CZ158299A3 - Bicyklické arylkarboxyamidy a jejich terapeutické použití - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Sloučeniny obecného vzorce I mají terapeutické využití jako inhibitory TNF nebo fosfodiesterázy. V obecném vzorci I /1 / X je dusík a /a/ Z je = CR1-CR2 a Y je dusík, /b/ Z je =CRi- a Y je kyslík, síra nebo NR4 nebo /c/ Z je=CRi-N= a Yje CR² nebo /2/ X je NR4, Z je CRi= a Y je dusík, Ri a R2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou každé CORe, C/=NOR6/Ri3, alkyl-C/=NOR6/Ri3, NReRo, CON/R6/2, halogen, CF3, CN, CO₂H, CO2R10, Re, CO-Het, het je heterocyklus /jako je morfolin nebo piperidinin/, který je připojený přes dusíkový atom v kruhu a výhodně substituovaný jedním nebo více R14 nebo cyklickou skupinou obecného vzorce II, R3 je OH skupina, thioalkyl nebo Ci-ealkoxy nebo cykloalkoxy skupina, každá výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny, R4 je vodík nebo alkyl, R5 je aryl nebo heteroaryl, každý z nich je výhodně substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané z halogenu, výhodně halogenem substituovaného alkylu, hydroxyN lu, výhodně halogenem substituovaného alkoQ xylu, CO2H, CO2R10, CONR11R12, COR10,

SO2R10, SO2NR11R12, NReR9 a CN skupin, V je kyslík nebo síra a n je 2-4 a ostatní substituenty mají specifický význam.

1582-99 A3 S

On ' V dO R15

Bicyklické arylkarboxamidy a jejich terapeutické použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy, formulací a použití jako farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

2-thienylbenzoxazoly s anti-agregační aktivitou jsou popsány v Eur.J.Med.Chem. (1994), 29:75.

EP-A-0116938 a J.Med. Chem. (1987) 30 62 popisují heteroaryloxykarboxamidy jako inhibitory lipolysy, které se používají v léčbě ischemické choroby srdeční a hypertriglyceridemie.

WO-A-9406783 a WO-A-9406782 popisují heteroarylsulfonamidy, které mají insekticidní, parazitální, akaricidní a fungicidní aktivitu.

WO-A-9604251 popisuje aryloxy deriváty heteroaryl sloučenin jako inhibitory bradykininu. Heteroaryl sloučeniny jsou také popsány jako antagonisty fibrinogenu v WO-A-9408962. EP-A-0498722 popisuje amid deriváty heteroaryl sloučenin.

V EP-A- 0456067 jsou popsány chinoxaliny jako látky, které u zvířat zvyšují výkonnost. Benzimidazoly jsou popsány jako antagonisty dopaminu ve WO-A-9422839.

DE-A-4237617 popisuje imidazoly jako antiparazitické látky.

Fosfodisterázy (PDE) a faktor nekrotizující tumory, způsoby jejich akce a terapeutické využití jejich inhibitorů, je popsáno v WO-A-9720833 a PCT/GB97/01361. Tyto práce popisují karboxamidy, které se používají jako inhibitory PDE a TNF.

Tento vynález je mířen k farmaceutickému použití sloučeniny obecného vzorce (I) pro léčení chorobných stavů, například chorobných stavů, které jsou spojovány s proteiny, které zprostředkovávají buněčnou aktivitu, například za pomoci inhibice faktoru nekrotizujícího tumor a/nebo inhibici fosfodiesterázy IV.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce (I):

kde 1) X je dusík a a) Z je =CRi-CR2= a Y je dusík,

b) Z je =CRi- a Y je kyslík, síra nebo NR4 nebo

c) Z je =CRi-N= a Y je CR² nebo

2) X je NR4, Z je -CRi= a Y je dusík

Q je kyslík nebo síra,

Ri nebo R₂ jsou stejné nebo rozdílné a každéje COR₆, C(=NOR<,)Rb, alkyl-Cf NORíJRn, NRsiRg, CON(Ré), halogen, CF₃, CN, CO₂H, C0₂Rio, Rf„ CO-het, kde het je heterocyklus (jako je morfolin nebo piperidin) připojený přes dusíkový atom v kruhu a výhodně substituovaný jedním nebo více R14 nebo skupinou obecného vzorce (II);

kde R₃ je OH, thioalkyl nebo Cj_6alkoxy nebo cykloalkoxy skupina, každá výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny.

Rt je vodík nebo alkyl,

Ří je aryl nebo heteroaryl, který je každý výhodně substituovaný jedním nebo více

Substituenty, které jsou vybrané z halogenu, výhodně halogenem substituovaného alkylu, hydroxylu, výhodně halogenem substituovaného alkoxylu, CO₂H, C0₂Rio, CONRi]R₎₂,

COR10, S0₂Rio, SO₂NR) )Ri₂, NRjjR9 a CN skupin,.......

každé R/, je nezávisle vodík nebo skupina vybraná z alkylu, cykloalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocykloalkylu, každá z těchto skupin je výhodně substituovaná v jakékoli poloze skupinou R7,

R7 je alkyl, hydroxy, OR10, NRgR₉, CN, CO₂H, C0₂Rio,.CONRnRn nebo COR10,

Re je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl nebo heterocyklosulfonyl, ·· ···«.

00« 0 ·

R₉ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, nebo NRgR? je heterocyklus (jako je morfolin nebo piperidin) výhodně substituovaný Rj₄,

Rio je alkyl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl

Rn a Rn jsou stejné nebo rozdílné a každé je vodík nebo Rio,

Rn je Rio výhodně substituované jednou nebo více skupinami R₇

Rn je alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl a

Rn je alkyl, V je kyslík nebo síra a n je 2-4 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny z tohoto vynálezu mají bicyklické arylové jádro. Podle definice X, Y a Z, jsou tyto látky (la) chinazoliny, (lb) benzoxazoly, benzthiazoly nebo benzimidazoly, (lc) chinazoliny nebo (2) benzimidazoly ( rozdílně substituované než látky lb)). Preferované sloučeniny jsou definované v podnárocích.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou bázické farmaceuticky přijatelné soli a kyselé farmaceuticky přijatelné adiční soli. Sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují kyselé skupiny, tvoří bázické soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné bázické soli zahrnují soli kovu, jako jsou soli alkalických kovů, například sodné soli nebo soli s organickým aminem, jako jsou soli s ethylendiaminem.

Sloučeniny obecného vzorce (I), které obsahují amino skupinu, tvoří kyselé adiční soli. Vhodné kyselé adiční soli zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické soli jako jsou síran, dusičnan, fosforečnan, boritan, hydrochlorid a hydrobromid a také farmaceuticky přijatelné organické adiční soli jako je acetát, vínan, maleát, citran, jantaran, benzoát, askorbát, methansulfát, a-ketogluterát, a-glycerofosfát a glukos-1-fosfát. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (1) se připravují běžnými způsoby. - Odborníkovi je jasné, že některé sloučeniny vzorce (I) existují ve více než jedné tautomerní formě. Tento vynález zahrnuje všechny tautomerní formy. Je jasné, že některé sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují jeden nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. Přítomnost jednoho nebo více asymetrických center ve sloučeninách vzorce (I) dává vzniknout stereoisomerům. V případě tohoto vynálezu se rozumí, že jsou v něm zahrnuty všechny stereoisomery, včetně enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí, včetně racemických směsí.

·· ·+· • « · • 0 ··

Jestliže se použije termín alkyl, buď samotný nebo jako součást další skupiny, znamená lineární nebo rozvětvenou alkyl skupinu, která obsahuje nanejvýš 6 uhlíkových atomů.

Alkoxy znamená alkyl-O- skupinu, kde alkyl je alkyl popsaný výše. Cykloalkyl zahrnuje nearomatický cyklický nebo multicyklický systém s 3 až 10 uhlíkovými atomy. Cyklický alkyl je dále výhodně částečně nenasycený. Cykloalkoxy znamená cykloalkyl -I- skupinu, ve které je cykloalkyl definovaný výše. Aryl znamená aromatickou monocykliekou nebo multicyklickou uhlovodíkovou skupinu, která obsahuje od 6 do 10 uhlíkových atomů. Arylalkyl znamená arylalkyl skupinu, kde aryl alkyl jsou definované výše. Heteroarylalkyl znamená heteroaryl-alkyl skupinu a heterocykloalkyl je heterocyklo-alkyl skupina. Alkylkarbonyl znamená alkyl-COskupinu, ve které je alkyl skupina již dříve popsána. Aryíkarbonyl je aryl-CO- skupina, ve které je aryl skupina již dříve popsána. Heteroarylkarbonyl znamená heteroaryl-CO- skupinu a heterocyklokarbonyl znamená heterocyklo-CO- skupinu. Arylsulfonyl je aryl-SO₂-skupina ve které aryl skupina je již dříve popsána. Heteroarylsulfonyl znamená heteroaryl-SO - skupinu a heterocyklosulfonyl znamená heterocyklo-SO₂- skupinu. Alkoxykarbonyl znamená alkyloxyCO- skupinu, ve které je alkoxy skupina již dříve definována. Alkylsulfonyl je alkyl-SO₂skupina, kde alkyl skupina je již dříve definována. Heterocyklus znamená 5 až 10 členný monocyklický nebo multicyklický systém ( který je nasycený nebo částečně nenasycený), kde jeden nebo více atomů v kruhu je jiný prvek než uhlík a tento prvek je vybrán z dusíku, kyslíku nebo síry. Heteroaryl znamená 5 až 10 členný aromatický monocyklický nebo multicyklický systém, ve kterém je jeden nebo více prvků jiných než uhlík. Tyto prvky jsou vybrány z dusíku, kyslíku nebo síry. Podle požadavků může dusíkový atom být ve formě N-oxidu. Heterocyklo znamená 5 až 10 členný nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický nebo multicyklický uhlovodíkový systém, ve kterém je jeden nebo více atomů jiný prvek než uhlík. Tento prvek je vybrán z dusíku, kyslíku nebo síry. Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

