TWI406864B - 化合物 - Google Patents

Description

化合物

本發明係關於一種新穎化合物、其醫藥組合物及使用方法。另外，本發明係關於用於治療及防止癌症之治療方法以及此化合物在製造用於治療及防止骨髓增生病及癌症之藥物中的用途。

受體酪胺酸激酶(RTK's)係在細胞信號傳導中起重要作用之蛋白激酶的亞家族且參與多個癌症相關過程，包括細胞增生、存活、血管發生及轉移。目前，已經鑑定出多達100種不同的RTK's，包括原肌球蛋白相關激酶(Trk)。

Trk係受一組稱為神經營養因子(NT)之可溶性生長因子激活之高親和性受體。該Trk受體家族具有3個成員－TrkA、TrkB及TrkC。在NT中，有(i)可激活TrkA之神經生長因子(NGF)，(ii)可激活TrkB之腦源性生長因子(BDNF)及NT－4/5，及(iii)可激活TrkC之NT3。每個Trk受體含有細胞外結構域(配體結合)、跨膜域及細胞內結構域(包括激酶結構域)。在結合配體時，該激酶可催化自體磷酸化並引發下游信號轉導途徑。

Trk在神經元組織發育期間受到廣泛地表現於其中，其中Trk對於此等細胞之維持及存活而言十分關鍵。然而，Trk/神經營養因子軸(或路徑)之胚胎後作用仍在討論中。有報導顯示Trk在神經系統之發育及功能中起重要作用(Patapoutian,A.等人，Current Opinion in Neurobiology ,2001,11, 272－280)。

在過去十年中，已出版了大量將Trk信號傳導與癌症聯繫在一起之文獻文件。舉例而言，儘管Trk在成人神經系統外部以較低量表現，但Trk表現在***癌晚期會增加。正常的***組織及雄激素依賴性***腫瘤均可表現較低量之Trk A及不可檢測量之Trk B及C。然而，所有Trk受體同種型以及其同種配體在非雄激素依賴性***癌晚期均會上調。另有如下證據：此等晚期***癌細胞在其存活方面依賴於Trk/神經營養因子軸。因此，Trk抑制劑可產生一類對非雄激素依賴性***癌具有特異性之細胞凋亡誘導劑(Weeraratna,A.T.等人，The Prostate ,2000,45,I40－I48)。

進而言之，該文獻亦顯示Trk之過度表現、活化、擴增及/或突變係與分泌乳腺癌瘤(Cancer Cell ,2002,2,367－376)、結腸直腸癌(Bardelli等人，Science ,2003,300,949－949)及卵巢癌(Davidson,B.等人，Clinical Cancer Research ,2003,9,2248－2259)相關。

有許多關於選擇性Trk酪胺酸激酶抑制劑之報告。Cephalon闡述CEP－751、CEP－701(George,D.等人，Cancer Research ,1999,59,2395－2341)及其他吲哚咔唑類似物(WO0114380)可作為Trk抑制劑。已顯示CEP－701及/或CEP751在結合以外科手術方式或以化學方式誘導之雄激素去除時會提供較單獨的單一療法更佳之效率。GlaxoSmithKline在WO0220479及WO0220513中揭示某些羥吲哚化合物可作為Trk A抑制劑。近來，Japan Tobacco報導 吡唑基稠合之環狀化合物可作為Trk抑制劑(JP2003231687A)。近來，Pfizer亦公佈某些異噻唑Trk A抑制劑(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,3444－3448)。

除上文所述以外，Vertex Pharmaceuticals在WO0250065、WO0262789、WO03027111及WO200437814中已闡述吡唑化合物可作為GSK3、Aurora等之抑制劑；且AstraZeneca已報導吡唑化合物可作為IGF－1受體激酶之抑制劑(WO0348133)。AstraZeneca亦在國際申請案WO 2005/049033、WO 2005/103010、WO 2006/082392、WO 2006/087530及WO 2006/087538中報導Trk抑制劑。

另一此RTK's家族係JAK家族。各種過度增生及癌症相關過程(包括細胞週期進展、細胞凋亡、血管發生、侵襲、轉移及免疫系統逃避)均涉及JAK(賈納斯(Janus)相關激酶)/STAT(轉錄之信號轉導及啟動因數)信號傳導路徑(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315－324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423－434)。

JAK家族係由四種非受體酪胺酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2及JAK3構成，該等激酶在細胞因子－及生長因子介導之信號轉導中起重要作用。細胞因子及/或生長因子與細胞表面受體結合可促進受體二聚合並藉由自體磷酸化推動受體相關JAK之活化。活化JAK可磷酸化該受體，產生含有SH2結構域之信號傳導蛋白，具體而言，係STAT家族蛋白(STAT1、2、3、4、5a、5b及6)之停泊位點。結合受體之STAT可藉由 JAK自身磷酸化，促進其與受體分離且接下來進行二聚合並轉移至細胞核。當進入細胞核時，該等STAT可結合DNA並與其他轉錄因子相互配合以調節許多基因的表現，該等基因包括但不限於編碼細胞凋亡抑制劑(例如，Bcl－XL、Mcl－1)及細胞週期調節劑(例如，Cyclin D1/D2、c－myc)之基因(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315－324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423－434)。

在過去十年裏，已經公佈將組成型JAK及/或STAT信號傳導與過度增生病及癌症聯繫在一起的大量科學文獻。已經在諸多癌症及過度增生病中檢測到STAT家族(具體而言，係STAT3及STAT5)之組成型活化(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315－324)。進而言之，JAK/STAT路徑之異常活化可在許多激酶(例如，Flt3,EGFR)之下游提供重要的增生及/或抗細胞凋亡驅動，已經證明該等激酶之組成型活化在多種癌症及過度增生病中係關鍵驅動因素(Tibes等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550,45,357－384；Choudhary等人，International Journal of Hematology 2005,82(2),93－99；Sordella等人，Science 2004,305,1163－1167)。另外，負調控蛋白(例如，細胞因子信號傳導抑制因子(SOCS)蛋白)之損害亦可影響疾病之JAK/STAT信號傳導路徑的活化狀態(JC Tan及Rabkin R,Pediatric Nephrology 2005,20,567－575)。

在多種疾病環境中已經鑑定出若干JAK2突變形式。舉例 而言，已證明在多種血液惡性腫瘤之發病機制中轉移可導致JAK2激酶結構域與寡聚化結構域TEL－JAK2、Bcr－JAK2及PCM1－JAK2融合(SD Turner及Alesander DR,Leukemia,2006,20,572－582)。最近，在大量真性紅細胞增多症、自發性血小板增多及特發性骨髓纖維化患者中已檢測到在JAK2中編碼纈胺酸－至－***酸(V617F)取代之獨特獲得性突變且在若干其他疾病中僅檢測到少量此突變。突變體JAK2蛋白能夠在無細胞因子刺激時激活下游信號傳導，導致自發生長及/或細胞因子超敏反應且據信在促進此等疾病中起重要作用(MJ Percy及McMullin MF,Hematological Oncology 2005,23(3－4),91－93)。

JAKs(具體而言，係JAK3)在免疫抑制領域中起重要的生物作用且據報導可使用JAK激酶抑制劑作為工具以防止器官移置排斥(Changelian,P.S.等人，Science,2003,302,875－878)。Merck(Thompson,J.E.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1219－1223)及Incyte(WO2005/105814)報導基於咪唑之JAK2/3抑制劑在單一nM量上具有酵素效能。最近Vertex PCT公開案已闡述氮雜吲哚可作為JAK抑制劑(WO2005/95400)。AstraZeneca已公佈喹啉－3－甲醯胺可作為JAK3抑制劑(WO2002/92571)。

除上述外，Vertex Pharmaceuticals已在WO2002/50065、WO2002/62789、WO2003/027111及WO2004/37814中闡述吡唑化合物可作為GSK3、Aurora等之抑制劑；且AstraZeneca已報導吡唑化合物可作為IGF－1受體激酶(WO2003/48133) 及Trk(WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392)之抑制劑。

依照本發明，申請者在此發現新穎式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。

預計，式(I)化合物可擁有有益的功效、代謝及/或藥物動力學性質。

據信，式(I)化合物擁有Trk激酶抑制活性且因此可使用其抗增生及/或預凋亡(例如，抗癌)活性並用於治療人類或動物體之方法。本發明亦係關於製造該等化合物或其醫藥上可接受之鹽的製程、含有該等之醫藥組合物及其在製造於諸如人等溫血動物中產生抗增生及/或預凋亡作用所用藥物中的用途。

亦根據本發明，申請者提供在治療癌症中使用此等化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法。

預計，式(I)化合物之性質在治療諸如下列等與細胞增生相關之病狀中頗具價值：癌症(實體瘤及白血病)、纖維增生 及分化病症、乾癬、類風濕性關節炎、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈血栓症、自身免疫疾病、急性及慢性炎症、骨病及具有視網膜血管增生之眼病。

進而言之，預計，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防選自下列之癌症中頗具價值：先天性纖維肉瘤、中胚葉腎瘤、間皮瘤、急性骨髓母細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、卵巢癌、包括分泌乳腺癌在內之乳腺癌、結腸直腸癌、包括激素調控***癌在內之***癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌－非小細胞肺癌(NSCLC)、及小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、包括乳頭狀甲狀腺癌在內之甲狀腺癌、間皮瘤及白血病；具體而言，係卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌及肺癌－NSCLC及SCLC；更具體而言，係***癌；且更具體而言，係激素調控***癌。

亦據信，式(I)化合物擁有JAK激酶抑制活性且因此可使用其抗增生及/或預凋亡活性並用於治療人類或動物體之方法。本發明亦係關於製造該化合物或其醫藥上可接受之鹽的製程、含有該化合物之醫藥組合物及其在製造於諸如人等溫血動物中產生抗增生及/或預凋亡作用所用藥物中之用途。亦根據本發明，申請者提供在治療骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症中使用該化合物或其醫藥上可 接受之鹽的方法。

預計，式(I)化合物之性質在治療骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症中頗具價值，此可藉由抑制酪胺酸激酶，具體而言，係JAK家族且更具體而言，係JAK2來達成。治療方法靶向在多種骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症相關過程中所涉及酪胺酸激酶活性(具體而言，JAK家族活性且更具體而言，JAK2活性)。因此，預計，酪胺酸激酶(具體而言，JAK家族且更具體而言，JAK2)之抑制劑對下列疾病具有活性：骨髓增生病，例如，慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多綜合徵、骨髓增生異常綜合徵；及腫瘤性疾病，例如，乳腺癌瘤、卵巢癌瘤、肺癌瘤、結腸癌瘤、***癌瘤或其他組織癌瘤；以及白血病、骨髓瘤及淋巴瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤；及其他腫瘤類別，例如，黑素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤。亦預計，酪胺酸激酶抑制劑(具體而言，JAK家族抑制劑且更具體而言，JAK2抑制劑)可用於治療其他增生疾病，包括但不限於自身免疫、炎症性、神經性及心血管疾病。

進而言之，預計，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防選自下列之骨髓增生病中頗具價值：慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多綜合徵、骨髓增生異常綜 合徵及選自下列之癌症：食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌－非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病；尤其是骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌及***癌。

