2Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 1,23- 1,19 (м, 6Н), 0,47 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (5 9,09 (д, У - 18 Гц, НН), 8,30 (д, У - 12 Гц, НН), 7,91 (д, У - 84 гц, 2Н), 767 (д, У - 84 гц, 2Н),
ЕЕ 5,14 (д, У -
Е 144 ГЦ, 1Н), о ББО, У с зн) що 41 | З, д, ж (в) м 8. 3,22(К,9 7,6 тк о Гц, 2Н), 2,54- 2,52 (м, 1Н), 2,22-2,19 (м, 2Н), 1,83-1,60 (м, 8Н), 1,33 (д, 3 - 6,8 Гу,
АН), 1,22 (д, У - 7,2 Гц, ЗН), 111 (д, у г 6,4 Гц, ЗН).
(С0300). (5 9,08 (с, МН), 8,29, (с, 1Н), 7,90 (д, у - 78 Гц, 2), 785 (Д, у - 78 Гц, 2),
Бв (д, у - 14,4 ГЦ, МН), 473 (д, 9 -
Е 14,4 ГЦ, ІН), є 472 (с, 2Н)) є о водв |З (м, 1Н) 42 "ру Мер 320 о
МО нн о Гц, 2Н), 2,58- - м вл 2А7 (М, 1), н 2,20-2,08. (М,
ЗН), 2,05-1,95 (м, 4Н), 1,92- 1,82 (м, 2Н), 1,58-1,41. (М, 2Н), 1,32 (д, У - 7,2 Гц, ЗН), 121(ї,9-7,2
Гц, ЗН), 1,09 (д, ) - 6,0 Гу, зн). (С05300). б 9,12 (с, МН), 9,00, (д, - 2,0 гц, /Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (д, 3 - 2,0 гц, /Н), 772 (д, 3 - 84 Гц, 1), 57 (д, у - 15,8 ГЦ, МН),
Е 4,83 (с, 2Н),
Е 4,74 (д, 9 чт є о вої 148 Гц, 1Н))е 43 ру Ст» (Ману 346 (м, 1Н), о
М що Н Мо 330 (к,.) 2 7,6 - вн Гц, 2), 2,60- н 2,49 (м, 1Н), 220-206. (м,
ЗН), 2,05-1,95 (м, 4Н), 1,92- 1,82 (м, 2Н), 1,58-1,41. (М, 2Н), 1,33 (д, / - 8,8 Гц, ЗН), 127(ї,9-7,8
Гц, З), 10 (д, 3 - 6,8 Гу, зн).
(С0300) (5 9,08 (с, МН), 8,28 (с, 1Н), 7,90 (д, У - 84 гц, 2Н), 785 (Дд, У - 84 гц, 2Н), 5,16-5,05. (м, о- ІН), 4,72 (с, о З), 3,68 (с) о ! у, о вдо 4 ЗН), 3,44-3,29 2 4А / з (м, 2Н), 3,21 су КО пк (кое тв гу, ей
М Зо 2Н), 2,52-2,33 " тк о (м, 2Н), 2,13- 183 (м, 6Н), 1,57-1,44 (м, 2Н), 1,31 (д, У - 6,4 Гц, 4Н), 121(т,9-7,6
Гц, 4Н), 1,09 (д, ) - 6,4 Гу, зн). (С0300). (5 9,42 (т,9-6,0
Гц, їн), 910 (с, 1), 8,30 (с, 1Н), 7,91 (д, 3 - 8,4 Гу, 2Н), 7,66 (д, У - 8,4 Гц, 2Н), -о0 5,13-5,08. (м, (У І Бі4о (ман) З що 2 |(м, 4Н), 3,41- 75 оєсу Фі Я-3 (Ман) |3,37 (м, 5Н), й
СМ Во 3,26-3,17 (м, н -к (9) ЗН), 2,56-2,48 (м, 2Н), 2,21- 2,13 (м, 2Н), 2,03-1,92 (м,
ЗН), 1,32 (д, У - 7,2 Гц, ЗН), 1,28-1,19. (м,
ЄН), 1,10 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (5 9,24 (д, У - 2,0 Гц, НН), 8,99 (Д, У -
ЕЕ 18 Гц, НН),
Е 8,55 (Д, у ) о о; Ббу,53 029 ГЦ, ОН нау» м ОКУ Сех (мен |В (д, т пощ Р
Укй Кв ІН), 7,69 (д, я «жо ), 7,69 (д, У ко оо - 84 ГЦ, 1Н), 4,83 (с, 2Н),
АТ1 (д, У 32 Гц, НН), 3,88 (дд, У -
92, 13,8 Гц, 1Н), 3,30 (к, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,16 (дд, / - 5,2, 13,8 Гу, 1Н), 2,62-2,58 (м, 1Н), 2,33- 1,71 (м, бН), 1,38 (д, 9 - 6,8 гц, ЗН), 1,385-1,04 (м, 4Н), 1,25 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 0,53 (д, 9 - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (б 9,01 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,86 (дд, - 84, 104 Гу,
М 4Н), 7,76 (д, У
Х - 8,0 Гц, 2Н), о 782 (д, 9 взі11 84 Гц, 2Н)) кс 48 зим 7 14,75-4,50 (м, А
ССО А (МеН)к ен), 4,00-3,68 Хе бо (м, 5Н), 318 (Кк, У - 7,6 Гц, о 2Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,10- 2,04 (м, 1Н), 1,98-1,85. (м, 1Н), 1,19 (т, У - 7,6 Гц, ЗН). (Сб300). (б 9,08 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,89 (Дд, 9 - 84 Гц, 2Н), 7,85 (Д, 9 - 84 Гц, 2Н), 4,72 (с, 2Н),
Е 4,12-4,05 (М, 2Н), 3,65-3,60 в (м, 2Н), 3,50- ї: 49 ОО о 5в7,1 13,40 (м, 2Н), "мМ сс кс (МеН)-- |3,30-3,25 (м, о а о 5Н), 3,20 (Кк, У Ї 2 ; - 7,2 Гц, 2Н), ще: о 2,80-2,50 (м, 1Н), 2,34-2,20 (м, ЗН), 1,82- 1,73 (м, 2Н), 1,32 (д, 9 - 72 гц, ЗН), 121(т,9-7,6 гц, ЗН), 1,15- 1,00 (м, ЗН).
(С0300). (б 8,98 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,85 (дд, 4 - 84, 144 Гу,
М 4Н), 7,76 (д, У
Х - 8,0 Гц, 2Н), о 782 (д, 9 5311 184 Гц, 2Н)) мс 5О Б: 14,80-4,40 (м, А
СС с А (МеН)к еН), 4,00-3,65 ів. що оо (м. 5), 318 / (ку - 7,6 Гу, о 2Нн), 3,00-2,88 (м, 1Н), 2,25- 2,13 (м, МН), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,19 (т, У - 7,6 Гц, ЗН). (С0300). (б 9,00 (с, 1Н), 819 (с, 1Н), 7,84(ї,94-8,0 гц, 4Н), 7,78
М (д, 4 - 8,0 Гу, 2Н), 7,62 (д, У о - во гц
Бі Са Фі 531,1 14,80-4,45. (м, С. А
Я н (мМаН)-- | 6Н), 4,00-3,65 Ве
М обо (м, 5Н), 3,18 (Кк, У - 7,6 Гц, в) 2н), 3,00-2,88 (м, 1Н), 2,27- 2,13 (м, МН), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,19 (т, У - 7,6 Гц, ЗН). (С0300). (б 8,99 (с, 1Н), 819 (с, 1Н), 7,85 (дд, . - 8,0, 17,6 Гу,
М 4Н), 7,80-7,70
Х (м, 2н), 7,62 (д, у - 8,4 Гу, о Бзїя 12Н), 470-435) мо 52 М ХУ М (Ман) (м, 6Н), 3,95- ХХ в А ме в» 3,85 (м, 5Н), й бо зив(к, 7,6 / Гц, 2Н), 3,00- о 2,88 (М, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 2,00-1,87 (м, 1), 1,19 (т, У - 7,6 Гц, зн).
