KR20160115942A - Ror-감마의 디하이드로피롤로피리딘 저해제 - Google Patents

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    • Y10S514/826—
    • Y10S514/857—

Abstract

식 (I)의 신규 화합물; 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약제학적 조성물이 제공되고, 이들은 RORγ에 의해 매개된 질환 및 장애의 치료에서 유용하다:
Figure pct00089
.
또한, 식 (I)의 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 염증성, 대사성, 자가면역 및 다른 질환 또는 장애의 치료에서 그것의 사용 방법이 제공된다.

Description

ROR-감마의 디하이드로피롤로피리딘 저해제{DIHYDROPYRROLOPYRIDINE INHIBITORS OF ROR-GAMMA}
관련 출원
본원은 2014년 2월 3일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/935,162, 및 2014년 3월 26일자로 제출된 미국 가출원 번호 61/970,637의 출원일의 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전문은 본원에 참고로 편입되어 있다.
발명의 기술 분야
본 발명은 신규 레티노산 수용체-관련 희귀(orphan) 수용체 감마 ("RORγ" 또는 "ROR-감마") 저해제, 그것의 제조 방법, 이들 저해제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성, 자가면역 및 다른 질환의 치료에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
레티노산 수용체-관련 희귀 수용체 (RORs)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 슈퍼패밀리에서 전사 인자의 서브패밀리이다 (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313-355). ROR 패밀리는 ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ)로 이루어지며, 각각 별개의 유전자로 인코딩된다 (인간에서: 각각 RORA, RORB 및 RORC; 마우스에서: 각각 rora, rorb 및 rorc). RORs는 대다수의 핵 수용체에 의해 공유된 4개의 주요 도메인을 함유한다: N-말단 도메인, 2개의 아연 핑거 모티프로 이루어진 고도로 보존된 DNA-결합 도메인 (DBD), 힌지 도메인, 및 리간드 결합 도메인 (LBD). 각각의 ROR 유전자는 그것의 N-말단 도메인만이 상이한 몇 개의 동형체를 산출한다. RORγ는 2개의 동형체를 갖는다: RORγl 및 RORγ2 (RORγt로도 공지됨). RORγ는 RORγl 및/또는 RORγt를 나타낸다. RORγl은 가슴샘, 근육, 신장 및 간을 포함하는 다양한 조직에서 발현되지만, RORγt는 면역계 세포에서 배타적으로 발현되며, 흉선세포증식 및 몇 개의 2차 림프모양 조직의 발달에서 중대한 역할을 하며, Thl7 세포 분화의 주요 조절물질이다 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).
Thl7 세포는 전-염증 사이토카인 IL-17A, IL-17F, IL-21 및 IL-22를 우선적으로 생산하는 T 헬퍼 세포의 서브세트이다. Th17 세포 및 그것의 효과 분자, 예컨대 IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF 및 CCL20은 몇 개의 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 질환, 알러지 및 천식의 발병과 관련된다 (Maddur 등, 2012, Am. J. Pathol., 181:8-18). 최근 조사결과는 여드름의 발병에서 IL17 및 Th17 세포의 역할을 지지한다 (Thiboutot 등, 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307-10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak 등, 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366-73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7). Th17 세포는 또한 만성적 염증성 질환인 자궁내막증과 관련된 염증의 강력한 유발제이다 (Hirata 등, 2010, Endocrinol., 151:5468-5476; Hirata 등, 2011, Fertil Steril., Jul;96(1):113-7, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060, Epub 2011 May 20). 추가로, Th17 세포는 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE), 콜라겐-유도된 관절염 (CIA) 및 아쥬반트-유도된 관절염 (AIA)의 마우스 자가면역 모델에서 중요한 역할을 한다 (Bedoya 등, 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 2013 Dec 26). Th17 세포는 염증성 및 자가면역 질환 과정 동안 활성화되며 다른 염증성 세포형, 특히 중성구를 동원하여 표적 조직에서 병리학을 매개하는 역할을 한다 (Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763-776; Korn 등, 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485-517). 비정상적인 Th17 세포 기능은 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염을 포함하는 다양한 자가면역 질환에 연루되어 있다. 자가면역 질환은 효과기 및 조절 T 세포 사이의 평형이 파괴되어 발생하는 것으로 사료된다 (Solt 등, 2012, ACS Chem. Biol., 7:1515-1519, Epub 2012 July 9). Th17 세포 분화, 및 Th17 세포의 병원성 역할에서의 RORγt의 중요성은, RORγt-결핍 마우스가 아주 적은 Th17 세포를 가지며, 그것은 EAE의 중증도를 감소시킨다는 사실에 의해 입증된다 (Ivanov 등, 2006, Cell, 126:1121-1133).
생물학적 주기 리듬(circadian rhythm)은 내인성 생물학적 주기 시계에 의해 조절되는 행동 및 생리 변화의 1일 사이클이다. 수많은 연구에 의해 핵 수용체 (RORγ 포함) 기능 및 발현, 생물학적 주기 조절 회로, 및 다양한 생리 과정의 조절 사이의 연관성이 확립되었다 (Jetten (2009) op. cit.).
폐쇄성 수면 무호흡증 증후군 (OSAS)은 T 림프구에 의해 조절되는 만성적 염증성 질환이다. OSAS 환자는 말초 Th17 세포 빈도, IL-17 및 RORγt 수준이 유의미하게 증가된다 (Ye 등, 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 2012 Dec 31).
수많은 연구는 암에서 RORs의 역할의 증거를 제공하였다. RORγ의 발현이 결핍된 마우스는 간 및 비장으로 빈번하게 전이시키는 흉선 림프종의 높은 발생정도를 나타낸다. 종양 미세환경에서 Th17-관련된 유전자 (RORγ 포함)의 고발현 및 Th17 세포의 높은 수준은 폐암, 위암, 유방암 및 결장암을 포함하는 다양한 암에서 좋지 못한 예후와 관련되는 것으로 나타났다 (Tosolini 등, 2011, Cancer Res., 71:1263-1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su 등, 2014, Immunol. Res., 58:118-124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub 2014 Jan 9; Carmi 등, 2011, J. Immunol., 186:3462-3471, doi: 10.4049/jimmunol.1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen 등, 2013, Histopathology, 63:225-233, doi: 10.1111/his.12156, Epub 2013 Jun 6).
RORγ는 또한 지질/글루코오스 항상성을 조절하는 역할을 하는 것으로 확인되었으며, 대사성 증후군, 비만 (Meissburger 등, 2011, EMBO Mol. Med., 3:637-651), 간지방증, 인슐린 내성 및 당뇨병에 연루되었다.
염증성, 대사성, 생물학적 주기 효과, 암, 및 자가면역 질환 및 장애의 발병에서 RORγ의 역할에 대한 추가의 증거는 하기 참조문헌에서 발견될 수 있다: Chang 등, 2012, J. Exp. Pharmacol., 4:141-148; Jetten 등, 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1-8; Huh & Littman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232-2237; Martinez 등, 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188-211; Pantelyushin 등, 2012, J. Clin. Invest., 122:2252-2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:1167-1171; Solt 등, 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204-211.
질환 발병에서 RORγ의 역할에 비추어, IL17 생산을 포함하는, RORγ 활성 및 Th17 세포 분화 및 활성의 저해는 유의미한 치료적 이점을 가질 것이다. 따라서, RORγ 활성을 저해하고, 이에 따라 염증성, 자가면역, 대사성, 생물학적 주기 효과, 암, 및 RORγ에 의해 매개된 다른 질환, 예를 들면, 천식, 아토피 피부염, 여드름, 크론병, 국한성 장염(regional enteritis), 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 베체트 질환, 피부근염, 다발성 경화증, 강직 척추염, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 건선, 건선성 관절염, 스테로이드 내성 천식 및 류마티스성 관절염의 치료에 유용한 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본원에서 기재된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, RORγ의 효과적인 저해제라는 것이 이제 발견되었다 (참고 예를 들면, 표 2). 그와 같은 화합물은 식 (I)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00001
식 중, 각각의 R2, R3, R4, X, L1, n, m, Cy1, 및 Cy2는 본원에서 정의되고 기재된 바와 같다.
제공된 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 RORγ의 역작용제 또는 길항제이고, 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 그와 같은 질환, 장애, 또는 병태는 본 명세서에서 기재된 것들을 포함한다.
제공된 화합물은 단독으로 (즉, 단일요법으로서) 또는 본원에 기재된 임의의 적응증을 치료하는데 효과적인 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
어떤 구현예의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
어떤 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중:
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 하이드록시, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소, (C1-C3)알킬, 또는 =O이고;
X는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
L1은 부재이거나 SO2 또는 CR7R8 이고:
Cy1은 부재이거나 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
Cy2는 부재이거나 (C1-C6)알콕시카보닐, 페닐(C1-C3)알콕시카보닐, 할로페닐(C1-C3)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴 각각은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R5 및 R6 각각은 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, CO2H, (CH2)1- 3COOH, (C1-C3)알킬카보닐옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬설피닐, (C4-C7)사이클로알킬알킬설피닐, 할로(C1-C6)알킬설포닐, 할로(C3-C6)사이클로알킬설피닐, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐, (C4-C7)사이클로알킬알킬설포닐, 할로(C1-C6)알킬설포닐, 할로(C3-C6)사이클로알킬설포닐, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, 디(C1-C6)알킬아미노설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬하이드록시카보닐, (C1-C6)알킬하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 디(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설포닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설포닐, 디(C3-C6)사이클로알킬아미노설포닐, 시아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬(C4-C6)헤테로사이클릴](C1-C6)알킬, 및 디(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C3)알킬, 하이드록시(C1-C3)알킬, 모노(C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, CO2H, (CH2)1- 3COOH, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬(C1-C3)알콕시카보닐, 할로페닐, 할로페닐(C1-C3)알킬, 또는 퀴놀린-2(1H)온-4일-메틸이거나; 또는
R7 및 R8는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
2. 화합물 및 정의
용어들 "할로" 및 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 불소 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 및 요오드 (아이오도, -I)로부터 선택된 원자를 의미한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 더 큰 모이어티 예를 들면, "할로알킬"의 일부로서 사용되고, 다르게 구체화되지 않으면, 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다. "1가"는 하나의 지점에서 상기 분자의 나머지에 부착된다는 것을 의미한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로사이클로알킬"은 모노, 폴리, 및 퍼할로알킬 그룹을 포함하고, 여기서 상기 할로겐은 불소, 염소, 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된다.