本發明提供式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中Q可選自N及C(R³ )；D可選自N及CH；R¹ 可選自H、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、3員至5員碳環基、5員雜環基、－OR^1a 、－SR^1a 、－N(R^1a )₂ 、－N(R^1a )C(O)R^1b 、－N(R^1a )N(R^1a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^1b 、－C(O)₂ R^1a 、－C(O)N(R^1a )₂ 、－OC(O)N(R^1a )₂ 、－N(R^1a )C(O)₂ R^1a 、－N(R^1a )C(O)N(R^1a )₂ 、－OC(O)R^1b 、－S(O)R^1b 、－S(O)₂ R^1b 、－S(O)₂ N(R^1a )₂ 、－N(R^1a )S(O)₂ R^1b 、－C(R^1a )＝N(R^1a )及－C(R^1a )＝N(OR^1a )，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、3員至5員碳環基及5 員雜環基可視情況經一個或多個R¹⁰ 取代；R^1a 在每次出現時可獨立地選自H及C_1－6 烷基、3員至5員碳環基及5員雜環基，其中該C_1－6 烷基、3員至5員碳環基及5員雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R¹⁰ 取代；R^1b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、3員至5員碳環基及5員雜環基，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、3員至5員碳環基及5員雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R¹⁰ 取代；R² 可選自H、鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^2a 、－SR^2a 、－N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )C(O)R^2b 、－N(R^2a )N(R^2a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^2b 、－C(O)₂ R^2a 、－C(O)N(R^2a )₂ 、－OC(O)N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )C(O)₂ R^2a 、－N(R^2a )C(O)N(R^2a )₂ 、－OC(O)R^2b 、－S(O)R^2b 、－S(O)₂ R^2b 、－S(O)₂ N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )S(O)₂ R^2b 、－C(R^2a )＝N(R^2a )及－C(R^2a )＝N(OR^2a )，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基可視情況經一個或多個R²⁰ 取代；R^2a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基，其中該C_1－6 烷基、碳環基及雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R²⁰ 取代；R^2b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R²⁰ 取代； R³ 可選自H、鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^3a 、－SR^3a 、－N(R^3a )₂ 、－N(R^3a )C(O)R^3b 、－N(R^3a )N(R^3a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^3b 、－C(O)₂ R^3a 、－C(O)N(R^3a )₂ 、－OC(O)N(R^3a )₂ 、－N(R^3a )C(O)₂ R^3a 、－N(R^3a )C(O)N(R^3a )₂ 、－OC(O)R^3b 、－S(O)R^3b 、－S(O)₂ R^3b 、－S(O)₂ N(R^3a )₂ 、－N(R^3a )S(O)₂ R^3b 、－C(R^3a )＝N(R^3a )及－C(R^3a )＝N(OR^3a )，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基可視情況經一個或多個R³⁰ 取代；R^3a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基，其中該C_1－6 烷基、碳環基及雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R³⁰ 取代；R^3b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R³⁰ 取代；R⁴ 可選自H、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－N(R^4a )C(O)R^4b 、－N(R^4a )N(R^4a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^4b 、－C(O)₂ R^4a 、－C(O)N(R^4a )₂ 、－OC(O)N(R^4a )₂ 、－N(R^4a )C(O)₂ R^4a 、－N(R^4a )C(O)N(R^4a )₂ 、－OC(O)R^4b 、－S(O)R^4b 、－S(O)₂ R^4b 、－S(O)₂ N(R^4a )₂ 、－N(R^4a )S(O)₂ R^4b 、－C(R^4a )＝N(R^4a )及－C(R^4a )＝N(OR^4a )，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基可視情況經一個或多個R⁴⁰ 取代；R^4a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜 環基，其中該C_1－6 烷基、碳環基及雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R⁴⁰ 取代；R^4b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基在每次出現時可視情況且獨立地經一個或多個R⁴⁰ 取代；R⁵ 可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^5a 、－SR^5a 、－N(R^5a )₂ 、－N(R^5a )C(O)R^5b 、－N(R^5a )N(R^5a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^5b 、－C(O)₂ R^5a 、－C(O)N(R^5a )₂ 、－OC(O)N(R^5a )₂ 、－N(R^5a )C(O)₂ R^5a 、－N(R^6a )C(O)N(R^5a )₂ 、－OC(O)R^5b 、－S(O)R^5b 、－S(O)₂ R^5b 、－S(O)₂ N(R^5a )₂ 、－N(R^5a )S(O)₂ R^5b 、－C(R^5a )＝N(R^5a )及－C(R^5a )＝N(OR^5a )；R^5a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；R^5b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基；R¹⁰ 在每次出現時可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^10a 、－SR^10a 、－N(R^10a )₂ 、－N(R^10a )C(O)R^10b 、－N(R^10a )N(R^10a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^10b 、－C(O)₂ R^10a 、－C(O)N(R^10a )₂ 、－OC(O)N(R^10a )₂ 、－N(R^10a )C(O)₂ R^10a 、－N(R^10a )C(O)N(R^10a )₂ 、－OC(O)R^10b 、－S(O)R^10b 、－S(O)₂ R^10b 、－S(O)₂ N(R^10a )₂ 、－N(R^10a )S(O)₂ R^10b 、－C(R^10a )＝N(R^10a )及－C(R^10a )＝N(OR^10a )； R^10a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；R^10b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基；R²⁰ 在每次出現時可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^20a 、－SR^20a 、－N(R^20a )₂ 、－N(R^20a )C(O)R^20b 、－N(R^20a )N(R^20a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^20b 、－C(O)₂ R^20a 、－C(O)N(R^20a )₂ 、－OC(O)N(R^20a )₂ 、－N(R^20a )C(O)₂ R^20a 、－N(R^20a )C(O)N(R^20a )₂ 、－OC(O)R^20b 、－S(O)R^20b 、－S(O)₂ R^20b 、－S(O)₂ N(R^20a )₂ 、－N(R^20a )S(O)₂ R^20b 、－C(R^20a )＝N(R^20a )及－C(R^20a )＝N(OR^20a )；R^20a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；R^20b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基；R³⁰ 在每次出現時可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^30a 、－SR^30a 、－N(R^30a )₂ 、－N(R^30a )C(O)R^30b 、－N(R^30a )N(R^30a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^30b 、－C(O)₂ R^30a 、－C(O)N(R^30a )₂ 、－OC(O)N(R^30a )₂ 、－N(R^30a )C(O)₂ R^30a 、－N(R^30a )C(O)N(R^30a )₂ 、－OC(O)R^30b 、－S(O)R^30b 、－S(O)₂ R^30b 、－S(O)₂ N(R^30a )₂ 、－N(R^30a )S(O)₂ R^30b 、－C(R^30a )＝N(R^30a )及－C(R^30a )＝N(OR^30a )；R^30a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基； R^30b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基；R⁴⁰ 在每次出現時可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^40a 、－SR^40a 、－N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )C(O)R^40b 、－N(R^40a )N(R^40a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^40b 、－C(O)₂ R^40a 、－C(O)N(R^40a )₂ 、－OC(O)N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )C(O)₂ R^40a 、－N(R^40a )C(O)N(R^40a )₂ 、－OC(O)R^40b 、－S(O)R^40b 、－S(O)₂ R^40b 、－S(O)₂ N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )S(O)₂ R^40b 、－C(R^40a )＝N(R^40a )及－C(R^40a )＝N(OR^40a )；R^40a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；且R^40b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基。在本說明書中，如在諸如C_x－y 烷基及諸如此類等術語中所用前綴C_x－y (其中x及y均為整數)表明存於該基團中碳原子之數量範圍；舉例而言，C_1－4 烷基包括C₁ 烷基(甲基)、C₂ 烷基(乙基)、C₃ 烷基(丙基及異丙基)及C₄ 烷基(丁基、1－甲基丙基、2－甲基丙基及第三－丁基)。

烷基－ 如本文所用術語"烷基"係指具有特定碳原子數之直鏈及具支鏈飽和烴基團。當提及個別烷基基團(例如，"丙基")時僅特指直鏈形式且當提及個別具支鏈烷基基團(例如，"異丙基")時僅特指具支鏈形式。

烯基－ 如本文所用術語"烯基"係指具有特定碳原子數量且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈及具支鏈烴基團。舉例而 言，"C_2－6 烯基"包括但不限於諸如C_2－6 烯基、C_2－4 烯基、乙烯基、2－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、3－丁烯基、4－戊烯基及5－己烯基等基團。

炔基－ 如本文所用術語"炔基"係指具有特定碳原子數量且含有至少一個碳碳三鍵之直鏈及具支鏈烴基團。舉例而言，"C_2－6 炔基"包括但不限於諸如C_2－6 炔基、C_2－4 炔基、乙炔基、2－丙炔基、2－甲基－2－丙炔基、3－丁炔基、4－戊炔基及5－己炔基等基團。

鹵素－ 如本文所用術語"鹵素"係指氟、氯、溴、及碘。在一個態樣中，"鹵素"可為氟、氯及溴。在另一態樣中，"鹵素"可為氟及氯。

碳環基－ 如本文所用術語"碳環基"係指含有3個至12個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環或二環狀碳環，其中一個或多個－CH₂ －基團可視情況經對應數量之－C(O)－基團代替。"碳環基"之說明性實例包括但不限於金鋼烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、二氫茚基、萘基、氧代環戊基、1－氧代二氫茚基、苯基及四氫化萘基。在一個態樣中，"碳環基"可為環丙基。

3員至5員碳環基－ 在一個態樣中，"碳環基"可為"3員至5員碳環基"。術語"3員至5員碳環基"係指含有3個至5個環原子之飽和或部分飽和單環狀碳環，其中一個或多個－CH₂ －基團可視情況經對應數量的－C(O)－基團代替。"3員至5員碳環基"之說明性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、氧代環戊基及環戊烯基。在一個態樣中，"3員至5員碳環基"可為環 丙基。

雜環基－ 如本文所用術語"雜環基"係指含有4個至12個環原子且其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧之飽和、部分飽和或不飽和單環狀或二環狀環，且除非另有說明，否則該環可為碳或氮連接且其中－CH₂ －基團可視情況經－C(O)－代替。硫環原子可視情況經氧化以形成S－氧化物。氮環原子可視情況經氧化以形成N－氧化物。術語"雜環基"之說明性實例包括但不限於1,3－苯并間二氧環戊烯基、3,5－二氧六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、2－氧雜－5－氮雜二環[2.2.1]庚－5－基、噁唑基、2－氧代吡咯啶基、2－氧代－1,3－噻唑啶基、哌嗪基、哌啶基、2H －吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、4－吡啶酮基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、硫嗎啉基、苯硫基、吡啶基－N －氧基(oxidyl)及喹啉基－N －氧基。

5－或6員雜環基－ 在另一態樣中，"雜環基"可為"5員或6員雜環基"其係指含有5個或6個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環狀環，其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧且其中－CH₂ －基團可視情況經－C(O)－基團代替。除非另有說明，否則"5員或6員雜環基"基團可為碳或氮連接。氮環原子可視情況經氧化以形成N－氧化物。硫環原子可視情況經氧化以形成S－氧化物。"5員或6員雜環基"之說明性實例包括但不限於3,5－二氧六氫吡啶基、呋喃基、咪唑基、異噻唑 基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、2－氧代吡咯啶基、2－氧代－1,3－噻唑啶基、哌嗪基、哌啶基、2H －吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、4－吡啶酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、硫嗎啉基、苯硫基、吡啶－N －氧基。

6員雜環基－ 在又一態樣中，"雜環基"及"5員或6員雜環基"可為"6員雜環基"，其係指含有6個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環狀環，其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧且其中－CH₂ －基團可視情況經－C(O)－基團代替。除非另有說明，否則"6員雜環基"基團可為碳或氮連接。氮環原子可視情況經氧化以形成N－氧化物。硫環原子可視情況經氧化以形成S－氧化物。"6員雜環基"之說明性實例包括但不限於3,5－二氧六氫吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、六氫吡啶基、2H －吡喃基、吡嗪基、嗒嗪基、吡啶基及嘧啶基。

5員雜環基－ 在另一態樣中，"雜環基"及"5員或6員雜環基"可為"5員雜環基"，其係指含有5個環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環狀環，其中至少一個環原子係選自氮、硫及氧且其中－CH₂ －基團可視情況經－C(O)－基團代替。除非另有說明，否則"5員雜環基"基團可為碳或氮連接。氮環原子可視情況經氧化以形成N－氧化物。硫環原子可視情況經氧化以形成S－氧化物。"5員雜環基"之說明性實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯啶基、四氫呋喃基、噻唑基及苯硫基。

當特定R基團(例如，R^1a 、R¹⁰ 等)在式(I)化合物中出現一次以上時，其欲指對每個該R基團之選擇均獨立於對任一其他R基團在每次出現時之選擇。舉例而言，－N(R)₂ 基團意欲涵蓋：1)彼等其中兩個R取代基為相同之－N(R)₂ 基團，例如，彼等其中兩個R取代基均為(例如)C_1－6 烷基者；及2)彼等其中各R取代基為不同之－N(R)₂ 基團，例如，彼等其中一個R取代基為(例如)H且另一R取代基為(例如)碳環基者。

除非明確闡明，否則基團之鍵結原子可為該基團之任一適宜原子；舉例而言，丙基包括丙－1－基及丙－2－基。

有效量－ 如本文所用短語"有效量"意指化合物或組合物足以顯著地改良擬治療症狀及/或病況(例如，提供正性臨床反應)之量。用於醫藥組合物之活性成份的有效量應視會診醫師已知及鑒定的下列因素而有所變化：所治療特定病況、該病況之嚴重性、治療持續時間、併行治療之特性、所採用特定活性成份、所利用特定醫藥上可接受之賦形劑/載劑及類似因素。

具體而言，用於治療癌症之式(I)化合物之有效量係足以減輕諸如人等溫血動物症狀(癌症及骨髓增生病之症狀)以減緩癌症及骨髓增生病進展或降低具有癌症及骨髓增生病之症狀之患者病情惡化風險的量。

離去基團－ 如本文所用短語"離去基團"意欲指可藉由諸如胺親核劑及醇親核劑或硫醇親核劑等親核劑容易地代替之基團。適宜離去基團之實例包括鹵素，例如，氯及溴；及磺醯基氧基基團，例如，甲烷磺醯基氧基及甲苯－4－磺醯基 氧基。

視情況經取代－ 如本文所用短語"視情況經取代"表明取代為可選的且因此指定基團可能經取代或未經取代。當需要取代時，指定基團上之任一數量氫原子可經選自指明取代基之基團代替，限制條件為不可超過特定取代基上原子之正常價且該取代產生一穩定的化合物。

一個或多個－ 在一個態樣中，當特定基團指定為視情況經"一個或多個"取代基取代時，該特定基團可未經取代。在另一態樣中，該特定基團可具有一個取代基。在另一態樣中，該特定基團可具有兩個取代基。在又一態樣中，該特定基團可具有三個取代基。在再一態樣中，該特定基團可具有四個取代基。在另一態樣中，該特定基團可具有一個或兩個取代基。在又一態樣中，該特定基團可未經取代或可具有一個或兩個取代基。

醫藥上可接受－ 如本文所用術語"醫藥上可接受"係指彼等在合理地醫學診斷範圍內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或並發症、與合理的效益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。

保護基團－ 如本文所用術語"保護基團"意欲指彼等用於防止所選擇反應性基團(例如，羧基、胺基、羥基及巰基基團)經受不期望反應之基團。

羥基基團之適宜保護基團的說明性實例包括但不限於醯基基團；烷醯基基團，例如，乙醯基；芳醯基基團，例如， 苯甲醯基；甲矽烷基基團，例如，三甲基甲矽烷基；及芳基甲基基團，例如，苯甲基。以上羥基保護基團之去保護條件應必然地視所選保護基團而定。因此，舉例而言，可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或芳醯基基團等醯基基團。或者，可(例如)藉由氟化物或藉由水性酸來去除諸如三甲基甲矽烷基等甲矽烷基基團；或可(例如)藉由於諸如碳載鈀等觸媒存在下進行氫化來去除諸如苯甲基基團等芳基甲基基團。

胺基基團之適宜保護基團的說明性實例包括但不限於醯基基團；烷醯基基團，例如，乙醯基；烷氧基羰基基團，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基及第三－丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基基團，例如，苯甲氧基羰基；及芳醯基基團，例如，苯甲醯基。以上胺基保護基團之去保護條件應必然地視所選保護基團而定。因此，舉例而言，可藉由(例如)用諸如鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰或氫氧化鈉)等適宜鹼水解來去除諸如烷醯基或烷氧基羰基基團或芳醯基基團等醯基基團。或者，可(例如)藉由用諸如氫氯酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸等適宜酸處理來去除諸如第三－丁氧基羰基基團等醯基基團且可(例如)藉由用諸如碳載鈀等觸媒進行氫化或藉由用路易斯酸(例如，三氯化硼)處理來去除諸如苯甲氧基羰基基團等芳基甲氧基羰基基團。一級胺基基團之適宜替代保護基團係(例如)鄰苯二甲醯基基團，其可藉由用烷基胺(例如，二甲基胺基丙基胺或2－羥基乙基胺)或用肼處 理來去除。胺之另一適宜保護基團係(例如)諸如四氫呋喃等環醚，其可藉由用諸如三氟乙酸等適宜酸處理來去除。

