JP2010526128A - 9−(ピラゾール−3−イル)−9h−プリン−2−アミンおよび3−(ピラゾール−3−イル)−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン誘導体および癌の処置のためのそれらの使用 - Google Patents
9−(ピラゾール−3−イル)−9h−プリン−2−アミンおよび3−(ピラゾール−3−イル)−3h−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン誘導体および癌の処置のためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Dは、NおよびCHより選択されてよく;
R1は、H、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリル、5員ヘテロシクリル、−OR1a、−SR1a、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1b、−N(R1a)N(R1a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R1b、−C(O)2R1a、−C(O)N(R1a)2、−OC(O)N(R1a)2、−N(R1a)C(O)2R1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−OC(O)R1b、−S(O)R1b、−S(O)2R1b、−S(O)2N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1b、−C(R1a)=N(R1a)および−C(R1a)=N(OR1a)より選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR10で置換されていてもよく;
R1aは、各々の場合、独立して、HおよびC1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR10で置換されていてよく;
R1bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR10で置換されていてよく;
R2は、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR2a、−SR2a、−N(R2a)2、−N(R2a)C(O)R2b、−N(R2a)N(R2a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R2b、−C(O)2R2a、−C(O)N(R2a)2、−OC(O)N(R2a)2、−N(R2a)C(O)2R2a、−N(R2a)C(O)N(R2a)2、−OC(O)R2b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(R2a)2、−N(R2a)S(O)2R2b、−C(R2a)=N(R2a)および−C(R2a)=N(OR2a)より選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR20で置換されていてもよく;
R2aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR20で置換されていてよく;
R2bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR20で置換されていてよく;
R3は、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR3a、−SR3a、−N(R3a)2、−N(R3a)C(O)R3b、−N(R3a)N(R3a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R3b、−C(O)2R3a、−C(O)N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R3a)C(O)2R3a、−N(R3a)C(O)N(R3a)2、−OC(O)R3b、−S(O)R3b、−S(O)2R3b、−S(O)2N(R3a)2、−N(R3a)S(O)2R3b、−C(R3a)=N(R3a)および−C(R3a)=N(OR3a)より選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR30で置換されていてもよく;
R3aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR30で置換されていてよく;
R3bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR30で置換されていてよく;
R4は、H、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(R4a)C(O)R4b、−N(R4a)N(R4a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R4b、−C(O)2R4a、−C(O)N(R4a)2、−OC(O)N(R4a)2、−N(R4a)C(O)2R4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−OC(O)R4b、−S(O)R4b、−S(O)2R4b、−S(O)2N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4b、−C(R4a)=N(R4a)および−C(R4a)=N(OR4a)より選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてもよく;
R4aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R5は、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR5a、−SR5a、−N(R5a)2、−N(R5a)C(O)R5b、−N(R5a)N(R5a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R5b、−C(O)2R5a、−C(O)N(R5a)2、−OC(O)N(R5a)2、−N(R5a)C(O)2R5a、−N(R6a)C(O)N(R5a)2、−OC(O)R5b、−S(O)R5b、−S(O)2R5b、−S(O)2N(R5a)2、−N(R5a)S(O)2R5b、−C(R5a)=N(R5a)および−C(R5a)=N(OR5a)より選択されてよく;
R5aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R5bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R10は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR10a、−SR10a、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10b、−N(R10a)N(R10a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R10b、−C(O)2R10a、−C(O)N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)2R10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−OC(O)R10b、−S(O)R10b、−S(O)2R10b、−S(O)2N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10b、−C(R10a)=N(R10a)および−C(R10a)=N(OR10a)より選択されてよく;
R10aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R10bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R20は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR20a、−SR20a、−N(R20a)2、−N(R20a)C(O)R20b、−N(R20a)N(R20a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R20b、−C(O)2R20a、−C(O)N(R20a)2、−OC(O)N(R20a)2、−N(R20a)C(O)2R20a、−N(R20a)C(O)N(R20a)2、−OC(O)R20b、−S(O)R20b、−S(O)2R20b、−S(O)2N(R20a)2、−N(R20a)S(O)2R20b、−C(R20a)=N(R20a)および−C(R20a)=N(OR20a)より選択されてよく;
R20aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R20bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R30は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR30a、−SR30a、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30b、−N(R30a)N(R30a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R30b、−C(O)2R30a、−C(O)N(R30a)2、−OC(O)N(R30a)2、−N(R30a)C(O)2R30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−OC(O)R30b、−S(O)R30b、−S(O)2R30b、−S(O)2N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30b、−C(R30a)=N(R30a)および−C(R30a)=N(OR30a)より選択されてよく;
R30aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R30bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R40は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40b、−N(R40a)N(R40a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R40b、−C(O)2R40a、−C(O)N(R40a)2、−OC(O)N(R40a)2、−N(R40a)C(O)2R40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−OC(O)R40b、−S(O)R40b、−S(O)2R40b、−S(O)2N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40b、−C(R40a)=N(R40a)および−C(R40a)=N(OR40a)より選択されてよく;
R40aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;そして
R40bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよい]
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
一つの側面において、Qは、NおよびC(R3)より選択されてよく;そして
R3は、Hおよびハロより選択されてよい。
R3は、Hおよびハロより選択されてよい。
R3は、ハロであってよい。
R3は、H、フルオロおよびクロロより選択されてよい。
R3は、Hであってよい。
R3は、フルオロであってよい。
R3は、クロロであってよい。
一つの側面において、Dは、Nより選択されてよい。
R1は、H、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリル、5員ヘテロシクリル、−OR1a、−SR1a、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1b、−N(R1a)N(R1a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R1b、−C(O)2R1a、−C(O)N(R1a)2、−OC(O)N(R1a)2、−N(R1a)C(O)2R1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−OC(O)R1b、−S(O)R1b、−S(O)2R1b、−S(O)2N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1b、−C(R1a)=N(R1a)および−C(R1a)=N(OR1a)より選択されてよく;
R1aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択されてよく;
R1bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択されてよい。
R1aは、C1−6アルキルであってよい。
R1aは、C1−6アルキルであってよい。
