CN114634512B - 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法和医药应用 - Google Patents

作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法和医药应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法和医药应用。具体而言，本公开涉及通式(I)所示的作为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的化合物，含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法，以及这些化合物作为治疗剂用于治疗与过度的BTK活性相关的各种疾病的用途，包括癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能失调和神经失调。

Description

作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物、其制备方法和医药 应用
技术领域
本公开涉及布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)(包括野生型和突变型BTK)的抑制剂，用于治疗与BTK相关的疾病或病症，例如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能失调和神经失调。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是TEC家族的细胞质非受体酪氨酸激酶。其蛋白质结构包含一个N末端普列克底物同源(PH)结构域、一个TEC同源(TH)结构域、SRC同源(SH)结构域SH2和SH3以及一个具有酶活性的激酶结构域(Hendriks RW等人,Nat Rev Cancer.2014,14:219-232)。其PH结构域通过与由磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)生成的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)相互作用，将BTK募集到细胞膜上。跨膜蛋白(例如B细胞受体(BCR)复合物)通过SYK或SRC家族激酶促进Y551处BTK的磷酸化，导致BTK激酶激活，并随后使其在SH3结构域中发生Y223自磷酸化(Rawlings DJ等人,Science.1996,271:822-825)。BTK在B淋巴细胞中表达，并且在B淋巴细胞发育的各个阶段必不可少(Burger JA等人,Nat Rev Cancer.2018,18:148-167)。最初显示BTK在人类原发性免疫缺陷X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中发生了突变。XLA患者的特征是B细胞数量少，他们的循环中几乎没有抗体(Vetrie D,等人,Nature.1993,361:226–233；Tsukada S等人,Cell,1993,72:279–290)。BTK还可以在某些类型的髓样细胞中表达，例如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞。在这些先天免疫细胞中，BTK在toll样受体(TLR)、Fc受体(FCR)和趋化因子受体介导的信号传导中显示(Crofford等人,Expert Rev Clin Immunol,2016,12:763-773)。BTK的激活刺激了几个下游信号传导通路，例如NFкB和MAP(促***原活化蛋白)激酶途径。已经在多种B细胞恶性肿瘤中发现了BTK的异常表达和/或活化，这对于癌细胞存活和自身免疫性疾病至关重要。
已经开发出BTK抑制剂，其目的是治疗癌症和自身免疫性疾病，例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和类风湿性关节炎(RA)或狼疮。几种共价BTK抑制剂已在临床上用于B细胞恶性肿瘤。然而，这些抑制剂靶向BTK激酶结构域中的半胱氨酸残基C481以与侧链巯基共价结合。伴随临床共价BTK抑制剂在癌症患者中治疗，已经出现了耐药性。在复发的癌症中已经报道了BTK蛋白内的突变，例如C481S、C481Y、C481R和C481F，并显示导致药物共价结合位点的丧失(Liu L等人,Future Med Chem,2018,10:343-356)。
共价BTK抑制剂治疗后，如CLL或套细胞淋巴瘤(MCL)等癌症的复发是一个日益重要的临床意义的问题(Wayach JA等人,J Clin Oncol,2017,35:1437-1443)。因此，本公开的一个目的是提供非共价结合的BTK抑制剂，更具体地，作为可逆抑制剂。这些可逆抑制剂有望与临床中现有的BTK抑制剂媲美，但也对BTK突变体有效。
发明内容
为了避免共价结合布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的局限性，本公开提供了用于抑制BTK的化合物和方法，以及这些化合物在治疗与过度活跃的BTK相关的疾病中的用途，包括癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、新陈代谢/内分泌功能失调和神经失调。
一方面，本公开提供具有以下结构的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自氢、烷基、-OR5、-NR6aR6b、氰基和-C(O)NR6aR6b；
R2选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、3至6元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述烷基、3至6元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、-NR7aR7b、-OR8、-OC(O)R9、-C(O)R9、-C(O)OR8、-NRdC(O)R9、-C(O)NR7aR7b、-NRdS(O)tR9、-S(O)tR9、-S(O)tOR8、-S(O)tNR7aR7b、氰基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个，有时优选一至五个，有时更优选一至三个基团所取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基、-NR10aR10b、-OR11、氧代基、-C(O)R12、-C(O)OR11、-C(O)NR10aR10b、-S(O)tR12、-S(O)tOR11、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、氧代基和羟烷基中的一个或多个，有时优选一至五个，有时更优选一至三个基团所取代；
L1为-CRaRb-；
L2为-NRc-；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
每次出现的R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、氰基、-NR10aR10b、-OR11、-S(O)tR12、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、-NR7aR7b、-OR8、氰基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个，有时优选一至五个，有时更优选一至三个基团所取代；
或者两个相邻的R4取代基与环B一起可任选地连接形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、氧代基和羟烷基中的一个或多个，有时优选一至五个，有时更优选一至三个基团所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基和羟烷基；
R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、R9、R10a、R10b、R11和R12相同或不同，并且各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、氧代基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个，有时优选一至五个，有时更优选一至三个基团所取代；
t为0、1或2；
m为0、1、2、3、4、5或6；且
n为0、1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为-CRaRb-，Ra和Rb均为氢。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为-NRc-，Rc为氢。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物选自式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A、环B、R1至R4、m和n如式(I)所定义。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、C1-6烷基、-OR5、-NR6aR6b、氰基和-C(O)NR6aR6b；优选地，R1为-NR6aR6b；R5、R6a和R6b如式(I)所定义。
在本公开的一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物选自式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A、环B、R2至R4、m和n如式(I)所定义。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环A选自3至6元环烷基、苯基和5或6元杂芳基；更优选地，环A选自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基和
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；优选地，环B为苯基或5或6元杂芳基；更优选地，环B选自苯基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至12元杂环基；优选地，R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元杂环基；更优选地，R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；最优选地，R2为C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自异丙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；优选地，R2选自异丙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基和四氢吡喃基；更优选地，R2为异丙基或1,1,1-三氟丙烷-2-基；最优选地，R2为1,1,1-三氟丙烷-2-基。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基和-OR11；其中R11选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基；优选地，每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和-OR11；其中R11选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基；更优选地，每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、氟、甲氧基、乙氧基和环丙氧基。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基和-OR11；其中R11选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、氟、甲氧基和乙氧基。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接形成3至8元环烷基；其中所述3至8元环烷基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个，有时优选一至五个，有时更优选一至三个基团所取代；优选地，两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接形成3-6元环烷基。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-NR10aR10b、-OR11、-S(O)tR12和C1-6羟烷基；其中R10a、R10b、R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；t为2；优选地，每次出现的R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、氟、甲氧基、乙氧基、OCF3、OCHF2、N(CH3)2和S(O)2CH3。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中两个相邻的R4取代基与环B一起可任选地连接形成3至12元杂环基；其中所述3至12元杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个基团，有时优选一至五个，有时更优选一至三个所取代。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中两个相邻的R4取代基与环B一起可任选地连接形成含有一至两个氧原子的5或6元杂环基；其中所述5或6元杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的一个或多个基团，有时优选一至五个，有时更优选一至三个所取代。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至12元杂环基；选自/> 选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3-6元环烷基和3-12元杂环基；选自/> 选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至12元杂环基；环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基和-OR11；其中R11选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3至8元环烷基和3至12元杂环基；或者两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接形成3至8元环烷基；其中所述3至8元环烷基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一至三个基团所取代；每次出现的R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-NR10aR10b、-OR11、-S(O)tR12和C1-6羟烷基；其中R10a、R10b、R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；t为2；或者两个相邻的R4取代基与环B一起可任选地连接形成含有一至两个氧原子的5或6元杂环基；其中所述5或6元杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的一至三个基团所取代；m为0、1或2；并且n为0、1或2。
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至12元杂环基；环A选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；环B选自3至8元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基和-OR11；其中R11选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或者两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接形成3至8元环烷基；其中所述3至8元环烷基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一至三个基团所取代；每次出现的R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-NR10aR10b、-OR11、-S(O)tR12和C1-6羟烷基；其中R10a、R10b、R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；t为2；或者两个相邻的R4取代基与环B一起可任选地连接形成含有一至两个氧原子的5或6元杂环基；其中所述5或6元杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基中的一至三个基团所取代；m为0、1或2；并且n为0、1或2。
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至12元杂环基；选自 选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至12元杂环基；选自 选自
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自异丙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基和四氢吡喃基；选自/> 选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自异丙基、1,1,1-三氟丙烷-2-基和四氢吡喃基；选自/> 选自/>
在一些实施方案中，本公开提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自3至6元环烷基、苯基和5或6元杂芳基；环B为苯基或5或6元杂芳基；R2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元杂环基；每次出现的R3相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和-OR11；其中R11选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基；或者两个相邻的R3取代基与环A一起可任选地连接形成3-6元环烷基；每次出现的R4相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-NR10aR10b、-OR11、-S(O)tR12和C1-6羟烷基；其中R10a、R10b、R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；t为2；m为0、1或2；n为0、1或2。
表A本公开的示例性化合物包括但不限于：
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在另一方面，本公开提供一种式(IIB)化合物：
或其盐，
其中：
环A、R1至R3和m如式(II)所定义。
在另一方面，本公开提供一种式(IIIB)化合物：
或其盐，
其中：
环A、R2、R3和m如式(III)所定义。
表B本公开的示例性化合物包括但不限于：
表C本公开的示例性化合物包括但不限于：
/>
在另一方面，本公开提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
将式(IA)化合物或其盐与式(V)化合物反应，得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素；优选地，X为碘；
Y选自卤素、
R为氢或烷基；优选地，Y选自碘、且
环A、环B、L1、L2、R1至R4、m和n如式(I)所定义。
在另一方面，本公开提供一种制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
将式(IIA)化合物或其盐与式(V-1)化合物反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素；优选地，X为碘；
Y选自卤素、/>
R为氢或烷基；优选地，Y选自碘、且
环A、环B、R1至R4、m和n如式(II)所定义。
在另一方面，本公开提供一种制备式(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
将式(IIIA)化合物或其盐与式(V-1)化合物反应，得到式(III)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素；优选地，X为碘；
Y选自卤素、
R为氢或烷基；优选地，Y选自碘、且
环A、环B、R2至R4、m和n如式(III)所定义。
在另一方面，本公开提供一种制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
将式(IIB)化合物或其盐与式(VI)化合物反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
Rt选自卤素、羟基和烷氧基；且
环A、环B、R1至R4、m和n如式(II)所定义。
在另一方面，本公开提供一种制备式(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
将式(IIIB)化合物或其盐与式(VI)化合物反应，得到式(III)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
Rt选自卤素、羟基和烷氧基；且
环A、环B、R2至R4、m和n如式(III)所定义。
本公开还提供一种药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和其他赋形剂。
本公开还提供一种通过抑制BTK治疗疾病或病症的方法，其中所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本公开还提供一种治疗由BTK调节的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的步骤。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于抑制BTK的药物中的用途。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗由BTK调节的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用作药物。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于抑制BTK。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗由BTK调节的疾病或病症。
在一些实施方案中，通过调节/抑制BTK可治疗的疾病或病症可以选自：癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能失调和神经失调；优选地，由BTK调节的病症选自B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(例如ABC-DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、关节炎、多发性硬化症、骨质疏松症、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、干燥综合征和狼疮。