該等保護基團在合成中可使用化學技術中熟知的習知技術在任一方便的階段去除或者該等保護基團可在後期反應步驟或作業期間去除。

當出於說明目的而提及取代基R¹ 時，下列取代基定義具有指定含義：

藉助ACD/Name by ACD/Labs來命名及/或檢查本文在許多情況下所述化合物。

式(I)化合物可形成穩定的醫藥上可接受之酸或鹼鹽且在此等情況下投與作為鹽之化合物可為適當的。酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺磺酸鹽、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸 鹽、2－羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡甲胺鹽、2－萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如，鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鋁鹽、鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼之鹽，例如，二環己基胺鹽及N－甲基－D－葡萄糖胺鹽；及與胺基酸之鹽，例如，精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等等。而且，鹼性含氮基團亦可用諸如下列等試劑四級銨化：低碳烷基鹵，例如，甲基鹵、乙基鹵、丙基鹵及丁基鹵；硫酸二烷基酯，例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如，癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯及硬脂基氯；芳基烷基鹵，例如，苄基溴及其他。無毒性生理學上可接受之鹽為較佳，但可使用其他鹽，例如在分離或純化產物中。

該等鹽可藉由習用方法來形成，舉例而言，藉由在該鹽於其中不溶之溶劑或介質中，或在可於真空中或藉由冷凍乾燥去除的溶劑(例如，水)中，使該游離鹼形式之產物與一種或多種適宜酸之等效物反應，或藉由在適宜離子交換樹脂上將現有鹽之陰離子與另一陰離子交換。

某些式(I)化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心 (E－及Z－異構體)，且應理解，本發明涵蓋所有此等光學異構性非對映異構體及幾何異構體。本發明進一步係關於式(I)化合物之任一及所有互變異構體形式。

亦應理解，某些式(I)化合物可以溶劑合物形式(例如，水合物形式)以及非溶劑合物形式存在。應理解，本發明涵蓋所有此等溶劑合物形式。

本發明之額外實施例係如下。此等額外實施例係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。適當時，此等特定取代基可與上文或下文所定義任一定義、申請專利範圍或實施例一起使用。

Q

在一個態樣中，Q可選自N及C(R³ )；且R³ 可選自H及鹵素。

在另一態樣中，Q可為N。

在又一態樣中，Q可為C(R³ )；且R³ 可選自H及鹵素。

在又一態樣中，Q可為C(R³ )且R³ 可為鹵素。

在又一態樣中，Q可為C(R³ )；且R³ 可選自H、氟及氯。

在又一態樣中，Q可為C(R³ )；且R³ 可為H。

在又一態樣中，Q可為C(R³ )；且R³ 可為氟。

在再一態樣中，Q可為C(R³ )；且R³ 可為氯。

D

在一個態樣中，D可選自N。

在另一態樣中，D可選自CH。

R ¹

R¹ 可選自H、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、3員至5員碳環基、5員雜環基、－OR^1a 、－SR^1a 、－N(R^1a )₂ 、－N(R^1a )C(O)R^1b 、－N(R^1a )N(R^1a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^1b 、－C(O)₂ R^1a 、－C(O)N(R^1a )₂ 、－OC(O)N(R^1a )₂ 、－N(R^1a )C(O)₂ R^1a 、－N(R^1a )C(O)N(R^1a )₂ 、－OC(O)R^1b 、－S(O)R^1b 、－S(O)₂ R^1b 、－S(O)₂ N(R^1a )₂ 、－N(R^1a )S(O)₂ R^1b 、－C(R^1a )＝N(R^1a )及－C(R^1a )＝N(OR^1a )；R^1a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、3員至5員碳環基及5員雜環基；R^1b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、3員至5員碳環基及5員雜環基。

在一個態樣中，R¹ 可選自C_1－6 烷基、3員至5員碳環基及－OR^1a ；且R^1a 可為C_1－6 烷基。

在另一態樣中，R¹ 可為C_1－6 烷基。

在又一態樣中，R¹ 可為3員至5員碳環基。

在再一態樣中，R¹ 可為－OR^1a ；且R^1a 可為C_1－6 烷基。

在另一態樣中，R¹ 可選自甲基、環丙基、異丙氧基及乙氧基。

在又一態樣中，R¹ 可為甲基。

在再一態樣中，R¹ 可為環丙基。

在一個態樣中，R¹ 可為異丙氧基。

在另一態樣中，R¹ 可為乙氧基。

R ²

在一個態樣中，R² 可選自H、鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^2a 、－SR^2a 、－N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )C(O)R^2b 、－N(R^2a )N(R^2a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^2b 、－C(O)₂ R^2a 、－C(O)N(R^2a )₂ 、－OC(O)N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )C(O)₂ R^2a 、－N(R^2a )C(O)N(R^2a )₂ 、－OC(O)R^2b 、－S(O)R^2b 、－S(O)₂ R^2b 、－S(O)₂ N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )S(O)₂ R^2b 、－C(R^2a )＝N(R^2a )及－C(R^2a )＝N(OR^2a )；R^2a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；且R^2b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基。

在一個態樣中，R² 可選自H、雜環基、－OR^2a 、－N(R^2a )₂ 、－C(O)R^2b ；R^2a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基及雜環基；且R^2b 可為雜環基。

在一個態樣中，R² 可為H。

在另一態樣中，R² 可為雜環基。

在再一態樣中，R² 可為－OR^2a ；且R^2a 可選自C_1－6 烷基。

在再一態樣中，R² 可為－N(R^2a )₂ ；且R^2a 在每次出現時可獨立地選自H及雜環基。

在又一態樣中，R² 可為－C(O)R^2b ；且R^2b 可為雜環基。

在再一態樣中，R² 可選自H、甲氧基、嗎啉－4－基、2－嗎啉－4－基－2－氧代乙基及四氫－2H －吡喃－4－基胺基。

在另一態樣中，R² 可為甲氧基。

在又一態樣中，R² 可為嗎啉－4－基。

在再一態樣中，R² 可為2－嗎啉－4－基－2－氧代乙基。

在一個態樣中，R² 可為四氫－2H －吡喃－4－基胺基。

R ⁴

在一個態樣中，R⁴ 可選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基可視情況經一個或多個R⁴⁰ 取代；R⁴⁰ 在每次出現時可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^40a 、－SR^40a 、－N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )C(O)R^40b 、－N(R^40a )N(R^40a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^40b 、－C(O)₂ R^40a 、－C(O)N(R^40a )₂ 、－OC(O)N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )C(O)₂ R^40a 、－N(R^40a )C(O)N(R^40a )₂ 、－OC(O)R^40b 、－S(O)R^40b 、－S(O)₂ R^40b 、－S(O)₂ N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )S(O)₂ R^40b 、－C(R^40a )＝N(R^40a )及－C(R^40a )＝N(OR^40a )；R^40a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；且R^40b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基。

在一個態樣中，R⁴ 可選自C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個或多個R⁴⁰ 取代；R⁴⁰ 可為－OR^40a ；且R^40a 可為H。

在另一態樣中，R⁴ 可選自甲基、乙基及羥基甲基。

在又一態樣中，R⁴ 可為甲基。

在再一態樣中，R⁴ 可為乙基。

在一個態樣中，R⁴ 可為羥基甲基。

R ⁵

在一個態樣中，R⁵ 可為鹵素。

在另一態樣中，R⁵ 可為氟。

Q、D、R ¹ 、R ² 、R ⁴ 及R ⁵

在一個態樣中，Q可選自N及C(R³ )；D可選自N及CH；R² 可選自H、鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^2a 、－SR^2a 、－N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )C(O)R^2b 、－N(R^2a )N(R^2a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^2b 、－C(O)₂ R^2a 、－C(O)N(R^2a )₂ 、－OC(O)N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )C(O)₂ R^2a 、－N(R^2a )C(O)N(R^2a )₂ 、－OC(O)R^2b 、－S(O)R^2b 、－S(O)₂ R^2b 、－S(O)₂ N(R^2a )₂ 、－N(R^2a )S(O)₂ R^2b 、－C(R^2a )＝N(R^2a )及－C(R^2a )＝N(OR^2a )；R^2a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；R^2b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基；R³ 可選自H及鹵素；R⁴ 可選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基，其中該C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基可視情況經一個或多個R⁴⁰ 取代；R⁴⁰ 在每次出現時可獨立地選自鹵素、－CN、C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基、雜環基、－OR^40a 、－SR^40a 、－N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )C(O)R^40b 、－N(R^40a )N(R^40a )₂ 、－NO₂ 、－C(O)H、－C(O)R^40b 、－C(O)₂ R^40a 、－C(O)N(R^40a )₂ 、－OC(O)N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )C(O)₂ R^40a 、－N(R^40a )C(O)N(R^40a )₂ 、 －OC(O)R^40b 、－S(O)R^40b 、－S(O)₂ R^40b 、－S(O)₂ N(R^40a )₂ 、－N(R^40a )S(O)₂ R^40b 、－C(R^40a )＝N(R^40a )及－C(R^40a )＝N(OR^40a )；R^40a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基、碳環基及雜環基；R^40b 在每次出現時可獨立地選自C_1－6 烷基、C_2－6 烯基、C_2－6 炔基、碳環基及雜環基；且R⁵ 可為鹵素。

在另一態樣中，Q可選自N及C(R³ )；D可選自N及CH；R¹ 可選自C_1－6 烷基、3員至5員碳環基及－OR^1a ；R^1a 可為C_1－6 烷基；R² 可選自H、雜環基、－OR^2a 、－N(R^2a )₂ 、－C(O)R^2b ；R^2a 在每次出現時可獨立地選自H、C_1－6 烷基及雜環基；R³ 可選自H及鹵素；R⁴ 可選自C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個或多個R⁴⁰ 取代；R⁴⁰ 可為－OR^40a ；R^40a 可為H；且R⁵ 可為鹵素。

在又一態樣中，Q可選自N及C(R³ )；D可選自N及CH；R¹ 可選自甲基、環丙基、異丙氧基及乙氧基；R² 可選自H、甲氧基、嗎啉－4－基、2－嗎啉－4－基－2－氧代乙基及四氫－2H －吡喃－4－基胺基； R³ 可選自H、氟及氯；R⁴ 可選自甲基、乙基及羥基甲基；且R⁵ 可為氟。

在又一態樣中，式(I)化合物可為式(Ia)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中Q、D、R¹ 、R² 、R⁴ 及R⁵ 係如上文所定義。

在本發明之一個態樣中，提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，如藉由實例所說明，每個實例提供本發明之另一獨立的態樣。

效用 JAK2

式(I)化合物可藉由抑制酪胺酸激酶(具體而言，係JAK家族且更具體而言，係JAK2)而用於治療骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症。治療方法針對參與多種骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症相關過程之酪胺酸激酶活性，具體而言，係JAK家族活性且更具體而言，係JAK2活性。因此，預期酪胺酸激酶(具體而言，係JAK家族且更具 體而言，係JAK2)之抑制劑對骨髓增生病應具有活性(例如，慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多、出現骨髓纖維化之骨髓外化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多綜合徵、骨髓增生異常綜合徵)及腫瘤性疾病(例如，乳腺、卵巢、肺、結腸、***或其他組織之癌瘤)以及白血病、骨髓瘤及淋巴瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤及其他型態之腫瘤(例如，黑素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)。亦預期酪胺酸激酶抑制劑(具體而言，係JAK家族抑制劑且更具體而言，係JAK2抑制劑)可用於治療其他增生病，包括但不限於自身免疫疾病、炎症、神經性疾病、及心血管疾病。

藉由本文所述JAK2分析法所測定，式(I)化合物已顯示可抑制酪胺酸激酶(具體而言，係JAK家族且更具體而言，係JAK2)。

在測定潛在藥物抑制酪胺酸激酶(具體而言，係JAK家族且更具體而言，係JAK2)之能力時，式(I)化合物亦可用作標準物及試劑。此等可呈包含本發明化合物之套組商品提供。

藉由使用放大發光近似分析法(Amplified Luminescent Proximity Assay)(Alphascreen)技術(PerkinElmer,549 Albany Street,Boston,MA)量測激酶對一般多肽受質內之合成酪胺酸殘基的磷酸化能力來測定JAK2激酶活性。

為了量測JAK2激酶活性，可使用市售純化酵素商品。該酵素可為藉由桿狀病毒在Sf21細胞(Upstate Biotechnology MA)中表現之C末端標記His6之重組人類JAK2，胺基酸 808－終端(基因庫編號NM 004972)。該激酶與生物素化受質及三磷酸腺苷(ATP)一起在室溫下培育60分鐘後，可藉由添加30 mM乙二胺四乙酸(EDTA)來終止該激酶反應。可在384孔微量滴定板中實施該反應，且在室溫下培育過夜後添加經抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體粒子及經磷酸酪胺酸特異性抗體塗佈之受體粒子，使用EnVision Multilabel Plate Reader來測定反應產物。

儘管式(I)化合物之藥理性質會隨結構改變而變化，但一般而言，可在IC₅₀ 濃度(達成50%抑制之濃度)或低於10 μM濃度之劑量下驗證式(I)化合物所擁有的活性。

當在以上體外分析中測試時，在下列IC₅₀ 下量測下列實例之JAK抑制活性。

TRK

式(I)化合物可藉由抑制酪胺酸激酶(具體而言，係Trks且更具體而言，係Trk A及B)用於治療癌症。治療方法靶向參與多種癌症相關過程之酪胺酸激酶活性(具體而言，係Trk活性且更具體而言，係Trk A及B活性)。因此，預計，酪胺酸激酶(具體而言，係Trks且更具體而言，係Trk A及B)之抑制劑對腫瘤性疾病(例如，乳腺、卵巢、肺、結腸、***或其他組織之癌瘤)以及白血病及淋巴瘤、中樞及周邊神經系統之腫瘤及其他腫瘤類別(例如，黑素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤)有活性。亦預計，酪胺酸激酶抑制劑(具體而言，係Trk抑制劑且更具體而言，Trk A及B抑制劑)可用於治療其他增生病，包括但不限於自身免疫、炎症性、神經性及心血管疾病。