„Nemoci zprostředkované TNF nebo chorobné stavy zprostředkované TNF“ znamenají všechny stavy, ve kterých TNF hrají jakoukoli roli, také stavy, při kterých se TNF samotný produkuje nebo kde TNF způsobuje další uvolňování cytokinů, jako je například IL-1 nebo IL6. Například chorobné stavy, kde je například IL-1 hlavní složkou, kde jeho produkce nebo činnost je aktivována nebo vylučována v reakci na TNF, by proto měly být považovány za chorobné stavy, které jsou zprostředkované TNF. TNF-beta (také známý jako lymfotoxin) má blízkou strukturní homologii s TNF-alfa (který je také známý jako kachektin), a proto každá z těchto látek indukuje podobné biologické odezvy a váže se ke stejnému buněčnému receptoru.

• fc fcfcfc ř fcfcfc .fcfcfc v ··« · ' · · · fc^J· ·· ^s· · · .·..··

Jak TNF-alfa, tak TNF beta jsou inhibovány sloučeninami z tohoto vynálezu a proto jsou společně nazývány jako „TNF“ látky, není-li uvedeno jinak.

Tento vynález se tyká způsobu pro zprostředkování nebo inhibici enzymatické aktivity nebo katalytické aktivity PDE IV u savců a způsobů inhibice produkce TNF u savců, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli těmto savcům.

PDE IV inhibitory se používají v léčení různých alergických a zánětlivých onemocnění včetně astmatu, chronické bronchitidy, chronických ucpávavých chorob dýchacích cest,.chronických zánětlivých onemocněná plic, atopických dermatitid, atopických ekzémů, kopřivky, alergické rýmy, alergického zánětu spojivky, jarního spojivkového kataru, zánětu oka, eosifilního granulomu, lupenky, Becketovy choroby, erythematózy, anafylaktoidní purpury nefritis, zánětu kloubů, artritidy, kloubní artritidy a dalších artritidických stavů jako je kloubní spondylitida a osteoartritida, septického šoku, vředového zánětu tlustého střeva, Crohnovy choroby, reperfuzní poranění myocardia a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a respiračního úzkostného syndromu u dospělých. Dále se PDE IV inhibitory používají v léčení diabetů insipidus a stavů spojených s cerebrální metabolickou inhibici jako je cerebrální senilita, senilní demence (Alzheimerova choroba), zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, deprese a multi-infarktová demence. PDE IV inhibitory slouží také v léčbě stavů, které vznikají neuroochranou aktivitou, jako je zástava srdce, mrtvice a přerušovaná klaudikace. Dále PDE IV inhibitory slouží jako gastroprotektanty. Preferovanou terapeutickou metodou z tohoto vynálezu je léčba astmatu.

Viry, které se uvažují pro zde uvedenou léčbu, jsou viry, které produkuji TNF jako důsledek infekce nebo viry, které jsou citlivé k inhibici např. sníženou reprodukcí, přímo nebo nepřímo TNF inhibitory obecného vzorce (I). Tyto viry zahrnují, ale nevymezují HIV-1. HIV-2 a HIV3, cytomegaiovirus (CMV), chřipku, adenovirus a viry skupiny Herpes jako je např. Herpex zoster a Hěrpex simplex.

Tento vynález se také týká způsobu léčení savců, kteří trpí lidským virem HIV. Tento způsob zahrnuje podávání účinného sloučeniny obecného vzorce (I) pro inhibici TNF

Sloučeniny z tohoto vynálezu se také používají ve spojení s veterinární léčbou chorob, jiných než humánních, které potřebují inhibovat produkci TNF. TNF zprostředkované choroby pro působení terapeuticky nebo profylakticky, zahrnují výše uvedené chorobné stavy, ale zejména virální infekce. Příklady takových virů zahrnují, ale nevymezují kočičí virus imunodeficience

• * t>

« ··« (FIV) nebo jiné retrovirální infekce jako je koňský virus infekční anemie, virus kozí artritidy, visna virus, maedi virus a další lentiviry.

Sloučeniny z tohoto vynálezu se také používají pro léčbu parazitální, kvasinkové a fungální infekce, kde jsou kvasinky a plísně citlivé na regulaci faktorem TNF nebo budou vyvolávat TNF produkci in vivo. Preferovaný chorobný stav pro léčbu je fungální meningitida.

Sloučeniny vzorce (I) jsou s výhodou ve farmaceuticky přijatelné formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se rozumí mezi jiným farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty mimo běžných farmaceutických aditiv jako jsou rozpouštědla a nosiče a také žádná látka nesmí být toxická v běžných dávkových množstvích. Farmaceuticky přijatelný stupeň čistoty je obecně nejméně 50% mimo běžná farmaceutická aditiva, s výhodou 75%, výhodněji 90% a ještě výhodněji 95%.

Vynález se dále týká způsobu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Ri-Ru a Q, X, Y a Z jsou definované výše. Je zřejmé, že funkční skupiny jako je amino, hydroxyl nebo karboxylová skupina, které jsou přítomné v různých sloučeninách, které jsou popsané níže, a které mají zůstat nezměněné, musí být v chráněné formě, před tím, než se reakce iniciuje. V takových případech odstranění chránící skupiny je konečným krokem v konkrétní reakci. Vhodné chránící skupiny pro takové funkční skupiny jsou odborníkovi zřejmé. Podrobnosti viz. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Proto způsob pro přípravu sloučenin vzorce (I), kde Ri obsahuje -OH skupinu, zahrnuje odblokováni (například pomocí hydrogenolýzy nebo hydrolýzy) sloučeniny vzorce (I), ve které R₃ obsahuje vhodnou -OP skupinu, kdeP representuje vhodnou chránící skupinu ( např. benzyl).

Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce (I) zahrnuje reakci vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) s vhodným, aminem obecného vzorce (III)

kde R₃ odpovídá R₃, jak bylo definováno ve vztahu ke vzorci (I) nebo skupině, kterou lze konvertovat na R₃.. Rj_a a R_5a, podobně representují Rt a R5 nebo skupiny, které lze na R, nebo R5 konvertovat. Stejně X’, Z’ a Y’ odpovídají X,Y a Z skupinám nebo skupinám , které lze na

Ί ·« ··*·

Β · * ·'· ·· • Β ι· • · ·· '' ♦ ·' • Β- · ' ' · • · ΒΒΒ ' • * · · ·

Β Β < Β ·· ΒΒ

» » · Β · · . • Β 'ΒΒ ·· Β

X, Z a Υ konvertovat a potom podle požadavků na konverzi R.3a na R3 a /nebo R4_a na R4 a/ nebo R_5a na R₅ a/nebo X’ ne X a/nebo Y’ ne Y a/ nebo Z’ ne Z Reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) s aminem obecného vzorce (III) se provádí za vhodných podmínek, které jsou odborníkovi známy. S výhodou se před reakcí s aminem vzorce (III) karboxylová kyselina konvertuje na chlorid kyseliny, směsný anhydrid nebo jiný aktivovaný intermediát. S výhodou se reakce s aminem provádí v přítomnosti vhodné báze, například aminu jako je triethylamin a s výhodou ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan. V některých případech se vyžaduje silnější báze jako je hydrid sodný a poláměší rozpouštědlo jako dimethylformamid.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) jsou buď komerčně dostupné, dříve popsané sloučeniny nebo se připravují za pomoci standardních podmínek, které jsou odborníkům známy. Například karboxylová kyselina vzorce (II) se běžně připravuje ze sloučeniny vzorce (IV), buď formylací za vzniku aldehydu vzorce (V) a jeho následnou oxidací na kyselinu vzorce (ÍI) nebo bromací sloučeniny vzorce (IV) a dále se pak karboxylací získá kyselina

bromatse

I formyl ace

Formylace sloučeniny vzorce (IV) se provádí za standardních podmínek, které jsou odborníkům známy, například za použití oxychloridu fosforečného a dimethylformamidu při zvýšené teplotě. Oxidace aldehydu vzorce (V) se provádí za použití vhodných podmínek, které jsou odborníkům známy, například za použití chlornanu sodného a fosforečnanu sodného ve vodě/ t-butanolu v přítomnosti lapače kyseliny jako je 2-methyl-2-buten. Bromace • ··* • · ·· ·«·· » · · • φφφ φφ· «· * · · . · » φφφ sloučeniny vzorce (IV) probíhá za standardních podmínek, například s použitím bromu ve vhodném rozpuštědle jako je methanol. Kařboxylace bromidu vzorce (V) se běžně dosáhne za použití orgánokovového katalyzátoru jako je paladnatý katalyzázor v přítomnosti vhodné báze ve vhodném rozpouštědle.