БО
(С0300). (5 912 (с, МН), 9,01 (д, У 2,0 гц, НН), 8,36-8,32 (м, 2Н), 7,75 (д, -8,0 Гц, 1Н), 516 (д, У 15,6 Гц, МН),
ЕЕ 4,89-4,87 (м,
Е 2Н), 4,73 (д, -15,2 ГЦ, 1Н)) взс 53 о ББ3И (342-334 (м, "г о иа в (МАН)-- | ЗН), 3,31-3,28 ка м Н мМ в (м, 2Н), 2,58- н бо 2,51 (мМ, МН), 2,20-1,90 (м, 6Н) 1,50-1,39 (м, 2Н), 1,33 (д, 3) - 7,2 Гу,
ЗН), 1,26 (т, У - 72 Гу,
ЗН),1,24-1,20 (м, 29), 1,10 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300). (5 911 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,35 (дд, у - 20, 84 Гу,
ІН), 8,31. (с, 1Н), 7,75 (д, У -854 ГЦ, 1), 7,82 (Д, У г 12 Гц, НН),
Е 7,50 (дд, у - о 16, 8,5. Гц, в о ІН), 7,37 (д, ві
БА 559,50 |- 8,0 Гц, 1Н), ( о А сССУ СС (Ман) 5,01 (д, У - С. манти Ма 15,6 Гц, МН), Вг -к де 4,84 (с, 2Н), 4,68 (дд, у - 12,8, 24,0 Гц, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,30 (к, - 7,6 Гц, 2Н), 2,38 (ш с, 1Н), 125(7,9 7,6
Гц, ЗН), 1,16 (д, ) - 6,0 Гу,
ЗН), 0,90 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
(С0300). б 8,60 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,89 (д, У - 84 Гц, 2Н), 764 (д, У - 84 Гц, 2Н), 4,95 (М, 1Н),
ЕЕ 462 (м, 4Н),
Е 3,89 (с, 2Н),
У З21(К,9е72 вс
Н ББ2,7 |Гц, 2Н), 2,48- ІФ 59 СС КО о | (Мен) 2,38 (м, 1Н), й -Я о є 224-212 (М, Н 2 б 1Н), 2,11-1,86 ще: (м, 5Н), 1,48- 1,38 (м, 2Н), 1,37-1,24. (м, 2Н), 1,29 (д, У - 8,8 Гц, ЗН), 122(ї,9-7,6
Гц, ЗН), 1,06 (д, 3 - 6,8 Гу, зн). (С0300) (б 8,69 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,89 (д, У - 84 Гц, 2Н), 764 (д, У - 8,8 Гц, 4Н), 7,52 (Дд, У - 8,8 Гц, 2Н), сі 4,95 (Д, ) - 15,6 ГЦ, МН),
Н 4,72 (мМ, 2Н)) сі «Я ооо шо
Я о Ку 144 Гц, 1Н), Ве - б 4,54 (д, У - 12,8 ГЦ, МН), 3,90 (с, 2Н), 321(кФ,9-72
Гц, 2), 2,38- 2,23 (м, 1Н), 122(ї,9-72 гц, З), 1,08 (д, ) - 6,0 Гу,
ЗН), 0,86 (д, - 6,8 Гц, ЗН). (С0300) (б 8,66 (с, 1Н),
М, 8,30 (с, 1Н), і: 7,90-7,82. (м,
ЄН), 7,65-7,56) мс 57 5 ик (Мед (м, 28), 4,94 ХХ в А
Р КІ Гц, 1), 4,71 тк ів; (м, 2Н), 4,64 (м, 28), 3,90 (с, 2Н), 3,21
Б2
(ку - 7,2 Гц, 2Н), 2,39-2,27 (м, 1), 1,22 (тл9уУ- 7,2 Гц,
ЗН), 1,04 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 0,87 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (С0300). (б 8,67 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,90-7,81 (м, 6Н), 7,67-7,56 (м, 2Н), 4,95
ЕЕ (д, 9 - 15,6
Е Гц, 1), 4,73 (м, ЗН), 4,65 вс 58 М 546,5 |(м, М1Н), 3,90 ше А
СУ КТС рум в, ну за »
М "В. (КУ - 72 Гу, тк о 2Н), 2,38-2,25 (м, 1), 1,22 (тл9уУ- 7,2 Гц,
ЗН), 1,04 (д, У - 7,2 Гц, ЗН), 0,87 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (сС0300) (5 911 (д, У г 16 Гц, НН), 9,03 (д, У - 2,0 гц, 1), 8,36-8,25 (м, 2Н), 7,89 (дд,
У - 8,0, 24,0
ЕЕ гц, 4Н), 7,78
Е (д, у - 8,4 Гу, 1Н), 5,38 (к, У
Ба о о є 561,1 0-72 Гу, 1Н), шо А
ССС (МеН) 5,08-5,03 (м, Вг у М в 1Н), 4,85-4,65 - оо (м, 4Н), 3,32- 3,29 (М, 2Н), 2,40-2,35 (м, 1Н), 1,68 (д, У - 7,2 Гц, ЗН), 128(г,9де72 гц, ЗН), 1,16 (д, 3 - 6,8 Гу,
ЗН), 0,90 (д, У - 6,8 Гц, ЗН). (сС0300) (5
ЕЕ 912 (д, У -
Е 16 Гц, МН), (о) 5811 9,02 (д, У ЕзС
У М в гц, тн), т. А сего (МАН) 835-825 (М, Вг
М В 2Н), 7,88 (Кк, У - оо - 8,0 Гц, 4Н), 7,75 (д, У г
80 Гц, 1), 538(к,-7,2
Гц, 1Н), 5,05- 4,95 (М, 1Н), 4,85-4,71 (м,
АН), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,45- 2,35 (м, 1Н), 167 (д, 9 - 6,8 гц, ЗН), 128(ї,9-72 гц, З), 1,17 (д, У - 6,8 Гц,
ЗН), 0,90 (д, / - 6,8 Гц, ЗН).
ЕЕ
Е
(0) НМ 510,5 "7ТОЛо б1 зим (Мен)
МД н 8:о о
ЕД; о) тк
ЕЕ Ге)
ГФ) ге) 524,5 во й й; меня ше Кв го м
ЕЕ
Е
(в) НоМ 539,5 ІФ 653 мм (Ман) в ме Н М.в7 оо - бо
ЕЕ
Е в4 о 479,5 шиї с
ССО (МАН) см
Ум с 4 М ях
ЕЕ
І Х о м У и Її ; ХХ сру ре. ше о ях
Е
ЕЕ в) НМ 547,5 2 Н - н М
М Я шо де)
БА
ВЕ
Е щ ї 533,6 в о в
СУ в | мих ук
Гм ве
ЕЕ
Е о М 495,6 на
З «Арх Оу е
М | | нн і м і
ЕМ; -/ ту
ЕЕ Е
Е о че се 70 С ває АХ а ва (МАН) Нм
М | А НН он он
ЇМ тк
ЕЕ
Е он он в) 532,6 п ОСА (МАН) «Хо 5 рив ти сі сі тк
ЕЕ йо в) 526,6 АК 72 Ї Юа сук» (мен ню
Ім тк
ЕЕ о) /
І 458,5 М 73 м і нг с
Су (М--Н)-- | ум
М тк
ЕЕ
5 (в) о 547,7 нм 74 в) ! «то да
СУ ою й.
СМ тк
ЕЕ
Е о 518,6 й 75 СМ || (Ман) ж а
М | й Н Ше; (с)
М щі нь ІФ)
ЕЕ
(в) 458,53 Нам ех 76 б |в ох соч - -
С ою ме»
М тк
КЕ
Е о го | д77 Б те 7 ру (мен) » ни 19
МОМ тк
КЕ
Е о М 78 М 455,41 НОМ | зо вай З (МАН) - мМ ЛО ні,
СМ тк
ЕЕ
Е
79 о О | 489,55 Я с ср а7о
МОЖ тк
ЕЕ
Е сі ін (й я е ва: (МН). нм
СМ тк
КЕ
Е М шк Се ві 566,46 ша
ОБО у: -о
СМ тк
ЕЕ
Е зрситтУ (МН) Мм-м мМ | | нн М.М Х
В М ці тк
ЕЕ
Е
83 о 456,49 г им М (МАН) М
М ну
М 7 шо
КЕ
Е ва о ц 456,49 нм ген в
М М (МАН) -
М но,
СМ тк
ЕЕ
Е не о о 464,45 Ном о її в (МАН) мМ З) нн ) о
Гм о т
ЕЕ
Е
0 оо 484,5 омо с сук (Мен) тан
ОЄ м
ЕЕ
Е
87 о 510,5 с у: М? он он т
КЕ й
М
(9) 4 ж 554,7 -- 2 М
А С о (о
КЕ
Е
(в) й - і 524,6 Фу им М мн --о іє;
М нн Н
Гм тк
ЕЕ
Е
ТМ м
ЕЕ
Е о Ф 546,6 Фі я в в ве аася | (МАН) вм Ви а
М.Н оо бо
Гм м
ЕЕ
Е о) ах ЯМ
МО | 512,6 АЖ р: М АМС о тк
ЕЕ
Е Е а СЕЗ 93 її с вт в с
М 7 М (М--Н)-- м а НН СО - С
ЕЕ
Е
94 щ о А м нач а
М | р "МК ( я ) МАМ
М М тк
ЕЕ
Е і) нм 561,6 ? й СУ С вух Оукре
ОМ про ша ч ІФ)
ЕЕ
Е о 472,51 нам У им ТМ У | (Ман) СУ 5
М М н -м
Ом шо
ЕЕ
Е
(в; й - 97 щ КД дб КД в
М М М (М.Н). Нм М
ТМ тк
ЕЕ
Е
Ном
З 2 "Я а 5А1,66 о
Су КО (МеН)я 5 й
ТМ о
У ро
Ам
ЕЕ
Е
- о сф 490,59 Св
ОНКО
РИТИ тк 5В
ЕЕ
Е
100 о 475,57 (с с им (МАН) М
М Дн М
М т ш
ЕЕ
Е о АД 485,45 Яр
І з
МОЄ тк
ЕЕ й 0,о 102 о АЖ 539,5 в
МОЄ т
ЕЕ
Е (в 103 А КОД 539,5 Хв су (Мун) нини Й
РИ т
ЕЕ в) Нм 525,5 ль 104 ' Мови | С
Суто дО бо гм оо тк
ЕЕ
(6) Нам 491,5 ль 105 і мото». | С хо ло
КУ Ко. Тен» !
