JP2023501324A - イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用 - Google Patents

イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2023501324A
JP2023501324A JP2022525930A JP2022525930A JP2023501324A JP 2023501324 A JP2023501324 A JP 2023501324A JP 2022525930 A JP2022525930 A JP 2022525930A JP 2022525930 A JP2022525930 A JP 2022525930A JP 2023501324 A JP2023501324 A JP 2023501324A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
cancer
dihydrobenzo
imidazo
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022525930A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021088839A5 (ja
Inventor
厚賢 祖
西鎭 宋
凱 陳
湘永 劉
潔 陳
雅敬 辺
列明 丁
家炳 王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Betta Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of JP2023501324A publication Critical patent/JP2023501324A/ja
Publication of JPWO2021088839A5 publication Critical patent/JPWO2021088839A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示されるイミダゾリジノン類化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、前記化合物を含有する医薬組成物、合成方法及びその使用を開示している。【化１】JPEG2023501324000041.jpg39170

Description

本発明は、細胞増殖、アポトーシス、転移、新生血管形成などの複数のプロセスの調節に関与することで機能する、イミダゾリジノン類化合物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含有する医薬組成物、及びそれがＰＩ３Ｋ媒介性疾患の治療における使用に関する。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、細胞内の、成長、増殖、生存、分化、転移、アポトーシスなどの生命活動を制御する重要なシグナル伝達経路である。ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、及びｍＴＯＲは、この経路の重要なサイトであるため、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路と呼ばれる。近年では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、国内外の抗腫瘍薬研究のホットスポットの１つになっている。
ＰＩ３Ｋは、ＲＴＫ又はＲａｓによって活性化された後、ホスファチジルイノシトール－３，４－ビスリン酸（ＰＩＰ２）を触媒し、ホスファチジルイノシトール－３，４，５－トリリン酸（ＰＩＰ３）を産生させる。ＰＩＰ３は、Ａｋｔと３－ホスホイノシチド（ＰＩＰ）依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）などのプロテインキナーゼに結合し、Ａｋｔをリン酸化して活性化し、Ａｋｔを細胞質から核内に移行させる。活性化されたＡｋｔは、さらに下流エフェクターをリン酸化し、細胞の生存、細胞周期、成長などの細胞活動に影響を与えることができる（Ｍａ Ｋ， Ｃｈｅｕｎｇ ＳＭ， Ｍａｒｓｈａｌｌ ＡＪら，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００８，２０：６８４－６９４）。したがって、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化は、細胞のアポトーシスを阻害し、細胞の耐性を高め、細胞の生存、増殖を促進し、血管の形成に関与し、腫瘍の成長と転移を促進することができる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は脂質キナーゼ（Ｌｉｐｉｄ ｋｉｎａｓｅ）ファミリーに属し、このファミリーのメンバーは、ＰＩ３Ｋの活性化メカニズムと構造特性によって、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型との三つのクラスに分類される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ， Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ ＭＤ、 Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ
Ｒｅｓ， １９９９， ２５３：２３９－２５４）。現在、より詳しく研究されているのはクラスＩ型ＰＩ３Ｋである。クラスＩ型ＰＩ３Ｋは、細胞表面受容体の種類によって、さらにＩＡとＩＢの二つの異なるサブタイプに分類され、この二つのサブタイプはそれぞれチロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）とＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）から送達シグナルを受信する（Ｗｕ Ｐ， Ｌｉｕ Ｔ， Ｈｕ Ｙ、 Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ２００９， １６：９１６－９３０）。クラスＩＡ型ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδの３つのサブタイプを含むが、クラスＩＢ型ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋγの一つのサブタイプのみを含む。クラスＩＩ型ＰＩ３Ｋキナーゼは、Ｃ末端構造によって、ＰＩ３ＫＣ２α、ＰＩ３ＫＣ２β、及びＰＩ３ＫＣ２γの３つのサブタイプに分類されるが、生体内での基質はまだ明らかではなく、そのメカニズム及び特定の機能の理解も比較的限られている（Ｆａｌａｓｃａ Ｍ， Ｔ． Ｍｕｆｆｕｃｃｉ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ， ２００７， ３５：２１１－２１４）。クラスＩＩＩ型ＰＩ３Ｋキナーゼには、Ｖｐｓ３４（Ｖａｃｕｏｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｏｒｔｉｎｇ ３４）という一つのメンバーのみを有し、これは、下流のｍＴＯＲシグナル伝達カスケードを調節する際に、タンパク質レベルで較正の効果を発揮する（Ｓｃｈｕ Ｐ，Ｔａｋｅｇａｗａ． Ｋ， Ｆｒｙ． Ｍ等人，Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９３， ２６０：８８－９１）。
クラスＩ型ＰＩ３Ｋの４つのサブタイプについて、ＰＩ３ＫαとＰＩ３Ｋβはさまざまな臓器で発現するが、ＰＩ３ＫδとＰＩ３Ｋγは主に骨髄細胞に分布している（Ｋｏｎｇ
Ｄ， Ｙａｍｏｒｉ Ｔ、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２００８，９９：１７３４－１７４０）。中では、ＰＩ３Ｋαは腫瘍の発生と進行に最も密接に関連しており、ＰＩ３Ｋαの触媒サブユニットｐ１１０αをコードする遺伝子はＰＩＫ３ＣＡであり、その変異は乳がん、結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、卵巣がん、肺がんなどのさまざまな悪性腫瘍に広く存在している（Ｓｔｅｅｌｍａｎ．ＬＳ，Ｃｈａｐｐｅｌｌ．ＷＨ，Ａｂｒａｍｓ．ＳＬら，Ａｇｉｎｇ，２０１１，３：１９２－２２２）。ＰＩ３Ｋαの異常な活性化は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路のアップレギュレーション及び活性化を引き起こし、過剰な細胞増殖、成長、及び転移を促進し、腫瘍の形成をもたらす。一方、他の三種類のサブタイプであるＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及びＰＩ３Ｋγは、それぞれ血栓症の形成、免疫機能とアレルギー、及び炎症反応に機能するが、触媒活性、物理化学的特性、相互作用、及び認識に影響を与えることにより、腫瘍形成過程にも重要な役割を果たすようにすることができる。
初期段階で比較的に多く研究されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）とＬＹ２９４００２であり、どちらもＰＩ３Ｋの生理学的機能とシグナル伝達経路の作用メカニズムの研究において重要な役割を果たし、その後の研究の重要な基盤を提供し、第一世代のＰＩ３Ｋ阻害剤と呼ばれる。ワートマニンとＬＹ２９４００２の研究を通じて、モルホリンアリール類、イミダゾピリジン類、及びイミダゾリウムキノリン類などを含む、より新しい構造、より高い活性、より優れた薬物動態特性を備えた第二世代ＰＩ３Ｋ阻害剤が開発され、腫瘍の治療に新たな希望がもたらされる。中には、数十種類のＰＩ３Ｋ阻害剤が臨床研究段階にあり、主に汎ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤、ＰＩ３Ｋサブタイプ特異的阻害剤に分類される。
Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ（ＢＹＬ７１９）は、Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ社によって開発された初めてのＰＩ３Ｋα選択的阻害剤であり、ｐ１１０αに対する阻害活性は５ｎＭである。前臨床データから、ＢＹＬ７１９がＡｋｔのリン酸化を阻害し、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路を遮断し、ＰＩＫ３ＣＡ変異体を含む乳がん細胞の成長を阻害することができることが分かる（Ｄｅｊａｎ Ｊｕｒｉｃら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１２，７２：１）。この化合物は、２０１９年０５月２４日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって販売が許可され、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異を有する、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－進行性又は転移性乳がんを患っている、内分泌療法にて治療中又は治療後で疾患が進行する閉経後の女性患者及び男性患者に使用される。同時に、前期の結果では、当該ＰＩ３Ｋα特異的小分子阻害剤が頭頸部がん、卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２＋乳がん、ＰＩＫ３ＣＡ関連の異常成長スペクトルなどの疾患の治療に有望であることを示す。当該薬剤が適応症の拡大を実現できれば、莫大な経済的及び社会的利益を創出することができる。
より良好な腫瘍治療効果を達成し、市場の需要をよりよく満たし、臨床使用に新たな薬剤の選択肢を提供するために、より高い活性、より優れた薬物動態、及びより低い毒性を備えた新世代のＰＩ３Ｋ阻害剤の開発が期待されている。
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるイミダゾリジノン類化合物を提供することを目的とする。
まず、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグであって、
Figure 2023501324000002
ここで、
Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、オキソ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ３－６ヘテロシクリル基から選択される一つ以上の置換基により置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ３－６ハロゲン化ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ６－８ハロゲン化アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ５－８ハロゲン化ヘテロアリール基、オキソ基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される一つ以上の置換基により置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される一つ以上の置換基により置換されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、オキソ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、－ＯＲａ、－ＮＲ
ａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される一つ以上の基により置換されてもよく、又は、
二つのＲ６は、それらが結合するＣ原子とともにＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－６ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基により任意に置換されてもよく、
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され、
ｎは、０、１、２、及び３から選択され、
ｙは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される、化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグを提供する。
式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体に関して、本発明はさらにいつくかの好ましい技術案を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基は独立して任意にハロゲンにより置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよく、前記Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、及びＣ２－６ハロゲン化アルキニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、オキソ基、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＩＩ）で示され
る化合物である。
Figure 2023501324000003
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＩＩＩ－１）で示される化合物である。
Figure 2023501324000004
ここで、前記Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＩＩＩ－２）で示される化合物である。
Figure 2023501324000005
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ２－６アルケニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５はいずれもＨである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＩＶ）で示される化合物である。
Figure 2023501324000006
ここで、
Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、及びＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ２－６アルケニル基から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ２、オキソ基、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ６－８アリール基から選択され、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキル基から選択され、
ｙは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
いくつかの実施形態において、前記ＸはＯである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（Ｖ）で示される化合物である。
Figure 2023501324000007
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ２、オキソ基、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ６アリール基から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＶＩ）で示される化合物である。
Figure 2023501324000008