Sloučenina vzorce (IV) je komerčně dostupná, dříve popsaná sloučenina nebo se připravuje za standardních podmínek, které jsou odborníkům známy. Například způsoby, ktere jsou popsané v EP-A-0701907, EP-A-0116938, DE-A-4237417, J. Med. Chem.(1987),_3O 62, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I (1982) 357 a J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1949) 3012, J. Chem. Soc. (1928) 2393 a J. Chem. Soc. (1964) 4645.

Aminy obecného vzorce (III) jsou buď komerčně dostupné, dříve popsané sloučeniny nebo se připravují za použití standardních podmínek, které jsou odborníkům známy.

Sloučenina obecného vzorce (I) se také připravuje konverzí z dalších sloučenin vzorce (I). Například, sloučeninu, ve které Ri obsahuje hydroxylovou funkční skupinu, lze připravit redukcí sloučeniny vzorce (I), ve které Rj obsahuje karbonylovou funkční skupinu.

Dále například sloučeniny, ve kterých Ri a/nebo R2 obsahují oxim, lze připravit ze sloučenin , ve kterých Ri a/nebo R₂ obsahují karbonylovou skupinu.

Tato transformace se provádí za použití standardních podmínek, které jsou odborníkům známy. Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Rj a/nebo R₂ obsahují karbonylovou skupinu, lze redukovat za známých standardních podmínek ( například borohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle) na sloučeniny, kde Ri a/nebo R₂ obsahují hydroxylovou skupinu.

Sloučeniny, ve kterých Ri a/nebo R₂ je alkyl, se připravují redukcí sloučenin, kde Ri a/nebo R₂ je CO-alkyl za použití známých standardních podmínek (např. hydrazin hydrátem v přítomnosti vhodné báze a ve vhodném rozpouštědle). Na sloučeninách vzorce (I), kde Ri a/nebo R₂ je karbonyl, lze provádět další transformace. Tyto transformace zahrnují, ale nevymezují, reduktivní aminací a alkylaci. Jakoukoli z výše zmíněných transformací lze provést buď ňa konci syntézy nebo u vhodného meziproduktu. Sloučeniny vzorce (I). ve kterých je Z CS, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), kde Z je CO za použití vhodných podmínek, které jsou odborníkům známy, například za použití LaweSsonova činidla.

Je jasné, že tam, kde jsou požadovány stereoisomery sloučeniny obecného vzorce (I), získávají se běžnými štěpícími technikami jako je vysoko účinná kapalinová chromatografie nebo se získávají syntetickými způsoby, které vycházejí z vhodných homochirálních výchozích látek.

·· flflfl· ·· ·· *· ··' • ·· *.«’··· · · ♦ · · «·· · · fl·-· ··· · fl. · (· · · · · ··' ♦·'.· ··· * · · < · · · · • flflfl ··· ·· ·* ·♦ 99

Sloučenina vzorce (I) nebo její vhodná farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její vhodný farmaceuticky přijatelný solvát se podávají samy o sobě nebo se s výhodou podávají ve farmaceutickém prostředku, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.

Dále tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její vhodnou farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její vhodný farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.

Aktivní sloučenina je také formulována pro podávání jakoukoli vhodnou cestou, preferovaná cesta podávání je závislá na onemocnění, které je léčeno. Aktivní sloučenina je s výhodou v jednotkové dávkové formě nebo ve formě, která je pacientu podávána v jedné dávce. S výhodou je prostředek vhodný pro podávání orální, rektální, zevní, parenterální nebo přes dýchací trakt. Přípravky lze připravit tak, aby pomalu uvolňovaly aktivní složku.

Termín parenterální, který se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenosní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Vedle léčby teplokrevnývh zvířat jako jsou myši, krysy, koně, skot, ovce, psi, kočky atd. , jsou sloučeniny z tohoto vynálezu účinné v léčbě lidí.

Prostředky z tohoto vynálezu jsou ve formě tablet, kapslí, oplatek, ampulek, prášků, granulí, pastilek, čípků, zředěné pudry, nebo ve formě kapalných přípravků jako jsou sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Zevní formulace jsou také doporučovány tam, kde je to vhodné.

Aby se dosáhlo plynulosti podávání, dává se přednost prostředkům podle tohoto vynálezu, které jsou v jednotkové dávkové formě.

Jednotkové dávkové formy pro orální podávání jsou tablety a kapsle a obsahují běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například mikrokrystalickou celulosu, laktosu, sacharosu, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, tabletační lubrikanty například stearát hořečnatý, látky pro rozpad, například škrob, polyvinylpyrrolidon, sodnou sůl glykolátu škrobu nebo mikrokrystalickou celulosu nebo farmaceuticky přijatelné zvlhčující složky jako je laurylsulfát sodný.

Pevné orální prostředky se připravují běžnými způsoby míšení, plnění a tabletace a podobně.

Opakovaně míšení se používá k distribuci účinné látky do prostředků, které obsahují velké množství plniv.

Tyto operace jsou v oboru běžné. Tablety se také potahují způsoby, které jsou ve farmaceutické praxi dobře známy. Zejména se používají enterické potahy.

«· ·-··· • * · • ··· •' ·

9f ·· ·· ·· * · · · ♦ « •· ··· · * · « ·· · · »· · ♦ · · • · · · · ·· *· ·· ··

Orální kapalné prostředky jsou ve formě například emulzí, sirupů nebo tinktur nebo se presentují jako suchý produkt, určený před použitím ke smísení s vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky obsahují běžná aditiva jako jsou suspendační látky, například sorbitol, sirup, methylcelulosu, želatinu, hydroxyethylcelulosu, karboxymethylcelulosa, stearát hlinitý-gel, hydrogenované jedlé tuky, emulsifikační látky například lecitin, sorbitan monoleát, nebo arabskou gumu, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) například mandlový olej, fřakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery jako jsou estery glycerinu, přopylenglykolu nebo ethylalkoholu, konzervační látky například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a podle požadavků běžné aromatizující Složky a barviva.

Prostředky z tohoto vynálezu se také výhodně připravují pro podávání do dýchacího traktu jako prostředek pro vtahování nosem nebo jako aerosol nebo roztok pro rozprašovač, nebo jako velmi jemný prášek pro insuflaci, buď samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem jako je laktosa. V takovém případě částice aktivní sloučeniny mají výhodně průměr menší než 50 mikronů, jako od 0,1 do 50 mikronů, s výhodou méně než 10 mikronů, například od 1 do 10 mikronů, od 1 do 5 mikronů nebo od 2 do 5 mikronů. Tam kde je to vhodné se přidávají malá množství dalších antiastmatických látek nebo látek rozšiřujících průdušky, například sympatomimetických aminů jako jsou isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenylefedrin a efedrin, kortikosteroidy jako je prednisolon a stimulanty adrenalinu jako je ACTH.

Pro parenterální podávání se připravují kapalné jednotkové dávkové formy s využitím sloučeniny a sterilního vehikula a v závislosti na použité koncentraci jsou buď suspendovány nebo rozpuštěny ve vehikulu. Při přípravě roztoků se sloučenina rozpustí ve vodě pro injekce a filtrát se sterilizuje před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a uzavře se.

S výhodou jsou ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky jako jsou lokální anestetika, konzervační látky a pufry. Ke zvýšení stability, se prostředek po naplnění do lékovek zmrazí a voda se odstraní zá vakua; Parenterální suspenze se připravují v podstatě’stejným způdobem vyjma toho, že se sloučenina ve vehikulu suspenduje místo rozpouštění a prostředek se před sterilizací nefiltruje. Sloučenina se sterilizuje ethylenoxidem před suspendací ve sterilním vehikulu. S výhodou se do prostředku přidává tenzid nebo zvlhčující látka, aby se usnadnila rovnoměrná distribuce sloučeniny.

Prostředky obsahují od 0,1 do 99%, s výhodou od 10 do 60% hmotnostních aktivní sloučeniny v závislosti na způsobu podávání.

<·· ' ·>··

φ

9· ·· ΦΦ

Φ * ♦ · · φ 'φ: Φ ΦΦ. ,· · 9 9

9 9 ' Φ φ «· ΦΦι ΦΦ ΦΦ

Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich vhodně farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich vhodné farmaceuticky přijatelné solváty, se také podávají jako zevní formulace v kombinaci s běžnými zevními pomocnými látkami.

Zevní prostředky jsou například representovány mastmi, krémy nebo mléky, impregnovanými dressingy, gely, gelovými tyčinkami, spreji a aerosoly a obsahují vhodná běžná aditiva jako jsou konzervační látky, rozpouštědla, která slouží k průniku léčiva, a pomocné složky v mastích a krémech. Formulace obsahují kompatibilní běžně nosiče jako jsou základy mastí a krémů a ethanol nebo oleyl alkohol pro mléka.