용어들 "사이클로알킬" 및 "지환족"은, 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 다르게 구체화되지 않으면, 3 내지 10 개의 탄소 고리 원자를 갖는, 본원에 기재된 바와 같은 포화된 사이클릭 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 명시될 때, 사이클로알킬 또는 지환족 그룹 상의 임의의 치환체는 임의의 치환가능 위치에서 존재할 수 있고, 예를 들면, 사이클로알킬 또는 지환족 그룹이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로", 또는 "카보사이클릭"은 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 다르게 구체화되지 않으면, 총 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 모든 탄소 원자를 포함하는 포화된, 부분적으로 포화된, 또는 방향족 고리계를 의미한다. 명시될 때, 카보사이클, 카보사이클릴, 카보사이클로, 또는 카보사이클릭에 대한 임의의 치환체는 임의의 치환가능 위치 상에서 존재할 수 있고, 예를 들면, 사이클로알킬이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같인 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, 다르게 구체화되지 않으면, 총 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 카보사이클릭 고리계를 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리", "아릴 그룹", "아릴 모이어티," 또는 "아릴 라디칼"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 어떤 구현예에서, "아릴"은 페닐 ("Ph"로서 단축됨), 나프틸 등을 비제한적으로 포함하는 방향족 고리계를 의미한다. 명시될 때, 아릴 그룹에 대한 임의의 치환체는 임의의 치환가능 위치 상에서 존재할 수 있고, 예를 들면, 아릴이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬", "헤테로아릴알콕시", 또는 "헤테로아릴아미노알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되고, N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5-10 -원 방향족 라디칼을 의미하고, 그 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어들 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 명시될 때, 헤테로아릴 그룹에 대한 임의의 치환체는 임의의 치환가능 위치 상에서 존재할 수 있고, 예를 들면, 헤테로아릴이 부착된 위치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는4-, 5-, 6- 및 7-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 용어들 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 헤테로사이클릴 고리는, 그 구조가 안정하게 되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트 그룹에 부착될 수 있다. 그와 같은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모폴리닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 및 테트라하이드로피리미디닐. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 다르게 구체화되지 않으면, 바이사이클릭 헤테로사이클릴 그룹은, 예를 들면, 또 하나의 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼 또는 방향족 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하고, 그 예는 테트라하이드로나프티리딘, 인돌리논, 디하이드로피롤로트리아졸, 이미다조피리미딘, 퀴놀리논, 디옥사스피로데칸이다. 명시될 때, 헤테로사이클릴 그룹에 대한 임의의 치환체는 임의의 치환가능 위치 상에서 존재할 수 있고, 예를 들면, 위치 헤테로사이클릴이 부착된 위치를 포함하는 것으로 또한 이해될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어들 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료가 필요한 포유동물, 예를 들면, 반려 동물 (예를 들면, 개, 고양이, 등), 농장 동물 (예를 들면, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물 (예를 들면, 랫트, 마우스, 기니아 피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료가 필요한 인간이다.
개시된 화합물 중 어떤 것은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 그것의 공간 배열에서만 상이한 화합물이다. 거울상이성질체가 거울상이 겹쳐 놓을 수 없는 입체이성질체이 쌍인 것은, 가장 통상적으로 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하고 있기 때문이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이고 겹쳐 놓을 수 없는 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 2 또는 그 초과 개의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 입체이성질체이다. 구조식 중 기호 "*"는 키랄 탄소 중심의 존재를 나타낸다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 입체배치를 나타낸다. 따라서, "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환체의 상대 입체배치를 나타낸다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰 양의 2개의 거울상이성질체의 혼합물을 의미하고, 여기서 그와 같은 혼합물은 광학적 활성을 나타내지 않고, 즉, 편광 면을 회전하지 않는다.
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 고리, 또는 브릿징된 바이사이클릭 시스템과 관련하여 치환체 원자의 방향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 면 상의 원자 (H 제외) E (치환체는 탄소-탄소 이중 결합의 반대 측 상에 있음) 또는 Z (치환체는 같은 측에서 배향됨) 입체배치일 수 있다. "R," "S," "S*," "R*," "E," "Z," "시스," 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 입체배치를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 에난티오-특이적 합성에 의해 개별적인 거울상이성질체로서 제조되거나 또는 거울상이성질체 풍부한 혼합물로부터의 분해될 수 있다. 종래의 분해 기술은 광학 활성 산을 사용하여 거울상이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 유리 염기의 염을 형성함(그 다음 유리 염기의 분별 결정 및 재생), 광학 활성 아민을 사용하여 거울상이성질체 쌍의 각각의 거울상이성질체의 산 형태의 염을 형성함 (그 다음 유리 산의 분별 결정 및 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 사용하여 거울상이성질체 쌍의 각각의 거울상이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성함 (그 다음 키랄 보조물의 크로마토그래피 분리 및 제거), 또는 다양한 잘 알려진 크로마토그래피 방법을 사용하여 개시 물질 또는 최종 생성물의 거울상이성질체 혼합물을 분해함을 포함한다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명 또는 묘사될 때, 명명된 또는 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9중량 % 순수하다. 단일 거울상이성질체가 구조에 의해 명명 또는 묘사될 때, 묘사된 또는 명명된 거울상이성질체는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9중량 % 광학적으로 순수하다. 중량에 의한 광학 순도 퍼센트는 거울상이성질체의 중량 플러스 그것의 광학 이성질체의 중량에 대한 거울상이성질체의 중량의 비이다.
개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명 또는 묘사되고 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 때, 명칭 또는 구조가 상응하는 광학 이성질체가 없는 화합물의 하나의 거울상이성질체, 화합물의 라세미 혼합물 및 그것의 상응하는 광학 이성질체에 대해 하나의 거울상이성질체로 농축된 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명 또는 묘사되고 적어도 2개의 키랄 중심을 가질 때, 명칭 또는 구조는 하기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다: 다른 부분입체이성질체가 없는 부분입체이성질체, 다른 부분입체이성질체 쌍이 없는 한 쌍의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 쌍의 혼합물, 하나의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 대해 농축된 부분입체이성질체의 혼합물 및 하나의 부분입체이성질체 쌍이 다른 부분입체이성질체 쌍(들)에 대해 농축된 부분입체이성질체 쌍의 혼합물.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 하기를 포함한다: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, n-메틸-D-글루카민, L-라이신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염.
약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은, 예를 들면, 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카보네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 니트레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 및 토실레이트.
3. 예시적인 화합물의 설명
제1 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기서 상기 변수는 상기에서 기재된 바와 같다.
제2 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물:
Figure pct00004
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 구조식 (II) 중 상기 변수는 식 (I) 에 대해 기재된 바와 같다.
제3 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물:
Figure pct00005
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 구조식 (III) 중 상기 변수는 식 (I) 에 대해 기재된 바와 같다.
제4 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (IV)의 화합물:
Figure pct00006
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 구조식 (IV) 중 상기 변수는 식 (I) 에 대해 기재된 바와 같다.
제5 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (V)의 화합물:
Figure pct00007
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 구조식 (V) 중 상기 변수는 식 (I) 에 대해 기재된 바와 같다.
제6 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (VI)의 화합물:
Figure pct00008
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 구조식 (VI) 중 상기 변수는 식 (I) 에 대해 기재된 바와 같다.
제7 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (VII)의 화합물:
Figure pct00009
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 구조식 (VII) 중 상기 변수는 식 (I) 에 대해 기재된 바와 같다.
제8 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 (C1-C3)알킬이고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I)에서 기재된 바와 같다.
제9 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy2는 존재하고 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 또는 제8 구현예에서 기재된 바와 같다.
제10 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy2는 페닐, 피리미디닐, 사이클로헥실, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8 또는 제9 구현예에서 기재된 바와 같다.
제11 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy1는 페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드, 피리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐이고, 이들 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 또는 제10 구현예에서 기재된 바와 같다.
제12 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy1는 페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드, 피리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐이고, 이들 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R5는 (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알킬아미노설포닐이고, 그리고 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 또는 제11 구현예에서 기재된 바와 같다.
제13 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) R2는 (C1-C3)알킬이고; n은1 또는 2이고; 그리고 Cy1은 페닐, 피리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R5는 (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알킬아미노설포닐이고, 그리고 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 또는 제12 구현예에서 기재된 바와 같다.
제14 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy2는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 사이클로헥실이고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 또는 제13 구현예에서 기재된 바와 같다.
제15 구현예에서, R5는 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 옥소, 하이드록시, (C1-C3)알킬카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬카보닐, (C1-C3)알킬하이드록시카보닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, (C1-C3)알킬아미노카보닐, 디(C1-C3)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, [(C1-C3)알킬(C4-C6)헤테로사이클릴](C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)알킬하이드록시(C1-C3)알킬로부터 선택되고; 그리고 R6는 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아릴(C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬하이드록시(C1-C3)알킬, 헤테로아릴, 및 (C1-C3)알콕시카보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 구현예에서 기재된 바와 같다.
대안적으로, R5는 할로, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, (C1-C3)알킬, 하이드록시(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, 디(C1-C3)알킬아미노(C2-C6)알콕시, [(C1-C3)알킬(C4-C6)헤테로사이클릴](C1-C3)알킬, 옥소, (C1-C3)알킬카보닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, (C1-C3)알킬설포닐, 및 시아노로부터 선택되고; 그리고
R6는 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 시아노, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬하이드록시(C1-C3)알킬, 2-메틸-2H-테트라졸릴, 하이드록시(C1-C3)알킬, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 구현예에서 기재된 바와 같다. 또 하나의 대안적인 것에서, R5는 할로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬아미노설포닐, 및 (C1-C3)알킬설포닐로부터 선택되고; 그리고 R6는 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 시아노, (C1-C3)알콕시카보닐, 2-메틸-2H-테트라졸릴, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 또는 제14 구현예에서 기재된 바와 같다.
제16 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy1 은
Figure pct00010
이고; R10는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬아미노이고; 그리고 Z는 CH 또는 N이고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 또는 제15 구현예에서 기재된 바와 같다.
제17 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 Cy2는,
Figure pct00011
; 또는
Figure pct00012
이고;
R12는 (C1-C3)알콕시카보닐, 할로, 디할로, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬이고; R13는 할로 또는 할로(C1-C3)알킬이고; 그리고 R14는 할로, 시아노, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 또는 2-메틸-2H-테트라졸릴이고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제15, 또는 제16 구현예에서 기재된 바와 같다.
제18 구현예에서, R12 내지 R14 각각은 CF3이고, 여기서 상기 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제15, 제16 또는 제17 구현예에서 기재된 바와 같다.
제19 구현예에서, 식 (I) 내지 (VII) 중 R2는 이소프로필이고 변수의 나머지는 식 (I) 및 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제16, 제17, 또는 제18 구현예에서 기재된 바와 같다.