一つの側面において、R2は、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR2a、−SR2a、−N(R2a)2、−N(R2a)C(O)R2b、−N(R2a)N(R2a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R2b、−C(O)2R2a、−C(O)N(R2a)2、−OC(O)N(R2a)2、−N(R2a)C(O)2R2a、−N(R2a)C(O)N(R2a)2、−OC(O)R2b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(R2a)2、−N(R2a)S(O)2R2b、−C(R2a)=N(R2a)および−C(R2a)=N(OR2a)より選択されてよく;
R2aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;そして
R2bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよい。
R2aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;そして
R2bは、ヘテロシクリルであってよい。
R2aは、C1−6アルキルより選択されてよい。
R2aは、各々の場合、独立して、Hおよびヘテロシクリルより選択されてよい。
R2aは、ヘテロシクリルであってよい。
一つの側面において、R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてもよく;
R40は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40b、−N(R40a)N(R40a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R40b、−C(O)2R40a、−C(O)N(R40a)2、−OC(O)N(R40a)2、−N(R40a)C(O)2R40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−OC(O)R40b、−S(O)R40b、−S(O)2R40b、−S(O)2N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40b、−C(R40a)=N(R40a)および−C(R40a)=N(OR40a)より選択されてよく;
R40aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;そして
R40bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよい。
R40は、−OR40aであってよく;そして
R40aは、Hであってよい。
一つの側面において、R5は、ハロであってよい。
一つの側面において、Qは、NおよびC(R3)より選択されてよく;
Dは、NおよびCHより選択されてよく;
R2は、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR2a、−SR2a、−N(R2a)2、−N(R2a)C(O)R2b、−N(R2a)N(R2a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R2b、−C(O)2R2a、−C(O)N(R2a)2、−OC(O)N(R2a)2、−N(R2a)C(O)2R2a、−N(R2a)C(O)N(R2a)2、−OC(O)R2b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(R2a)2、−N(R2a)S(O)2R2b、−C(R2a)=N(R2a)および−C(R2a)=N(OR2a)より選択されてよく;
R2aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R2bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R3は、Hおよびハロより選択されてよく;
R4は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルより選択されてよく、ここにおいて、このC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてもよく;
R40は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40b、−N(R40a)N(R40a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R40b、−C(O)2R40a、−C(O)N(R40a)2、−OC(O)N(R40a)2、−N(R40a)C(O)2R40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−OC(O)R40b、−S(O)R40b、−S(O)2R40b、−S(O)2N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40b、−C(R40a)=N(R40a)および−C(R40a)=N(OR40a)より選択されてよく;
R40aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R40bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;そして
R5は、ハロであってよい。
Dは、NおよびCHより選択されてよく;
R1は、C1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび−OR1aより選択されてよく;
R1aは、C1−6アルキルであってよく;
R2は、H、ヘテロシクリル、−OR2a、−N(R2a)2、−C(O)R2bより選択されてよく;
R2aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルより選択されてよく;
R2bは、ヘテロシクリルであってよく;
R3は、Hおよびハロより選択されてよく;
R4は、C1−6アルキルであってよく、ここにおいて、このC1−6アルキルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてもよく;
R5は、ハロであってよく;
R40は、−OR40aであってよく;そして
R40aは、Hであってよい。
Dは、NおよびCHより選択されてよく;
R1は、メチル、シクロプロピル、イソプロポキシおよびエトキシより選択されてよく;
R2は、H、メトキシ、モルホリン−4−イル、2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチルおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノより選択されてよく;
R3は、H、フルオロおよびクロロより選択されてよく;
R4は、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルより選択されてよく;そして
R5は、フルオロであってよい。
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩であってよい。
JAK2
式(I)の化合物は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌の処置について、チロシンキナーゼ、具体的には、JAKファミリー、そしてより具体的には、JAK2を阻害することによって有用性を有する。処置方法は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群および癌に関連したいろいろな過程に関与しているチロシンキナーゼ活性、具体的には、JAKファミリー活性、そしてより具体的には、JAK2活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、JAKファミリー、そしてより具体的には、JAK2の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増多症候群などの骨髄増殖性障害;骨髄異形成症候群;および***、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌、更には、白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、JAKファミリー阻害剤、そしてより具体的には、JAK2阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると期待される。
式(I)の化合物は、癌の処置について、チロシンキナーゼ、具体的には、Trk、そしてより具体的には、TrkAおよびBを阻害することによって有用性を有する。処置方法は、癌に関連したいろいろな過程に関与しているチロシンキナーゼ活性、具体的には、Trk活性、そしてより具体的には、TrkAおよびB活性を標的とする。したがって、チロシンキナーゼ、具体的には、Trk、そしてより具体的には、TrkAおよびBの阻害剤は、***、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌、更には、白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、および黒色腫、線維肉腫および骨肉腫などの他の腫瘍タイプのような新生物疾患に対して活性であると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、具体的には、Trk阻害剤、そしてより具体的には、TrkAおよびB阻害剤は、更に、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心臓血管疾患が含まれるがこれに制限されるわけではない他の増殖性疾患の処置に有用であると期待される。
(ii)細胞***抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene));エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルヴェストラント(fulvestrant));抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン);LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin));プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール);アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエクセメスタン(exemestane));およびフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤などのもの;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する物質(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ(trastuzumab)[HerceptinTM]および抗erbb1抗体セツキシマブ(cetuximab)[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ(gefitinib),AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ(erlotinib),OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、ホスホチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、そして例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK1/2)の阻害剤、そして例えば、プロテインキナーゼB(PKB/Akt)の阻害剤、例えば、AZD0530およびダサチニブ(dasatinib)(BMS−354825)およびイマチニブメシラート(GleevecTM)などのSrcチロシンキナーゼファミリーおよび/または Abelson(Abl)チロシンキナーゼファミリーの阻害剤;およびSTATシグナリングを変更するいずれかの物質が含まれる;
(v)抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ(bevacizumab)[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号およびWO98/13354号に開示されたものなどの化合物)、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin))などのもの;
(vi)血管損傷薬であって、Combretastatin A4、および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物などのもの;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの;
(viii)遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT(遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))アプローチ;および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;
(ix)免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ;および免疫調節薬サリドマイドおよびレナリドマイド(lenalidomide)[Revlimid(登録商標)]を用いたアプローチを含めたもの;および