Vhodné krémy, mléka, gely, masti, spreje a aerosoly, které se používají pro sloučeniny obecného vzorce (I) nebo pro jejich vhodné farmaceuticky přijatelné soli, jsou běžné formulace, které jsou v oboru dobře známé, jak jsou například popsány v základních publikacích jako je Harry’ s Cosmeticology publikované Leonard Hill Books, Remington’s Pharmaceutical Sciences a the British and US Pharmacopoeia.

Ve formulacích je sloučenina obecného vzorce (I) nebo její vhodná farmaceuticky přijatelná sůl, obsažena od 0,5% do 20% hmotnostních, s výhodou od 1 do 10% hmotnostních, například od 2 do 5% hmotnostních.

Dávka sloučeniny z tohoto vynálezu, která se v léčení používá, se různí vzhledem k vážnosti onemocnění, podle hmotnosti uživatele, podle relativní účinnosti sloučeniny. Jako obecné vodítko jsou jednotkové dávky v rozmezí od 0,1 do lOOOmg, jako jsou dávky od 0,5 do 200 mg, od 0,5 do 100 mg nebo od 0,5 do lOOmg, například 0,5, 1, 2, 3, 4 nebo 5 mg a tyto jednotkové dávky se podávají více než jednou denně, například 2, 3, 4, 5 nebo 6 krát denně, s výhodou 1 nebo 2 krát denně, tak že celková denní dávka pro 70 kg dospělého je v rozmezí od 0,1 do 1000 mg, to je v rozmezí od 0,001 do 20 mg/kg/den jako je od 0,007 do 1,4, od 0,007 do 0,14 nebo od 0,01 do 0^5 mg/kg/den, například 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den. Taková terapie může trvat několik týdnů nebo měsíců.

Zde použitý termín „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje látky, které jsou vhodné-jak pro humánní, tak pro veterinární medicínu.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1 2-amino-3-nitroanisol

Do 2-amino-4-nitro fenolu (4g), který je rozpuštěn tetrahydrofuranu (80ml), se při teplotě místnosti přidá tetrabutylamonium jodid (0,4g), hydroxid sodný (4,0 g) ve vodě (40 ml) a methyljodid (3,4 ml). Reační směs se míchá přes noc a pak se zkoncentruje ve vakuu. Po nalití «· '»*·· . ·< ·« • · · · * · » · ··· • »(·»··· • · · ♦ · · «···»·· 9 9 ·· ·» ·· • * « • · I do vody (200ml) se směs extrahuje do ethylacetátu (2x200ml), pak se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lOOml) a solankou (lOOml). Roztok se suší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Získá se výše uvedená sloučenina jako tmavá pevná látka (4,4g)

TLC Rf 0,7 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 2 2,3-diaminoanisol

2-amino-3-nitroanisol (4,3g) se hydrogenuje v ethylacetátu (200ml) za použití 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v atmosféře vodíku při teplotě místnosti. Po skončení reakce se reakční směs zfiltruje přes Celit a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se požadovaná sloučenina jako hnědá kapalina (3,60g).

TLC Rf 0,65 (ethylacetát)

Meziprodukt 3 5-methoxychinoxalin

Glyoxal disiříčítan hydrát sodný (10,Og) v vodě (80 ml) se ohřeje na 60°C a pak se přidá roztok 2,3-diaminoanisolu (3,40 g) v ethanolu (40 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá na 80°C 1 hodinu, pak se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 kapek). V zahřívání se pokračuje 1 hodinu. Pak se reakční směs nechá zchladnout přes noc, zkoncentruje se ve vakuu a nalije do vodného uhličitanu draselného (40mI). Ethylacetátové extrakty (3xl00ml) se promyjí vodou (lOOml) a nasycenou solankou (50 ml), pak se suší bezvodým síranem hořečnatým. Zfiltrují se a odpaří ve vakuu. Získá se požadovaná sloučenina jako žlutá pevná látka (3,07g).

TLC Rf 0,40 (ethylacetát)

Meziprodukt 4 8-methoxychinoxalin-5-karboxylová kyselina

Roztok bromu (0,76 ml) v methanolu (lOml) se přidá během 15 minut do roztoku 5methoxychinoxalinu (2,3 g) v methanolu (50ml) při -20°C pod inertní atmosférou. Po míchání po dobu 4 hodin se reakční směs ponechá stát při -20°C přes noc. Potom se nalije do-vodného roztoku disiřičitanu sodného (lOOml), zalkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se do ethylacetátu (3xl00ml). Tyto extrakty se promyjí vodou (lOOml) a nasycenou solankou (50ml), suší se bezvodým síranem hořečnatým. Zfiltrují se a odpaří ve vakuu. Získá se hnědá pevná látka (2,45g), která se čistí kolonovou chromatografií za použití 50%ethylacetátu v hexanu jako eluentu. Získá se bělavá pevná látka (0,46g) jako směs 5-brom a 5,6-dibrom derivátů. Tato pevná látka, trifenylfosfin (0,5g), chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý (l,0g) a triethylamin (6ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (200ml) a roztok se zahřeje na 80°C v «·' »< 99 99 99 · · # ««« « · · ·

999 9 9 999 9 9 9 | * 9 9 9 99 99 999 999 < 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9 9 9 9 9 9 9 9

Parrově aparatuře pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 1380 Kpa (200 psi). Po 6 dnech se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zalkalizuje se na pH 14 ÍM roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2x200ml). Tyto extrakty se zpět extrahují ÍM hydroxidem sodným (2x lOOml) a kombinované vodné fáze se okyselí na pH 5 ledovou kyselinou octovou. Ethylacetátové (2x200ml) extrakty této kyselé vodné fáze se promyjí vodou (lOOml) a nasycenou solankou (50 ml). Pak se suší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří ve vakuu. Získá se výše uvedená sloučenina jako pevná látka (0,19 g).

TLC Rf 0,20 (ethylacetát)

Meziprodukt 5 4-methoxy-2-trifluormethylbenzimidazol

Roztok 2,3-diaminoanisolu (l,0g) v kyselině trifluoroctové (15ml) se refluxuje 5 hodin a pak se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek kyseliny trifluoroctové se odstraní ve vakuu a látka se rozdělí mezi ethylacetát (50ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50ml) a vodou (50 ml). Suší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se hnědá látka, která se čistí kolonovou chromatografií, eluent 50% ethylacetát v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako žlutá pevná látka (1,4 g).

TLC Rf 0,64 (50% ethylacetát v hexanu).

Meziprodukt 6 2-(l-hydroxyethyl)-4-methoxybenzimidazol

2,3 diaminoanisol (5,88g) a kyselina mléčná (5,6 ml) se smísí a ponechají se reagovat s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) za teploty 100°C po dobu 18 hodin. Reakční směs Se ochladí na 0°C, zneutralizuje se roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se ethylacetátem (3x45ml). Kombinované organické vrstvy se suší síranem hořečnatým, zfiltrují se a filtrát se odpaří ve vakuu. Látka se čistí flash chromatografií na silikagelu, eluent ethylacetát, a získá se požadovaný produkt jako červeno-hnědá pevná látka (4,91 g).

TLC Rf 0,125 (ethylacetát)

Meziprodukt 7 2-acetyl-4-methoxybenzimidazol

Roztok 2-(l-hydroxyethyl)-4-methoxybenzimidazolu (2,18g) v kyselině octové (8,5ml) se zahřeje na 100°C a nechá se reagovat s roztokem oxidu chromového (0,85g) v vodě (3ml). Po 10 minutách se reakční směs nalije do vody (llOml), sraženina se odfiltruje přes Celit a produkt se extrahuje dichlormethanem (3xl00ml). Kombinované organické vrstvy se suší «· ··»· • · « • ··· • · • · • ·4Α »*· ·· 9« ·♦

9 9 » · · · • · ··· · · · · • 9 9 9 Λ 99 9 · 9 9

9 9 9 » ·

99 99 99 síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří ve vakuu. Získá se požadovaný produkt jako světlehnědá pevná látka (l,4g).

TLC Rf 0,6 (ethylacetát)

Meziprodukt 8 7-methoxy-3-niethyl-2-trifIuormethylbenzimidazoI

Do roztoku 4-methoxy-2-trifluormethylbenžimidazolu (l,4g) v tetrahydrofuranu (40 ml) pod dusíkem se přidá hydrid sodný (0,32g, 60% disperze v oleji). Směs se míchá po 20 minut při teplotě místnosti a pak se přidá methyljodid (1,35 g). V míchání se pokračuje přes noc Reakce se rozloží přídavkem vody (lOml) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se ethylacetát (50ml) a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (20ml), vodou (20ml) a solankou (20ml). Suší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu. Získá se požadovaná sloučenina (1,6 g) jako olej, který ztuhne státním.

TLC Rf 0,75 (50% ethylacetát v hexanu)

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.

Meziprodukt 9 2-acetyl-7-methoxy-3-methyIbenzimidazol

Byl připraven z 2-acetyl-7-methoxybenzimidazolu (0,5g). Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluent 50% ethylacetát v hexanu, poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,24g).

TLC Rf 0,38 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 10 7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazol

Byl připraven z 4-methoxy-2-trifluormethylbenzimidazolu (2,4g) a propyl bromidu (3,02 ml) Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluent 15% ethylacetát v hexanu, poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (2,03g).