제20 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (X)의 화합물:
Figure pct00013
;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 L1는 부재이고; Cy1는 SO2(C1-C3)알킬 또는 SO2(C1-C3)알킬아미노로 임의로 치환된 페닐이고; n은 0 또는 1이고; R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고; R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; m은 0 또는 1이고; 그리고 Cy2는 페닐 또는 사이클로헥실이고, 이들 각각은 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬, 할로, 또는 CN로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예는 실례로 제공된다. 이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 중성 형태도 본 발명에 포함된다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개된 장애가 있는 환자 (예를 들면, 인간)을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의, 본원에서 기재된 임의의 화합물을 갖는 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
또 하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 사용하여 RORγ에 의해 매개된 장애가 있는 대상체 (예를 들면, 인간)을 치료하는 방법을 제공한다. 어떤 구현예에서, 제공된 조성물 중 식 (I)의 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 대상체에서 RORγ에 대한 역작용제 또는 길항제로서 효과적인 정도의 양이다. 어떤 구현예에서, 제공된 조성물은 그와 같은 조성물이 필요한 대상체에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 제공된 조성물은 대상체에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클"는 제형화된 화합물의 약리적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 아쥬반트, 또는 비히클을 의미한다. 본 개시내용의 조성물 내에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 비제한적으로, 하기를 포함한다: 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 비닐피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방.
본원에서 기재된 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입으로 스프레이, 국소로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본원에서 사용된 바와 같이 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여용 액체 투여량 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투여량 형태는 하기를 함유할 수 있다: 당해기술에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 점(germ), 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 서스펜션은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한, 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매에서, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용매로서 멸균된 주사가능 용액, 서스펜션 또는 에멀젼일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과로, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매체에서 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 살균제를 편입시켜 멸균될 수 있다.
제공된 화합물의 효과를 지속하기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이것은, 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 서스펜션의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 흡수율은 이때, 결과적으로, 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그것의 용해 속도에 의존한다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태?? 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에서 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능 데포 형태는 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 폴리머의 비 및 이용된 특정한 폴리머의 본성에 따라, 화합물 방출의 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포획하여 제조된다.
경구 투여용 고형 투여량 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고형 투여량 형태에서, 활성 화합물은 하기와 혼합된다: 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제(humectants) 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천--한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 또한 이용될 수 있다. 고형 투여량 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 상기는 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 활성 성분(들) 만을 우선적으로, 장관의 어떤 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형체를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
제공된 화합물은 전술한 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화된 형태 내에 또한 있을 수 있다. 고형 투여량 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 그와 같은 고형 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그와 같은 투여량 형태는, 통상저인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여량 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 상기 형태는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한, 활성 성분(들) 만을 우선적으로, 장관의 어떤 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여의 투여량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은, 필요하면, 멸균된 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 혼합된다. 안과 제형, 귀물약, 및 안약은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다. 추가로, 본 발명은 조절된 전달의 화합물을 신체에 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그와 같은 투여량 형태는 화합물을 적절한 매질에서 용해 또는 분배하여 만들어질 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 통해 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 또는 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에서 분산시켜서 조절될 수 있다.
본원에서 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 그와 같은 제형은 음식과 함께 또는 없이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여량 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제공된 화합물의 양은 치료될 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다.
임의의 특정한 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합체, 치료 의사의 판단, 및 치료될 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것으로 또한 이해되어야 한다. 조성물 중 제공된 화합물의 양은 조성물 중 특정한 화합물에 또한 의존할 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 RORγ의 저해에 일반적으로 유용하다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 더 상세하게는, 본원에서 기재된 화합물 및 조성물은 RORγ의 역작용제 또는 길항제로서 작용한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 그것의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 그것의 개시를 지연하거나, 그것의 진행을 억제하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료제는, 하나 이상의 증상이 발달한 후에 투여될 수 있고, 즉, 치료적 처치이다. 다른 구현예에서, 치료제는 증상의 부재에서 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 (예를 들면, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있고 즉, 예방적 치료제이다. 치료는, 예를 들면 그것의 재발을 예방 또는 지연하기 위해 증상이 해소된 후에 또한 계속될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 병태는, 비제한적으로, RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환 또는 장애를 포함한다. 이들 질환 및 병태는 예를 들면, 하기를 포함한다: 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 낭포성 섬유증, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 경피증, 관절염, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직 척추염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 건선, 하시모토 질환, 췌장염, 자가면역 당뇨병, I형 당뇨병, 자가면역 안구 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 국한성 장염, 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 창자 증후군 (IBS), 쇼그렌 증후군, 시각 신경염, 비만, 간지방증, 지방 조직-관련 염증, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 시속신경 수염, 중증 근무력증, 연령 관련 황반 변성, 안구 건조, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선, 건선성 관절염 (PsA), 스테로이드 내성 천식, 그레이브스병, 공막염, 자궁내막증, 폐쇄성 수면 무호흡증 증후군 (OSAS), 베체트 질환, 피부근염, 다발성근염, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 담도성 간경변증, 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 유육종증, 원발성 경화 담관염, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 다선 증후군 유형 I, 자가면역 다선 증후군 유형 II, 소아지방변증, 신경척수염, 유년성 특발성 관절염, 전신 경화증, 심근경색증, 폐 고혈압, 골관절염, 피부 리슈만편모충증(cutaneous leishmaniasis), 비강 용종증(sinonasal polyposis), 및 폐암, 위암, 유방암 및 결장암을 비제한적으로 포함하는 암.
개인의 24시간 주기 리듬의 조절에 의해 연루된 질환 또는 장애가 또한 포함되고, 그 예는 하기와 같다: 주요 우울증, 계절성 정서적 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 양극성 장애, 자폐증, 간질, 알츠하이머병 및 변경된 수면 및/또는 24시간 주기 리듬과 관련된 다른 중추신경계 (CNS) 장애.
일 구현예에서, 인간 환자는 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클로 치료되고, 여기서 상기 화합물은 상기에서 인용된 질환 및 병태 중 하나 이상의 치료 또는 완화하기 위한 양으로 존재한다. 대안적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 의해 환자에서 치료 또는 완화되는 질환 및 병태의 예는 하기를 포함한다: 천식, 아토피 피부염, 여드름, 크론병, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 베체트 질환, 피부근염, 다발성 경화증, 강직 척추염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 경피증, 건선, 건선성 관절염 (PsA), 스테로이드 내성 천식 및 류마티스성 관절염.
본 발명은 또한, 본원에서 기재된 질환 또는 장애를 치료 또는 완화하기 위한 병용 요법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 병용 요법은 RORγ에 의해 매개된 염증성, 대사성 및 자가면역 질환 또는 장애를 치료 또는 완화하기 위해 하나 이상의 제제와 함께, 구조식 I로 나타낸 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 병용 요법은 구조식 I로 나타낸 적어도 하나의 화합물을 하기를 포함하는 질환을 치료하기 위해 하나 이상의 제제와 함께 투여하는 것을 포함한다: 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 낭포성 섬유증, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 경피증, 관절염, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직 척추염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 건선, 하시모토 질환, 췌장염, 자가면역 당뇨병, I형 당뇨병, 자가면역 안구 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 국한성 장염, 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 창자 증후군 (IBS), 쇼그렌 증후군, 시각 신경염, 비만, 간지방증, 지방 조직-관련 염증, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 시속신경 수염, 중증 근무력증, 연령 관련 황반 변성, 안구 건조, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선, 건선성 관절염 (PsA), 스테로이드 내성 천식, 그레이브스병, 공막염, 주요 우울증, 계절성 정서적 장애, PTSD, 양극성 장애, 자폐증, 간질, 알츠하이머병, 변경된 수면 및/또는 24시간 주기 리듬과 관련된 CNS 장애, 자궁내막증, 폐쇄성 수면 무호흡증 증후군 (OSAS), 베체트 질환, 피부근염, 다발성근염, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 담도성 간경변증, 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 유육종증, 원발성 경화 담관염, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 다선 증후군 유형 I, 자가면역 다선 증후군 유형 II, 소아지방변증, 신경척수염, 유년성 특발성 관절염, 전신 경화증, 심근경색증, 폐 고혈압, 골관절염, 피부 리슈만편모충증, 비강 용종증, 및 폐암, 위암, 유방암 및 결장암을 비제한적으로 포함하는 암.
본 발명에 따른 화합물은 또한 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 위한 면역요법과 조합하여 사용될 수 있다.
병용 요법은, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제제의 공-투여, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제제의 순차적 투여, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제제를 함유하는 조성물의 투여, 또는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제제를 함유하는 개개의 조성물의 동시 투여를 포함한다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 장애 또는 질환 중 하나를 앓고 있는 대상체, 예컨대 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방 및/또는 완화를 위해 이용되는 약제학적 조성물의 생산을 위해 제공된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 질환 및 병태 중 하나 이상을 치료하거나 이의 중증도를 줄이는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상체별로 상이할 것이다. 제공된 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 단위 투여량 형태로 제형화된다. 본원에서 사용된 바와 같이 표현 "단위 투여량 형태"는 치료될 환자에 대해 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 나타낸다. 그러나 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의료 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 특이적인 효과적인 투여 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 지속시간; 이용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다.
본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 치료될 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의해서와 같이), 구강으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 제공된 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상, 1일 대상체의 체중 1kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg 및 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg의 투여량 수준으로 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"은, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 이의 추출물, 포유동물로부터 입수된 생체검사된 물질 또는 이의 추출물, 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
단일 투여량 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 (상기에서 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물에서) 제공된 화합물 및 추가의 치료제 둘 모두의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 가변적일 것이다.
추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 추가의 치료제 및 제공된 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 그와 같은 조성물에서 추가의 치료제의 양은 상기 치료제만을 이용한 단일요법에서 필요한 양보다 적을 것이다.
본 개시내용의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물로 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않을 것이다.
예시
하기 실시예에 보여주는 바와 같이, 어떤 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라서 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 어떤 화합물의 합성을 보여주더라도, 하기 일반적인 방법, 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법은, 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하위분류 및 종에 적용될 수 있음이 인정될 것이다.