(x)他の処置方式であって、デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブを含めた)、イソトレチノイン(13−cis レチノイン酸)、サリドマイド、レベミド(revemid)、Rituxamab、ALIMTA、Cephalon’s キナーゼ阻害剤CEP−701およびCEP−2563、抗Trkまたは抗NGF単クローン性抗体;131I−メタヨードベンジルグアニジン(131I−MIBG)での標的放射線療法;化学療法後の顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を伴うまたは伴わない抗G(D2)単クローン性抗体療法を含めたもの。
商業的に入手不能な場合、本明細書中に記載のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似の化合物の合成に類似した技術、または本明細書中に記載の実施例、手順およびスキームに類似した技術より選択される手順によって製造することができる。
(1)方法A−式(A):
(2)方法B−式(C):
によって製造することができ、そしてその後、適当な場合、
(i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物へと変換する;
(ii)いずれの保護基も除去する;および/または
(iii)薬学的に許容しうる塩を形成するが、ここにおいて、
Lは、各々の場合、同じであってよいしまたは異なっていてよく、そして本明細書中の上に論じられている脱離基であり;そして
PGは、各々の場合、同じであってよいしまたは異なっていてよく、そして本明細書中の上に論じられている保護基である。
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられている;操作は、室温または周囲温度で、すなわち、18〜25℃の範囲内の温度で行っている;
(ii)有機溶液は、特に断らない限り、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた;有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下(4.5〜30mmHg)において60℃までの浴温度で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で行った;
(iv)概して、反応経過は、TLCまたは液体クロマトグラフィー/質量分析法(LCMS)で追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている;
(v)最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを有する;
(vi)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、高度な方法開発によって得ることができるものではない;製造は、より多くの材料が必要とされた場合に繰り返した;
(vii)与えられている場合のNMRデータは、特に断らない限り、300MHzで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に相対する百万分率(ppm)で与えられる主要診断プロトンのδ値の形である;
(viii)化学記号は、それらの通常の意味を有する;
(ix)溶媒比は、容量:容量(v/v)という用語で与えた。
HPLC 高速液体クロマトグラフィー;および
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン。
THF テトラヒドロフラン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
EtOAc 酢酸エチル;
Et2O ジエチルエーテル;
Boc2O 無水t−ブチルオキシカルボニル;
GC ガスクロマトグラフィー;
MTBE メチルt−ブチルエーテル;
DMAC N,N−ジメチルアセトアミド;
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
NMP N−メチルピロリドン;
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;
t−BuLi t−ブチルリチウム;
MeOH メタノール;
EtOH エタノール;
n−BuOH n−ブタノール;
Oxone(登録商標) ペルオクソ一硫酸カリウム;
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
中間体1
5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル
無水DMAc(300ml)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(93.0g,528mmol)、Zn末(8.29g,127mmol)、シアン化亜鉛(40.3g,343mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(11.7g,21.1mmol)およびPd2dba3(9.68g,10.6mmol)を、95℃で3時間加熱した。室温に冷却後、ブライン(100ml)およびエーテル(500ml)を加えた。形成された固体を、濾過によって取り出し、エーテル(300ml)で洗浄した。有機層を分離し、ブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−DCM=1:1)によって精製して、標題化合物を白色固体(49g,72%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 4.4 および 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 2.8 および 8.8 Hz, 1 H)。
N−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)アセトアミド
エーテル中のMeMgBr(170.3ml,510.98mmol)の溶液を、170mlの無水THFで希釈し、0℃に冷却した。THF(170ml)中の5−フルオロピリジン−2−カルボニトリル(中間体1,53.6g,425.82mmol)を滴下した。その反応を、0℃で30分間撹拌後、ジクロロメタン(170ml)で希釈した。ジクロロメタン(100ml)中の無水酢酸(48.3ml,510.98mmol)を、0℃で滴下した。添加後、反応を室温に加温し、室温で8時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)を加え、EtOAc(2x200ml)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2.5:1)によって精製して、標題化合物を白色固体(26.6g,35%)として得た。1H NMR (400 MHz) δ 9.37 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 6.01 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H)。MS:理論値:180;実測値:[M+H]+181。
(S)−N−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド
MeOH(120ml)中のN−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)アセトアミド(中間体2,11.0g,61.1mmol)のN2下溶液に、(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(0.441g,0.611mmol)を加えた。その溶液を、高圧ボンベに移し、150psiのH2を充填した。反応を室温で撹拌し、120〜150psiの内部圧力で7時間維持した。溶媒を除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、標題化合物を白色固体(9.8g,88%)として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 4.4 および 8.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 1.85 (s, 3 H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS:理論値:182;実測値:[M+H]+183。HPLC(ChiralpakIA;70:30のCO2/MeOH)で決定される鏡像異性体過剰率、95.3%ee。
[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル
THF(100ml)中の(S)−N−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)アセトアミド(中間体3,11.0g,60.37mmol)、DMAP(1.48g,12.07mmol)およびBoc2O(26.35g,120.7mmol)の溶液を、50℃で20時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物(5.19g,123.8mmol)および水(100ml)を加えた。その反応を、室温で5時間撹拌し、エーテル(200ml)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=5:1)によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物(13.6g,94%)として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.35-7.41 (m, 2 H), 4.67 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。MS:理論値:240;実測値:[M+H]+241。
[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩
ジクロロメタン(100ml)中の[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(中間体4,12.8g,53.3mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン溶液(107ml,4N,428mmol)を加えた。その反応を、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、50mlの飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた水溶液を、エーテル(6x400ml)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物(7.30g,98%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS:理論値:140;実測値:[M+H]+141。
5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン
標題化合物は、次の手順によって製造することができる。CH2Cl2中の3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾール(0.50mol)の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(0.59mol)を加え、得られた混合物を0℃に冷却する。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.59mol)を、35分間にわたって滴下して(反応混合物の温度は、2℃未満で保持する)、懸濁液を生じる。次に、反応混合物を、0℃で1時間保持する。その反応の30分後に、沈殿が認められることがありうる。次に、イソプロピルアルコール(1.25mol)を、スラリーがかなり薄くなるように、0℃で30分間にわたって滴下して、懸濁液を生じる。次に、反応混合物を、0℃で1時間保持する。反応混合物を、徐々に周囲温度に加温後、周囲温度で一晩保持する。反応混合物を濾過して、未溶解の固体を除去する。濾液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、油状物を生じる。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%→10%MeOH)による精製は、標題化合物を与える。(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.3 (br s, 1 H), 4.84 (br s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 1.20 (m, 6 H)。
6−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
トリエチルアミン(2mL)を含むアセトニトリル(10mL)中の2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(0.5g)および5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(中間体6,0.35g)の混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.45gの所望の生成物を与えた。MS(エレクトロスプレー):C11H12ClN5O3について298(M+1)。