在一些实施方案中，本公开涉及式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(例如ABC-DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘带B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病(burkitt lymphoma/leukemia)、淋巴瘤样肉芽肿、炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、干燥综合征、多发性硬化症、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison's disease)、视索克隆肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonus syndrome)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、全身秃、***(Behcet'sdisease)、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病、外阴痛、移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应(anaphylaxis)、***反应(allergy)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性致纤维性肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、脂肪肝病、脂肪变性(例如非酒精性脂肪肝炎(NASH))、胆汁淤积性肝病(例如原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化病、酒精引起的肝纤维化、胆管损伤、胆管纤维化、胆汁淤积或胆管病、肝脏或肝纤维化(包括但不限于与酒精中毒相关的肝纤维化)、病毒感染(例如肝炎，丙型、乙型或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露于毒素或刺激物(例如酒精、药物和环境毒素)、肾纤维化(例如慢性肾脏纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如与糖尿病相关的慢性肾病(例如糖尿病肾病))、狼疮、肾硬皮病、肾小球性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、与人类慢性肾脏病(CKD)有关的肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质纤维化、输尿管阻塞、慢性***、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化、进行性肾小球性肾炎(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、与HIV相关的肾病、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化、与硬皮病相关的纤维化；辐射诱发的肠纤维化；与前肠炎性疾病(如巴雷特食管(Barrett'sesophagus)和慢性胃炎)相关的纤维化、和/或与后肠炎性疾病(如炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变和新生血管性青光眼。
在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗选自以下的疾病或病症的方法：B细胞恶性肿瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤(例如ABC-DLBCL)、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、骨癌、骨转移、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘带B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病(burkitt lymphoma/leukemia)、淋巴瘤样肉芽肿、炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、干燥综合征、多发性硬化症、格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison'sdisease)、视索克隆肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonus syndrome)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、全身秃、***(Behcet's disease)、慢性疲劳、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病、外阴痛、移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应(anaphylaxis)、***反应(allergy)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性致纤维性肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎、支气管扩张、脂肪肝病、脂肪变性(例如非酒精性脂肪肝炎(NASH))、胆汁淤积性肝病(例如原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化病、酒精引起的肝纤维化、胆管损伤、胆管纤维化、胆汁淤积或胆管病、肝脏或肝纤维化(包括但不限于与酒精中毒相关的肝纤维化)、病毒感染(例如肝炎，丙型、乙型或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露于毒素或刺激物(例如酒精、药物和环境毒素)、肾纤维化(例如慢性肾脏纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如与糖尿病相关的慢性肾病(例如糖尿病肾病))、狼疮、肾硬皮病、肾小球性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、与人类慢性肾脏病(CKD)有关的肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质纤维化、输尿管阻塞、慢性***、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化、进行性肾小球性肾炎(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、与HIV相关的肾病、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化、与硬皮病相关的纤维化；辐射诱发的肠纤维化；与前肠炎性疾病(如巴雷特食管(Barrett's esophagus)和慢性胃炎)相关的纤维化、和/或与后肠炎性疾病(如炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变和新生血管性青光眼，其中所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物的步骤。
可以通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于经口、颊内、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、直肠施用、吸入或吹入施用的各种剂型。
本公开的化合物也可以配制成缓释剂型。
常见的制剂包括片剂、糖锭剂、锭剂、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可以根据本领域中用于制备药物组合物的任何已知方法来制备口服组合物。此类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的添加剂，以提供令人愉悦且适口的药物制剂。片剂含有活性成分和适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、制粒剂、崩解剂和润滑剂。片剂可以不包衣或通过已知技术来包衣，以掩盖药物的味道或延迟药物在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供缓释作用。例如，可以使用水溶性掩味材料。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂混合的或其中活性成分与水溶性载体混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂，并且可以是天然存在的磷脂。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。
油悬浮液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和调味剂，以提供适口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
可以通过加入水将活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂或一种或多种防腐剂制备为适合于制备水悬浮液的可分散粉末或颗粒。适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂由上面已经提到的那些举例说明。也可以添加其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂。也可以使用甜味剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂也可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入个体的血流中。或者，可以有利地以保持本公开化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳剂。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的示例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下施用的无菌注射水或油悬浮液的形式。可根据已知技术，用如上所述适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该悬浮液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或悬浮液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质，也可以使用脂肪酸制备注射剂。
可按用于直肠施用的栓剂形式施用本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
对于颊内施用，可以通过常规方式将组合物配制成片剂或锭剂。
对于鼻内施用或通过吸入施用，本公开的活性化合物被方便地以溶液或悬浮液的形式递送，所述溶液或悬浮液从患者挤压或泵送的泵式喷雾容器内释放出来，或者以喷雾剂的形式从加压容器或喷雾器内释放出来，释放利用一种适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一个阀门以递送计量的量来确定剂量单位。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(例如由明胶制成)，其包含本公开的粉末混合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉。
如本领域技术人员所熟知的，药物的剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、施用时间、施用方式、***的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式，例如治疗的模式、日剂量或其药学上可接受的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的术语具有以下含义。
“烷基”是指包含C1-C12的直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，有时优选地，烷基是具有1至8个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子)的烷基(即C1-8烷基)，有时更优选地，烷基是具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、及其支链异构体。在一些实施方案中，有时烷基更优选为具有1至6个碳原子的低级烷基(即C1-6低级烷基)，有时更优选具有1至4个碳原子的低级烷基(即C1-4低级烷基)。代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上取代。优选地，取代基为一个或多个，有时优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如上面所定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等，优选C2-12烯基，有时更优选C2-8烯基，有时更优选C2-6烯基，有时甚至更优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自卤素、烷氧基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键的如上面所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等，优选C2-12炔基，有时更优选C2-8炔基，有时更优选C2-6炔基，有时甚至更优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自烯基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链二价脂肪族烃基，通过从母体烷烃的相同碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生。含有1至12个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳原子)的直链或支链基团(即C1-12亚烷基)。优选具有1至8个碳原子的亚烷基(即C1-8亚烷基)，更优选1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)，有时更优选1至4个碳原子的亚烷基(即C1-4亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“亚烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如上面所定义的亚烷基，优选C2-12亚烯基，有时更优选C2-8亚烯基，有时更优选C2-6亚烯基，有时甚至更优选C2-4亚烯基。亚烯基的非限制性实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-等。亚烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“环烷基”是指饱和和/或部分不饱和单环或多环烃基团，其具有3至20个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)(即3至20元环烷基)，有时更优选3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，有时甚至更优选3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括具有螺环环烷基、稠环环烷基或桥环环烷基。
“螺环烷基”是指环之间通过一个共同碳原子(称为螺原子)相连的5至20元多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个，优选含有一至三个双键，它可以为芳基和杂芳基。优选地，螺环烷基为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据共同螺原子的数目，螺环烷基可以分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选是指单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“稠环烷基”是指多环基团，其是以稠合方式与一个或多个，优选一至五个，有时更优选一至三个独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团连接在一起的环烷基。其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基如本公开所定义。根据成员环的数目，稠环烷基可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选是指双环或三环稠环烷基，更优选是指芳基稠合的C5-8环烷基、杂芳基稠合的C5-8环烷基、4元杂环基稠合的C5-8环烷基、5元杂环基稠合的C5-8环烷基、C6环烷基稠合的C5-8环烷基或C5环烷基稠合的C5-8环烷基。稠环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“桥环烷基”是指5至20元多环烃基，其中***中每两个环共享两个不直接连接的原子。其中环可以具有一个或多个，优选含有一至三个双键。优选地，桥环烷基为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9和10元)。根据成员环的数目，桥环烷基可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选是指双环、三环或四环桥环烷基，更优选双环或三环桥环烷基。桥环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
环烷基可以与芳基、杂芳基或杂环烷基的环稠合，其中与母体结构相连的环为环烷基。代表性示例包括但不限于茚满基(如)、四氢萘基(如/>)、苯并环庚烷基(如/>)等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“杂环基”是指3至20元饱和或部分不饱和单环或多环基团，其具有一个或多个，优选一至五个，有时更优选一至三个选自N、O和S的杂原子作为环原子，所述的S可任选被氧代(即形成S(O)和S(O)2)，但在环中不包含-O-O-、-O-S-和-S-S-，且其余环原子为C。优选地，杂环基是具有1至4个杂原子(例如1、2、3和4个杂原子)的3至12元(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12元)的杂环基(即3至12元杂环基)；更优选具有1至3个杂原子(例如1、2和3个杂原子)的3至8元(例如3、4、5、6、7和8元)的杂环基(即3至8元杂环基)；甚至更优选具有1至3个杂原子(例如1、2和3个杂原子)的3至6元(例如3、4、5和6元)的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有1至3个杂原子(例如1、2和3个杂原子)的5或6元的杂环基(即5或6元杂环基)。单环杂环基的代表性示例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、磺基吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括具有螺环、稠环或桥环的杂环基。
“螺杂环基”是指环之间通过一个共同碳原子(称为螺原子)相连的5至20元多环杂环基，其中所述环具有一个或多个作为环原子的选自N、O和S杂原子，所述的S可任选被氧代(即形成S(O)和S(O)2)，且其余环原子为C，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选地，螺杂环基为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)，更优选7至10元。根据共同螺原子的数目，螺杂环基可以分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选是指单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“稠杂环基”是指多环基团，其是以稠合方式与一个或多个，优选一至三个独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团连接在一起的杂环基。其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基如本公开所定义。根据成员环的数目，稠杂环基可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选是指双环或三环稠杂环基，更优选是指芳基稠合的5至8元杂环基、杂芳基稠合的5至8元杂环基、C5-8环烷基稠合的4元杂环基、C5-8环烷基稠合的5元杂环基、C5-8环烷基稠合的6元杂环基。
稠杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
“桥杂环基”是指5至14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)多环杂环烷基，其中***中的每两个环共享两个不直接连接的原子，其中环可以具有一个或多个，优选一至三个双键，并且环具有一个或多个，优选一至五个，有时更优选一至三个独立地选自N、O和S的杂原子作为环原子，所述的S可任选被氧代(即形成S(O)和S(O)2)，且其余环原子为C。优选地，桥杂环基为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)，更优选为7至10元桥杂环基。根据成员环的数目，桥杂环基可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选是指双环、三环或四环桥杂环基，更优选双环或三环桥杂环基。桥杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
/>
所述杂环基的环可以与芳基、杂芳基或环烷基的环稠合，其中与母体结构相连的环为杂环基。代表性示例包括但不限于以下基团：
等。
杂环基是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个(例如1、2、3、4和5)，有时更优选1至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子***的6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)全碳单环或稠合多环(“稠合”环***是指***中的每个环与***中的另一个环共享一对毗邻的碳原子)基团。优选地，芳基为6至10元(例如6、7、8、9和10元)，例如苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以与杂芳基、杂环基或环烷基的环稠合，其中与母体结构相连的环为芳基。代表性示例包括但不限于以下基团：
芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个，有时更优选1至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧基。
“杂芳基”是指具有5至14个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14)的芳基***，其具有1至4个选自O、S和N的杂原子(例如1、2、3和4个杂原子)作为环原子。优选地，杂芳基为5至10元(例如5、6、7、8、9和10元)，更优选5或6元，例如噻二唑、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、***基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以与芳基、杂环基或环烷基的环稠合，其中与母体结构相连的环为杂芳基。代表性示例包括但不限于以下基团：
杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个(例如1、2、3、4和5个)，有时更优选1至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“烷氧基”是指-O-(烷基)基团，其中烷基如上面所定义。代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1至5个(例如1、2、3、4和5)，有时更优选1至3个独立地选自烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基。