합성의 일반적인 설명
본 발명의 화합물은 쉽게 이용가능한 개시 물질, 시약 및 종래의 합성 절차를 이용하여, 하기 반응식 및 예시, 또는 그것의 변형에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 많은 반응은 또한 마이크로웨이브 (MW) 조건 하에 또는 종래의 가열, 또는 고상 시약/스캐빈져 또는 유동 화학(flow chemistry)과 같은 다른 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체로 당해분야의 숙련가에게 공지된 변형을 사용하는 것이 또한 가능하지만, 더 상세히 언급되지 않는다. 더욱이, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 당해분야의 숙련가에게 쉽고 분명할 것이다. 합성 중간체 및 최종 생성물이 원하는 반응을 방해할 수 있는 잠재적으로 반응성인 작용기, 예를 들면 아미노, 하이드록시, 티올 및 카복실산 그룹을 함유하는 경우, 보호된 형태의 중간체를 이용하는 것이 유리할 수 있다. 보호 그룹의 선택, 도입 및 차후의 제거 방법은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 하기 논의에서 변수는 다르게 명시되지 않으면 상기 명시된 의미를 갖는다. 이들 실험적인 세부사항에 사용된 약어는 하기 열거되며, 추가의 약어는 합성 분야의 숙련가에게 공지되어야 한다. 또한, 적합한 합성 방법을 위해 하기 참조문헌을 참조할 수 있다 (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, 및 Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989).
일반적으로, 반응식에서의 시약은 등몰 양으로 사용되지만; 어떤 경우에 반응을 완료시키기 위해 하나의 시약을 과잉으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 그것은 특히 과잉의 시약이 증발 또는 추출에 의해 쉽게 제거될 수 있을 때의 경우이다. 반응 혼합물에서 HCl을 중화시키는데 이용된 염기는 일반적으로 약간 내지 상당히 과잉 (1.05 - 5 당량)으로 사용된다.
NMR 데이타가 주어지는 경우, 스펙트럼은 배리안(Varian) 400 (400 MHz) 또는 300 (300 MHz) 상에서 수득되었으며, 양성자 수, 다중도, 및 부수적으로 중수소화된 용매에 대한 참조와 함께 명시된 결합 상수와 함께 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 ppm으로 보고된다.
본 발명은 하기 약어가 이용될 수 있는 하기 실시예에 의해 실증된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
식 (I)에 따른 화합물은, 반응식 1에 따라 식 (500)의 중간체 화합물을 알킬 또는 아릴 할라이드와 반응시켜서 제조될 수 있고, 반응은 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴에서, 적합한 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재에서 수행된다. 대안적으로, 식 (I)에 따른 최종 화합물은, 전형적인 용매, 예를 들면, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 또는 메탄올에서; 적합한 환원 시약, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재에서 기술-공지된 환원성 아미노화 절차에 따라 반응식 1에 따라 식 (500)의 중간체 화합물을 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜서 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 모든 변수는 식 (I)에서 정의된 바와 같고 G1은 이탈 그룹, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드, 메실레이트 (메탄설포네이트), 토실레이트 (p-톨루엔설포네이트), 또는 아이오다이드이다.
반응식 1.
Figure pct00017
식 (500)의 중간체 화합물은 반응식 2에 따라 트리플루오로아세트산으로 제거되는 식 (501)의 중간체 화합물 (여기서 Pg는 적합한 질소 보호 그룹 (Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991), 예를 들면, Pg = tert-부톡시카보닐)을 탈보호하여 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 모든 변수는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2.
Figure pct00018
식 (502)의 중간체 화합물 (여기서 X는 C(=O)NH임)은, 반응식 3에 따라 카복실산 (504) 및 아민 (503)으로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 활성 시약, 예를 들면, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)의 존재에서, 유기 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄에서, 임의로 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재에서, 온도, 예를 들면 0 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다.
반응식 3.
Figure pct00019
식 (505)의 중간체 화합물 (여기서 X는 NHC=O임)은, 반응식 4에 따라 식 (506)의 중간체 화합물 및 아미드 (507)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 촉매, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3)의 존재에서, 유기 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 tert-부탄올에서, 첨가제, 예를 들면, 인산칼륨의 존재에서, 온도, 예를 들면, 80 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
반응식 4.
Figure pct00020
중간체의 제조
대표적인 예로서, (504) (여기서 R4는 H이고, R2는 이소프로필이고, R3 은 H이고 Pg는 tert-부톡시카보닐임)의 중간체 화합물은, 반응식 5에서 보여진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다. 변수 R4, R2 및 R3을 갖는 식 (504)의 중간체 화합물은 쉽게 이용가능한 개시 물질 및 시약을 사용하여 반응식 5, 또는 그것의 변형에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
반응식 5.
Figure pct00021
THF (40 mL) 중 화합물 Boc-Val-OH (3.11 g, 14.3 mmol)의 교반된 용액에 rt에서 1,1'-카보닐디이미다졸 (3.48 g, 21.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 마그네슘 클로라이드 (1.36 g, 14.3 mmol) 및 에틸 칼륨 말로네이트 (2.44 g, 14.3 mmol)을 연속하여 부가했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃로 가열하고 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각하고 1 N HCl (100 mL)로 켄칭했다. 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정했다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (헥산 중 5% EtOAc로 용출함) 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (3.53 g, 86% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.91 분, MS (ESI) m/z 288.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
THF (100 mL) 중 상기로부터의 에틸 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (9.68 g, 33.7 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (3.78 g, 35.4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 rt로 따뜻하게 하고 45 분 동안 교반하고, 이 시점에서 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (3.78 g, 33.7 mmol) 및 2-클로로-1,3-비스(디메틸아미노)트리메티늄 헥사플루로포스페이트 (15.5 g, 50.5 mmol)을 연속하여 부가했다. 혼합물을 45 ℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 암모늄 아세테이트 (5.19 g, 67.4 mmol)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 가열 환류하고 15 시간 동안 교반했다. 그 다음 그것을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 건조-로딩하고 정제(헥산 중 5% EtOAc로 용출됨, 구배 15%)하여 6.09 g의 에틸 (S)-2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트 (51%)를 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.14 분, MS (ESI) m/z 357.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
EtOH (70 mL) 중 에틸 (S)-2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트 (6.09 g, 17.1 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (1.30 g, 34.1 mmol)을 부가했다. 염화칼슘 (1.89 g, 17.1 mmol)을, 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서 나누어서 부가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃에서 포화된 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)로 서서히 켄칭했다. 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트를 임의의 정제없이 진척시켰다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.94 분, MS (ESI) m/z 315.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.0 Hz, 12.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
CH2Cl2 (70 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (5.33 g, 16.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민 (3.54 mL, 25.4 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (1.44 mL, 18.6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 rt로 따뜻하게 하고 3 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 포화된 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭했다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물 ((S)-(2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 및 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트의 3:1 혼합물)을 임의의 정제 없이 진척시켰다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.01 분, MS (ESI) m/z 393.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H). (S)-(2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트의 정제된 샘플로부터의 특성규명 데이타.
THF (75 mL) 중 (S)-(2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 및 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (3:1 혼합물, 6.39 g, 16.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 811 mg, 20.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 rt로 따뜻하게 하고 15 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 포화된 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)로 켄칭했다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL)으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% EtOAc로 용출됨, 구배 10%)로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-클로로-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (4.31 g, 85% 수율, 3 단계에 걸쳐)을 황색 오일로서 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.12 분, MS (ESI) m/z 297.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 회전이성질체의 혼합물): δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 0.6H), 7.50 (s, 0.4H), 4.96 (s, 0.4H), 4.87 (s, 0.6H), 4.86 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, 0.4H), 4.49 (d, J = 15.2 Hz, 0.6H), 2.60-2.51 (m, 0.4H), 2.40-2.36 (m, 0.6H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
탄산칼륨 (758 mg, 5.49 mmol) 및 4Å 분자체 (250 mg)을 50 mL 둥근바닥 플라스크에 두었고 이것을 열 건조시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (32.8 mg, 146 μmol) 및 1,3-비스(디사이클로헥실포스포늄)프로판 비스 (테트라플루오로보레이트) (179 mg, 292 μmol)을 플라스크에 부가하고 그 다음 이것을 격막으로 밀봉했다. tert-부틸 (S)-3-클로로-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (1.09 g, 3.66 mmol)을 DMF (12 mL)에서 용해시키고 플라스크에 부가하고 그 다음 1-부탄올 (3.34 mL, 36.6 mmol)을 부가했다. 그 다음 플라스크를 진공처리하고 CO로 3회, 1 atm의 CO의 밸룬 하에서 최종 회로, 역충전했다. 플라스크를 100 ℃로 가열하고 6 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 rt로 냉각하고 1 N NaOH (25 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이 시점에서 이소프로필 아세테이트 (50 mL)을 부가했다. 상들을 분리하고, 그 다음 유기상을 1 N NaOH (2 x 50 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 수성 층을 농축된 HCl로 pH = 2로 산성화했다. 그 다음 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물 (S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 임의의 정제없이 진척시켰다.
(S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산에 대한 대안적인 2-단계 절차: MeOH (2.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-클로로-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (158 mg, 532 μmol)의 용액에 MW 바이알에서 몰리브데늄 헥사카보닐 (155 mg, 587 μmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (279 μL, 1.86 mmol)을 부가했다. 혼합물을 N2로 15 분 동안 탈기하고, 이 시점에서 트랜스-비스(아세테이트)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐 (II) (25.0 mg, 26.6 μmol) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (30.9 mg, 107 μmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 MW에서 160 ℃에서 20 분 동안 가열했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 MeOH와 함께 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc로 용출함, 구배 25%)로 정제하여 70.7 mg의 6-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카복실레이트 (41% 수율)을 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.04 분, MS (ESI) m/z 321.4 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 회전이성질체의 혼합물): δ 9.10 (s, 1H), 8.17 (s, 0.6H), 8.13 (s, 0.4H), 5.05 (s, 0.4H), 4.95 (s, 0.6H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 4.79 (d, J = 15.6 Hz, 0.4H), 4.58 (d, J = 11.2 Hz, 0.4H), 4.54 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 3.96 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 0.4H), 2.45-2.38 (m, 0.6H), 1.52 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
MeOH 중 6-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카복실레이트 (70.7 mg, 221 μmol)의 용액에 수산화칼륨 (H2O 중 5.9 M 용액, 187 μL, 1.10 mmoL)을 부가했다. 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 rt로 냉각하고 디에틸 에테르 (25 mL) 및 1 N NaOH (25 mL) 사이에서 분할했다. 유기상을 1 N NaOH (2 x 25 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 수성 층을 농축된 HCl로 pH = 2로 산성화했다. 그 다음 수성 층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 잔류물 (S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 임의의 정제없이 진척시켰다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.93 분, MS (ESI) m/z 307.4 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 회전이성질체의 혼합물): δ 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 0.6H), 8.19 (s, 0.4H), 5.09 (s, 0.4H), 4.99 (s, 0.6H), 4.94 (d, J = 15.6 Hz, 0.6H), 4.82 (d, J = 14.4 Hz, 0.4H), 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 0.6H), 2.65-2.57 (m, 0.4H), 2.49-2.41 (m, 0.6H), 1.53 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
(4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민을 반응식 6에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 6.
