CN109206346A - 叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，涉及一种叔胺类RORγt调节剂，具体涉及具有通式I的新的具有RORγt抑制或者激动活性的叔胺类化合物或其盐，以及其制备方法和其药物组合物，本发明叔胺类化合物或其盐可用于制备治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物。

Description

叔胺类衍生物或其盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及通式I的新的具有RORγt抑制或激活活性的叔胺类衍生物及其制备方法，还涉及这类化合物在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
视黄酸受体相关孤儿受体(retinoic acid recetor-related orphanreceptors，RORs)，又称为NR1F，属于配体依赖的转录因子核受体超家族的一员。RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ这三个成员。RORγ存在两种不同的亚型：RORγ1和RORγt(也称作RORγ2)，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、***、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。
Littman等最早报道RORγt对于初始CD4+T细胞分化成Th17细胞是必需的。经抗原刺激的Thp细胞向Th17细胞分化过程中，在IL-6、IL-21和TGF-β等细胞因子作用下诱导表达RORγt。从RORγt缺失小鼠中分离出来的Thp细胞，向Th17细胞株分化的能力明显降低。这些都表明RORγt是促进Th17细胞分化的关键调节因子。
研究公开了Th17细胞是辅助性T细胞的一种，会产生IL-17及其他促炎性细胞因子。Th17细胞在许多小鼠自身免疫性疾病模型中均发挥了关键的作用，如实验性***反应性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)动物模型。此外，在一些人类自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、银屑病(Psoriasis)和炎症性肠病(IBD)中，均能检测到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病病人的组织和外周血液样本中所发现的Th17细胞数量均增多。因此，Th17细胞或其产生的细胞因子IL-17与炎症及自身免疫性疾病的发病机制有紧密联系。
2015年1月由诺华公司开发的通过特异性阻断IL-17治疗银屑病的单克隆抗体Cosentyx(secukinumab/AIN457)，已获FDA批准上市，这是治疗银屑病类药物市场中首个作用于IL-17的药物。这也强调了IL-17信号通路在炎性疾病中的重要性，并且展示了通过RORγt抑制剂而影响IL-17信号通路而治疗炎性疾病的潜在可能性。
因此，RORγt可作为治疗自身免疫性疾病药物的新靶点，寻找RORγt小分子调节剂并将其用于RORγt介导的炎症和自身免疫性疾病的治疗将具有重要意义。
现有技术公开了肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫***，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，其靶标是人体的免疫***而不是直接针对肿瘤。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。近几年，已有研究报道在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗单抗药物获得美国FDA批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。
目前有研究发现，Th17细胞在肿瘤组织中广泛存在，然而，关于Th17细胞在肿瘤组织中的功能却一无所知。2009年，董晨教授在《Immunity》上发表了一篇文章，主要解析Th17可促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能。研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生肺黑色素瘤(一种癌症)，如果对小鼠采取T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生。更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比Th1细胞更强的治疗功。更让人意外的是，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性的CD8+T细胞，其中，CD8+T细胞是抗肿瘤的必须细胞。Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α+树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。总之，Th17细胞可有效促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性。这些新发现为肿瘤免疫治疗拓宽了视野。
还有研究报道，Th17细胞特异性表达RORγt，将RORγt激活可促进Th17细胞分化，并产生促炎性细胞因子IL-17。因此，理论上讲，可以通过激活RORγt增加Th17细胞分化，从而促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性，发挥肿瘤免疫功能。
2015年6月9日Celgene以8250万前期款加上2250万近期付款与Lycera(从密歇根大学中分拆出来的企业)就对抗癌症的T细胞药物达成协议。2015年2月Lycera宣布已经获得大量证据表明其口服RORγ激动剂能够改善T细胞的功效，可增加IL-17的产生，促进Tc细胞表达，从而刺激对癌症细胞的免疫反应，带来持久的杀死肿瘤细胞效果。上述合作协议从事实上充分证明了RORγt激动剂用于肿瘤免疫疗法的巨大潜力。
因此，RORγt可作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子RORγt激动剂并将其用于病毒学感染和癌症治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于，基于现有技术的现状，提供一类具有通式I结构的新型叔胺类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
W任选自
X、Y各自独立地选自CH或者N；
R1任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基可以是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3、-CF3取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R2任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R3任选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，C(O)OR9或环烷基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷氧基，C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，苯基，取代的苯基，苯氧基，取代的苯氧基，杂环基，杂环氧基，杂芳基，杂芳氧基，C2-C6烯基，芳香酮基，取代的杂芳基，-C(O)R9，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pC(O)OR9，-C(O)NR9R10中的一种或几种；
R4、R5各自独立地选自氢，羟基，卤素，氰基，C1-C3烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，且R4、R5也可以连接成C3-C6环；
R6选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，-(CH2)pOR11，C2-C6烯基，-(CH2)p NR9R10，-NHC(O)R11；
R7、R8各自独立地选自氢，C1-C3烷基，-(CH2)pOH，卤素取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素取代的C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，且R7、R8也可以连接成C3-C6环；
R9、R10各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R9和R10也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R11任选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；
m、n、r、p各自独立地选自0～3中的任一整数值。
优选地，Y为CH，R5为H，结构如通式II所示：
其中：
W任选自
X选自CH或者N；
R1任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基可以是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3、-CF3取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R2任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R3选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，C(O)OR9或环烷基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷氧基，C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，苯基，取代的苯基，苯氧基，取代的苯氧基，杂环基，杂环氧基，杂芳基，杂芳氧基，C2-C6烯基，芳香酮基，取代的杂芳基，-C(O)R9，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pC(O)OR9，-C(O)NR9R10；
R4选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C3烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基；
R6选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，-(CH2)pOR11，C2-C6烯基，-(CH2)p NR9R10，-NHC(O)R11；
R7、R8各自独立地选自氢，C1-C3烷基，-(CH2)pOH，卤素取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素取代的C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，且R7、R8也可以连接成C3-C6环；
R9、R10各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R9和R10也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R11任选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；
m、n、r、p各自独立地选自0～3中的任一整数值。
1.最优选地，本发明提供的叔胺类衍生物包括但不限于以下具体化合物实例：
本发明还提供了一种制备叔胺类衍生物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
反应条件：a)乙二醇，对甲基苯磺酸，无水甲苯，加热回流；b)Pd/C或二氧化铂，氢气，碳酸氢钠，甲醇，室温；c)(1)HATU，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温；(2)盐酸，室温；d)(1)无水硫酸钠，二氯甲烷，室温；(2)硼氢化钠，甲醇，冰浴；e)无水碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，60℃-100℃；
1)式1-1在乙二醇，对甲基苯磺酸，无水甲苯，加热回流的条件下得到式1-2的产物；
2)式1-2在Pd/C或二氧化铂，氢气，碳酸氢钠，甲醇，室温的条件下还原得到式1-3的产物；
3)式1-3在HATU，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温的条件下，和式1-6的羧酸缩合，盐酸处理得到1-4的产物；
4)式1-4先在无水硫酸钠，二氯甲烷，室温条件下搅拌，再在硼氢化钠，甲醇，冰浴条件下和1-7还原得到1-5的产物；
5)式1-5在无水碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，60℃-100℃和式1-8取代反应得到1-A的终产物。
合成方案2：
反应条件：a)(1)无水硫酸钠，二氯甲烷，室温；(2)硼氢化钠，甲醇，冰浴；或醋酸，甲醇，硼氢化钠，室温；b)无水碳酸钾，乙腈，加热回流；c)Pd/C或二氧化铂，氢气，甲醇，室温；d)HATU，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温；
1)式2-1先和式2-5在无水硫酸钠，二氯甲烷，室温条件下搅拌，再在硼氢化钠，甲醇，冰浴的条件下还原得到式2-2的产物；或者式2-1和式2-5在醋酸，甲醇，硼氢化钠，室温下反应得到式2-2的产物；
2)式2-2在无水碳酸钾，乙腈，加热回流的条件下和2-6取代反应得到式2-3的产物；
3)式2-3在Pd/C或二氧化铂，氢气，甲醇，室温的条件下还原得到2-4的产物；
4)式2-4在HATU，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温条件下和2-7酰胺缩合得到2-A的终产物。
合成方案3：
反应条件：a)HATU,N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温；b)(1)无水硫酸钠，二氯甲烷，室温；(2)硼氢化钠，甲醇，室温或冰浴；c)无水碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，80℃-100℃；
1)式3-1在HATU，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温的条件下和式3-4酰胺缩合得到式3-2的产物；
2)式3-2先在无水硫酸钠，二氯甲烷，室温条件下搅拌，再在硼氢化钠，甲醇，室温或冰浴的条件下和3-5还原得到式3-3的产物；
3)式3-3在无水碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，80℃-100℃的条件下和3-6取代反应到3-A的终产物；
合成方案4：
式4-1所示化合物和式4-2所示化合物，在三光气，N,N-二异丙基乙胺，0℃到室温的条件反应得式4-A所示产物。
合成方案5：
式5-1所示化合物在室温下被硼烷还原得式5-A所示产物。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式II化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“羧基”，指-COOH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环,其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、***基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。
术语“叔胺”，指式-N(RaRbRc)的基团，其中Ra、Rb、Rc独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基等。
术语“共价键”，指原子间通过共用电子对所形成的相互作用。
术语“RORγt调节剂”，指能够直接或间接地调节RORγt受体活性的化合物，包括RORγt激动剂和RORγt抑制剂。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备RORγt抑制剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为RORγt抑制剂在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与RORγt受体相关的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘、癌症等炎症相关类疾病。癌症优选***癌。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或在制备RORγt激动剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为RORγt受体激动剂在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与RORγt受体相关的疾病选自病毒学感染和癌症。本发明提供了一类具有通式I结构特征的叔胺类化合物，经研究，结果显示，该类化合物可有效激活RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，增加IL-17的产生，可作为免疫调节剂用于Th17细胞分化相关类疾病的治疗药物。包括癌症，细菌感染，真菌感染和免疫紊乱相关疾病，优选癌症，如卵巢癌，黑色素瘤，结肠癌，肺癌，乳腺癌，***癌，胰腺癌，肾细胞癌，白血病，B细胞淋巴瘤和非霍奇淋巴瘤。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例；凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪；
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：N-(4-(((2-氯苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰 胺
N-(4-(((2-chlorobenzyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
中间体1a：2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸的合成
步骤1：2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸的合成
往250mL单口瓶中依次加入2-(4-溴苯基)乙酸(8.22g,38.2mmol)，Xantphos(1.17g,2.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(13.4mL,76.4mmol)，1,4-二氧六环(100mL)，氩气保护下加入Pd2(dba)3(887mg，0.96mmol)，乙硫醇(3.45mL，45.9mmol)，加热回流过夜，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物5.95g，产率80.0％。MS(ESI)m/z:195.1(M-1)。
步骤2：2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯的合成
250mL单口瓶中加入2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸(5.99g,30.5mmol)，无水乙醇(100mL)，浓硫酸(2mL)，油浴加热90℃反应2h，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得黄色油状产物6.8g，产率99.5％。
步骤3：2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸乙酯的合成