TLC Rf 0,4 (20% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 11 4-brom-7-methoxy-3-methyl-2-trifluormethyIbenzimidazol

K roztoku 7-methoxy-3-methyl-2-trifluormethylbenzimidazolu (l,4g) v chloroformu (50ml) pod dusíkem se přidá N-bromsukcinimid (l,2g). Směs se míchá 20 minut před tím, než se reakce rozloží přídavkem 5% roztoku disiřičitanu sodného (50ml). Organické vrstvy se oddělí. Promyjí se vodou a suší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a • ··· • · ·· ··«* r · · « ··· • · > · ·0 • · · · • 9 9 « »·· 040 • β ·· ·· získá se oranžový olej, který se čistí flash chromatogrsafií, eluce 50% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako oranžová pevná látka (l,73g).

TLC Rf 0,79 (50% ethylacetát v hexanu)

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.

Meziprodukt 12 2-acetyl-4-brom-7-methoxy-3-methylbenzimidazol

Byl připraven z 2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazolu (0,24g). Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluce 50% ethylacetátem v hexanu, poskytne požadovaný produkt jako bílou pevnou pátku (0,23g).

TLC Rf 0,5 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 13 4-brom-7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazol

Byl připraven z 7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazolu (2,03g). Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluce 15% ethyleacetátem v hexanu, poskytne požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,69g).

TLC Rf 0,4 (20% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 14 7-methoxy-3-methyl-2-trifluormethylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina

Směs 4-brom-7-methoxy-3-methyl-2-trifluonnethylbenzimidazolu (l,7g), chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (0,26g), trifenylfosfinu (0,48g) a triethylaminu (7,7ml) v tetrahydroíuranu (30ml) a vodě (lOml) byla zahřívána na 80°C v Parrově aparatuře pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 1240 kPa (180 psi). Po 3 dnech se směs nechala zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentrovala ve vakuu. Byla zalkalizována na pH 14 ÍM roztokem hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem (2x50ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 5 ledovou kyselinou octovou. Výsledná sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Získá se požadovaná sloučenina jako bělavá pevná látka (0,8 lg).

TLC Rf 0,37 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 15 2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-karboxylová kyselina

Byla připravena z 2-acetyl-4-brom-7-methoxy-3-methylbenzimidazolu. Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluce 50% ethylacetátem v hexanu, poskytne požadovaný produkt jako bílou pevnou látku (1,38g).

TLC Rf 0,75 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 16 7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazol-4-karboxylová ·· • '· ··»· •.

··· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • « · · ·· ·· ·· • · · • · · ··· ·» ··· ·· ·· kyselina

Byla připravena z 4-brom-7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazólu (0,69g). Triturace t-butylmethyletherem poskytne požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,29g).

TLC Rf 0,4 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 17 4-brom-7-methoxy-2-trifluormethylbenzimidazoI

Roztok 7-methoxy-2-trifluormethylbenzimidazolu (5,0g) v chloroformu (lOOml) se ochladí na 0°C a přidá se N-bromsukcinimid (4,5g). Směs se míchá 2 hodiny. Pak se promyje 5% vodným roztokem disiřičitanu sodného (50ml), suší se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a čistí se flash chromatografií, eluce 25% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (1,0g).

TLC Rf 0,29 (20% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 18 4-brom-7-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

Hydrid sodný (0,16g, 60% disperze v oleji) se přidá do roztoku 4-brom-7-methoxy-2trifluormethylbenzimidazolu (l,0g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut před přídavkem 4-methoxybenzylchloridu (0,56ml) a katalytického množství tetrabutylamonium jodidu. Reakční směs se zahřívá na 90°C 6 hodin a pak se nalije do vody (lOOml) a extrahuje se ethyacetátem (2xl00ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (lOOml) a solankou (50ml), suší se síranem hořečnatým. Odpaří se ve vakuu a čistí se flash chromatografií, eluce 33% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka. (0,52g)

TLC Rf 0,31 (20% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 19 7-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-2-trifluormethyl-benzimidazol⁼ -4-karboxylová kyselina ~ ,

Směs 4-brom-7-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-2-trifluormethylbenzimidazolu (520mg), chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (90mg), trifenylfosfínu (1 lOmg) a triethylaminu (1,8 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodě (15ml) se zahřívá na 80°C v Parrově aparatuře v atmosféře oxidu uhelnatého při 1240 kPa (180 psi). Po 5 dnech se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoneentruje se ve vakuu. Zalkalizuje se 1M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2x50ml). Vodná fáze se okyselí na pH 6 za použití ledové kyseliny octové a extrahuje se ethylacetátem (2x75ml). Kombinované extrakty se suší síranem ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · ···<

hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se požadovaná sloučenina jako kašovitá pevná látka (310 mg).

TLC Rf 0,12 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 20 2-ethyl-4-hydroxybenzoxazol

Směs hydrochloridu 2-aminoresoreinolu (5,0g) a triethylorthopropionátu (13,7 ml) se zahřívá při 150°C 2 hodiny, pak se nalije do směsi vody (140 ml) a ethanolu (35ml). Směs se intenzivně míchá 30 minut při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší. Získá se požadovaná sloučenina jako béžová pevná látka (4, l ig).

TLC Rf 0,40 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 21 4-hydroxybenzoxazol

Hydrochlorid 2-aminoresorcinolu (2g) a triethylchlormravenčan (4,5ml) se zahřívají k refluxu pod dusíkem 3 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do směsi vody (70ml) a ethanolu (20ml). Směs se intenzívně míchá 30 minut a pak se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Béžová sraženina, která se vytvoří, se spojí filtrací a suší azeotropicky s toluenem. Získá se požadovaná sloučenina jako béžová pevná látka (1,2 g).

Meziprodukt 22 2-ethyl-4-methoxybenzoxazol

2-ethyl-4-hydroxybenzoxazol (4,17g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (73 ml) při teplotě místnosti. Přidá se tetrabutylamonium jodid (0,4g), pak se přidá roztok hydroxidu sodného (3,89g) ve vodě (40ml). Směs se míchá 10 minut a pak se přidá methyljodid (3,13 ml). V míchání se pokračuje přes noc. Surová směs se zakotvi na silikagelu, čistí se flash chromatografii, eluce 25% a pak 50% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako slámově zbarvená kapalina. (3,05g).

TLC Rf 0,50 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 23 4-methoxybenzoxazol

Připravuje se z 4-hydroxybenzoxazolu a získá se požadovaná sloučenina (90 mg) jako hnědá pevná látka.

TLC Rf 0,41 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 24 2-(l-hydroxyetliyl)-4-methoxybenzoxazoI

4-methoxybenzoxazol (6,0g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (225ml) a ochladí na -78°C pod dusíkem. Přidá se n-butyllithium (26,5ml 1,6 M roztoku v hexanu) a směs se míchá při -78^QC 30 minut. Pak se přidá etherát bromidu hořečnatého (11,5g). Výsledná heterogenní směs se ·· ···· ·* ·· ·· ·· • · · · » ···

míchá při -45°C 15 minut a pak se ochladí na -78°C. Z předem vychlazené stříkačky se přidá roztok acetaldehydu (2,3ml). Směs se míchá při -78°C 3 hodiny, a pak se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se rozloží vodným hydrogenuhličitanem sodným (50ml, postupně) a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Látka se extrahuje dichlormethanem (3xl50ml). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, odpaří s ve vakuu a čistí flash chromatografií,eluce 30% -50% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako hnědá pevná látka (6,25g).

TLC Rf 0,14 (30% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 25 2-acetyl-4-methoxybenzoxazol

Roztok oxalylchloridu (0,25ml) v dichlormethanu se ochladí na -55^QC pod dusíkem. Po kapkách se přidá roztok dimethylsulfoxidu (0,44ml) v dichlormethanu (l,3ml) a směs se míchá 5 minut při -55°C. Pak se přidá roztok 2-(l-hydroxyethyl)-4-methoxybenzoxazol (0,5g) v dichlormethanu (2,5ml). V míchání se pokračuje 15 minut při -55°C, pak se přidá triethylamin (l,8ml). Směs se míchá při -55°C 5 minut a ponechá se ohřát na teplotu místnosti. Nalije se do vody (25ml) a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (20ml). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a čistí se flash chromatografií, eluce 30% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (350 mg)TLC Rf 0,45 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 26 4--methoxy-2-(2-methyI-/l,3/-dioxoIan-2-yl)benzoxazol

2-acetyl-4-methoxybenzoxazol (200mg), p-toluensulfonová kyselina (239mg), ethylenglykol (0,29ml) a toluen (lOml) se zahřívají k refluxu za Dean-Starkových podmínek po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se toluen odpaří a odparek se rozdělí mezi vodu (20ml) a ethylacetát (20ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (20ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (40ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x40ml) a vodou (40ml) a suší se síranem hořečnatým. Odpaří se za vakua a čistí se flash chromatografií, eluce 30% ethylacetát v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (129mg).