М 7 - о
ЕЕ о 539,5 Гак 106 і нг р-яно | в
СУ КО фо тн -
М о тк
ЕЕ о 505,6 о 107 о Ї Нам «- а сру ос (МАН) То (в) м м
ЕЕ
Ге) Нам 517,6 2 108 т Ї С (Є!
Гм нь т (Ф)
ЕЕ
Е
(0) НМ 553,5 2 мМ А н М
М «З,
ЕЕ
Е
6) Нм 519,6 2 110 ба (Ман). дош: а
А н М.О ?
Р; ВІЙ шо (Ф)
ЕЕ
Е
(0) нам 554,5 2 Н
ОЄ ри
ЕЕ
Е
(Ф) НМ он 533,6 2
Ще о в: «МІ ОоН(М--Н)-- ад 5 мМ У н м о 2 М шо ГФ)
ЕЕ
Е
ІФ) НМ он 519,6 2 113 З. Ге М ОоН(М-Н)-- у 5 - Н и (о)
Гм нь т Ге)
ЕЕ
Е в) НОМ 503,6 ТО
Ши исМ (Ман) зр
М | р Н М о
М у нь т ГФ)
ЕЕ
Е о 4ББ,5 и в
ТМ й: (МАН) М
М нм
М 7 я є10)
ЕЕ
Е
116 Ії о о| 5325 Сай ром 5. (М--Н)-- о ув 4 М м
КЕ
Е й Е 446,А нм 117 к С» мч (мен й КЕ с
З Не Е 4 М шо
ЕЕ
Е
З ї 534,5 щй он | но 118 щі дву
СС ра т» оре
Ше 5-7 т
ЕЕ
(Ф) т І : 5Ав,5 119 з неї с хх ей ,
М Вг м
ЕЕ
Е
І М
482,5 щк д
Що зим (Ман). і я с м І) н З Є
М М тк
ЕЕ
Е о о МН
МН
121 т 557,5 й с сру м (Ман) ;
Е М й СІ сі тк
ЕЕ ге; 406,4 122 СХ ! С с
Су (маен)я ном 4 М м
КЕ
Е он (в) 562,4 123 щ ! ес, А соску ,
Е М Вг х в1
ЕЕ
Е о Е 428,4 НоМ 124 р тк ай (М--Н)-- ? ще 5 м |) нн Е Е
ЕМ т
ЕЕ в о 496,5 125 су ; (Ман) . є х М? нн он НМ ї т он
ЕЕ
Е
Е Е о 54,6 126 зем о | (Ман) о. |9 мМ |) н о ном -
М о тк
ЕЕ
Е о 532,6 нам о п СС ТО дн» тов явити зо тк
Вг
ЕЕ о, ) о ев) 604,5 128 ' а - Нн р
Я М НМ |) тк
ЕЕ о 485,6 "То 129 ' а водно щши -
Я М г 4 М ту
ЕЕ о В 496,5 130 ср (Ман)х са у: нон НМ - он
ЕЕ
В о 496,5 131 серу и (МН) З х М н он НОМ ї т он
КЕ
(в) 496,5 182 сок (МеН)я , З я Н он НА тк он (СО300). (б 9,02 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,82 (м,
ЕЕ АН),4,96 (д,
Е - 16,0 Гц, 1Н), (о) 4,91 (м, 2Н),
О о| 536,46 чо 133 У т АВ (с, 2Н)) нате |в сич шкі
Сус КОМУН два (с, гн), еще
СМ 3,58 (К, 3 - 7,6
Гц, 2), 2,38 (м, 1), 1,21 (т, У - 7,6 Гц,
ЗН), 1,17 (д, У - 8,0 Гц, ЗН), 0,89 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
КЕ й (Ф) (є о7 520,56 ж 97
У м Ге) о тк
ЕЕ
Е Д о ІФ) | о 135 о | МН 59оЗ,в1 пи ство
СМ я
КЕ
Е о 905 ССВНІ втоду 136 чо (Мед) 135. Н
М | й Н
СМ тк
ЕЕ
Е
0.50 137 о 532,62 ШО в (9)
М ту
ЕЕ
Е Е о 530,5 138 ср он (Ман) 126 Н - Н Ге)
СМ шо
КЕ
Е о 518,5 139 У а і 127 Н я М що Фін! тк
Вг
КЕ о с о 590,5 140 З и он | (МеН)» 128 Н
М | у Н
СМ тк (С0300) (5 912 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,32 (с, 1), 817 (д, У 84 Гц, НН), 7,90 (д, У 8,0 гц, 2Н), 7,84 (д, У 8,0 гц, 2Н), 7,85 (Д, У 84 Гц, НН), вк 505 (Д, у - 15,6 Гц, МН), 141 З о 574,50 14,77 (дд, У г но с сСсУ ко (МАН)-- |13,2, 30,0 Гц, Мода а Н мМ в 2Н), 3,34 (с, оо - б 2Н), 3,26 (к, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,37 (ш с, 1Н), 1,84 (дд, У - 44, 76 Гу, 2Н), 1,52 (дд,
У -44, 7,6 Гц, 2Н), 1,23 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 116 (д, У - 6,0, ЗН), 0,89 (д, 3 - 6,8 Гу, зн).