“氨基保护基”是指在对化合物上的其他官能团进行反应时通常用于封闭或保护氨基的基团的衍生物。此类保护基的示例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基和亚胺，以及许多N-杂原子衍生物，可将其除去以再生所需的氨基。非限制性实例包括(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、四氢吡喃基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、(9-芴基甲基氧基羰基)(Fmoc)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧基苄基(Pmb)等。
“羟基保护基”是指在对化合物上的其他官能团进行反应时通常用于封闭或保护羟基的羟基的衍生物。此类保护基的示例包括三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅烷基等；或C1-10烷基或取代的烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；或(C1-10烷基或芳基)酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；或(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；或(C1-6烷氧基或C6-10芳氧基)羰基。
“键”是指符号为“—”的共价键。
“氘代烷基”是指被一个或多个氘原子取代的烷基，其中烷基如上定义。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上面所定义。
“羟基”是指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”或“氧代基”是指＝O基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“羧酸酯基”是指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上面所定义。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情况。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基被烷基取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，优选最多6个，更优选1至5个，甚至更优选1至3个氢原子独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯属)的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”是指一种或多种本公开描述的化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前药和其他化学组分(如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂)的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物对生物体的施用，有利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，当用于哺乳动物中时，这种盐是安全有效的并且具有相应的生物学活性。
可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备盐或通过使合适的氮原子与合适的酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸，以及相关的无机和有机酸。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中通过将羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子(例如铵、四甲基铵、四乙基铵)、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。
如本领域技术人员将理解的，本文公开的式(I)、式(II)、式(III)以及表A所示的化合物或其药学上可接受的盐可以以前药或溶剂化物形式存在，其全部被本公开涵盖。
短语“治疗有效量”是指以能够具有任何可检测的量的量，将药物单独或作为药物组合物的一部分以单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用于受试者，当施用于受试者时，对疾病、病症或病状的任何症状、方面或特征具有积极作用。可以通过测量相关的生理作用来确定治疗有效量，并可以根据给药方案和受试者情况的诊断分析进行调整。例如，在施用后的特定时间测量RAF抑制剂(或，例如，其代谢产物)的血清水平可以指示是否已使用治疗有效量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适合与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他具有合理的受益/风险比的问题或并发症，并且对它们的预期用途有效。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指：(I)抑制疾病、病症或病情，即阻止其发展；和(II)缓解疾病、病症或病情，即引起疾病、病症和/或病情的消退。另外，本公开的化合物可因其预防作用而使用，预防疾病、病症或病情在可能易患该疾病、病症和/或病情但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中的发生。
术语“受试者”或“患者”是指哺乳动物。
术语“哺乳动物(mammal)”或“哺乳动物(mammalian animal)”包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴、兔和小鼠。优选的哺乳动物是人。
如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于例如pH、浓度、温度等的参数时，其表明该参数可以变化±10％，有时更优选在±5％以内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键参数时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开应用但不限于以下技术方案：
方案1
一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
式(IA)化合物或其盐与式(V)化合物进行Suzuki偶联反应或Negishi偶联反应，得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素；优选地，X为碘；
Y选自卤素、
R为氢或烷基；优选地，Y选自碘、且
环A、环B、L1、L2、R1至R4、m和n如式(I)所定义。
方案2
一种制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
式(IIA)化合物或其盐与式(V-1)化合物进行Suzuki偶联反应或Negishi偶联反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素；优选地，X为碘；
Y选自卤素、
R为氢或烷基；优选地，Y选自碘、且
环A、环B、R1至R4、m和n如式(II)所定义。
方案3
一种制备式(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
式(IIIA)化合物或其盐与式(V-1)化合物进行Suzuki偶联反应或Negishi偶联反应，得到式(III)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素；优选地，X为碘；
Y选自卤素、
R为氢或烷基；优选地，Y选自碘、且
环A、环B、R2至R4、m和n如式(III)所定义。
方案4
一种制备式(II)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
/>
在碱性条件下(优选在HOBt存在下)，将式(IIB)化合物或其盐与式(VI)化合物反应，得到式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
Rt选自卤素、羟基和烷氧基；且
环A、环B、R1至R4、m和n如式(II)所定义。
方案5
一种制备式(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
在碱性条件下(优选在HOBt存在下)，将式(IIIB)化合物或其盐与式(VI)化合物反应，得到式(III)化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
Rt选自卤素、羟基和烷氧基；且
环A、环B、R2至R4、m和n如式(III)所定义。
Suzuki偶联反应优选在碱(例如碳酸钾、碳酸铯)和金属催化剂(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2或XPhos-Pd-G2)存在下进行。
Negishi偶联反应优选在碱(例如叔丁基锂)、金属催化剂(例如ZnCl2、Pd(dppf)Cl2和Pd(PPh3)4)的存在下进行，任选地加入配体。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，其中有机碱包括但不限于三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂、乙酸钾、叔丁醇钠、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、双(三甲基硅烷基)酰胺钾(KHMDS)和叔丁醇钾，其中无机碱包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
所述反应优选在溶剂中进行，其中本文使用的溶剂包括但不限于乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、磷酸三甲酯、甲基叔丁基醚、吡啶及其混合物。
实施例
以下实施例用于说明本公开，但是这些实施例不应被认为是限制性的。如果在本公开的实施例中未指定用于实验方法的特定条件，则它们通常符合原材料和产品制造商的常规条件或推荐条件。没有指明具体来源的试剂是可商购的、常规试剂或易于通过可用文献程序制备的试剂。
通过质谱(MS)和/或核磁共振(NMR)确定化合物的结构。NMR位移(δ)以10-6(ppm)为单位给出。
使用Shimadzu LCMS-2020液相色谱-质谱仪测定质谱(MS)。
NMR测量是在Bruker AVANCE-400和500Ultrashield核磁共振波谱仪上进行的。溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(甲醇-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
使用Shimadzu OPTION BOX-L高压液相色谱仪(Gemini 5μm NX-C18100x21.2mm色谱柱)进行HPLC。
使用的薄层色谱法(TLC)硅胶板为Agela Technologies T-CSF10050-M硅胶板，规格为50mm。
柱色谱法通常使用CombiFlash Rf+自动快速色谱***(TELEDYNE ISCO)，带有Agela Technologies快速柱硅胶-CS预柱进行。
本公开的已知起始原料可以根据本领域已知的方法合成，或者可以从AcrosOrganics、Sigma-Aldrich化学公司、AstaTech和其他公司购买。除非在实施例中另有说明，否则反应在氩气氛或氮气氛下进行。氩气或氮气气氛是指反应烧瓶连接约1L氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接约1L氢气球。通常将氢化反应体系抽空，再充入氢气，重复3次后再进行反应。
微波反应使用CEM Discover-S 908860微波反应器进行。
除非在实施例中另有说明，否则反应温度为20℃至30℃之间的室温。
使用薄层色谱法(TLC)或LC-MS色谱法监测实施例中的反应进程。用于纯化化合物的柱色谱洗脱剂和用于薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷/乙酸乙酯体系。根据化合物的极性调节溶剂的体积比。可以使用少量的三乙胺、乙酸、其他碱性或酸性试剂来改善分离。
DCC为N,N'-二环己基碳二亚胺，
DDQ为2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，
Pd(PPh3)4为四(三苯基膦)钯(0)，
Pd(dppf)Cl2为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，
XPhos-Pd-G2为第二代的XPhos预催化剂，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)，
NIS为N-碘代琥珀酰亚胺，
(BPin)2为双(频哪醇合)二硼，
TMEDA为N,N,N',N'-四甲基乙二胺，
TEA为三乙胺，
TESH为三乙基硅烷，
TMSCl为氯化三甲基硅烷，
HCl为在盐酸中，
Cs2CO3为碳酸铯，
K2CO3为碳酸钾，
KOAc为乙酸钾，
KOtBu为叔丁醇钾，
NaH为氢化钠，
NH4OH为氢氧化铵，
BH3-THF为硼烷-四氢呋喃，
EtOAc为乙酸乙酯，
DME为二甲氧基乙烷，
MeOH为甲醇，
IPA为异丙醇，
DMSO为二甲亚砜，
PE为石油醚，
THF为四氢呋喃，
Et2O为***，
DCM为二氯甲烷，
DMF为二甲基甲酰胺，
MgSO4为硫酸镁，
Na2SO4为硫酸钠，和
MS为质谱法，其中(+)指的是正模式，通常给出M+H吸收，其中M＝分子量。
中间体1(Int-1)
5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
合成路线：
步骤1:2,5-二氧代吡咯烷-1-基异丁酸酯Int-1b
于0℃，向化合物异丁酸Int-1a(20g,227mmol,1.0equiv.)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(26.1g,227mmol)在DME(400mL)中的混合物加入DCC(46.8g,227mmol)。将反应于室温搅拌16小时，然后将混合物过滤。在真空下浓缩滤液，得到粗品2,5-二氧代吡咯烷-1-基异丁酸酯Int-1b(41g,产率98％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.92-2.88(m,1H),2.78(s,4H),1.20(d,J＝8.0Hz,6H)ppm。
步骤2:N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异丁酰胺Int-1d
于0℃，向3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮1nt-1c(3.8g,17.8mmol)的水(90mL)溶液中加入NaHCO3水溶液(1.0M,40mL,40mmol)。将所得混合物升至室温，然后缓慢加入在THF:ACN(1:1,30mL)中的2,5-二氧代吡咯烷-1-基异丁酸酯Int-1b(4.2g,22.6mmol)。将该混合物于室温搅拌20小时，然后浓缩至50mL。将反应混合物过滤，将固体用水和Et2O洗涤，然后在真空下干燥，得到N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异丁酰胺Int-1d(3.45g,产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(brs,1H),7.83(s,1H),6.74(s,2H),4.03(s,2H),2.48-2.39(m,1H),0.97(d,J＝8.0Hz,6H)ppm。
步骤3:2-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1e
在回流下，向N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)异丁酰胺Int-1d(3.46g,16.38mmol)的DCE(100mL)悬浮液中加入POCl3(12.0mL,131mmol)，并将混合物在回流下再搅拌5小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩。将残余物悬浮在MeOH:水(2:1,45mL)中，并通过硅藻土过滤。用1％NH3的MeOH溶液(3×15mL)洗涤残余物，并将溶液在真空下浓缩，得到2-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1e(3.1g,产率99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4:2-氨基-5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1f
向2-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1e(3.0g,16.5mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NIS(7.0g,31mmol)。将所得混合物于室温搅拌18小时。然后，将混合物用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用Na2S2O3水溶液(1M,2×50mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(2～5％MeOH的DCM溶液)，得到2-氨基-5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1f(3.44g,产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(brs,1H),6.11(s,2H),2.23(m,1H),1.19(d,J＝8.0Hz,6H)ppm。
步骤5:5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1g
向2-氨基-5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1f(3.46g,10.8mmol)的THF:DMF(6:1,70mL)溶液中滴加入亚硝酸叔丁酯(5.6g,54mmol)。将得到的混合物于室温搅拌3.5小时。然后，将混合物用水(50mL)淬灭并用EtOAc萃取(50mL×3)。将合并的有机相用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(25％EtOAc的PE溶液)，得到5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1g(2.4g,产率74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(brs,1H),7.86(s,1H),3.34(m,1H),1.23(d,J＝8.0Hz,6H)ppm。
步骤6:5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1
于0℃，向1,2,4-***(2.94g,42.7mmol)的吡啶(30mL)溶液中滴加入POCl3(2.91g,19mmol)，并将所得混合物缓慢升温并于室温搅拌15分钟。向该反应混合物中缓慢滴加入5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-1g(1.44g,4.74mmol)的吡啶(30mL)溶液。将所得混合物于室温搅拌3.5小时，然后再次冷却至0℃。然后，滴加NH3的IPA溶液(2M,155mL)。将所得混合物缓慢升至室温，并搅拌75分钟，然后在真空下浓缩。混合物用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(25％EtOAc的PE溶液)，得到5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1(1.08g,产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.39(brs,1H),7.84(s,1H),6.74(brs,1H),3.43-3.34(m,1H),1.25(d,J＝8.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):304.1[M+H]+。
中间体2(Int-2，Int-2A，Int-2B)
5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2
(R)-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2A
(S)-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2B
步骤1：3,3,3-三氟-2-甲基丙酸Int-2b
在氢气氛下，于室温，将2-(三氟甲基)丙烯酸Int-2a(10g,71.40mmol)和Pd/C(1.5g)在EtOAc(150mL)中的混合物搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液，得到3,3,3-三氟-2-甲基丙酸Int-2b(7.8g,产率78％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2:2,5-二氧代吡咯烷-1-基3,3,3-三氟-2-甲基丙酸酯Int-2c
于0℃，向3,3,3-三氟-2-甲基丙酸Int-2b(7.8g,54.9mmol)和1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(6.3g,54.9mmol)在DME(120mL)中的混合物中加入DCC(11.3g,54.9mmol)。将混合物于室温搅拌16小时。过滤反应混合物，并将滤液在真空下浓缩，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基3,3,3-三氟-2-甲基丙酸酯Int-2c(13g,产率99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.56-3.49(m,1H),2.81(s,4H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H)ppm。
步骤3:N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺Int-2d
于0℃，向3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮Int-1c(3.8g,17.8mmol)的水(90mL)溶液中加入NaHCO3水溶液(1.0M,44.4mL,44.4mmol)。将所得混合物缓慢升至室温，然后缓慢加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基3,3,3-三氟-2-甲基丙酸酯Int-2c(6.0g,24.9mmol)的THF:ACN(1:1,60mL)溶液。将该混合物于室温搅拌90小时，然后浓缩至50mL。过滤反应混合物，将固体用水和Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺Int-2d(3.81g,80％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(brs,1H),8.43(s,1H),6.78(s,2H),4.09(s,2H),3.41-3.39(m,1H),1.22(d,J＝4.0Hz,3H)ppm。
步骤4:2-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2e
在回流下，向N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酰胺Int-2d(4.5g,17mmol)的DCE(100mL)悬浮液中加入POCl3(12.4mL,136mmol)。将混合物在回流下搅拌2.5小时，然后冷却。真空浓缩后，将残余物悬浮于MeOH:水(2:1,45mL)中，并通过硅藻土过滤。用1％NH3的MeOH溶液(3×15mL)洗涤残余物，并浓缩溶液，得到2-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2e(4.2g,100％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤5:2-氨基-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2f