TLC Rf0,32 (3 0%ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 27 7-brom-2-ethyI-4-methoxybenzoxazol

2-ethyl-4-methoxybenzoxazol (2,8 lg) se v atmosféře dusíku rozpustí v methanolu (80ml) a roztok se ochladí na -78°C. Přikape se brom (0,73ml). Směs se nechá postupně ohřívat na • ·

teplotu místnosti a míchá se 3,5 hodiny. Methanol se odpaří ve vakuu a látka se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické fáze se promyjí 5% vodným roztokem disiřičitanu sodného. Zakotví se na silikagelu a čistí se flash chromatografií, eluce 25%-50% ethylacetátem v hexanu. Získá se směs požadované sloučeniny a 2-ethyl-4methoxybenzoxazolu jako světle žlutá kapalina.

TLC Rf 0,50 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 28 2-ethyl-4-methoxybenzoxazoI-7-karboxylová kyselina

Směs 7-brom-2-ethyl-4-methoxybenzoxazolu (0,7g), trifenylfosfinu (0,273g), chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (0,125g) a triethylaminu (3,9ml) v tetrahydrofuranu (19ml) a vodě (6,2ml) se zahřívá v Parrově aparatuře na 80°C pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 965 kPa (140psi) po 3 dny. Směs se pak ponechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zalkalizuje se na pH 14 IM roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (2x50ml). Vodná fáze se okyselí na pH 5 ledovou kyselinou octovou a extrahuje se dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se suší (MgSCL) a odpaří se ve vakuu. Získá se požadovaná sloučenina jako béžová pevná látka (0,40g).

TLC Rf 0,30 (50% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 29 7-brom-4-methoxy-2-(2-methyl-/l-3/-d!OxoIan-2-yl)

-benzoxazol

4-methoxy-2-(2-methyl-/l,3/-dioxolan-2yl)benzoxazol(129mg), N-bromsukcinimid (l07mg) a acetonitril (5ml) se smíchají za teploty místnosti pod dusíkem a míchají se 4 hodiny. Směs se rozdělí mezi vodu (20ml) a ethyacetát (20ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (20ml). Spojeně organické fáze se promyjí vodou (2x50ml), suší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a čistí se flash chromatografií, eluce 30% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (95mg).

TLC Rf 0,41 (30% ethylacetát v hexanu)

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.

Meziprodukt 30 7-brom-4-methoxybenzoxazol

Byl připraven z 4-methoxybenzoxazolu (63 5mg).

TLC Rf 0,51 (30% ethylacetát v hexanu)

Meziprodukt 31 4-methoxy-2-(2-methyl-/l,3/-dioxoIan-2-yI)benzoxazol-7-karboxylová kyselina

7-brom-4-methoxy-2-(2-methyl-/l,3/-dioxolan-2-yl)benzoxazol (480mg), octan paladnatý (34mg), l,3-bis(difenylfosfino)propan (126mg), triethylamin (0,21ml), voda (15ml) a tetrahydrofuran (30ml) se smísí a zahřívají se v Parrově aparatuře na 90°C pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 1035 kPa (150Psi) po 3 dny. Po ochlazení na teplotu místnosti se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu. Látka se rozdělí mezi ethylacetát (50ml) a vodu 50ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50ml). Spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým. Odpaří se ve vakuu a čistí se flash chromatografií, eluce ethylacetátem, Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (190 mg).

TLC Rf 0,51 (ethylacetát)

Meziprodukt 32 4-methoxybenzoxazol-7-karboxylová kyselina

7-brom-4-methoxybenzoxazol (630mg), triethylamin (3,85ml), trifenylfosfin (290mg), chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý (88mg), voda (20ml) a tetrahydrofuran (40mI) se smísí a zahřívají se v Parrově aparatuře na 90°C pod atmosférou oxidu uhelnatého za tlaku 1035 kPa (150Psi) po 3 dny. Po ochlazení na teplotu místnosti se tetrahydrofuran odpaří. Látka se rozdělí mezi ethylacetát (50ml) a vodu 50ml). Vodná vrstva se okyselí na pH 4 kyselinou octovou a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x30ml) a pak dichlormethanem (2x30ml). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým. Odpaří se ve vakuu a čistí se flash chromatografií, eluce ethylacetátem. Po trituraci diethyletherem se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (125 mg). Stáním se ve vodné fázi vysráží bílá pevná látka. Odfiltruje se a suší ve vakuu při 45°C 1 hodinu. Poskytne další podíl požadované sloučeniny jako bílou pevnou látku (49mg).

TLC Rf 0,50 (ethylacetát)

Příklad 1

8-methoxychinoxaIin-5-/N-(3,5-dichIorpyrid-4-yl)karboxamid _K8-rnethoxychinoxalin-5-karboxylová kyselina (0,19g) se rozpustní v dichlormethanu (16ml) pod inertní atmosférou. Nechá se reagovat s oxalylchloridem (0,3ml) a pak 2 kapkami N,Ndimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se odpaří ve vakuu a azeotropicky se suší suchým toluenem (2x15ml). Získá se dihydrochlorid chloridu kyseliny jako hnědá pevná látka (0,3g). Roztok této pevné látky v suchém N,Ndimethylformamidu (lOml) se přidá při 60°C do směsi 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,ml6g), hydridu sodného (0,15g, 60% disperze v oleji) a N,N-dimethylformamidu (lOml). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po dvou hodinách se směs ponechá chladit • · · · • · přes noc a pak se odpaří ve vakuu. Látka se pak zfiltruje přes sloupeček silikagelu za použití horkého ethylacetátu a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se další odparek, který se čistí kolonovou chromatografií za použití 10% methanolu v ethylacetátu jako eluentu. Získá se požadovaná sloučenina jako bělavá pevná látka (0,09g).

TLC Rf 0,65 (10%methanol v ethylacetátu)

t.t. 205-208°C

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem.

Příklad 2

2-acetyl-7-methóxy-3-methylbenzimidazol-4-/N-(pyridín-4-yl)karbóxamid

Byl připraven z 2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-karboxylové kyseliny (0,5 Og) a 4-aminopyridinu (0,18g). Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluce 10% methanolem v ethylacetátu, poskytne požadovanou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (0,1 Og).

TLC Rf 0,31 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 274-275°C

Příklad 3

7-methoxy-3-methyl-2-trifluormethylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4yl)/karboxamid

7-methoxy-3-methyl-2-trifluormethyIbenzimidazol-4-karboxylová kyselina (0,40g) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) pod dusíkem a nechá se reagovat s oxalylchloridem (0,28ml) a pak 2 kapkami Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří ve vakuu a získá se hydrochlorid chloridu kyseliny jako hnědá pevná látka. Roztok této látky v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (lOml) se přidá při teplotě místnosti do směsi 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,29g), hydridu sodného (0,30g, 60% disperze) a Ν,Ν-dimethylformamidu (lOml). Pak se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po 2 hodinách se směs nechá chladit přes noc a pak se odpaří ve vakuu. Látka se čistí kolonovou chromatografií za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (0,16g).

TLC Rf 0,34 (50%ethylacetát v hexanu) tt. 228-229°C

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.

Příklad 4

7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazoI-4-/N-(3,5-dichlorpyridin-4yl)/karboxamid

Byl připraven z 7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazol-4-karboxylové kyseliny (0,28g) a 4-amino-3,5-dichlorpyridinu (0,18g). Čištění flash chromatografií na silikagelu, eluce 40% ethylacetátem v hexanu, poskytne požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,006g).

TLC Rf0,21 (40% ethylacetát v hexanu)

t.t. 246-247°C

Příklad 5

2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)karboxamid

Byl připraven z 2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-karboxylové kyseliny (l,38g). Čištění flash chromatografií, eluce 10% methanolem v dichlormethanu, poskytne požadovanou sloučenu (0,75g) jeko béžovou pevnou látku.

TLC Rf 0,5 (10% methanol v dichlormethanu)

t.t. 290-291°C

Příklad 6

2-ethyl-4-methoxybenzoxazoI-7-/(N-(4-pyridyl)/karboxamid

Oxalylchlorid (0,32ml) se přidá do roztoku 2-ethyl-4-methoxybenzoxazolu-7-karboxylátu (0,40g) v dichlormethanu (20ml) při teplotě místnosti pod dusíkem. Po 10 minutách míchání se přidá suchý N,N-dimethylformamid (2 kapky). Míchá se přes noc a vznikne žlutý roztok, který se odpaří za vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (20ml). Přidá se triethylamin (O,53ml), 4-aminopyridin (0,20g) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zakotví na silikagelu a čistí se flash chromatografií, eluce dichlormethan až 10% methanol v dichlormethanu. Získá se požadovaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka (0,08g).

TLC Rf 0,45 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 140-142°Č

Příklad 7

2-ethyl-4-methoxybenzoxažoI-7-/N-(3,5-dichIorpyrid-4-yl)/karboxanid

2-ethyl-4-methoxybenzoxazol-7-karboxylát (l,24g), 4-dimethylaminopyridin (katalytické množství), 4-nitrofenol (l,17g) ^a hydrochlorid l-ethyí-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu (l,6g) v dichlormethanu (60ml) se míchají při teplotě místnosti 48 hodin. Směs se zakotví na silikagelu a chromatografuje, eluce 50% ethylacetátem v hexanu. Získá se 4-nitrofenyl-2-ethyl-4-methoxybenzoxazol-7-karboxylát. V N,Ndimethylformamidu (20ml) se rozpustí 4-amino-3,5-dichlorpyridin (0,57g) při teplotě místnosti a pod dusíkem. Přidá se hydrid sodný (0,20g, 60% disperze) a směs se míchá 5 hodin před přídavkem 4-nitrofenyl esteru (l,2g). Reakčni směs se pak dále míchá 18 hodin. Reakčni směs se pak zakotví na silikagelu a čistí se flash chromatografií, eluce 50% ethylacetátem v hexanu, aby se oddělila požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (0,44g).