ЕЕ (С0300) (5
Е 911 (с, 1Н), 8,87 (с, 1), 142 о 561,55 8,33 (д, нд. с су г» (Ман) 8,0 Гц, 2), ок у пок 7,90 (д, У - бо - бо 8,0 гц, 2Н), 7,84 (д, У
80 Гц, 2Н),; 504 (Дд, / 156 ГЦ, МН), 4,89-4,82.. (М, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 4,76 (дд, у - 13,2, 28,8
Гц, 2Н), 3,33 (Кк, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,58. (с,
ЗН), 2,36 (ш с,
ІН), 1,26 (т, - 7,6 Гц, ЗН), 114 (д, у г 6,0 гц, ЗН), 0,88 (д, / - 6,8 Гц, ЗН). (С0з3О0). 5 912 (с, 1Н), 8,72 (д, У г 75 гц, Н), 8,35 (с, МН), 792 (д, у г 75 гц, Н), 792 (Дд, / г 80 ГЦ, 2), 783 (д, - вк 80 гц, 2Н), о БО (ДЗ тло 5ББ1,52 115,2 Гц, 1) чт 13 сру | (Меню |491-471, (М, ож З а Н мМ в. АН), 4,77 (дд, - бо у - 124, ЗБА гц, 2Н), 31 (Кк, У - 7,6 Гц, 2Н), 3,06. (с,
ЗН), 2,36 (ш с, 1Н), 1,28 (т, - 7,6 Гц, ЗН), 114 (д, у г 5,2 ГЦ, ЗНМ), 0,88 (д, / - 6,8 Гц, ЗН). (С0з3О0). 5 908 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 82 (д, у г
ЕЕ 8,8 гц, МН),
Е 7,91 (д, 9 й ім о; е 565,51 а їх па ер с в: МК! й: (МАН) | ' Мови
Ум "8 5,04 (Д, у - тк оо 14,4 Гц, 1Н), 4,91-4,70. (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,76 (дд, у - 124, З3А гц, 2Н), 3,33
(Кк, У - 7,6 Гц, 2Н), 2,35 (Ш с, 1Н), 1,25 (т, У - 7,6 Гц, ЗН), 113 (д, 9 - 5,2 Гц, ЗНМ), 0,87 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
ЕЕ
Е о НорО 518,55 145 і 137 Н ох ва 73 мен
ЇМ тк
КЕ
Е о он 506,58 146 з о (Мен) 134 Н
МІ у Н
М
2 о тк
КЕ
Е о 504,6 148 ие (Мен) 127 Н
М | 2 н з ІФ)
М у ша ч Ге)
Ії
КЕ см
Е
509,5 149 о (МаН)я а а Н ная он тк
ЕЕ
Е
150 Л 513,6 А а в ме: (МАН)
МА 2 НМ Жо о
М
- 0
КЕ
Е о 499,6 151 зисм у (МАН)-- 150 й
М нм Ж о
ЇМ ша ч Ге)
ЕЕ і ОО о о м 525,6 і 152 срук (МАН) ни а
Ом тк
КЕ
Е о
Ба 511,5 Ме
Хе в (МАН) св
М І. н Мая до - М о
Х (6) т
ЕЕ
Е па о о о 525,5 но бос ис Ит (Ман)я Тож мМ М н х
СМ тк
КЕ
Е
155 Ї 480,5 м с й М й: (МАН) М СМ
Я
М Б т
ЕЕ
Е
ІФ) нм» 577,5 ; 156 СУС; (МАН)-- с а мс ноби"уо мч Ге)
КЕ
Е
(в) Нам 561,6 щФф 157 вИсМ (МеН)я нор
М | ру Нн М іо)
М о Ж мч о (в)
ЇЇ
КЕ См
Е
509,5 158 о (Маен)я є у: М он НОМ тк (С0300) (б 913 (д, у т 2,0 гц, НН), 8,32 (д, 9
ЕЕ 32 гц, НН),
Е 8,29 (с, 1Н), о 8,07 (д, 9 т ц 54ВИ |8,8 Гц, МН), тр в а сну АН), 5,10-5,04 2 є (м, ЗН), 4,89- ще: 4,85 (М, МН), 4,80-4,76 (м,
ЗН), 3,60 (Кк, - 7,2 Гц, 2Н), 2,42-2,38 (м,
1Н), 1,33 (т, У -7,2 Гц, ЗН), 117 (д, 9 - 6,8 Гц, ЗН), 0,91 (д, У - 7,2 Гц, ЗН).
БІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ
Аналіз зв'язування КОКУ з радіолігандом (Аналіз 1)
ЇО0175| Сполуки за даним винаходом тестували щодо їх здатності зв'язуватися з КОоОКу у неклітинному аналізі конкурентного зв'язування з комерційно доступним радіолігандом (РЛ), 25- гідрокси-(26,27-3Н|-холестерином (РегкіпЕІтег, кат. Мо МЕТ6742500С), з конкуренцією за зв'язування з ліганд-зв'язувальною ділянкою на рекомбінантному ліганд-зв'язувальному домені
ВОВ»У (ЛЗД) білка, що експресується як химерна бхНів-глутатіон-5-трансфераза (О51т). Аналіз проводили на 9б-лункових планшетах для сцинтиляційного аналізу зближення (САЗ,
РегкіпЕЇтег, кат. Мо 1450-401) в 50 мМ буфері ГЕПЕС, рН 7,4, що містить 150 мМ Масі, 5 мм
Масіг, 1095 (об/об) гліцерину, 2 мМ (3-(3-холанідопропіл)удиметиламоній|-1-пропансульфонату (ХАПС), 0,5 мМ В-октилглюкопіранозиду і 5 мМ ДТТ. Досліджувані сполуки розчиняли в ДМСО, і напівлогарифмічні (3,162х) серійні розведення сполуки готували в тому ж розчиннику. 2 мкл розчинів у ДМСО змішували із 28 мкл 8,6 нМ 25-гідрокси-(26,27-3Н|-холестерину і 50 мкл 24 нм
ВОВУу ЛЗД. Планшет струшували при 700 об/хв протягом 20 хвилин та інкубували протягом 10 хвилин при кт, після чого додавали 40 мкл гранул полі-Їує У5і САЗ (РегкіпЕЇІтег, кат. Мо
ЕРМОО0О10) до кількості 50 мкг гранул на лунку. Планшет інкубували на орбітальному шейкері протягом 20 хвилин, і потім ще 10 хвилин без збовтування при кт. Сигнал САЗ бета- випромінювання тритію реєстрували на пристрої для зчитування планшетів РегкКіпЕІтег
Місгореїа. Значення відсотка інгібування обчислювали на базі високого сигналу, одержаного для контрольного ДМСО, і низького сигналу, спостережуваного для 10 мкМ стандартного зворотного агоніста КОКу Т0901317 (ЗідталАіагісп, кат. Мо 72320). Дані відсотка інгібування проти концентрації апроксимували у чотирьохпараметричній моделі, і значення 1С50 обчислювали на базі апроксимації, як концентрації, що відповідають точкам перегину на кривих «доза-реакція». Константи інгібування (Кі) обчислювали із застосуванням наступного рівняння, де ІКЦ являє собою концентрацією в аналізі, і Ко являє собою константу дисоціації 25-гідрокси- (26,27-3Н|-холестерину: ів
Ко - -- 5 (- і А ів ( З Ки 7
Аналіз КОРУЇ 5ХКОКЕ в клітинах Чигкаї (Аналіз 2)
ЇО0176| Сполуки за даним винаходом тестували щодо активності зворотного агоніста
ВОВУу у клітинному аналізі транскрипційної активності. Секретовану люциферазу МапоЇйсФ використовували як репортер транскрипційної активності повнорозмірного КОКУЇ в клітинах
Уимкаї (АКТК, кат. Ме ТІВ-152). Репортерну плазміду конструювали шляхом інсерції 5 повторів до елементу відповіді КОК (КОКЕ) АААСТАСОТСА (5ЕБО ІО МО:1) в комерційно доступній безпромоторній плазміді рМмі1,3(5есМійис| (Рготеда, кат. Мо М1021) із застосуванням рестрикційних сайтів Крпі і НіпаП. Експресійна плазміда для КОКуУЇ була придбана (Сепеосоровіа, кат. Ме ЕХ-Т6988-МО2). Клітини Чигкаї (30 мільйонів клітин) трансфікували 11 мкг
ЕХ-Т6988-МО2 і 26 мкг репортерної плазміди у середовищах ОріМЕМФ із застосуванням реагентів Гіроїесіатіпе? І ТХ і Рін5ТМ (Се Тесппоїодіе5, кат. Мо 15338-100). Через 5-6 годин інкубації при 37 еб/595 СО», клітини збирали, ресуспендували в середовищах КРМІ без фенолового червоного, що містили 1095 (об/0б) деліпідованої сироватки телячого ембріона (СТЕ, Нусіопе, кат. Ме 5НЗО0855.03) і розподіляли на 9б-лункових планшетах для культури тканини із прозорим дном (Собіаг, кат. Мо 3603), з щільністю 80000 клітин на лунку.
Досліджувані сполуки додавали до клітин у таких же середовищах (кінцева концентрація ДМСО становила 0,195 (0б/06)), і планшети інкубували при 37 2Сб/595 СО протягом 16-18 годин.
Активність люциферази в кондиційованих супернатантах визначали за допомогою реагентів для аналізу МапосіоФ (Рготеда, кат. Мо М1130). Значення відсотка інгібування обчислювали на базі контрольних експериментів з повним інгібуванням та відсутністю інгібування (ДМСО), і здійснювали регресію значень проти концентрацій досліджуваних сполук для одержання значень ІС50 із застосуванням чотирьохпараметричної нелінійної моделі апроксимації.
ЇОО177| Результати аналізів 1 і 2 наведені в Табл. 2.