250mL单口瓶中加入2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(6.8g,30.4mmol)，二氯甲烷(100mL)，冰浴下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(5.23g,30.4mmol)，逐渐升至室温，搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗，二氯甲烷(20mL)反复萃取，无水硫酸钠干燥，有机层旋干溶剂得粗产物，用硅胶柱分离得淡黄色固体产物5.3g，产率68.2％。MS(ESI)m/z:257.1(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸的合成
100mL单口瓶中加入2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸乙酯(5.3g,20.7mmol)，乙醇(20mL)，水(20mL)，缓慢加入氢氧化钠(200mg,5.0mmol)，搅拌4hrs，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂有机溶剂，用稀盐酸将pH调至2～3，白色固体析出，过滤，真空干燥过夜，得产物4.5g，产率95.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.34(dd,J＝7.4Hz,2H),1.15(t,J＝7.4Hz,2H).N-(4-(((2-氯苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
步骤1：2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环的合成
向250mL单口瓶中依次加入4-硝基苯甲醛(10g,66.2mmol)，一水合对甲基苯磺酸(232mg,1.2mmol)，无水甲苯100mL，乙二醇(10mL,180mmol)。加热回流4小时，TLC确认反应完毕，旋干溶剂。加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得白色固体12.9g，产率100％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),5.90(s,1H),4.05-4.17(m,4H).
步骤2：4-(1,3-二氧戊烷-2-基)苯胺的合成
向250mL单口瓶中加入2-(4-硝基苯基)-1,3-二氧戊环(1g,5.1mmol)，无水碳酸氢钠(430mg,5.1mmol)，甲醇50mL，在氢气环境下加入二氧化铂100mg，室温搅拌4小时，TLC确认反应完毕，硅藻土过滤，滤液旋干，得白色固体830mg，产率98.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(d,J＝8.3Hz,2H),5.68(s,1H),4.16–4.06(m,2H),4.04–3.95(m,2H).
步骤3：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的合成
向100mL单口瓶中依次加入4-(1,3-二氧戊烷-2-基)苯胺(830mg,5.0mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(1.37g,6.0mmol)，HATU(2.28g,6.0mmol)，二氯甲烷30mL，逐滴加入DIPEA(3.0mL,18.0mmol)，室温搅拌4小时，TLC确认反应完毕，加入1N稀盐酸，搅拌1小时，用饱和碳酸钠水溶液调至碱性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:2，得淡黄色固体700mg，产率42.2％。MS(ESI)m/z:332.1(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
向100mL单口瓶中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(1g,3.0mmol)，正丙胺(600μL,7.2mmol)，无水二氯甲烷30mL，无水硫酸钠1g，氮气保护下室温搅拌过夜。过滤，旋干溶剂，加入30mL甲醇，硼氢化钠(54mg,1.5mmol)，室温搅拌3小时，TLC确认反应完毕，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，旋干，得白色固体1.24g，产率110.0％。MS(ESI)m/z:373.0(M-1)。
步骤5：N-(4-(((2-氯苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，2-氯苄溴(53μL,0.4mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1→3:2，得白色固体18mg，产率27.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.1Hz,2H),7.37–7.27(m,3H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,2H),3.80(s,2H),3.76–3.44(m,4H),3.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.51–2.34(m,2H),1.66–1.45(m,2H),1.29–1.26(m,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:499.1(M+1)。
实施例2：N-(4-(((3-氯苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰 胺
N-(4-(((3-chlorobenzyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)，3-氯苄溴(105μL,0.8mmol)，无水碳酸钾(110mg,0.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1→3:2，得白色固体36mg，产率26.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(s,1H),7.27(d,J＝9.8Hz,2H),7.20(s,2H),3.76(s,2H),3.47(d,J＝2.5Hz,4H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.54–1.44(m,2H),1.25–1.22(m,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:499.1(M+1)。
实施例3：N-(4-(((4-氯苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰 胺
N-(4-(((4-chlorobenzyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)，4-氯苄溴(105μL,0.8mmol)，无水碳酸钾(110mg,0.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1→3:2，得白色固体61mg，产率47.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.51–7.41(m,4H),7.26–7.20(m,6H),3.73(s,2H),3.45(s,4H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),1.55–1.40(m,2H),1.25–1.18(m,3H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:499.1(M+1)。
实施例4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-(((2-甲基苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)乙 酰胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-(((2-methylbenzyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)，2-甲基苄溴(105μL,0.8mmol)，无水碳酸钾(110mg,0.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1→3:2，得白色固体83mg，产率64.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.34(m,1H),7.24(s,1H),7.18–7.08(m,3H),3.73(s,2H),3.48(d,J＝11.5Hz,4H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.38–2.27(m,5H),1.50(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H),1.26–1.22(m,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
实施例5：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-(((2-氟苄基)(丙基)氨基)甲基)苯基)乙酰 胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-(((2-fluorobenzyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，2-氟苄溴(53μL,0.4mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1→3:2，得白色固体32mg，产率51.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.48–7.43(m,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝9.1Hz,1H),3.77(s,2H),3.60(s,2H),3.52(s,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),1.59–1.43(m,2H),1.24(s,3H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:483.2(M+1)。
实施例6：N-(4-(((环丙基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙 酰胺
N-(4-(((cyclopropylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向10mL微波反应管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，环丙基甲基溴(126μL,1.3mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，微波加热90℃，2小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1，得白色固体13mg，产率23.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),3.86(s,2H),3.77(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.68–2.57(m,2H),2.50(d,J＝6.1Hz,2H),1.57(dt,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.30–1.26(m,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,4H),0.55(d,J＝7.7Hz,2H),0.14(d,J＝4.7Hz,2H),0.07(s,1H).MS(ESI)m/z:429.2(M+1)。
实施例7：N-(4-(((环丁基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙 酰胺
N-(4-(((cyclobutylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向10mL微波反应管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，环丁基甲基溴(146μL,1.3mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，微波加热90℃，2小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1，得白色固体12mg，产率20.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(d,J＝16.4Hz,2H),3.72(s,2H),3.41(s,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,2H),2.51–2.39(m,1H),2.25(t,J＝6.9Hz,2H),1.98–1.88(m,2H),1.78(dd,J＝17.7,8.6Hz,3H),1.60–1.45(m,2H),1.42–1.32(m,2H),1.24–1.20(m,3H),0.75(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:443.2(M+1)。
实施例8：N-(4-(((环戊基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙 酰胺
N-(4-(((cyclopentylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向10mL微波反应管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，环戊基甲基溴(167μL,1.3mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，微波加热90℃，2小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1，得白色固体16mg，产率26.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),4.13(s,2H),3.83(s,2H),3.48(s,2H),3.10(q,J＝7.3Hz,2H),3.00–2.90(m,2H),1.83(d,J＝17.9Hz,2H),1.81–1.69(m,2H),1.67–1.45(m,4H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),1.13(d,J＝7.8Hz,2H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:457.2(M+1)。
实施例9：N-(4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙 酰胺
N-(4-(((cyclohexylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向10mL微波反应管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，环己基甲基溴(181μL,1.3mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，微波加热90℃，2小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1，得白色固体14mg，产率22.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.69–7.61(m,2H),4.02(s,2H),3.10(dd,J＝14.9,7.5Hz,3H),2.00(M,1H),1.92–1.83(m,1H),1.77(d,J＝10.5Hz,2H),1.34–1.26(m,8H),0.99(M,4H),0.93–0.85(m,3H),0.10–0.05(m,5H).MS(ESI)m/z:471.2(M+1)。
实施例10：N-(4-((((4,4-二氟环己基)甲基)丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜 基)苯基)乙酰胺
N-(4-((((4,4-difluorocyclohexyl)methyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向10mL微波反应管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，4-溴甲基-1,1-二氟环己烷(277mg,1.3mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，微波加热100℃，2小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1，得白色固体7mg，产率10.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝3.4Hz,2H),3.80(s,2H),3.73–3.69(m,1H),3.47(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,3H),2.20(d,J＝6.7Hz,2H),2.00(s,3H),1.86(t,J＝12.0Hz,3H),1.25(d,J＝8.3Hz,5H),0.84(dd,J＝13.6,6.4Hz,4H).MS(ESI)m/z:507.2(M+1)。
实施例11：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基) 甲基)苯基)乙酰胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-((propyl((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(72mg,0.4mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1，得白色固体10mg，产率16.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.7Hz,2H),3.90(d,J＝10.9Hz,2H),3.80(s,2H),3.47(s,2H),3.34(t,J＝11.2Hz,2H),3.19–3.04(m,2H),2.38–2.26(m,2H),2.23–2.16(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(m,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:473.2(M+1)。
实施例12：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲 基)苯基)乙酰胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-((propyl((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
方法同实施例1。向20mL封管中依次加入2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基氨基)甲基)苯基)乙酰胺(50mg,0.13mmol)，2-(溴甲基)四氢呋喃(66mg,0.4mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺2mL，加热60℃，3小时，TLC确认反应完毕，用饱和食盐水洗，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯2:1→3:2，得白色固体18mg，产率30.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝4.4Hz,2H),3.99(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.80(s,1H),3.77(s,2H),3.74–3.70(m,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,3H),2.46–2.36(m,2H),2.00–1.86(m,2H),1.80(dt,J＝13.4,6.8Hz,3H),1.52–1.41(m,3H),1.26–1.24(m,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:459.2(M+1)。