ここで、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－Ｃ６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ１及びＲ２は独立して、任意にハロゲンにより置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ハロゲン化シクロアルキル基、フェニル基、及びハロゲン化フェニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３及び－ＣＨＦ２から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＶＩＩ）で示される。
Figure 2023501324000009
ここで、前記Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ２は任意に、ハロゲンにより置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基
、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ１及びＲ２は独立して、任意にＦにより置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、及びピリジン基から選択され、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、及びピリジン基は、任意に、ハロゲンにより置換されてもよい。
いくつかの実施形態において、前記ハロゲンはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、フェニル基、及びハロゲンにより置換されたフェニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は－ＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、フェニル基、Ｆにより置換されたフェニル基、ピリジン基、Ｆにより置換されたピリジン基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、フェニル基、及びＦにより置換されたフェニル基から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２又はシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物はさらに式（ＶＩＩＩ）で示される。
Figure 2023501324000010
本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体に関する特に好ましい技術案を提供し、前記化合物とは、
1) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
2) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
3) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イ
ミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
4) （２Ｓ）－１－（２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
5) （２Ｓ）－１－（２－（５－シクロプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
6) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロブチル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
7) （２Ｓ）－１－（２－（３－エチル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
8) （２Ｓ）－１－（２－（５－ジフルオロメチル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
9) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
10) （Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェ
ニルイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
11) （Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェ
ニルイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
12) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（４－（ト
リフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
13) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－プロピルイ
ミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
14) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－２－メチルピロリジン－２－ホルムアミド、
15) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－ホルムアミド、
16) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，
４－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
17) （２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロ
ピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
18) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２
，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［
１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
19) （２Ｓ）－１－（２－（３－（４－クロロフェニル）－５－イソプロピル－２，
４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
20) （２Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５
－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
21) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－ホルムアミド、
22) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－５－イソプロピル
－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
23) （２Ｓ）－１－（２－（３，５－ジイソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリ
ジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
24) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４－フェニルピロリジン－２－ホルムアミド、
25) （２Ｓ）－１－（２－（３－（３－クロロ－５－シアノフェニル）－５－イソプ
ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
26) （２Ｓ）－１－（２－（３，５－ジイソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリ
ジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
27) （２Ｓ）－１－（２－（３－アゼチジン－３－イル）－５－イソプロピル－２，
４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
28) （２Ｓ）－１－（２－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イ
ル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
29) （２Ｓ）－１－（２－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－２，４－ジオキソ
イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
30) （Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピ
ル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
31) （Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピ
ル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
32) （２Ｓ）－１－（２－（（５Ｒ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２
，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
33) （２Ｓ）－１－（２－（（５Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２
，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
34) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－ヒドロキシエチル）－５－イソプロピル－２
，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
35) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－フルオロエチル）－５－イソプロピル－２，
４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
36) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－）イソプ
ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
37) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
38) （２Ｓ）－１－（２－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－イソプ
ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
39) （２Ｓ）－１－（２－（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５－イソプ
ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
40) （２Ｓ）－１－（２－（３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－５－イソ
プロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４－フルオロピロリジン－２－ホルムアミド、
41) （２Ｓ）－１－（２－（３－（３－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソプ
ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
42) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロペンチル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
キソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
43) （２Ｓ）－１－（２－（３－（シアノメチル）－５－イソプロピル－２，４－ジ
オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
44) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミ
ダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
45) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－５－イソプロピル
－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
46) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
キソイミダゾリジン－１－イル）－３－ビニル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
47) （２Ｓ）－１－（３－クロロ－２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－
２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
48) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－２，
４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
49) （２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４
－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－ホルムアミド、
50) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
キソイミダゾリジン－１－イル）－３－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４－オキソピロリジン－２－ホルムアミド、
51) （２Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプ
ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
52) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
キソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）－５－オキソピロリジン－２－ホルムアミド、である。
本発明はさらに、治療有効量の本発明の少なくともいずれか一種の式（Ｉ）で示される化合物、及び少なくとも一種の薬学的に許容される補助材料を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、前記医薬組成物における式（Ｉ）で示される化合物と前記補助材料との重量比の範囲は０．０００１～１０である医薬組成物を提供する。
本発明は、薬剤の調製における、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物の使用を提供する。
本発明はさらに、前記使用の好ましい技術案を提供する。
好ましくは、前記薬剤は、がん又はがんの転移の発生又は進行を治療、予防、遅延又は抑制するために用いられる。
好ましくは、前記薬剤はがんの治療に用いられる。
好ましくは、前記薬剤はＰＩ３Ｋ阻害剤として用いられる。
好ましくは、前記薬剤はＰＩ３Ｋ媒介性疾患の治療に用いられる。
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及び／又はＰＩ３Ｋγを含む。
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋαである。
好ましくは、前記ＰＩ３Ｋ媒介性疾患はがんである。
好ましくは、前記がんは、肉腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、副腎がん、神経膠腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん、子宮がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、脳がん
、口腔・咽頭がん、喉頭がん、リンパ腫、基底細胞がん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症から選択される。
本発明はさらに、ＰＩ３Ｋ媒介性疾患を抱える患者を治療及び／又は予防する方法を提供し、前記方法は、必要とする患者に治療有效量の少なくともいずれか一種の式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物を投与することである。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及び／又はＰＩ３Ｋγを含む。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋαである。