Figure pct00022
아세톤 (1 L) 중 4-메틸벤젠티올 (100 g, 0.8 mol)의 혼합물에 아이오도에탄 (190 g, 1.2 mol) 및 탄산칼륨 (220 g, 1.6 mol)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 에틸(p-톨릴)설판 (120 g, 99%)을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
CH2Cl2 (1.5 L) 중 조 에틸(p-톨릴)설판 (35 g, 0.23 mol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (101 g, 0.59 mol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 포화된 수성 Na2SO3 (500 mL)에 서서히 부가하고 그 다음 0.5 시간 동안 교반했다. 분할한 후, 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3 (500 mL) 으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 1-(에틸설포닐)-4-메틸벤젠 (42.3 g, 100%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었고, 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
CCl4 (30 mL) 중 1-(에틸설포닐)-4-메틸벤젠 (5 g, 25.7 mmol)의 용액에 부가된 N-브로모석신이미드 (5.54 g, 30.8 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (0.46 g, 2.57 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL)에 부가하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 1-(브로모메틸)-4-(에틸설포닐)벤젠 (6.62 g, 98%)을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
MeOH (30 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-(에틸설포닐)벤젠 (6.62 g, 25.2 mmol)의 용액에 28% 수성 수산화암모늄 용액 (30 mL)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 기본 분취 HPLC 분리로 정제하여 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 (1.5 g, 30%)을 황색 고형물로서 얻었다. 0-30CD_3 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.747 분 (Durashell C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 200.0 [M + H]+ 및 399.0 [2M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 분취 기본 HPLC 방법 이동상 A: 0.05% NH3H2O 용액을 갖는 물; 이동상 B: MeCN; 유량: 30 mL/분; 검출: UV 220 nm / 254 nm; 칼럼: Synergi 200 mm x 25 mm x 5 μm; 칼럼 온도: 30 ℃
시간 (분) %A %B
0.0 63 37
8.0 33 67
8.10 0 100
10.0 0 100
10.1 70 30
12 70 30
(S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드를 반응식 7에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 7.
Figure pct00023
DMF (2 mL) 중 (S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산 (83.3 mg, 281 μmol) 및 (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 (67.1 mg, 337 μmol)의 용액에 rt에서 HATU (160 mg, 421 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (97.8 μL, 561 μmol)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 포화된 수성 염화암모늄 용액 (15 mL)로 켄칭했다. EtOAc (25 mL)을 부가하고, 그 다음 상들을 분리했다. 유기 층을 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하여 98.0 mg tert-부틸 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트, (15)를 얻었다(77%). 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.92 분, MS (ESI) m/z 488.5 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 회전이성질체의 혼합물): δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (98.0 mg, 201 μmol)의 용액에 rt에서 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 부가했다. 용액을 30 분 동안 교반하고, 그 다음 그것을 0 ℃로 냉각하고 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL)로 주의하여 켄칭했다. 혼합물을 rt로 따뜻하게 하고, 그 다음 1 N NaOH (10 mL) 및 염수 (10 mL)을 부가했다. 수성 상을 CH2Cl2 (5 x 25 mL)로 추출하고, 그 다음 조합된 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드를 임의의 정제 없이 진척시켰다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.49 분, MS (ESI) m/z 388.4 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.06 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메탄아민을 반응식 8에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 8.
Figure pct00024
교반 바가 구비된 열 건조된 플라스크에 tert-부틸 ((5-브로모피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (2.92 g, 10.2 mmol), 에탄 설핀산 나트륨 염 (2.36 g, 20.3 mmol), L-프롤린 (234 mg, 2.03 mmol), 요오드화구리(I) (194 mg, 1.02 mmol) 및 수산화나트륨 (81.3 mg, 2.03 mmol)을 부가했다. 플라스크를 N2로 퍼지하고, 그 다음 DMSO (35 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고 15 시간 동안 교반했다. 그 다음 플라스크를 rt로 냉각하고 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 포화된 수성 염화암모늄 (150 mL) 사이에서 분할했다. 유기상을 분리하고, 염수 (50 mL)으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 35% EtOAc로 용출함, 구배 60%)로 정제하여 1.81 g tert-부틸 ((5-브로모피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (59%)를 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.74 분, MS (ESI) m/z 301.4 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.02 (dd, J = 0.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.49 (넓은 s, 1H), 4.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MeOH (40 mL) 중 tert-부틸 ((5-브로모피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (1.81 g, 6.03 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 (4.30 mL, 60.3 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 rt로 따뜻해지도록 하고 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 1.64 g (5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메탄아민 비스하이드로클로라이드 (~100%)를 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.25 분, MS (ESI) m/z 201.2 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00025
tert-부틸 (S)-3-(((5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (46): tert-부틸 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트에 대한 것과 동일한 절차였고, (5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메탄아민을 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.86 분, MS (ESI) m/z 489.4 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 회전이성질체의 혼합물): δ 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 0.5H), 2.48-2.39 (m, 0.5H), 1.52 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.73 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H).
Figure pct00026
(S)-N-((5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메틸)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드: (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 (S)-3-(((5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.48 분, MS (ESI) m/z 389.3 [M + H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.06 (dd, J = 0.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.89 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 1.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드를 반응식 9에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 9.
Figure pct00027
Figure pct00028
물 (133 mL) 중 아질산나트륨 (18.4 g, 0.267 mol)의 용액을 물 (133 mL) 및 농축 HCl (54 mL, 0.65 mol) 중2-(4-아미노펜일)아세트산 (40.3 g, 0.267 mol)의 서스펜션에 0 ℃에서 적가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45 분 동안 교반했다. 그 다음 차가운 디아조늄 염의 용액을 칼륨 에틸 크산테이트 (49.3 g, 0.31 mol), 물 (80 mL) 및 수성 탄산나트륨 용액 (200 mL, 2 M)의 혼합물에 rt에서 적가했다. 부가 후, 혼합물을 내지 45 ℃로 따뜻하게 하고 가스 방출이 멈출 때까지 이 온도에서 교반했다 (약 3 h 내지 밤새). 혼합물을 rt로 냉각하고 농축 HCl로 pH = 1로 조정했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-(4-((에톡시카보노티오일)티오)페닐)아세트산 (50 g, 73%)을 암적색 액체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (pre-TLC에 의해 정제됨, CDCl3 300 MHz): δ 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
EtOH (180 mL) 중 2-(4-((에톡시카보노티오일)티오)페닐)아세트산 (50.0 g, 조물질, 0.195 mol)의 용액에 물 (180 mL) 중 KOH (40.5 g, 0.724 mol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 EtOH를 제거했다. 수성 상을 농축 HCl로 pH = 1~2로 조정했다. 그 다음 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 2-(4-머캅토페닐)아세트산 (32.0 g, 98%)을 회색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (pre-TLC에 의해 정제됨, CD3OD, 400 MHz): δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H).
건조 DMF (300 mL) 중 2-(4-머캅토페닐)아세트산 (32 g, 조물질, 0.19 mol)의 용액에 탄산칼륨 (105 g, 0.76 mol) 및 아이오도에탄 (118 g, 0.76 mol)을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 에틸 아세테이트 (800 mL) 및 물 (600 mL)을 혼합물에 부가했다. 분할한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2 x 800 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (30:1 석유 에테르:에틸 아세테이트로 용출함) 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-(에틸티오)페닐)아세테이트 (15.3 g, 36%)을 황색 오일로서 얻었다. 5-95AB_1.5min 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.881 분 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 224.8 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3 300 MHz): δ 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07-0.97 (m, 6H).
CH2Cl2 (100 mL) 중 에틸 2-(4-(에틸티오)페닐)아세테이트 (7.8 g, 35 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (21 g, 123 mmol)을 0 ℃에서 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. CH2Cl2 (200 mL)을 여과물에 부가하고 그 다음 혼합물을 포화된 수성 Na2SO3 용액 (200 mL)으로 켄칭했다. 분할한 후, 유기 층을 포화된 수성 Na2SO3 용액 (200 mL) 및 그 다음 포화된 수성 Na2CO3 용액 (300 mL) 으로 세정했다. 조합된 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (500 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼(석유 에테르 중 15% EtOAc로 용출함, 구배 25%)로 정제하여 에틸 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세테이트 (7.0 g, 78%)을 백색 고형물로서 얻었다. 5-95AB_2min 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.807 분 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 256.8 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 6H).
EtOH (100 mL) 중 에틸 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세테이트 (10.0 g, 39 mmol)의 용액에 물 (100 mL) 중 NaOH (5.7 g, 142.5 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반했다. EtOH를 감압 하에서 제거했다. 수성 층을 6 N aq. HCl로 pH = 1로 조정하고 및 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (2 X 100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트산 (7.3 g, 82%)을 백색 고형물로서 얻었다. 5-95AB_1.5min 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.573 분 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 228.8 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
무수 CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트산 (3 g, 13.2 mmol), Et3N (4.0 g, 39.6 mmol) 및 HATU (5.93 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 NH4Cl (1.54 g, 26.4 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고 및 물 (3 x 80 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하여 조 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드를 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (20 mL, 1/1)에 부가하고, 그 다음 혼합물을 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공하에서 건조하여 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드 (1.5 g, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다. 0-30AB_2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.900 분 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 269.0 [M + H + CH3CN]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (넓은 s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (넓은 s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00029
tert-부틸 (S)-3-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트: 교반 바가 구비된 열-건조된 바이알에 tert-부틸 (S)-3-클로로-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (74.7 mg, 252 μmol), 2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미드 (68.6 mg, 302 μmol), 및 인산칼륨 (64.1 mg, 302 μmol)을 부가했다. tert-부탄올 (1.5 mL)을 부가하고, 그 다음 혼합물을 N2로 15 분 동안 탈기했다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2.3 mg, 252 nmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (4.9 mg, 10.1 μmol)을 혼합물에 부가하고, 그 다음 바이알을 밀봉하고 110 ℃에서 15 시간 동안 가열했다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 그 다음 EtOAc (15 mL) 및 염수 (15 mL) 사이에서 분할했다. 유기상을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하여 70.2 mg의 tert-부틸 (S)-3-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (57%)를 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.90 분, MS (ESI) m/z 488.5 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 회전이성질체의 혼합물): δ 8.58 (s, 0.5H), 8.54 (s, 0.5H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.77 (d, J = 7.2 Hz, 1.5H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H).
Figure pct00030
(S)-2-(4-(에틸설포닐)페닐)-N-(7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)아세트아미드: (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 (S)-3-(2-(4-(에틸설포닐)페닐)아세트아미도)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.50 분, MS (ESI) m/z 388.3 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
식 I의 화합물의 제조
식 (I)의 화합물을 아래에서 개괄된 일반적인 절차에 따라 제조했다.
일반적인 절차 A: (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (1).