实施例13：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基(噻吩-2-基甲基)氨基)甲基)苯基) 乙酰胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-((propyl(thiophen-2-ylmethyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(噻吩-2-基甲基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入2-噻吩甲醛(1mL,10.7mmol)，正丙胺(305μL,12mmol)，无水硫酸钠1g，二氯甲烷15mL，室温搅拌过夜。过滤并将溶剂旋干，加入15mL甲醇，冰浴条件下加入硼氢化钠(203mg,5.36mmol)，室温下搅拌1小时，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，得黄色油状物1.6g，产率96.4％。MS(ESI)m/z:156.2(M+1)。
步骤2：N-(4-硝基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(噻吩-2-基甲基)丙基-1-氨(1g,6.5mmol)，对硝基苄溴(650mg,3.0mmol)，无水碳酸钾(1.2g,9.0mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1→20:1，得黄色固体800mg，产率92.0％。MS(ESI)m/z:291.1(M+1)。
步骤3：4-((丙基(噻吩-2-基甲基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-硝基苯基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙基-1-氨(200mg,0.69mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂20mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得黄色固体120mg，产率67.0％。MS(ESI)m/z:261.1(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基(噻吩-2-基甲基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((丙基(噻吩-2-基甲基)氨基)甲基)苯胺(70mg,0.27mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(74mg,0.32mmol)，HATU(122mg,0.32mmol)，DIPEA(89μL,0.54mmol)，二氯甲烷5mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：乙酸乙酯30:1，得黄色固体产物100mg，产率77.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝10.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(s,1H),6.98–6.84(m,2H),3.81(s,4H),3.59(s,2H),3.10(d,J＝6.3Hz,3H),2.43(s,2H),1.30–1.26(m,3H),0.88–0.80(m,3H).MS(ESI)m/z:471.2(M+1)。
实施例14：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯基) 乙酰胺的合成
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-((propyl(pyridin-2-ylmethyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(吡啶-2-基甲基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入2-吡啶甲醛(0.9mL,9.4mmol)，正丙胺(919μL,11.2mmol)，无水硫酸钠1g，二氯甲烷15mL，室温搅拌过夜。过滤并将溶剂旋干，加入15mL甲醇，冰浴条件下加入硼氢化钠(178mg,4.68mmol)，室温下搅拌1小时，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，得无色油状物1.3g，产率92.2％。MS(ESI)m/z:151.1(M+1)。
步骤2：N-(4-硝基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(吡啶-2-基甲基)丙基-1-氨(1g,6.6mmol)，对硝基苄溴(650mg,3.0mmol)，无水碳酸钾(1.2g,9.0mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1→20:1，得白色固体780mg，产率90.9％。MS(ESI)m/z:286.2(M+1)。
步骤3：4-((丙基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-硝基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙基-1-氨(200mg,0.70mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂20mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体90mg，产率50.4％。MS(ESI)m/z:256.2(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((丙基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯胺(50mg.0.20mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(54mg.0.23mmol)，HATU(88mg,0.23mmol)，DIPEA(66μL,0.40mmol)，二氯甲烷5mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：乙酸乙酯30:1，得白色固体产物30mg，产率35.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.00(s,1H),7.82(d,J＝6.9Hz,2H),7.65(s,1H),7.55–7.46(m,3H),7.43(d,J＝7.1Hz,2H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),3.74(d,J＝16.5Hz,4H),3.59(s,2H),3.09(d,J＝6.5Hz,2H),2.43(s,3H),1.58–1.45(m,2H),1.27(s,1H),0.92–0.78(m,4H).MS(ESI)m/z:466.2(M+1)。
实施例15：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-((丙基(噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯基) 乙酰胺的合成
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-((propyl(thiazol-2-ylmethyl)amino)methyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(噻唑-2-基甲基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入噻唑-2-甲醛(394μL,4.4mmol)，正丙胺(1.1mL,13.3mmol)，无水硫酸钠1g，二氯甲烷15mL，室温搅拌过夜。过滤并将溶剂旋干，加入15mL甲醇，冰浴条件下加入硼氢化钠(84mg,2.21mmol)，室温下搅拌1小时，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，得无色油状物689mg，产率100％。MS(ESI)m/z:157.1(M+1)。
步骤2：N-(4-硝基苯基)-N-(噻唑-2-基甲基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(噻唑-2-基甲基)丙基-1-氨(689mg,4.4mmol)，对硝基苄溴(1.14g,5.3mmol)，无水碳酸钾(1.82g,13.26mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯30:1→15:1，得白色固体600mg，产率46.9％。MS(ESI)m/z:292.1(M+1)。
步骤3：4-((丙基(噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-硝基苯基)-N-(噻唑-2-基甲基)丙基-1-氨(600mg,2.06mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂50mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体470mg，产率87.4％。MS(ESI)m/z:262.1(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-)4-))丙基)噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((丙基(噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)苯胺(470mg.1.00mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(281mg.1.19mmol)，HATU(455mg,1.19mmol)，DIPEA(495μL,3.00mmol)，二氯甲烷20mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：乙酸乙酯30:1，得白色固体产物320mg，产率67.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.48–7.41(m,2H),7.40–7.31(m,3H),3.91(s,2H),3.80(s,2H),3.65(s,2H),3.11(d,J＝7.3Hz,2H),2.48(s,2H),1.62(s,1H),1.31–1.27(m,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,4H).MS(ESI)m/z:472.2(M+1)。
实施例16：N-(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(methyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-甲基-1-苯基甲胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入苄溴(695μL,5.85mmol)，40％甲胺水溶液6mL，甲醇10mL，DIPEA(1.7mL,9.78mmol)，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕，将溶剂旋干，柱层析纯化二氯甲烷：甲醇20:1。得无色油状物400mg，产率56.5％。MS(ESI)m/z:122.1(M+1)。
步骤2：N-苄基-N-甲基-1-(4-硝基苯基)甲胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-甲基-1-苯基甲胺(400mg,3.0mmol)，对硝基苄溴(713mg,3.3mmol)，无水碳酸钾(414mg,3.0mmol)，碳酸铯(978mg,3.0mmol)乙腈30mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯30:1，得白色固体400mg，产率52.0％。MS(ESI)m/z:257.1(M+1)。
步骤3：4-((苄基(甲基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-甲基-1-(4-硝基苯基)甲胺(400mg,1.56mmol)，甲醇20mL，在氢气环境下加入二氧化铂40mg，室温搅拌0.5小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体320mg，产率91.2％。MS(ESI)m/z:226.2(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(甲基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(甲基)氨基)甲基)苯胺(320mg.1.39mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(380mg.1.67mmol)，HATU(792mg,2.09mmol)，DIPEA(688μL,4.17mmol)，二氯甲烷20mL。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物300mg，产率49.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,3H),7.29(d,J＝10.4Hz,5H),3.81(s,2H),3.68–3.64(m,4H),3.14(d,J＝7.1Hz,4H),2.24(d,J＝11.1Hz,4H).MS(ESI)m/z:437.2(M+1)。
实施例17：N-(4-((苄基(乙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-乙基-1-苯基甲胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入苄溴(695μL,5.85mmol)，70％乙胺水溶液6mL，甲醇10mL，DIPEA(1.7mL,9.78mmol)，室温搅拌1小时。TLC检测反应完毕，将溶剂旋干，得粗产物600mg，产率76.0％。MS(ESI)m/z:136.1(M+1)。
步骤2：N-苄基-N-甲基-1-(4-硝基苯基)乙胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-乙基-1-苯基甲胺(600mg,4.4mmol)，对硝基苄溴(1.15g,5.3mmol)，无水碳酸钾(662mg,4.8mmol)，碳酸铯(1.56g,4.8mmol)，乙腈30mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯30:1，得白色固体320mg，产率26.9％。MS(ESI)m/z:271.1(M+1)。
步骤3：4-((苄基(乙基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-甲基-1-(4-硝基苯基)乙胺(320mg,1.19mmol)，甲醇20mL，在氢气环境下加入二氧化铂30mg，室温搅拌0.5小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体290mg，产率100％。MS(ESI)m/z:241.2(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(乙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(乙基)氨基)甲基)苯胺(290mg.1.20mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(328mg.1.44mmol)，HATU(546mg,1.44mmol)，DIPEA(594μL,3.60mmol)，二氯甲烷20mL。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物313mg，产率58.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝6.5Hz,3H),7.31–7.26(m,4H),3.80(s,2H),3.61(s,2H),3.13(dd,J＝13.8,6.3Hz,4H),3.08(d,J＝7.4Hz,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:451.2(M+1)。
实施例18：N-(4-((苄基(异丁基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(isobutyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基-2-甲基丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入苯甲醛(1g,9.43mmol)，异丁基胺(1.5mL,14.15mmol)，甲醇5mL，冰醋酸2滴，室温搅拌半小时后冰浴下加入硼氢化钠(180mg,4.74mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物742mg，产率48.3％。MS(ESI)m/z:164.1(M+1)。
步骤2：N-苄基-2-甲基-N-(4-硝基苯基)丙基-1-氨的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-2-甲基丙基-1-氨(742mg,4.55mmol)，对硝基苄溴(978mg,4.55mmol)，无水碳酸钾(1.53g,9.10mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯75:1→50:1，得白色固体500mg，产率36.9％。MS(ESI)m/z:299.2(M+1)。
步骤3：4-((苄基(异丁基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-2-甲基-N-(4-硝基苯基)丙基-1-氨(500mg,1.68mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂50mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体420mg，产率93.3％。MS(ESI)m/z:269.2(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(异丁基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(异丁基)氨基)甲基)苯胺(230mg.0.86mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物300mg，产率73.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(t,J＝7.2Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.45(t,J＝6.5Hz,2H),7.37–7.27(m,6H),7.23(s,1H),3.79(d,J＝7.0Hz,2H),3.53–3.44(m,3H),3.19–3.01(m,2H),2.83–2.81(m,7H),2.12(s,2H),1.32–1.23(m,4H).MS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
实施例19：N-(4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰 胺