Діапазон Кі Діапазон ІС5О Діапазон Кі Діапазон ІС5О
Й вВОВУу" (НМ) (НМ) Й вВОВУу" (НМ) (НМ) а 15017017 в 17777500 83177755 в 17777752 2 2 «ЛО в 17777750 76717780 18611117 ви 17777750 87177807 88111171 те 1 нн 17891017343000310001 во а ве 11777750 21837175320000001000000010831177350000031000 лат 00010004 11777500 в 17775531 276177775500017000000010861111717300003100 ви 1762 00201005 27817500 08811175 з7е71777253520202017000000001 08817175
ПОТЕН НО ООН НО ле 52002010 71777551 23717775 17793131 74 17755001
ПОТЕН НО ННЯ НО
26117720 17061343 70771775 98177773 ло177750001000 10100000 ле 1777722 535 1 1 Ло 87177755 ла 177 535 Л 2 З ЛЛЛ Ло 51775500 86771775 16113301 317532 22020201 5 3 о 1 6 1 1 Л1Л Л Ло 81777750 ле 1777777752 20202030 аб 17775500 17220117 ла 6 ТЛО Ло 22217777 35650001 72231755 2124 17777775 225 17777760 76177770 227 1775-5000 28117750 22971775 28017775 ла 175-500 2182 17777550
8817 55000010
ПЕТЯ ПОЛО НЯ НО
28517770 28671775 287 17760010 28817750 во17777-530003177710010001 17740131 ет 7535 «1 ЛО 2 20 ло те 177777520202041070700005 в 17777250 77510177 в 17775301 17716151 лат 1556 «ЛОТО в 17777300 177148. 11730317 ва 17777500 712 20000100 во 11101713 я 2 0 2 1 ОО 1 ол 6 ол 5 «ЛО 72 71777750 25611173 75371752 02531173
ПО СНИ ПИ ННЯ ПОЛОН КО ПОН ННЯ КОН ОН КОХ
755 17362000 75671775 05611101 я 12 1 ол 5 1 2 лл56 2 Л 1 Ло 75871775 58111730 т7а 177352 00201700 в 17777501 х означає » 1000 нМ; - означає 100 нм - 1000 нМ; -я означає «100 нМ.
ЇО0178| Незважаючи на те, що нами описаний ряд варіантів реалізації даного винаходу, очевидно, що наші базові приклади можуть бути модифіковані з одержанням інших варіантів застосування сполук і способів за даним винаходом. Таким чином, необхідно розуміти, що обсяг даного винаходу визначається формулою винаходу, яка додається, а не конкретними варіантами його реалізації, що представлені як приклад.
ЇО0179| Вміст всіх посилань (включаючи літературні посилання, видані патенти, опубліковані патентні заявки і патентні заявки, що паралельно розглядаються), процитованих у даному документі, таким чином, явно включені до даного документу шляхом посилання в повному обсязі. Якщо не визначено інше, значення всіх технічних і наукових термінів, використовуваних у даному документі, відповідає значенню, загальновідомому для звичайного фахівця в даній галузі.

Claims (17)

00180) ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (ІМ) в о 2 М | Н -- М В (М) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Вг являє собою (С:-Сз)алкіл; В" являє собою гідроген, (С1-Сз)алкіл або 50; п дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Су являє собою феніл, ппіперидиніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл-1,1-діоксид, піридиніл, піперазиніл, азетидиніл, імідазоліл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, піридазиніл, піразоліл, піролідиніл, циклогексил, морфолініл, 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,1-сІ(11,2,Агриазоліл, 1,2,3,4- тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідро-1Н-інденіл або імідазо|1,2-а|піримідиніл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з Ре; Су? являє собою феніл, піримідиніл, циклогексил або піридиніл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з Бе; ВЗ вибраний з галогену, (С1-Сз)алкілу, галоген(С1-Сз)алкілу, ціано, гідроксі(С1-Сз)алкілу, (Сі- Сз)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкілсульфонілу, (Сі-Сз)алкокси, галоген(С:і-Сз)алкокси, оксо, гідрокси, (С1-Сз)алкілкарбонілу, гідроксі(Сі-Сз)алкілкарбонілу, (С:і-Сз)алкілгідроксикарбонілу, (С1-Сз)алкіламіносульфонілу, (Сі-Сз)алкіламінокарбонілу, ді(С1-Сз)алкіламіно(С2-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксикарбонілу, КС1-Сз)алкіл(Са-Св)гетероцикліл|(С1-Сз)алкілу та (С1- Сз)алкілгідроксі(Сі-Сз)алкілу; і ВУ вибраний з галогену, (С1-Сз)алкілу, галоген(С:-Сз)алкілу, ціано, гідроксі(С1-Сз)алкілу, (Сі- Сз)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкілсульфонілу, (Сі-Сз)алкокси, галоген(Сі-Сз)алкокси, оксо, гідрокси, арил(С1-Сз)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкілгідроксі(Сі-Сз)алкілу, гетероарилу та (С- Сз)алкоксикарбонілу, причому зазначений гетероарил визначений як 5-10-ч-ленний ароматичний радикал, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані із М, О і 5, і причому зазначений (Са4- Св)гетероцикліл визначений як 4-6--ленне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із М, О і 5.
2. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку Формули (У) або (МІ) ве о 2 М | Н У 2 М 2 (М) або ве о 2 ІЗ су ру» М | Н У 2 М В (М) або її фармацевтично прийнятну сіль.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука являє собою сполуку Формули (МІЇ) (в) 2 м | Н 5-х ї М в (МІ) або її фармацевтично прийнятну сіль.
4. Сполука за п. 1, де Су!" являє собою феніл, піперидиніл, тетрагідро-2Н-тіопіраніл-1,1-діоксид, піридиніл, піперазиніл, азетидиніл, імідазоліл, тетрагідропіраніл, 1,4-діоксаніл, піридазиніл, піразоліл, піролідиніл, циклогексил, морфолініл, 6,7-дигідро-5Н-піролої|2,1-сІ(1,2,4)триазоліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідро-їіН-інденіл або імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з ЕК», де щонайменше один Кз» являє собою (С1-Сз)алкілсульфоніл або (С1-Сз)алкіламіносульфоніл.
5. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де Вг являє собою (С:-Сз)алкіл; п дорівнює 1 або 2; і
Су! являє собою феніл, піридиніл або піперидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з К?, де щонайменше один К? являє собою (С1- Сз)алкілсульфоніл або (С1-Сз)алкіламіносульфоніл.
6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де Су?" являє собою циклогексил, необов'язково заміщений від 1 до 2 групами, незалежно вибраними з Бе.
7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де В: вибраний з галогену, (С:1-Сз)алкокси, гідрокси, (С1-Сз)алкілу, гідроксі(С1-Сз)алкілу, галоген(С1- Сз)алкілу, (С1і-Св)алкоксикарбонілу, ді(Сі-Сз)алкіламіно(С2-Св)алкокси, / (С1-Сз)алкіл(Са- Св)гетероцикліл|(С:-Сз)алкілу, оксо, (С1-Сз)алкілкарбонілу, (С1-Сз)алкіламіносульфонілу, (Сч1- Сз)алкілсульфонілу та ціано; і ВАЄ вибраний з галоген(С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкокси, галогену, ціано, (Сі-Сз)алкоксикарбонілу, (С1-Сз)алкілгідроксі(С1-Сз)алкілу, 2-метил-2Н-тетразолілу, гідроксі(Сі-Сз)алкілу та галоген(С1- Сз)алкокси.
8. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де ВЗ вибраний з галогену, ціано, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкіламіносульфонілу й (С1і-Сз)алкілсульфонілу; і КУ вибраний з галоген(С:і-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкокси, галогену, ціано, (С1-Сз)алкоксикарбонілу, 2-метил-2Н-тетразолілу та галоген(Сі- Сз)алкокси.
9. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де в» гл й Й З утво Су! являє собою о ; В'є являє собою (С:1-Сз)алкіл або (С1-Сз)алкіламіно; і 27 являє собою СН або М.
10. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де М ше и и Во Суг являє собою ; -- ; -М ; М чия М- або ; В"? являє собою (С.1-Сз)алкоксикарбоніл, галоген, дигалоген, (Сі-Сз)алкокси або галоген(С1- Сз)алкіл; ВЗ являє собою галоген або галоген(С:і-Сззалкіл; і ВА"! являє собою галоген, ціано, галоген(С:і-Сз)алкіл, галоген(С1-Сз)алкокси або 2-метил-2Н- тетразоліл.
11. Сполука за п. 10, де кожний з К/"2-В!" являє собою СЕЗ.
12. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку Формули ЕзС ОО У ШЕ хх М Аа шо ч ге) або її фармацевтично прийнятну сіль.
13. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де К? являє собою ізопропіл.