Figure pct00031
(S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (11.3 mg, 29.2 μmol), 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (10.5 mg, 43.9 μmol), 및 탄산칼륨 (8.1 mg, 58.6 μmol)을 CH3CN (1 mL)에서 rt에서 2 시간 동안 함께 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하고 및 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 유기상을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하여, 그 다음 역상 HPLC로 추가로 정제하여 5.2 mg의 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드의 HCl염(1, 31%)를 얻었다. LC-MS m/z 546.5 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카브알데하이드를 반응식 10에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 10.
Figure pct00032
THF (12 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산 카복실산 (789 mg, 4.02 mmol)의 용액에 rt에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1.0 M, 4.02 mL)을 부가했다. 혼합물을 가열 환류하고 3 시간 동안 교반했다. 그 다음 그것을 0 ℃로 냉각하고 물 (152 μL), 15% 수성 수산화나트륨 (152 μL), 및 물 (456 μL)으로 연속하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 및 감압 하에서 농축했다. 조 액체 (트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올을, 임의의 정제 없이 그리고 그것의 휘발성으로 인해 고진공 하에서 두지 않으면서 진척시켰다.
무수 CH2Cl2 (300 mL) 중옥살릴 클로라이드 (6.2 mL, 87.4 mmol)의 용액에 DMSO (12.5 mL, 0.17 mol)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (40 mL) 중 (트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메탄올 (5.3 g, 29.1 mmol)의 용액을, 내부 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (60 mL) 중 Et3N (40.5 mL, 0.29 mol)의 용액을 서서히 적가하고, 내부 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 rt로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (3 x 300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 (석유 에테르 중 15% EtOAc로 용출함) 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카브알데하이드 (4.6 g, 87%)을 황색 오일로서 얻었다.
일반적인 절차 B: (S)-N-((5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메틸)-7-이소프로필-6-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (2).
Figure pct00033
무수 MeOH (100 mL) 중 (S)-N-((5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메틸)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (3.6 g, 9.25 mmol), 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카브알데하이드 (3.3 g, 18.5 mmol)의 용액에 pH를 6 내지 7로 유지할 때까지 아세트산을 적가했다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.7 g, 27.75 mmol)을 rt에서 나누어서 부가된다. 혼합물을 70 ℃로 1 시간 동안 가열했다. 완료 시, 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에서 용해시키고, 그 다음 유기상을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하고, 그 다음 하기 조건을 사용하여 키랄 칼럼으로 추가로 정제했다: 기기: Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; 칼럼: AD 300 mm x 50 mm, 10 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: iPrOH (0.05% 디에틸아민), 200mL/분에서 A:B = 60:40; 칼럼 온도: 38 ℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60 ℃; 증발기 온도: 20 ℃; 트리머 온도: 25 ℃; 파장: 220 nm. 이성질체 (12 분 크로마토그래피 중 SFC tR =2.28 분)를 다수 이성질체로서 단리하고, 이것을 그 다음 역상 HPLC로 추가로 정제하여 (S)-N-((5-(에틸설포닐)피리딘-2-일)메틸)-7-이소프로필-6-((트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (2, HCl 염)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.69 분, MS (ESI) m/z 553.1 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 4.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.20 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). HCl 분취 HPLC 방법 이동상 A: 0.05% HCl과 물; 이동상 B: CH3CN; 유량: 80 mL/분; 검출: UV 220 nm / 254 nm; 칼럼: Phenomenex Gemini C18 (250 mm x 50 mm x 5 μm); 칼럼 온도: 30 ℃.
시간 (분) %A %B
0.00 75 25
25.00 50 50
30.00 0 100
2의 샘플은 하기 절차로 HBr 염으로 전환되었다: 2 의 HCl 염 (57.5 mg, 97.7 μmol)을 EtOAc (25 mL)에서 용해시키고 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 그 다음 그것을 아세토니트릴 (200 μL)에서 재용해시키고, 이것에 브롬화수소산 (물 중 48 wt%, 69 μL)를 부가하여 밝은 황색 맑은 용액을 얻었다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 그 다음 더 많은 아세토니트릴 (300 μL)을 부가했다. 이러한 절차를, 대부분의 물 및 과잉의 HBr가 제거될 때까지 반복적으로 수행하고, 이로써 나중에 황색 고형물이 남았다. 이러한 고형물을 아세토니트릴 (6 mL)에서 재용해시키고, HBr 염 결정 (<1 mg)으로 씨딩하고, 그리고 rt에서 30 분 동안 교반하여 백색 고형물을 얻었다. 고형물을 여과하고 고진공 하에서 3 시간 동안 건조하여 HBr 염 (40.2 mg, 86%)을 얻었다. 용융점 = 171-173 ℃. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.12 (s, 1 H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.75 (d, J = 14.2 Hz. 1H), 3.41 (m, 2H), 3.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
HBr 씨드 결정을 하기와 같이 형성했다: 2 (5.6 mg)은, 상기에서 기재된 바와 같이 유리 염기로, 그 다음 HBr 염로 전환되었다. 그 결과로 생긴 황색 고형물을 아세토니트릴 (200 μL)에서 용해시키고, 그 다음 rt에서 캡핑된 바이알에서 밤새 정치했다. 무색 결정이 형성되었고, 이것은 현미경 하에서 플레이트-형상화된 것으로서 확인되었다.
일반적인 절차 C: (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (6).
Figure pct00034
이소프로판올 (1.5 mL) 중 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (27.3 mg, 70.4 μmol)의 용액에 MW 바이알에서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (19.3 mg, 106 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (24.5 μL, 140.7 μmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 MW에서 140 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 그 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 60% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하고, 그 다음 역상 HPLC로 추가로 정제하여 7.2 mg의 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (6, 19%)를 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.97 분, MS (ESI) m/z 534.5 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.34 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 1.22 (넓은 s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.69 (넓은 s, 3H).
일반적인 절차 D: (S)-6-((4-시아노페닐)설포닐)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (13).
Figure pct00035
CH2Cl2 (600 μL) 중 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (6.9 mg, 17.8 μmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.0 μL, 36.6 μmol) 및 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 (5.4 mg, 26.8 μmol)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 그것을 포화된 수성 중탄산나트륨 (10 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하고, 그 다음 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 4.9 mg의 (S)-6-((4-시아노페닐)설포닐)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드를 HCl 염 (13, 46%)으로서 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.84 분, MS (ESI) m/z 553.5 [M + H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.86 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.73 (dt, J = 1.2 Hz, 16.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
일반적인 절차 E: 벤질 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (16).
Figure pct00036
CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (11.3 mg, 29.2 μmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (11.7 μL, 톨루엔 중 3.0 M), 트리에틸아민 (6.1 μL, 43.8 μmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 μg, 4.09 μmol)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 15 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 그것을 포화된 수성 중탄산나트륨 (10 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하고, 그 다음 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하고, 그 다음 역상 HPLC로 추가로 정제하여 14.9 mg의 벤질 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 HCl 염 (16, 91%)으로서 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.91 분, MS (ESI) m/z 522.5 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H), 5.20 (m, 3H), 4.96 (m, 1H), 4.71 (m, 3H), 3.20 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57-2.36 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (dd, J = 6.8 Hz, 16.0 Hz, 3H), 0.78 (dd, J = 6.8 Hz, 25.6 Hz, 3H).
(7S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드를 반응식 11에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 11.
Figure pct00037
THF (1 mL) 중 에틸 (S)-2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트 (104 mg, 291 μmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (45.5 mg, 466 μmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (3:1 톨루엔:THF 중 1.4 M, 1.04 mL)을 -20 ℃에서 적가했다. 혼합물을 -20 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 이 시점에서 그것을 차가운 포화된 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 주의하여 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 그 다음 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc로 용출함, 구배 60%)로 정제하여 62.3 mg의 tert-부틸 (S)-(1-(3-아세틸-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (56% 수율)을 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.08 분, MS (ESI) m/z 327.4 [M + H]+.
EtOH (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(3-아세틸-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (62.3 mg, 191 μmol)의 용액에 0 ℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (7.2 mg, 191 μmol)을 고형물로서 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반하고, 그 다음 그것을 포화된 수성 염화암모늄 (10 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 그 다음 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc로 용출함, 구배 100%)로 정제하여 53.4 mg의 tert-부틸 ((1S)-1-(5-클로로-3-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트 (85% 수율)을 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.01 분, MS (ESI) m/z 329.4 [M + H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz, 부분입체이성질체의 혼합물): δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 0.7H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 0.3H), 5.44 (d, J = 9.6 Hz, 0.7H), 5.31 (m, 0.7H), 5.23 (m, 0.7H), 4.73 (t, J = 8.8 Hz, 0.3H), 4.63 (t, J = 9.6 Hz, 0.3H), 4.56 (s, 0.3H), 2.18-2.12 (m, 0.3H), 2.08-2.00 (m, 0.7H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 2,1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H).
1-(2-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄설포네이트. (S)-(2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 ((1S)-1-(5-클로로-3-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.03 분, MS (ESI) m/z 407.4 [M + H]+.
tert-부틸 (7S)-3-클로로-7-이소프로필-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트. tert-부틸 (S)-3-클로로-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트에 대한 것과 동일한 절차였고, 1-(2-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄설포네이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.12 분, MS (ESI) m/z 311.4 [M + H]+. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz, 부분입체이성질체의 혼합물): δ 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.7H), 7.46 (s, 0.3H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.94 (s, 0.3H), 4.81 (s, 0.7H), 2.88-2.39 (m, 0.3H), 2.32-2.08 (m, 0.7H), 1.55 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H), 1.09 (넓은 s, 2.1H), 0.81 (넓은 s, 2.1H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H).
(7S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산. (S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 (7S)-3-클로로-7-이소프로필-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.99 분, MS (ESI) m/z 321.5 [M + H]+.
tert-부틸 (7S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트. tert-부틸 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트에 대한 것과 동일한 절차였고, (7S)-6-(tert-부톡시카보닐)-7-이소프로필-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.95 분, MS (ESI) m/z 502.6 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz, 부분입체이성질체의 혼합물): δ 8.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.06-4.88 (m, 2H), 4.82-4.70 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.26 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 2.1H), 1.53 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H), 0.97 (넓은 s, 2.1H), 0.83 (넓은 s, 2.1H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 0.9H).
(7S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드. (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 (7S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.49 분, MS (ESI) m/z 402.3 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz, 부분입체이성질체의 혼합물): δ 8.91 (dd, J = 1.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 0.8 Hz, 2.0 Hz, 0.4H), 8.07 (dd, J = 1.2 Hz, 1.6 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.57 (m, 0.4H), 4.48 (m, 0.6H), 4.30 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 0.6H), 2.27-2.21 (m, 0.4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 1.8H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 1.2H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H).