N-(4-((benzyl(cyclopropylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基-1-环丙基甲基胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入苯甲醛(1g,9.43mmol)，环丙基甲基胺(1.4mL,14.15mmol)，甲醇5mL，冰醋酸2滴，室温搅拌半小时后冰浴下加入硼氢化钠(180mg,4.74mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物1.5g，产率98.8％。MS(ESI)m/z:162.1(M+1)。
步骤2：N-苄基-1-环丙基-N-(4-硝基苯基)甲胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-1-环丙基甲基胺(1.5g,9.32mmol)，对硝基苄溴(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯75:1→50:1，得白色固体1.2g，产率87.2％。MS(ESI)m/z:297.2(M+1)。
步骤3：4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基1-环丙基-N-(4-硝基苯基)甲胺(1.2g,4.05mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂100mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体1.0g，产率92.5％。MS(ESI)m/z:267.2(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)苯胺(200mg.0.75mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物310mg，产率86.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.27(m,6H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),3.78(s,2H),3.61(d,J＝11.2Hz,4H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.82–2.76(m,3H),2.29(d,J＝5.6Hz,2H),1.29–1.26(m,3H),0.44(d,J＝7.3Hz,2H).MS(ESI)m/z:477.2(M+1)。
实施例20：N-(4-((苄基(丁基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(butyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基丁基-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入苯甲醛(1g,9.43mmol)，正丁基胺(1.4mL,14.15mmol)，甲醇5mL，冰醋酸2滴，室温搅拌半小时后冰浴下加入硼氢化钠(180mg,4.74mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物1.5g，产率97.6％。MS(ESI)m/z:164.1(M+1)。
步骤2：N-苯基-N-(4-硝基苯基)丁基-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基丁基-1-胺(1.5g,9.32mmol)，对硝基苄溴(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1，得白色固体1.2g，产率86.6％。MS(ESI)m/z:299.2(M+1)。
步骤3：4-((苄基(丁基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-(4-硝基苯基)丁基-1-胺(1.2g,4.05mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂100mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体1.0g，产率92.1％。MS(ESI)m/z:269.2(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(丁基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苯基(丁基)氨基)甲基)苯胺(200mg.0.75mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物300mg，产率80.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.58–7.46(m,3H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.34–7.26(m,5H),7.22–7.15(m,1H),3.77(s,2H),3.50(d,J＝11.8Hz,4H),3.15–3.01(m,2H),2.81–2.75(m,5H),2.37(s,2H),1.25–1.23(m,2H),0.82–0.74(m,3H).MS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
实施例21：N-(4-((苄基(环丁基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰 胺
N-(4-((benzyl(cyclobutylmethyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基-1-环丁基甲基胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入苯甲醛(500mg,4.72mmol)，环丁基甲基胺盐酸盐(864mg,7.08mmol)，甲醇10mL，碳酸氢钠(595mg,7.08mmol)，室温搅拌半小时后冰浴下加入硼氢化钠(90mg,2.36mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物700mg，产率84.7％。MS(ESI)m/z:176.1(M+1)。
步骤2：N-苄基-1-环丁基-N-(4-硝基苯基)甲胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-1-环丁基甲基胺(700mg,3.98mmol)，对硝基苄溴(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯30:1，得白色固体1.2g，产率96.9％。MS(ESI)m/z:311.2(M+1)。
步骤3：4-((苄基(环丁基甲基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-1-环丁基-N-(4-硝基苯基)甲胺(1.2g,3.87mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂100mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体900mg，产率83.1％。MS(ESI)m/z:281.2(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(环丁基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(环丁基甲基)氨基)甲基)苯胺(300mg.0.71mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物300mg，产率86.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(t,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(dd,J＝12.0,5.3Hz,3H),7.26–7.22(m,3H),7.20(d,J＝6.9Hz,1H),3.73(s,2H),3.44(d,J＝13.1Hz,4H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.79(s,4H),2.38(d,J＝7.0Hz,2H),1.81(dd,J＝18.3,8.9Hz,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,5H).MS(ESI)m/z:491.2(M+1)。
实施例22：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰 胺
N-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3-chlorophenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基丙基-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入苯甲醛(1g,9.43mmol)，正丙胺(1.4mL,14.15mmol)，甲醇5mL，冰醋酸2滴，室温搅拌半小时后冰浴下加入硼氢化钠(180mg,4.74mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物1.2g，产率84.8％。MS(ESI)m/z:150.1(M+1)。
步骤2：N-苄基-N-(2-氯-4-硝基苯基)丙基-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基丙基-1-胺(700mg,3.98mmol)，1-(溴甲基)-2-氯-4-硝基苯(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1，得白色固体800mg，产率63.2％。MS(ESI)m/z:319.1(M+1)。
步骤3：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-(2-氯-4-硝基苯基)丙基-1-胺(800mg,2.51mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂80mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体620mg，产率85.7％。MS(ESI)m/z:289.1(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯胺(200mg.0.69mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物150mg，产率43.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),7.30–7.23(m,3H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),3.73(s,2H),3.57(d,J＝13.5Hz,4H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.57–1.44(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:499.2(M+1)。
实施例23：N-(4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(4-(乙砜基)苯 基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(cyclopropylmethyl)amino)methyl)-3-chlorophenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基-N-(2-氯-4-硝基苯基)-1-环丙基甲基胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-1-环丙基甲基胺(1.5g,9.32mmol)，1-(溴甲基)-2-氯-4-硝基苯(1.2g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯75:1→50:1，得白色固体1.0g，产率65.2％。MS(ESI)m/z:331.1(M+1)。
步骤2：4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)-3-氯苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-(2-氯-4-硝基苯基)-1-环丙基甲基胺(1.0g,3.03mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂100mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体900mg，产率99.0％。MS(ESI)m/z:301.1(M+1)。
步骤3：N-(4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)-3-氯苯胺(200mg.0.67mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物130mg，产率38.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.32(d,J＝13.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,2H),3.71(s,2H),3.67(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.33(d,J＝6.4Hz,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),0.97–0.85(m,1H),0.45(q,J＝4.8Hz,2H),0.05–0.00(m,2H).MS(ESI)m/z:511.2(M+1)。
实施例24：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(甲砜基)苯基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基-N-(4-硝基苯基)丙基-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基丙基-1-胺(700mg,3.98mmol)，对硝基苄溴(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1，得白色固体800mg，产率70.8％。MS(ESI)m/z:285.2(M+1)。
步骤2：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-(4-硝基苯基)丙基-1-胺(800mg,2.82mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂80mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体650mg，产率90.7％。MS(ESI)m/z:255.2(M+1)。
步骤3：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(甲砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯胺(200mg.0.79mmol)，2-(4-(甲砜基)苯基)乙酸(200mg.0.93mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物230mg，产率64.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(dd,J＝13.1,8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,4H),7.37(d,J＝6.9Hz,3H),4.02(s,2H),3.86(s,2H),3.05(s,3H),2.80–2.62(m,2H),1.80(dd,J＝16.7,8.9Hz,4H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:451.2(M+1)。
实施例25：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-(乙砜基)苯基)脲
1-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)phenyl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯胺(90mg,0.35mmol)，三光气(35mg,0.12mmol)，DIPEA(181μL,1.05mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再加入(4-(乙砜基)苯基)甲胺(70mg,0.35mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1。白色固体产物90mg，产率53.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.35–7.27(m,6H),7.25–7.16(m,5H),4.31(d,J＝5.7Hz,2H),3.49(s,2H),3.43(s,2H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.54–1.44(m,2H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:480.2(M+1)。
实施例26：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-3-(4-(甲砜基)苯基)脲
1-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)phenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)benzyl)urea
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯胺(90mg,0.35mmol)，三光气(35mg,0.12mmol)，DIPEA(181μL,1.05mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再加入(4-(甲砜基)苯基)甲胺(70mg,0.35mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1。白色固体产物120mg，产率73.7％MS(ESI)m/z:466.2(M+1)。
实施例27：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苯基乙基)苯胺
4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)phenethyl)aniline
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺(80mg,0.17mmol)，硼烷四氢呋喃溶液(0.5mL,0.5mmol)，冰浴下搅拌30分钟后，恢复室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。PTLC纯化，白色固体产物50mg，产率65.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.56(d,J＝8.2Hz,2H),3.56(s,2H),3.48(d,J＝5.9Hz,2H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.99(t,J＝6.7Hz,2H),2.37(t,J＝6.8Hz,2H),1.53(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:451.2(M+1)。
实施例28：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(甲砜基)苯基乙基)苯胺
4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-N-(4-(methylsulfonyl)phenethyl)aniline