N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N 2 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(2mL)を含むn−BuOH(10mL)中の6−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体7,0.8g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5,0.4g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.6gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C18H20FN7O3について402(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.3 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 8.80 (m, 1 H) 8.50 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.80 (m, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H)。
6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
ジイソプロピルエチルアミン(6mL)を含むアセトニトリル(40mL)中の2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(5g)および5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(5g)の混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、5gの所望の生成物を与えた。MS(エレクトロスプレー):C11H10ClN5O2について280(M+1)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.5 (d, 1 H) 6.9 (d, 1 H) 6.5 (s, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 1.0 (m, 2 H) 0.70 (m, 2 H)。
N 2 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(10mL)中の6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体9,0.5g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5,0.35g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.45gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C18H18FN7O2について384(M+1)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (s, 1 H) 8.20 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H)。
5−フルオロピリミジン−2−カルボニトリル
10mlのマイクロ波バイアルに、2−クロロ−5−フルオロピリミジン(2.0g,15.09mmol)、Pd2(dba)3(0.549g,0.6mmol)、dppf(0.67g,1.21mmol)、シアン化亜鉛(1.15g,9.81mmol)および亜鉛末(0.237mg,3.62mmol)を入れた。そのフラスコを排気させ、そしてN2および無水DMAcを充填し戻した。バイアルを、Personal Chemistry マイクロ波反応器上に取り付け、100℃に10時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈後、ブラインで3回洗浄した。有機層を得、蒸発乾固させた。乾燥した残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配でのISCO Combiflashによる)によって精製して、標題化合物をクリーム色固体(1.50g,80%)として得た。GC−MS:123(M);1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H)。
N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ビニル)アセトアミド
THF(10ml)中の5−フルオロピリミジン−2−カルボニトリル(中間体11,1.0g,8.1mmol)を、エーテル中のMeMgBr(3.3ml,9.75mmol)の溶液に0℃で滴下した。添加後、反応を室温に加温し、室温で1時間撹拌後、DCM(10ml)で希釈した。無水酢酸(1.23ml,13.0mmol)を一度に加えた。反応を、室温で1時間、そして40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を加え、EtOAc(2x20ml)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2.5:1)によって精製して、標題化合物を白色固体(0.38g,26%)として得た。1H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)。MS:理論値:181;実測値:[M+H]+182。
(S)−N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル)アセトアミド
N2下のMeOH(5ml)中のN−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ビニル)アセトアミド(中間体12,0.10g,0.55mmol)を、(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(0.04g,0.0055mmol)に加えた。その溶液を、高圧ボンベに移し、150psiのH2を充填した。反応を室温で4時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、標題化合物を白色固体(0.096g,95%)として得た。1H NMR (400 MHz) 8.84 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS:理論値:183;実測値:[M+H]+184。HPLC(Chiralpak IA;95:5のCO2/MeOH)で決定される鏡像異性体過剰率、>99%ee。
[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル
THF(10ml)中の(S)−N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル)アセトアミド(中間体13,0.20g,1.09mmol)、DMAP(0.027g,0.22mmol)およびジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.60g,2.73mmol)を、50℃で40時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物(0.094g,2.24mmol)および水(10ml)を加えた。反応を室温で9時間撹拌した。エーテル(30ml)を加え、有機層を分離し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(Hex−EtOAc=5:1)によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物(0.21g,80%)として得た。NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。MS:理論値:241;実測値:[M+H]+242。
[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩
DCM(5ml)中の[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(中間体14,0.21g,0.87mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(1.3ml,5.2mmol)を加えた。反応を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体(定量的)として得た。MS:理論値:141;実測値:[M+H]+142。
N 2 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(10mL)中の6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体9,0.5g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15,0.35g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.5gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C17H18FN8O2について385(M+1)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 (s, 2 H) 8.20 (d, 1 H) 6.40 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.70 (d, 3 H) 1.05 (m, 2 H) 0.90 (m, 2H)。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
ジイソプロピルエチルアミン(2mL)を含むアセトニトリル(20mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(2g)および5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2g)の混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、2.1gの所望の生成物を与えた。MS(エレクトロスプレー):C10H9ClN6O2について281(M+1)。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(10mL)中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(中間体17,0.35g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15,0.25g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.3gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C16H16FN9O2の386(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.4 (s, 1 H) 11.30 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 8.80 (s, 2 H) 6.10 (d, 1 H) 5.25 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H)。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(10mL)中の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(中間体17,0.35g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5,0.25g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.3gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C17H16FN8O2について385(M+1)。
N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 2 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL)を含むn−BuOH(5mL)中の6−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体7,0.4g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15,0.25g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.55gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C17H19FN8O3について403(M+1)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (s, 2 H) 8.10 (d, 1 H) 6.15 (d, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H)。
(R)−N−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