好ましくは、上記の方法において、前記ＰＩ３Ｋ媒介性疾患は、がんである。
好ましくは、上記の方法において、前記がんは、肉腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、副腎がん、神経膠腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん、子宮がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、脳がん、口腔・咽頭がん、喉頭がん、リンパ腫、基底細胞がん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症である。
本発明はさらにがんを治療する方法を提供し、前記方法は治療対象に治療有效量の少なくとも一種の式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物を投与することであり、前記がんは、肉腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、副腎がん、神経膠腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん、子宮がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、脳がん、口腔・咽頭がん、喉頭がん、リンパ腫、基底細胞がん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症である。
好ましくは、上記の方法において、前記治療対象はヒトである。
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物、及びそれらの化合物を採用して生体内のＰＩ３Ｋ媒介性疾患を治療又は予防する薬剤を調製することに関する。前記化合物は活性成分として、良好な治療効果、高い選択性、高い生物学的利用能という特徴がある。前記化合物は、もうすぐ発売される薬剤として、低コスト、服用しやすいという特徴があり、それらの薬剤の幅広い使用に有利であり、患者の痛みを克服し、生活の質をより効果的向上させることができる。
本発明で使用される用語の意味は以下の通りである。
本発明において、別に断らない限り、用語「アルキル基」は、直鎖、分岐鎖、又は環状の飽和アルキル基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を含むが、それらに限定されない。類似的に、Ｃ１－４アルキル基における「Ｃ１－４」とは、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子が直鎖、分岐鎖、又は環状の形態で配列した基を含有することを指す。
「シクロアルキル基」とは、一価の環状飽和炭化水素基を指す。類似的に、Ｃ３－６シクロアルキル基における「Ｃ３－６」とは、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子が環
状の形態で配列した一価の飽和炭化水素基を含有することを指す。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンなどの類似な基を含むが、それらに限定されない。
本発明において、別に断らない限り、用語「ヘテロシクリル基」とは、置換又は無置換の非芳香族の３～６員の単環系を指し、Ｃ原子並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子からなり、かつ、ヘテロ原子であるＮ又はＳは、任意に酸化されてもよく、ヘテロ原子であるＮは、任意に四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、安定な構造を生じることができるいずれのヘテロ原子又は炭素原子と結合してもよい。代表的なヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキソピペラジニル基、オキソピペリジニル基、オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）基、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリンスルホキシド基、チオモルホリンスルホニル基、及びオキサジアゾリル基を含むが、それらに限定されない。
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指す。好ましいハロゲン基とは、フッ素、塩素、及び臭素を指す。
「ハロゲン化基」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基を指す。
「置換」とは、一つの基の中の一つ又は複数の水素原子がそれぞれ同様な又は異なる置換基により置換されることを指す。代表的な置換基は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン化アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロシクリル基、シクロアルコキシ基、アルキルアミノ基を含むが、それらに限定されない。
本発明において、別に断らない限り、用語「アリール基」とは、置換又は無置換の炭素原子を含む単環又は多環系を指す。好ましいアリール基はフェニル基である。
本発明において、別に断らない限り、用語「ヘテロアリール基」とは、無置換又は置換の安定な５員又は６員の単芳香環系、又は、無置換又は置換の９員又は１０員のベンゾ縮合ヘテロ芳香環系又は二環式ヘテロ芳香環系を指し、前記ベンゾ縮合ヘテロ芳香環又は二環式ヘテロ芳香環系は、炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子からなり、ここで、ヘテロ原子であるＮ又はＳは任意に酸化されてもよく、ヘテロ原子であるＮは任意に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、安定な構造を生じることができるいずれのヘテロ原子又は炭素原子と結合してもよい。ヘテロアリール基の実例は、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、アデニニル基、キノリニル基、及びイソキノリニル基を含むが、それらに限定されない。
本発明において、「化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物、及びその全ての薬学的に許容される形態を含む。前記薬学的に許容される形態は、塩、溶媒和物、非共有結合複合体、キレート、立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー及びラセミ体を含む）、
幾何異性体、同位体に標識された化合物、互変異性体、プロドラッグ、または上記のすべての形態の任意の混合物を含む。
前記「エナンチオマー」とは、互いに鏡像の関係になり、重なり合わないような一対の立体異性体であり、一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。本発明の化合物の立体化学を特定する場合、通常のＲＳ表記が使用される（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）で二つのキラル中心を有する相対配置及び絶対配置が既知の単一の立体異性体を特定する）。
前記「ジアステレオマー」とは、少なくとも二つの不斉原子を有する立体異性体であって、互いに鏡像の関係ではないものである。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学はＲ又はＳで特定される。
絶対配置が不明な分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光の回転方向（右旋又は左旋）に応じて、（＋）又は（－）と命名することができる。或いは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣにてエナンチオマー／ジアステレオ異性体に対応する保持時間によって定義できる。
当業者は、本発明の化合物はキラル中心を含むため、異なる異性体の形態で存在することができると知見するであろう。別に断らない限り、本発明の化合物は、それらのすべての可能な異性体を含み、前記異性体は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、任意の比率の異性体混合物を含む。例えば、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、実施例２の化合物、実施例３２の化合物、実施例３３の化合物、及び、任意の割合の実施例３２と実施例３３との混合物を含む。光学活性の（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、光学活性のある原料若しくはキラル試薬で調製することができ、又は、従来の技術で分割することができる（例えば、キラルＳＦＣ又はＨＰＬＣカラムで分離する）。
前記「薬学的に許容される」とは、公知の、動物に、特にヒトに用いられることを指す。
本発明において、用語「組成物」は、特定の量の特定成分を含有する製品を含み、特定の量の特定成分から直接又は間接的に得られた全ての製品も含む。従って、活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物及びその化合物を調製する方法は、全部、本発明の内容である。また、いくつかの化合物の結晶形は多形の形態として存在してもよく、且つそれらも本発明に含まれる。また、いくつかの化合物は水（例えば、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、このような溶媒和物も本発明に含まれる。
「治療有効量」とは、疾患、病状、症状、徴候及び／又は不快感の少なくとも一種の臨床症状を治療、並びに、予防及び／又は阻害するために治療主体に投与され時に、その疾患、病状、症状、徴候又は不快感の治療に一定の効果が生じる化合物の用量を指す。具体的な「治療有効量」は、化合物、投与経路、患者年齢、患者体重、治療の疾患又は不快感の種類、症状及び重症度等によって変化する。任意で可能な場合に、適宜な用量は、当業者として、明らかなものであってもよく、常規な実験方法で確定できるものであってもよい。
本発明によって提供される化合物は、「薬学的に許容される塩」の形態として存在してもよい。医薬で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性塩又は塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は、一般、塩基性窒素が無機酸又は有機酸でプロトン化された形態として存在する。典型的な有機酸又は無機
酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、またはトリフルオロ酢酸を含むが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩を含むが、それらに限定されない。
本発明の化合物の「プロドラッグ」は、本発明の保護範囲に含まれる。通常、前記「プロドラッグ」は、体内で必要な化合物に容易に変換する機能的な誘導体である。従って、本発明によって提供される治療方法に係る用語「投与」は、本発明によって開示された化合物又は具体的に開示されていないが主体への投与後に体内で本発明に開示された化合物に変換する化合物を投与して、前記各種の疾患を治療することを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する常規な方法については、すでに、例えば「デザイン・オブ・プロドラッグ」（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
ある分子中のいずれかの置換基又は特定位置の変数の定義は、他の分子中のいずれかの置換基又は特定位置の変数の定義とは無関係であることが明らかである。本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ本分野の従来の技術又は本発明に記載の方法により容易に合成できる化合物を提供するように、本発明における化合物は、当業者により選択することができることが理解される。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩が溶媒和物又は多型の形式で存在する場合に、本発明は、全ての可能な溶媒和物及び多型を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、この溶媒が薬理学的に許容されるものであればよい。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似な溶媒はいずれも採用できる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明によって提供される化合物が酸である場合に、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容される塩に誘導できる非毒性の有機塩基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンを含み、環状アミン、及び天然と合成の置換基を含むアミンなどの置換基を含むアミンも含む。塩を形成することができる他の薬学的に許容される非毒性の有機塩基は、イオン交換樹脂、及び、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、還元型グルコサミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモール等を含む。
本発明によって提供される化合物が塩基である場合に、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸は
、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを含む。より好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。さらに好ましくは、ギ酸及び塩酸である。式（Ｉ）で示される化合物は医薬用途を意図しているので、それらは、実質的に純粋な形態例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、特に適切には少なくとも９８％の純度（％は重量比である）で使用することが好ましい。
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分である式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容される塩）、並びに、薬学的に許容される賦形剤及び他の任意の治療成分又は補助材料を含む。いずれの既定の場合における最適な活性成分を投与する方式は、投与を受ける特定の主体、主体の性質及び病状の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所及び非経口（皮下投与、筋肉内注射及び静脈内投与を含む）での投与に適した医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、便宜に、本分野で公知の単位剤形として存在することができ、及び、薬学分野で公知のいずれの調製方法で調製することができる。
実際には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はプロドラッグ、又は代謝産物、又は薬学的に許容される塩は、従来の医薬配合技術に従って活性成分として組み合わせて使用し、医薬担体と混合して医薬組成物を形成してもよい。前記医薬担体は、例えば、経口又は注射（静脈内注射を含む）などの採用しようとする投与方式に応じて、様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、あらかじめ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェー剤又は錠剤などの経口投与に適した、別個のユニットの形態を採用してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は粉末、顆粒、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、又は油中水型エマルジョンの形態を採用することができる。なお、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記一般的な剤形以外、制御放出及び／又は送達デバイスによって投与してもよい。本発明の医薬組成物は、製薬学上の任意の方法で調製してもよい。一般に、そのような方法は、活性成分を、一つ又は複数の必要成分を構成する担体を結合させるステップを含む。一般に、前記医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と均一且つ緊密に混合することによって調製される。なお、当該製品は、便利に所望の外観に調製できる。
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体及び式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療活性を有する一種又は複数種の他の化合物とと組み合わせて、本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明で採用された薬剤担体は、例えば固体担体、液体担体又はガス状担体であってもよい。固体担体の例は、ラクトース、石膏粉末、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含む。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水を含む。ガス状担体の例は、二酸化炭素及び窒素ガスを含む。経口薬剤を調製する場合、任意の製薬学上に便利な媒体を使用してもよい。例えば、水、エチレングリコール、オイル類、アルコール類、香味料、保存剤、着色剤などは、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体薬剤に用いられる。一方、例えば澱粉類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体は散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体薬剤に用いられる。投与の容易さの観点から、経口薬剤は、錠剤とカプセル剤が好ましい。任意に、錠剤は、標準的な