另外，預計，本發明之化合物在治療或預防組成性激活Trk激酶上調之選擇癌症(包括但不限於導致ETV6－TrkC融合、TRP－TrkA融合蛋白、AML－ETO(t8；21)之致癌重排、導致NGF、BDNF、神經妥樂平之血清濃度升高之自分泌或旁分泌信號傳導)或具有與疾病發展、腫瘤生長及增生或存活信號傳導相關之組成性活性Trk的腫瘤中頗具價值。

本發明之化合物已顯示可抑制酪胺酸激酶(具體而言，係Trks且更具體而言，係Trk A及B)，如藉由本文所述Trk A Assay所測定。

在測定潛在藥物抑制酪胺酸激酶(具體而言，係Trks且更具體而言，係Trk A及B)之能力時本發明所提供化合物亦可用作標樣及試劑。此等提供於包含本發明化合物之市售套 組中。

藉由使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技術(PerkinElmer,549 Albany Street,Boston,MA)量測激酶磷酸化一般多肽基質內之合成酪胺酸殘基的能力來測定Trk A激酶活性。

為了量測Trk A激酶活性，可在SF9細胞中表現HIS標記之人類Trk A激酶(Trk A之胺基酸442－796，Swiss－Prot Primary Accession Number P04629)的細胞內結構域並使用標準鎳柱層析純化之。在將該激酶與生物素化基質及三磷酸腺苷(ATP)一起在室溫下培育20分鐘後，可藉由添加30 mM乙二胺四乙酸(EDTA)來終止該激酶反應。可在384孔微量滴定板中實施該反應且可藉由在室溫下培育過夜後添加經抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體粒子及經磷酸酪胺酸特異性抗體塗佈之受體粒子來測定反應產物。

儘管式(I)化合物之藥理性質會隨結構改變而變化，但一般而言，可以IC₅₀ 濃度(達成50%抑制之濃度)或低於10 μM 濃度之劑量表示式(I)化合物所擁有的活性。

當在以上體外分析中測試時，以下列IC₅₀ 量測下列實例之Trk抑制活性。

因此，在一個態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。

在另一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防諸如人等溫血動物骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症之藥物中的用途。

在又一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療或預防諸如人等溫血動物下列疾病之藥物 中的用途：骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症(實體及血液腫瘤)、纖維增生及分化病症、乾癬、類風濕性關節炎、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈血栓症、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性炎症、骨疾病及具有視網膜血管增生之眼病。

在再一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療諸如人等溫血動物下列疾病之藥物中的用途：慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多綜合徵、骨髓增生異常綜合徵及選自下列之癌症：食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌－非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病。

在另一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生作用之藥物中的用途。

在又一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於產生JAK抑制作用之藥物中的用途。

在再一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於產生TRK抑制作用之藥物中的用途。

在一個態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥物中的用途。

在另一態樣中，提供一種治療諸如人等溫血動物骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症之方法，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在又一態樣中，提供一種治療諸如人等溫血動物下列疾病之方法：骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症(實體瘤及血液腫瘤)、纖維增生及分化病症、乾癬、類風濕性關節炎、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈血栓症、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性炎症、骨病及具有視網膜血管增生之眼病，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在再一態樣中，提供一種治療諸如人等溫血動物下列疾病之方法：慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多綜合徵、骨髓增生異常綜合徵及選自下列之癌症：食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌－非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，提供一種在諸如人等溫血動物中產生抗增生作用之方法，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在又一態樣中，提供一種在諸如人等溫血動物中產生JAK抑制作用之方法，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在又一態樣中，提供一種在諸如人等溫血動物中產生TRK抑制作用之方法，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一個態樣中，提供一種治療諸如人等溫血動物癌症之方法，該方法包括對該動物投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諸如人等溫血動物骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症。

在又一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諸如人等溫血動物骨髓增生病、骨髓增生異常綜合徵及癌症(實體瘤及血液腫瘤)、纖維增生及分化病症、乾癬、類風濕性關節炎、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、粥樣斑、動脈粥樣硬化、動脈血栓症、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性炎症、骨病及具有視網膜血管增生之眼病。

在再一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諸如人等溫血動物慢性骨髓性白血病、真 性紅細胞增多症、自發性血小板增多、具有骨髓纖維化之髓樣化生、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜酸細胞增多綜合徵、骨髓增生異常綜合徵及選自下列之癌症：食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、***癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌－非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病。

在另一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在諸如人等溫血動物中產生抗增生作用。

在又一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在諸如人等溫血動物中產生JAK抑制作用。

在又一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於在諸如人等溫血動物中產生TRK抑制作用。

在一個態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療諸如人等溫血動物癌症。

在一個態樣中，當提及Trk抑制作用時，具體而言，此可指Trk A抑制作用。

在另一態樣中，當提及Trk抑制作用時，具體而言，此可指Trk B抑制作用。

在又一態樣中，當提及治療(或預防)癌症時，具體而言，此可指治療(或預防)中胚葉腎瘤、間皮瘤、急性骨髓母細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因氏肉瘤、神 經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、包括分泌乳腺癌在內之乳腺癌、結腸直腸癌、包括激素調控***癌在內之***癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌－非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、包括乳頭狀甲狀腺癌在內之甲狀腺癌、間皮瘤、白血病、中樞及周邊神經系統之腫瘤、黑素瘤、包括先天性纖維肉瘤在內之纖維肉瘤及骨肉瘤。更具體而言，其係指***癌。另外，更具體而言，其係指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌及/或乳腺癌。在另一態樣中，其可指激素調控***癌。

在另一態樣中，提供一種包含下列之醫藥組合物：式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

在另一態樣中，本發明提供一種包含下列之醫藥組合物：式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

本發明組合物可呈適於口服使用之形式(例如，作為錠劑、菱形劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉劑或顆粒、糖漿或酏劑)、呈適用於外敷使用之形式(例如，作為乳霜、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、呈適用於藉由吸入投與之形式(例如，作為精細粉末或液態氣溶膠)、呈適用於藉由吹入投與之形式(例如，作為精細粉)或呈適用於非經腸投與之形式(例如，作為無菌水性或油性溶液用於靜脈內、皮下、或肌內給藥或作為栓劑用於 直腸給藥)。

本發明之組合物可藉由習用程序使用業內熟知的習用醫藥賦形劑獲得。因此，意欲口服使用之組合物可含有(例如)一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或防腐劑。

用於錠劑調配物之適宜醫藥上可接受之賦形劑包括(例如)惰性稀釋劑(例如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣)、造粒劑及崩解劑(例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑(例如，澱粉)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉)；防腐劑(例如，對－羥基苯甲酸乙酯或對－羥基苯甲酸丙基酯)及抗氧化劑(例如，抗壞血酸)。錠劑調配物可未經塗佈或經塗佈以改良其崩解及接下來該活性成份在胃腸道中之吸收、或改良其穩定性及/或外觀，在兩種情況下均使用該項技術中熟知之習用塗佈劑及程序。

用於口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或可為軟明膠膠囊，其中活性成份與水或油(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

水性懸浮液通常含有呈微細粉末形式或呈納米級或微米級顆粒形式之活性成份以及一種或多種懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及***樹膠；分散劑或潤濕劑，例如，卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚乙二醇硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂 肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之部分酯的縮合產物(例如，聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。該等水性懸浮液亦可含有一種或多種防腐劑(例如，對－羥基苯甲酸乙酯或對－羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或甜味劑(例如，蔗糖、糖精或阿斯巴甜(aspartame))。

油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)中來調配。該等油性懸浮液亦可含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可加入彼等上文所給出之甜味劑及矯味劑以提供適口的口服製劑。此等組合物可藉由加入抗氧化劑(例如，抗壞血酸)保存。

適於藉由加入水製備水性懸浮液之可分散粉劑及顆粒通常含有該活性成份連同分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑藉由彼等上述已提及者來例示。亦可存在諸如甜味劑、矯味劑及著色劑等額外賦形劑。

本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳劑形式。該油相可為植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液體石蠟)或任何該等之混合物。適宜乳化劑可為(例如)天然存在 之樹膠(例如，***樹膠或黃蓍膠)、天然存在之磷脂(例如，大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯(例如，山梨醇酐單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳劑亦可含有甜味劑、矯味劑及防腐劑。

糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)調配且亦可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及/或著色劑。

該醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式，其可根據已知程序使用一種或多種上文已提及之適當分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液(例如，存於1,3－丁二醇中之溶液)。

用於藉由吸入投與之組合物可呈經佈置之習用壓力氣溶膠形式以將該活性成份作為含精細固體或液滴之氣溶膠分散。可使用習用氣溶膠推進劑(例如，揮發性氟化烴或烴)且氣溶膠裝置通常經佈置以分散計量量之活性成份。

關於調配物之其他資訊，讀者可參照第Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷，第25.2章。

可與一種或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份的數量應必然地視所治療宿主及特定投與方式而改變。舉例而言，意欲經口投與人類之調配物通常應含有(例如)0.5 mg至4 g活性劑，其與可佔組合物總量之介於約5重量%至 約98重量%之間的適當且方便量賦形劑混合。劑量單元形式通常可含有約1 mg至約500 mg之活性成份。關於投藥途徑及投藥方案之其他資訊，讀者可參見Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷，第25.3章。

如上文所述治療或預防性治療特定病狀所需劑量範圍必然地應視所治療主體、投藥途徑及所治療疾病之嚴重性而定。較佳地，採用介於1－50 mg/kg間之日劑量範圍。因此，最佳劑量可由治療任一特定患者之從業者確定。

上文所定義抗癌治療可作為唯一療法應用或除本發明之化合物外亦可包括習知外科或放射療法或化學療法。此化學療法可包括一種或多種下列類別之抗腫瘤劑：(i)抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學中者，例如，烷基化劑(例如，順鉑、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲類)；抗代謝物類(例如，抗葉酸製劑，例如，氟嘧啶類，如5－氟尿嘧啶及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類抗生素，如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)－C、放線菌素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲*** 劑(例如，長春花生物鹼類，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)及紫杉烷，如紫杉酚及紫杉德(taxotere))；及拓撲異構酶抑制劑類(例如，差向鬼桕毒素類，如表鬼桕毒素(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)及喜樹鹼)；及蛋白體抑制劑(例如，波替單抗(bortezomib)[Velcade])；及藥劑安格利(anegrilide)[Agrylin]；及藥劑α－干擾素；(ii)細胞生長抑制劑，例如，抗***類(例如，他莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘氧芬(iodoxyfene))、***受體下調劑(例如，氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素類(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑類或LHRH激動劑類(例如，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素類(例如，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α－還原酶之抑制劑，例如，非那雄胺(finasteride)；(iii)抑制癌細胞擴散之藥劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)及尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑)； (iv)生長因子功能之抑制劑，舉例而言，此等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如，抗－erbb2抗體曲司佐單抗(trastuzumab)[Herceptin^TM ]及抗－erbb1抗體西土西單抗(cetuximab)[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如，表皮生長因子家族之抑制劑(例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如，N－(3－氯－4－氟苯基)－7－甲氧基－6－(3－嗎啉基丙氧基)喹唑啉－4－胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N－(3－乙炔基苯基)－6,7－雙(2－甲氧基乙氧基)喹唑啉－4－胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI－774)及6－丙烯酸基醯胺基－N－(3－氯－4－氟苯基)－7－(3－嗎啉基丙氧基)喹唑啉－4－胺(CI 1033))，例如，血小板源生長因子家族之抑制劑及例如，肝細胞生長因子家族之抑制劑(例如，磷酯肌醇3－激酶(PI3K)之抑制劑及例如，促細胞***之激酶(MEK1/2)的抑制劑及例如，蛋白激酶B(PKB/Akt)之抑制劑)，例如，Src酪胺酸激酶家族及/或Abelson(Abl)酪胺酸激酶家族之抑制劑(例如，AZD0530及達沙替尼(dasatinib)(BMS－354825)及甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate(Gleevec^TM )；及可改良STAT信號傳導之任一藥劑；(v)抗血管生成劑，例如，彼等可抑制血管內皮生長因子之作用者(例如，抗－血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[Avastin^TM ]、諸如彼等揭示於國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及WO 98/13354中者等化合物)及可藉由其他機制起作用之化合物(例如，利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能之抑制劑及血管抑制素)；(vi)血管損傷劑，例如康布瑞塔卡汀(Combretastatin)A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)反義治療，例如，彼等引導至上述靶位者，例如，ISIS 2503、抗－ras反義劑；(viii)用於基因療法之藥劑，該等基因療法包括(例如)替代諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者等GDEPT(基因定向性酵素前藥療法)方法以及可提高患者對化學治療或輻射治療之耐受力的方法(如多耐藥性抗基因療法)；(ix)用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法包括(例如)用以提高患者腫瘤細胞之免疫原性的活體外或活體內方法(例如，使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子轉染之方法)、降低T－細胞無變應性之方法；使用經轉染免疫細胞(如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)的方法；使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞系的方法以及使用抗個體基因型抗體之方法及使用免疫調節藥物沙立度胺(thalidomide)及來那度胺(lenalidomide)[Revlimid]之方法；及 (x)用於其他治療方案之藥劑，包括：***(dexamethasone)、蛋白酶體抑制劑(包括波替單抗(bortezomib))、異維a酸(isotretinoin)(13－順式視黃酸)、沙立度胺(thalidomide)、利弗米(revemid)、利妥昔單抗(Rituxamab)、ALIMTA、Cephalon's激酶抑制劑CEP－701及CEP－2563、抗－Trk或抗－NGF單株抗體、用於靶點放射療法之131I－間碘苯甲基胍(131I－MIBG)、在化學療法之後使用或不使用粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(GM－CSF)之抗－G(D2)單株抗體療法。