向2-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2e(3.8g,15.5mmol)的DMF(80mL)溶液中加入NIS(7.0g,31mmol)，并将所得混合物于室温搅拌18小时。然后，将混合物用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用Na2S2O3水溶液(1M,2×50mL)和盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(2～5％MeOH的DCM溶液)，得到2-氨基-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2f(4.1g,71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.95(brs,1H),6.21(s,2H),4.14-4.10(m,1H),1.44(d,J＝8.0Hz,3H)ppm。
步骤6:5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2g
向2-氨基-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2f(4.1g,11mmol)的THF:DMF(6:1,105mL)溶液中滴加入亚硝酸叔丁酯(5.7g,55mmol)。将所得混合物于室温搅拌3.5h。然后，将混合物用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(25％EtOAc的PE溶液)，得到5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2g(3.3g,83.6％产率)。
步骤7:5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2
于0℃，向1,2,4-***(1.24g,18mmol)的吡啶(10mL)溶液中滴加POCl3(1.2g,8mmol)，并将所得混合物于室温搅拌15分钟，然后缓慢加入5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-2g(720mg,2.0mmol)的吡啶溶液(6mL)。将所得混合物于室温搅拌3.5小时，然后再次冷却至0℃。然后，滴加NH3的IPA溶液(2M,50mL)，并将所得混合物缓慢升至室温，并再搅拌75分钟。真空浓缩后，将残余物用EtOAc(50mL)溶解并用水(50mL×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(20％EtOAc的PE溶液)，得到5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2(545mg,产率79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(brs,1H),6.90(brs,1H),4.42-4.38(m,1H),1.50(d,J＝4.0Hz,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):357.90[M+H]+。
步骤8:(R)-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2A和(S)-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2B
5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2(1.74g)经手性HPLC拆分(超临界CO2/MeOH(+0.1％7.0mol/L氨的MeOH溶液)，70g/min，35℃，250*25mm 10μm)得到两个对映异构体(分别为800mg和800mg)。
(R)-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2A:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),6.55(br,1H),5.95(br,1H),4.39-4.33(m,1H),1.65(d,3H)ppm；手性HPLC(超临界CO2 MeOH(0.1％DEA),3.0mL/min,35℃,DAICEL250mm*4.6mm*5μm):Rt:2.495min,ee:100％；LCMS:MS m/z(ESI):357.9[M+H]+。
(S)-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2B:1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.63(br,1H),7.96(s,1H),6.95(br,1H),4.48-4.38(m,1H),1.51(d,3H)ppm；手性HPLC(超临界CO2 MeOH(0.1％DEA),3.0mL/min,35℃,DAICEL250mm*4.6mm*5μm):Rt:Rt:2.848min,ee:97.16％；LCMS:MS m/z(ESI):357.9[M+H]+。
中间体3(Int-3)
5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
/>
步骤1:(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯Int-3b
在氮气氛下，于密闭管中，100℃下，将5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1(80mg,0.1mmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)硼酸Int-3a(80mg,0.26mmol)、Pd(PPh3)4(10mg,0.0086mmol)和Na2CO3(82mg,0.78mmol)在1,4-二氧六环(3mL)中的混合物在Biotage微波反应器中搅拌40分钟。冷却后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释并用水(2mL)洗涤。将合并的有机相用盐水(3×3mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯Int-3b(60mg,产率60％)。LCMS:MS m/z(ESI):383.0[M+H]+。
步骤2:5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3
于室温，将(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯Int-3b(76mg,0.2mmol)在TFA(0.5mL)和DCM(1mL)的混合物中的溶液搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩，得到5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:MS m/z(ESI):283.0[M+H]+。
中间体4(Int-4)
5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4
步骤1:2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯Int-4b
在氩气氛下，于室温，向四氢-2H-吡喃-4-羧酸Int-4a(11.28g,86.67mmol)、1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(10.97g,95.34mmol)和DMAP(116.48mg,953.42μmol)的THF(430mL)溶液中缓慢加入DCC(19.67g,95.34mmol)。将反应混合物于室温搅拌48小时，然后过滤。在真空下浓缩滤液，并将所得残余物通过柱色谱法纯化(PE/EtOAc)，得到标题化合物2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯Int-4b(16.4g,产率83.28％)。
步骤2:N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺Int-4c
于0℃，向3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮Int-1c(3.3g,18.58mmol)在水(80mL)中的溶液中加入NaHCO3水溶液(1M的水溶液,42mL,42mmol)。将所得混合物缓慢升至室温，然后缓慢加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯Int-4b(5.36g,23.60mmol)的THF:ACN(1:1,70mL)溶液。将该混合物于室温搅拌过夜，然后过滤。将固体用TBME(100mL)洗涤，然后真空干燥，得到N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺Int-4c(3.1g,产率65.88％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:MS m/z(ESI):254.1[M+H]+。
步骤3:2-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4d
于90℃，将N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-羧酰胺Int-4c(2.0g,7.90mmol)在POCl3(30mL)中的混合物48小时。冷却后，将溶液真空浓缩。将NaOH溶液(5M水溶液)加入到所得混合物中以调节pH～8。将沉淀的固体过滤，然后用MeOH洗涤。将合并的有机溶剂真空浓缩，得到粗品标题化合物2-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4d，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):236.2[M+H]+。
步骤4:2-氨基-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4e
向2-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4d(1.34g,5.70mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NIS(71.92g,8.50mmol)。将所得混合物在35℃搅拌过夜18小时。然后，将混合物用水(50mL)淬灭，之后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用Na2S2O3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过C18柱纯化，得到2-氨基-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4e(1.2g,产率58.33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.40(s,1H),3.92(d,11.2Hz,2H),3.44-3.25(m,3H),1.79-1.75(m,4H)ppm。
步骤5:5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4f
向2-氨基-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4e(1.2g,3.32mmol)的THF:DMF(6:1,28mL)溶液中滴加入亚硝酸叔丁酯(1.63g,15.82mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4f(0.85g,产率73.91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.84(br,1H),7.91(s,1H),3.95-3.90(m,2H),3.47-3.36(m,3H),1.83-1.78(m,4H)ppm。
步骤6:5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4
于室温，向1,2,4-***(179mg,2.6mmol)的吡啶(1.5mL)溶液中滴加入POCl3(0.09ml,0.925mmol)。将所得混合物于室温搅拌15分钟，然后缓慢加入5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-4f(100mg,0.29mmol)的吡啶溶液(3mL)。将所得混合物于室温搅拌3.5小时，之后冷却至0℃。然后，滴加入NH3的IPA溶液(2M,7mL)，并将所得混合物缓慢升至室温，并再搅拌2小时。真空浓缩后，将残余物溶于EtOAc:PE(1:1,4mL)。过滤混合物，并将固体在真空下进一步干燥，得到粗品5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4 50mg,50％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):345.9[M+H]+。
中间体5(Int-5)
5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-5
步骤1:2,5-二氧杂吡咯烷-1-基四氢呋喃-3-羧酸酯Int-5b
在氩气氛中，于室温下，向四氢呋喃-3-羧酸Int-5a(12.5g,107.65mmol)，1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(13.63g,118.42mmol)和DMAP(1.45g,11.84mmol)的THF(438mL)溶液中缓慢加入DCC(19.67g,95.34mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应48小时，然后过滤。滤液真空浓缩，最后的残余物经硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝2:1)得到2,5-二氧杂吡咯烷-1-基四氢呋喃-3-羧酸酯Int-5b(20.3g,产率88.45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.98-3.82(m,2H),3.81-3.75(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.61-3.53(m,1H),2.83(brs,4H),2.32-2.23(m,1H),2.15-2.06(m,1H)。
步骤2:N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢呋喃-3-羧酰胺Int-5c
0℃，向3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮Int-1c(5.52g,39.09mmol)的水溶液(200mL)中加入NaHCO3水溶液(1M水,86mL,86mmol)。反应混合物缓慢升至室温，然后缓慢加入2,5-二氧杂吡咯烷-1-基四氢呋喃-3-羧酸酯Int-5b(10g,46.91mmol)的THF:ACN(1:1,100mL)混合溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。固体用TBME(200mL)洗涤，然后真空干燥得到N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢呋喃-3-羧酰胺Int-5c(5.26g,产率56.25％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.1(br,1H),8.11(t,1H),6.81(brs,2H),4.08(d,2H),3.83(t,1H),3.75-3.59(m,3H),3.01-2.97(m,1H),2.00-1.94(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):240.2[M+H]+。
步骤3:2-氨基-7-(四氢呋喃-3-yl)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5d
在压力罐中，于90℃，将N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)四氢呋喃-3-羧酰胺Int-5c(500.00mg,2.09mmol)的POCl3(10mL)溶液搅拌过夜反应。冷却后，反应液真空浓缩。加入NaOH溶液(5M水)调节pH～8。过滤沉淀，用MeOH洗涤。混合后的有机溶剂真空浓缩得到2-氨基-7-(四氢呋喃-3-yl)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5d(180mg,产率38.93％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.95(s,1H),4.01(t,1H),3.85-3.70(m,3H),3.65-3.55(m,2H),2.22-2.10(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):222.0[M+H]+。
步骤4:2-氨基-5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5e
在2-氨基-7-(四氢呋喃-3-yl)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5d(180mg,813.68μmol)的DMF(4mL)溶液中加入NIS(274.60mg,1.22mmol)。于50℃，反应混合物搅拌过夜反应18小时。然后，反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。混合后的有机相用Na2S2O3(1.0M,4mL×2)水溶液和饱和食盐水(4mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。将残留物经硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到2-氨基-5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5e(57mg,产率20.18％)。
LCMS:MS m/z(ESI):348.0[M+H]+。
步骤5:5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5f
向2-氨基-5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5e(57mg,164.21μmol)的THF(6mL)和DMF(1mL)的混合溶液中加入亚硝酸叔丁酯(184.67mg,821.06μmol)。反应混合物在室温下搅拌反应3.5小时，然后真空浓缩。将残留物经硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝100:1)得到5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5f(54mg，产率99.02％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(br,1H),7.92(s,1H),4.04-4.02(m,1H),3.89-3.76(m,4H),2.35-2.19(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):332.9[M+H]+。
步骤6:5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-5
于室温下，向1,2,4-***(103mg,1.49mmol)的吡啶(1mL)溶液中滴加POCl3(81.26mg,0.53mmol)。反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后缓慢滴加5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮Int-5f(55mg,0.17mmol)的吡啶溶液(2mL)。将所得混合物于室温搅拌3.5小时，然后冷却至0℃。之后，滴加NH3的IPA溶液(2M,4mL)。将所得混合物于0℃搅拌30分钟，然后缓慢升至室温。真空浓缩，将残余物溶于EtOAc(25mL)，然后加入饱和NaHCO3水溶液萃取(25mL)。有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将残余物经硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-5(55mg,产率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(br,1H),7.89(s,1H),6.90(br,1H),4.06(t,1H),3.89-3.78(m,4H),2.27-2.23(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):331.9[M+H]+。
实施例A1
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A1
步骤1:N-(4-溴苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A1b
向(4-溴苯基)甲胺A1a(1g,5.37mmol)和HATU(2.45g,6.45mmol)的DMF(10mL)溶液中加入5-氟-2-甲氧基-苯甲酸(1.10g,6.45mmol)和TEA(1.09g,10.75mmol)。混合物于室温搅拌1小时。然后该混合物溶于EtOAc(50mL×2)并用水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝20％)，得到N-(4-溴苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A1b(1.65g,产率90.78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(brs,1H),7.94(dd,J＝9.6Hz,3.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.11(m,1H),6.93(dd,J＝8.8Hz,4.0Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H)ppm。
步骤2:5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A1c
在氮气氛下，于90℃，将N-(4-溴苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A1b(4.54g,13.43mmol)、(BPin)2(5.11g,20.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.19g,2.69mmol)和KOAc(3.95g,40.28mmol)在1,4-二氧六环(25mL)中的化合物搅拌1.5小时。冷却后，将混合物用EtOAc(200mL)稀释并用水(200mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝20％)，得到5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A1c(4.6g,产率88.94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(t,J＝6.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,2H),7.37-7.31(m,1H),7.18(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(s,12H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):386.1[M+H]+。