水性製剤又は非水性製剤技術によってコーティングされてもよい。
本発明の化合物又は医薬組成物を含む錠剤は、任意に一種又は複数種の補助成分又は補助剤とともに、圧縮又は成形してもよい。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性のある形態の活性成分を、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、粉末状の化合物又は医薬組成物を不活性液体希釈剤で濡れ、次に適切な機械で成形することによって作製することができる。より好ましくは、各錠剤は約０．０５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含み、各カシェー剤又はカプセル剤は約０．０５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒトへの経口投与に使用しようとする製剤は、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性成分を含み、医薬組成物全体の約５％～約９５％を占めるように適切且つ計量便利な補助材料と配合され得る。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ～約２ｇの活性成分を含み、典型的に、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含む。
本発明によって提供される非経口投与に適した医薬組成物は、活性成分を水に加えることにより、水溶液又は懸濁液として製造することができる。ヒドロキシプロピルセルロースのような適宜な界面活性剤が含まれてもよい。分散系は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中混合物中で調製できる。さらに、防腐剤は、有害な微生物の増殖を防ぐために、本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
本発明は、注射に適した、無菌水溶液又は分散系を含む医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物は、無菌注射液を即時調製するための無菌粉末の形態に調製されてもよい。いずれにせよ、最終的な注射形態は無菌でなければならず、且つ注射を容易にするために流れやすい形態でなければならない。また、前記医薬組成物は、調製及び貯蔵において安定でなければならない。従って、細菌及び真菌のような微生物による汚染を防げる保管が好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物などの溶媒又は分散媒であってもよい。
本発明によって提供される医薬組成物は、例えば、エアロゾル、エマルジョン、軟膏、ローション、散布粉剤又は他の類似な剤形などの局所投与に適した形態であってもよい。さらに、本発明で提供された医薬組成物は、経皮薬物送達デバイスの使用に適した形態であってもよい。これらの製剤は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。一例として、エマルジョン又は軟膏は、前記化合物に、親水性材料及び水（両者の総量は化合物の約５ｗｔ％～１０ｗｔ％）を添加することによって、所望の一致性を有するエマルジョン又は軟膏を調製する。
本発明によって提供される医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態にしてもよい。混合物が単位用量の坐剤に形成する剤形は最も好ましいものである。適切な補助材料は、当分野で一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐剤は、まず医薬組成物を軟化又は溶融された補助材料と混合し、次に冷却及び金型成形することで便利に調製されることができる。
前記医薬製剤には、前記担体成分に加えて、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、調味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤及び防腐剤（抗酸化剤を含む）等の一種以上の追加の補助成分を含んでもよい。さらに、他の補助剤には、薬剤と血液との等張圧を調節する浸透促進剤も含んでもよい。式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤又は濃縮溶液の形態に調製されてもよい。
本発明は以下の実施例により、さらに本発明の前記式（Ｉ）の化合物の調製を説明するが、本発明はそれらに制限されない。
当業者が本発明を理解できるようにするために、以下の実施例を使用して本発明の具体的な実施形態を説明するが、以下の実施例は、本発明の保護範囲を限定することを意図するものではない。本発明の具体的な実施形態において、別に特別な説明がない技術的手段又は方法等は、本分野での常規の技術手段又は方法である。別に断らない限り、本発明に記載された全ての一部又は百分比は重量基準であり、全ての温度は摂氏度を指す。
実施例において、次の略語を使用した。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＬＣＭＳ又はＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ：トリエチルアミン
ＨＡＴＵ：２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ：ｎ－ヘキサン
ｈ、ｈｒ又はｈｒｓ：時間
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）
［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｍｉｎ：分
ｒｔ又はＲＴ：室温。
共通経路：
式（ＶＩ）化合物は以下の経路で調製することができる。
Figure 2023501324000011
中間体Ｍ－５の調製：
ステップ１：化合物Ｍ－２の合成
１０００ｍＬの一ツ口フラスコに、４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｇ）及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加え、氷浴中で撹拌しながらアンモニア水（１３６．５０ｇ）を滴下し、３５℃の油浴で加熱して反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニタリングし、反応液を濃縮し、水を入れて希釈し、ＥＡで四回抽出した。有機相を合併して乾燥させて、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、濃縮して、３４．５５ｇの化合物Ｍ－２が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２３９。
ステップ２：化合物Ｍ－３の合成
１０００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物Ｍ－２（３４．５５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｇ）、及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を加え、常温で２０ｍｉｎ撹拌した後に、１，２－ジブロモエタン（５４．３０ｇ）を滴下し、滴下完了後、８０℃の油浴に入れ、還流で反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応が完了するまでモニタリングした。反応液を濃縮し、水を入れて希釈し、ＥＡで三回抽出した。有機相を合併して乾燥させ、減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７０：３０）、濃縮し、２１．３７ｇの化合物Ｍ－３が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：２６５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４３
（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：化合物Ｍ－４の合成
１０００ｍＬの一ツ口フラスコに、化合物Ｍ－３（２１．３７ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させ、ＮＩＳ（５０．７８ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。滴下完了後、６０℃の油浴に入れ、一晩反応させ、ＬＣ－ＭＳで反応終了までモニタリングし、反応液に水を入れ、固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥させ、３５ｇの化合物Ｍ－４が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５１７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：化合物Ｍ－５の合成
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、化合物Ｍ－４（３５ｇ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、ヘリウムガス保護下で、－４０℃で、反応系に１００ｍＬの臭化エチルマグネシウム（１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下し、滴下完了後、－４０℃で撹拌しながら反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が完了するまでモニタリングし、氷浴条件下で飽和塩化アンモニウム溶液を入れて反応をクエンチし、ＥＡを入れて三回抽出し、有機相を合併して乾燥させ、濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで叩解し、吸引ろ過した後に乾燥させ、１９．８ｇの化合物Ｍ－５が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：３９１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１（２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物１）の合成
Figure 2023501324000012
ステップ１：化合物１－３の合成
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、化合物１－１（９ｇ）、化合物１－２（１６．８ｇ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（３１．２５ｇ）を入れ、氷浴条件下で、三ツ口フラスコにＴＥＡ（５０．２１ｇ）を滴下し、滴下完了後、室温で反応させた。ＬＣ－ＭＳで反応が終了するまでモニタリングし、水を入れてクエンチし、有機相を分離し、有機相を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）、９．２ｇの化合物１－３が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１３１。
ステップ２：化合物１－４の合成
化合物１－３（１．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ，４．０ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応完了後、濃縮し、０．９ｇの化合物１－４が得られた。化合物はさらに精製されずにそのまま次のステップの反応に供された。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１。
ステップ３：化合物１－５の合成
化合物１－４（９００ｍｇ）及びＴＥＡ（４．１９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。氷水浴下で、トリホスゲン（８０２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を徐々に反応系に滴下し、自然に室温まで昇温し、１２ｈ撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了するまでモニタリングし、５ｍＬの水を入れて反応をクエンチし、濃縮し、ジクロロメタン／水を入れて抽出、分液した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した後（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、７３２ｍｇの化合物１－５が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７。
ステップ４：化合物１－６の合成
化合物１－５（１７７ｍｇ）、化合物Ｍ－５（４４３ｍｇ）、ＣｕＩ（６４．７５ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４８．３６ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（７２１．６８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで三回置換し、１１０℃に昇温し、２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了するまでモニタリングし、ＥＡ（１００ｍＬ）を入れて反応液を希釈し、反応液を水洗し、有機相を合併し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝７０：３０）、３５０ｍｇの化合物１－６が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９。
ステップ５：化合物１－７の合成
１００ｍＬの一ツ口フラスコに化合物１－６（３５０ｍｇ）、Ｌ－プロリン（２９０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（８４８ｍｇ）、ＣｕＩ（７９．８ｍｇ）、及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下で、１２０℃で撹拌しながら３ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了するまでモニタリングし、反応液をろ過し、フィルダーケーキをＤＭＳＯ（３ｍＬ）で洗浄し、ろ液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４。
ステップ６：化合物１の合成
窒素ガス保護下で、ステップ５で得られたろ液にＤＣＭ（１２ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４４５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２．１７ｇ）を入れ、温度を０℃まで下げ、氷浴条件下で反応系にＨＡＴＵ（１．２７ｇ）を入れ、０℃で撹拌しながら２０ｍｉｎ反応させた。ＬＣＭＳで反応が終了するまでモニタリングし、ＤＣＭを入れて反応液を希釈し、水洗し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０－０：１００）、３００ｍｇの化合物１が得られ
た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２（２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物２）の合成
Figure 2023501324000013
ステップ１：化合物２－２の合成
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに化合物１－１（５．０ｇ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（９．５５ｇ）を入れ、窒素ガス保護下、氷浴条件下で、ＴＥＡ（８．１５ｇ）及び化合物２－１（１．４５ｇ）を入れ、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした後、反応液を濃縮し、ＥＡを入れて希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５．０ｇの化合物２－２が得られ、そのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：１５７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．３０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物２－３の合成
２５０ｍＬの一ツ口フラスコに化合物２－２（５ｇ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びＨＣ
ｌ／ジオキサン（２０ｍＬ，４．０ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、室温で２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした後、反応液を濃縮し、３．７５ｇの化合物２－３が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７。
ステップ３：化合物２－４の合成