CH2Cl2(30ml)中の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.5g,20.6mmol)および{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アセトアルデヒド(4.32ml,22.7mmol)の溶液に、CuSO4(7.23g,45.32mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2日間撹拌した。その混合物を、Celite(登録商標)を介して濾過し、CH2Cl2で洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜30%EtOAc)は、所望の生成物(R)−N−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを生じた(Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2051-54)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 8.24 (m, 1 H) 4.53 (d, J = 3.01 Hz, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 9 H) 0.90 (s, 9 H) 0.08 (s, 6 H)。
(R S )−N−[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド *
Et2O(8ml)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(1.3g,7.2mmol)の−68℃***液に、t−BuLiの溶液(ペンタン中の1.7M,8.5ml,14.4mmol)を注意深く加えた。その混合物の温度を、−65℃未満に保持し、そして混合物を、−70℃で15分間撹拌させた。Et2O(24ml)中の(R)−N−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体21,1.0g,3.6mmol)の溶液を、−75℃に冷却した。それに、上のリチウム化合物の溶液を15分間カニューレ注入した。追加のEt2O(2ml)を用いて、リチウム化合物溶液をすすぎ洗浄した。その混合物を、−78℃で3時間撹拌させた。それに、飽和NH4Cl溶液を加えた。EtOAcを加え、そして有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20〜40%EtOAc)は、所望の生成物(Rs)−N−[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド*を固体(TLC上の高い方のRf,1.19g)として、ジアステレオ異性体(TLC上の低い方のRf,166mg)と一緒に生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) □ ppm 8.41 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 6.78 Hz, 2 H) 4.59 (t, J = 5.65 Hz, 1 H) 4.43 (d, J = 5.28 Hz, 1 H) 3.82 - 4.02 (m, 2 H) 1.23 (s, 9 H) 0.81 (s, 9 H) -0.06 (d, J = 12.06 Hz, 6 H)。
*「Rs」は、硫黄がR立体配置を有することを示すものである。
(2R)−2−アミノ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノール塩酸塩
MeOH(15ml)中の(Rs)−N−[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体22,1.13g,3.02mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中の4M,3.02ml,12.08mol)を0℃で加え、その混合物を15分間撹拌し、濃縮した。混合物をヘキサンから摩砕して、標題の塩(575mg)を得た。生成物は、きわめて吸湿性である。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 7.76 - 7.93 (m, 1 H) 7.65 (dd, J = 8.29, 4.52 Hz, 1 H) 4.43 (d, J = 4.52 Hz, 1 H) 3.77 (s, 2 H)。
(2R)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−({6−[(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)エタノール
ジイソプロピルエチルアミン(3mL)を含むn−BuOH(10mL)中の6−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体7,0.5g)および(2R)−2−アミノ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノール塩酸塩(中間体23,0.45g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.45gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C18H20FN7O4について418(M+1)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 3.90 (m, 2 H) 1.30 (d, 6 H)。
5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン
標題化合物は、中間体6の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾールを出発物質として用いて製造した。(400 MHz, CD3OD)□ ppm 4.85 (br s, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3 H)
中間体26
6−クロロ−N−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
標題化合物は、中間体7の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、中間体25を出発物質として用いて製造した。MS(エレクトロスプレー):C10H10ClN5Oについて284(M+1)。
(2R)−2−({6−[(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリジン−2−イル}アミノ)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノール
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(5mL)中の6−クロロ−N−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体26,0.2g)および(2R)−2−アミノ−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノール塩酸塩(中間体23,0.15g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.2gの標題化合物を得た。MS(エレクトロスプレー):C17H18FN7O4について404(M+1)。
N 2 −(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(5mL)中の6−クロロ−N−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体26,0.35g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15,0.20g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.37gの標題化合物を得た。MS(エレクトロスプレー):C16H17FN8O3について389(M+1)。
N 2 −(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(5mL)中の6−クロロ−N−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体26,0.35g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5,0.20g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.37gの標題化合物を得た。MS(エレクトロスプレー):C17H17FN7O3について388(M+1)。
2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
トリエチルアミン(5mL)を含むアセトニトリル(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(2g)および5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(中間体6,1.5g)の混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、1gの標題化合物を得た。MS(エレクトロスプレー):C10H12ClN6O3について299(M+1)。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(5mL)中の2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(中間体30,1.0g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5,0.8g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、1.0gの標題化合物を得た。MS(エレクトロスプレー):C17H19FN8O3について403(M+1)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 4.70 (m, 2 H) 1.60 (d, 3 H) 1.40 (d, 6 H)。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を含むn−BuOH(5mL)中の2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(中間体30,0.2g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15,0.15g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.2gの標題化合物を得た。MS(エレクトロスプレー):C16H18FN9O3について404(M+1)。
(S)−N−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
標題化合物は、中間体21の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、5−フルオロピリジン−2−カルバルデヒドおよび(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを出発物質として用いて製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 1.20 - 1.33 (m, 9 H)。生成物は、精製することなく用いた。
(Ss)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド *
CH2Cl2(10ml)中の(S)−N−[(5−フルオロピリジン−2−イル)メチレン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体33,1.5g,6.58mmol)の溶液に、−45℃で、臭化エチルマグネシウム(MTBE中の1.0M,6.6ml,6.6mmol)を滴下した。反応混合物を、−40℃で30分間撹拌し、そしてそれに、水を加えた。層を分離し、有機層を濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の30〜50%EtOAc)は、標題化合物(TLC上の高い方のRf)を固体(485mg,29%)として生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 4.60 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 4.31 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 1.22 - 1.27 (s, 9 H) 0.86 (t, J=7.54 Hz, 3 H)。
*「Ss」は、硫黄がS立体配置を有することを示すものである。
[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]アミン