步骤3:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A1
在氮气氛下，在密闭管中，于100℃，将(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)、5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A1c(30mg,0.1mmol)、5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1(30mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg,0.0086mmol)和Cs2CO3(32mg,0.3mmol)在1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在Biotage微波反应器中搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释并用水(2mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A1(28mg,产率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(brs,1H),7.89(d,1H),7.80(s,1H),7.59(d,2H),7.39(d,2H),7.08-7.11(m,1H),6.86-6.89(m,1H),5.75-5.95(b,2H),4.65(d,2H),3.87(s,3H),3.54-3.60(m,1H),1.39(d,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):435.0[M+H]+。
实施例A2，A2a，A2bN-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2
(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2a
(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2b
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2
以与实施例A1的步骤3类似的过程，使用5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2和5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A1c制备实施例A2的步骤1。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(brs,1H),7.90(d,1H),7.86(s,1H),7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.07-7.12(m,1H),6.87-6.90(m,1H),4.67(d,2H),4.34-4.42(m,1H),3.88(s,3H),1.63(d,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):489.0[M+H]+。
步骤2:
(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2a
(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2b
通过手性HPLC(EtOH+0.1％NH4OH/己烷,20mL/min,35℃,ChiralPak IE,20mm*250mm,5μm)分离N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A2(172mg)，得到两个对映异构体(分别为70mg和73mg)。
对映异构体1(较短保留时间):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.96(s,2H),7.58(d,J＝7.31Hz,4H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),5.76(s,2H),4.75(s,2H),4.46(s,1H),3.95(s,3H),1.61(s,3H)ppm；手性HPLC(EtOH/己烷30/70,1.0mL/min,35℃,ChiralPak IE,150*4.6mm,5μm):Rt:8.488min,ee:99.37％；LCMS:MS m/z(ESI):489.3[M+H]+。
对映异构体2(较长保留时间):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.05–7.85(m,2H),7.58(d,J＝7.29Hz,4H),7.17(s,1H),6.95(s,1H),5.83(s,2H),4.74(s,2H),4.45(s,1H),3.95(s,3H),1.71(s,3H)ppm；手性HPLC(EtOH/己烷30/70,1.0mL/min,35℃,ChiralPakIE,150*4.6mm,5μm):Rt:10.212min,ee:99.39％；LCMS:MS m/z(ESI):489.3[M+H]+。
实施例A3
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A3
步骤1:4-溴-3-乙氧基苯甲酸乙酯A3b
于室温，向4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯A3a(4g,16.32mmol)和K2CO3(6.77g,48.97mmol)的DMF(40mL)的溶液中加入碘乙烷(5.09g,32.64mmol)。将所得混合物于80℃搅拌16小时。冷却后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM-0:1至1:15)，得到4-溴-3-乙氧基苯甲酸乙酯A3b(4g,产率89.73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H)ppm。
步骤2:4-溴-3-乙氧基苯甲酰胺A3c
于室温，向4-溴-3-乙氧基苯甲酸乙酯A3b(4g,14.65mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入NH3的水溶液(85％,4.76g)。然后将所得混合物升温并于80℃搅拌16小时。冷却后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝0:1～1:15)，得到4-溴-3-乙氧基苯甲酰胺A3c(2.56g,产率71.70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.05(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.38(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤3:4-溴-3-乙氧基苯甲腈A3d
于0℃，向4-溴-3-乙氧基苯甲酰胺A3c(500mg,2.05mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入POCl3(575.75mg,3.75mmol)。将所得混合物缓慢升至室温并搅拌3小时，然后用水(100mL)淬灭。然后将所得混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液经无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:PE＝0:1～1:10)，得到4-溴-3-乙氧基苯甲腈A3d(397mg,产率85.73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤4:(4-溴-3-乙氧基苯基)甲胺A3e
于60℃，将4-溴-3-乙氧基苯甲腈A3d(600mg,2.65mmol)在BH3-THF(10mL,2.65mmol)中的混合物搅拌3小时。冷却后，将反应MeOH(20mL)和HC1(20mL,12M水溶液)淬灭。将所得溶液用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗的(4-溴-3-乙氧基苯基)甲胺A3e(600mg，产率98.25％)，其直接用于下一步。
步骤5:N-(4-溴-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A3f
在氮气氛下，于0℃，向(4-溴-3-乙氧基苯基)甲胺A3e(340mg,1.48mmol)和TEA(448.52mg,4.43mmol)的DCM(5mL)溶液中加入5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(417.95mg,2.22mmol)。将所得混合物缓慢升至室温，并搅拌3小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:PE＝0:1～1:3)，得到N-(4-溴-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A3f(371mg,产率65.69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(t,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.18(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤6:(2-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸A3g
在氮气氛下，于90℃，将N-(4-溴-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A3f(371mg,0.970mmol)、Pd(dppf)Cl2(71.02mg,0.097mmol)、KOAc(285.78mg,2.91mmol)、(BPin)2(492.96mg,1.94mmol)在1,4-二氧六环(4mL)中的混合物搅拌16小时。冷却后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用水(50mL×2)洗涤。将合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/NH4OH洗脱，得到(2-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸A3g(50.66mg,产率15.03％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(t,J＝6.0Hz,1H),7.63(s,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.18(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):348.2[M+H]+。
步骤7:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A3
按照实施例A1的步骤3中描述的类似过程制备实施例A3。使用5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1和(2-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸A3g，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(t,1H),7.90(d,1H),7.76(s,1H),7.46(d,1H),7.12-7.01(m,1H),7.01(d,1H),6.96(s,1H),6.86-6.96(m,1H),5.80(b,2H),4.62(d,2H),4.00(q,2H),3.87(s,3H),3.59-3.52(m,1H),1.39(d,6H),1.22(t,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):479.0[M+H]+。
实施例A4，A4a，A4b
N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4
(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4a
(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4b
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4
以与实施例A1的步骤3类似的过程，使用5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2和(2-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸A3g制备实施例A4的步骤1。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(t,1H),7.99(d,1H),7.90(s,1H),7.54(d,1H),7.16-7.21(m,1H),7.11(d,1H),7.06(s,1H),6.96-6.98(m,1H),5.90(b,2H),4.72(d,2H),4.42-4.50(m,1H),4.07-4.12(m,2H),3.97(s,3H),1.75(d,3H),1.30(t,3H)ppm；LCMS:MSm/z(ESI):533.0[M+H]+。
步骤2:
(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4a
(R)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4b
通过手性HPLC(超临界CO2/IPA(+N),60mL/min,35℃,25mm*250mm,10μm)分离N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A4(90mg)，得到两个对映异构体(分别为22mg和24mg)。
对映异构体1(较短保留时间):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝6.0Hz,1H),8.32(br,1H),7.92(s,1H),7.50(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.20(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(br,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.51-4.46(m,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；手性HPLC(超临界CO2在MeOH(0.1％DEA)中,1.0mL/min,35℃,100*3.0mm 3μm):Rt:2.451min,ee:100％；LCMS:MSm/z(ESI):533.2[M+H]+。
对映异构体2(较长保留时间):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(brs,1H),7.98(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.96(dd,J＝8.8Hz,4.0Hz,1H),6.35(br,1H),4.72(d,J＝6.0Hz,2H),4.48-4.40(m,1H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),3.96(s,3H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；手性HPLC(超临界CO2在MeOH(0.1％DEA)中,1.0mL/min,35℃,100*3.0mm 3μm):Rt:2.544min,ee:99.46％；LCMS:MS m/z(ESI):533.2[M+H]+。
实施例A5
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A5
步骤1:(4-溴-3-氟苯基)甲胺A5b
在氮气氛下，于0℃，向4-溴-3-氟苯甲腈A5a(5g,25.00mmol)的THF(10mL)溶液中加入BH3-THF(6.72g,80mL,80.00mmol)。将混合物缓慢升温并于60℃搅拌3小时。冷却后，将混合物用MeOH和HCl淬灭，然后用EtOAc(100mL)稀释。用水(50mL×2)洗涤后，将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗的(4-溴-3-氟苯基)甲胺A5b(4g,产率42％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):205.9[M+H]+。
步骤2:N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A5c
于0℃，向(4-溴-3-氟苯基)甲胺A5b(892.62mg,4.37mmol)和TEA(885.36mg,8.75mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入5-氟-2-甲氧基-苯甲酰氯(550mg,2.92mmol)。将所得混合物缓慢升至室温，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EeOAc＝5:1)，得到N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A5c(510mg,产率49.10％)。
LCMS:MS m/z(ESI):356.0[M+H]+。
步骤3:5-氟-N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺A5d
在氮气氛下，于90℃，将N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A5c(400mg,1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.10mg,0.056mmol)、(BPin)2(570.53mg,2.25mmol)和KOAc(220.12mg,2.25mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的混合物搅拌过夜。冷却后，将混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将混合物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到5-氟-N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺A5d(177.3mg,39.15％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.18-7.10(m,2H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),3.95-3.88(m,3H),1.36(s,12H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):404.2[M+H]+。
步骤4:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A5
以与实施例A1的步骤3类似的过程，使用5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1和5-氟-N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺A5d制备实施例A5。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A5。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(t,1H),7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.50(t,1H),7.08-7.52(m,3H),6.87-6.91(m,1H),5.53(b,2H),4.66(d,2H),3.90(s,3H),3.53-3.60(m,1H),1.39(d,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):453.0[M+H]+。
实施例A6
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6
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步骤1:4-溴-3-乙氧基-5-氟苯甲腈A6b
于室温，向乙醇(0.66g,14.34mmol)的THF(25mL)溶液中加入NaH(0.57g,14.34mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，然后加入4-溴-3,5-二氟苯甲腈A6a(2.50g,11.47mmol)。将混合物于室温搅拌6小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。将得到的残余物用硅胶色谱法纯化(0-40％DCM的己烷溶液)，得到标题化合物4-溴-3-乙氧基-5-氟苯甲腈A6b。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(d,1H),6.93(s,1H),4.17(q,2H),1.54(t,3H)ppm。
步骤2:(4-溴-3-乙氧基-5-氟苯基)甲胺A6c
于室温，向4-溴-3-乙氧基-5-氟苯甲腈A6b(0.98g,4mmol)的THF(15mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚(2M的THF溶液,4.0mL,8.0mmol)。然后将混合物加热至80℃并搅拌2小时。冷却后，将6N HCl水溶液缓慢加入到反应中，并将所得混合物再次加热至80℃。在该温度下搅拌1小时后，将反应冷却，并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc萃取后，将合并的有机相用盐水(3×3mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩，得到粗标题化合物(4-溴-3-乙氧基-5-氟苯基)甲胺A6c，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):249.0[M+H]+。
步骤3:N-(4-溴-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6d
于室温，向(4-溴-3-乙氧基-5-氟苯基)甲胺A6c(0.99g,4.0mmol)、5-氟-2-甲氧基苯甲酸(0.68g,4.0mmol)、HATU(1.82g,4.8mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DIPEA(1.39mL,8.0mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc的DCM溶液)，得到标题化合物N-(4-溴-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6d。
LCMS:MS m/z(ESI):402.0[M+H]+。
步骤4:N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e
在氮气氛下，于100℃，将N-(4-溴-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6d(480mg,1.2mmol)、(BPin)2(457mg,1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg,0.12mmol)和KOAc(353mg,3.6mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液搅拌7小时。冷却后，将混合物用EtOAc稀释，然后用水洗涤。将有机相经无水MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗的N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e，其无需进一步纯化即可用于下一步。