TLC Rf 0,20 (50% ethylacetát v hexanu) hmotové spektrum (Cl) /M+H/* pozorován

Příklad 8

2-ethyl-4-methoxybenzoxazol-7-/N-(3,5-dichIorpyridin-4-yI-N-oxid/karboxamid Roztok 2-ethyl-4-methoxybenzoxazolu-7-/N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl/karboxamidu (0,05g) v chloroformu (lOml) se smísí s 36-40% kyselinou peroctovou v kyselině octové (0,03ml) a reakčni směs se míchá 14 dní při teplotě místnosti. Reakčni směs se pak rozdělí mezi dichlormethan (20mt) a vodu (20ml). Organická vrstva se oddělí, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří ve vakuu. Čištění flash chromatografií na siikagelu , eluce 10% methanolem v ethylacetátu, poskytne požadovaný produkt jako bílou pevnou látku (0,018g). TLC Rf 0,38 (10% methanol v ethylacetátu)

t.t. 201-203°C

Příklad 9

4-methoxybenzoxazol-7-/N-(3,5-dichIorpyridin-4-yl)/karboxamid

Směs 4-methoxybenzoxazolu-7-karboxylové kyseliny (0,16g), dimethylaminopyridinu (katalytické množství), 4-nitřófenolú (0,17g) a hydrochloridu l-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,17g) v dichlormethanu (30ml) se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (20ml) a promyje vodou (2x50ml). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 4nitrofenylester kyseliny 4-methoxybenzoxazol-7-karboxylové kyseliny. V N,Ndimethylformamidu (5ml) se rozpustí za teploty místnosti a pod dusíkem 4-amino-3,5dichlorpyridin (0,15g). Přidá se hydrid sodný (40mg, 60% disperze v oleji) a směs se míchá 1 • fl .···»· · flflfl flflfl flfl flfl flflfl fl • flfl 9 · flflfl · · · fl · • flfl · flfl · flfl · . ·· fl· flfl *·' flfl flfl ·· hodinu, pak se přidá 4-nitrofenylester (0,26g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20ml). Reakční směs se míchá 60 hodin a po této době se Ν,Ν-dimethylformamid odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (40ml) a vodu (40ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x40ml), suší se nad síranem hořečnatým. Zakotví se na silikagelu a čistí se flash chromatografií, eluce 50% ethylacetátem v hexanu. Získá se požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka (51 mg).

TLC Rf 0,19 (50% ethylacetát v hexanu)

t.t. 193-194,5°C

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.

Příklad 10

7-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-2-trifluormethylbenzimidazoI-4-/N-(3,5dichlorpyridin4-yl)/karboxamid

Byl připraven z 7-methoxy-3-(4-methoxybenzyl-2-trifluormethylbenzimidazol-4-karboxylové kyseliny. Požadovaná sloučenina (140 mg) byla získána jako bílá pevná látka.

TLC R_f 0,35 (50% ethylacetát v hexanu)

t.t. 184,5-186°C

Příklad 11

2-(2-methyl-/l,3/dioxoIan-2yl)-4-methoxybenzoxazol-7-/N-(3,5-dichlorpyridin-4yl)/karboxylát

Byl připraven z 2-(2-methyl-/l,3/dioxolan-2-yl)-4-methoxybenzoxazol-7-karboxylové kyseliny. Požadovaná sloučenina (58mg) byla získána jako bílá pevná látka.

TLC Rf 0,61 (ethylacetát)

t.t. 155-157°C

Příklad 12

N-(3,5-dÍchIorpyrid-yl)-7-methoxy-2-trifluormethylbenzimidazoI-4-karboxamid Při teplotě místnosti se míchá 7-methoxy-3-(4-methoxybezyl)-2-trifluormethylbenzimidazol4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamid (50mg) v trifluoroctové kyselině (3 ml) po dobu 2 hodin. Přebytek trifluoroctové kyseliny se odstraní ve vakuu, odparek se rozdělí mezi ethylacetát (25ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (25ml). Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří ► 0 ···· ·« 00 • · «0 se ve vakuu. Získá se pevná látka, která se trituruje diethyletherem a poskytne požadovanou sloučeninu jako kašovitou pevnou látku (19mg).

TLC Rf 0,30 (50% ethylacetát v hexanu) t.t. 300-301°C

Příklad 13

2- (l-hydroxyimino)ethyl-7-methoxy-3-niethylbenzimidazol-4-/N-(3,5dichlorpyridylj/karboxamid

Směs 2-acetyl-7-methoxy-3-mehylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamidu (0,60g), hydroxylaminů hydrochloridu (l,05g) a pyridinu (l,22ml) v toluenu (40ml) se zahřívá za refluxu za Dean-Starkových podmínek 21 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se trituruje vodou a zfiltruje se. Sraženina se suší ve vakuu a získá se požadovaná sloučenina (0,57g) jako béžová pevná látka.

t.t. 272-273°C

Hmotové spektrum /M+HT pozorováno

Příklad 14

3- methyl-2-(l-(2-methyIthiazoI-4-yImethoxy)iminoethyl)-7-methoxybenzimidazol-4-/N(3,5-dichIorpyrid-4-yl)/karboxamid

Do roztoku 2-(l-hydroxyimino)ethyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-/N-(3,5dichlorpyridyl)/karboxamidu (200mg) v dimethylformamidu (20ml) se pod inertem a za teploty místnosti přidá hydrid sodný (60%, 43 mg). Po 1 hodině se přidá 4-chlormethyl-2methylthiazol (217 mg) a dimethylformamid (5ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakce se rozloží přídavkem vody (25ml) a extrahuje se do ethylacetátu (3x25ml).Spojené organické fáze se suší (síran hořečnatý), zfiltrují se a zakotví na silikagelu. Čištění flash chromatografii, eluce. ethylacetátem, poskytne požadovanou sloučeninu (28mg jako bílou pevnou látku.

t.t. 220-221°C

Hmotově spektrum ZM+HČ pozorováno

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem.

Příklad 15

3-methyl-2-/l-(3-dimethylaininopropyIoxy)iininoethyl/-7-methoxybenziniidazoI-4-/N(3,5-dichlorpyrid-4-yI)karboxamid ···· • ··

Byl připraven z 2-(l-hydroxyimmo)ethyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-/N-(3,5dichlorpyridyl)/karboxamidu (330mg) a hydrochloridu Ν,Ν-dimethylaminopropyl chloridu (383mg). Čištění flash chromatografií, eluce 20% methanolem v dichlormethanu, poskytne požadovanou sloučeninu (96mg) jako bělavou pevnou látku.

TLC Rf 0,25 (20% methanol v dichlormethanu)

t.t. 186-187°C

Způsoby stanovení

Stanovení, která se používají k určení aktivity inhibitoru fosfodiesterásy IV u sloučenin obecného vzorce (I), jsou standardní metody stanovení, jak jsou popsané Schilingem a kol., Anal. Biochem 216:154 (1994), v Thompson a Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) a Gristwoodem a Owenem, Br. J. Pharmacol. 87:9 IP (1986).

Sloučeniny obecného vzoce (I) se vyznačují v těchto stanoveních takovými hodnotami aktivity, které se považují za užitečné při léčbě chorobných stavů, které se týkají fosfodiesterásy IV.

Schopnost sloučenin obecného vzorce (I) inhibovat TNF produkci v lidských monocýtech se měří jako následující. Periferní krevní monojademé buňky se připravují z čerstvě odebrané krve standardními metodami. Buňky jsou rozprostřeny v RPMI 1640+l%ním zárodečném telecím seru v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitorů. Přidá se LPS (lOOng/ml) a kultury se nechají inkubovat 22 hodin při 37°C v atmosféře 95% vzduch/5% CO2. Na povrchu plovoucí buňky jsou testovány na TNFalfa za použití ELISA a komerčně běžně dostupných kitů.

In vivo aktivita v eosinofilním modelu pokožky je určována za použití metod popsaných v Hellewell a kol., Br. J. Pharmacol. 111, 811 (1994) a Br.J.Pharmacol. 110:416 (1993). Aktivita v plicním modelu je měřena způsoby popsanými v Kallos a Kallos, Int.Archs.Allergy Appl. Immunol. 73:77 (1984) a v Sanjar a kol., Br. J. Pharmaeol., 99:679 (1990).

Další plicní modely, u kterých lze měřit inhibici-ranýeh a pozdních fází astmatických odezev a také inhibici hypereaktivity dýchacích cest, jsou popsány Broadleyem a kol., Pulmonary Pharmacol 7:311 (1994), J. Immunological Methods 190:51 (1996) a British J. Pharmacol 116:2351 (1995). Sloučeniny z tohoto vynálezu vykazují aktivitu na tomto modelu.