２５０ｍＬの三ツ口フラスコに化合物２－３（２．０ｇ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及びＴＥＡ（４．２０ｇ）を入れ、窒素ガス保護下、氷浴条件下で反応系にトリホスゲン（１．５４ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下し、氷浴条件下で撹拌しながら２ｈ反応させ、ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした後、氷浴下で氷水で反応をクエンチし、反応液を濃縮し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０－５０：５０）、８１０ｍｇの化合物２－４が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３／１８５。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４：化合物２－５の合成
５０ｍＬの一ツ口フラスコに化合物２－４（４３１ｍｇ）、化合物Ｍ－５（７００ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＣｕＩ（１０２ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７７ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（７６０ｍｇ）を入れ、窒素ガス保護下で、１２０℃に昇温し、撹拌しながら２ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした後、ＥＡで希釈し、水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０－６０：４０）、６４２ｍｇの化合物２－５が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５／４４７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５：化合物２－６の合成
３０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに化合物２－５（６４２ｍｇ）、化合物Ｍ－１２（４１５ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（９１９ｍｇ）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れ、窒素パージを行い、その中にＣｕＩ（８３ｍｇ）を入れ、１２０℃に昇温し、マイクロウェーブで１ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした後、反応液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
ステップ６：化合物２の合成
５０ｍＬの一ツ口フラスコにステップ５で得られた反応液を入れ、窒素ガスで置換し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４６２ｍｇ）、及びＴＥＡ（１．４６ｇ）を入れ、反応系を０℃まで温度を下げ、氷浴条件下でＨＡＴＵ（３．２８ｇ）を入れ、０℃で撹拌しながら１ｈ反応させた。ＬＣＭＳで反応が完了するまでモニタリングした後、ＤＣＭを入れて反応液を希釈し、水洗し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し（Ｃ１８カラム，Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝９５：５－５
０：５０）、８５ｍｇの化合物２が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ７：化合物３２及び化合物３３の調製
本実施案において、以下の条件で、キラルカラムで化合物２を分割し、化合物３２（前のピーク）及び化合物３３（後ろのピーク）が得られた。
キラルＨＰＬＣの条件：
Figure 2023501324000014
化合物３２：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３３：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３（２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物３）の合成
Figure 2023501324000015
ステップ１：化合物３－２の合成
化合物３－０（２ｇ）及び化合物３－１（５８３ｍｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れ、ＨＡＴＵ（２．６７ｇ）及びＤＩＥＡ（２．２８ｇ）をこの順に反応系に入れ、室温で１２ｈ撹拌しながら反応させた。反応液に水を入れ、分液し、濃縮して、残留物が得られた。残留物に酢酸エチル（２５ｍＬ）を入れ、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１．８ｇの製品が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１。
ステップ２：化合物３－３の合成
ジエチルアミン（１０ｍＬ）を、化合物３－２（１．８ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に入れ、室温で２ｈ撹拌した。減圧で濃縮し、残留物が得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．７０ｇの化合物３－３が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９。
ステップ３：化合物３－４の合成
５０ｍＬの三ツ口フラスコに化合物３－３（２００ｍｇ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２５４ｍｇ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、その中にクロロぎ酸ｐ－ニトロフェニル（２０３ｍｇ）を入れ、室温で撹拌しながら２時間反応させた。そして反応系に６ｍＬの水を入れ、室温で撹拌しならが３時間反応させた。反応完了後、減圧で濃縮し、残留物が得られ、残留物にＥＡを入れて希釈し、有機相を水、炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：４０）で精製し、１９５ｍｇの化合物３－４が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５。
ステップ４：化合物３－５の合成
化合物３－４（１３８ｍｇ）、化合物Ｍ－５（２００ｍｇ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２９ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３２６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで三回置換し、反応を１１０℃に昇温し、２時間反応させた。反応完了後、反応混合物にＥＡを入れて希釈し、一回水洗し、飽和食塩水で三回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０－７０：３０）、１８０ｍｇの化合物３－５が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：４８７／４８９。
ステップ５：化合物３－６の合成
５０ｍＬの一ツ口フラスコに化合物３－５（１１７ｍｇ）、化合物Ｍ－１２（１３８ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３５６ｍｇ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ）、及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、１２０℃に昇温し、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、フィルダーケーキをＤＭＳＯ（３ｍＬ）で洗浄し、ろ液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２。
ステップ６：化合物３の合成
窒素ガス保護下で、ステップ５で得られたろ液にＤＣＭ（６ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（６１３ｍｇ）を入れ、反応液の温度を０℃に下げ、氷浴下でその中にＨＡＴＵ（４４７ｍｇ）を数回分けて入れ、０℃で撹拌しながら２０ｍｉｎ反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを入れて反応液を希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、粗生成物が得られた。得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製し、８５ｍｇの化合物３が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４（２Ｓ）－１－（２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物４）の合成
Figure 2023501324000016
ステップ１：化合物４－１の合成
化合物１－１（１．５ｇ）とｐ－フルオロアニリン（９２１ｍｇ）とのＤＣＭ（５０ｍｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３．３９ｇ）、ＤＩＥＡ（２．６８ｇ）を入れた。反応液を室温で１２ｈ撹拌した。反応完了後、反応液中に水を入れて希釈し、分液し、有機相を１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、及び飽和食塩水の順で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製品が得られた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０－３０％）で精製し、２．１ｇの化合物４－１が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：２１１。
ステップ２：化合物４－２の合成
化合物４－１（２．１ｇ）をＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ，４Ｍ）溶液に入れ、室温で１２ｈ撹拌した。減圧で濃縮し、１．６４ｇの化合物４－２が得られ、化合物はさらに精製されずにそのまま次のステップの反応に供された。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１。
ステップ３：化合物４－３の合成
５０ｍＬの三ツ口フラスコに化合物４－２（５００ｍｇ）、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（６８１ｍｇ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、そしてその中にクロロぎ酸ｐ－ニトロフェニル（４４９ｍｇ）を入れ、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液に１８ｍＬの水を入れ、室温で撹拌しながら３時間反応させた。
反応完了後、減圧で濃縮し、残留物が得られ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ）、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０－４０％）で精製し、４４７ｍｇの化合物４－３が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７。
ステップ４：化合物４－４の合成
化合物４－３（１４４ｍｇ）、化合物Ｍ－５（２００ｍｇ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２９ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３２６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、窒素ガスで三回置換し、１１０℃に昇温し、２時間反応させた。反応完了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れて反応液を希釈し、有機相を順番に水洗（６０ｍＬ）し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０－７０：３０）で精製し、２１５ｍｇの化合物４－４が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９。
ステップ５：化合物４－５の合成
１００ｍＬの一ツ口フラスコに化合物４－４（１２０ｍｇ）、化合物Ｍ－１２（１３８ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３５６ｍｇ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、１２０℃に昇温し、撹拌しながら３時間反応させた。反応完了後、反応液をろ過し、フィルダーケーキを３ｍＬのＤＭＳＯで洗浄し、ろ液をそのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］：５３４。
ステップ６：化合物４の合成
窒素ガス保護下で、ステップ５で得られたろ液にＤＣＭ（１２ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（４４５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２．１７ｇ）を入れ、反応液の温度を０℃に下げ、氷浴下でその中にＨＡＴＵ（１．２７ｇ）を数回分けて入れ、そして０℃で撹拌しながら２０ｍｉｎ反応させた。反応完了後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で反応液を希釈し、有機相をそれぞれ水（４０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１００：０－０：１００）、８９ｍｇの化合物４が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２のステップ７に類似な分割方法を採用し、化合物３０及び化合物３１を調製した。
実施例５（２Ｓ）－１－（２－（５－シクロプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物５）の合成
Figure 2023501324000017
化合物１－１を化合物５－０に変え、ｐ－フルオロアニリンをメチルアミン塩酸塩に変え、実施例４と類似な調製方法により、化合物５が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１。
実施例６（２Ｓ）－１－（２－（３－シクロブチル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物６）の合成
Figure 2023501324000018
ｐ－フルオロアニリンをシクロブチルアミンに変え、実施例４と類似な調製方法により、化合物６が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７（２Ｓ）－１－（２－（３－エチル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド（化合物７）の合成
Figure 2023501324000019
化合物３－１を化合物７－１に変え、実施例３と類似な調製方法により、化合物７が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７。
異なる出発原料及び適宜な試薬を採用して、実施例１－７と類似な方法により、表１の実施例の化合物を調製した。
Figure 2023501324000020
Figure 2023501324000021

Figure 2023501324000022

Figure 2023501324000023

Figure 2023501324000024

Figure 2023501324000025

Figure 2023501324000026
表１のすべてのラセミ化合物は、対応するキラル原料を使用して合成・調製して対応するエナンチオマーを得ることができ、又は、基本的に実施例２のステップ７に記載した方法に従い、キラルカラムで分離して、エナンチオマーを得ることができる。
比較例
Figure 2023501324000027
ＷＯ２０１７００１６５８における実施例１０２の調製方法を参照し、対応する出発原料、中間体及び適宜な試薬を使用し、表２における比較例１（ＷＯ２０１７００１６５８における実施例１０２）及び比較例２の化合物を得ることができる。比較例３の化合物の調製方法以下の通りである。
比較例３の調製
Figure 2023501324000028
ステップ１：化合物Ｄ３－２の合成
化合物Ｄ３－１（２０００ｇ）及び塩化オキサリル（２０１９ｇ）をジクロロメタン（８Ｌ）に溶かし、ＤＭＦ（５ｍＬ）を徐々に反応系に滴下し、還流で６時間反応させた。反応物を濃縮し、黄色の固体を含む懸濁液２２４５ｇが得られ、そのまま次のステップの反応に供した。
ステップ２：化合物Ｄ３－３の合成
４－メトキシ－３－ブテン－２－オン（６４２ｇ）を無水ＴＨＦ（１６Ｌ）溶液に溶かし、－７８℃の条件下で、６．４２Ｌの、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ）をＴＨＦに溶かした溶液を一滴ずつに反応系に入れた。－７８℃で２時間撹拌し、系に徐々にステップ１で得られた懸濁液を無水ＴＨＦ（１Ｌ）に溶かした溶液を滴下し、－７８℃で１～２時間撹拌した後、室温に昇温し、１６時間撹拌し、得られた反応液をそのまま次のステップの反応に供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９。