標題化合物は、中間体21の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、(Ss)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体34)を出発物質として用いて製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1 H) 8.59 (s, 2 H) 7.77 - 7.92 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 1.72 - 1.97 (m, 2 H) 0.75 (t, J=7.54 Hz, 3 H)。
N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]−N 2 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(3mL)を含むn−BuOH(10mL)中の6−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体7,0.5g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]アミン(中間体35,0.45g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、0.45gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C19H22FN7O3について416(M+1)。
2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジン
POCl3(30ml)および2,6−ルチジン(15ml)中の5−ニトロピリミジン−2,4,6−トリオール(5g)の溶液を、90℃に3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、揮発物を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(ISCO,1:10のEtOAc/ヘキサン)による精製は、標題化合物(1.03g)を、2,4,5,6−テトラクロロピリミジンと一緒に与えた。LCMS:228[M+1]。
5,6−ジクロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
標題化合物は、中間体7の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、中間体6および中間体7を出発物質として用いて製造した。MS(エレクトロスプレー):C11H11Cl2N5O3について333(M+1)。
3−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N 6 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
ジイソプロピルエチルアミン(3mL)を含むn−BuOH(20mL)中の5,6−ジクロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体38,0.75g)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5,0.50g)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、ブライン(10mLX3)で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離して、1.0gの所望の生成物を得た。MS(エレクトロスプレー):C18H19ClFN7O3について436(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.0 (br 1 H) 10.8 (br 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.30 (s, 3 H) 7.80 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.50 (m, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.30 (d, 6 H)。
2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロピリジン
三口丸底フラスコに、2,3,6−トリフルオロピリジン(25g,0.19mol)を加えた後、赤色発煙硝酸(210mL,4.7mol)を加えた。硫酸(150mL,2.8mol)を、この混合物に、40℃未満の内部温度を維持しながら、滴下漏斗によって徐々に加えた。得られた溶液を、60℃に30分間加熱し、そして加熱後、室温に冷却させた。次に、この溶液を、氷水浴中で更に冷却し、そして氷および水の混合物(700mL,1:1比)が入っている2−Lの三角フラスコ中に逆クエンチした。次に、そのクエンチ溶液を、2−L分液漏斗に移し、ヘキサン(600mL)で分配した。次に、水性層を、ヘキサン(600mL)および塩化メチレン(600mL)で洗浄した。次に、合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色液体(19.2g,57%収率)として得た。1H NMR (CDCl3) □ 8.74 (s, 1 H)。
5,6−ジフルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
EtOH(20ml)中の2,3,6−トリフルオロ−5−ニトロピリジン(中間体40,1.0g)の溶液に、0℃で、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(550mg)およびDIPEA(2ml)を加えた。得られた混合物を、この温度で一晩撹拌した。標題化合物を、濾過によって集めた(780mg)。LCMS:377[M+1]。
3−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 6 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
n−BuOH(10ml)中の5,6−ジフルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体41,778mg,3.06mmol)の溶液に、[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(554mg,3.06mmol)の塩酸塩およびDIPEA(約1.1ml)を加えた。得られた混合物を、110℃に一晩加熱した。得られた混合物を、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー(Biotage,50%→70%EtOAc/ヘキサン)による精製は、標題化合物を与えた。LCMS:378[M+1]。
6−クロロ−N−(5−メチル−1H)−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
標題化合物は、中間体9の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジンおよび5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを出発物質として用いて製造した。LCMS:254[M+1]。
N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 2 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
標題化合物は、中間体8の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15)および6−クロロ−N−(5−メチル−1H)−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体43)を出発物質として用いて製造した。LCMS:359[M+1]。
N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N 2 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
標題化合物は、中間体8の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5)および6−クロロ−N−(5−メチル−1H)−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体43)を出発物質として用いて製造した。LCMS:358[M+1]。
2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
標題化合物は、中間体30の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリミジンおよび5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを出発物質として用いて製造した。LCMS:255[M+1]。
6−クロロ−N−(5−メチル−1H)−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリミジン−2−アミン
標題化合物は、中間体18の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5)および6−クロロ−N−(5−メチル−1H)−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリミジン−2−アミン(中間体46)を出発物質として用いて製造した。LCMS:359[M+1]。
2−クロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体30の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチルおよび5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを出発物質として用いて製造した。LCMS:327[M+1]。
2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体18の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体15)および2−クロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチル(中間体48)を出発物質として用いて製造した。LCMS:432[M+1]。
2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸
THF/MeOH(1:1v/v,10ml)中の2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチル(中間体49,2mmol)の溶液に、H2O(1ml)中のLiOH(0.42g)を加え、得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残った固体をH2Oで希釈した。水性層を、1NのHCl(aq)溶液で酸性にし、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして蒸発は、標題化合物(406mg)を生じ、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS:402[M−1]。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
DMF(5ml)中の2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸(中間体50,406mg,約1mmol)の溶液に、DIPEA(約0.3ml)、HATU(456mg)およびモルホリン(0.130ml)を周囲温度で加えた。得られた混合物を、一晩撹拌した。その混合物を、H2OおよびEtOAcで希釈し、そして水性層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和NaHCO3(aq)溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー(ISCO,50%→70%EtOAc/ヘキサン)による精製は、標題化合物を生じた。LCMS:473[M+1]。
2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロ−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
EtOH中の2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジン(中間体37,1g,4.4mmol)の溶液に、−50℃で、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(255mg)およびDIPEA(1.6ml)を滴下した。得られた混合物を、この温度で5分間撹拌し、ここで、4−アミノピラン(300mg)を加えた。得られた混合物を、周囲温度に4時間温めた。その混合物を、H2OおよびEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和NaHCO3(aq)溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。Gilson(MeCN/H2O,5%→95%,15分)による精製は、標題化合物(120mg)を生じた。LCMS:354[M+1]。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロ−N 6 −(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