在氮气氛中，于90℃，将N-(4-溴-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6d(600mg,1.5mmol)、(BPin)2(572mg,2.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(55mg,0.075mmol)和KOAc(441mg,4.5mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液搅拌反应3小时。冷却后，向反应混合物中加入(BPin)2(572mg,2.25mmol),Pd(dppf)Cl2(55mg,0.075mmol)和KOAc(441mg,4.5mmol)。然后，反应混合物在氮气氛中90℃再反应3小时。冷却后，反应混合物通过硅藻土过滤，有机溶剂真空浓缩。然后，将残余物溶解在EtOAc(75mL)中，水(75mL×2)洗。混合后的有机层用饱和食盐水(30mL)洗，无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(0-35％EtOAc的DCM/正己烷(1:1))得到N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e(235mg,产率35％)。
LCMS:MS m/z(ESI):448.0[M+H]+。
步骤5:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6
以与实施例A5的步骤4类似的过程，使用5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1和N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e制备实施例A6的步骤5。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.92(s,1H),7.63(m,1H),7.29(m,1H),7.21(m,1H),7.02(s,1H),6.94(d,1H),4.68(s,2H),4.12(q,2H),4.01(s,3H),3.73(m,1H),1.45(d,6H),1.27(t,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):497.0[M+H]+。
实施例A7，A7a，A7b
N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7
N-(4-(4-氨基-7-((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7a
N-(4-(4-氨基-7-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7b
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7
在氮气氛下，于85℃，将N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e(25mg,0.056mmol)、5-碘-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-2(16mg,0.045mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.0045mmol)和Cs2CO3(29mg,0.090mmol)在1,4-二氧六环(0.25mL)和水(0.04mL)中的混合物搅拌1小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩，将所得残余物通过制备型HPLC纯化，用MeCN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7(2.5mg)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(s,1H),7.51(m,1H),7.17(m,1H),7.09(m,1H),6.89(s,1H),6.81(d,1H),4.57(s,2H),4.45(m,1H),4.00(q,2H),3.90(s,3H),1.56(d,3H),1.13(t,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):551[M+H]+。
步骤2:N-(4-(4-氨基-7-((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7a
在氮气氛下，于80℃，将N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e(134mg,0.3mmol)、Int-2A(71mg,0.2mmol)、XPhos-Pd-G2(8mg,0.01mmol)和磷酸钾(85mg,0.4mmol)的1,4-二氧六环(3.5mL)和水(0.5mL)搅拌反应1小时。冷却后，反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(0-8％MeOH的DCM/正己烷(1:1))得到标题化合物A7a(54mg，产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.89(dd,1H),7.85(d,1H),7.11(m,1H),6.90(dd,1H),6.76(d,1H),5.52(s,2H),4.62(m,2H),4.38(m,1H),3.98(m,2H),3.91(s,3H),1.64(d,3H),1.17(t,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):551[M+H]+。
步骤3:N-(4-(4-氨基-7-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A7b
在氮气氛下，于80℃，将N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e(134mg,0.3mmol)、Int-2B(71mg,0.2mmol)、XPhos-Pd-G2(8mg,0.01mmol)和磷酸钾(85mg,0.4mmol)的1,4-二氧六环(3.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液搅拌反应1小时。冷却后，反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(0-8％MeOH的DCM/正己烷(1:1))得到标题化合物A7b(65mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.94(m,2H),7.20(m,1H),6.99(m,1H),6.83(m,2H),5.58(s,2H),4.70(m,2H),4.47(m,1H),4.07(m,2H),3.99(s,3H),1.72(d,3H),1.25(t,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):551[M+H]+。
实施例A8
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺A8
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺A8
向5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3(5.6mg,0.02mmol)和TEA(6mg,0.06mmol)的DCM(1mL)溶液中加入2-甲氧基苯甲酸A8a(3mg,0.02mmol)，接着加入EDCI(4mg,0.02mmol)和HOBt(2.7mg,0.02mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，用ACN/水/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-甲氧基苯甲酰胺A8(5.6mg,产率67％)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.95(t,1H),7.81(d,1H),7.56(d,2H),7.51(d,2H),7.40-7.52(m,1H),7.07(d,1H),6.97(t,1H),4.62(s,2H),3.89(s,3H),3.63-3.70(m,1H),1.37(d,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):417.0[M+H]+。
实施例A9
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺A9
/>
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺A9
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2-氟-6-甲氧基苯甲酸A9a制备实施例A9。将粗混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺A9。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.86(s,1H),7.54(q,J＝8.24Hz,2H),7.31(q,J＝6.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.44Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(s,2H),3.79(s,3H),3.66-3.59(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):435.0[M+H]+。
实施例A10
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A10
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A10
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和3-氟-2-甲氧基苯甲酸A10a制备实施例A10。将粗混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A10。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.89(s,1H),7.57(d,J＝8.08Hz,2H),7.51(d,J＝8.04Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10-7.05(m,1H),4.60(s,2H),3.90(s,3H),3.68-3.61(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):435.0[M+H]+。
实施例A11
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺A11
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺A11
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2-(三氟甲氧基)苯甲酸A11a制备实施例A11。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺A11。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.91(s,1H),7.58-7.50(m,4H),7.38-7.31(m,4H),4.57(s,2H),3.69-3.62(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):471.0[M+H]+。
实施例A12
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺A12
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺A12
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2-(二氟甲氧基)苯甲酸A12a制备实施例A12。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺A12。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.89(s,1H),7.58-7.42(m,5H),7.24-7.17(m,4H),4.58(s,2H),3.68-3.61(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):453.0[M+H]+。
实施例A13
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺A13
/>
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺A13
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸A13a制备实施例A13。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺A13。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.94(s,1H),7.55(d,J＝8.12Hz,2H),7.49(d,J＝8.12Hz,2H),7.28(d,J＝8.04Hz,1H),6.94-6.85(m,2H),6.02(s,2H),4.61(s,2H),3.68-3.61(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):431.0[M+H]+。
实施例A14
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺A14
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺A14
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸A14a制备实施例A14。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酰胺A14。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.43(s,1H),9.1-8.99(m,3H),8.84(d,J＝7Hz,2H),8.81-8.68(m,2H),6.12(s,2H),5.20-5.15(m,1H),2.86(d,J＝8.48Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):467.0[M+H]+。
实施例A15
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)吡啶酰胺A15
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)吡啶酰胺A15
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和吡啶羧酸A15a制备实施例A15。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)吡啶酰胺A15。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(brs,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,2H),7.94(s,1H),7.88(t,1H),7.56(d,J＝8.24Hz,2H),7.50(d,J＝8.08Hz,2H),4.63(s,2H),3.69-3.2(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):388.0[M+H]+。
实施例A16
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-4-甲氧基烟酰胺A16
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-4-甲氧基烟酰胺A16
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和4-甲氧基烟酸A16a制备实施例A16。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-4-甲氧基烟酰胺A16。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.92(s,1H),8.68(d,J＝6.72Hz,1H),7.87(s,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.08Hz,2H),7.49(d,J＝8.08Hz,2H),4.63(s,2H),4.17(s,3H),3.66-3.59(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):418.0[M+H]+。
实施例A17
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)色烷-8-羧酰胺A17
/>
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)色烷-8-羧酰胺A17
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和色烷-8-羧酸A17a制备实施例A17。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)色烷-8-羧酰胺A17。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.92(brs,1H),7.62(d,J＝7.64Hz,1H),7.55(d,J＝7.96Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.28Hz,1H),6.82(t,J＝7.64Hz,1H),4.60(s,2H),4.27(t,J＝5.12Hz,2H),3.69-3.62(m,1H),2.77(t,J＝4.77Hz,2H),1.99-1.93(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):443.0[M+H]+。
实施例A18
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺A18
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺A18
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸A18a制备实施例A18。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酰胺A18。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.01(s,1H),7.76(d,J＝7.84Hz,1H),7.67(d,J＝8.04Hz,2H),7.59(d,J＝3.68Hz,2H),7.44(d,J＝7.12Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),4.78(t,2H),4.74(s,2H),3.79-3.72(m,1H),3.42-3.38(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):429.0[M+H]+。
实施例A19
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-甲氧基噻吩-2-羧酰胺A19
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-甲氧基噻吩-2-羧酰胺A19
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和3-甲氧基噻吩-2-羧酸A19a制备实施例A19。将粗混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-3-甲氧基噻吩-2-羧酰胺A19。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.99(d,J＝3.56Hz,1H),7.92(s,1H),7.56(d,J＝8.12Hz,2H),7.48(d,J＝8.08Hz,2H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),4.59(s,2H),3.89(s,3H),3.69-3.63(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):423.0[M+H]+。
实施例A20
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(二甲基氨基)苯甲酰胺A20
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(二甲基氨基)苯甲酰胺A20
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2-(二甲基氨基)苯甲酸A20a制备实施例A20。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(二甲基氨基)苯甲酰胺A20。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.98(d,J＝7.88Hz,1H),7.86-7.70(m,4H),7.57(d,J＝8.16Hz,2H),7.52(d,J＝8Hz,2H),4.66(s,2H),3.65-3.58(m,1H),3.26(s,6H),1.34(d,J＝6.96Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):430.0[M+H]+。
实施例A21
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-4-甲氧基噻吩-3-羧酰胺A21
/>
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-4-甲氧基噻吩-3-羧酰胺A21
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和4-甲氧基噻吩-3-羧酸A21a制备实施例A21。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-4-甲氧基噻吩-3-羧酰胺A21。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.87(s,1H),7.55-7.52(m,3H),7.45(d,J＝7.68Hz,2H),6.98(d,J＝5.5Hz,1H),4.57(s,2H),3.96(s,3H),3.61-3.59(m,1H),1.35(d,J＝7.00Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):423.0[M+H]+。
实施例A22
N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺A22
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺A22