方法同实施例26。向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(甲砜基)苯基)乙酰胺(80mg,0.17mmol)，硼烷四氢呋喃溶液(0.5mL,0.5mmol)，冰浴下搅拌30分钟后，恢复室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。PTLC纯化，白色固体产物70mg，产率94.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.84(m,2H),7.43–7.38(m,3H),7.35(t,J＝8.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,2H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.46(s,2H),3.43(t,J＝7.0Hz,2H),3.03(s,3H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),1.62–1.48(m,2H),1.24(s,2H),0.84(q,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:437.2(M+1)。
实施例29：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-(2-(苯基(丙基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-(2-(phenyl(propyl)amino)ethyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(4-硝基苯乙基)苯胺的合成
向20mL微波反应器中依次加入1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(545mg,2.4mmol)，苯胺(662mg,7.1mmol)，无水碳酸钾(327mg,2.4mmol)，碘化钾(39mg,0.24mmol)，乙腈8mL。微波反应110℃，30分钟。柱层析100％乙酸乙酯，黄色油状产物320mg，产率55.0％。MS(ESI)m/z:241.1(M-1)。
步骤2：N-(4-硝基苯乙基)-N-丙基苯胺的合成
向10mL微波反应器中依次加入N-(4-硝基苯乙基)苯胺(100mg,0.4mmol)，1-溴丙烷(148mg,1.2mmol)，无水碳酸钾(55mg,0.4mmol)，碘化钾(7mg,0.04mmol)，乙腈2mL。微波反应110℃，30分钟。柱层析石油醚：乙酸乙酯10:1，白色固体产物80mg，产率70.4％。MS(ESI)m/z:285.2(M+1)。
步骤3：N-(4-氨基苯乙基)-N-丙基苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-硝基苯乙基)-N-丙基苯胺(80mg,0.28mmol)，甲醇5mL，氢气环境下加入钯碳10mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤，滤液旋干，得白色固体68mg，产率94.4％。MS(ESI)m/z:255.2(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-(2-(苯基(丙基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-氨基苯乙基)-N-丙基苯胺(68mg,0.27mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(73mg,0.32mmol)，HATU(122mg,0.32mmol)，DIPEA(139μL,0.81mmol)，二氯甲烷10mL。室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相合并旋干，柱层析纯化石油醚乙酸乙酯1:1，得白色固体15mg，产率12.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.47–7.39(m,4H),7.34(d,J＝7.3Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),7.10–7.04(m,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.54(d,J＝12.7Hz,4H),3.04(q,J＝7.4Hz,2H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),1.56–1.42(m,2H),1.28(dd,J＝15.3,7.7Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),0.87–0.77(m,3H).MS(ESI)m/z:465.2(M+1)。
实施例30：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)乙酰胺
2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-N-(4-(2-(phenylamino)ethyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(4-氨基苯乙基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加N-(4-硝基苯乙基)苯胺(80mg,0.33mmol)，甲醇5mL，氢气环境下加入钯碳10mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤，滤液旋干，得白色固体60mg，产率85.8％。MS(ESI)m/z:213.1(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)-N-(4-(2-(苯基(丙基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-氨基苯乙基)苯胺(60mg,0.28mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(73mg,0.32mmol)，HATU(122mg,0.32mmol)，DIPEA(139μL,0.81mmol)，二氯甲烷10mL。室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相合并旋干，柱层析纯化石油醚乙酸乙酯1:1，得白色固体33mg，产率27.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,2H),7.20–7.09(m,4H),6.69(t,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.9Hz,2H),3.77(s,2H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,3H),2.85(t,J＝6.9Hz,2H),1.24(d,J＝4.2Hz,2H).MS(ESI)m/z:423.2(M+1)。
实施例31：4-(苄基(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-甲酰基苯甲酸(272mg,1.81mmol)，(4-(乙砜基)苯基)甲胺(300mg,1.51mmol)，HATU(690mg,1.82mmol)，DIPEA(744μL,4.34mmol)，二氯甲烷20mL，室温搅拌，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相合并旋干，柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体233mg，产率46.6％。MS(ESI)m/z:332.1(M+1)。
步骤2：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，正丙胺(170μL,2.02mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物200mg，产率78.6％。MS(ESI)m/z:375.2(M+1)。
步骤3：4-(苄基(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(100mg,0.40mmol)，苄溴(68mg,0.40mmol)，无水碳酸钾(231mg,1.19mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体100mg，产率53.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(dd,J＝14.5,8.0Hz,4H),7.38–7.33(m,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),6.79(s,1H),4.72(s,2H),3.58(d,J＝11.4Hz,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.53(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:465.2(M+1)。
实施例32：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(((2-氟苄基)(丙基)氨基)甲基)苯甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-4-(((2-fluorobenzyl)(propyl)amino)methyl)benzamide
N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(((2-氟苄基)(丙基)氨基)甲基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(70mg,0.28mmol)，2-氟苄溴(53mg,0.28mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.83mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体50mg，产率37.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝6.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.44(m,4H),7.20(dd,J＝13.2,6.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.9Hz,2H),4.70(d,J＝5.9Hz,2H),3.61(s,4H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.53(dd,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:483.2(M+1)。
实施例33：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(((2-甲基苄基)(丙基)氨基)甲基)苯甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-4-(((2-methylbenzyl)(propyl)amino)methyl)benzamide
N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(((2-甲基苄基)(丙基)氨基)甲基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(70mg,0.28mmol)，2-甲基苄溴(53mg,0.29mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.83mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体70mg，产率52.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.43–7.37(m,3H),7.18–7.10(m,3H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(d,J＝11.1Hz,4H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.39–2.34(m,2H),2.33(s,3H),1.53(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
实施例34：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(甲砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-甲酰基-N-(4-(甲砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-甲酰基苯甲酸(272mg,1.81mmol)，(4-(甲砜基)苯基)甲胺(300mg,1.62mmol)，HATU(690mg,1.82mmol)，DIPEA(744μL,4.34mmol)，二氯甲烷20mL，室温搅拌，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，有机相合并旋干，柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体230mg，产率44.8％。MS(ESI)m/z:318.1(M+1)。
步骤2：N-(4-(甲砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(甲砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，正丙胺(170μL,2.02mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物200mg，产率81.7％。MS(ESI)m/z:361.2(M+1)。
步骤3：4-(苄基(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(甲砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(甲砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(100mg,0.40mmol)，苄溴(68mg,0.40mmol)，无水碳酸钾(231mg,1.19mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体100mg，产率55.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.52–7.43(m,4H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.23(t,J＝7.1Hz,1H),6.93(s,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),3.57(d,J＝11.4Hz,4H),3.01(s,3H),2.41–2.33(m,2H),1.59–1.45(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:451.2(M+1)。
实施例35：4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-(((cyclohexylmethyl)(propyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(70mg,0.28mmol)，溴甲基环己烷(49mg,0.28mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.83mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:2，得白色固体23mg，产率17.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.75(m,4H),7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,2H),4.72–4.64(m,3H),3.88(s,2H),3.08(d,J＝7.3Hz,4H),2.72–2.53(m,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.27–1.22(m,11H),0.89(d,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z:471.3(M+1)。
实施例36：4-(((环戊基甲基)(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-(((cyclopentylmethyl)(propyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-(((环戊基甲基)(丙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(70mg,0.28mmol)，溴甲基环戊烷(45mg,0.28mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.83mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:2，得白色固体30mg，产率23.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝6.8Hz,2H),7.52(dd,J＝7.8,4.4Hz,2H),4.72(d,J＝5.9Hz,1H),3.84(s,1H),3.12–3.04(m,2H),2.58(d,J＝13.3Hz,1H),1.85–1.77(m,1H),1.63–1.57(m,1H),1.29–1.21(m,5H),0.89–0.86(m,2H),0.87–0.84(m,2H).MS(ESI)m/z:457.2(M+1)。
实施例37：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯甲 酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-4-((propyl(4-(trifluoromethyl)benzyl)amino)methyl)benzamide
N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(70mg,0.28mmol)，对三氟甲基苄溴(67mg,0.28mmol)，无水碳酸钾(115mg,0.83mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:2，得白色固体55mg，产率36.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(t,J＝5.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),3.59(s,4H),3.04(q,J＝7.4Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),1.59–1.46(m,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:533.2(M+1)。
实施例38：4-((苄基(乙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(ethyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-((乙胺基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，乙胺(173μL,2.02mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物150mg，产率61.3％。MS(ESI)m/z:361.2(M+1)。