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
15. Спосіб лікування одного або більше захворювань або розладів у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що захворювання або розлад вибрано з астми, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), бронхіту, алергічного риніту, атопічного дерматиту, контактного дерматиту, акне, цистофіброзу, відторгнення алотрансплантата, множинного склерозу, склеродермії, артриту, ревматоїдного артриту,
ювенільного ревматоїдного артриту, остеоартриту, анкілозивного спондиліту, системного червоного вовчака (СЧВ), псоріазу, хвороби Хашимото, панкреатиту, аутоїмунного діабету, діабету | типу, аутоїмунного захворювання очей, виразкового коліту, хвороби Крона, регіонарного ентериту, запального захворювання кишечнику (З33К), синдрому запаленого кишечнику (СЗК), синдрому Шегрена, невриту зорового нерва, ожиріння, гепатостеатозу, пов'язаного з жировою тканиною запалення, інсулінорезистентності, діабету | типу, нейромієліту зорового нерва, міастенії гравіс, вікової дегенерації жовтої плями, сухості очей, увеїту, синдрому Гійєна-Барре, псоріазу, псоріатичного артриту (ПсА), резистентної до стероїдів астми, хвороби Грейвса, склериту, розгорненої депресії, сезонного афективного розладу, ПТСР, біполярного розладу, аутизму, епілепсії, хвороби Альцгеймера, пов'язаних із зміною сну та/або циркадних ритмів розладів ЦНС, ендометріозу, синдрому обструктивного апное сну (СОАС), хвороби Бехчета, дерматоміозиту, поліміозиту, захворювання трансплантат-проти-хазяїна, первинного біліарного цирозу, фіброзу печінки, неалкогольного стеатозу печінки (НАСП), саркоїдозу, первинного склерозуючого холангіту, аутоїмунного захворювання щитоподібної залози, аутоїмунного поліендокринного синдрому типу !, аутоїмунного поліендокринного синдрому типу Ії, целіакії, нейромієліту, ідіопатичного ювенільного артриту, системного склерозу, інфаркту міокарда, легеневої гіпертензії, остеоартриту, шкірного лейшманіозу, синоназального поліпозу і раку.
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що захворювання або розлад вибрано з астми, сухості очей, атопічного дерматиту, акне, хвороби Крона, регіонарного ентериту, виразкового коліту, синдрому Шегрена, увеїту, хвороби Бехчета, дерматоміозиту, множинного склерозу, анкілозивного спондиліту, системного червоного вовчака (СЧВ), склеродермії, псоріазу, псоріатичного артриту (ПсСА), резистентної до стероїдів астми і ревматоїдного артриту.
UAA201608170A 2014-02-03 2015-01-30 Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма UA121309C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461935162P 2014-02-03 2014-02-03
US201461970637P 2014-03-26 2014-03-26
PCT/US2015/013699 WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-01-30 Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121309C2 true UA121309C2 (uk) 2020-05-12

Family

ID=52544571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201608170A UA121309C2 (uk) 2014-02-03 2015-01-30 Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9266886B2 (uk)
EP (2) EP3102576B8 (uk)
JP (1) JP6466461B2 (uk)
KR (1) KR102408261B1 (uk)
CN (1) CN105940002B (uk)
AU (1) AU2015210833B2 (uk)
CA (1) CA2938311C (uk)
CL (1) CL2016001947A1 (uk)
DK (1) DK3102576T3 (uk)
EA (1) EA031804B1 (uk)
EC (1) ECSP16071151A (uk)
ES (1) ES2735099T3 (uk)
HU (1) HUE045511T2 (uk)
IL (1) IL246902B (uk)
LT (1) LT3102576T (uk)
MX (1) MX371017B (uk)
PE (1) PE20161372A1 (uk)
PH (1) PH12016501457A1 (uk)
PL (1) PL3102576T3 (uk)
PT (1) PT3102576T (uk)
RS (1) RS59007B1 (uk)
SG (1) SG11201606080SA (uk)
SI (1) SI3102576T1 (uk)
TW (1) TWI658041B (uk)
UA (1) UA121309C2 (uk)
WO (1) WO2015116904A1 (uk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9745297B2 (en) * 2013-07-30 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORC
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
CN106715456B (zh) 2014-08-12 2023-08-29 莫纳什大学 定向淋巴的前药
HUE042335T2 (hu) * 2014-10-14 2019-06-28 Vitae Pharmaceuticals Inc ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
JP2018513123A (ja) 2015-03-12 2018-05-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｒｏｒガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法
EP3294713B1 (en) * 2015-05-15 2021-02-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted tetrahydroquinolinone compounds as ror gamma modulators
RS59934B1 (sr) 2015-06-09 2020-03-31 Abbvie Inc Modulatori nuklearnih receptora (ror) za lečenje inflamatornih i autoimunih oboljenja
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
CN114031658A (zh) 2015-09-08 2022-02-11 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3356366B1 (en) * 2015-10-01 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridine derivatives as modulators of ror gamma
EP3377482B1 (en) * 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3390396B1 (en) 2015-12-15 2022-07-06 Astrazeneca AB Isoindole compounds
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN106632313B (zh) * 2016-03-04 2021-04-09 上海贤鼎生物科技有限公司 一种抗癌药帕博昔布重要中间体及合成工艺
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2018011747A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Cadila Healthcare Limited Polycyclic compounds as ror-gamma modulators
TW201811760A (zh) 2016-07-14 2018-04-01 印度商卡迪拉保健有限公司 新穎的環丙基衍生物
WO2018042342A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 1,2,3-benzotriazole derivatives as ror gamma t modulators
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
JP2020059651A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
TW201900617A (zh) * 2017-05-23 2019-01-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 螺環甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
JP2020142989A (ja) * 2017-06-21 2020-09-10 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
CN109111418B (zh) * 2017-06-23 2022-10-11 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类2，3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺RORγ调节剂及其用途
CN109206360B (zh) * 2017-07-01 2022-05-17 复旦大学 咔唑酰胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN109206346A (zh) * 2017-07-01 2019-01-15 复旦大学 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
CN109206423B (zh) * 2017-07-07 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的硫代酰胺取代的二氢吡咯并吡啶化合物
WO2019018975A1 (en) * 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MX2020000887A (es) * 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
EP3663299B1 (en) 2017-08-01 2023-03-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Bicyclic compound acting as ror gamma inhibitor
CN109384711A (zh) * 2017-08-07 2019-02-26 南京柯菲平盛辉制药有限公司 一类茚满-5-甲酰胺RORγ调节剂及其用途
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019063748A1 (en) * 2017-09-30 2019-04-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INHIBITORS OF ROR-GAMMA
WO2019063015A1 (zh) 2017-09-30 2019-04-04 正大天晴药业集团股份有限公司 作为RORγ抑制剂的磺酰基取代的双环化合物
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
JP7200005B2 (ja) 2018-02-28 2023-01-06 日本たばこ産業株式会社 飽和環縮合ジヒドロピリミジノン又はジヒドロトリアジノン化合物及びその医薬用途
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
WO2020082921A1 (zh) * 2018-10-24 2020-04-30 上海和誉生物医药科技有限公司 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN111217748B (zh) * 2018-11-23 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种螺环二氢异喹啉甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法
CN109293567A (zh) * 2018-11-23 2019-02-01 上海睿腾医药科技有限公司 一种5-溴-2-甲基烟酸乙酯的合成方法
CN109824591A (zh) * 2019-02-21 2019-05-31 药雅科技(上海)有限公司 一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
CN115348864A (zh) 2020-02-05 2022-11-15 纯技术Lyt股份有限公司 神经甾体的脂质前药
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751524T2 (de) 1986-07-28 1996-06-13 American Cyanamid Co 5(und/oder6) Substituierte 2-(2-Imidazolin-2-yl)nicotinsäuren, Ester und Salze, verwendbar als herbizide Mittel und Zwischenverbindungen für die Herstellung dieser Nikotinsäuren, Ester und Salze.