以与实施例A8的步骤1类似的过程，使用5-(4-(氨基甲基)苯基)-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-3和2-(甲磺酰基)苯甲酸A22a制备实施例A22。将粗混品合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-(4-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺A22。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.99(d,J＝7.72Hz,1H),7.87(s,1H),7.71-7.54(m,7H),4.57(s,2H),3.67-3.60(m,1H),3.23(s,3H),1.35(d,J＝7.00Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):465.0[M+H]+。
实施例A23
N-((5-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A23
步骤1:2,5-双(三甲基硅烷基)双环[4.2.0]辛-1(6),3-二烯A23b
于0℃，向锂(3.97g,576mmol)的THF(300mL)溶液中缓慢加入TMSCl(46.9g,432mmol)，接着滴加入1,2-二氢苯并环丁烯A23a(15g,144mmol)。将得到的反应混合物于室温搅拌6天。然后，将反应混合物用注射器把未反应的锂吸出，并于0℃用MeOH(100mL)淬灭反应混合物。加入水(250mL)，并将所得溶液用PE(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗品2,5-双(三甲基硅烷基)双环[4.2.0]辛-1(6),3-二烯A23b(35g,97％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):249.0[M+H]-。
步骤2:2,5-双(三甲基硅烷基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯A23c
于40℃，向粗品2,5-双(三甲基硅烷基)双环[4.2.0]辛-1(6),3-二烯A23b(30.0g,120mmol)的THF(350mL)溶液中滴加入DDQ(13.62g,60mmol)的THF(150mL)溶液。将所得溶液于40℃再搅拌1小时。冷却后，将反应混合物用水(500mL)淬灭，然后用EtOAc(250mL)萃取。用水(500mL)、饱和Na2CO3(750mL)和盐水(350mL)洗涤有机层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗品2,5-双(三甲基硅烷基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯A23c(27.6g,93％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3:2,5-二溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯A23d
于0℃，向Br2(4.66mL,333mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入粗品2,5-双(三甲基硅烷基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯A23c(27.6g,111mmol)的MeOH(300mL)溶液。将所得反应混合物于室温搅拌过夜，然后用水(300mL)淬灭，并进一步用PE(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速硅胶垫(100％PE)，得到粗品2,5-二溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯A23d(16.38g,57％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4:5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-甲醛A23e
在氮气氛下，于-78℃，向粗的2,5-二溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯A23d(19.38g,74mmol)的THF(200mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M,29.6mL,74mmol)。将混合物于-78℃搅拌1h，然后加入DMF(5.4g,74mmol)。将所得反应混合物于-78℃再搅拌1小时，然后缓慢升至室温，之后再搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(EA/PE＝1:100)，得到5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-甲醛A23e(12.4g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.12(s,2H),3.07(s,2H),7.10-7.00(m,1H),7.30-7.22(m,1H)ppm。
步骤5:((5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯A23f
在氮气氛下，向5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-甲醛A23e(12.4g,58.75mmol)的MeCN(130mL)溶液加入碳酸甲酯(6.6g,88.13mmol)，接着加入TFA(13.54g,117.5mmol)和TESH(13.7g,117.5mmol)。将该混合物缓慢升温至80℃并搅拌16小时。冷却后，将反应用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝20:1)，得到化合物((5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯A23f(4.0g,25％)。
LCMS:MS m/z(ESI):270.0[M+H]+。
步骤6:(5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲胺A23g
向((5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)氨基甲酸甲酯A23f(4.0g,14.86mmol)的THF:MeOH(1:1,40mL)溶液中加入LiOH(6.6g,148.6mmol,10eq.)的水溶液(20mL)。然后将混合物加热至80℃并搅拌16小时。冷却后，将反应用水(40mL)淬灭，并用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1)，得到(5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲胺A23g(1.1g,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.06-3.20(m,4H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):212[M+H]+。
步骤7:N-((5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A23h
步骤8:5-氟-2-甲氧基-N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)苯甲酰胺A23i
步骤9:N-((5-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A23
以与实施例A1的步骤1-3类似的过程，由(5-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲胺A23g开始制备实施例A23的步骤7-9。将粗品混合物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-((5-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A23。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.83(s,1H),7.55(dd,J＝9.24,3.2Hz,1H),7.30-7.07(m,4H),4.54(s,2H),3.89(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.15(s,4H),1.32(d,J＝7.04Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):461.0[M+H]+。
实施例A24
N-((5-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)噻吩-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A24
以与实施例A1的步骤1-3类似的过程，由(5-溴噻吩-2-基)甲胺A24a开始，制备实施例A24的步骤1-3。将产物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-((5-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)噻吩-2-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A24。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.87(s,1H),7.54(dd,J＝9.24,3.20Hz,1H),7.18-7.05(m,4H),4.72(s,2H),3.87(s,3H),3.71-3.58(m,1H),1.36(d,J＝6.96Hz,6H)ppm；LCMS:MSm/z(ESI):441.0[M+H]+。
实施例A25
N-((2-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)噻唑-5-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A25
以与实施例A1的步骤1-3类似的过程，由(2-溴噻唑-5-基)甲胺25a开始，制备实施例A25的步骤1-3。将产物通过制备型HPLC纯化，用ACN/H2O/TFA洗脱，得到N-((2-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)噻唑-5-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A25。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.64(brs,1H),7.73(d,J＝3.24Hz,1H)7.71(s,1H),7.14-7.09(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.75(d,J＝5.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.58-3.43(m,1H),1.32(d,J＝7.00Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):442.0[M+H]+。
实施例A26
N-((3-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A26
步骤1:5-氟-N-((3-碘双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺A26c
以与实施例A3的步骤5类似的过程，使用(3-碘双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲胺A26a和5-氟-2-甲氧基苯甲酰氯A26b制备实施例A26c。
步骤2:N-((3-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A26
在氮气氛下，于-78℃，向5-氟-N-((3-碘双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺A26c(20mg,0.053mmol)的THF(3mL)溶液中加入ZnCl2(0.5mL的THF溶液,1mL,0.5mmol)，接着加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液,0.16mL,0.27mmol)。将所得溶液缓慢升至室温，并搅拌1小时，然后再次冷却至-78℃。将另外的叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液,0.6mL,1.02mmol)加入到反应混合物中，并将混合物缓慢升至室温。在氮气氛下，将所得混合物加至5-碘-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-1(40mg,0.13mmol)、Pd(PPh3)4(10mg)和Pd(dppf)Cl2(10mg)在THF(3mL)中的混合物中。将所得混合物缓慢升温至80℃，并在该温度下搅拌过夜。冷却后，将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH)快速纯化，然后通过制备型HPLC进一步纯化，用ACN/H2O/甲酸洗脱，得到N-((3-(4-氨基-7-异丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A26(0.7mg,产率3％)。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.45(s,3H),7.64(s,1H),7.51(dd,J＝11.92,8.72Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),3.89(s,3H),2.17(s,6H),1.27(d,J＝7.00Hz,6H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):425.0[M+H]+。
实施例A27
N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A27
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A27
在氮气氛下，于85℃，将5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4(45mg,0.13mmol)、(2-乙氧基-4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苯基)硼酸A3g(56mg,0.13mmol)、K2CO3(54mg,0.39mmol)和Pd(dppf)Cl2(9.5mg,0.013mmol)在1,4-二氧六环:水(4:1,3mL)中的混合物搅拌16小时。冷却后，将所得混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，用Na2SO4再溶解，并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，用MeCN/H2O/TFA洗脱，得到标题化合物N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A27(23mg,产率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(brs,1H),7.84(s,1H),7.50(dd,J＝8.8Hz,3.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.19(dd,J＝9.2Hz,4.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(br,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),3.97-3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.54-3.43(m,3H),1.92-1.87(m,4H),1.21(t,J＝6.8Hz,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):521.2[M+H]+。
实施例A28
(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A28
步骤1:(4-溴-3-甲氧基苯基)甲胺A28b
在氮气氛下，于85℃，向4-溴-3-甲氧基苄腈A28a(5g,23.58mmol)中加入BH3/THF(1N THF,235mL)搅拌反应16小时。冷却后，反应用MeOH和TFA淬灭，然后混合物真空浓缩得到粗品(4-溴-3-甲氧基苯基)甲胺A28b(7.10g，产率100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):199.1[M-NH2]+。步骤2:N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A28c
向(4-溴-3-甲氧基苯基)甲胺A28b(7.10g,23.58mmol)和5-氟-2-甲氧基苯甲酸(4.01g,23.58mmol)的DMF(150mL)溶液中加入HATU(13.45g,35.37mmol)和TEA(11.93g,117.90mmol)。反应液于室温下搅拌反应30min。然后，加入水(100mL)淬灭反应，EtOAc(100mL×3)萃取。有机相经Na2S2O3(1M,2×50mL)水溶液和饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝2:1)得到N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A28c(7.1g，产率81.78％)。
LCMS:MS m/z(ESI):370.3[M+H]+。
步骤3:5-氟-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A28d
氩气氛下，于90℃，将N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A28c(4g,10.86mmol)、(BPin)2(8.28g,32.59mmol)、Pd(PPh3)Cl2(760.46mg,1.09mmol)和KOAc(3.20g,32.59mmol)的1,4-二氧六环溶液(80mL)搅拌过夜反应。冷却，反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝2:1)纯化，得到5-氟-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A28d(3.4g，产率75.37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(br,1H),7.96(dd,1H),7.65(d,1H),7.17-7.11(m,1H),6.94-6.89(m,2H),6.85(s,1H),4.66(d,2H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),1.35(s,12H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):416.5[M+H]+。
步骤4:(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A28
在氮气氛下，于100℃，将5-氟-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A28d(82mg,197.5μmol)、Int-2B(70.51mg,197.47μmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.44mg,19.75μmol)和K2CO3(81.88mg,592.40μmol)的1,4-二氧六环(4mL)溶液搅拌过夜反应。冷却，反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝100:1)得到标题化合物A28(90mg，产率87.91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(t,1H),8.27(br,1H),7.93(s,1H),7.51(dd,1H),7.38(d,1H),7.37-7.32(m,1H),7.20(dd,1H),7.16(s,1H),7.07(d,1H),6.10(br,1H),4.58(d,2H),4.53-4.44(m,1H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),1.58(d,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):519.3[M+H]+。
实施例A29
(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29
步骤1:4-溴-3-(2-氯乙氧基)苯甲酸乙酯A29a
于70℃，将4-溴-3-羟基苯甲酸乙酯A3a(25g,102.01mmol)、2-氯乙基4-甲基苯磺酸盐(23.94g,102.01mmol)和Cs2CO3(64g,204.02mmol)的DMF(300mL)溶液搅拌反应3小时。冷却后，反应混合物用水稀释，然后采用EtOAc(2L)萃取。混合后的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝5:1)得到4-溴-3-(2-氯乙氧基)苯甲酸乙酯A29a(20g，产率63.74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.62(d,1H),7.55(dd,1H),7.54(s,1H),4.41-4.34(m,4H),3.89(t,2H),1.40(t,3H)ppm。
步骤2:4-溴-3-(乙烯基氧基)苯甲酸A29b
于75℃，将4-溴-3-(2-氯乙氧基)苯甲酸乙酯A29a(20g,65.03mmol)和KOtBu(35g,325.13mmol)的THF(300mL)溶液搅拌反应3小时。冷却后，反应混合物用水稀释，然后采用EtOAc(1L)萃取。混合后的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩得到粗品4-溴-3-(乙烯基氧基)苯甲酸A29b(10g，产率63.27％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):241.1[M-H]-。
步骤3:4-溴-3-(乙烯基氧基)苯甲酸甲酯A29c
于室温下，将4-溴-3-(乙烯基氧基)苯甲酸A29b(10g,41.14mmol)、碘甲烷(11.68g,82.29mmol)和K2CO3(17g,123.43mmol)的DMF(100mL)溶液搅拌反应15h。反应混合物用水稀释，EtOAc(500mL)萃取。混合后的有机相采用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到4-溴-3-(乙烯基氧基)苯甲酸甲酯A29c(8g，产率75.64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.68-7.64(m,3H),6.64(dd,1H),4.85(dd,1H),4.60(dd,1H),3.92(s,3H)ppm。
步骤4:4-溴-3-(环丙烷氧基)苯甲酸甲酯A29d
在氮气氛下，于0℃，将4-溴-3-(乙烯基氧基)苯甲酸甲酯A29c(8g,31.12mmol)和氯(碘)甲烷(19.76g,112.03mmol)的DCE溶液(100mL)搅拌反应20min，然后滴加Zn(C2H5)2的正己烷溶液(0.5M,187mL,93.36mmol)。反应混合物在0℃搅拌反应3小时，然后缓慢升至室温。反应混合物用水稀释，然后采用EtOAc(500mL)萃取。混合后的有机相采用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝3:1)得到4-溴-3-(环丙烷氧基)苯甲酸甲酯A29d(5g，产率59.27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.89(d,1H),7.59(d,1H),7.52(dd,1H),3.92(s,3H),3.91-3.85(m,1H),0.90-0.87(m,4H)ppm。