ステップ３：化合物Ｄ３－４の合成
ステップ２で得られた反応液に氷水浴の条件下で水（５００ｍＬ）を入れてクエンチし、そしてトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を入れ、室温で３時間撹拌を続けた。反応終了後、系を濃縮してＥＡで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（Ｈｅｘ／ＥＡ１００：１－１０：１）、ブラウン色の固体が得られ、ＨＥＸとＥＡとの混合溶液（体積比５０：１）で固体を洗浄し、吸引ろ過し、ろ液を回収し、濃縮し、３９５ｇの化合物Ｄ３－４が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ６）：１．５９（ｓ，６Ｈ），６．３９－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．５４（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．１４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：化合物Ｄ３－５の合成
化合物Ｄ３－４（３９５ｇ）を２Ｌのアンモニア水溶液（３０％）に入れ、還流で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を冷却し、濃縮し、３４３．００ｇ化合物Ｄ３－５が得られ、そのまま次のステップに供した。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６。
ステップ５：化合物Ｄ３－６の合成
化合物Ｄ３－５（３４３ｇ）とリン酸オキシブロミド（９６６．６８ｇ）との混合物を１２０℃で加熱しながら１時間撹拌した。熱いうちに反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを入れ、ＰＨを中性まで調整し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（Ｈｅｘ／ＥＡ＝１００：１）、３０５ｇの化合物Ｄ３－６が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ－ｄ６）：１．５９（ｓ，６Ｈ），７．５２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．４２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ６：化合物Ｄ３－７の合成
一ツ口フラスコにビス（ピナコラート）ジボロン（７１０．４５ｍｇ）、化合物Ｄ３－６（５００ｍｇ）、酢酸カリウム（１．８８ｇ）、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（１５２．３２ｍｇ）、及びジオキサン（２０ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下で、９０℃の油浴で４ｈ反応させ、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（Ｈｅｘ／ＥＡ＝３：１）、４５０ｍｇの化合物Ｄ３－７が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６。
ステップ７：化合物Ｄ３－８の合成
一ツ口フラスコに［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ＣＨ２Ｃｌ２（２３３．２２ｍｇ）、炭酸カリウム（３９４．７０ｍｇ）、化合物Ｄ３－７（４５０ｍｇ）、化合物Ｍ－５（５８６．２５ｍｇ）、ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を入れ、窒素ガス保護下で、７０℃の油浴、還流で１５ｈ反応させ、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）、１３０ｍｇの化合物Ｄ３－８が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２。
ステップ８：化合物Ｄ３－９の合成
実施例２のステップ５の方法に参照し、化合物Ｄ３－９が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７。
ステップ９：比較例３の合成
実施例２のステップ６の方法に参照し、比較例３化合物が得られた。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６。
薬理実験
以下の試験より、本発明の好ましい化合物はインビトロでＰＩ３Ｋαキナーゼの活性を効果的に阻害することができることを示している。本発明の好ましい化合物はＰＩ３Ｋα変異腫瘍細胞に対する抗増殖活性及び薬物動態試験結果は、比較例の化合物よりも優れており、著しい進歩を遂げる。
実施例Ａ：キナーゼ試験
ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγキナーゼとそれらの基質ＡＴＰ、ＰＩＰ２：３ＰＳは酵素反応を行い、生成物の量をＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬及び発光法によって検出し、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγの酵素活性を反映した（ＡＴＰ最終濃度１０μＭ）。上記の方法を使用して、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋγキナーゼに対する本発明のいくつかの化合物の阻害活性を測定した。
検出方法：
試薬：基本キナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５）；ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ酵素溶液；ＰＩＰ２：３ＰＳ及びＡＴＰ溶液；ＡＤＰ－Ｇｌｏキット（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する）。
ここで、緩衝液成分：５０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２－７．５）、３ｍＭＭｇＣｌ２、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、１００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＤＴＴ、
化合物の準備：１００％ＤＭＳＯを使用して、試験化合物を特定の濃度まで希釈した。
反応過程：１）３８４反応プレート（６００８２８０，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγタンパク質溶液を入れ、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離しました。
２）上記の酵素がある３８４反応プレートに試験化合物、陰性対照物質であるＤＭＳＯ、又は陽性対照物質であるＢＹＬ７１９を入れ、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で１５分間インキュベートした。
３）上記の３８４反応プレートにＰＩＰ２：３ＰＳ＆ＡＴＰ溶液を入れ、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で６０分間インキュベートした。
４）５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。
５）１０μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、２５℃で４０分間インキュベートした。
６）使用ＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーでＲＬＵ（相対発光量、ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）値を読み取った。ＲＬＵ値の大きさは、酵素と基質との間の反応の程度を表し、ＩＣ５０値を計算した。
７）実験データの処理過程：
化合物の阻害率（％ｉｎｈ）＝（陰性対照ＲＬＵ－試験化合物ＲＬＵ）／（陰性対照ＲＬＵ－陽性対照ＲＬＵ）＊１００％
化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）は、次の非線形フィッティング公式を使用して得られた。
Ｙ＝最小阻害率＋（最大阻害率－最小阻害率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊傾き））
ここで、Ｘは試験化合物の濃度の対数値（ｌｏｇ ｖａｌｕｅ）であり、Ｙは試験化合物の阻害率（％ｉｎｈ）である。
本発明のいくつかの実施例の実験結果が表３に示された。ここで、ＡはＩＣ５０値≦５ｎＭを、ＢはＩＣ５０値が５～２０ｎＭを、ＣはＩＣ５０値が３００～６００ｎＭを、ＤはＩＣ５０値＞６００ｎＭを表す。
Figure 2023501324000029
注：「／」は測定されていないことを示す。
表３から分かるように、本発明に提供される化合物は良好なＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害活性を有し、良好なＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγキナーゼサブタイプ選択性を有するため、マルチターゲット阻害によって引き起こされる潜在的な副作用を回避することができる。
実施例Ｂ：細胞増殖試験
方法：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ ａｓｓａｙ方法を採用し、インビトロで培養されたヒト腫瘍細胞ＭＣＦ－７及びＨＧＣ２７に対する本発明のいくつかの化合物の成長阻害作用を観察する。
検出方法：ＭＣＦ－７細胞をＤＭＥＭ培地に懸濁して、細胞懸濁液を形成し、細胞の濃度を２５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。ＨＧＣ２７細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地に懸濁し、細胞懸濁液を形成し、細胞の濃度を５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調整した。１００μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに入れ、一晩、ＣＯ２インキュベーター内で培養する。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、３倍の勾配で希釈し、計１０個の濃度の試験化合物が得られた。１０個の濃度の試験化合物又はＤＭＳＯ陰性対照物質を１００μＬの培地を含有するウェルに移し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下でインキュベートし、ＨＧＣ２７細胞を９６時間インキュベートし、ＭＣＦ－７細胞を１２０時間インキュベートした。そして１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を上記の９６ウェルプレートに入れ、室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定させた。ＶＩＣＴＯＲ ＴＭ Ｘ５装置でＲＬＵ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）値を記録し、そしてＩＣ５０値を計算した。
化合物阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（試験化合物ＲＬＵ－ブランク対照ＲＬＵ）／（陰性対照物質ＲＬＵ－ブランク対照物質ＲＬＵ）＊１００％
陰性対照：ＤＭＳＯウェル、
ブランク対照：ブランク培地ウェル、化合物なし、細胞なし、
化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）は、次の非線形フィッティング公式を使用して得ら
れた。
Ｙ＝最小阻害率＋（最大阻害率－最小阻害率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊傾き））
ここで、Ｘ：試験化合物の濃度の対数値、Ｙ：試験化合物の阻害率（％ｉｎｈ）。
実験データは表４及び表５で示される。
Figure 2023501324000030
Figure 2023501324000031
上記の表から分かるように、本発明に提供される化合物は、ＰＩ３Ｋα点突然変異を有する細胞系に対して、比較例の化合物より優れた細胞増殖阻害活性を有し、同様な濃度でより優れた抗腫瘍効果を有する。したがって、本発明に提供される化合物は、より優れた抗腫瘍効果を有するＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害剤になる見込みがある。
実施例Ｃ：薬物動態試験
検出方法：体重が１５０－３００ｇであるオスＳＤラット４２匹は、ランダムに７つの
群に分けられ、各群にラット６匹がある。各群の６匹のラットのうち、３匹のラットに２ｍｇ／ｍＬの実施例の化合物を単回静脈内注射で与え、他の３匹のラットに１０ｍｇ／ｍＬの実施例の化合物を単回胃内投与で与え、それぞれ指定された時点で眼窩静脈叢から採血し、血漿を分離し、後で使用するために－８０℃の冷蔵庫に保管された。
上記の血漿サンプルのタンパク質をアセチルニトリルで沈殿させた後、上澄みを抽出し、水と１：１で混合し、１０μＬを採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで検測し、平均値を計算し、実験データを表６に示した。
Figure 2023501324000032
関連する統計（Ｋｏｌａ Ｉ，Ｌａｎｄｉｓ Ｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００４ Ａｕｇ、３（８）：７１１－５．）により、１９９０年代初頭で、創薬候補の約４０％が臨床開発に失敗した原因は、ＰＫ／生物学的利用能が悪いからである。これから、ＰＫ／生物学的利用能は、創薬候補の臨床開発の成敗に非常に重要な役割を果たすことが分かる。
上記の表から分かるように、本発明に提供される化合物は、比較例の化合物と比べて、予期できないより高い経口曝露を有し、且つより低い生体内クリアランスを有し、生体内循環器系では、同等な用量でより高い薬物濃度を有する。抗腫瘍効果が同等であるという前提で、本発明の化合物の投与量がより低く、その結果、毒性反応と安全性リスクの可能性を低減し、化合物の創薬可能性を効果的に高めることができる。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグであって、
    Figure 2023501324000033
    ここで、
    Ｘは、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ、オキソ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ３－６ヘテロシクリル基から選択される一つ以上の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ハロゲン化シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ３－６ハロゲン化ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ６－８ハロゲン化アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、Ｃ５－８ハロゲン化ヘテロアリール基、オキソ基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される一つ以上の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、及び－ＮＲａＲｂから選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される一つ以上の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、オキソ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２
    －６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ＣＮ、オキソ基、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択される一つ以上の基により置換されてもよく、又は、
    二つのＲ６は、それらが結合するＣ原子とともにＣ３－６シクロアルキル基若しくはＣ３－６ヘテロシクリル基を形成し、
    Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、Ｃ５－８ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基により任意に置換されてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、及び４から選択され、
    ｎは、０、１、２、及び３から選択され、
    ｙは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される、
    化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ
  2. 前記Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ３－６シクロアルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ３－６シクロアルキル基は独立して、任意にハロゲンにより置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  3. 前記Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよく、
    前記Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキル基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  4. 前記Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、及びＣ２－６ハロゲン化アルキニル基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  5. 前記Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＨ２、オキソ基、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルケニル基、Ｃ２－６ハロゲン化アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  6. 前記化合物は、さらに、式（ＩＩ）で示される化合物である、
    ことを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
    Figure 2023501324000034
  7. 前記化合物は、さらに、式（ＩＩＩ－１）で示される化合物であり、
    Figure 2023501324000035
    ここで、前記Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基である、
    ことを特徴とする請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。。
  8. 前記化合物は、さらに、式（ＩＩＩ－２）で示される化合物である、
    ことを特徴とする、請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
    Figure 2023501324000036
  9. 前記Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ２－６アルケニル基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  10. Ｒ４及びＲ５はいずれもＨである、
    ことを特徴とする請求項１～９のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  11. 前記化合物は、さらに、式（ＩＶ）で示される化合物であり、
    Figure 2023501324000037
    ここで：
    Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基であり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６－８アリール基、及びＣ５－８ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、又はＣ１－６ハロゲン化アルコキシ基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ２－６アルケニル基から選択され、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ２、オキソ基、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ６－８アリール基から選択され、
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキル基から選択され、
    ｙは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  12. 前記ＸはＯである、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  13. 前記化合物は、さらに、式（Ｖ）で示される化合物である、
    ことを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
    Figure 2023501324000038
  14. 前記Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  15. 前記Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ２、オキソ基、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、及びＣ６アリール基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  16. 前記化合物は、さらに、式（ＶＩ）で示される化合物であり、
    Figure 2023501324000039
    ここで、
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｃ１－６アル
    キル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ－（ＣＨ３）２、Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基のうちの一つ以上の置換基により置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  17. Ｒ１はＣ１－４アルキル基であり、前記Ｒ１は任意に、ハロゲンにより置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１～１６のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  18. 前記Ｒ１は、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、及び－ＣＨＦ２から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～１７のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  19. Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－Ｃ６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ２は任意に、ハロゲンにより置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１～１８のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  20. Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ハロゲン化シクロアルキル基、フェニル基、及びハロゲン化フェニル基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～１９のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  21. 前記化合物は、さらに、式（ＶＩＩ）で示される化合物であり、
    Figure 2023501324000040
    ここで、前記Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６ヘテロシクリル基、Ｃ６アリール基、及びＣ５－６ヘテロアリール基から選択され、前記Ｒ２は任意に、ハロゲンにより置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有
    結合複合体若しくはプロドラッグ。。
  22. Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、及びピリジン基から選択され、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル基、シクロブチル基、フェニル基、及びピリジン基は、任意に、ハロゲンにより置換されてもよい、
    ことを特徴とする請求項１～２１のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  23. Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、フェニル基、及びハロゲンにより置換されたフェニル基から選択される、
    ことを特徴とする請求項１～２２のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  24. 前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体は、
    1) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    2) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    3) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    4) （２Ｓ）－１－（２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    5) （２Ｓ）－１－（２－（５－シクロプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    6) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロブチル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    7) （２Ｓ）－１－（２－（３－エチル－５－イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    8) （２Ｓ）－１－（２－（５－ジフルオロメチル－３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    9) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    10) （Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェ
    ニルイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    11) （Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－フェ
    ニルイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ
    ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    12) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－（４－（ト
    リフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    13) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－２，４－ジオキソ－３－プロピルイ
    ミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    14) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
    オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－２－メチルピロリジン－２－ホルムアミド、
    15) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
    オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－ホルムアミド、
    16) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，
    ４－トリアゾール－５－イル）－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    17) （２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロ
    ピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    18) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２
    ，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    19) （２Ｓ）－１－（２－（３－（４－クロロフェニル）－５－イソプロピル－２，
    ４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    20) （２Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５
    －イソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    21) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
    オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－ホルムアミド、
    22) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－５－イソプロピル
    －２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    23) （２Ｓ）－１－（２－（３，５－ジイソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリ
    ジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    24) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
    オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４－フェニルピロリジン－２－ホルムアミド、
    25) （２Ｓ）－１－（２－（３－（３－クロロ－５－シアノフェニル）－５－イソプ
    ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミ
    ド、
    26) （２Ｓ）－１－（２－（３，５－ジイソプロピル－２，４－ジオキソイミダゾリ
    ジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    27) （２Ｓ）－１－（２－（３－アゼチジン－３－イル）－５－イソプロピル－２，
    ４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    28) （２Ｓ）－１－（２－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イ
    ル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    29) （２Ｓ）－１－（２－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－２，４－ジオキソ
    イミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    30) （Ｓ）－１－（２－（（Ｒ）－３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピ
    ル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    31) （Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピ
    ル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    32) （２Ｓ）－１－（２－（（５Ｒ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２
    ，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    33) （２Ｓ）－１－（２－（（５Ｓ）－３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２
    ，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    34) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－ヒドロキシエチル）－５－イソプロピル－２
    ，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    35) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－フルオロエチル）－５－イソプロピル－２，