N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드를 반응식 12에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 12.
Figure pct00038
Figure pct00039
THF (15 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물 중 2-아미노-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산 하이드로클로라이드 (1 g, 5.52 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.2 g, 5.52 mmol) 및 수산화나트륨 (0.9 g, 22.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. 물 (50 mL)을 혼합물에 부가하고, 그 다음 2N aq. HCl 용액으로 pH= 2로 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축된 감압 하에서 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산 (1.11 g, 80%)을 무색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. MS: MS (ESI) m/z 268.1180 [M+Na]+.
에틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)부타노에이트. 에틸 (S)-4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트에 대한 것과 동일한 절차였고, 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산을 개시 물질로서 사용했다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.25-4.13 (m, 3H), 4.00-3.45 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.49 (s 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-클로로니코티네이트. 에틸 (S)-2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트에 대한 것과 동일한 절차였고, 에틸 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)부타노에이트를 개시 물질로서 사용했다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.95 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 9H).
tert-부틸 ((5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바메이트. tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-2-메틸프로필)카바메이트에 대한 것과 동일한 절차였고, 에틸 2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-클로로니코티네이트를 개시 물질로서 사용했다. 5-95AB_1.5min 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 0.753 분 (MK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
무수 CH2Cl2 (25 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바메이트 (600 mg, 1.74 mmol)의 용액에 Et3N (0.5 mL, 2.62 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (400 mg, 2.1 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 물 (3 x 20 mL) 으로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 칼럼 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용출함, 구배 20%)로 정제하여 (2-(((tert-부톡시카보닐)아미노)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-5-클로로피리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (470 mg, 54%)을 무색 오일로서 얻었고 tert-부틸 ((5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바메이트 (200 mg, 32%)을 백색 고형물로서 얻었다. 5-95AB_1.5min 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 0.947 분 (MK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 519.1 [M+Na]+.
무수 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-3-(클로로메틸)피리딘-2-일)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)카바메이트 (470 mg, 0.95 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (115 mg, 2.84 mmol, 60% in 미네랄 오일)을 0 ℃에서 나누어서 부가했다. 혼합물을 rt에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 (석유 에테르 중 10% EtOAc로 용출함) 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-클로로-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (285 mg, 91%)을 무색 오일로서 얻었다. 5-95AB_1.5min 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 0.862 분 (MK RP-18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 324.9 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 7.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.65-4.50 (m, 1.5H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.15-1.65 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
무수 디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 3-클로로-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (60 mg, 0.19 mmol)의 용액에 MW 바이알에서 몰리브데늄 헥사카보닐 (6 mg, 0.02 mmol), (4-(에틸설포닐)페닐)메탄아민 (56 mg, 0.28 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (90 mg, 0.57 mmol)을 부가했다. 혼합물을 N2로 15 분 동안 탈기하고, 이 시점에서 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (58 mg, 0.19 mmol) 및 트랜스-비스(아세테이트)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐 (II) (10 mg, 0.01 mmol)을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 MW에서 160 ℃에서 20 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 그 다음 여과물을 감압 하에서 농축하고 (석유 에테르 중 12% EtOAc로 용출함) 분취 TLC로 정제하여 tert-부틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (25 mg, 26%)을 무색 오일로서 얻었다. 5-95AB_1.5min 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 0.761 분 (MK RP18e 25-2mm), MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.15-8.00 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.75-4.60 (m, 3H), 4.00-3.65 (m, 5H), 3.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드. (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다.
(S)-6-(4-클로로벤질)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (9)을 반응식 13에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 13.
Figure pct00040
에틸 (S)-2-(1-아미노-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트. (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, 에틸 (S)-2-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트를 개시 물질로서 사용했다. LCMS : 1 분 크로마토그래피 중 tR = 0.59 분, MS (ESI) m/z 257.3 [M + H]+.
톨루엔 (5 mL) 중 에틸 (S)-2-(1-아미노-2-메틸프로필)-5-클로로니코티네이트 (282 mg, 1.10 mmol)의 용액을 100 ℃에서 15 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하여 조 (S)-3-클로로-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 진척시켰다. 1 분 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 0.73 분, MS (ESI) m/z 211.2 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (넓은 s, 1H), 4.55 (dd, J = 1.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
THF (2 mL) 중 (S)-3-클로로-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (42.2 mg, 200 μmol)의 탈기된 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 9.6 mg, 240 μmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이 시점에서 4-클로로벤질 브로마이드 (49.3 mg, 240 μmol)을 부가했다. 혼합물을 rt로 따뜻해지도록 하고 15 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (10 mL)로 추출했다. 유기상을 염수 (10 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% EtOAc로 용출됨, 구배 50%)로 정제하여 (S)-3-클로로-6-(4-클로로벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (19.6 mg, 29%) 및 3-클로로-6-(4-클로로벤질)-7-하이드록시-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (20.1 mg, 29%)를 얻었다. 1 분 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 1.09 분, MS (ESI) m/z 335.3 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 5.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
일반적인 절차 F: (S)-6-(4-클로로벤질)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드 (9).
Figure pct00041
tert-부틸 3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트 (반응식 12)에 대한 것과 동일한 절차였고, (S)-3-클로로-6-(4-클로로벤질)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온을 개시 물질로서 사용했다. 1 분 크로마토그래피 중 LCMS : tR = 0.92 분, MS (ESI) m/z 526.4 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 5.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(S)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 반응식 14에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 14.
Figure pct00042
MeOH (3 mL) 중 6-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카복실레이트 (296 mg, 0.92 mmol)의 용액에 HCl (4 mL, 디옥산 중 4.0 M)을 부가했다. 혼합물을 30 분 동안 rt에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 메틸 (S)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 HCl 염으로서 얻었다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.56 분, MS (ESI) m/z 221 [M + H]+.
6-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카복실레이트. (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, 메틸 (S)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.45 분, MS (ESI) m/z 379 [M + H]+.
MeOH (4 mL) 중 6-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-3,6-디카복실레이트 (216 mg, 674 μmol)의 용액에 10% 수성 Na2S2O3 (3 방울) 및 수성 리튬 하이드록사이드 (1.2 mL, 2.0 M)을 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 rt에서 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 230 mg의 (S)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 TFA 염으로서 얻었다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.22 분, MS (ESI) m/z 365 [M + H]+. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.14, (s, 1H), 8.35 (s 1H), 7.84-7.81 (m, 4H), 4.81-4.58 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
일반적인 절차 G: tert-부틸 (S)-7-이소프로필-3-((4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트.
Figure pct00043
tert-부틸 (S)-7-이소프로필-3-((4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트. tert-부틸 (S)-3-((4-(에틸설포닐)벤질)카바모일)-7-이소프로필-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트에 대한 것과 동일한 절차였고, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트를 개시 물질로서 사용했다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.61 분, MS (ESI) m/z 454.
(S)-4-((7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사미도)메틸)벤조산을 반응식 15에서 보여진 합성 경로에 따라 제조했다.
반응식 15.
Figure pct00044
메틸 (S)-4-((7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사미도)메틸)벤조에이트. 메틸 (S)-7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트에 대한 것과 동일한 절차였고, tert-부틸 (S)-7-이소프로필-3-((4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트를 개시 물질로서 사용했다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 0.73 분, MS (ESI) m/z 354.
메틸 (S)-4-((7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사미도)메틸)벤조에이트 (65). (S)-N-(4-(에틸설포닐)벤질)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사마이드에 대한 것과 동일한 절차였고, 메틸 (S)-4-((7-이소프로필-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사미도)메틸)벤조에이트를 개시 물질로서 사용했다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.34 분, MS (ESI) m/z 512 [M + H]+.
일반적인 절차 H: (S)-4-((7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사미도)메틸)벤조산 (147). (S)-7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복실산에 대한 것과 동일한 절차였고, 메틸 (S)-4-((7-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-카복사미도)메틸)벤조에이트를 개시 물질로서 사용했다. 2 분 크로마토그래피 중 LC-MS tR = 1.20 분, MS (ESI) m/z 498 [M + H]+.
표 1 중 하기 화합물을 본원에서 기재된 방법에 따라 제조했다.
표 1.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
생물학적 검정
방사선-리간드 RORγ 결합 검정 (검정 1)
본 발명의 화합물을 6xHis-글루타티온-S-전달효소 (GST) 융합물로 발현된 재조합 RORγ 리간드 결합 도메인 (LBD) 단백질 상의 리간드 결합 부위에 대해, 상업적으로 이용가능한 방사선-리간드 (RL), 25-하이드록시 [26,27-3H]- 콜레스테롤 (PerkinElmer, Cat. # NET674250UC)과 함께 무세포 경쟁 검정에서 RORγ에 결합하는 능력에 대해 시험했다. 검정을 96-웰 SPA 플레이트 (PerkinElmer, Cat. # 1450-401)에서 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 10% (v/v) 글리세롤, 2 mM CHAPS, 0.5 mM β-옥틸글루코피라노시드 및 5 mM DTT를 함유하는 50 mM HEPES 버퍼, pH 7.4 중에서 수행했다. 시험 화합물을 DMSO에서 용해시키고, 화합물의 반-대수(semi-log)(3.162x) 연속 희석물을 동일한 용매에서 제조했다. 2 μL의 DMSO 용액을 28 μL의 8.6 nM 25-하이드록시 [26,27-3H]- 콜레스테롤 및 50 μL의 24 nM RORγ LBD와 혼합했다. 플레이트를 700 rpm에서 20 분 동안 진탕시키고 rt에서 10 분 동안 인큐베이션하고, 그 후 40 μL의 폴리-Lys YSi SPA 비드 (PerkinElmer, Cat. # RPNQ0010)를 부가하여 50 μg의 비드/웰을 달성했다. 플레이트를 회전식 진탕기 상에서 20 분 동안 인큐베이션한 후 진탕 없이 rt에서 10 분 동안 인큐베이션했다. 삼중수소 베타 방사선에 대한 SPA 신호를 PerkinElmer Microbeta 플레이트 리더 상에서 기록했다. 퍼센트 저해 값을 DMSO 대조군에 의해 수득된 높은 신호, 및 10 μM 표준 RORγ 역작용제 T0901317 (SigmaAldrich, Cat. # T2320)에 의해 관측된 낮은 신호를 기반으로 계산했다. 퍼센트 저해 대 농도 데이타를 4-파라미터 모델로 피팅하고, IC50 값을 용량-반응 곡선에서 굴곡 지점에 상응하는 농도로서 상기 피트(fit)로부터 계산했다. 저해 상수 (Ki)를 하기 방정식을 이용하여 계산했고, 여기서 [RL]은 상기 검정에서의 농도이고, KD는 25-하이드록시 [26,27-3H]- 콜레스테롤의 해리 상수이다:
Figure pct00075
저켓 세포에서 RORγt 5xRORE 검정 (검정 2)
본 발명의 화합물을 세포 기반, 전사 활성 검정에서 RORγ 역작용제 활성에 대해 시험했다. 분비된 Nanoluc® 루시퍼라아제를 저켓(Jurkat) 세포 (ATCC, Cat. # TIB-152)에서 전장 RORγt의 전사 활성에 대한 리포터로서 사용했다. 리포터 플라스미드는 KpnI 및 HindIII 제한 부위를 사용하여 ROR 반응 인자 (RORE) AAAGTAGGTCA (서열 식별번호:1)의 5개 반복부를 상업적으로 이용가능한 프로모터 없는 플라스미드 pNL1.3[secNluc] (Promega, Cat. # N1021) 내로 삽입함으로써 제작되었다. RORγt를 위한 발현 플라스미드는 구매되었다 (Geneocopoeia, Cat. # EX-T6988-M02). 저켓 세포 (3천만 개의 세포)를 리포펙타민® LTX 및 플러스™ 시약 (Life Technologies, Cat. # 15338-100)을 사용하여 OptiMEM® 배지 중에서 11 μg의 EX-T6988-MO2 및 26 μg의 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. 37℃/5% CO2에서 5-6 시간 인큐베이션 후, 세포를 수집하고, 10% (v/v) 탈지된 FBS (Hyclone, Cat. # SH30855.03)를 함유하는 페놀-레드 비함유 RPMI 배지에서 재현탁시키고, 96-웰 투명 바닥 조직 배양판 (CoStar, Cat. # 3603)으로 80,000 세포/웰로 분배했다. 시험 화합물을 동일한 배지에서 세포에 부가하고 (DMSO의 최종 농도는 0.1% (v/v)이었다), 플레이트를 37℃/5% CO2에서 16-18 시간 동안 인큐베이션했다. 조건화된 상청액에서 루시퍼라아제 활성을 NanoGlo® 검정 시약 (Promega, Cat.# N1130)을 사용하여 측정했다. 퍼센트 저해 값을 완전히 저해된 및 비-저해된 (DMSO) 대조군을 기반으로 계산하고, 상기 값을 4-파라미터 비-선형 피팅 모델을 사용하여 시험 화합물의 농도에 대해 회귀시켜 IC50 값을 얻었다.