此等聯合治療可藉助同時、順序或分開投與治療之單獨組份而達成。此等組合產物採用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽(在上文所述劑量範圍內)及其他醫藥活性劑(在其獲准劑量範圍內)。

式(I)化合物及醫藥上可接受之鹽除可用於治療醫藥外，亦可在開發及規範化活體外及活體內測試系統中用作藥理學工具以評價在實驗室動物(例如，貓、狗、兔子、猴子、大鼠及小鼠)體內JAK2抑制劑之效用，以作為新穎治療藥劑研究的一部分。

在任一上述醫藥組合物、製程、方法、用途、醫藥及本發明之製造特徵中，亦可應用任一本發明化合物之替代實施例。

在一個態樣中，JAK活性之抑制，具體而言，係指JAK2活性之抑制。

製程

倘若不可購得，則用於諸如彼等本文所述者等程序的必 需初始材料可藉由選自下列之程序來製備：標準有機化學技術、類似於已知結構上類似之化合物之合成的技術或類似於本文所述實例、程序及反應圖的技術。

應注意：許多用於如本文所述合成方法之初始材料可購得及/或在科學文獻中有廣泛地報導或可自市售化合物使用在科學文獻中所報導製程之修改版本來製備。關於反應條件及試劑之一般指導，讀者可進一步參照由Jerry March及Michael Smith編寫之Advanced Organic Chemistry ，第5版，由John Wiley & Sons(2001)出版。

亦應理解，在本文所述某些反應中，可能必需/需要保護化合物之任一敏感性基團。必需或需要保護之情況為彼等熟習此項技術者所知，如同用於此保護之適宜方法一般。習用保護基團可根據標準操作規程(關於說明，可參見T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley及Sons,1991出版)進行使用。

可以各種方式製備式(I)化合物。下文所示反應圖及製程闡明用於合成式(I)化合物及可用於合成本發明式(I)化合物之中間體的某些方法(其中除非另有說明，否則Q、D、R¹ 、R² 、R⁴ 及R⁵ 係如上文所定義)。當在反應圖或製程中顯示或者在隨附文本中提及特定溶劑或試劑時，應理解，普通的化學家應能夠按照需要改變該溶劑或試劑。該等反應圖及製程並非意欲詳盡地列示用於製備式(I)化合物之方法；然而，亦可使用熟習此項技術之化學家已知的額外技術來合成該等化合物。申請專利範圍並非意欲限於在製程及反應 圖中所示結構。

熟習此項技術之化學家應能夠使用並改造以上文獻及其中隨附實例以及本文實例、程序及反應圖中所含及所提及資訊以獲得必需的初始材料及產物。

在一個態樣中，式(I)化合物可藉由下列製備：1)製程A－ 使式(A)化合物： 與式(B)化合物反應：

2)製程B－ 使式(C)化合物： 與式(D)化合物反應： 且此後，倘若需要，則：i)將式(I)化合物轉化成另一式(I)化合物；ii)去除任一保護基團；及/或iii)形成醫藥上可接受之鹽，其中L在每次出現時可為相同或不同，且可為離去基團，如上文所述；且PG在每次出現時可為相同或不同，且可為保護基團，如上文所述。

製程A－ 式(B)化合物之實例包括乙酸甲脒。可有利地用於代替式(B)化合物之其他化合物包括原酸酯，例如，原甲酸三乙酯及原乙酸三乙酯。

製程B－ 式(C)及式(D)之化合物可在標準親核加成反應條件下一起反應。舉例而言，此反應可在諸如碳酸鉀等適宜鹼及諸如DMF等適宜溶劑存在下於介於約25℃至約100℃間之溫度下實施。

在另一態樣中，式(A)化合物及式(B)化合物可在標準 Buchwald條件下與適宜鹼一起反應(例如，參見J.Am.Chem.Soc .,118,7215；J.Am.Chem.Soc .,119,8451；J.Org.Chem .,62,1568及6066)。適宜鹼之實例包括諸如碳酸銫等無機鹼及諸如第三－丁醇鉀等有機鹼。有利地，此反應可於乙酸鈀存在下發生。適用於此反應之溶劑包括諸如甲苯、苯或二甲苯等芳族溶劑。

式(C)化合物可為按照反應圖1來製備：

式(A)化合物可為按照反應圖2來製備：

現在參照下列說明性實例來進一步闡述本發明，其中，除非另有說明，否則：(i)溫度係以攝氏度(℃)給出；在室溫或介於18℃至25℃間之環境溫度下實施作業；(ii)除非另有說明，否則用無水硫酸鎂乾燥有機溶液；使用旋轉蒸發儀在低壓(4.5－30 mmHg)及高達60℃之浴溫下實施有機溶劑蒸發；(iii)層析意指矽膠急驟層析；使用矽膠板實施薄層層析(TLC)；(iv)概言之，在反應過程後，實施TLC或液相層析/質譜(LCMS)且反應時間僅出於說明目的而給出； (v)最終產物具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)譜及/或質譜數據；(vi)產率僅出於說明目的而給出且不必為彼等僅可藉由費心的製程研發才能獲得者；倘若需要更多的材料，則重複製備；(vii)當所給出NMR數據係為主要診斷質子之δ數值形式時，則以相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)之百萬份數(ppm)給出，除非另有說明，否則在300 MHz下測定；(viii)化學符號具有其常用含義；(ix)溶劑比率以體積：體積(v/v)給出。

(x)"ISCO"係指使用按照自ISCO,Inc,4700 Superior Street Lincoln,NE,USA所獲得生產商說明書使用的預填充矽膠管柱(12 g,40 g等)實施的正相急驟管柱層析。

(xi)"Biotage"係指使用按照自Biotage Inc,1725 Discovery Drive Charlotteville,Virginia 22911,USA所獲得生產商說明書使用的預填充矽膠管柱(12g,40g,80 g等)實施的正相急驟管柱層析。

(xii)除非另有說明，否則"Gilson"係指YMC－AQC18反相HPLC管柱，其具有尺寸20 mm/100及50 mm/250，存於H₂ O/MeCN中且除非另有說明，否則使用0.1% TFA作為流動相且可按照自Gilson,Inc.3000 Parmenter Street,Middleton,WI 53562－0027,U.S.A所獲 得生產商說明書使用。

(xiii)Parr氫化器或Parr振蕩器型氫化器係於觸媒存在下在高達5個大氣壓(60 psi)壓力及80℃溫度下用氫處理化學品之系統。

(xiv)使用下列縮寫：

中間體1

5－氟吡啶－2－甲腈

將2－溴－5－氟吡啶(93.0 g,528 mmol)、Zn粉(8.29 g、127 mmol)、氰化鋅(40.3 g、343 mmol)、1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵(11.7 g、21.1 mmol)及Pd₂ dba₃ (9.68 g,10.6 mmol)存於無水DMAc(300 ml)中之混合物在95℃下加熱3小時。在冷卻至室溫後，添加鹽水(100 ml)及醚(500 ml)。過濾去除所形成固體，並用醚(300 ml)洗滌。分離有機層，用鹽水(200 ml)洗滌且經硫酸鈉乾燥，並濃縮。去除溶劑後，藉由管柱層析(己烷－DCM＝1：1)純化所得殘留物，獲得白色固體狀標題化合物(49 g,72%)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.82(d,J ＝2.8 Hz,1 H),8.21(dd,J ＝4.4及8.8 Hz,1 H),8.05(dd,J ＝2.8及8.8 Hz,1 H)。

中間體2

N－(1－(5－氟吡啶－2－基)乙烯基)乙醯胺

用170 ml無水THF稀釋MeMgBr(170.3 ml,510.98 mmol)存於醚中之溶液並將其冷卻至0℃。逐滴添加5－氟吡啶－2－甲腈(中間體1，53.6 g,425.82 mmol)存於THF(170 ml)中之混合物。在0℃下攪拌該反應物30分鐘，隨後用二氯甲烷(170 ml)稀釋。在0℃下，逐滴添加乙酸酐(48.3 ml,510.98 mmol)存於二氯甲烷(100 ml)中之混合物。在添加後，將該反應物升溫至室溫，並在室溫下攪拌8小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(50 ml)並用EtOAc(2×200 ml)萃取。合併有機部分，經硫酸鈉乾燥。去除溶劑後，藉由管柱層析(己烷：EtOAc＝2.5：1)純化所得殘留物，獲得白色固體狀標題化合物(26.6 g,35%)。¹ H NMR(400 MHz)δ 9.37(s,1 H),8.57(d,J ＝2.8 Hz,1 H),7.81(m,2 H),6.01(s,1 H),5.52(s,1 H), 2.08(s,3 H)。MS：計算值：180；實驗值：[M＋H]^＋ 181。

中間體3

(S)－N－(1－(5－氟吡啶－2－基)乙基)乙醯胺

在N₂ 下，向N －(1－(5－氟吡啶－2－基)乙烯基)乙醯胺(中間體2，11.0 g,61.1 mmol)存於MeOH(120 ml)之溶液中添加(＋)－1,2－雙((2S,5S)－2,5－二乙基磷雜環戊烷基)苯(環辛二烯)三氟甲烷磺酸銠(I)(0.441 g,0.611 mmol)。將該溶液轉移至高壓反應器並填充150 psi H₂ 。在室溫下攪拌該反應物，並保持內部壓力在介於120－150 psi之間7小時。去除溶劑且藉由管柱層析(EtOAc)純化所得殘留物，獲得白色固體狀標題化合物(9.8 g,88%)。¹ H NMR(400 MHz)δ 8.49(d,J ＝2.4 Hz,1 H),8.32(d,J ＝7.6 Hz,1H),7.66(m,1 H),7.39(dd,J ＝4.4及8.8 Hz,1 H),4.95(m,1 H),1.85(s,3 H),1.34(d,J ＝7.2 Hz,3 H)。MS：計算值：182；實驗值：[M＋H]^＋ 183。藉由HPLC測定(Chiralpak IA；70：30 CO₂ /MeOH)測定對映異構體超量，95.3% ee。

中間體4

[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺基甲酸第三－丁基酯

將(S)－N －(1－(5－氟吡啶－2－基)乙基)乙醯胺(中間體3,11.0 g,60.37 mmol)、DMAP(1.48 g,12.07 mmol)及Boc₂ O(26.35 g,120.7 mmol)存於THF(100 ml)之溶液在50℃下攪拌20小時。在冷卻至室溫後，添加氫氧化鋰單水合物(5.19 g,123.8 mmol)及水(100 ml)。將該反應物在室溫下攪拌5小時且用醚(200 ml)稀釋之。分離有機層，用鹽水(100 ml)洗滌且經硫 酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析(己烷－EtOAc＝5：1)純化所得殘留物以獲得淺黃色油狀標題化合物(13.6 g,94%)。¹ H NMR(400 MHz)δ 8.46(d,J ＝2.8 Hz,1 H),7.69(m,1 H),7.35－7.41(m,2 H),4.67(m,1 H),1.37(s,9 H),1.32(d,J ＝7.2 Hz,3 H)。MS：計算值：240；實驗值：[M＋H]^＋ 241。

中間體5

氫氯酸[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺

向[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺基甲酸第三－丁基酯(中間體4,12.8 g,53.3 mmol)存於二氯甲烷(100 ml)之溶液中添加HCl/二噁烷溶液(107 ml,4 N,428 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌3小時。去除溶劑且添加50 ml飽和碳酸氫鈉。用醚(6×400 ml)萃取所得水性溶液，經硫酸鈉乾燥並濃縮以獲得淺黃色油狀標題化合物(7.30 g,98%)。¹ H NMR(400 MHz)δ 8.44(d,J ＝2.8 Hz,1H),7.66(m,1H),7.53(m,1H),4.01(q,J ＝6.8 Hz,1H),1.94(b,2H),1.26(d,J ＝6.8 Hz,3H)。MS：計算值140；實驗值：[M＋H]^＋ 141。

中間體6

5－異丙氧基－1H－吡唑－3－胺

可藉由下列程序製備標題化合物：向3－胺基－5－羥基吡唑(0.50 mol)存於CH₂ Cl₂ 之懸浮液中添加三苯基膦(0.59 mol)並將所得混合物冷卻至0℃。經35分鐘時間逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.59 mol)(將反應混合物之溫度保持在低於2℃)以獲得懸浮液。隨後將該反應混合物在0℃下保持1小 時。在反應30分鐘後，可觀測到沈澱。隨後在0℃下經30分鐘逐滴添加異丙醇(1.25 mol)，此時該漿液變得相當稀以獲得懸浮液。隨後將該反應混合物在0℃下保持1小時。將該反應混合物緩慢地升溫至環境溫度且隨後在環境溫度下保持過夜。過濾該反應混合物以去除不溶性固體。濾液經乾燥(MgSO₄ )並在低壓下濃縮以獲得油狀物。藉由管柱層析(5%→10% MeOH，存於CH₂ Cl₂ 中)純化，提供標題化合物。(400 MHz,DMSO －d6 )δ ppm 10.3(br s,1 H),4.84(br s,2 H),4.65(s,1 H),4.52(m,1 H),1.20(m,6 H)。

中間體7

6－氯－N－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺

將2,6－二氯－3－硝基吡啶(0.5 g)及5－異丙氧基－1H－吡唑－3－胺(中間體6,0.35 g)存於乙腈(10 mL)及三乙胺(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮所得混合物並藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以獲得0.45 g期望產物。MS(電噴霧)：298(M＋1)，為C₁₁ H₁₂ ClN₅ O₃ 。

中間體8

N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體7,0.8 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5,0.4 g)存於n－BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(2 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌。乾燥有機層並濃 縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.6 g期望產物。MS(電噴霧)：402(M＋1)，為C₁₈ H₂₀ FN₇ O₃ 。¹ H NMR(300 MHz,DMSO －d6 )＝δ ppm 12.3(s,1 H)11.0(s,1 H)8.80(m,1 H)8.50(m,1 H)8.15(m,1 H)7.80(m,1 H)7.30(m,1 H)6.20(d,1 H)5.80(m,1 H)5.35(m,1 H),4.60(m,1 H)1.50(d,3 H)1.20(d,6 H)。