    ４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    36) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５－）イソプ
    ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    37) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル）－２，４－ジ
    オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    38) （２Ｓ）－１－（２－（３－（６－フルオロピリジン－３－イル）－５－イソプ
    ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    39) （２Ｓ）－１－（２－（３－（５－フルオロピリジン－３－イル）－５－イソプ
    ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２］－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    40) （２Ｓ）－１－（２－（３－（３－シアノ－５－フルオロフェニル）－５－イソ
    プロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ
    ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４－フルオロピロリジン－２－ホルムアミド、
    41) （２Ｓ）－１－（２－（３－（３－クロロピリミジン－２－イル）－５－イソプ
    ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    42) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロペンチル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
    キソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    43) （２Ｓ）－１－（２－（３－（シアノメチル）－５－イソプロピル－２，４－ジ
    オキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    44) （２Ｓ）－１－（２－（５－イソプロピル－３－メチル－２，４－ジオキソイミ
    ダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    45) （２Ｓ）－１－（２－（３－（２，２－ジフルオロエチル）－５－イソプロピル
    －２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    46) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
    キソイミダゾリジン－１－イル）－３－ビニル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    47) （２Ｓ）－１－（３－クロロ－２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－
    ２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    48) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－（ジフルオロメチル）－２，
    ４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    49) （２Ｓ，３Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４
    －ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－ホルムアミド、
    50) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
    キソイミダゾリジン－１－イル）－３－メチル－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－４－オキソピロリジン－２－ホルムアミド、
    51) （２Ｓ）－４－シクロヘキシル－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプ
    ロピル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）ピロリジン－２－ホルムアミド、
    52) （２Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－５－イソプロピル－２，４－ジオ
    キソイミダゾリジン－１－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］チアゾリン－９－イル）－５－オキソピロリジン－２－ホルムアミド、から選択される、
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ。
  25. 治療有効量の少なくとも一種の請求項１～２４のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグと、少なくとも一種の薬学的に許容され
    る補助材料とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
  26. 前記の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される補助材料との重量比は、０．０００１～１０であることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 薬剤の調製における、請求項１～２４のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体若しくは互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体若しくはプロドラッグ、又は請求項２５又は２６に記載の医薬組成物の使用。
  28. 前記薬剤は、がん又はがんの転移の発生又は進行を治療、予防、遅延又は抑制するために用いられることを特徴とする、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤として用いられることを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記薬剤は、ＰＩ３Ｋ媒介性疾患の治療に用いられることを特徴とする、請求項２７に記載の使用。
  31. 前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及び／又はＰＩ３Ｋγであることを特徴とする、請求項２９又は３０に記載の使用。
  32. 前記ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋαであることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
  33. 前記ＰＩ３Ｋ媒介性疾患は、がんであることを特徴とする、請求項３０に記載の使用。
  34. 前記がんは、肉腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、副腎がん、神経膠腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん、子宮がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、脳がん、口腔・咽頭がん、喉頭がん、リンパ腫、基底細胞がん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症から選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の使用。
  35. 必要とする患者に、治療有效量の請求項１～２４のいずれかに記載の化合物又は請求項２５又は２６に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ＰＩ３Ｋ媒介性疾患を抱える患者を治療及び／又は予防する方法。
  36. 前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、及び／又はＰＩ３Ｋγを含むことを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋαであることを特徴とする、請求項３５前記の方法。
  38. 前記ＰＩ３Ｋ媒介性疾患は、がんであることを特徴とする、請求項３５～３７のいずれかに記載の方法。
  39. 前記がんは、肉腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、副腎がん、神経膠腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん、子宮がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、脳がん、口腔・咽頭がん、喉頭がん、リンパ腫、基底細胞がん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症である
    ことを特徴とする、請求項３８に記載の方法。
  40. 治療対象に治療有效量の請求項１～２４のいずれかに記載の化合物又は請求項２５又は２６に記載の医薬組成物を投与することを含むがんを治療する方法であって、
    前記がんは、肉腫、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、胃腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、副腎がん、神経膠腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん、子宮がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、白血病、脳がん、口腔・咽頭がん、喉頭がん、リンパ腫、基底細胞がん、真性赤血球増加症、本態性血小板血症であることを特徴とする、がんを治療する方法。
  41. 前記治療対象はヒトであることを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
JP2022525930A 2019-11-04 2020-11-04 イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用 Pending JP2023501324A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911066776 2019-11-04
CN201911066776.2 2019-11-04
CN202011167875 2020-10-28
CN202011167875.2 2020-10-28
PCT/CN2020/126359 WO2021088839A1 (zh) 2019-11-04 2020-11-04 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023501324A true JP2023501324A (ja) 2023-01-18
JPWO2021088839A5 JPWO2021088839A5 (ja) 2023-11-10

Family

ID=75848348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022525930A Pending JP2023501324A (ja) 2019-11-04 2020-11-04 イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230053342A1 (ja)
EP (1) EP4056575A4 (ja)
JP (1) JP2023501324A (ja)
KR (1) KR20220097466A (ja)
CN (1) CN114599655B (ja)
AU (1) AU2020379709A1 (ja)
BR (1) BR112022008647A2 (ja)
CA (1) CA3156625A1 (ja)
IL (1) IL292592A (ja)
MX (1) MX2022005415A (ja)
TW (1) TW202132313A (ja)
WO (1) WO2021088839A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022275275A1 (en) * 2021-05-13 2023-12-14 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Polymorph of imidazolidinone compound, preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012003591A (es) * 2009-09-28 2012-04-19 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina como inhibidores de la pi3k y metodos de uso.
US9090628B2 (en) * 2011-03-21 2015-07-28 Genentech, Inc. Benzoxazepin compounds selective for PI3K P110 delta and methods of use
WO2017001658A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
TW202132313A (zh) 2021-09-01
BR112022008647A2 (pt) 2022-07-19
US20230053342A1 (en) 2023-02-23
MX2022005415A (es) 2022-05-26
CN114599655A (zh) 2022-06-07
CN114599655B (zh) 2024-02-27
EP4056575A1 (en) 2022-09-14
WO2021088839A1 (zh) 2021-05-14
AU2020379709A1 (en) 2022-06-09
CA3156625A1 (en) 2021-05-14
KR20220097466A (ko) 2022-07-07
IL292592A (en) 2022-07-01
EP4056575A4 (en) 2023-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2880251C (en) Novel heteroaryl and heterocycle compounds, composition and methods thereof
AU2008247159B2 (en) 9-(pyrazol- 3 -yl) -9H- purine-2 -amine and 3-(pyrazol-3-yl) -3H-imidazo [4,5-B]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
US9956220B2 (en) Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors
JP2008514628A (ja) 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
TWI822868B (zh) Ｆｇｆｒ４抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
JP7383112B2 (ja) アルキン誘導体およびその調製方法と用途
CN110950876B (zh) 一类呋喃并内酰胺类化合物、制备方法和用途
WO2020114499A1 (en) Tyrosine kinase inhibitors, compositions and methods there of
CN113454081A (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗增生性疾病的用途
EP3741752A1 (en) Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof
JP2022523477A (ja) ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
JP2023109924A (ja) ジヒドロイミダゾピラジノン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
JP2023501324A (ja) イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用
CA3225285A1 (en) Pi3k.alpha. inhibitors and methods of use thereof
WO2021088845A1 (zh) 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用
TW202300485A (zh) Plk4抑制劑及其用途
TWI793877B (zh) 作為甘油二酯激酶抑制劑的雜環化合物及其用途
JP7332091B2 (ja) インドリン－１－カルボキサミド化合物、そのための調製方法及びその医学的使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231101

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231101