검정 1 및 2의 결과는 표 2에서 보여준다.
표 2:
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
*+ 평균 > 1000 nM; ++ 평균 100 nM - 1000 nM; +++ 평균 < 100 nM.
본 발명자들이 본 발명의 수많은 구현예를 기재했더라도, 본 발명자들의 기초적인 예시는 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 구현예를 제공하도록 변경될 수 있음이 분명하다. 따라서, 본 발명의 범위가 실시예로써 대표된 특정 구현예에 의해서라기 보다는 첨부된 청구항들에 의해서 한정되는 것으로 인정될 것이다.
본원 전체에 인용된 모든 참조문헌 (문헌 참조물, 발행된 특허들, 공개된 특허 출원, 및 공동계류중 특허 출원 포함)의 내용은 그것의 전체가 본원에 참고로 명확히 편입되어 있다. 다르게 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해기술의 숙련가에게 통상적으로 공지된 의미와 일치한다.

Claims (24)

  1. 식 (I)의 화합물의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00079

    식 중,
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 하이드록시, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, (C1-C3)알킬, 또는 =O이고;
    X는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    L1은 부재이거나 SO2 또는 CR7R8이고;
    Cy1은 부재이거나 (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 사이클로알킬 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    Cy2는 부재이거나 (C1-C6)알콕시카보닐, 페닐(C1-C3)알콕시카보닐, 할로페닐(C1-C3)알콕시카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴 각각은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R5 및 R6 각각은 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카복시, (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6)알킬, CO2H, (CH2)1- 3COOH, (C1-C3)알킬카보닐옥시, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C3-C6)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)사이클로알킬, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C4-C7)사이클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)사이클로알콕시, 할로(C4-C7)사이클로알킬알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알키티오, (C4-C7)사이클로알킬알킬티오, 할로(C1-C6)알킬티오, 할로(C3-C6)사이클로알키티오, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬설피닐, (C4-C7)사이클로알킬알킬설피닐, 할로(C1-C6)알킬설포닐, 할로(C3-C6)사이클로알킬설피닐, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐, (C4-C7)사이클로알킬알킬설포닐, 할로(C1-C6)알킬설포닐, 할로(C3-C6)사이클로알킬설포닐, 할로(C4-C7)사이클로알킬알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, 디(C1-C6)알킬아미노설포닐, 헤테로사이클릴설포닐, (C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알킬하이드록시카보닐, (C1-C6)알킬하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐, 디(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐, (C3-C6)사이클로알킬아미노설포닐, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노설포닐, 디(C3-C6)사이클로알킬아미노설포닐, 시아노(C1-C6)알킬, 아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬, {(C3-C6)사이클로알킬}{(C1-C6)알킬}아미노카보닐(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬(C4-C6)헤테로사이클릴](C1-C6)알킬, 및 디(C3-C6)사이클로알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C3)알킬, 하이드록시(C1-C3)알킬, 모노(C1-C3)알킬아미노, 디(C1-C3)알킬아미노, CO2H, (CH2)1- 3COOH, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬(C1-C3)알콕시카보닐, 할로페닐, 할로페닐(C1-C3)알킬, 또는 퀴놀린-2(1H)온-4일-메틸이거나; 또는
    R7 및 R8는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 식 (II)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00080
    .
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물이 식 (III)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00081
    .
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 식 (IV)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00082
    .
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 식 (V) 또는 (VI)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00083
    ; 또는
    Figure pct00084
    .
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 식 (VII)의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00085
    .
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시, 또는 (C1-C3)알킬인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, Cy2는 존재하고 아릴, 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, Cy2는 페닐, 피리미디닐, 사이클로헥실, 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, Cy1는 페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드, 피리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐이고, 이들 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, Cy1는 페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드, 피리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 사이클로헥실, 모폴리닐, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 또는 이미다조[1,2-a]피리미디닐이고, 이들 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R5는 (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알킬아미노설포닐인, 화합물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 (C1-C3)알킬이고;
    n은 1 또는 2이고; 그리고
    Cy1은 페닐, 피리디닐, 또는 피페리디닐이고, 이들 각각은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R5는 (C1-C3)알킬설포닐 또는 (C1-C3)알킬아미노설포닐인, 화합물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, Cy2는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 사이클로헥실인, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 옥소, 하이드록시, (C1-C3)알킬카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬카보닐, (C1-C3)알킬하이드록시카보닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, (C1-C3)알킬아미노카보닐, 디(C1-C3)알킬아미노(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐, [(C1-C3)알킬(C4-C6)헤테로사이클릴](C1-C3)알킬, 및 (C1-C3)알킬하이드록시(C1-C3)알킬로부터 선택되고; 그리고
    R6는 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시, 옥소, 하이드록시, 아릴(C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬하이드록시(C1-C3)알킬, 헤테로아릴, 및 (C1-C3)알콕시카보닐로부터 선택되는, 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 할로, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, (C1-C3)알킬, 하이드록시(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, 디(C1-C3)알킬아미노(C2-C6)알콕시, [(C1-C3)알킬(C4-C6)헤테로사이클릴](C1-C3)알킬, 옥소, (C1-C3)알킬카보닐, (C1-C3)알킬아미노설포닐, (C1-C3)알킬설포닐, 및 시아노로부터 선택되고; 그리고
    R6는 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 시아노, (C1-C3)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬하이드록시(C1-C3)알킬, 2-메틸-2H-테트라졸릴, 하이드록시(C1-C3)알킬, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬아미노설포닐, 및 (C1-C3)알킬설포닐이고; 그리고 R6는 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로, 시아노, (C1-C3)알콕시카보닐, 2-메틸-2H-테트라졸릴, 및 할로(C1-C3)알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy1은
    Figure pct00086
    이고;
    R10는 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬아미노이고; 그리고
    Z는 CH 또는 N인, 화합물.
  18. 청구항 1 내지 12 및 14 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    Cy2는
    Figure pct00087
    ;
    또는
    Figure pct00088
    이고;
    R12는 (C1-C3)알콕시카보닐, 할로, 디할로, (C1-C3)알콕시, 또는 할로(C1-C3)알킬이고;
    R13는 할로 또는 할로(C1-C3)알킬이고; 그리고
    R14는 할로, 시아노, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알콕시, 또는 2-메틸-2H-테트라졸릴인, 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, R12 내지 R14 각각은 CF3인, 화합물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, R2는 이소프로필인, 화합물.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 대상체에서 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 하기로부터 선택되는, 방법: 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 알러지성 비염, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 낭포성 섬유증, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 경피증, 관절염, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직 척추염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 건선, 하시모토 질환, 췌장염, 자가면역 당뇨병, I형 당뇨병, 자가면역 안구 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 국한성 장염(regional enteritis), 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 창자 증후군 (IBS), 쇼그렌 증후군, 시각 신경염, 비만, 간지방증, 지방 조직-관련 염증, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 시속신경 수염, 중증 근무력증, 연령 관련 황반 변성, 안구 건조, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선, 건선성 관절염 (PsA), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 그레이브스병, 공막염, 주요 우울증, 계절성 정서적 장애, PTSD, 양극성 장애, 자폐증, 간질, 알츠하이머병, 변경된 수면 및/또는 24시간 주기 리듬과 관련된 CNS 장애, 자궁내막증, 폐쇄성 수면 무호흡증 증후군 (OSAS), 베체트 질환, 피부근염, 다발성근염, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 담도성 간경변증, 간 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 유육종증, 원발성 경화 담관염, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 다선 증후군 유형 I, 자가면역 다선 증후군 유형 II, 소아지방변증, 신경척수염, 유년성 특발성 관절염, 전신 경화증, 심근경색증, 폐 고혈압, 골관절염, 피부 리슈만편모충증(cutaneous leishmaniasis), 비강 용종증(sinonasal polyposis), 및 암.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 하기로부터 선택되는, 방법: 천식, 아토피 피부염, 여드름, 크론병, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 베체트 질환, 피부근염, 다발성 경화증, 강직 척추염, 전신 홍반성 낭창 (SLE), 경피증, 건선, 건선성 관절염 (PsA), 스테로이드 내성 천식, 및 류마티스성 관절염.
KR1020167022821A 2014-02-03 2015-01-30 Ror-감마의 디하이드로피롤로피리딘 저해제 KR102408261B1 (ko)

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