標題化合物は、中間体18の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5)および2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロ−N’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(中間体52)を出発物質として用いて製造した。LCMS:458[M+1]。
2−クロロ−6−メトキシ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
標題化合物は、中間体18の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジン(中間体37)、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンおよびナトリウムメトキシドを出発物質として用いて製造した。LCMS:285[M+1]。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−6−メトキシ−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
標題化合物は、中間体18の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5)および2−クロロ−6−メトキシ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(中間体54)を出発物質として用いて製造した。LCMS:389[M+1]。
4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ニトロピリミジン
50mlの無水EtOHに、金属Na(1g)を少量ずつ加え、そしてNaの添加を終えた後、得られた混合物を10分間撹拌した。チオ尿素(1.6g)およびニトロマロン酸ジエチル(2.0g)を加え、ここで、黄色懸濁液を認めた。この懸濁液を、加熱して3時間還流させた後、周囲温度に冷却させた。その混合物を、5NのHCl(aq)で注意深く約2のpHへと酸性にし、ここで、沈殿を認めた。その沈殿を、濾過によって集め、EtOH、H2Oで洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。固体(2.15g)を、2.5NのNaOH溶液(16ml)中に溶解させ、得られた混合物を、周囲温度で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.6g)を、シリンジによって滴下し、そして添加終了時に着色懸濁液を認めた。その混合物を、氷酢酸で酸性にし、そして誘導された沈殿を、濾過によって集め、H2Oで洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた(1.2g)。その固体(1.2g)を、POCl3(30ml)および2,6−ルチジン(15ml)の混合物に徐々に加え、得られた混合物を、80℃に1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、そして揮発物を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:10のEtOAc/ヘキサン)による精製は、標題化合物(1.0g)を与えた。LCMS:240[M+1]。
N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(メチルチオ)−6−モルホリン−4−イル−5−ニトロピリミジン−4−アミン
THF中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ニトロピリミジン(中間体56,820mg)の溶液に、0℃で、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(350mg)およびDIPEA(1.6ml)を滴下した。得られた混合物を、この温度で3時間撹拌し、ここで、モルホリン(1ml)を加えた。得られた混合物を、周囲温度へ10時間にわたって温めた。混合物を、H2OおよびEtOAcで希釈し、水性層を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和NaHCO3(aq)溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)による精製は、標題化合物(820mg)を生じた。LCMS:352[M+1]。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イル−5−ニトロピリミジン−2,4−ジアミン
MeOH(2ml)およびDCM(2ml)中のN−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(メチルチオ)−6−モルホリン−4−イル−5−ニトロピリミジン−4−アミン(中間体57,118mg)の溶液に、Oxone(登録商標)(302mg)およびNaHCO3(56mg)を加え、得られた混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン(中間体8,250mg)およびDIPEA(3ml)を加え、得られた混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を、H2OおよびEtOAcで希釈し、水性層を、EtOAc(4x)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン、飽和NaHCO3(aq)溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下での揮発物の蒸発は、着色残留物を生じた。カラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)による精製は、標題化合物(220mg)を生じた。LCMS:444[M+1]。
N 2 −(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]−3−ニトロピリジン−2,6−ジアミン
標題化合物は、中間体28の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、6−クロロ−N−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ニトロピリジン−2−アミン(中間体26)および[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]アミン(中間体35)を出発物質として用いて製造した。LCMS:402[M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.80(s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (t, 3 H)。
2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体29の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]アミン塩酸塩(中間体5)および2−クロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−カルボン酸エチル(中間体48)を出発物質として用いて製造した。LCMS:431[M+1]。
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
3−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−9H−プリン−2−アミン
9−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−9H−プリン−2−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
(2R)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−{[3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]アミノ}エタノール
(2R)−2−{[3−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル]アミノ}−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノール
3−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
3−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−9−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−2−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−9−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−2−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]−3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
6−クロロ−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
6−フルオロ−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
実施例18
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−9−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−2−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−9−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−9H−プリン−2−アミン
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−9−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 6 −(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−6−メトキシ−9−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−2−アミン
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−9−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イル−9H−プリン−2−アミン
3−(5−エトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
3−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N−[(1S)−1−ピリミジン−2−イルエチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−アミン
(S)−エチル 2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチルアミノ)−9−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−プリン−6−カルボキシレート
Claims (14)
- 式(I):
Dは、NおよびCHより選択され;
R1は、H、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリル、5員ヘテロシクリル、−OR1a、−SR1a、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1b、−N(R1a)N(R1a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R1b、−C(O)2R1a、−C(O)N(R1a)2、−OC(O)N(R1a)2、−N(R1a)C(O)2R1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−OC(O)R1b、−S(O)R1b、−S(O)2R1b、−S(O)2N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1b、−C(R1a)=N(R1a)および−C(R1a)=N(OR1a)より選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR10で置換されていてよく;
R1aは、各々の場合、独立して、HおよびC1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR10で置換されていてよく;
R1bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR10で置換されていてよく;