Průmyslová využitelnost ·· ···· ·· ·· • · ♦ ··

Sloučeniny z tohoto vynálezu se používají pro přípravu farmacetických prostředku pro humánní i veterinární medicínu, které slouží k léčení onemocnění spojených s proteiny, které zprostředkovávají buněčnou aktivitu.

Τ\Ζ 63 fcfcfc··· fcfc ·· ·· ·· • fc « fc · · fc · · , · fcfcfcfc · fc fcfcfc fc fcfc/fc · · ···· · ·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. kde (1) X je dusík a (a) Z je =CRi-CR₂= a Y je dusík (b) Z je =CRr a Y je kyslík, síra nebo NR, nebo (c) Z je =CRi-N= a Y je CR² nebo (2) X je NK,, Z je -CRi= a Y je dusík,

   Q je kyslík nebo síra

   Ri a R? jsou stejné nebo rozdílné a jsou každé (OR<,, C( N0R<>)Ri3, alkyl-C(=NOR6)Ri₃, NRgR₉, CON(R6)₂, halogen, CF₃, CN, CO₂H, C0₂Rio, Ró, CO-het, hetje heterocyklus (jako je morfolin nebo piperidin), který je připojený přes dusíkový atom v kruhu a výhodně substituovaný jedním nebo více Reného cyklickou skupinou obecného vzorce II,

   R₃ je OH skupina, thioalkyl nebo C.i^alkoxy nebo cykloalkoxy skupina, každá výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny,

   R4 je vodík nebo alkyl,

   Rs je aryl nebo heteroaryl, každý z nich je výhodně substituovaný jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané z halogenu, výhodně halogenem substituovaného alkylu, ·· ·· ·· 99 • ··· hydroxylu, výhodně halogenem substituovaného alkoxylu, CO2H, CO2R10, CONRnR-12, COR-io, SO2R10, SO2NR11R12, NRsRg a CN skupin, každé Re je nezávisle vodík nebo skupina, která je vybraná z alkylu, cykloalkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocykloalkylu, každá z těchto skupin je výhodně substituovaná v jakékoli poloze R7,

   R₇ je alkyl, hydroxy, OR10, NR«R₉, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12 nebo COR10,

   Rg je vodík, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl nebo heterocyklosulfonyl, R₉ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl, nebo NRgR₉ je heterocyklus (jako je morfolin nebo piperidin) výhodně substituovaný R14,

   R10 je alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl,

   Rii a R12 jsou stejné nebo rozdílné a každé z nich je vodík nebo R10,

   Rb je R10 výhodně substituované jednou nebo více skupinami R₇₎

   R₁₄ je alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl a

   R15 je alkyl, V je kyslík nebo síra a n je 2-4, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je methoxy.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R4 je vodík.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R5 je výhodně substituovaný 4-pyridyl nebo výhodně substituovaný 4-pyndyUN-oxid.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde X je dusík.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde Rj a R₇ jsou nezávisle COR_ň,

   C(=N0R_ň)Ri3, CF3, CN, R<s nebo uvedená cyklická skupina.

   ·· φφφφ • · • ·♦· • · φφ ·· ·· ·φ • ·' φ · φ · *' :φ Φ ΦΦΦ · · Φ Φ φ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦ ·Φ· • ΦΦΦ · ·
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde Ri a R₂ jsou stejné nebo rozdílné a každé je COR₆, C(-NOR₆)R_n, alkyl-C(=NOR<,)Ri3, NR«R₉, CON(R₁₃)₂, halogen, CF₃, CN, CO₂H, C0₂Rio nebo R$ a

   R₃ je OH, thioalkyl nebo výhodně substituovaná alkoxy skupina,

   Rs je aryl nebo heteroaryl, každá z těchto skupin je výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou vybrané z halogenu, alkyl, hydroxy, alkoxy, CO₂H, C0₂Rio,

   CONRuRíz, CORio, S0₂Rio, SG₂NRhRi₂, NICR9 a CN skupin,

   R₇ není alkyl a

   Rs a R9 jsou nezávislé.
8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde

   Q je kyslík,

   Ri a R₂ jsou stejné nebo rozdílné a každé je CORi₃, C(=NORio)Ri3, CN, CO₂H, CO₂Ri₀, CONR_riR₁₂ nebo R^_t

   R₃ je C1-6 alkoxy skupina výhodně substituovaná jedním nebo více halogeny,

   R^je vodík nebo skupina, která je vybraná z alkylu, arylu, heteroarylu, heterocyklo, arylalkylu, heteroarylalkylu a heterocykloalkylu, každá z těchto skupin je výhodně substituovaná v jakékoli poloze R_7>

   Rw je alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklo, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl a

   R„ a R₁₂ jsou stejně nebo rozdílné a každé z nich je vodík nebo R10.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, která je 8-methoxychinoxalin-5-/N-(2,6-dichlorpyrid-4yl)/karboxamid.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z ’2-triflůóřmethyl-3-methyl-7-methoxybenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamidu, 2-ethyl-4-methoxybenzoxazolu-7-/N-(4-pyridyl)karboxamidu a 2-ethyl-7-methoxybenzoxazol-4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamidu.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z 2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol4-/N-(pyridin-4-yl)/karboxamidu,

    7-methoxy-3-propyl-2-trifluormethylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyridin-4yl)/karboxamidu, • t ···· «< ·· • ♦ · · * ·

    2-acetyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamidu, 2-ethyl-4-methoxybenzoxazol-7-/N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl)/karboxamidu, 2-ethyl-7methoxybenzoxazol-4-/N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl-N-oxid)/karboxamidu,

    4-methoxybenzoxazol-7-/N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)/karboxamidu,

    7-methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-2-trifluormethylbenzimidazol-4-/N-(3,5-dichlorpyridin-4yl)karboxamidu,

    2-(2-methyl-/l,3/dioxolan-2-yl)-4-methoxybenzoxazol-7-/N-(3,5dichlorpyridin-4yl)/karboxylatu,

    N-(3,5-diehlorpyrid-yl)-7-methoxy-2-trifluormethylbenzimidazol-4-karboxamidu,

    2- (l-hydroxyimino)ethyl-7-methoxy-3-methylbenzimidazol-4-/N-(3,5dichlorpyridyl)/karboxamidu,

    3- methyl-2-l-(2-methylthiazol-4-yl-methoxy)iminoethyl)-7-methoxybenzimidazol-4-/N-(3,5dichlorpyrid-yl)/karboxamidu a

    3 -methyl-2-/1 -(3-dimethylaminopropyloxy)iminoethyl/-7-methoxybenzimidazol-4-/N-(3,5dichlorpyrid-4-yl)/karboxamidu.
12. 12. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 11, která je ve formě enantiomeru.
13. 13. Farmaceutický prostředek pro terapeutické použití vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo složku.
14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 12 pro přípravu léčebného prostředku pro léčení chorobného stavu, který lze modulovat inhibici fosfodiesterázy IV nebo inhibici faktoru nekrotizujícího tumor, nebo kteiý je patologickým stavem spojeným s funkcí fosfodiesterázy IV, akumulací eonofilu nebo funkcí eonofilu.
15. 15. Použití nároku 14, kde chorobný stav je zánětlivé onemocnění nebo autoimunitní choroba.

    1.6. Použití podle nároku 14, kde chorobný stav je vybrán z astmatu, chronické bronchitidy, chronických zánětlivých chorob plic, chronických ucpávavých chorob dýchacích cest, atopické dermatitidy, alergické rýmy, lupenky, artritidy, kloubní artritidy, zánětu kloubů, vředového «· ·· « « · • 9 9·· • Λ 9 ·· ♦* • .· zánětu tlustého střeva, Crohnovy choroby, atopických ekzémů, mrtvice, chorob resorpce kostí, sklerosy multiplex a zánětlivých chorob střev.
16. 17. Použití podle nároku 14, kde chorobný stav je vybrán z kopřivky, alergického zánětu spojivky, jarního spojivkového kataru, zánětu oka, alergických reakcí v očích, eosinofilního granulomu, dnové artritidy a dalších artritických stavů, respirační ho úzkostného symdromu u dospělých, diabetů insipidus, keratosy. cerebrální senility, multi-infarktové demence, senilní demence, zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou, deprese, zástavy srdce, přerušované klaudikace, kloubní spondylitidy, osteoartritidy, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gram negativní sepse, toxického šokového syndromu, cerebrální malarie, silikozy, plicní sarkoidózy, reperfuzního poranění, reakce štěp vs hostitel, odhojení aloimplantátu, horečky, která se týká infekce nebo myalgie, malarie, HIV, AIDS, ARC, sešlosti, tvorby keloidu, tvorby jizev v tkáni, horečky, systemické lupus erythematodes, diabetů mellitus typ I, Bechetovy choroby, anafylaktiodní purpury nefritis, chronické glumerulonefritidy. leukémie, pomalé diskinese, kvasinkové nebo plísňově infekce, stavů, které vyžadují gastrochránění a neurogenní zánětlivé choroby spojené s podrážděním a bolestí.
17. 18. Použití podle nároku 14, kde chorobný Stav je astma.
18. 19. Použití podle nároku 14, kde chorobný stav je chronická ucpávavá nemoc dýchacích cest, chronická bronchitida nebo chronická plicní zánětlivá choroba.