中間體9

6－氯－N－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺

將2,6－二氯－3－硝基吡啶(5 g)及5－環丙基－1H －吡唑－3－胺(5 g)存於乙腈(40 mL)及二異丙基乙基胺(6 mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮所得混合物並藉由矽膠層析分離所得殘留物(己烷/乙酸乙酯)以提供5 g期望產物。MS(電噴霧)：280(M＋1)，為C₁₁ H₁₀ ClN₅ O₂ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.5(d,1 H)6.9(d,1 H)6.5(s,1 H)1.9(m,1 H)1.0(m,2 H)0.70(m,2 H)。

中間體10

N ² －(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體9,0.5 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5,0.35 g)存於n －BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL X3)洗滌。乾燥有機層且濃縮之。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以 獲得0.45 g期望產物。MS(電噴霧)：384(M＋1)，為C₁₈ H₁₈ FN₇ O₂ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.60(s,1 H)8.20(m,1 H)8.15(m,1 H)7.60(m,1 H)7.40(s,1 H)6.30(d,1 H)6.20(s,1 H)5.35(m,1 H),1.90(m,1 H)1.60(d,3 H)1.00(m,2 H)0.80(m,2H)。

中間體11

5－氟嘧啶－2－甲腈

用2－氯－5－氟嘧啶(2.0 g,15.09 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (0.549 g,0.6 mmol)、dppf(0.67 g,1.21 mmol)、氰化鋅(1.15 g,9.81 mmol)及鋅粉(0.237 mg,3.62 mmol)填充10 ml微波小瓶。清空該燒瓶並用N₂ 及無水DMAc再填充。將該小瓶安置在Personal Chemistry微波反應器上並在100℃下加熱10小時。用EtOAc稀釋該反應混合物且隨後用鹽水洗滌3次。獲得有機層並蒸發至乾燥。藉由矽膠層析(藉由ISCO Combiflash用梯度劑EtOAc及己烷)純化乾燥殘留物以提供奶油固體狀標題化合物(1.50 g,80%)。GC－MS：123(M)；¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.80(s,2H)。

中間體12

N－(1－(5－氟嘧啶－2－基)乙烯基)乙醯胺

在0℃下，向MeMgBr(3.3 ml,9.75 mmol)存於醚之溶液中逐滴加入5－氟嘧啶－2－甲腈(中間體11，1.0 g,8.1 mmol)存於THF(10 ml)之混合物。在添加後，將該反應物升溫至室溫，在室溫下攪拌1小時且隨後用DCM(10 ml)稀釋。加入一份乙酸酐(1.23 ml,13.0 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌1小 時且在40℃下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)並用EtOAc(2×20 ml)萃取。合併有機部分經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析(己烷：EtOAc＝2.5：1)純化所得殘留物以獲得白色固體狀標題化合物(0.38 g,26%)。¹ H NMR(400 MHz)9.34(s,1H),8.95(s,2H),6.25(s,1H),6.03(s,1H),2.11(s,3H).MS：計算值：181；實驗值：[M＋H]^＋ 182。

中間體13

(S)－N－(1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基)乙醯胺

在N₂ 中將存於MeOH(5 ml)中之N －(1－(5－氟嘧啶－2－基)乙烯基)乙醯胺(中間體12,0.10 g,0.55 mmol)加入(＋)－1,2－雙((2S ,5S )－2,5－二乙基磷雜環戊烷基)苯(環辛二烯)(I)三氟甲烷磺酸銠(0.04 g,0.0055 mmol)中。將該溶液轉移至高壓反應器中並填充150 psi H₂ 。將該反應物在室溫下攪拌4小時。去除溶劑並藉由管柱層析(EtOAc)純化所得殘留物以獲得白色固體狀標題化合物(0.096 g,95%)。¹ H NMR(400 MHz)8.84(d,J ＝0.8 Hz,2H),8.34(d,J ＝7.6 Hz,1H),5.00(m,1H),1.84(s,3H),1.37(d,J ＝6.8 Hz,3H)。MS：計算值：183；實驗值：[M＋H]^＋ 184。藉由HPLC(Chiralpak IA；95：5 CO₂ /MeOH)測定對映異構體超量，>99% ee。

中間體14

[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺基甲酸第三－丁基酯

在50℃下，將(S )－N －(1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基)乙醯胺(中間體13,0.20 g,1.09 mmol)、DMAP(0.027 g,0.22 mmol)及二 碳酸二第三丁基酯(0.60 g,2.73 mmol)存於THF(10 ml)中之混合物攪拌40小時。在冷卻至室溫後，加入氫氧化鋰單水合物(0.094 g,2.24 mmol)及水(10 ml)。將該反應物在室溫下攪拌9小時。添加醚(30 ml)，分離有機層，用鹽水(20 ml)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在去除溶劑後，藉由管柱層析(Hex－EtOAc＝5：1)純化所得殘留物以獲得淺黃色油狀標題化合物(0.21 g,80%)。NMR(400 MHz)8.84(s,2H),7.24(d,J ＝7.6 Hz,1H),4.74(m,1H),1.35(s,12H)。MS：計算值：241；實驗值：[M＋H]^＋ 242。

中間體15

氫氯酸[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺

向[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺基甲酸第三－丁基酯(中間體14,0.21 g,0.87 mmol)存於DCM(5 ml)之溶液中添加存於二噁烷中之HCl(1.3 ml,5.2 mmol)。將該反應物在室溫下攪拌3小時。去除溶劑，獲得白色固體狀標題化合物(定量)。MS：計算值：141；實驗值：[M＋H]^＋ 142。

中間體16

N ² －(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體9,0.5 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15,0.35 g)存於n －BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且 濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以獲得0.5 g期望產物。MS(電噴霧)：385(M＋1)，為C₁₇ H₁₈ FN₈ O₂ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,2 H)8.20(d,1 H)6.40(m,1 H)6.20(d,1 H)5.45(m,1 H),1.90(m,1 H)1.70(d,3 H)1.05(m,2 H)0.90(m,2H)。

中間體17

2－氯－N－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺

將2,4－二氯－5－硝基嘧啶(2 g)及5－環丙基－1H －吡唑－3－胺(2 g)存於乙腈(20 mL)及二異丙基乙基胺(2 mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮所得混合物並藉由矽膠層析分離所得殘留物(己烷/乙酸乙酯)以獲得2.1 g期望產物。MS(電噴霧)：281(M＋1)，為C₁₀ H₉ ClN₆ O₂ 。

中間體18

N ⁴ －(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N ² －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

將2－氯－N －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺(中間體17,0.35 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15,0.25 g)存於n －BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.3 g期望產物。MS(電噴霧)：386(M＋1)，為C₁₆ H₁₆ FN₉ O₂ 。¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 12.4(s,1 H)11.30(s,1 H)9.15(s,1 H)9.00(s,1 H)8.80(s,2 H)6.10(d,1 H) 5.25(m,1 H),1.90(m,1 H)1.60(d,3 H)1.00(m,2 H)0.80(m,2H)。

中間體19

N ⁴ －(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N ² －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

將2－氯－N －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺(中間體17,0.35 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5,0.25 g)存於n －BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.3 g期望產物。MS(電噴霧)：385(M＋1)，為C₁₇ H₁₆ FN₈ O₂ 。

中間體20

N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體7,0.4 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15,0.25 g)存於n －BuOH(5 mL)及二異丙基乙基胺(1.5 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.55 g期望產物。MS(電噴霧)：403(M＋1)，為C₁₇ H₁₉ FN₈ O₃ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.40(s,2 H)8.10(d,1 H)6.15(d,1 H)5.60(s,1 H)5.35(m,1 H), 4.60(m,1 H)1.50(d,3 H)1.20(d,6 H)。

中間體21

(R)－N－(2－{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}亞乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺

向(R )－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(2.5 g,20.6 mmol)及{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙醛(4.32 ml,22.7 mmol)存於CH₂ Cl₂ (30 ml)之溶液中加入CuSO₄ (7.23 g,45.32 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2天。經由Celite過濾該混合物，用CH₂ Cl₂ 洗滌且在真空中濃縮。實施管柱層析(0－30% EtOAc，存於己烷中)，獲得期望產物(R )－N －(2－{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}亞乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(Tetrahedron Lett.2001,42 ,2051－54)。¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )δ 7.86－8.24(m,1 H)4.53(d,J ＝3.01 Hz,2 H)1.15－1.23(m,9 H)0.90(s,9 H)0.08(s,6 H)。

中間體22

(R _S )－N－[(1R)－2－{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺 ^＊

在－68℃下，向2－溴－5－氟吡啶(1.3 g,7.2 mmol)存於Et₂ O(8 ml)之***液中小心地加入t－BuLi(1.7 M存於戊烷中，8.5 ml,14.4 mmol)之溶液。將該混合物之溫度保持在低於－65℃且將該混合物在－70℃下攪拌15分鐘。將(R)－N －(2－{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}亞乙基)－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(中間體21,1.0g,3.6 mmol)存於Et₂ O(24 ml)中之溶液冷卻至－75℃。向其中***導管以導入以上鋰化合物之溶液，歷 時15分鐘。使用更多的Et₂ O(2 ml)來沖洗鋰化合物溶液。將該混合物在－78℃下攪拌3小時。向其中加入飽和NH₄ Cl溶液。加入EtOAc並用鹽水洗滌有機層且濃縮之。實施管柱層析(20－40% EtOAc，存於己烷中)，獲得固體狀期望產物(Rs) －N －[(1R )－2－{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺^＊ (TLC之Rf 較高，1.19 g)以及非對映異構體(TLC之Rf 較低，166 mg)。¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )δ ppm 8.41(s,1 H)7.35(d ,J ＝6.78 Hz,2 H)4.59(t,J ＝5.65 Hz,1 H)4.43(d ,J ＝5.28 Hz,1 H)3.82－4.02(m,2 H)1.23(s,9 H)0.81(s,9 H)－0.06(d,J ＝12.06 Hz,6 H)。

^＊ "Rs "意欲指示該硫具有R構型。

中間體23

(2R)－2－胺基－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇

在0℃下，向(Rs) －N －[(1R )－2－{[第三－丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(中間體22,1.13 g,3.02 mmol)存於MeOH(15 ml)之溶液中加入氫氯酸(4 M，存於二噁烷中，3.02 ml,12.08 mol)並將該混合物攪拌15分鐘且濃縮之。用己烷研磨該混合物以獲得期望產物(2R )－2－胺基－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇之氫氯酸鹽(575 mg)。該產品具高度吸濕性。¹ H NMR(300 MHz,DMSO －d6 )δ ppm 8.62(s,1 H)8.55(s,2 H)7.76－7.93(m,1 H)7.65(dd,J ＝8.29,4.52 Hz,1 H)4.43(d ,J ＝4.52 Hz,1 H)3.77(s,2 H)。

中間體24

(2R)－2－(5－氟吡啶－2－基)－2－({6－[(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基吡啶－2－基}胺基)乙醇

將6－氯－N －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體7,0.5 g)及(2R )－2－胺基－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇(中間體23,0.45 g)存於n －BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(3 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以獲得0.45 g期望產物。MS(電噴霧)：418(M＋1)，為C₁₈ H₂₀ FN₇ O₄ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.50(s,1 H)8.20(d,1 H)7.60(s,1 H)7.45(s,1 H)6.30(s,1 H)5.70(s,1 H)5.45(m,1 H),4.60(m,1 H)3.90(m,2 H)1.30(d,6 H)。

中間體25

5－乙氧基－1H－吡唑－3－胺

藉由類似於在中間體6合成中所述者之程序使用3－胺基－5－羥基吡唑作為初始材料來製備標題化合物。(400 MHz,CD₃ OD)δ ppm 4.85(br s,3 H),4.02(m,2 H),1.30(t,J＝8 Hz,3 H)

中間體26

6－氯－N－(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺

藉由類似於在中間體7合成中所述者之程序使用中間體25作為初始材料來製備標題化合物。MS(電噴霧)：284(M＋1)，為C₁₀ H₁₀ ClN₅ O。

中間體27

(2R)－2－({6－[(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基吡啶－2－基}胺基)－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇

將6－氯－N－(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體26,0.2 g)及(2R)－2－胺基－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇(中間體23,0.15 g)存於n－BuOH(5 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.2 g期望產物。MS(電噴霧)：404(M＋1)，為C₁₇ H₁₈ FN₇ O₄ 。

中間體28

N ² －(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N －(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體26,0.35 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15,0.20 g)存於n －BuOH(5 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.37 g期望產物。MS(電噴霧)：389(M＋1)，為C₁₆ H₁₇ FN₈ O₃ 。

中間體29

N ² －(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N －(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中 間體26,0.35 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5,0.20 g)存於n －BuOH(5 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.37 g期望產物。MS(電噴霧)：388(M＋1)，為C₁₇ H₁₇ FN₇ O₃ 。

中間體30

2－氯－N－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺

將2,4－二氯－5－硝基嘧啶(2 g)及5－異丙氧基－1H －吡唑－3－胺(中間體6,1.5 g)存於乙腈(50 mL)及三乙胺(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮所得混合物並藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以獲得1 g期望產物。MS(電噴霧)：299(M＋1)，為C₁₀ H₁₂ ClN₆ O₃ 。

中間體31

N ² －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

將2－氯－N －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺(中間體30,1.0 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5,0.8 g)存於n －BuOH(5 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌之。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生1.0 g期望產物。MS(電噴霧)：403(M＋1)，為C₁₇ H₁₉ FN₈ O₃ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 9.10(s,1 H)8.50(s,1 H) 7.60(m,1 H)7.40(m,1 H)5.80(s,1 H)5.20(m,1 H)4.70(m,2 H)1.60(d,3 H)1.40(d,6 H)。

中間體32

N ² －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

將2－氯－N －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺(中間體30,0.2 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15,0.15 g)存於n －BuOH(5 mL)及二異丙基乙基胺(1 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.2 g期望產物。MS(電噴霧)：404(M＋1),為C₁₆ H₁₈ FN₉ O₃ 。