步骤5:4-溴-3-环丙烷氧基苯甲酰胺A29e
于80℃下，在密封管中，将4-溴-3-(环丙烷氧基)苯甲酸甲酯A29d(1.3g,4.80mmol)和NH4OH(33％水溶液,20mL)搅拌过夜反应。冷却后，反应混合物真空浓缩。将将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得到4-溴-3-环丙烷氧基苯甲酰胺A29e(1.01g，产率82.25％)。
LCMS:MS m/z(ESI):256.0[M+H]+。
步骤6:(4-溴-3-环丙烷氧基苯基)甲胺A29f
于60℃下，将4-溴-3-环丙烷氧基苯甲酰胺A29e(1.51g,5.90mmol)的BH3/THF(1NTHF,25mL)溶液搅拌过夜反应。冷却后，反应通过MeOH(10mL)和TFA(30mL)淬灭。反应混合物真空浓缩得到粗品(4-溴-3-环丙烷氧基苯基)甲胺A29f(2.0g，产率100.00％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):225.1[M-H2O]+。
步骤7:N-(4-溴-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29g
向(4-溴-3-环丙烷氧基苯基)甲胺A29f(1.43g,5.91mmol)和5-氟-2-甲氧基苯甲酸(1.00g,5.91mmol)的DMF(40mL)溶液中加入HATU(3.37g,8.86mmol)和TEA(2.99g,29.53mmol)。反应液在室温下搅拌反应30min，然后加入水淬灭。然后反应混合物采用EtOAc(250mL)萃取。混合后的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EtOAc＝3:1)得到N-(4-溴-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29g(1.84g，产率79.02％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83(t,1H),7.51(d,1H),7.48(dd,1H),7.37-7.31(m,2H),7.18(dd,1H),6.88(dd,1H),4.48(d,2H),3.91-3.87(m,1H),3.88(s,3H),0.82-0.78(m,2H),0.72-0.67(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):395.9[M+H]+。
步骤8:N-(3-环丙烷氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29h
在氮气氛下，于90℃，将N-(4-溴-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29g(1g,2.54mmol)、(BPin)2(1.93g,7.61mmol)、Pd(PPh3)Cl2(177.56mg,253.66μmol)和KOAc(746.82mg,7.61mmol)的1,4-二氧六环溶液(20mL)搅拌过夜。冷却后，反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得到N-(3-环丙烷氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29h(850mg，产率75.93％)。
LCMS:MS m/z(ESI):442.1[M+H]+。
步骤9:(S)-N-(4-(4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29
在氮气氛下，于100℃，将N-(3-环丙烷氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29h(74.00mg,167.69μmol)、Int-2B(59.88mg,167.69μmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(13.96mg,16.77μmol)和K2CO3(69.53mg,503.06μmol)的1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中搅拌过夜反应。冷却后，反应混合物真空浓缩。将将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝100:1)得到标题化合物A29(50mg，产率54.76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(t,1H),8.30(br,1H),7.92(s,1H),7.52(dd,1H),7.44(s,1H),7.40(d,1H),7.38-7.32(m,1H),7.21(dd,1H),7.09(d,1H),6.01(br,1H),4.59(d,2H),4.52-4.43(m,1H),3.91(s,3H),3.86-3.82(m,1H),1.57(d,3H),0.75-0.72(m,2H),0.68-0.65(m,2H)；LCMS:MS m/z(ESI):545.2[M+H]+。
实施例A30
N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A30
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A30
在氮气氛下，于85℃，将5-氟-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A28d(60mg,0.17mmol)、5-碘-7-(四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4(65mg,0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg,0.017mmol)和K2CO3(70mg,0.51mmol)在1,4-二氧六环/水(4/1,3mL)的混合物中搅拌过夜反应。冷却后，反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A30(30mg，产率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(t,1H),8.10(br,0.6H),7.85(s,1H),7.51(dd,1H),7.39-7.32(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.14(s,1H),7.06(d,1H),5.92(br,1H),4.58(d,2H),3.97-3.92(m,2H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.54-3.47(m,3H),1.89-1.87(m,4H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):507.2[M+H]+。
实施例A31
N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A31
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A31
在氮气氛下，于85℃，将5-碘-7-(四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4(70mg,0.18mmol)、5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A1c(65mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg,0.018mmol)和K2CO3(74mg,0.54mmol)在1,4-二氧六环/水(4/1,3mL)的混合物中搅拌过夜反应。冷却后，反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A31(35mg，产率39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(t,1H),8.20(br,1H),7.94(s,1H),7.61(d,2H),7.53(dd,1H),7.48(d,1H),7.38-7.32(m,1H),7.19(dd,1H),6.18(br,1H),4.57(d,2H),3.98-3.93(m,2H),3.91(s,3H),3.55-3.47(m,3H),1.94-1.87(m,4H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):477.1[M+H]+。
实施例A32
N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A32
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A32
在氮气氛下，于85℃，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14.53mg,17.45μmol)、N-(3-环丙烷氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A29h(77mg,174.48mmol)、5-碘-7-(四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4(60.22mg,174.48mmol)和K2CO3(72.35mg,523.45mmol)在1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中搅拌过夜反应。冷却后，反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-环丙烷氧基苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A32(40mg，产率43.05％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(t,1H),8.10(br,1H),7.84(s,1H),7.52(dd,1H),7.43(s,1H),7.39(d,1H),7.38-7.32(m,1H),7.21(dd,1H),7.07(d,1H),5.88(br,1H),4.59(d,2H),3.97-3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.86-3.81(m,1H),3.54-3.43(m,3H),1.92-1.86(m,4H),0.75-0.65(m,2H),0.65-0.55(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):533.2[M+H]+。
实施例A33
N-(4-(4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A33
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A33
在氮气氛下，于100℃，将5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-5(20mg,0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5mg,0.006mmol)、5-氟-2-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)苯甲酰胺A1c(23mg,0.06mmol)和K2CO3(25mg,0.18mmol)在1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合物中搅拌过夜反应。冷却，反应溶液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到N-(4-(4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A33(2mg，产率7.14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(t,1H),8.25(br,0.6H),7.94(s,1H),7.60(d,2H),7.52(dd,1H),7.47(d,2H),7.37-7.31(m,1H),7.19(dd,1H),6.30(br,0.6H),4.57(d,2H),4.12(t,1H),3.97-3.81(m,4H),3.90(s,3H),2.37-2.31(m,2H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):463.2[M+H]+。
实施例A34
N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A34
步骤1:N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A34
在氮气氛下，于80℃，将5-碘-7-(四氢呋喃-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺Int-4(26mg,0.075mmol)、N-(3-乙氧基-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A6e(50mg,0.113mmol)、XPhos-Pd-G2(4.5mg,0.0056mmol)和磷酸钾(40mg,0.188mmol)在1,4-二氧六环(1.25mL)和水(0.25mL)的混合物中搅拌反应1.5小时。冷却后，将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(含0-8％MeOH的DCM/正己烷(1:1))得到N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-乙氧基-5-氟苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺A34(28mg，产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.24(s,1H),7.89(m,1H),7.80(s,1H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),6.76(m,2H),5.42(s,2H),4.62(m,2H),4.00(m,4H),3.90(s,3H),3.53(m,3H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.19(t,3H)ppm；LCMS:MS m/z(ESI):539[M+H]+。
生物学测试
将参考以下测试例进一步描述本公开，但是这些测试例不应被认为是对本公开范围的限制。
测试例1、本公开化合物对BTK-WT和BTK-C481S激酶的活性测试
这些测试是通过测量酶促反应过程中产生的ADP量来确定对BTK-WT和BTK-C481S突变激酶活性的抑制程度。从杆状病毒(Baculovirus)感染的Sf9细胞中表达并纯化全长人BTK-WT(ABCAM，205800)和BTK-C481S(ABCAM，204166)激酶蛋白。测试中的ATP和底物聚(4:1谷氨酸,酪氨酸)(Signal Chem，P61-58)的Km值分别确定为30μM和2ng/μL。化合物、BTK酶、ATP和底物都在1x激酶测定缓冲液中制备，方法是用H2O稀释5x激酶测定缓冲液III(SignalChem，K03-09)储备液，加入DTT(Thermo Scientific，A39255)达到终浓度50μM。将总体积为5μL的化合物和BTK激酶蛋白分配到固体白色平底384孔板(Corning，3824)中，并以1000rpm旋转2分钟。然后将平板于室温保持振荡30min，以使化合物与蛋白质结合。预孵育后，将ATP和底物总计5μL加到每个孔中。然后将平板以1000rpm旋转2分钟，并于室温振荡90分钟。按照ADP-Glo激酶检测试剂盒(Promega，V9101)的指导进行ADP检测。简短地说，将10μL ADP-Glo试剂加入到每个孔中。然后将平板以1000rpm旋转2分钟，并于室温振荡60分钟。将20μL的激酶检测溶液加入到每个孔中。将该平板于室温黑暗中孵育30分钟。孵育30分钟后，立即在Tecan M1000中读取平板的发光信号。通过计算发光信号变化，分析了对BTK激酶活性的相对抑制：
将数据输入到GraphPad Prism中，并使用函数“log(抑制剂)相比于响应--可变斜率(四个参数)”计算IC50值。
表1、本公开化合物对BTK激酶的抑制作用
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测试例2、本公开化合物携带稳定表达的BTK-WT和BTK-C481S的HEK293细胞中的 BTK-Y223自磷酸化
稳定表达野生型BTK或突变体C481S BTK的HEK293细胞(购自ATCC，CRL1573)是通过慢病毒转导含有人BTK-WT或BTK-C481S突变体的构建体(constructs)产生的(Genecopoeia，Lv201载体)。用嘌呤霉素处理(1μΜ)来选择表达BTK蛋白的细胞。通过BTK的蛋白质印迹和BTK-Y223自磷酸化来确认蛋白表达。在MEM培养基(Sigma，M2279)、10％热灭活的FBS(Gibco，10100)、青霉素链霉素(Thermal Fisher，15140122)和嘌呤霉素(InvivoGen，QLL-41-03)中培养细胞。使用BTK phospho-Y223试剂盒(Cisbio，63ADK017PEG)定量BTK-Y223磷酸化。将HEK293/BTK稳定细胞以1万个细胞/孔的密度接种在96孔板中，总体积为100μL培养基。将细胞在5％CO2细胞培养箱中于37℃孵育过夜。第二天，于37℃，在潮湿的5％CO2细胞培养箱中，将细胞用稀释的化合物处理2小时。从每个孔中除去培养基，并将来自测定试剂盒的50μL 1X裂解缓冲液加入到每个孔中。将细胞于室温振荡孵育30分钟。然后将16μL裂解液转移到PROXIPLATE 384孔板(PerkinElmer，6008230)中，然后加入4μL HTRF预混合抗体。于室温孵育过夜后，使用HTRF设置(665nM/620nM)在PHERAstar FSX仪器上读取平板中的荧光信号。
通过HTRF信号变化来计算相对细胞pBTK抑制：
将阳性对照孔读数的平均值和阴性对照孔读数的平均值用作对照，以计算抑制百分比。
将数据输入GraphPad Prism，使用函数“log(抑制剂)相比于响应--可变斜率(四个参数)”以得到IC50值。
表2、本公开化合物在细胞中的BTK-Y223自磷酸化
测试例3、本公开化合物对人TMD-8弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中BTK依赖性细胞增 殖的作用
将人TMD-8DLBCL癌细胞在具有高葡萄糖和谷氨酰胺(Genesee，25-506)、20％热灭活的FBS(Gibco，10100)、青霉素链霉素(Thermal Fisher，15140122)和1mM丙酮酸钠(Thermal Fisher，11360070)的RPMI培养基中培养。将TMD-8细胞以300g离心5分钟，并将细胞重悬于新鲜的细胞培养基中。将细胞计数并制成130万/mL的细胞储备液。然后将75μL细胞接种到白色96孔细胞培养板(Corning#353286)的每个孔中。制备一系列化合物的稀释液，并向每个孔中加入25μL。将平板在37℃在潮湿的5％CO2气氛中孵育3天。用Cell Titer-Glo发光细胞活力试剂盒(Promega，G7572)通过测量细胞产生的ATP水平来确定化合物对细胞生长的抑制作用。根据Promega提供的方案进行测定程序。简而言之，将处理的细胞培养板及其内容物于室温平衡约30分钟。将100μL试剂加入到每个细胞培养孔中，并将其内容物在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解。将平板于室温孵育10分钟以稳定发光信号。立即使用TECAN读板器读取所得的发光信号。通过Cell Titer-Glo发光信号变化来计算相对的细胞生长抑制。
仅培养基孔的平均读数和阳性对照孔(无化合物处理)的读数用于计算响应百分比。
将数据输入到GraphPad Prism中，并使用函数“log(抑制剂)相比于响应--可变斜率(四个参数)”进行曲线拟合。使用插值函数计算绝对IC50值。
表3、化合物对人TMD-8细胞中BTK依赖性细胞增殖的作用
实施例编号 IC50(nM)
A1 27
A2 99
A2a和A2b中较短保留时间对应的化合物 73
A2a和A2b中较长保留时间对应的化合物 20
A3 38
A4 17
A4a和A4b中较短保留时间对应的化合物 23
A4a和A4b中较长保留时间对应的化合物 33
A5 62
A6 70
A7 30
A7a 27
A7b 29
A8 86
A18 220
A19 70
A27 18
A28 110
A29 230
A30 84
A31 89
A32 150
A33 88
A34 17

Claims (9)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2.化合物或其盐，其选自：
3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗由BTK调节的疾病或病症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述由BTK调节的疾病或病症选自癌症、免疫疾病和炎症。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述由BTK调节的疾病或病症选自B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、干燥综合征和狼疮。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自：B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘带B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、炎性肠病、关节炎、狼疮、重症肌无力、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯氏病、干燥综合征、多发性硬化症、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、特发性血小板减少性紫癜、硬皮病、温型自身免疫性溶血性贫血、牛皮癣、哮喘、阑尾炎、支气管炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、皮炎、脑炎、心内膜炎、子***、小肠结肠炎、***、筋膜炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、肌炎、肾炎、***、***、胰腺炎、腮腺炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、直肠炎、***炎、鼻炎、输卵管炎、扁桃体炎、***炎、外阴炎、脂肪肝病、肝硬化病、慢性进行性肾病、放射性肾病和肾小球硬化。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的肺炎为普通型间质性肺炎或局限性肺炎；所述的膀胱炎为间质性膀胱炎；所述硬皮病为肾硬皮病；所述的肝炎为自身免疫性肝炎或非酒精性脂肪肝炎；所述的肝硬化病为原发性胆汁性肝硬化；所述的脂肪肝病为非酒精性脂肪肝病；所述的肾炎选自肾盂肾炎、肾小球性肾炎、慢性间质性肾炎和进行性肾小球性肾炎；所述鼻炎为过敏性鼻炎；所述皮炎为特应性皮炎；所述肾炎为闭塞性细支气管炎；所述的肌炎为皮肌炎或心肌炎；所述肾小球硬化为局灶性节段性肾小球硬化。
9.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述的非霍奇金淋巴瘤为B细胞非霍奇金淋巴瘤；其中所述的关节炎选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎和幼年型关节炎。
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