CN109824591A - 一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑氯‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[b]吡啶‑5‑酮的合成方法。本发明属于医药化学合成领域。本发明以环戊二酮2为原料，与商业化的(Z)‑N‑[2‑氯‑3‑(二甲氨基)烯丙基烯]‑N‑甲基甲胺六氟磷酸盐反应得到中间体3，中间体3在催化剂催化下环化得到产品1，本发明反应条步骤少、操作简便，收率高，并且容易进行放大生产。
Description
技术领域：
本发明本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体而言，本发明涉及一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法。
技术背景
3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮在WO2016/118404中用做合成iminothiadiazine dioxide类化合物的中间体。
但是专利WO2016/118404没有报道合成3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的方法，也没有其它文献报道3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法。6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-one类化合物主要是通过以下几种方法来合成：
1.环戊二酮与丙二醛缩二乙醇反应得到：
2.6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine的氧化得到：
3.3-aminocyclopent-2-enone与丙炔醛的反应得到：
以上方法的收率均较低，且没有办法引入3-位的氯取代，得到3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮。
因此，需要开发一个3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法，本发明以环戊二酮2为原料，与商业化的(Z)-N-[2-氯-3-(二甲氨基)烯丙基烯]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐反应得到中间体3，中间体3在催化剂催化下环化得到产品3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮1，其合成路线为：
1.在一优选的实施方案中，在所述步骤(1)中，所用的溶剂选自四氢呋喃；所用的反应温度是45℃；所用的碱选自叔丁醇钾和DABCO。
2.在一优选的实施方案中，在所述步骤(2)中，所用的溶剂选自甲基叔丁醚；所用的反应温度是70℃～75℃；催化剂选用的醋酸铵。
3.本发明的要点在于：提供一种3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法。
4.本发明的优势是：本发明反应条步骤少、操作简便，收率高，并且容易进行放大生产。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，本领域的技术人员应理解，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
具体实施例方案
实施例：3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成
1.中间体3的合成
将化合物2(9.8克，100mmol)悬浮于0℃的干燥THF(200毫升)中，滴加20重量％的T-BuOK溶液在THF中(66毫升，105毫摩尔，1.05当量)。在室温下搅拌45分钟，将(Z)-N-[2-氯-3-(二甲氨基)烯丙基烯]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(46g，150mmolL)和DABCO(11.2g，100mmolL)加入反应混合物中。将所得混合物在45℃搅拌3小时，然后减压浓缩，得到的产品不经提纯，直接用于下一步。
2. 3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮1的合成
将上步得到油状物溶于200毫升甲基叔丁基醚中，然后将乙酸铵(15.5克，100毫摩尔)加入到上述溶液中。将得到的溶液加热回流6小时并在减压下浓缩。得到化合物1，为淡黄色固体(13.9克，收率83％)。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)：δ8.91(S，1H)，8.45(S，1H)，3.22(t，2H)，2.42(t，2H)。
本发明不限于上述实例。以上所述仅为本发明的实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法，以本发明以环戊二酮2为原料，与商业化的(Z)-N-[2-氯-3-(二甲氨基)烯丙基烯]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐反应得到中间体3，中间体3在催化剂催化下环化得到产品3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮1，其合成路线为：
2.根据权利要求1所述的3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
(1)以环戊二酮2为原料，与商业化的(Z)-N-[2-氯-3-(二甲氨基)烯丙基烯]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐反应得到中间体3；
(2)中间体3在催化剂催化下环化得到产品3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮1。
3.根据权利要求2所述的3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法，其特征在于：在所述步骤(1)中所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所用的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，碳酸钾，碳酸钠，DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的3-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-酮的合成方法，其特征在于：在所述步骤(2)中，所用的催化剂选自氯化铵，硫酸铵，碳酸铵，醋酸镂，硝酸铵，磷酸铵中的一种或几种的混合物；所用的溶剂选自水，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚，二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度。
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