中間體33

(S)－N－[(5－氟吡啶－2－基)亞甲基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺

藉由類似於在中間體21合成中所述者之程序使用5－氟吡啶－2－甲醛及(S )－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺作為初始材料來製備標題化合物。¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )δ ppm 8.67(s,1 H)8.58(s,1 H)8.06(dd,J ＝8.29,4.52 Hz,1 H)7.51(t,J ＝7.91 Hz,1 H)1.20－1.33(m,9 H)。該產物未經純化即投入使用。

中間體34

(Ss)－N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺 ^＊

在－45℃下，向(S) －N －[(5－氟吡啶－2－基)亞甲基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(中間體33,1.5 g,6.58 mmol)存於CH₂ Cl₂ (10 ml)之溶液中逐滴加入乙基溴化鎂(1.0 M，存於MTBE中，6.6 ml,6.6 mmol)。將該反應混合物在－40℃下攪拌30分鐘且向其中加入水。分離各層並濃縮有機層。實施矽膠管柱層析(30－50% EtOAc，存於CH₂ Cl₂ 中)獲得固體狀標題化合物(TLC之Rf 較高)(485 mg,29%)。¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ )δ ppm 8.39(d,J ＝3.01 Hz,1 H)7.29－7.41(m,1 H)7.21－7.24(m,1 H)4.60(d,J ＝7.54 Hz,1 H)4.31(q,J ＝6.78 Hz,2 H)1.22－1.27(s,9 H)0.86(t,J ＝7.54 Hz,3 H)。

^＊ "Ss "意欲指示硫具有S構型。

中間體35

[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]胺

藉由類似於在中間體21合成中所述者之程序使用(Ss) －N －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－2－甲基丙烷－2－亞磺醯胺(中間體34)作為初始材料來製備標題化合物。¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.64(s,1 H)8.59(s,2 H)7.77－7.92(m,1 H)7.64(dd,J ＝8.29,4.52 Hz,1 H)4.33(d,J ＝7.54 Hz,1 H)1.72－1.97(m,2 H)0.75(t,J ＝7.54 Hz,3 H)。

中間體36

N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺

將6－氯－N －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體7,0.5 g)及[(1S )－1－(5－氯吡啶－2－基)丙基]胺(中間體35,0.45 g)存於n －BuOH(10 mL)及二異丙基乙基胺(3 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所 得混合物並用鹽水(10 mL×3)洗滌。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以產生0.45 g期望產物。MS(電噴霧)：416(M＋1)，為C₁₉ H₂₂ FN₇ O₃ 。

中間體37

2,4,6－三氯－5－硝基－嘧啶

將5－硝基嘧啶－2,4,6－三醇(5 g)存於POCl₃ (30 ml)及2,6－二甲基吡啶(15 ml)中之溶液加熱至90℃，3小時。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發揮發物。藉由管柱層析(ISCO,EtOAc/己烷1：10)實施純化，提供標題化合物(1.03 g)以及2,4,5,6－四氯嘧啶。LCMS：228[M＋1]。

中間體38

5,6－二氯－N－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺

藉由類似於在中間體7合成中所述者之程序，使用中間體6及中間體7作為初始材料來製備標題化合物。MS(電噴霧)：333(M＋1)，為C₁₁ H₁₁ Cl₂ N₅ O₃ 。

中間體39

3－氯－N ² －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁶ －(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基吡啶－2,6－二胺

將5,6－二氯－N －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體38,0.75 g)及氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5,0.50 g)存於n －BuOH(20 mL)及二異丙基乙基胺(3 mL)中之混合物在70℃下攪拌4小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物且用鹽水(10 mL×3)洗滌。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(己烷/乙酸乙酯)分離所得殘留物以 產生1.0 g期望產物。MS(電噴霧)：436(M＋1)，為C₁₈ H₁₉ ClFN₇ O₃ 。¹ H NMR(300 MHz,DMSO－d₆ )δ ppm 12.0(br 1 H)10.8(br 1 H)8.60(s,1 H)8.30(s,3 H)7.80(m,1 H)7.40(m,1 H)6.00(s,1 H)5.50(m,1 H)4.50(m,1 H)1.60(d,3 H)1.30(d,6 H)。

中間體40

2,3,6－三氟－5－硝基吡啶

向3頸圓底燒瓶中依次加入2,3,6－三氟吡啶(25 g,0.19 mol)以及紅色發煙硝酸(210 mL,4.7 mol)。藉由加料漏斗向此混合物中緩慢地加入硫酸(150 mL,2.8 mol)，將內部溫度保持在低於40℃。將所得溶液加熱至60℃，30分鐘且在加熱後冷卻至室溫。隨後在冰水浴中進一步冷卻此溶液並反過來在含有冰及水之混合物(700 mL,1：1比率)的2－L愛倫美氏燒瓶(Erlenmeyer flask)中驟冷。隨後將經驟***液轉移至2－L分液漏斗中並使其分配於己烷(600 mL)中。接下來，用己烷(600 mL)及二氯甲烷(600 mL)洗滌水性層。合併有機層隨後經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮以提供淺黃色液體狀標題化合物(19.2 g,57%產率)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.74(s,1 H)。

中間體41

5,6－二氟－N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺

在0℃下，向2,3,6－三氟－5－硝基吡啶(中間體40,1.0 g)存於EtOH(20 ml)之溶液中加入5－甲基－1H－吡唑－3－胺(550 mg)及DIPEA(2 ml)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。藉由過 濾收集標題化合物(780 mg)。LCMS：377[M＋1]。

中間體42

3－氟－N ² －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ⁶ －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基吡啶－2,6－二胺

向5,6－二氟－N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體41,778 mg,3.06 mmol)存於n－BuOH(10 ml)之溶液中加入[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺之氫氯酸鹽(554 mg,3.06 mmol)及DIPEA(~1.1 ml)。將所得混合物加熱至110℃，過夜。將所得混合物冷卻至室溫並在低壓下去除溶劑以獲得有色殘留物。藉由管柱層析(Biotage,50%→70% EtOAc/己烷)進行純化，獲得標題化合物。LCMS：378[M＋1]。

中間體43

6－氯－N－(5－甲基－1H)－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺

藉由類似於在中間體9合成中所述者之程序使用2,6－二氯－3－硝基吡啶及5－甲基－1H－吡唑－3－胺作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：254[M＋1]。

中間體44

N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ² －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺

藉由類似於在中間體8合成中所述者之程序使用氫氯酸[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15)及6－氯－N－(5－甲基－1H)－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體43)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：359[M＋1]。

中間體45

N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ² －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺

藉由類似於在中間體8合成中所述者之程序使用氫氯酸[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5)及6－氯－N－(5－甲基－1H)－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體43)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：358[M＋1]。

中間體46

2－氯－N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺

藉由類似於在中間體30合成中所述者之程序使用2,6－二氯－3－硝基嘧啶及5－甲基－1H－吡唑－3－胺作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：255[M＋1]。

中間體47

6－氯－N－(5－甲基－1H)－吡唑－3－基)－3－硝基嘧啶－2－胺

藉由類似於在中間體18合成中所述者之程序使用氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5)及6－氯－N －(5－甲基－1H )－吡唑－3－基)－3－硝基嘧啶－2－胺(中間體46)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：359[M＋1]。

中間體48

2－氯－6－[(5－甲基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯

藉由類似於在中間體30合成中所述者之程序使用2,6－二氯－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯及5－甲基－1H －吡唑－3－胺作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：327[M＋1]。

中間體49

2－{[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺基}－6－[(5－甲基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯

藉由類似於在中間體18合成中所述者之程序使用氫氯酸[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺(中間體15)及2－氯－6－[(5－甲基－1H －吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯(中間體48)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：432[M＋1]。

中間體50

2－{[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺基}－6－[(5－甲基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸

向2－{[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺基}－6－[(5－甲基－1H －吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯(中間體49,2 mmol)存於THF/MeOH(1：1 v/v,10 ml)之溶液中加入存於H₂ O(1 ml)中之LiOH(0.42 g)並將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜。在低壓下蒸發揮發物並用H₂ O稀釋殘留固體。用1N HCl(aq)溶液酸化水性層且用EtOAc(3×)萃取之。乾燥合併有機層並蒸發，獲得未經進一步純化即可用於下一步驟之標題化合物(406 mg)。LCMS：402[M－1]。

中間體51

N ² －[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－6－(嗎啉－4－基羰基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

在環境溫度下，向2－{[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]胺基}－6－[(5－甲基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸(中間體50,406 mg,~1 mmol)存於DMF(5 ml)之溶液中加入 DIPEA(~0.3 ml)、HATU(456 mg)及嗎啉(0.130 ml)。將所得混合物攪拌過夜。用H₂ O及EtOAc稀釋該混合物並用EtOAc萃取水性層。用鹽水、飽和NaHCO₃ (aq)溶液洗滌合併有機層，乾燥並在低壓下蒸發揮發物，獲得有色殘留物。藉由管柱層析(ISCO,50%→70% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物。LCMS：473[M＋1]。

中間體52

2－氯－N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基－N'－(四氫－2H－吡喃－4－基)嘧啶－4,6－二胺

在－50℃下，向2,4,6－三氯－5－硝基嘧啶(中間體37,1g,4.4 mmol)存於EtOH之溶液中逐滴加入5－甲基－1H－吡唑－3－胺(255 mg)及DIPEA(1.6 ml)。將所得混合物在此溫度下攪拌5分鐘，此後添加4－胺基吡喃(300 mg)。將所得混合物升溫至環境溫度4小時。用H₂ O及EtOAc稀釋該混合物並用EtOAc萃取水性層。用鹽水、飽和NaHCO₃ (aq)溶液洗滌合併有機層，乾燥並在低壓下蒸發揮發物以獲得有色殘留物。藉由Gilson(MeCN/H₂ O,5%→95%,15分鐘)純化獲得標題化合物(120 mg)。LCMS：354[M＋1]。

中間體53

N ² －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基－N6－(四氫－2H－吡喃－4－基)嘧啶－2,4,6－三胺

藉由類似於在中間體18合成中所述者之程序使用氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5)及2－氯－N －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基－N '－(四氫－2H －吡喃－4－基)嘧啶－4,6－ 二胺(中間體52)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：458[M＋1]。

中間體54

2－氯－6－甲氧基－N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺

藉由類似於在中間體18合成中所述者之程序使用2,4,6－三氯－5－硝基嘧啶(中間體37)、5－甲基－1H －吡唑－3－胺及甲醇鈉作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：285[M＋1]。

中間體55

N ² －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－6－甲氧基－N ⁴ －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

藉由類似於在中間體18合成中所述者之程序使用氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5)及2－氯－6－甲氧基－N －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－4－胺(中間體54)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：389[M＋1]。

中間體56

4,6－二氯－2－(甲基硫代)－5－硝基嘧啶

向50 ml絕對EtOH中加入若干小份Na金屬(1 g)並在完成Na添加後將所得混合物攪拌10分鐘。加入硫脲(1.6 g)及硝基丙二酸二乙酯(2.0 g)，此時觀測到黃色懸浮液。將此懸浮液加熱至回流，3小時且接下來冷卻至環境溫度。小心地用5N HCl(aq)酸化該混合物至pH~2，此時觀測到沈澱。藉由過濾收集沈澱，用EtOH、H₂ O洗滌且在真空烘箱中乾燥過夜。將該固體(2.15 g)溶於2.5N NaOH之溶液(16 ml)中並將所得混合物在環境溫度下攪拌20分鐘。藉由注射器逐滴 添加碘甲烷(1.6 g)且在完成該添加時觀測到有色懸浮液。用冰AcOH酸化該混合物且藉由過濾收集所產生沈澱，用H₂ O洗滌且在真空烘箱中乾燥過夜(1.2 g)。向POCl₃ (30 ml)及2,6－二甲基吡啶(15 ml)之混合物中緩慢地添加該固體(1.2 g)並將所得混合物加熱至80℃，1小時。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發揮發物。藉由管柱層析(EtOAc/己烷1：10)純化，提供標題化合物(1.0 g)。LCMS：240[M＋1]。

中間體57

N－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－2－(甲基硫代)－6－嗎啉－4－基－5－硝基嘧啶－4－胺

在0℃下，向4,6－二氯－2－(甲基硫代)－5－硝基嘧啶(中間體56，820 mg)存於THF之溶液中逐滴加入5－甲基－1H －吡唑－3－胺(350 mg)及DIPEA(1.6 ml)。將所得混合物在此溫度下攪拌3小時，此時添加嗎啉(1 ml)。將所得混合物經10小時升溫至環境溫度。用H₂ O及EtOAc稀釋該混合物並用EtOAc萃取水性層。用鹽水，飽和NaHCO₃ (aq)溶液洗滌合併有機層，乾燥並在低壓下蒸發揮發物，獲得有色殘留物。藉由管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物(820 mg)。LCMS：352[M＋1]。

中間體58

N ² －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－6－嗎啉－4－基－5－硝基嘧啶－2,4－二胺

向N －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－2－(甲基硫代)－6－嗎啉－4－基－5－硝基嘧啶－4－胺(中間體57,118 mg)存於MeOH(2 ml)及 DCM(2 ml)之溶液中加入Oxone(302 mg)及NaHCO₃ (56 mg)並將所得混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體8，250 mg)及DIPEA(3 ml)並將所得混合物在環境溫度下攪拌3小時。用H₂ O及EtOAc稀釋該混合物並用EtOAc(4×)萃取水性層。用鹽水，飽和NaHCO₃ (aq)溶液洗滌合併有機層，乾燥並在低壓下蒸發揮發物，獲得有色殘留物。藉由管柱層析(60% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物(220 mg)。LCMS：444[M＋1]。

中間體59

N ² －(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺

藉由類似於在中間體28合成中所述者之程序使用6－氯－N －(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2－胺(中間體26)及[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]胺(中間體35)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS,402[M＋1]。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.00(s,1H),11.00(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.10(d,1H),7.60(m,1H),7.20(m,1H),6.30(m,1H),5.80(s,1H),5.00(m,1H),4.10(q,2H),2.00(m,2H),1.40(d,3H),1.10(t,3 H)。

中間體60

2－{[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺基}－6－[(5－甲基－1H－吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯

使用類似於對中間體29所述者之程序，使用氫氯酸[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺(中間體5)及2－氯－6－[(5－甲 基－1H －吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯(中間體48)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：431[M＋1]。

實例1

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體8,0.5 g)及Pd－C(60 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.29 g期望產物。MS(電噴霧)：382(M＋1)，為C₁₉ H₂₀ FN₇ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.45(s,1 H)8.35(s,1 H)7.75(d,1 H)7.50(s,1 H)6.70(d,1 H)6.00(s,1 H)5.10(m,1 H)4.50(m,1 H)1.55(d,3 H)1.35(d,6 H)。

實例2

3－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ² －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體10,0.4 g)及Pd－C(60 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混 合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在95℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.16 g期望產物。MS(電噴霧)：364(M＋1)，為C₁₉ H₁₈ FN₇ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.45(s,1 H)8.30(s,1 H)7.70(d,1 H)7.50(d,1 H)6.70(d,1 H)6.20(s,1 H)5.10(dd,1 H)2.00(m,1 H)1.55(d,3 H)1.00(m,2 H)0.80(m,2 H)。

實例3

3－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ² －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體16,0.45 g)及Pd－C(60 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在95℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.08 g期望產物。MS(電噴霧)：365(M＋1)，為C₁₈ H₁₇ FN₈ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,2 H)8.30(s,1 H)7.70(d,1 H)6.70(d,1 H)6.50(s,1 H)5.30(dd,1 H)2.00(m,1 H)1.60(d,3 H)1.10(m,2 H)0.90(m,2 H)。

實例4

9－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－9H－嘌呤－2－胺

將N ⁴ －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－N ² －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體18,0.25 g)及Pd－C(40 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在95℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.013 g期望產物。MS(電噴霧)：366(M＋1)，為C₁₇ H₁₇ FN₉ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,2 H)8.65(s,1 H)8.40(s,1 H)6.40(d,1 H)5.30(dd,1 H)2.00(m,1 H)1.65(d,3 H)1.10(m,2 H)0.90(m,2 H)。

實例5

9－(5－環丙基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－9H－嘌呤－2－胺

將N ⁴ －(5－環丙基－1H －吡唑－3－基)－N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體19,0.25 g)及Pd－C(40 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在95℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。 藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.03 g期望產物。MS(電噴霧)：365(M＋1)，為C₁₈ H₁₇ FN₈ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,2 H)8.55(s,1 H)8.50(s,1 H)7.50(d,2 H)6.30(br,1 H)5.20(dd,1 H)2.00(m,1 H)1.65(d,3 H)1.10(m,2 H)0.90(m,2 H)。

實例6

N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體20,0.5 g)及Pd－C(60 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.29 g期望產物。MS(電噴霧)：383(M＋1)，為C₁₈ H₁₉ FN₈ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.75(s,2 H)8.35(s,1 H)7.80(d,1 H)6.80(d,1 H)6.30(s,1 H)5.30(m,1 H)4.70(m,1 H)1.55(d,3 H)1.35(d,6 H)。

實例7

(2R)－2－(5－氟吡啶－2－基)－2－{[3－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－基]胺基}乙醇

將(2R )－2－(5－氟吡啶－2－基)－2－({6－[(5－異丙氧基－1H －吡唑 －3－基)胺基]－5－硝基吡啶－2－基}胺基)乙醇(中間體24,0.45 g)及Pd－C(90 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.075 g期望產物。MS(電噴霧)：398(M＋1)，為C₁₉ H₂₀ FN₇ O₂ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.50(d,1 H)8.30(s,1 H)7.80(d,1 H)7.50(dd,1 H)6.70(d,1 H)6.05(s,1 H)5.20(m,1 H)4.65(m,1 H)4.00(m,2 H),1.55－1.35(m,6 H)。

實例8

(2R)－2－{[3－(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－基]胺基}－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇

將(2R )－2－({6－[(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)胺基]－5－硝基吡啶－2－基}胺基)－2－(5－氟吡啶－2－基)乙醇(中間體27,0.2 g)及Pd－C(50 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.06 g期望產物。MS(電噴霧)：384(M＋1)，為C₁₈ H₁₈ FN₇ O₂ 。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.20(d,1 H)8.15(s,1 H)7.50(d,1 H)7.30(dd,1 H)6.40(d,1 H)5.85(s,1 H)5.00(m,1 H)4.00(d,2 H)3.80(m,2 H)1.00(t,3 H)。

實例9

3－(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ² －(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體28,0.3 g)及Pd－C(90 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.034 g期望產物。MS(電噴霧)：369(M＋1)，為C₁₇ H₁₇ FN₈ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,2 H)8.30(s,1 H)7.80(d,1 H)6.80(d,1 H)6.30(s,1 H)5.40(m,1 H)4.30(q,2 H)1.70(d,3 H)1.55(t,3 H)。

實例10

3－(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ² －(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體29,0.3 g)及Pd－C(90 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物 直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.034 g期望產物。MS(電噴霧)：368(M＋1)，為C₁₈ H₁₈ FN₇ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.30(s,1 H)8.20(s,1 H)7.70(d,1 H)7.40(d,1 H)6.60(d,1 H)5.90(s,1 H)5.10(m,1 H)4.10(q,2 H)1.50(d,3 H)1.40(t,3 H)。

實例11

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－9－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－9H－嘌呤－2－胺

將N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體31,1.0 g)及Pd－C(150 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(1.0 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.7 g期望產物。MS(電噴霧)：383(M＋1)，為C₁₈ H₁₉ FN₈ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,1 H)8.40(m,2 H)7.50(dd,2 H)6.00(s,1 H)5.20(m,1 H)4.20(m,1 H)1.50(d,3 H)1.40(d,6 H)。

實例12

N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－9－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－9H－嘌呤－2－胺

將N ² －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體32,0.2 g)及Pd－C(40 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.08 g期望產物。MS(電噴霧)：384(M＋1)，為C₁₇ H₁₈ FN₉ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.70(s,2 H)8.60(s,1 H)8.40(s,1 H)6.20(s,1 H)5.30(m,1 H)4.60(m,1 H)1.60(d,3 H)1.50(d,6 H)。

實例13

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－3－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體36,0.45 g)及Pd－C(150 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.12 g期望產物。MS(電噴霧)：396(M＋1)，為C₂₀ H₂₂ FN₇ O。¹ H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.40(s,1 H)8.30(s,1 H)7.70(d,1 H)7.50(m 2 H)6.70(d,1 H)6.10(s,1 H)5.00(m,1 H)4.40(m,1 H)2.00(m,2 H)1.40(d,6 H)。

實例14

6－氯－N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

將3－氯－N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁶ －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體39,0.5 g)及Pd－C(150 mg)溶於乙醇(20 mL)中並通入氫。在室溫下攪拌該混合物直至用TLC或LCMS檢測到無初始材料為止。在過濾所得混合物後，向濾液中加入乙酸甲脒(0.5 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。向所得混合物中添加乙酸乙酯(40 mL)並使用鹽水(10 mL×3)來洗滌有機層。乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠管柱(乙酸乙酯/MeOH)分離所得殘留物以獲得0.12 g期望產物。MS(電噴霧)：416(M＋1)，為C₁₉ H₁₉ ClFN₇ O。1H NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ ppm 8.40(s,1 H)8.30(s,1 H)7.90(d,1 H)7.50(m 2 H)6.70(d,1 H)6.00(s,1 H)5.40(m,1 H)4.60(m,1 H)1.60(d,3 H)1.40(d,6 H)。

實例15

6－氟－N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

向3－氟－N² －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N⁶ －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－5－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體42,3.05 mmol)存於EtOH(5 ml)之溶液中加入SnCl₂ ．2H₂ O(1.74g,9.18 mmol)及原甲酸三乙酯(0.652 ml)。將所得溶液加熱至70℃過夜。將該混合物冷卻至室溫並經由Celite過濾且用EtOAc洗滌。在低壓下蒸發揮發物，獲得可藉由Gilson(5%→95% MeCN/H₂ O)純化以獲得標題化合物之有色殘留物。LC－MS：357[M＋1]。¹ H NMR δ 2.01(d,3 H)2.34(s,3 H)6.46－6.55(m,1 H)8.20(s,1 H)8.72(s,1 H)8.87(s,2 H)9.72(s,1 H)9.86(s,1 H)。

實例16

N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

藉由類似於在實例15合成中所述者之程序使用N⁶ －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N² －(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體44)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：339[M＋1]。¹ H NMR δ 1.46(d,3 H)2.28(s,3 H)5.08(s,1 H)6.33(s,1 H)6.65(s,1 H)7.71(s,1 H)8.77(s,2 H)。

實例17

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－3－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

藉由類似於在實例15合成中所述者之程序使用N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ² －(5－甲基－1H －吡唑－3－ 基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體45)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：338[M＋1]。¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δ 1.58(d,3 H)2.40(s,3 H)5.05－5.17(m,1 H)5.45(s,1 H)6.43(d,1 H)6.53(1H,s)7.35(m,2H),7.81(1H,d)8.41(s,1H)8.6(br s,1H)。

實例18

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－9－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－9H－嘌呤－2－胺

藉由類似於在實例15合成中所述者之程序使用6－氯－N －(5－甲基－1H )－吡唑－3－基)－3－硝基嘧啶－2－胺(中間體47)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：339[M＋1]。¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δ 1.62(d,3 H)2.41(s,3 H)5.23－5.26(m,1 H)6.094(s,1H)6.52(s,1H)7.41－7.32(m,2H)8.26(d,1H)8.34(s,1H)8.45(d,1H)8.73(s,1H)。

實例19

N－[(1S)－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－3－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－7－(嗎啉－4－基羰基)－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

藉由類似於在實例4合成中所述者之程序使用N ² －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－6－(嗎啉－4－基羰基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體51)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：453[M＋1]。¹ H NMR δ 1.54(d,3 H)2.09(s,3 H)3.18－3.70(m,8 H)4.97－5.29(m,1 H)6.25(s,1 H)8.45(s,1 H)8.84(s,2 H)12.69(s,1 H)。

實例20

N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－9－(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－N ⁶ －(四氫－2H －吡喃－4－基)－9H －嘌呤－2,6－二胺

藉由類似於在實例4合成中所述者之程序使用N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基－N ⁶ －(四氫－2H －吡喃－4－基)嘧啶－2,4,6－三胺(中間體53)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：438[M＋1]。¹ H NMR(MeOD)δ 1.74－2.02(m,7 H)2.31(s,3 H)3.60(s,5 H)5.05－5.41(m,1 H)6.34(s,1 H)7.47－7.99(m,2 H)8.20(s,1 H)8.49(s,1 H)。

實例21

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－6－甲氧基－9－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－9H－嘌呤－2－胺

藉由類似於在實例4合成中所述者之程序使用N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－6－甲氧基－N ⁴ －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體55)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：369[M＋1]。¹ H NMR(MeOD)δ 1.67(d,3 H)2.44(s,3 H)3.63(s,3 H)5.08－5.49(m,1 H)6.44(s,1 H)7.91－8.10(m,1 H)8.13－8.36(m,1 H)8.77(s,1 H)9.33(s,1 H)。

實例22

N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－9－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－6－嗎啉－4－基－9H－嘌呤－2－胺

藉由類似於在實例15合成中所述者之程序使用N ² －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]－N ⁴ －(5－甲基－1H －吡唑－3－基)－6－嗎啉－4－基－5－硝基嘧啶－2,4－二胺(中間體58)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：424[M＋1]。¹ H NMR(500 MHz,CDCl₃ )δ 1.54(d,3 H)2.31(s,3 H)3.72－3.74(m,4H)4.15－4.20(m,4H)5.12－5.17(m,1 H)6.44(s,1H)7.24－7.36(m,2H)7.95(s,1H)8.38(d,1H)。

實例23

3－(5－乙氧基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

藉由類似於在實例9合成中所述者之程序使用N ² －(5－乙氧基－1H －吡唑－3－基)－N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)丙基]－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體59)作為初始材料來製備標題化合物。LCMS：382[M＋1]。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.70(d,1H),7.40(d,2H),6.60(d,1H),6.10(br,1H),5.90(s,1H),4.20(q,2H),2.00(m,2H),1.40(d,3H),1.10(t,3 H)。

實例24

3－(5－異丙氧基－1H－吡唑－3－基)－N－[(1S)－1－嘧啶－2－基乙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－5－胺

藉由類似於對實例6合成所述者之程序使用N ⁶ －[(1S )－1－(5－氟嘧啶－2－基)乙基]－N ² －(5－異丙氧基－1H －吡唑－3－基)－3－硝基吡啶－2,6－二胺(中間體20)作為初始材料來製備標題化合物。將初始材料(1.7 g)溶於乙醇(10 mL)中。向該溶液中加入Pd－C(0.3 g,10%)。向該反應燒瓶中通入氫。 將所得混合物攪拌5小時。向所得混合物中添加乙酸甲脒(2 g)。將該混合物在85℃下攪拌4小時。過濾所得混合物並濃縮濾液。藉由矽膠管柱分離所得殘留物。獲得作為副產物之標題化合物(0.14 g)。LCMS：365[M＋1]。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 8.60(s,2H),8.20(s,1H),7.60(d,1H),7.20(s,2H),6.50(d,1H),6.10(br,1H),5.10(s,1H),4.70(m,1H),1.40(d,3H),1.30(d,6 H)。

實例25

(S)－2－(1－(5－氟吡啶－2－基)乙基胺基)－9－(5－甲基－1H－吡唑－3－基)－9H－嘌呤－6－甲酸乙酯

按照對實例4所述程序使用2－{[(1S )－1－(5－氟吡啶－2－基)乙基]胺基}－6－[(5－甲基－1H －吡唑－3－基)胺基]－5－硝基嘧啶－4－甲酸乙酯(中間體60)作為初始材料來製備標題化合物。在該標題化合物合成後不久，其開始降解。LCMS：411[M＋1]^＋ 。

Claims (4)

1. N -[(1S )-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-(5-異丙氧基-1H -吡唑-3-基)-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-5-胺或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥物。
3. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療溫血動物之癌症之藥物。
4. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。