步骤2：4-((苄基(乙基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((乙胺基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol)，苄溴(34mg,0.2mmol)，无水碳酸钾(156mg,0.60mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体40mg，产率44.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝8.1,5.4Hz,4H),7.48(t,J＝7.7Hz,4H),7.36(d,J＝7.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.25–7.21(m,1H),4.72(d,J＝6.1Hz,2H),3.59(d,J＝14.4Hz,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.50(q,J＝6.9Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:451.2(M+1)。
实施例39：4-((苄基(异丁基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(isobutyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((异丁基胺)甲基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，异丁基胺(170μL,2.00mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物160mg，产率41.2％。MS(ESI)m/z:389.2(M+1)。步骤2：4-((苄基(异丁基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((异丁基胺)甲基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol)，苄溴(34mg,0.2mmol)，无水碳酸钾(156mg,0.60mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体35mg，产率36.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.74(m,4H),7.50–7.42(m,4H),7.36(d,J＝7.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),6.92(s,1H),4.71(d,J＝6.1Hz,2H),3.52(d,J＝9.8Hz,4H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),2.14(d,J＝7.3Hz,2H),1.86(dp,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.24(dd,J＝10.3,4.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
实施例40：N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((异丁基(4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)甲基) 苯甲酰胺
N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-4-((isobutyl(4-(trifluoromethoxy)benzyl)amino)methyl)benzamide
N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((异丁基(4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)甲基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-((异丁基胺)甲基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol)，4-三氟甲氧基苄溴(51mg,0.2mmol)，无水碳酸钾(156mg,0.60mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体50mg，产率44.5％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08–6.98(m,4H),6.78(d,J＝8.2Hz,2H),6.68–6.66(m,1H),6.64(d,J＝5.1Hz,2H),6.62–6.60(m,1H),6.38(d,J＝8.1Hz,2H),3.85(s,2H),2.74(s,2H),2.70(s,2H),2.35(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,2H),1.04(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.37(t,J＝7.4Hz,3H),0.03(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:563.2(M+1)。
实施例41：4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(cyclopropylmethyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，环丙基甲基胺(170μL,2.00mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物150mg，产率38.9％。MS(ESI)m/z:387.2(M+1)。步骤2：4-((苄基(环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-(((环丙基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol)，苄溴(34mg,0.2mmol)，无水碳酸钾(156mg,0.60mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体40mg，产率42.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.46(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),4.69(d,J＝6.1Hz,2H),3.67(d,J＝14.1Hz,4H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.32(d,J＝6.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),0.96–0.86(m,1H),0.46(q,J＝5.5Hz,2H),0.02(q,J＝5.0Hz,2H).MS(ESI)m/z:477.2(M+1)。
实施例42：4-((苄基(丁基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(butyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-((丁基氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，正丁基胺(170μL,2.00mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物130mg，产率49.3％。MS(ESI)m/z:389.2(M+1)。
步骤2：4-((苄基(丁基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((丁基氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol)，苄溴(34mg,0.2mmol)，无水碳酸钾(156mg,0.60mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体40mg，产率41.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,4H),7.37–7.27(m,4H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),7.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.72(s,2H),3.58(d,J＝11.4Hz,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.52-1.43(m,4H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:479.2(M+1)。
实施例43：4-((苄基(环丁基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺
4-((benzyl(cyclobutylmethyl)amino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzamide
步骤1：4-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-(乙砜基)苄基)-4-甲酰基苯甲酰胺(233mg,0.68mmol)，环丁基甲基胺(170μL,2.00mmol)，二氯甲烷10mL，无水硫酸钠500mg，室温搅拌过夜，过滤后将滤液旋干，加入甲醇10mL，冰浴下加入硼氢化钠(13mg,0.34mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物150mg，产率38.9％。MS(ESI)m/z:401.2(M+1)。步骤2：4-((苄基(环丁基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-N-(4-(乙砜基)苄基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol)，苄溴(34mg,0.2mmol)，无水碳酸钾(156mg,0.60mmol)，乙腈10mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯1:1，得白色固体40mg，产率40.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,4H),7.37–7.27(m,4H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),7.12(t,J＝5.6Hz,1H),4.69(d,J＝6.1Hz,2H),3.52(d,J＝11.0Hz,4H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),2.42(d,J＝7.2Hz,2H),2.00(qd,J＝11.0,2.8Hz,2H),1.91–1.75(m,1H),1.74–1.63(m,1H),1.63–1.49(m,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:491.2(M+1)。
实施例44：N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基) 苯基)乙酰胺
N-(3-chloro-4-(((cyclohexylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(环己基甲基)丙烷-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入环己烷甲醛(1g,8.93mmol)，正丙胺(1.4mL,14.15mmol)，甲醇5mL，冰醋酸2滴，室温搅拌半小时后冰浴下加入硼氢化钠(180mg,4.74mmol)。室温搅拌过夜，TLC检测反应完毕。饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，将有机溶剂合并旋干，粗产物1.3g，产率94.2％。MS(ESI)m/z:156.2(M+1)。
步骤2：N-(2-氯-4-硝基苄基)-N-(环己基甲基)丙烷-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(环己烷甲基)丙烷-1-胺(700mg,4.52mmol)，1-(溴甲基)-2-氯-4-硝基苯(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯75:1，得白色固体1g，产率68.3％。MS(ESI)m/z:325.2(M+1)。
步骤3：3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(2-氯-4-硝基苄基)-N-(环己基甲基)丙烷-1-胺(500mg,1.54mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂50mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体320mg，产率70.6％。MS(ESI)m/z:295.2(M+1)。
步骤4：N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯胺(200mg,0.68mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物100mg，产率29.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,3H),7.29(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.56(s,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.34(s,2H),2.20(d,J＝6.8Hz,2H),1.65(d,J＝12.8Hz,4H),1.45(dd,J＝14.2,7.1Hz,3H),1.31–1.23(m,5H),1.21–1.05(m,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H),0.81–0.70(m,2H).MS(ESI)m/z:505.2(M+1)。
实施例45：N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜 基)苯基)乙酰胺
N-(3,5-dichloro-4-(((cyclohexylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-(环己基甲基)-N-(2,6-二氯-4-硝基苄基)丙烷-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(环己烷甲基)丙烷-1-胺(700mg,4.52mmol)，2-(溴甲基)-1,3-二氯-5-硝基苯(1.33g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯75:1，得白色固体1.1g，产率67.9％。MS(ESI)m/z:359.1(M+1)。
步骤2：3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(环己基甲基)-N-(2,6-二氯-4-硝基苄基)丙烷-1-胺(500mg,1.39mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂50mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体320mg，产率70.8％。MS(ESI)m/z:329.2(M+1)。
步骤3：N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯胺(200mg,0.61mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物100mg，产率30.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(s,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.68(s,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.39–2.29(m,2H),2.16(d,J＝6.9Hz,2H),1.65–1.52(m,3H),1.49–1.36(m,3H),1.27(dd,J＝14.6,7.1Hz,5H),1.19–1.01(m,3H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H),0.69–0.56(m,2H).MS(ESI)m/z:539.2(M+1)。
实施例46：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基) 乙酰胺
N-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3,5-dichlorophenyl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide
步骤1：N-苄基-N-(2,6-二氯-4-硝基苄基)丙烷-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基丙烷-1-胺(600mg,4.02mmol)，2-(溴甲基)-1,3-二氯-5-硝基苯(1.0g,3.51mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1，得白色固体1g，产率80.9％。MS(ESI)m/z:353.1(M+1)。
步骤2：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-(2,6-二氯-4-硝基苄基)丙烷-1-胺(500mg,1.42mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂50mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体300mg，产率65.6％。MS(ESI)m/z:323.1(M+1)。
步骤3：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-2-(4-(乙砜基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯胺(200mg,0.62mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(200mg.0.86mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物100mg，产率30.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(t,J＝5.8Hz,2H),7.23(t,J＝7.3Hz,2H),7.20–7.15(m,1H),3.80(s,2H),3.74(s,2H),3.54(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.37(dd,J＝8.2,6.5Hz,2H),1.58–1.44(m,2H),1.26(dd,J＝7.7,4.7Hz,3H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:533.1(M+1)。
实施例47：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2-基)乙酰 胺
N-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide
步骤1：N-苄基-N-(4-硝基苄基)丙烷-1-胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基丙烷-1-胺(600mg,4.02mmol)，4-溴甲基硝基苯(1.0g,4.65mmol)，无水碳酸钾(1.6g,9.52mmol)，乙腈20mL，加热回流4小时，TLC检测反应完毕。旋干溶剂，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化石油醚：乙酸乙酯50:1，得白色固体1g，产率87.6％。MS(ESI)m/z:285.2(M+1)。