R2は、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR2a、−SR2a、−N(R2a)2、−N(R2a)C(O)R2b、−N(R2a)N(R2a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R2b、−C(O)2R2a、−C(O)N(R2a)2、−OC(O)N(R2a)2、−N(R2a)C(O)2R2a、−N(R2a)C(O)N(R2a)2、−OC(O)R2b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(R2a)2、−N(R2a)S(O)2R2b、−C(R2a)=N(R2a)および−C(R2a)=N(OR2a)より選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR20で置換されていてよく;
R2aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR20で置換されていてよく;
R2bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR20で置換されていてよく;
R3は、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR3a、−SR3a、−N(R3a)2、−N(R3a)C(O)R3b、−N(R3a)N(R3a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R3b、−C(O)2R3a、−C(O)N(R3a)2、−OC(O)N(R3a)2、−N(R3a)C(O)2R3a、−N(R3a)C(O)N(R3a)2、−OC(O)R3b、−S(O)R3b、−S(O)2R3b、−S(O)2N(R3a)2、−N(R3a)S(O)2R3b、−C(R3a)=N(R3a)および−C(R3a)=N(OR3a)より選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR30で置換されていてよく;
R3aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR30で置換されていてよく;
R3bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR30で置換されていてよく;
R4は、H、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(R4a)C(O)R4b、−N(R4a)N(R4a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R4b、−C(O)2R4a、−C(O)N(R4a)2、−OC(O)N(R4a)2、−N(R4a)C(O)2R4a、−N(R4a)C(O)N(R4a)2、−OC(O)R4b、−S(O)R4b、−S(O)2R4b、−S(O)2N(R4a)2、−N(R4a)S(O)2R4b、−C(R4a)=N(R4a)および−C(R4a)=N(OR4a)より選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R4bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々の場合、場合により且つ独立して、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてよく;
R5は、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR5a、−SR5a、−N(R5a)2、−N(R5a)C(O)R5b、−N(R5a)N(R5a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R5b、−C(O)2R5a、−C(O)N(R5a)2、−OC(O)N(R5a)2、−N(R5a)C(O)2R5a、−N(R6a)C(O)N(R5a)2、−OC(O)R5b、−S(O)R5b、−S(O)2R5b、−S(O)2N(R5a)2、−N(R5a)S(O)2R5b、−C(R5a)=N(R5a)および−C(R5a)=N(OR5a)より選択され;
R5aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R5bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R10は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR10a、−SR10a、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10b、−N(R10a)N(R10a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R10b、−C(O)2R10a、−C(O)N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)2R10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、−OC(O)R10b、−S(O)R10b、−S(O)2R10b、−S(O)2N(R10a)2、−N(R10a)S(O)2R10b、−C(R10a)=N(R10a)および−C(R10a)=N(OR10a)より選択され;
R10aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R10bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R20は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR20a、−SR20a、−N(R20a)2、−N(R20a)C(O)R20b、−N(R20a)N(R20a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R20b、−C(O)2R20a、−C(O)N(R20a)2、−OC(O)N(R20a)2、−N(R20a)C(O)2R20a、−N(R20a)C(O)N(R20a)2、−OC(O)R20b、−S(O)R20b、−S(O)2R20b、−S(O)2N(R20a)2、−N(R20a)S(O)2R20b、−C(R20a)=N(R20a)および−C(R20a)=N(OR20a)より選択され;
R20aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R20bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R30は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR30a、−SR30a、−N(R30a)2、−N(R30a)C(O)R30b、−N(R30a)N(R30a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R30b、−C(O)2R30a、−C(O)N(R30a)2、−OC(O)N(R30a)2、−N(R30a)C(O)2R30a、−N(R30a)C(O)N(R30a)2、−OC(O)R30b、−S(O)R30b、−S(O)2R30b、−S(O)2N(R30a)2、−N(R30a)S(O)2R30b、−C(R30a)=N(R30a)および−C(R30a)=N(OR30a)より選択され;
R30aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R30bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;
R40は、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40b、−N(R40a)N(R40a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R40b、−C(O)2R40a、−C(O)N(R40a)2、−OC(O)N(R40a)2、−N(R40a)C(O)2R40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−OC(O)R40b、−S(O)R40b、−S(O)2R40b、−S(O)2N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40b、−C(R40a)=N(R40a)および−C(R40a)=N(OR40a)より選択され;
R40aは、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;そして
R40bは、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択される]
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - Qが、NおよびC(R3)より選択され;そして
R3が、Hおよびハロより選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、H、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリル、5員ヘテロシクリル、−OR1a、−SR1a、−N(R1a)2、−N(R1a)C(O)R1b、−N(R1a)N(R1a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R1b、−C(O)2R1a、−C(O)N(R1a)2、−OC(O)N(R1a)2、−N(R1a)C(O)2R1a、−N(R1a)C(O)N(R1a)2、−OC(O)R1b、−S(O)R1b、−S(O)2R1b、−S(O)2N(R1a)2、−N(R1a)S(O)2R1b、−C(R1a)=N(R1a)および−C(R1a)=N(OR1a)より選択され;
R1aが、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択され;
R1bが、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜5員カルボシクリルおよび5員ヘテロシクリルより選択される、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R2が、H、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR2a、−SR2a、−N(R2a)2、−N(R2a)C(O)R2b、−N(R2a)N(R2a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R2b、−C(O)2R2a、−C(O)N(R2a)2、−OC(O)N(R2a)2、−N(R2a)C(O)2R2a、−N(R2a)C(O)N(R2a)2、−OC(O)R2b、−S(O)R2b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(R2a)2、−N(R2a)S(O)2R2b、−C(R2a)=N(R2a)および−C(R2a)=N(OR2a)より選択され;
R2aが、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;そして
R2bが、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R4が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルより選択され、ここにおいて、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルは、一つまたはそれを超えるR40で置換されていてもよく;
R40が、各々の場合、独立して、ハロ、−CN、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−OR40a、−SR40a、−N(R40a)2、−N(R40a)C(O)R40b、−N(R40a)N(R40a)2、−NO2、−C(O)H、−C(O)R40b、−C(O)2R40a、−C(O)N(R40a)2、−OC(O)N(R40a)2、−N(R40a)C(O)2R40a、−N(R40a)C(O)N(R40a)2、−OC(O)R40b、−S(O)R40b、−S(O)2R40b、−S(O)2N(R40a)2、−N(R40a)S(O)2R40b、−C(R40a)=N(R40a)および−C(R40a)=N(OR40a)より選択され;
R40aが、各々の場合、独立して、H、C1−6アルキル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択され;そして
R40bが、各々の場合、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリルおよびヘテロシクリルより選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R5が、ハロである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 癌の処置用の薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- ヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いるための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- ヒトなどの温血動物の炎症性障害の処置に用いるための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 医薬組成物であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
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