FR2624698A1 (fr) 1987-12-18 1989-06-23 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants
AU5175490A (en) 1989-02-27 1990-09-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel sulfonamides as radiosensitizers
US5776963A (en) 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
GB8927872D0 (en) 1989-12-08 1990-02-14 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0520573A1 (en) 1991-06-27 1992-12-30 Glaxo Inc. Cyclic imide derivatives
DE4121214A1 (de) 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5389631A (en) 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
US5364869A (en) 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
US5326760A (en) 1992-06-29 1994-07-05 Glaxo, Inc. Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
JPH06236056A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
DE4343922A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Basf Ag Pyridin-2,3-dicarbonsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
KR970007419B1 (ko) 1993-12-30 1997-05-08 한솔제지 주식회사 승화형 열전사 기록용 색소
FR2725946A1 (fr) 1994-10-24 1996-04-26 Lohr Ind Cale a rapporter sur un plan porteur presentant des perforations
US5719144A (en) 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE242243T1 (de) 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
US5770590A (en) 1995-03-24 1998-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their prudiction and use
EP0882718B1 (en) 1995-12-28 2005-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
DE19608791A1 (de) 1996-03-07 1997-09-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen Heteroaromaten
DE19702282C2 (de) 1997-01-23 1998-11-19 Hoechst Ag Katalysator für Halex-Reaktionen
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
AU6290998A (en) 1997-03-07 1998-09-29 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno{3,2-c}pyridine derivatives, their preparation and use
KR19980074060A (ko) 1997-03-21 1998-11-05 김윤배 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
JPH1143489A (ja) 1997-05-30 1999-02-16 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物、その製造法および剤
US20020132817A1 (en) 1998-03-19 2002-09-19 Hideaki Natsugari Heterocyclic compounds, their production and use
ID25818A (id) 1998-03-19 2000-11-09 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik, produksinya dan penggunaannya
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000007661A (ja) 1998-06-23 2000-01-11 Nippon Nohyaku Co Ltd 複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体及びその中間体並びに除草剤
BR9912571A (pt) 1998-07-28 2001-11-20 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de diamida de ácido dicarboxìlicoheterocìclico fundido, herbicida, e, processo paraa utilização de um herbicida
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
CA2352612A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Hideo Fukui Pharmaceuticals
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
ATE301651T1 (de) 1999-06-23 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole
BR0012590A (pt) 1999-07-21 2002-04-09 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para tratamento ou profilaxia de dor ou desconforto, e para tratamento ou profilaxia de dor neuropática ou central
ES2228587T3 (es) * 1999-08-02 2005-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoides para el tratamiento de enfisema.
JP4886953B2 (ja) 1999-11-09 2012-02-29 アボット・ラボラトリーズ ヒドロモルフィノン及びヒドロコデイノン組成物、並びに、それらの合成方法
TR200103147T1 (tr) 1999-12-27 2002-06-21 Japan Tobacco Inc. Kaynaşık halkalı bileşikler ve bunların ilaç olarak kullanımı.
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
DE19963177A1 (de) 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek
AU2001227757A1 (en) 2000-01-12 2001-07-24 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU5275901A (en) 2000-04-25 2001-11-12 Samsung Electronics Co., Ltd. Biphenyl butyric acid derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
KR100582806B1 (ko) 2000-05-02 2006-05-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 감마 선택적인 레티노이드
CA2408156A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
US6552015B2 (en) 2000-08-03 2003-04-22 Pfizer Inc. Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
US7115608B2 (en) 2000-09-19 2006-10-03 Centre National De La Recherche Schentifique Pyridinone and pyridinethione derivatives having HIV inhibiting properties
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
WO2002081447A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof
EP1385823B1 (en) 2001-04-09 2006-12-13 Chiron Corporation Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonists
US20040242627A1 (en) 2001-04-19 2004-12-02 Shuichi Suzuki 2-Iminoimidazole derivatives (1)
CN1951939A (zh) 2001-05-24 2007-04-25 伊莱利利公司 作为药物的新的吡唑衍生物
CA2453664A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Takayuki Kasai Process for preparation of amidine derivatives
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003029254A1 (fr) 2001-09-28 2003-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de composes tricycliques
JP2003171380A (ja) 2001-09-28 2003-06-20 Takeda Chem Ind Ltd 三環性化合物の製造法
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
TWI263640B (en) 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
CN100383124C (zh) 2002-02-04 2008-04-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为npy拮抗剂的喹啉衍生物
DE10207037A1 (de) 2002-02-20 2003-08-28 Bayer Cropscience Gmbh 2-Amino-4-bicyclyamino-6H-1,3.5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7189851B2 (en) 2002-03-06 2007-03-13 Smithkline Beecham Corporation Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists
AU2003237492A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Acadia Pharmaceuticals Inc. Urotensin ii receptor modulators
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE60315677T2 (de) 2002-09-17 2008-06-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Pyrazolopyridin derivate als tgf beta hemmstoffe zur behandlung von krebs
AU2003290598A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
JP2004203791A (ja) 2002-12-25 2004-07-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 芳香族化合物
CN1212674C (zh) 2003-01-08 2005-07-27 东南大学 横向缓冲p型金属氧化物半导体管
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0308025D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4728962B2 (ja) 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
EP1638551B1 (en) 2003-05-19 2011-12-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20050004133A1 (en) 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
CN1566099A (zh) 2003-06-13 2005-01-19 中国科学院上海药物研究所 异喹啉－1,3,4－三酮类化合物、制备方法及其用途
WO2005005392A1 (en) 2003-07-07 2005-01-20 Ionix Pharmaceuticals Limited Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific channels
FR2857966A1 (fr) 2003-07-24 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1654260A4 (en) 2003-08-01 2008-09-24 Pfizer Prod Inc 6-LOW HETEROARYL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES
WO2005028480A2 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
CN1878773A (zh) 2003-09-05 2006-12-13 神经能质公司 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶
US20070088163A1 (en) 2003-09-12 2007-04-19 Kemia, Inc. Modulators of calcitonin and amylin activity
WO2005039564A1 (en) 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20050203151A1 (en) 2003-12-19 2005-09-15 Kalypsys, Inc. Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions
JP2007516275A (ja) 2003-12-23 2007-06-21 ファイザー・プロダクツ・インク 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ
EP1732566A4 (en) 2004-04-05 2010-01-13 Takeda Pharmaceutical 6-azaindole COMPOUND
WO2005100334A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5156378B2 (ja) 2004-09-22 2013-03-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
WO2006074428A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of medical disorders
ES2334578T3 (es) 2005-02-07 2010-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidores del transportador 1 de la glicina.
GB0504556D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
PT2332909E (pt) 2005-04-13 2014-12-17 Astex Therapeutics Ltd Derivados de hidroxibenzamida e sua utilização como inibidores de hsp90
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007007054A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
US20070093515A1 (en) 2005-08-16 2007-04-26 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
ATE503756T1 (de) 2005-09-29 2011-04-15 Glaxo Group Ltd Pyrazoloä3,4-büpyridinverbindungen und ihre verwendung als pde4-inhibitoren
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
PE20071240A1 (es) 2006-01-17 2008-01-14 Schering Corp Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
JP5111398B2 (ja) 2006-01-25 2013-01-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノシクロヘキサン類
WO2007097931A2 (en) 2006-02-15 2007-08-30 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007101225A2 (en) 2006-02-27 2007-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods to identify inhibitors of the unfolded protein response
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
JP5162574B2 (ja) 2006-03-22 2013-03-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｄｍ２及びｐ５３間の相互作用のインヒビターとしての環式アルキルアミン誘導体
ES2565238T3 (es) * 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
MY146623A (en) 2006-05-16 2012-09-14 Boehringer Ingelheim Int Substituted prolinamides, manufacturing, and the use thereof as medicaments
CN1869036A (zh) 2006-06-30 2006-11-29 中国药科大学 7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物
DE102006032824A1 (de) 2006-07-14 2008-01-17 Bayer Healthcare Ag Substituierte Indazole
CA2657287A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
CA2658887C (en) 2006-07-28 2016-08-23 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
US8389739B1 (en) 2006-10-05 2013-03-05 Orphagen Pharmaceuticals Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma
US9730912B2 (en) 2006-10-12 2017-08-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2081891A2 (en) 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
US8277807B2 (en) 2006-10-12 2012-10-02 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
CA2671315A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia by inhibiting dgat1 enzyme with a dgat1 inhibitor
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
KR20090101372A (ko) 2007-01-08 2009-09-25 페노믹스 코포레이션 매크로시클릭 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
WO2009004496A2 (en) 2007-04-13 2009-01-08 University Of Manitoba Bisanthrapyrazoles as anti-cancer agents
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