步骤2：4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-苄基-N-(4-硝基苄基)丙烷-1-胺(500mg,1.76mmol)，甲醇10mL，在氢气环境下加入二氧化铂50mg，室温搅拌1小时，TLC检测反应完毕。硅藻土过滤后旋干溶剂，得白色固体300mg，产率67.1％。MS(ESI)m/z:255.2(M+1)。
步骤3：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯胺(200mg,0.78mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(200mg.0.93mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物200mg，产率56.9％。MS(ESI)m/z:452.1(M+1)。
步骤4：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(200mg,0.44mmol)，巯基乙醇(55mg.0.88mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)，X-phos(48mg,0.1mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，1,4-二氧六环10mL，氮气保护。微波加热100℃，2小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物100mg，产率50.4％。MS(ESI)m/z:434.2(M+1)。
步骤5：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(巯基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.23mmol)，间氯过氧苯甲酸(40mg,0.23mmol)，二氯甲烷10mL，冰浴条件下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇40:1，得白色固体产物50mg，产率46.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.72(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,2H),7.45–7.34(m,5H),4.41–4.30(m,2H),4.30–4.21(m,2H),4.04(s,2H),2.87–2.74(m,4H),1.97–1.86(m,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:466.2(M+1)。
实施例48：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2- 基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3-chlorophenyl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide
步骤1：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯胺(200mg,0.69mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(200mg.0.93mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物200mg，产率59.7％。MS(ESI)m/z:486.1(M+1)。
步骤2：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(200mg,0.41mmol)，巯基乙醇(55mg.0.88mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)，X-phos(48mg,0.1mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，1,4-二氧六环10mL，氮气保护。微波加热100℃，2小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物110mg，产率57.4％。MS(ESI)m/z:468.2(M+1)。
步骤3：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺(110mg,0.23mmol)，间氯过氧苯甲酸(40mg,0.23mmol)，二氯甲烷10mL，冰浴条件下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇40:1，得白色固体产物60mg，产率50.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.65(s,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,2H),7.35–7.32(m,1H),7.23(d,J＝13.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.59–4.28(m,4H),3.95(s,2H),2.89–2.71(m,2H),1.95(dd,J＝21.9,15.9Hz,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:499.2(M+1)。
实施例49：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶- 2-基)乙酰胺
N-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3,5-dichlorophenyl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide
步骤1：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯胺(200mg,0.69mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(200mg.0.93mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物200mg，产率59.7％。MS(ESI)m/z:486.1(M+1)。
步骤2：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(200mg,0.41mmol)，巯基乙醇(55mg.0.88mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)，X-phos(48mg,0.1mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，1,4-二氧六环10mL，氮气保护。微波加热100℃，2小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物110mg，产率57.4％。MS(ESI)m/z:468.2(M+1)。
步骤3：N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺(110mg,0.23mmol)，间氯过氧苯甲酸(40mg,0.23mmol)，二氯甲烷10mL，冰浴条件下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇40:1，得白色固体产物60mg，产率50.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.33(s,1H),8.69–8.63(m,1H),7.96–7.87(m,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.38(m,3H),7.33(t,J＝7.5Hz,3H),4.62–4.33(m,4H),4.25(dd,J＝40.6,16.0Hz,3H),2.94–2.75(m,4H),1.20(d,J＝7.5Hz,3H),0.93(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:499.2(M+1)。
实施例50：N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙砜基) 吡啶-2-基)乙酰胺
N-(3-chloro-4-(((cyclohexylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide
步骤1：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯胺(200mg,0.68mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(200mg.0.93mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物210mg，产率62.8％。MS(ESI)m/z:492.1(M+1)。
步骤2：N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺(210mg,0.41mmol)，巯基乙醇(55mg.0.88mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)，X-phos(48mg,0.1mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，1,4-二氧六环10mL，氮气保护。微波加热100℃，2小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物120mg，产率61.9％。MS(ESI)m/z:474.2(M+1)。
步骤3：N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(3-氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺(120mg,0.25mmol)，间氯过氧苯甲酸(43mg,0.25mmol)，二氯甲烷10mL，冰浴条件下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇40:1，得白色固体产物60mg，产率47.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(s,1H),8.62(d,J＝25.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),4.54(s,2H),4.20(s,2H),3.33–3.00(m,5H),3.00–2.66(m,3H),1.93–1.57(m,11H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:506.2(M+1)。
实施例51：N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙砜 基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(3,5-dichloro-4-(((cyclohexylmethyl)(propyl)amino)methyl)phenyl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide
步骤1：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯胺(200mg,0.61mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(200mg.0.93mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，二氯甲烷30mL。室温搅拌5小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物200mg，产率62.5％。MS(ESI)m/z:526.1(M+1)。
步骤2：N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺(200mg,0.38mmol)，巯基乙醇(55mg.0.88mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)，X-phos(48mg,0.1mmol)，DIPEA(425μL,2.58mmol)，1,4-二氧六环10mL，氮气保护。微波加热100℃，2小时，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物100mg，产率51.9％。MS(ESI)m/z:508.2(M+1)。
步骤3：N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙砜基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
向50mL单口瓶中依次加入N-(3,5-二氯-4-(((环己基甲基)(丙基)氨基)甲基)苯基)-2-(5-(乙巯基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.20mmol)，间氯过氧苯甲酸(35mg,0.20mmol)，二氯甲烷10mL，冰浴条件下搅拌过夜，TLC检测反应完毕。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1，得白色固体产物55mg，产率51.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.95(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(d,J＝11.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.40(m,1H),4.56(s,2H),4.20–3.74(m,2H),3.72–3.01(m,2H),3.11–2.50(m,6H),2.05–1.38(m,11H),1.01–0.75(m,6H).MS(ESI)m/z:540.2(M+1)。
实施例52：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-3-(4-(乙砜基)苄基)脲
1-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3-chlorophenyl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea
步骤1：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-3-(4-(乙砜基)苄基)脲的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯胺(90mg,0.31mmol)，三光气(35mg,0.12mmol)，DIPEA(181μL,1.05mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再加入(4-(乙砜基)苯基)甲胺(70mg,0.35mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1。白色固体产物89mg，产率55.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.47(dd,J＝5.0,3.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,4H),7.28(dd,J＝12.2,4.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),3.61(d,J＝7.6Hz,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.45–2.35(m,2H),1.60–1.47(m,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:514.2(M+1)。
实施例53：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-3-(4-(乙砜基)苄基) 脲
1-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3,5-dichlorophenyl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea
步骤1：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-3-(4-(乙砜基)苄基)脲的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯胺(100mg,0.31mmol)，三光气(35mg,0.12mmol)，DIPEA(181μL,1.05mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再加入(4-(乙砜基)苯基)甲胺(70mg,0.35mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇50:1。白色固体产物90mg，产率53.0％。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(s,1H),7.38(s,2H),7.32–7.28(m,3H),7.25–7.21(m,1H),7.18(t,J＝6.9Hz,1H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.56(s,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.45–2.31(m,2H),1.52(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.23(d,J＝7.4Hz,3H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:547.2(M+1)。
实施例54：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯基)-3-((5-(乙砜基)吡啶-2- 基)甲基)脲
1-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3-chlorophenyl)-3-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea
中间体57a:(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺
步骤1：5-(乙硫基)吡啶甲腈的合成
往50mL单口瓶中加入5-溴-2-吡啶甲腈(940mg,5.14mmol)，乙硫醇(505mg,6.01mmol),碳酸钾(981mg,7.11mmol)，NMP(10mL)。室温搅拌反应过夜。加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机层旋干得产物5-(乙硫基)吡啶甲腈900mg,产率100％。MS(ESI)m/z:165.1(M+1)。
步骤2：5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈的合成
往25mL单口瓶中加入5-(乙硫基)吡啶甲腈(800mg,4.88mmol)，二氯甲烷(20mL),冰浴拌10分钟，mCPBA(1.84g,10.7mmol)分批加入到反应液中，然后室温反应过夜，用2N的碳酸钠溶液洗涤，有机层旋干过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得900mg,产率90.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.21(q,J＝7.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:197.1(M+1).
步骤3：(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺合成
往25mL单口瓶中加入5-(乙基磺酰基)2-吡啶甲腈(200mg，1mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg,10％)。反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物110mg，产率53.9％。MS(ESI)m/z:201.1(M+1).
1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-3-(4-(乙砜基)苄基)脲的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3-氯苯胺(90mg,0.31mmol)，三光气(35mg,0.12mmol)，DIPEA(181μL,1.05mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再加入(5-(乙砜基)吡啶-2-基)甲胺(70mg,0.35mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇30:1。白色固体产物85mg，产率53.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.50(dd,J＝11.8,6.5Hz,4H),7.35(d,J＝7.1Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),3.62(d,J＝9.2Hz,4H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.48–2.34(m,2H),1.60–1.47(m,2H),1.31–1.28(m,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:515.2(M+1)。
实施例55：1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-3-((5-(乙砜基)吡 啶-2-基)甲基)脲
1-(4-((benzyl(propyl)amino)methyl)-3,5-dichlorophenyl)-3-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea
1-(4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯基)-3-(4-(乙砜基)苄基)脲的合成
向50mL单口瓶中依次加入4-((苄基(丙基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯胺(100mg,0.31mmol)，三光气(35mg,0.12mmol)，DIPEA(181μL,1.05mmol)，冰浴下搅拌30分钟，再加入(4-(乙砜基)苯基)甲胺(70mg,0.35mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。柱层析纯化二氯甲烷：甲醇30:1。白色固体产物90mg，产率52.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.12(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(s,2H),7.30(t,J＝10.0Hz,3H),7.21(d,J＝7.0Hz,2H),4.63(d,J＝5.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.63(s,2H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),2.44(d,J＝6.5Hz,2H),1.58–1.54(m,2H),1.33–1.30(m,3H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:549.1(M+1)。
实施例56：化合物对RORγ受体的体外活性实验
对本发明的化合物采用双向荧光共振能量转移(dual FRET)实验来测定化合物对RORγ蛋白受体的激动或抑制活性。该活性采用半最大活化浓度(EC50)指标和最大活化率(max act％)或半数抑制率(IC50)和最大抑制率(max inh％)表示。
实验方法：
1)RORγ基础缓冲液的配制
准备100mL基础缓冲液，加入10mLDTT，混合均匀备用；
2)化合物溶液的配制
化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度；
3)蛋白溶液混合物的配制
a)配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
b)配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
c)将上述两个混合溶液1:1混合，室温孵育5分钟；
d)在384孔板中每孔加入25μLB-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，测定最大活化率或抑制率，并计算EC50值或IC50值。测定结果显示，本发明的化合物对RORγ蛋白受体有较好的激动或抑制活性(如表1所示)。
表1.实施例化合物的RORγ活性测定
·EC50值为至少两次独立实验的平均值。
·******表示EC50<10nM；*****表示10nM≤EC50<50nM；****表示50nM≤EC50<100nM；***表示100nM≤EC50<500nM，**表示500nM≤EC50<1000nM，*表示EC50>1000nM。
·****表示max act％>80；***表示max act％范围为50-80；**表示max act％范围为20-50；*表示max act％<20。
·IC50值为至少两次独立试验的平均值
·******表示IC50<10nM；*****表示10nM≤IC50<50nM；****表示50nM≤IC50<100nM；***表示100nM≤IC50<500nM，**表示500nM≤IC50<1000nM，*表示IC50>1000nM
·****表示max inh％>80；***表示max inh％范围为50-80；**表示max inh％范围为20-50；*表示max inh％<20。

Claims (9)

1.通式I的叔胺类衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
W任选自
X、Y各自独立地选自CH或者N；
R1任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基可以是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3、-CF3取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R2任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R3任选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，C(O)OR9或环烷基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷氧基，C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，苯基，取代的苯基，苯氧基，取代的苯氧基，杂环基，杂环氧基，杂芳基，杂芳氧基，C2-C6烯基，芳香酮基，取代的杂芳基，-C(O)R9，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pC(O)OR9，-C(O)NR9R10中的一种或几种；
R4、R5各自独立地选自氢，羟基，卤素，氰基，C1-C3烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，且R4、R5也可以连接成C3-C6环；
R6选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，-(CH2)pOR11，C2-C6烯基，-(CH2)pNR9R10，-NHC(O)R11；
R7、R8各自独立地选自氢，C1-C3烷基，-(CH2)pOH，卤素取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素取代的C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，且R7、R8也可以连接成C3-C6环；
R9、R10各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R9和R10也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R11任选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；
m、n、r、p各自独立地选自0～3中的任一整数值。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为CH。
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为H。
4.根据权利要求1所述的叔胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式II的结构，
其中：
W任选自
X选自CH或者N；
R1任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，其中C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基上的取代基可以是C1-C8的烷基、卤代的C1-C8烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3，苯基，杂芳基，卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3、-CF3取代的苯基或杂芳基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)苯氧基，iv)卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-OCF3,-CF3取代的苯基或杂芳基，v)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R2任选自C3-C8环烷基或取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基或取代的C3-C8杂环烷基，C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基，其中C1-C8烷基上的取代基可以是i)卤素或C1-C3烷氧基取代的C3-C8环烷基，ii)卤素、C1-C3烷基或C(O)R9取代的C3-C8杂环烷基，iii)C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、卤素、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、–NR9R10、-NR9SO2R10、-NR9C(O)R10、-CN、-CF3、-OCF3；
R3选自氢，卤素，氰基，羟基，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，C(O)OR9或环烷基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷氧基，C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，苯基，取代的苯基，苯氧基，取代的苯氧基，杂环基，杂环氧基，杂芳基，杂芳氧基，C2-C6烯基，芳香酮基，取代的杂芳基，-C(O)R9，-(CH2)pNR9R10，-(CH2)pC(O)OR9，-C(O)NR9R10；
R4选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-C3烷基，羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基；
R6选自C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，-(CH2)pOR11，C2-C6烯基，-(CH2)p NR9R10，-NHC(O)R11；
R7、R8各自独立地选自氢，C1-C3烷基，-(CH2)pOH，卤素取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，卤素取代的C1-C3烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6氧(氮)杂环烷基，且R7、R8也可以连接成C3-C6环；
R9、R10各自独立地选自氢，C1-C8烷基，羟基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基或C1-C8卤代烷基取代的C1-C8烷基，C3-C8环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，羟基、C1-C3烷氧基、卤素或C1-C8卤代烷基取代的C3-C8杂环烷基，且R9和R10也可以连接成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R11任选自氢，C1-C3烷基，卤素取代的C1-C3烷基；
m、n、r、p各自独立地选自0～3中的任一整数值。
5.根据权利要求1所述的叔胺类衍生物或其盐，其特征在于，选自如下化合物：
6.一种作为RORγt调节剂的药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-5所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.如权利要求1-5任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备RORγt调节剂中的用途。
8.如权利要求1-5任一所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自多发性硬化、类风湿关节炎、胶原诱导性关节炎、银屑病、炎症性肠病、脑脊髓炎、克隆疾病、哮喘等炎症相关类疾病，还包括癌症，细菌感染，真菌感染和免疫紊乱相关疾病，优选癌症，如卵巢癌，黑色素瘤，结肠癌，肺癌，乳腺癌，***癌，胰腺癌，肾细胞癌，白血病，B细胞淋巴瘤和非霍奇淋巴瘤。
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