WO2008135524A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted anthranilamides and analogues, manufacturing and use thereof as medicaments
ES2456335T3 (es) 2007-05-10 2014-04-22 Constar International Llc Moléculas captadoras de oxígeno, artículos que las contienen y sus métodos de uso
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
GB0710844D0 (en) 2007-06-06 2007-07-18 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
WO2009026248A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services, National Institutes Of Health, Office Of Technology Transfer Hydrazide, amide, phthalimide and phthalhydrazide analogs as inhibitors of retroviral integrase
WO2009039127A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Abbott Laboratories Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2009049154A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation NOVEL sEH INHIBITORS AND THEIR USE
EP2203412A4 (en) 2007-10-16 2012-01-11 Univ Northeastern MONOACYLGLYCEROLLIPASE HEMMER FOR MODULATION OF CANNABINOIDACTIVITY
CN101801379A (zh) 2007-10-18 2010-08-11 诺瓦提斯公司 治疗癌症和骨疾病的csf-1r抑制剂
CA2705950A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of dihydropyrrol derivatives as intermediates
WO2009073788A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Firestone Leigh H Compositions and methods for treating menopausal females
EP2078711A1 (en) 2007-12-28 2009-07-15 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor
GB0800035D0 (en) 2008-01-02 2008-02-13 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101225070B (zh) 2008-01-31 2010-04-14 上海交通大学 用于抗肿瘤的药物
ES2400322T3 (es) 2008-02-05 2013-04-09 Sanofi Derivados de SF5 como inhibidores de PAR-1, su preparación y utilización como medicamento
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
GB0804702D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
GB0809776D0 (en) 2008-05-29 2008-07-09 Amura Therapeutics Ltd Compounds
RU2495028C2 (ru) 2008-07-01 2013-10-10 Дженентек, Инк. Изоиндолоны и способы их применения
US8143259B2 (en) 2008-08-19 2012-03-27 Janssen Pharmaceutica, Nv Cold menthol receptor antagonists
EP2327704A4 (en) 2008-08-29 2012-05-09 Shionogi & Co RING-CONDENSED AZOL DERIVATIVE WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
CA2741400A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Merck & Co., Inc. Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
WO2010056195A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
US20100125081A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 574
CN101455661B (zh) 2008-11-19 2012-10-10 中国科学院上海有机化学研究所 3-取代苯酞及其类似物的用途
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
JP5592398B2 (ja) 2009-01-28 2014-09-17 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺菌剤ｎ−シクロアルキル−ｎ−二環式メチレン−カルボキサミド誘導体
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2563124A4 (en) 2010-01-19 2013-10-16 Res Triangle Inst KAPPA OPIOID RECEPTOR BINDING LIGANDS
SG182662A1 (en) 2010-01-28 2012-08-30 Harvard College Compositions and methods for enhancing proteasome activity
EP2368886A1 (en) 2010-03-01 2011-09-28 Phenex Pharmaceuticals AG Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease
CN102241621A (zh) 2010-05-11 2011-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CA2801182A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
RU2617988C2 (ru) 2010-09-03 2017-05-02 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP2013253019A (ja) 2010-09-28 2013-12-19 Kowa Co 新規なピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
US20120115903A1 (en) 2010-11-10 2012-05-10 Gruenenthal Gmbh Substituted Heteroaromatic Carboxamide and Urea Compounds as Vanilloid Receptor Ligands
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2487159A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
CN102180780A (zh) 2011-03-07 2011-09-14 中国科学技术大学 茚酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途
EP2686305B1 (en) 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
US8802711B2 (en) 2011-03-25 2014-08-12 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2012136296A1 (de) 2011-04-04 2012-10-11 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
MX2013012542A (es) 2011-04-28 2013-11-20 Japan Tobacco Inc Compuestos de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo.
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US20140256740A1 (en) 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
EP2736332A4 (en) 2011-07-29 2015-03-18 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
US9156837B2 (en) 2011-07-29 2015-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
GB201116641D0 (en) 2011-09-27 2011-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
US20140249196A1 (en) 2011-11-22 2014-09-04 Theodore Mark Kamenecka N-benzylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2013092460A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Syngenta Participations Ag Cyclic bisoxime microbicides
ES2702237T3 (es) 2011-12-21 2019-02-28 Allergan Inc Compuestos que actúan en receptores de prostaglandina múltiples que dan una respuesta antiinflamatoria general
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
US9216988B2 (en) 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
WO2013100027A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9321750B2 (en) 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
GB201207406D0 (en) 2012-04-27 2012-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY34765A (es) 2012-04-27 2013-11-29 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos.
US9708268B2 (en) 2012-04-30 2017-07-18 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
JP6236067B2 (ja) 2012-05-08 2017-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するための二環式スルホン化合物
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
EA201791271A1 (ru) 2012-05-31 2018-01-31 Фенекс Фармасьютикалз Аг ТИАЗОЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ОРФАННОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ
TW201414704A (zh) 2012-07-02 2014-04-16 Biogen Idec Inc 作爲ＲＯＲ－γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014028669A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Biogen Idec Ma Inc. Novel compounds for modulation of ror-gamma activity
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
PL2897939T3 (pl) 2012-09-21 2017-08-31 Sanofi Pochodne amidu kwasu benzoimidazolo-karboksylowego do leczenia chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
EA026437B1 (ru) 2012-12-06 2017-04-28 Глэксо Груп Лимитед N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
US9403850B2 (en) 2013-01-10 2016-08-02 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
US9745297B2 (en) 2013-07-30 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as modulators of RORC
EP3041821B1 (en) 2013-09-05 2018-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicylic compounds as modulators of rorgamma
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
KR20160070162A (ko) 2013-11-05 2016-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역 질병의 치료를 위한 RORc 조절인자로서 5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 유도체
WO2015083130A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators
JP6494631B2 (ja) 2013-12-24 2019-04-03 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ コルチスタチン類縁体並びにその合成及び使用
JP2015124178A (ja) 2013-12-26 2015-07-06 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
WO2015101928A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators
ES2734700T3 (es) 2014-02-03 2019-12-11 Basf Se Compuestos de ciclopenteno y ciclopentadieno para controlar pestes invertebradas
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
WO2015144480A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds as fungicides
MX2016010675A (es) 2014-03-26 2016-11-10 Hoffmann La Roche Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa).
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EA201691491A1 (ru) 2014-04-16 2017-02-28 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Арильные и гетероарильные эфиры в качестве модуляторов ror-гамма
HUE042335T2 (hu) 2014-10-14 2019-06-28 Vitae Pharmaceuticals Inc ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai
CA2965336A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Small-molecule inhibitors targeting discoidin domain receptor 1 and uses thereof
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
CN107635984B (zh) 2015-03-11 2021-04-13 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017505318A (ja) 2017-02-16
US20150218160A1 (en) 2015-08-06
AU2015210833A1 (en) 2016-08-11
LT3102576T (lt) 2019-08-12
TWI658041B (zh) 2019-05-01
US20180370968A1 (en) 2018-12-27
US20170260180A1 (en) 2017-09-14
EP3102576B1 (en) 2019-04-17
EP3102576B8 (en) 2019-06-19
EA201691516A1 (ru) 2016-12-30
RS59007B1 (sr) 2019-08-30
CA2938311A1 (en) 2015-08-06
PH12016501457B1 (en) 2016-08-22
EP3527569A1 (en) 2019-08-21
US20210238174A1 (en) 2021-08-05
PL3102576T3 (pl) 2019-12-31
DK3102576T3 (da) 2019-07-22
ECSP16071151A (es) 2017-04-28
MX371017B (es) 2020-01-13
SG11201606080SA (en) 2016-08-30
PE20161372A1 (es) 2017-01-08
US10047085B2 (en) 2018-08-14
US10399976B2 (en) 2019-09-03
US20200172535A1 (en) 2020-06-04
WO2015116904A1 (en) 2015-08-06
KR102408261B1 (ko) 2022-06-10
TW201620905A (zh) 2016-06-16
SI3102576T1 (sl) 2019-08-30
AU2015210833B2 (en) 2019-01-03
KR20160115942A (ko) 2016-10-06
US10807980B2 (en) 2020-10-20
CN105940002A (zh) 2016-09-14
US9266886B2 (en) 2016-02-23
EP3102576A1 (en) 2016-12-14
EP3527569B1 (en) 2021-08-25
ES2735099T3 (es) 2019-12-16
HUE045511T2 (hu) 2020-01-28
IL246902B (en) 2020-11-30
US9624217B2 (en) 2017-04-18
IL246902A0 (en) 2016-09-29
US20160200724A1 (en) 2016-07-14
CA2938311C (en) 2023-03-07
PH12016501457A1 (en) 2016-08-22
MX2016010034A (es) 2016-11-15
US11535614B2 (en) 2022-12-27
PT3102576T (pt) 2019-07-17
EA031804B1 (ru) 2019-02-28
NZ722413A (en) 2021-08-27
JP6466461B2 (ja) 2019-02-06
CL2016001947A1 (es) 2017-04-07
CN105940002B (zh) 2018-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA121309C2 (uk) Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US10829448B2 (en) Substituted benzoimidazoles as modulators of ROR-γ
EP3468960B1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
AU2019210624A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA031967B1 (ru) ДИГИДРОПИРРОЛОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ROR-γ
CA2939081A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
AU2014234908B2 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
NZ722413B2 (en) Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma