TWI374882B - - Google Patents

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TWI374882B
TWI374882B TW095100784A TW95100784A TWI374882B TW I374882 B TWI374882 B TW I374882B TW 095100784 A TW095100784 A TW 095100784A TW 95100784 A TW95100784 A TW 95100784A TW I374882 B TWI374882 B TW I374882B
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Hiroyuki Kakinuma
Takahiro Oi
Yuko Hashimoto
Hitomi Hirano
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

1374882 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於阻礙與腎臟中的葡萄糖再吸收相關之鈉 依賴性葡萄糖共輸送體2(SGLT2)之活性的1-硫-D-甘糖醇 衍生物者。 【先前技術】
慢性高血糖被認爲爲降低胰島素的同時降低胰島素感 受性，此時因更提高血糖而引起糖尿病的惡化。高血糖被 推定爲糖尿病併發症之主要危險因子。因此，保持正常血 糖値可改善胰島素感受性，抑制糖尿病倂發症之發病。至 今作爲糖尿病治療藥劑可使用雙胍類（biguanides)藥、磺 醯基尿素藥劑、糖苷酶阻礙劑、胰島素抵抗性改善藥劑。 然而，雙胍類藥劑會產生乳酸中毒、磺醯基尿素藥劑則會 有低血糖、糖苷酶阻礙劑則會有腹瀉等副作用產生。因此 ，期待一種與現今相異的全新作用機制之糖尿病治療藥劑 的開發。 由大然界單離出的匍甸輪衍生物之血鮮紅質，會阻礙 腎臟之過剩葡萄糖的再吸收，可促進葡萄糖的***而有降 低血糖之作用（非專利文獻1、2)。其後，已知該葡萄糖的 再吸收，爲依據存在於腎臟附近的尿細管S1位置的鈉依 賴性葡萄糖供輸送體2(SGLT2)(非專利文獻3)。將特異性 SGLT阻斷劑之根皮苷投予於糖尿病老鼠時，可促進尿中 糖的***，而達到血糖降低作用，故S GLT2特異性阻斷劑 1374882
成爲新的糖尿病治療藥之標的分子。 由如此背景來看，已有多數的根皮苷相關化合物已被 硏究，已揭示0-芳基葡糖苷（專利文獻1〜11)。但，0-芳 基葡糖苷若經口投予時，以存在於小腸的葡糖苷酶使 葡糖苷鍵進行水解，因於未變化體的吸收效率變差故前驅 藥物之開發正進行者。
又’已有報告記載將〇-芳基葡糖苷轉變爲化學性安 定之C-芳基葡糖苷（專利文獻12)。與上述相同的葡萄糖部 份與芳基或雜芳基直接鍵結之化合物已揭示（專利文獻13 〜15)。且，這些文獻（專利文獻12〜15)中所揭示的化合 物之C-芳基葡糖苷，因非晶質狀的物質較爲多故有著製 劑化面上之問題（專利文獻1 2)。因此，化合物必須同時與 苯基丙胺酸或脯胺酸等適當胺基酸進行結晶化（美國專利 US 6 774 1 12號）。因此期待一種結晶性優良、純化、保存、 製劑化容易之可作爲醫藥之化合物。 又，已揭示與5-硫代葡萄糖與芳基或雜芳基以；S-葡 糖苷鍵結製造出芳基5-硫-々-D-吡喃葡糖苷（〇-芳基5-硫-泠-葡糖苷）或雜芳基5-硫-召-D-吡喃葡糖苷（〇-芳基5-硫-召-葡糖苷）衍生物之方法（專利文獻16〜17)。又，對於這 些化合物之SGLT阻斷作用亦已有報告（專利文獻18〜19) ，然而如此報告（專利文獻16)所揭示，糖基化依種類的不 同而有著完全相異的反應，於葡萄糖之可糖基化的反應條 件並不適用於硫代葡萄糖。 因此，並無5-硫代葡萄糖與芳基或直接連接雜環之1- -6- 1374882
硫-D-甘糖醇衍生物的製造方法，·且亦無1-硫-D-生物之相關報告。又，專利文獻1〜15所示之幾 已進行臨床試驗，將來可能會有新的糖尿病治療 ，另一方面人類的臨床試驗中有著某種理由而使 發，故即使爲相同作用機制但具有過去未有的新 化合物群成爲必要。 [非專利文獻1] Rossetti，L·，et al.J.Clin. Invest.，第 80 卷， 1987 年 [非專利文獻2] Rossetti, L., e t a 1. J . Clin. Invest.,第 79 卷 > 1987年 [非專利文獻3] Kanai, Υ·，et al. JL Clin. Invest·,第 93卷 ' 1994 年 [專利文獻1】 〆 歐洲專利申請案公開第0850948號說明書 [專利文獻2] 歐洲專利申請案公開第059835 9號說明書 [專利文獻3] 國際公開W001/068660號文獻 [專利文獻4] 國際公開W001/016147號文獻 [專利文獻5] 甘糖醇衍 樣化合物 藥被販賣 其難以開 穎骨架之 1037 頁， ，1510頁 397 頁， (4)1374882 國際公開W001/074834號文獻 [專利文獻6] 國際公開W001/074835號文獻 [專利文獻7] 國際公開WO02/053573號文獻 [專利文獻8]
國際公開WO02/068439號文獻 [專利文獻9] 國際公開W002/068440號文獻 [專利文獻10] 國際公開W002/036602號文獻 [專利文獻11] 國際公開W002/088157號文獻 [專利文獻12]
國際公開W001/027128號文獻 [專利文獻1 3 ] 美國專利申請案公開第2001/0041674號說明書 [專利文獻I4] 國際公開W004/013118號文獻 [專利文獻1 5 ] 國際公開W004/080990號文獻 [專利文獻16] 國際公開W004/014930號文獻 [專利文獻17] -8- (5)1374882 國際公開WO04/089966號文獻 [專利文獻18] 國際公開W004/014931號文獻 [專利文獻1 9 ] 國際公開WO04/089967號文獻 【發明內容】
本發明係以提供阻礙與於腎臟中的葡萄糖再吸收相關 的鈉依賴性葡萄糖共輸送體（SGLT 2)之活性，促進糖尿排 泄而顯示血糖降低作用之過去未有的新穎1-硫-D -甘糖醇 化合物爲目的。且本發明又以提供優良SGLT2活性選擇性 阻礙劑爲目的。又，本發明係以提供結晶性優良、純化、 保存、製劑化容易的作爲醫藥容易處理之化合物爲目的。 且本發明又以1-硫-D-甘糖醇化合物之製造方法及其中間 體爲目的。
本發明者欲解決上述課題而進行詳細探索硏究結果， 發現直接將芳基或雜環與5 -硫-葡萄糖連接之製造方法， 且發現藉由該方法所得之1_硫-D-甘糖醇衍生物具有優良 的SGLT2阻斷作用而完成本發明。又，本發明的^硫-^ 甘糖醇衍生物因具有優良的結晶性，故無須與胺基酸等進 行共結晶，容易純化 '保存、製劑化且適用於醫藥品者。 以下對於本發明的1-硫-D-甘糖醇衍生物（以下稱爲「 本發明化合物」）之型態作說明。 本發明的其中一型態爲， -9- 1374882 ⑺ 、-SRel、-SORe2、-S〇2Re3、-NHC(=0)H，-NHCORd3、-NHC02Rd4 、-NHCONH2、-NHS02Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3 、Ra4、Ra5、Ra6& Ra7表示Cm烷基、Rel表示可由鹵素原 子取代之Cm烷基’ Rdl、Rd2、Rd3& Rd4表示Ci-6烷基、 C7-1G芳院基、苯基或C3.7環院基，Rel、Re2、只63及Re4表 示Cr6烷基、苯基或甲苯基）}、
(vi) -〇-(CH2)m，-Q，{式中，m，表示1〜4之整數，Q’表 示羥基、-C02H、-〇Rc2、-c〇2Ra8 ' _conh2 ' _CONHRa9 、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa"、-NRal2Ra12或-NHC02Rd5(式 中，Ra8、Ra9、Ral0、Ral1 及 Ral2表示 Ci-6院基、Rc2表示 可由鹵素原子取代之Cm烷基’ Rd5表示Ci·6烷基、Cuo 芳院基、苯基或C3-7環院基）}、
(vii) -〇Rf{式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、Ci-6烷基及-ORa13(式中，Ral3表示Cl-6烷基）所成群 之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cu烷基及-〇Ral4(式中’ Ral4表示ci·6烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、Cm烷基及-ORa15(式中，Ral5表示Cu烷基）所成 群之取代基所取代的C7.1()芳烷基、或可由1個以上選自鹵 素原子、羥基、Cw烷基及-〇Ra16(式中’ Ral6表示Ci-6院 基）所成群之取代基所取代的雜環烷基}、 (viii) -NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cu烷基及-〇Ral7(式中，Ra”表示Cw烷基）所 成群之取代基所取代的〇芳烷基}、 -11- (8) 1374882 (ix)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ral8( 式中’ Ral8表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的（：3.7環 院基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ral9( 式中’ Ral9表示（^-6烷基）所成群之取代基所取代的芳基、 (xi) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、¢^.6烷基及-0Ra2()(
式中，Ra2()表示（^-6烷基）所成群之取代基所取代的C7-10 芳烷基、 (xii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C:.6烷基及-0Ra21( 式中，Ra21表示（^-6烷基）所成群之取代基所取代的雜芳基 (xiii)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-ORa22( 式中，Ra22表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基、 (xiv)C2.6烯基或 (XV)C2-6炔基]。 本發明的另一型態爲式IA所示1-硫-D-甘糖醇化合物 或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，
-12- (10) 1374882 示羥基、-C02H ' -ORc2、-C〇2Ra8、-CONH2 ' -CONHR39 、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa”、-NRal2Ra12或 -NHC〇2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ral〇、Rali及 Ral2表不 Ci.6 垸基、Rc2表示可由鹵素原子取代之C1·6烷基’ Rd5表不 Ci-6烷基、c7.1()芳烷基、苯基或C3·7環院基）}、
(vii) -ORf{式中，以表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、C"烷基及-〇Ral3(式中’ Ral3表示Cl·6烷基）所成群 之取代基所取代的C3-7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cw烷基及-ORal4(式中，Ral4表示Cw烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、或可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、d-6烷基及-ORal5(式中，Ral5表示Ci-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-】〇芳烷基}、 (viii) -NHRg{式中，Rg表不可由1個以上選自園素原 子、羥基、Cw烷基及-ORal7(式中’ Ral7表示烷基）所 成群之取代基所取代的C7.1Q芳烷基}、 (ix) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基 及-ORal8(式中，Ral8表示Cu烷基）所成群之取代基所 取代的C3.7環烷基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-ORal9( 式中，Ral9表示（^.6烷基）所成群之取代基所取代的芳基、 (xi)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-ORa2t)( 式中，Ra2Q表示烷基）所成群之取代基所取代的C7-10 芳垸基、 (xii)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-ORa21( -14 - (12) 1374882 D-甘糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合 物，
【化3】 RC
Cu烷基、-C02Ra2、-CORbl、或可由1個以上選自鹵素原 子、-N〇2及-〇Me所成群之取代基所取代的C7-12芳院基（ 式中，Ra2表示Cm烷基、Rbl表示Cm烷基、C7-10芳烷基 或苯基）、 RA.、RB、RC及rd中至少1個表示氫原子，其他爲相 同或相異，
(i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個以 上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的Cm烷基 (v ) - ( C Η 2) m - Q A ·{式中，m表示〇〜4之整數，Q A表 示-NH2、-C02H、-0Rcl、-C02Ra3、-CONH2、-CONHRa4 、-CONRa5Ra5、-CORdl、-OCORd2 ' -SRel、-SORe2、-S02Re3 、-ΝΉ(：( = 0)Η、-NHCORd3、-NHC02Rd4、-NHCONl·^、-NHS02Re4 、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中 ’ Ra3、Ra4、Ra5、Ra6 及 Ra7 表 示Cm烷基' Rel表示可由鹵素原子取代之Cm烷基，Rdl 、Rd2、尺”及Rd4表示Cw烷基、C7.1G芳烷基、苯基或C3-7 -16 - (13) 1374882 環烷基，Rel、Re2、Re3及Re4表示Ci-e烷基、苯基或甲苯 基）}、 (vi)-〇-(CH2)m，-Q，{式中’ m，表示1〜4之整數’ Q’表 示羥基、-C02H、-〇Rc2、*C02Ra8、-CONH2、-CONHR39 、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRal2Ra12或-NHC02Rd5(式
中，Ra8、Ra9、Ral0、Ral1 及 Ral2表示 Ci-6烷基、rc2表示 可由鹵素原子取代之Cw烷基’ Rd5表示Cl·6烷基、C7-i〇 芳院基、苯基或C3-7環院基）}、 (乂丨1)-〇只4式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、Cw烷基及-0Ral3(式中’ Ral3表示C〗-6烷基）所成群 之取代基所取代的C3-7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、C"烷基及-〇Ral4(式中，Ra“表示Ci·6烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、或可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cu烷基及-〇Ral5(式中，Ral5表示C"烷基）所 成群之取代基所取代的C7.1Q芳烷基}、 (viii) -NHRg{式中，118表示可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Ci.6烷基及- 0Ral7(式中，Ral7表示C"院基）所 成群之取代基所取代的C7-1()芳烷基}、 (ix) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci-6烷基 及-0Ra、式中，Ral9表示Cl.6烷基）所成群之取代基所取 代的芳基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-ORa22( 式中’ Ra22表示烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基、 -17- (14) 1374882 RE、1^及RG表示相同或相異， (i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個以 上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的Cl.8烷基
(v) -(CH2)m-Q{式中’ m表示〇〜4之整數，Q表示_CHO 、-NH2、-N〇2、-CN、_C02H、-S03H、-0Rcl、-C〇2Ra3 、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORdl、-OCORd2 、-SRel、-SORe2、-S02Re3 ' -NHC( = 0)H、-NHCORd3 、-NHC02Rd4、-NHCONH2、-NHS02Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式 中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及Ra7表示Cm烷基、Rcl表示可 由鹵素原子取代之Cm烷基，Rdl、Rd2、Rd3& Rd4表示 Cu烷基、C7-lc芳烷基、苯基或C3-7環烷基，Rel、Re2、 只：及Re4表示Cm烷基、苯基或甲苯基）}、 (vi) -0-(CH2)m’-Q’·{式中，m，表示1〜4之整數，Q，表 示羥基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9 、-CONRaloRal〇、-NH2、-NHRa11、-NRal2Ra12或-NHC02Rd5(式 中，Ra8、Ra9、Ra]0、Ral1 及 Ral2表示 C!-6烷基、Rc2表示 可由鹵素原子取代之Cw烷基，Rd5表示Cw烷基、C7-10 芳烷基、苯基或C3-7環烷基）}、 (vii) -ORf{式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、Cw烷基及-0Ral3(式中，Ral3表示Cm烷基）所成群 之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自齒素原 子、羥基、Cm烷基及-0Ral4(式中’ Ra“表示Ci-6烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上選自鹵素原子 -18- (15) 1374882 '羥基、Cw烷基及-〇Ra15(式中，Ral5表示Cw烷基）所成 群之取代基所取代的C7-10芳烷基、可由1個以上選自鹵素 原子、羥基、Cw烷基及-0Ral6(式中，Ral6表示C!.6烷基） 所成群之取代基所取代的雜環烷基}、 (viii)-NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cw烷基及-0Ral7(式中，Ral7表示Cw烷基）所 成群之取代基所取代的C7.1Q芳烷基}、
(ix)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-0Ral8( 式中，Ral8表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的C3.7環 院基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ral9( 式中’ Ral9表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的芳基、 (xi)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci.6烷基及-0Ra2G( 式中，Ra2G表示烷基）所成群之取代基所取代的C7.10 芳烷基、 (xii)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ra21( 式中’ Ra21表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜芳基 (xiii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基 及-ORa22(式中，R〃2表示Cl6烷基）所成群之取代基所取 代的雜環烷基]、 (xiv) C2.6烯基或 (\^)(：2.6块基]。 (以下稱爲「第一具體型態①」）。 -19- (16) 1374882 本發明的另一型態爲式Π中， RA及RC表示氫原子， RB表示氫原子、鹵素原子 '羥基、Cl.8烷基， -0-(CH2)m’-Q’·{式中，m’表示ι〜4之整數，Q’表示羥 基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRal0Ra10 、-NH2、-NHRali、-NRal2Ra12 或.NHC〇2Rd5(式中 ’ Ra8、
Ra9、Ral〇 ' Ra”及Ra"表示Cl.6烷基、rc2表示可由鹵素 原子取代之Cm烷基，Rd5表示Cl6烷基、C7-1()芳烷基、 苯基或C3.7環烷基）}、或 -0Rfl{式中’ Rn表示可由鹵素原子取代之Cw烷基' 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cl.6烷基及-〇Ral5( 式中，Ral5表示Cl-6烷基）所成群之取代基所取代的C7-10 芳烷基}， RD表示氫原子、鹵素原子、羥基、Cm烷基或-〇Rf2{ 式中，Rf2表示可由鹵素原子取代之Ci-6烷基、或可由1個 以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基及- 0Ral5(式中，Ral5 表示Ci-6烷基）所成群之取代基所取代的C7-1()芳烷基}， RE& RF表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、Cn 烷基、或-ORe3(Re3表示可由鹵素原子取代之Cw烷基）， RG表示（i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可 由1個以上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的 Cu院基、 (v)-(CH2)m-Q{式中，m表不0〜4之整數，Q表不-CHO、 -ΝΗ2、·Ν02、-CN、-C02H、-S03H、-0Rcl、-C02Ra3、-CONH2 -20- (17) 1374882 、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORdl、-〇CORd2、-SRel、-SORe2 ' -S〇2Re3 ' -NHC( = 0)H ' -NHCORd3 ' -NHC〇2Rd4 ' -NHCONH2 、-NHS02Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中 ’ Ra3、R“、Ra5、 1136及Ra7表示Cm烷基、Rcl表示可由鹵素原子取代之 Cu院基，Rdl、Rd2 ' Rd3& Rd4表示 Cl.6烷基、C7.1()芳垸 基、苯基或C3-7環烷基，Rel、Re2、Re3及表示Ci-6烷 基、苯基或甲苯基）}、
(vi) -0-(CH2)m，-Q，{式中’ m，表示1〜4之整數’ 表 示經基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-C〇NH2、-CONHRa9 、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRal2Ra12或·NHCOaR*15(式 中，Ra8、Ra9、Ra 10、Ra 11 及 Ral2表示 Ci-6院基、Rc2表不 可由鹵素原子取代之Cm烷基’ Rd5表示C】·6院基、C7-10 芳烷基、苯基或C3-7環烷基）}、 (vii) -ORf{式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、Cw烷基及-ORa13(式中，Ra”表示Cl-6院基）所成群 之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自齒素原 子、羥基、Cu烷基及-〇Ral4(式中，Ral4表示Cl.6院基）所 成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上遥自鹵系原于 、羥基、C"烷基及-0Ra15(式中’ R“5表示Cl·6烷基）所成 群之取代基所取代的C7-1Q芳烷基、可由1個以上選自鹵素 原子、羥基、C!-6烷基及-0Ra16(式中’ Ral6表示Cl.6院基） 所成群之取代基所取代的雜環烷基}' (viii)-NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 子' 羥基、Cu烷基及-〇Ral7(式中，Ral7表示Ci-6垸基）所 -21 - (18) 1374882 成群之取代基所取代的C7.1()芳烷基}、 (ix)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-〇Ral8( ' 式中’ Ral8表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的c3.7環 - 院基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ral9( 式中’ Ral9表示Cw烷基）所成群之取代基所取代的芳基、 (xi) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C16烷基及-0Ra2G( φ 式中，Ra2Q表示Cu烷基）所成群之取代基所取代的C7-10 芳烷基、 (xii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ra21( _ 式中’ Ra21表示Cw烷基）所成群之取代基所取代的雜芳基 (xiii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci.6烷基及-ORa22( 式中’ Ra22表示Cw烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基】之1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或 φ 彼等之水合物（以下稱爲「第一具體型態①-1」）。 本發明的另一型態爲，第一具體型態①-1中， RB表示氫原子、Cw烷基、-〇Rf1(式中，Rfl表示可由 鹵素原子取代之（^.6烷基）或鹵素原子， RD表示氫原子、鹵素原子、羥基、-0Rfl{式中，Rfl 表示可由鹵素原子取代之Cm烷基或鹵素原子、可由1個 以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及- 0Ral5(式中，Ral5 表示Ci-6烷基）所成群之取代基所取代的C7_1Q芳烷基}之1-硫-D·甘糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之 -22- (19) 1374882 水合物（以下稱爲「第一具體型態①-2」）。 本發明的另一型態爲第一具體型態①_ 1或第一具體型 態①-2中， RG表示（i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可 由1個以上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的 c 1 - 8院基、
(v)-C02H、（vi)-ORcl、（vii)-C02Ra3、（viii)-CONH2、 (ix)-CONHRa4、（x)，CONRa5Ra5、（xi)-CORdl、（xii)-OCORd2、 (xiii)SRel、（xiv)-SORe2、（xv)-S〇2Re3、（xvi)-NHRa6、 (xvii) -NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及 Ra7表示 Cbe烷基、Rcl表 示可由鹵素原子取代之Cm烷基，Rdl及Rd2表示Cw烷基 、C7.1()芳烷基 '苯基或C3.7環烷基，Rel、Re2、1163及Re4 表示C^6烷基、苯基或甲苯基）、 (xviii) -〇-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示 1〜4 之整數，Q’ 表示羥基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9 、-CONRal0Ra10、·ΝΗ2、-NHRa11 或 _NRal2Ra12(式中，Ra8 、Ra9、Ral。、R211及R£l2表示Ci-6镜基、表不可由鹵 素原子取代之Cm烷基）}、 (xix)-ORf{式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、Cm烷基及-0Ral3(式中’ Ra"表示ci-6烷基）所成 群之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自齒素 原子 '羥基、Ci.6烷基及-0Ral4(式中，Ral4表示c“烷基） 所成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上選自鹵素原 -23- (20) 1374882 子、羥基、Cm烷基及-ORal5(式中，Ral5表示Cw烷基）所 成群之取代基所取代的C7.1()芳烷基、可由1個以上選自鹵 素原子、羥基、Cw烷基及-ORal6(式中，Ral6表示Ci.6烷 基）所成群之取代基所取代的雜環烷基}、
(XX)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-ORal9( 式中，Ra 19表示C μ烷基）所成群之取代基所取代的芳基、 (xxi)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-ORa2Q( 式中，Ra2Q表示烷基）所成群之取代基所取代的C7.10 方垸基、 (XXii)可由1個以上選自鹵素原子、羥基：Cl.6烷基及-〇Ra21( 式中’ Ra21表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜芳基 (xxiii)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、（:卜6烷基 及-ORa22(式中，Ra22表示（^_6烷基）所成群之取代基所取 代的雜環烷基之取代基所取代的雜環烷基1-硫-D-甘糖醇 φ 化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物。 本發明的另一型態爲第一具體型態①-1或第一具體型 態①-2中， RG表示（i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可 由1個以上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的 Ci.8烷基、 (v)-C02H、（vi)-〇Rcl、（vii)-C02Ra3、（viii)-CONH2、 (ix)-CONHRa4、（x)-CONRa5Ra5 ' (xi)-CORdl、（xii)-OCORd2、 (xiii)SRel ' (xiv)-SORe2、（xv)-S02Re3、（xvi)-NHRa6、 -24- (21) 1374882 (xvii) -NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5 ' Ra6及 Ra7表示 Cm烷基、RC1表 示可由鹵素原子取代之Cm烷基，Rdl及Rd2表示Ch6烷基 、C7-1()芳烷基、苯基或C3.7環烷基，Rel、Re2& Re3表示 Cj-6烷基、苯基或甲苯基）'
(xviii) -0-(CH2)m，-Q’·{式中，m’表示 1〜4之整數， Q，表示羥基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9 、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa11 或-NRal2Ra12(式中，Ra8 、Ra9、Ral〇、Ral1及Ral2表示Cm烷基、Rc2表示可由鹵 素原子取代之Ci.6烷基）}、 (xix) -ORf2{式中，Rf2表示可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、Cm烷基及-0Ra13(式中，Ral3表示Cw烷基）所成 群之取代基所取代的C3_7環烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-0Ral6(式 中，Ral6表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷基 } ' (XX)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cl-6烷基及-〇Ra22( 式中’ R --衣不c 1 ·6垸基）所成群之取代基所取代的雜項玩 基1-硫-D -甘糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼 等之水合物。 本發明的第一具體型態另一特別爲式I π所示1 -硫-D · 甘糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物 -25-
A (24) 1374882 ΑΓ表不伸噻吩基、苯並[b]伸硫苯基或伸吡啶基、 R20a及R21a表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、 經基、Ch院基或·〇ι^3(Ι^3表示可被鹵素原子取代之Ci 6 院基）； 1^及RK表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、Cl-8 院基或-ORe3(Re3表示可被鹵素原子取代之Ci6烷基）； RL表示
(i)氫原子' (ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個以 上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的C^8烷基 (v)-C02H、（vi)-ORcl、（vii)-C02Ra3、（viii)-CONH2、 (ix)-CONHRa4、（x)-CONRa5Ra5、（xi)-CORdl ' (xii)-OCORd2、 (xiii)SRel、（xiv)-SORe2、（xv)_S02Re3、（xvi)-NHRa6、 (xvii) -NRa7Ra7 (式中 ’ Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及 Ra7表示 Cm烷基、Rcl 表示可由鹵素原子取代之Cl·6烷基’尺“及Rd2表示Ci-6烷 基、Cn◦芳烷基、苯基或C3-7環烷基，Rel、Re2及Re3表 示Ci.6院基、苯基或甲苯基）、 (xviii) -〇-(CH2)m，-Q’{式中，m’表示 1 〜4之整數 ’ Q’ 表示羥基、-co2h、-〇Rc2、-c〇2Ra8' -conh2、-CONHRa9 、-CONRal0Ra10、-NH2、_NHRa11 或-NRal2Ral2(式中，Ra8 、Ra9、Ral〇、Ra"及Ral2表示Cm烷基、Rc2表示可由鹵 素原子取代之C^-6烷基、 (xix)-ORi2{式中，Rf2表示可由1個以上選自鹵素原子 -28 - (25)1374882 、經基、Ci-6院基及- 〇Ral3(式中，Ral3表不C!-6院基）所成 群之取代基所取代的C3.7環烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、烷基及-0Ral6( 式中，Ral6表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基}、
(XX)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-ORa22( 式中，Ra22表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基。 本發明的其他型態爲，式IV中 表示氫原子、鹵素原子、Crs烷基或-〇Re3(Re3表示 可由鹵素原子取代之Cm烷基）之1-硫-D-甘糖醇衍生物或 其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物。 以下爲本發明化合物之醫藥型態。
本發明的一型態爲一種醫藥，其爲含有上述任—i-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之 水合物。 本發明的另一型態爲含有上述任一卜硫-D-甘糖醇化 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物之其爲鈉 依賴性葡萄糖共輸送體2之活性阻礙劑。 本發明的另一型態爲組合上述任一項之1-硫-D-甘糖 醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物、與 選自PPAR 7拮抗體、ppAR a / r拮抗體、PPAR (5拮抗體 及PP AR a/r/(5拮抗體所成群之胰島素感受性增強藥、 糖苷酶阻斷劑、雙胍類藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製 -29- (26) 1374882 劑以及雙胜肽分解酶IV(Dipeptidyl peptidase IV)阻斷劑 所成群中所選之至少一種的藥劑。 本發明的另一型態爲組合如上述任一項之1-硫-D-甘 糖醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物、 與一種類以上選自羥基甲基戊二基輔酶A還原酶阻斷藥
、氯貝特（fibrate)類、角鯊烯合成酶阻斷藥 '醯基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶阻斷藥、低比重脂蛋白受體促進藥、 微粒體甘油三酸酯轉移蛋白質阻礙劑及食慾抑制藥所成群 之藥劑。 以下爲本發明化合物的製造方法之型態。 本發明的一型態爲 _種如式I所示之1-硫-D -甘糖醇化合物或其製藥學 上被接受之鹽類或彼等之水合物之製造方法，
【化6】
如下述流程，含有添加對式VIII之硫內醋而言比^當 量多之式IX的格林納試藥（Grignard reagent)後，得到化 合物V之步驟、還原化合物V之步驟、若必要脫保護所 得化合物之步驟；
A -30 - 1374882 (27) 【化7】
式中，R 、R 、Rl3及R14表示相同或相異之cw烷 g ' m 3 ' <Η2(：Η = (：ίί2、或可由i個以上選自鹵素原子 、-N〇2及-OMe所成群之取代基所取代的C7i2芳烷基（式 中’ Ral表示C!.6烷基），X表示鹵素原子、Ari ' Ar2、R5 、R6、R7、R8、R9及R1G與申請專利範圍第1項同義。 24_如申請專利範圍第23項之方法，其中式IX之格林 納試藥之添加步驟爲，添加對式VIII之硫內酯而言約〇.8 〜約1.2當量的R3QMgX(R3t)表示Cw烷基或C3-7環烷基’ X表示鹵素原子）後，添加式IX之格林鈉試藥得到化合物 V之步驟。 本發明的另一型態，如下述式I所不之1_硫-D-甘糖 醇化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物之製 造方法， 【化8】
A -31 - (28) 1374882 如下述流程，含有對式X之化合物而言，加入式ΧΙ 之試藥後得到化合物XII之步驟（1)，但γ表示羥基時， 化合物XII再經還原後石型立體選擇性地得到γ爲氫之化 合物的步驟（2)、且若必要脫保護（1)或（2)所得化合物之步 驟的方法； 【化9】
式中’ γ表示氫原子或羥基（但，γ表示氫原子時第1 位爲S配置），R11、R12' R13及R14表示相同或相異之Cw 烷基、-SiRal3、-CH2CH = CH2、或可由1個以上選自鹵素原 子、-N02及-OMe所成群之取代基所取代的C7.12芳烷基（ 式中，Ral表示Cw烷基），Ar2、R8、R9及R1(>與申請專利 範圍第1項同義，RA、RB、Rc及RD與式II同義；
Aa 表示-CH(W)(CH2)n’-' -CONH(CH2)n-或-CH = CH-( 式中，W表示氫原子或羥基，η表示〇〜3的整數，η’表示 〇〜2之整數），
Ea 表示-CHO、-C02H 或-CH2X，
Da 表示-(CH2)n’Li、-(CH2)n，MgX、-CH2PPh3 + X-、·<：Η2ΡΟ(ΟΙ1323)、-((：Η2)ηΝΗ2或-SnBu4(式中 ’ x 表示鹵 素原子，Ra23表示Cw烷基，η表示0〜3的整數’ η’表示0 〜2的整數）； -32- (29)1374882 {日 * P a法〜 表不-CHO 時’與 Da 表示-(CH2)n，Li、-(CH2)n，MgX CH2PPh3 + X·或-CH2P0(0Ra23)之試藥 XI 進行反應，
^ 到 Aa 袠示 _CH(w)(cH2)n，-或-ch = CH-之化合物 XII
Ea表示·ί：〇2Η時，與Da表示-(CH2)nNH2之試藥XI 進行縮合， 得到Aa表示-CONH(CH2)n-之化合物XII，
Ea表示-CH2X時’與Da表示-SnBu4之試藥XI進行 縮合， 得到Aa表示_Ch2之化合物XII。 以下爲本發明化合物之製造方法的中間體之型態。 本發明的一型態爲 如下述式XIII所示之化合物或其鹽類或彼等之水合 物， 【化1 0】
[式中’ Y表示氫原子或羥基（但’ Y表示氫原子時第1位爲 S配置）’ R21、R22 ' R23及R24表示相同或相異之氫原子、 C】-6院基、-SiRal3、-CH2CH = CH2、-c〇2Ra2、-CORbl、或 可由1個以上選自鹵素原子、-NO 2及-0 Me所成群之取代基 所取代的c7-i2芳烷基（式中’ Ral及Ra2表示Cm烷基，Rbl -33 - (30) 1374882 表示c i ·6院基、C7 ·! 〇芳烷基或苯基）； 但，Y表示氫原子時，R21' R22、R23及R24不會同表 示氫原子；其他符號與申請專利範圍第1項同義]，且式 XIII中，Y表示氫原子R21〜R24表示_SiRai3*-CH2CH = CH2以 外的取代基之化合物雖與上述本發明化合物重複，但此可 作爲中間體作用’且可作爲最終生成物之活性化合物或其 前驅物6
本發明的另一型態爲 下述式XIV所示之化合物或其鹽類或彼等之水合物
【化1 1】 Rc
[式中’ γ表示氫原子或羥基（但，γ表示氫原子時第1位爲 S配置）， E 表示-CHO ' -CO2H、-C02Ra24(式中，Ra24表示 Cm 烷基）、-CH2Ma (式中’ Ma表示羥基或鹵素原子）、u-二 氧雜戊環-2·基或1,3-二噁烷-2·基， R21、R22、R23及 R24與式 XIII 同義， RA、RB、Rc及RD與式II同義]。 本發明的另一型態爲 -34- (34) 1374882 基、伸喹嗪基 '伸酞嗪基 '伸萘錠基 '伸喹喔啉基、伸喹 唑啉基、伸噌啉基、伸味哩基。 所謂「雜環伸院基」表示2價雜環烷基，一邊與5_硫 代糖殘基結合’另一邊與-A_結合。作爲如此雜環伸烷基 可舉出伸嗎啉代基、伸哌啶基、伸哌嗪基、i _伸吡咯烷基 、伸庚因基、伸硫嗎啉代基、〇x〇lanylene、〇xanylene、 dioxolanylene 、 dioxanylene 等 °
又’本發明化合物中依據Ar1的種類，有時其基上無 法與3個取代基R5、R6、R7皆結合之情況。 所謂「C^6烷基」表示具有碳數爲1〜6個直鏈或支鏈 狀的烷基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、第三戊基 、3-甲基丁基、新戊基、正己基等。 所4「C2.6烯基」表示具有碳數爲2〜6個直鏈或支鏈 狀的雙鍵之脂肪族烴基，例如可舉出乙烯基、丙烯基、丁 烯基等。 所謂「C2-6炔基」表示具有碳數爲2〜6個直鏈或支鏈 狀的參鍵之脂肪族烴基’例如可舉出乙炔基、丙炔基、丁 炔基等。 所謂「鹵素原子」可舉出氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子。 所謂「C7-1Q芳烷基」’可舉出碳數爲7〜10的芳垸基 ’例如可舉出苯甲基、苯基乙基。 R1〜R4 ' R11〜R14及R21〜R24的定義中「可被取代之 -38- (35) 1374882 C7.12芳烷基j爲取代或無取代之碳數7〜12之芳烷基，C7.12 芳烷基之取代基爲1個以上選自鹵素原子、·Ν〇2及-OMe所 成群。較佳的取代基爲氯原子、-1^02或-OMe。經取代之 C7.! 2芳烷基可舉出4-甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基 、4-氯苯甲基、4·硝基苯甲基。
所謂「可被取代之Cm烷基」表示取代或無取代之碳 數1〜8的烷基。Cm烷基。Cu烷基的取代基爲1個以上選 自鹵素原子及羥基所成群。鹵素原子的較佳取代數爲1〜6 個，較佳爲1〜4個，較佳鹵素原子爲氯原子及氟原子，更 佳爲氟原子。羥基的較佳取代數爲1〜6個，較佳爲1〜3個 。經取代之Ci-8烷基例如可舉出三氟甲基、二氟甲基、 三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1,1·三氟丁基、1,3-二氟丙-2-基、羥基甲基、羥基乙基（1-羥基乙基等）、羥基 丙基、羥基丁基。較佳爲兰氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三 氟乙基、1，3-二氟丙_2_基、羥基甲基及羥基乙基，更佳爲 三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、羥基甲基及羥基 乙基。 所謂「C3-7環烷基」表示具有碳數3〜7之環狀烷基， 例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等 。較佳爲環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中以環丙 基、環丁基更佳。 所謂「可被鹵素原子取代之C^6烷基」表示取代或無 取代之碳數1〜6之烷基。鹵素原子之取代數爲1以上。鹵 素原子的較佳取代數爲1〜6個，較佳爲1〜4個，較佳的鹵 -39- (36) 1374882 素原子爲氯原子及氟原子，較佳爲氟素原子。被取代之 C!·6烷基可舉出三氟甲基、二氟甲基、1,1，；ί·三氟乙基。 所謂「可被取代之C3.7環烷基」表示取代或無取代之 碳數3〜7的環烷基。環烷基之取代基表示1個以上選自_ 素原子、經基、Cw院基及-0Ra13(或-〇Ral8)(Ra13及Ral8 表示Cm烷基）所成群。
所謂「可被取代之芳基」表示取代或無取代之芳基。 芳基之取代基表示1個以上選自鹵素原子、羥基' Ci-6院 基及-〇Ra14或-〇Ral9(Ral1 Ral9表示Cw烷基）所成群。較 佳取代基爲鹵素原子 '經基、Ci-4院基、甲氧基及乙氧基 。被取代之芳基例如可舉出4-氯苯基、4-氟苯基、4_羥基 苯基、4-甲氧基苯基。 所謂「可被取代之Cm芳烷基」表示取代或無取代 之碳數7〜1〇之芳烷基。芳烷基之取代基表示1個以上選自 鹵素原子、羥基、Cb6烷基及-〇Ral5(或-〇Ra17或_〇Ra2〇)(Ral5 、11417及Ra2G表不Cu院基）所成群》較佳取代基爲鹵素原 子、經基、C!.4烷基 '甲氧基及乙氧基。被取代之（^7-10芳 烷基例如可舉出4-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、 4-氯苯甲基、4-氯苯基乙基。 所謂「可被取代之雜芳基」表示取代或無取代之雜芳 基。雜芳基之取代基表示1個以上選自鹵素原子、羥基、 Cm烷基及-〇Ra21(Ra21表示Cl_6烷基）所成群。較佳取代基 爲鹵素原子、Cm烷基 '甲氧基及乙氧基，甲基、乙基更 佳。可被取代之雜芳基例如可舉出4-甲基噻唑-2-基、2-甲 -40 - (37) 1374882 基吡啶-5-基、1-甲基吡唑·4·基、1-乙基吡唑·4-基、^甲 基吡咯基、2·甲基咪唑基、4-甲氧基吲哚基。
所謂「可被取代之雜環烷基」表示取代或無取代 環烷基。雜環烷基之取代基表示1個以上選自鹵素原子、 羥基、C“烷基及-0Ra16(或-ORa22)(Ral6& Ra22表示 Cl.6院 基）所成群。較佳取代基爲鹵素原子、Cm烷基，甲基、乙 基爲更佳。被取代之雜環烷基例如可舉出4-甲基哌嗪，^ 基、4 -乙基哌嗪-1-基。 所謂「製藥學上被接受的鹽」，可舉出與鹼金屬類、 鹼土類金屬類、銨、烷基銨等之鹽、與無機酸或有機酸之 鹽，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基 銨鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、 乙基琥拍..酸鹽、乳糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、安息 酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲基磺 酸鹽、對甲苯磺酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬胺酸 鹽、谷胺酸鹽、己二酸鹽、半胱胺酸鹽、N-乙醯基半胱酸 鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、碘酸鹽、煙酸鹽. 、草酸鹽、苦味酸鹽、氰硫酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸 聚合物之鹽，與羧基乙烯基聚合物之鹽等。 所謂「鹽」爲與鹼金屬類、鹼土類金屬類、銨、烷基 銨等'之鹽，但包含製藥學上可被接受的鹽類以外之鹽類。 本發明的化合物及中間體之一部分具有不對稱碳中心 (chiral center)，故存在著種種非對映異構物或對映異構 -41 - (38) 1374882 物。又，本發明的化合物及中間體之一部分亦可以例如 酮-烯醇互變異構物的形式存在。又，本發明的化合物及 中間體之一部分可以幾何異構物（E體、Z體）之形式存在 。因此，本發明的化合物及中間體皆包含上述所有的各異 構物及這些混合物。
本發明的化合物如以下試驗例所示，顯示於腎臟之葡 萄糖再吸收相關之鈉依賴性葡萄糖共輸送體（SGLT2)之活 性阻礙活性，可提供具有優良之糖尿病、糖尿病關連疾病 或糖尿病倂發症之預防或治療效果的醫藥。 且’本發明的化合物如以下具體說明，具有優良結晶 性、純化、保存、容易製劑化，可適用於醫藥上之優點β 本發明化合物中的結晶性特佳者爲式I、ΓΑ、II、III及 IV中R1〜R4表示氫原子之化合物。 過去之甘糖醇化合物以非晶質狀之物質爲多，製劑化 時化合物必須同時與苯基丙胺酸或脯胺酸等適當胺基酸進 行結晶化（美國專利US 6774 112號）。然而，甘糖醇轉變成 1-硫-甘糖醇之本發明化合物，其因結晶性優良，無須與 胺基酸等進行共結晶。 例如美國專利US 65 15117號所記載的甘糖醇化合物 X a爲結晶性差之玻璃狀。然而1 -硫-甘糖醇之本發明化合 物Xb之熔點無79.0〜83.0°C之無色粉末結晶。 -42- (39) 1374882 【化1 3】
本發明化合物的較佳型態如下。
式I及IA中’ a的較佳例子爲_(cH2)n-(式中，η表 示0〜3的整數，較佳爲η=1或2)、-CONH(CH2)n-(式中， η表示0〜3的整數，較佳爲n=0)、或- (CH2)nCH=CH-(式 中，η表示〇〜3的整數，較佳爲n=〇或1)、-0-。 A的較佳例子爲_Ch2- 式I及ΙΑ中，A-Ar2之較佳結合位置爲對硫糖爲間位 (m e t a -) 〇 本發明的式II化合物之較佳型態如下。 式（II)中RA& RC爲氫原子爲佳。 RB的較佳取代基爲氫原子、鹵素原子、羥基、（^.8烷 基、或 -〇-((：112)111’-0’{式中，111，表示1〜4之整數，111，=：1爲 佳。又，Q’表示羥基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-C0NH2 、-CONHRa9、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRal2Ra12 或-NHC02Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ral0、及 Ral2表示 Cu 烷基、Re2表示可由鹵素原子取代之Ci.6烷S，Rd5表示
Cm烷基、C7.1Q芳烷基、苯基或C3.7環烷基）}'或 -0Rn{式中，Rn表示可由鹵素原子取代之Ci-6烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci·6烷基及_0Ral5( -43- (40) I374882 式中，Ral5表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的C7_10 芳烷基}， 其中，RB爲氫原子、Cu烷基、鹵素原子、Cm烷氧 基、-0-CH2-Q，{式中，Q，表示-C02H 或-C02Ra8(Ra8 與上述 相同）}爲佳，特佳爲甲基、氯原子、甲氧基。
較佳取代基爲氫原子、鹵素原子、羥基、Cm烷 基或-ORf2{式中，Rf2表示可由鹵素原子取代之Cw烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基及-ORal5( 式中，Ral5表示Cw烷基）所成群之取代基所取代的C7.10 方院基}， 其中，RD爲氫原子、羥基、¢:,.6烷氧基時爲佳，特佳 爲羥基、甲氧基。 RE及RF2較佳取代基爲相同或相異之氫原子、鹵素 原子、Ci.s烷基、或-ORc3(Re3表示可由鹵素原子取代之 C!-6烷基）， 其中，RE& RF爲氫原子或氟原子爲佳。 RG的較佳取代基爲氫原子、鹵素原子、羥基、可由1 個以上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的C J . 8 院基。 其中，鹵素原子、羥基、可由1個以上選自鹵素原子 及羥基所成群之取代基所取代的Cis烷基爲佳。特佳爲甲 基、乙基、異丙基、羥基甲基。 RG 的較佳其他取代基爲-C02H、-ORel、-C02Ra3、-CONH2 、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORdl、-OCORd2、-SRel、-SORe2 -44 - (41) 1374882 、-S〇2Re3、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6 及Ra7表示¢:,-6烷基、rc1表示可由鹵素原子取代之Cm烷 基，Rdl及Rd2表示Cw烷基、C7-1Q芳烷基、苯基或C3-7環 烷基，Rel、Re2及表示Cl_6烷基、苯基或甲苯基）。 其中-C02H、-〇rc1、-C02Ra3、-SRel 及-NRa7Ra7(式中 ，Rcl、Ra3、Rel ' Ra7如上述）爲佳，特別爲甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、甲基硫代基、-C02Me爲佳。
的較佳其他取代基爲-0-(CH2)m’-Q’·{式中’ m’表 示1〜4之整數，m’=i或2爲佳。又，Q’表示羥基、_C02H 、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRal0Ra10 、·ΝΗ2、_NHRali 或 _NRal2Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ral〇、 Ral1及Ral2表示Cm烷基、Re2表示可由鹵素原子取代之 C 1 - 6 燒基）}。 其中，-0-CH2CO2Me ' -0-CH2C〇2H、-0-CH2C0NMe2 、-0-CH2CH20H、-0-CH2CH2NMe2爲佳。 的較佳其他取代基爲-〇Rf2{式中，Rf2表示可由1個 以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-〇Ral3(式中，Ral3 表示C^6烷基）所成群之取代基所取代的C3_7環烷基、或 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cre烷基及-0Ra16(式 中，Ra 16表示C^6烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷基 }或 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-〇Ra22( 式中，Ra22表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基。 -45- (43) 1374882 (1S)-1，5-脫水- l-[3-(4-乙基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘 糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-(4 -乙氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D- 甘糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-[(l-苯並噻吩-2-基）甲基]-4-甲氧 基苯基]-1-硫-D-甘糖醇
(15)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-(4-乙氧基苯甲基]-4·甲氧基苯基 ]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-[(l-苯並噻吩-2-基）甲基]-4-氯苯 基]-1-硫-D_甘糖醇 (1S)-1，5 -脫水- l- [3-[(l -苯並噻吩-2-基）甲基]苯基]-1- 硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-(4-乙氧基苯甲基）-6-甲氧基-苯基 ]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-[(l-苯並噻吩-2-基）甲基]-6-甲氧 基苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5-脫水- l-[3-(4-乙氧基苯甲基）-6-羥基苯基]-1- 硫-D-甘糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[4,6-二甲氧基-3-(4-乙氧基苯甲基） 苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基苯甲基）-4-氟苯基]-1-硫-D-甘糖醇 -47- (44) 1374882 (15)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基苯甲基）-4-羥基苯基]-1-硫-D -甘糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(2,5-二氟-4-乙氧基苯甲基） 苯基）-1-硫-D-甘:糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(3-氟-4-乙氧基苯甲基苯基）-1-硫-D-甘糖醇
(1S)-1，5-脫水- l-[4-氯-3-(3-氯-4-乙氧基苯甲基）苯基 )·1·硫-D-甘糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基苯甲基）-4-甲基苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (15)-1,5-脫水-1-[4-氯-3-(3,4-二甲氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-甲氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基苯甲基）-6-甲氧基-4-甲 基苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1,5-脫水- l-[3-(4-第三丁基苯甲基）-4-氯苯基]-1- ->* t 侃-u · Η硝酵 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(2-氟-4-乙氧基苯甲基）苯基 ]-1-硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5 -脫水- l- [3-[(l -苯並噻吩-2-基）甲基]·4,6 -二 甲氧基苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (15)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-甲基苯甲基）苯基]-1-硫- D-甘糖醇 -48 - (46) 1374882 (15)-1，5-脫水-1-[3-(4-甲基苯甲基）_6_甲氧基-4_甲基 苯基]硫-D-甘糖醇 (1S)-1，5 -脫水-1-[3-(4·異丙基苯甲基）·6·甲氧基-4 -甲 基苯基]-1-硫-D·甘糖醇 本發明的式XV的中間體具有取代基_〇R»2爲特徵， 具有該取代基與不具該取代基之化合物作比較，合成該中 間體時具有優良之收率與選擇性之優點。
具體而言，式xv之中間體的製造方法（例如下述流 程8)中，於Fridel-Crafts反應下之收率較高。又，目的物 爲例如Ar5對連接物而言爲對-取代之苯基的式χν化合物 時，僅得到對-取代物，幾乎不會產生副產物的位置異構 物（鄰位取代物）。 且，本發明的式XV之中間體中，G2’與G2同時表示 氧代基（oxo)之化合物（對應流程8的化合物Π)及G2’及G2 表示氫原子之化合物（對應流程8的化合物ΠΑ)之結晶性佳 φ 者較多，容易進行作爲無色粉末之再結晶。 本發明的式XV之中間體較佳型態如下述。 ΑΓ5表示苯基時，G3fe及G3::表示相同或相異之氫原子 或氟原子爲佳， 〇33表示羥基、可由1個以上選自鹵素原子及羥基所成 群之取代基所取代的Cu烷基、-SRa25、-SORa25、-S02Ra2f 、-ORhl(式中，Ra25表示Cm烷基，Rhl表示可由鹵素原子 取代之Ch6烷基或Cm芳烷基）爲佳，其中以由鹵素原子 取代之Cm烷基、-SMe、-SOMe、-S02Me、可由鹵素原子 -50- (48) 1374882 造出式I化合物。式ΠΑ化合物（配基）之合成方法如流程5 〜8 ’ VIII化合物（硫內酯）之合成方法如流程9所示。 流程1 :配基與5-硫糖之碳-碳鍵形成反應1。 【化1 4】
(式中，X表示鹵素原子、特別爲溴、碘或氯。Ar1表 示芳基、雜芳基、雜環烷基，其他符號與前述同義）
如流程1所示，於芳基鹵化物、雜芳基鹵化物或雜環 烷基鹵化物（化合物IIA)與鎂所調整之Grignard試劑中加 入硫內酯（化合物VIII)可得到化合物V »其中對硫內酯所 加入之Grignard試劑的量，欲得到約1當量的目的化合物 ，至少約爲2當量以上，較佳爲約爲2當量〜2.2當量。此 時的反應溫度爲-20C〜25C爲佳。且作爲§周整Grignard 試劑時的溶劑，可舉出二***、四氫呋喃、二甘醇二甲醚 等，作爲添加物可使用碘或1，2-二溴乙烷以觸媒量使用》 此時反應溫度爲25°C〜150°C。較佳爲40°C〜100°C。 又，將化合物IIA與選自正丁基鋰、第三丁基鋰及釆 基鋰（2,4,6·三甲基苯基鋰）等之鋰試劑於-78eC〜-20t下作
用並合成之芳基鋰、雜芳基鋰或雜環烷基鋰對化合物VIII 並未產生反應。然而，這些芳基鋰、雜芳基鋰或雜環烷基 -52- (49) 1374882 鋰中加入溴化鎂（MgBr2)來調整Grignard試劑，可與化合 物VIII進行反應。作爲使用於該反應之溶劑可舉出二乙 醚、四氫呋喃等，反應溫度爲_2〇°C〜25°C爲佳。 流程2 :配基與5-硫糖之碳-碳鍵形成反應2。 【化1 5】
(式中，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環烷基，其他符號與前 述同義）。
且，如流程2所示，與上述相同方法可調製出芳基幽 化物、雜芳基鹵化物或雜環烷基鹵化物之金屬鹵化物’例 如加入碘·化銅（I)或氯化鉋，藉由金屬交換反應所生成的 錯合物（化合物11 ’）與化合物v 11可進行反應合成化合物V 。調整這些鋰試藥時的反應溫度以-78°C〜-20 °C爲佳’作 爲使用於該反應的溶劑可舉出二*** '四氫呋喃等。其次 將經調整的鋰試劑滴入碘化銅或鋁化鉋與二***之懸浮液 中，調製出錯合物II’。反應溫度爲-78°C〜〇°C ’以-2(TC 〜0°C爲佳。其次與流程1相同條件下加入硫內酯VI11，或 -53- (50) 1374882 於硫內酯VIII中加入錯合物II’後得到化合物V。 流程3 :配基與5-硫糖之碳-碳鍵形成反應3。
【化1 6】
流程3 (式中，Ar1表示芳基、'雜芳基、雜環烷基，r3Q表示Cl.8 烷基或C3.7環烷基，其他符號與前述同義）。
流程3所示方法中對於硫內酯VIII，可減少反應所必 要的化合物IIA之當量。利用硫內酯 VIII不與1當量的 Grignard試劑反應之特點，首先加入對硫內酯viii約爲 0.8〜1.2當量，較佳約爲0.9〜1.0當量之R3QMgX。此時作 爲C^8烷基鎂鹵化物以異丙基鎂鹵化物、異丙基鎂溴化物 、第三丁基鎂氯化物爲佳。又，作爲（：3_7環烷基鎂鹵化物 例如可舉出環己基鎂氯化物。作爲所使用的溶劑以二*** '四氫呋喃等爲佳。又，反應溫度以-20°C〜25°C爲佳。 接著加入經化合物IIA調整之Grignard試劑IX，可不與 最初加入的R3eMgX反應而選擇性地與IX反應，得到目 -54- (51) 1374882 的化合物V。Grignard試劑IX的量可對應目的化合物v 之必要量而調整，欲得到約1當量的目的化合物時約1當量 已足夠。此時較佳溶劑爲二*** '四氫呋喃，反應溫度 爲-20°C〜25°C爲佳 藉由該方法可無減少高價化合物IIA之當量而可有效 率地合成1-硫-D-甘糖醇。
流程4:還原反應及脫保護反應。 【化1 7】
(式中，符號與前述相同）。
其次，如流程4所示，可還原化合物V後/3型立體選 擇性地合成本發明化合物XIII。作爲該反應的適當還原劑 可使用Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl，作爲路易氏酸可舉 出BF3· Et20、CF3COOH、InCl3等。作爲溶劑可舉出氯仿 、二氯甲院、乙腈、乙酸乙醋、二乙酸、1，4·二卩惡院、四 氫呋喃或這些混合溶劑。該還原反應中，雖會產生數％〜 15%比率之副產物的α體，藉由試驗與反應溶劑之組合， 可減少副產物的比率。作爲還原劑的較佳試齊）可舉出 Et3SiH、i-Pr3SiH，更佳爲Et3SiH。作爲路易氏酸可舉出 -55 - (52) 1374882 BF3· Et2〇、CF3COOH，較佳爲 BF3. Bt30。反應溫度爲-60°C〜25°C，較佳爲-4(TC〜0°C。其中溶劑的選擇爲重要 ，乙腈、乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等之與乙腈的混合溶 劑。 由本發明化合物XIII之_〇R21〜-OR24經配合種類之 方法將R21〜R24除去轉換成羥基，可得到本發明化合物la
例如 R21、R22、R23、R24爲苯甲基或4-甲氧基苯甲基 的情況爲使用鈀活性炭、氫氧化鈀、或鉑-鈀活性炭等觸 媒於氫氣環境下進行氫化而除去。作爲該反應所使用的溶 劑可舉出甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸等，或亦 可使用 BC13、BC13 · Me2S、BBr3、A1C13、CF3COOH、 Tf OH等路易氏酸而除去。作爲使用於該反應的溶劑可舉 出氯仿、二氯甲烷、乙腈、二***、四氫呋喃、茴香醚等 ，反應溫度爲-78°C〜40°C。 R21、R22、R23、R24表示烯丙基（-CH2CH = CH2)時，二 甲基亞硯中使t-BuOK作用’進行異構化（_CH = CHCH3)後 可使闱鹽酸或 HgCh/HgO除去。或可於乙酸、對甲苯磺 酸水合物、N，N’-二甲基巴比氏酸等有機酸存在下使用 Pd(PPh3)4、PdCh、銷活性炭等除去。作爲該反應所使用 的溶劑可舉出乙腈、二***、四氫呋喃等，反應溫度爲25 °C〜100°C爲佳》 流程5 :配基部份之合成法1 -56- (53)1374882 【化1 8】
||a正丁基鋰
(式中，A’表示-(CH2)n’-; η’表示0〜2的整數，-CH = CH-、或- C=C-，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環烷基，其他符 號與前述同義）。 中間體之化合物ΠΑ中，A表示-(CH2)η-(η表示1〜3 的整數）時，可參考國際專利公開WO0127128號進行合成 。或依據流程5而製造出中間體lid。
將化合物na依據上述所記載的方法使用1當量的鎂 調製出Grignard試劑。或將化合物Ila使用1當量的正丁 基鋰或第三丁基鋰調製出單芳基鋰。其次於Grignard試 劑或單芳基鋰中加入購得之化合物lib，可合成化合物lie 。作爲使用於該反應的溶劑可舉出二***、四氫呋喃等， 反應溫度爲-78°C〜25°C爲佳》 其次，還原化合物lie，例如可於Et3SiH、i-Pr3SiH 或Ph2SiHCl於路易氏酸存在下進行反應後合成化合物lid 。使用於該反應的路易氏酸可舉出可舉出BF3. Et20、 CF3COOH、InCl3等，作爲溶劑可舉出氯仿、二氯甲烷、 乙腈或這些混合溶劑，較佳爲乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷 -57- (54) 1374882 等與乙腈之混合溶劑。其中反應溫度爲-60 °C〜25 °C，較 佳爲- 3 0°C 〜25 °C。 流程6:配基部份的合成法2 【化1 9】
Ilf 流程6
lie
(式中，Μ表示-0·或- NH-，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環 烷基，其他符號與前述同義）。
對於化合物lie，將芳基硼酸、雜芳基硼酸或雜環垸 基硼酸衍生物Ilf，使用鈀觸媒或銅觸媒，於鹼存在下進 行偶合後得到A表示-0-或-NH-之化合物IIA。作爲鈀觸 媒例如可舉出 Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、鈀活性炭、 dba:dibenzyliden acetone、Pd(PPh3)4 等，作爲觸媒以 Cu(〇Ac)2等爲佳。作爲所使用的鹼可舉出t-BuOK、 Na2C03、K2C03、K0H、吡啶、三乙胺等。作爲使用於該 反應之溶劑可舉出氯仿、二氯甲烷、N，N -二甲基亞硯、四 氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。 流程7 :配基部份之合成法3。 -58 - (55) 1374882 【化2 Ο】
(式中，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環烷基，其他符號與前 述同義）。 使用化合物Ilg與Ilh進行Friedel-Crafts反應可得到 化合物ΙΠ。作爲使用於該反應的路易氏酸，可舉出A1C13 、CF3COOH、EtAlCl2等，作爲溶劑可舉出氯仿、二氯甲 烷、甲苯等。其中反應溫度爲-30°C〜60°C，較佳爲-15°C 〜25 °C。其次可由與如流程5所示之還原方法相同得到化 合物Ilj。且，將化合物Ilj使用溴、溴化鈉、溴化鉀、溴 化氫或N-溴化琥珀醯胺（NBS)進行位置選擇性溴化反應， 製造出化合物IIA。作爲此時的溶劑可舉出氯仿 '二氯甲 焼、CF3COOH ' 乙酸等爲佳。且，NES-CFaCOOH-P^SO, 之混合物爲佳。 流程8:配基部份的合成法4。 -59- (56) 1374882 【化2 1】
(式中’ Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號與前述同義）。
例如原料Ilk或ΙΙη之取代基R5及R9同時表示烷氧基 時’依據流程7進行反應時可降低溴化之位置選擇性，由 時無法有效率地得到目的物。此時如流程8所示，將鹵化 於第一步驟進行後實施Friedel-Crafts反應、還原之順序 可高收率下製造出化合物IIA。此時的各反應條件依據流 程7所示》 流程9 :硫內酯之合成。
【化2 2】
OAc 3,4-DHP, TsOH · H2〇
1) NaOMe
2) NaH, R11-R14X ΌΤΗΡ
PPTS
DMSO-AC2O llld
VIII (式中，符號與前述同義 化合物 VIII 可參考 Yuasa3 et al_ J· Chem. Soc.
Perkin Trans. 1，2763頁，1990年進行合成，或依據如下 -60- (57) 1374882 說明之流程9進行合成。 化合物Ilia(參考國際公開第 W004/106352號文獻製 造出）之第一位羥基於鹼性條件下經具有耐性，中性或酸 性條件下可脫保護的保護基進行保護。例如使用3,4-二氫-2H-吡喃（3,4-DHP)與對甲苯磺酸1水合物、吡啶鎗-甲苯磺 酸（PPTS)得到以四氫呋喃基保護之化合物Illb。該反應所
使用的溶劑可舉出N，N-二甲基亞碾、四氫呋喃、二噁烷 、二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯等。 其次除去化合物Illb的乙醯基。乙醯基的除去可使 用甲氧化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鉋、三 乙胺等鹼進行，溶劑可使用甲醇、乙醇、含水甲醇等。其 次Rn_R14X，例如可使用溴化苯甲基、氯化苯甲基、溴化 烯丙基、碘化甲基等適當鹼使其作用得到化合物IIIc。作 爲鹼可舉出三乙胺、N-乙基-Ν,Ν-二異丙胺、吡啶、碳酸 鉀、碳酸鈣、碳酸鉋、氫化鈉、氫化鉀、甲氧化鈉' t-Bu OK等，較佳爲碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鉋、氫化鈉。作 爲使用於該反應的溶劑可舉出N，N-二甲基亞硕、四氫呋 喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等，反應溫度爲-2(TC〜25 t： 其次，除去化合物Hie的第1位保護基得到化合物 Illd。例如藉由將化合物IIIc於甲醇或乙醇中以PPTS處 理而可除去THP基。最後將化合物Illd以適當的氧化劑 處理可製造出硫內酯VIII。作爲該反應所使用的氧化劑， 以二甲基亞碩-乙酸酐、Dess-Martin periodinane、IBX 等 -61 - (58) 1374882 爲佳，反應溫度爲〇°C〜40°C。 (本發明化合物的製造法2) 本發明化合物I的A表示-(CH2)n-(n表示1〜3的整數 )，亦可由流程10所示方法合成。流程10的合成中間體VA 之另一製造方法如流程11所示。
流程10 :式I化合物之製造法2。
【化2 3】
(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，Y於化合物Ilr中表示溴 原子，化合物IIs中表示MgBr或Li，其他符號與前述同 義）。 將購得之化合物lip於甲苯或苯中與乙二醇與對甲苯 -62- (59) 1374882 磺酸1水合物同時進行加熱迴流得到化合物Ilq。此時的反 應時間爲1〜24小時，加熱時使用抽氣管進行脫水操作， 其次與上述製造例1所記載的方法相同，調製化合物Ilq 之Grignard試劑後加入硫內酯VIII可得到化合物IVa。
其次，對於由化合物IVa製造出本發明化合物I之1 路徑進行說明。首先將化合物IVa之乙烯甲醛基以酸除去 ’得到化合物IVb »作爲使用於該反應之酸，可舉出鹽酸 、對甲苯磺酸1水合物、乙酸、過氯酸、或Ph3CBF4等。 作溶劑可舉出甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、水、或這些 混合物。反應溫度以25°C〜10CTC爲佳。 其次由購得之溴衍生物11 r以與上述製造例1、流程4 所記載的相同方法調整出之Grignard試劑或有機鋰IIs中 添加化合物IVb，可合成化合物IVc。作爲使用於該反應 之溶劑可舉出二***、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等，反應 溫度爲-7 8 °C〜2 5 °C。 且，化合物IVc中的羥基以與製造法1、流程4所記載 的相同方法進行還原，可製造出本發明化合物I。 又，亦可由化合物IV a以其他途徑合成本發明化合物 I。首先將化合物IVa之硫糖羥基還原後，除去乙烯甲醛 基可得到化合物VA。這些反應條件則依據上述方法。其 次Grignard試劑或有機鋰之IIs化合物中添加化合物VA ，得到化合物Vx»且，化合物Vx與Et3SiH、i-Pr3SiH或 PhdiHCl於路易氏酸存在下進行反應，還原羥基後可合 成化合物I。作爲使用該反應的路易氏酸可舉出bf3· -63 - (60) 1374882
Et20、CF3COOH、InCl3等，作爲溶劑可舉出氯仿、二氯 甲院、乙腈或這些混合溶劑，較佳爲乙腈-氯仿、乙腈-二 氯甲烷等與乙腈之混合溶劑。此反應溫度爲_6〇〇c〜l〇(rc ，較佳爲-10°C〜60°C » 流程11 :中間體VA之合成法。 【化2 4.】
(式中’ Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號與前述同義）。
又，中間體V A如流程11所示，將化合物v a以η -BuLi處理後，加入N，N-二甲基亞碼進行合成。作爲使用 於該反應的溶劑可舉出四氫呋喃、醚類等，反應溫度爲-7 8°C〜25°C爲佳。 (本發明化合物的製造法3) 本發明化合物I之 A表示-CH2·，特別爲R8表示· CORd或-C02Ra等官能基時，可利用經由流程12所示化合 物 Vb，或經由流程I3所示中間體ivf之 Stille偶合 (Espinet, P.，et a 1. Angew . C h e m . Int. Ed. Engl.第 43 卷 ，4704頁，2004年，Stille, J. K.，Angew. Chem. Int. Ed. -64 - (61) 1374882
Engl.第25卷，508頁，1986年）進行合成。 流程12:式I化合物之製造法3
流程12
(式中’ Ar1表示芳基、雜芳基，Y’表示氯原子或溴原子， 其他符號與前述同義）。 將購得之化合物Ila以製造法1、流程5所記載方法中 使用1當量的_調製出Grignard試劑。或使用卜？^§<：1-LiCl(Kitagawa, K., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.第 3 9 卷，2 4 8 1 頁，2 0 0 0 年，K n o c h e 1，P ·，e t a 1 · A n g e w ·
Chem. Int. Ed. Engl.第 43 卷，3 3 3 3 頁，2004 年）調製出 ate錯合物（ate COmplex)。對經調整的試劑添加化合物 VIII得到化合物IVd。其次將化合物IVd的羥基進行與製 -65 - (62) 1374882 造法1、流程4所記載的相同方法之還原製造出化合物Va 。其次將化合物Va以Bu6Sn2與鈀觸媒進行處理可合成化 合物Vb。於此反應所使用的鈀觸媒可舉出Pd2(〇Ac)2、 Pd(dba)2、Pd(PPh3)4等，溶劑以甲苯等爲佳，反應溫度爲 60〇C 〜120〇C。
其次.，化合物Vb ’與化合物lit以鈀觸媒處理後合成 本發明化合物I。使用該反應的鈀觸媒可舉出Pd2(OAc)2 、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4 ' PdCl2(PPh3)2等，作爲溶劑可舉 出甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基亞碾等，反應溫度爲40°C 〜12CTC 。
【化2 6】
R8
流程13 (式中，Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號與前述同義）。 如流程13所示，藉由中間體IVf與有機錫化合物IIz 之Stille偶合可製造出本發明化合物I。 中間體IVf可如以下製造出。 首先，將化合物IVb之羥基進行與流程4相同條件之 還原，可得到化合物IV e。其次’藉由溴化化合物IV e的 -66 * (63) 1374882 羥基甲基可合成中間體IVf。作爲此時使用於溴化的方法 ，可使用PPh3-CBr4或PPh3-N-溴化琥珀醯胺之組合。或 甲磺醯基氯化物、對甲本磺醯基氯化物、或三氟甲磺醯基 氯化物於鹼存在下進行磺化後，使用NaBr或LiBr進行溴 化反應。作爲此時所使用的溶劑可舉出氯仿、二氯甲烷、 乙腈、二***、四氫呋喃、二噁烷等，作爲鹼可舉出 Na2C03、K2C03、KOH、吡啶、三乙胺等爲佳。
(本發明化合物的製造法4) 本發明的化合物I之A爲-(CH2)n”-(n”表示〇〜2的整 數）、-〇-、或- NH-時，利用經由流程14所示化合物Vc之 5117111^偶合（66111113，？.，6131_5丫111116515,第15卷’2419頁’ 2004 年，Miyaura，N.,et al.Chem.Rev.，第 95 卷 ’ 2457 頁’ 1995年）進行合成。
流程1 4 :式I化合物的製造法4。 R8
流程14 67- (64) 1374882 將（式中，Ar1表示芳基、雜芳基，A”表示·〇-或-NH-，A m表示鍵結、-CH2 -或- CH = CH-，Rlk表示Ci.6烷基。 • 其他符號與上述同義）化合物Va於四氫呋喃中，加入正丁 基鋰後使三（C^6烷氧基）硼、B(ORlk)作用。此時的反應溫 度爲-78 °c〜25 °c。繼續以鹽酸等處理後可合成硼酸衍生 物Vc。 其次，將化合物Vc與化合物Ilu於適當鹼存在下， ^ 以鈀觸媒處理後得到本發明化合物I。作爲該反應所使用 的溶劑可舉出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氫 呋喃、N，N-二甲基亞硯、二甲氧基乙烷/水、乙醇/水、甲 苯 /乙醇等’鹼以 t-BuOK、Na2C03、K2C03、KOH、吡症 、三乙胺等爲佳。又，作爲鈀觸媒可舉出鈀活性炭、 Pd2(OAc)2' Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等。A …爲-CH=CH-之化合物Ilu之反應時’可將反應生成物藉由製造法i、流 程4所示接觸氫化之方法轉換成A爲-C2H4-之式I化合物
又，由化合物Vc與化合物IIv使用製造例1、流程6 之方法得到本發明化合物_1 ( A == - 0 -或-N Η -)。 (本發明化合物的製造法5) 本發明化合物 I的 Α表示-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n表示〇〜3整數）之化合物可藉由經流程15 所示中間體Vd之方法或經由流程16所示中間體vf之方 法製造出。 -68 - (65) 1374882 流程15 :式I化合物之製造法5 【化2 8】
正丁基鋰+iprMgCi
1) EtgSiH, BF3OEt2 2) HCI
(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號與前述同義） 使用由n-BuLi與i-PrMgCl或i-PrMgBr調整出的ate complex之i-PrBu2MgLi，藉由處理化合物Ily可調製出有 機金屬試劑Ilaa。於此加入硫內酯VIII得到化合物iVg。 其次，與流程4相同之條件下進行還原，再將第三丁酯經 酸水解反應，可合成羧酸衍生物V d。作爲該反應所使用 -69- (66) 1374882 的溶劑可舉出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氫 呋喃、N，N-二甲基亞碾、二甲氧基乙烷/水、乙醇/水、甲 苯/乙醇等，作爲酸可舉出甲酸、鹽酸、CF3COOH等，或 將化合物Va經n-BuLi處理後藉由碳酸氣體之起泡作用亦 可合成羧酸衍生物Vd。作爲使用於該反應的溶劑可舉出 四氫呋喃、二***等，反應溫度爲-78°C〜25°C爲佳。
其次’化合物Vd與胺IIw經脫水縮合，可得到本發 明化合物lb。作爲使用此反應的溶劑，以氯仿、二氯甲 烷、Ν,Ν-二甲基亞碾等爲佳，作爲脫水縮合劑可舉出 Ν，Ν -二環碳化二亞胺（DCC)、Ν -乙基-Ν，-3 -二甲基胺基丙 基碳化二亞胺鹽酸（WSC)、Ν，Ν-羰基二咪唑（CDI)、 WSC/1-羥基苯並***1水合物等爲佳。其中反應溫度爲〇 〇C 〜60°C 。 流程1 6 :式I化合物之製造法5 ’。 【化2 9】
(式中’ Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號與前述同義） -70- (67) 1374882
又，流程I6中，將化合物 Vd於溶劑中使 S0C12或 (C0C1)2起作用，使其成爲化合物Vd的酸氯化物^作爲該 反應所使用的溶劑可舉出氯仿、二氯甲烷等。於此與n-Bu4NBr共存下使迭氮化鈉起作用，使其成爲化合物Vd的 酸迭氮衍生物，與第三丁醇共同加熱迴流後可得到化合物 Ve。作爲該反應所使用的溶劑以氯仿、甲苯等爲佳。化合 物Ve的第三丁氧基羰基（Boc)以適當酸處理而除去後可得 到化合物 Vf »作爲該反應所使用的酸以鹽酸、CF3COOH 等爲佳。 其次，化合物Vf與羧酸IIx進行脫水縮.合後可得到 本發明Ic。作爲使用於該反應的溶劑以氯仿、二氯甲烷、 N，N-二甲基亞硕等爲佳，作爲脫水縮合劑可舉出Ν，Ν·二 環碳化二亞胺（DCC)、Ν-乙基-Ν’-3-二甲基胺基丙基碳化 二亞胺鹽酸（WSC)、Ν，Ν-羰基二咪唑（CDI)、WSC/1-羥基 苯並***1水合物等爲佳。其中反應溫度爲0°C〜60°C。 又，本發明化合物的芳基、雜芳基或雜環烷基環上的 取代基R5、R6、R7、R8、R9或R1()爲羥基或胺基時，此經 烷基化或醯基化可變化取代基。例如流程17表示羥基時的 例子。羥基於甲基溴乙酸酯於鹼存在進行反應可得到化合 物Id。作爲該反應所使用的溶劑可舉出二噁烷、乙腈、 甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基亞硕等，二 嚼烷等，作爲鹼可舉出Na2C03、K2C03、KOH、吡啶、三 乙胺等爲佳。 . 其次，僅由斯業者所熟知方法將甲氧基羰基經水解即 -71 - (68) 1374882 可變換成羧酸。又，將化合物Id與〗級或2級胺進行脫水 縮合即可變換成醯胺衍生物。或藉由還原化合物Id之羰 基可變換成醇類。
【化3 0】
本發明化合物可阻礙於腎臟之葡萄糖再吸收有關的鈉 依賴性葡萄糖供輸送體2(SGLT2)(J. Clin. Invest.，第93卷 ，397項，1994年）。 本發明化合物可藉由SGLT2的阻礙，抑制糖的再吸收 Φ 而將多餘的糖***出體外進而治療糖尿病，故不會帶給胰 臟的/3細胞負擔而調整高血糖，又可改善胰島素抵抗性。 因此，本發明爲阻礙SGLT2的活性而改善疾病或狀態 ，例如可提供可預防或治療糖尿病、糖尿病相關疾病及糖 尿病併發症之醫藥。 其中，所謂「糖尿病」表示包含1型糖尿病、2型糖尿 病、因特定原因之其他類型之糖尿病。 其中所謂「糖尿病關連疾病」可舉出肥胖、高胰島素 血症、糖代謝異常、高脂質血症、高膽固醇血症、高三酸 -72- (69) 1374882 甘油酯血症、脂質代謝異常、高血壓、充血性心力衰竭、 浮腫、高尿酸血症、痛風等。 其中，「糖尿病併發症」可分爲急性倂發症及慢性倂 發症。 所謂「急性併發症」可舉出高血糖（酮酸中毒等）、感 染症（皮膚、軟部組織、膽道系統、呼吸系統、尿道感染 等）等。
所謂「慢性倂發症」可舉出微小血管病症（腎臟疾病 、網膜症）、動脈硬化症（動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦梗 塞、下肢動脈閉塞等）、神經障礙（感覺神經、運動神經、 自律神經等）、足壞疽等。 主要的倂發症爲糖尿病網膜症、糖尿病腎臟病、糖尿 病神經障礙。 又，本發明化合物可與S GLT2活性阻礙藥以外的作用 機制之糖尿病治療藥劑、糖尿病倂發症治療藥劑、高脂血 症治療藥劑、高血壓治療藥劑等並用。本發明化合物與他 藥劑組合後可期待比對上述疾病使用單劑時的效果更高之 並用時的相乘效果。 作爲可並用的「糖尿病治療藥、糖尿病倂發症治療藥 劑」’例如可舉出胰島素感受性增強藥（PPAR r興奮劑、 PPAR a / 7興奮劑、ppAR 5興奮劑、及PPAR α / 7· / 5興 奮劑等）、糖苷酶阻礙劑、雙胍類（biguanides)藥、胰島素 分泌促進藥、胰島素製劑、胰高血糖受體拮劑、胰島素受 體激酶促進藥劑、及三肽基肽酶II阻礙劑、二肽基肽酶 -73- (70) 1374882 IV阻礙劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B阻礙劑、糖原磷酸化 酶阻礙藥、葡萄糖-6-磷酸酶阻礙藥、糖新生阻礙藥、果 ‘ 糖雙憐酸酶阻礙藥、D-chiro-inositol(INS-l)、糖原合成 . 酵素激酶3阻礙劑 '胰高血糖樣肽-1、胰高血糖樣肽-1類 似體、胰高血糖樣肽-1興奮劑、香樹素、香樹素類似物、 香樹素興奮劑、糖化皮質類固醇受體拮抗劑、llyS-羥基 類固醇脫氫酶阻礙劑、醛糖還原酵素阻礙劑、蛋白質激酶 φ C阻礙劑、τ-胺基酪酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉 錄因子NF- /c B阻礙劑、IKK B阻礙劑、脂質過氧化酵素 阻礙劑、N-acetylated-α -linked-acid-dipeptidase 阻礙劑 、擬胰島素成長因子-1、來自血小板成長因子（PDGF)、來 自血小板成長因子（PDGF)類似物、上皮增殖因子（EGF)、 神經成長因子、卡尼丁（Carnitine)、尿苷、5-羥基-1-甲基 乙內醱、EGB-761、bimokuromol、surodexide、Y-128、 TAK-428 等。
作爲糖尿病治療藥、糖尿病倂發症治療藥劑可舉出下 述例舉之藥劑。 作爲1雙胍類（biguanides)藥」可舉出 metformine HC1、fenformine 等。 作爲「胰島素分泌促進藥」中的磺醯尿素系，例如可 舉出 glyburide(glibenclamide) ' glypizide、格列齊特 (Gliclazide)、氯擴丙（Chlorpropamide)等，非擴醯尿素.系 可舉出那格列奈（nateglinide)、諾和隆錬（Repaglinide)、 mitiglynide 等。 -74 - (71) 1374882 「胰島素製劑」爲含有基因重組人類胰島素與來自動 物胰島素。有’依據作用時間可分爲3種類，即效型（人類 胰島素 '人類中性胰島素）、中間型（胰島素-人類伊索芬 (isophen)胰島素水性懸浮液、人類中性胰島素-人類伊索 芬胰島素水性懸浮液、人類胰島素鋅水性懸浮液、胰島素 鋅水性懸浮液）' 持續型（人類結晶型胰島素鋅懸浮液）等
作爲「糖苷酶阻礙劑」可舉出醣祿錠（Acarbose)、 voglibose、miglitol 等。 「胰島素感受性增強藥」之中，作爲PPAR r興奮劑 可舉出曲格列酮（troglitazone)、羅格列酮（roseglitazone) 、匹格列（pioglitazone)等，作爲 ppARa/Tdual 興奮劑， 可舉出 Μ K - 7 6 7 ( K R P · 2 9 7 )、t e s a g 1 i t a z a r、L Μ 4 15 6、 LY5109 29、DRF-4823 ' TY-51501 等，作爲 PPAR5 興奮劑 可舉出GW-501516等。 作爲「三肽基肽酶II阻礙劑」可舉出UCL-139等。 作爲「二肽基肽酶IV阻礙劑」可舉出NVP-DPP728A 、LAF-237 - P32/98、TSL-225 等》 作爲「醛糖還原酵素阻礙劑」可舉出加蒙酸壞血酯、 托瑞司他（tolrestat)、依帕司他（epalrestat) 、 fidarestat 、 索比尼爾（sorbinil)、泊那司他（ponalrestat)、力沙司他、 傑納司他等。 作爲「r-胺基酪酸受體拮抗劑」可舉出抗癲癇劑等 -75- (72)1374882 作爲「鈉通道拮抗劑」可舉出脈律定鹽酸等。 作爲「轉錄因子 NF- /c B阻礙劑」可舉出dexlipoam . 作爲「脂質過氧化酵素阻礙劑」可舉出甲磺醯酸 thirlazade 等。 作爲「N-acetylated-a-linked-acid-dipeptidase 阻礙 劑」可舉出GPI-5693等。
作爲「卡尼丁（Carnitine)衍生物」可舉出卡尼丁、雷 伯卡尼丁鹽酸等。 作爲可並用的「高脂血症治療藥、高血壓治療藥」， 例如可舉出羥基甲基戊二基輔酶A還原酶阻礙藥、纖維 脂（fibrate)系化合物、沒3-腎上腺素受體興奮劑、AMPK 活性化藥、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酵素阻礙藥、丙 丁酚、甲狀腺素受體興奮劑、膽固醇吸收障礙藥劑、脂肪 酶阻礙藥劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質阻礙劑、脂氧 φ 合激酶阻礙劑、肉鹼棕櫚醯轉移酶阻礙劑、角鯊醯合成酵 素阻礙藥、低密度脂蛋白受體促進藥劑、煙酸衍生物、膽 汁酸吸附藥劑、鈉共軛膽汁酸運輸子阻礙劑、膽固醇酯輸 送蛋白阻礙藥、高血壓蛋白寧轉換酵素阻礙藥、高血壓蛋 白寧Π受體拮抗藥、內絲胺酸轉換酵素阻礙劑、內絲胺 酸受體拮抗劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素受體興奮劑 、抗血小板藥、尿酸生成阻礙劑、尿酸***促進藥劑、尿 驗化藥、食愁抑制劑、AGE阻礙劑、脂網素（adiponectin) 受體興奮劑、GPR40興奮劑' GPR40拮抗劑等。 -76 - (73) 1374882 作爲高血脂治療藥劑、高血壓治療藥劑’可舉出以下 之藥劑。 作爲「羥基甲基戊二基輔酶A還原酶阻礙藥」可舉 出Fluvastatin、羅瓦斯達汀（lovastatin )、普伐他汀 (Pravastatin)、西拉伐他汀（Cerivastatin)、皮塔伐他汀 (Pitavastatin)等。
作爲「纖維脂（fibrate)系化合物」可舉出Bezafibrate 、Becloburate、Binifibrate 等。 作爲「角鯊醯合成酵素阻礙藥」可舉出TAK-475、 α -磷磺酸酯衍生物（USP5712396)等。 作爲「醯基輔酶Α:膽固醇醯基轉移酵素阻礙藥」， 可舉出 CI-1011 ' ΝΤΕ-122、FCE-27677、RP-73163、 MCC-147、DPU-129等。 作爲「低密度脂蛋白受體促進藥劑」可舉出MD-700 、LY-295427等。 作爲「微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質阻礙劑（ΜΤΡ阻 礙齊IJ )」可舉出 USP5 739135、USP5712279 ' USP5760246 等所記載的化合物。 作爲「食慾抑制劑」可舉出腎上腺素·降腎上腺素作 用藥劑（Mazindol、麻黃鹼 Ephedrine等）、血清素作用藥 (選擇性血清素再吸收阻礙劑，例如Fluvoxamine等）'腎 上腺素•血清素作用藥（Sibutramine等）、melancortin4受 體（MC4R)興奮劑' α-色素生成細胞激素（a -MCH)、瘦身 蛋白 (leptin) 、 ***e-and amphetamine-regulated -77- (74) 1374882 transcript(CART)等。 作爲「甲狀腺素受體興奮劑」可舉出li〇thyr〇nine、 levothyroxine 等。 作爲「膽固醇吸收阻礙劑」可舉出EzeHmibe等。 作爲「脂肪酶阻礙劑」可舉出使你酷（〇rHstat)等。 作爲「肉鹼棕櫚醯轉移酶阻礙劑」可舉出ε1〇ΐη〇ΧΗ 等。
作爲「煙酸衍生物」可舉出煙酸、鹽酸醒胺、 Nicomol、Nicorandil 等。 作爲「膽汁酸吸收劑」可舉出 colestyramine、 Colestilan、Coleseberam 等。 作爲「高血壓蛋白寧轉換酵素阻礙藥」可舉出 Captoril、enalapril maleate、阿拉普利（Alacepril)、 Cilazapril 等。 作爲「高血壓蛋白寧II受體拮抗藥」可舉出 Candesartan Cilexetil 、 Losartan potassium 、甲礎酸 Eprosartan 等 ° 作爲「內絲胺酸轉換酵素阻礙劑」可舉出C G S - 3 14 4 7 ' CGS-35066等。 作爲「內絲胺酸受體拮抗劑」可舉出L-749805、 TBC-3214、BMS-182874等。 例如’對於糖尿病等治療，本發明化合物與至少一種 選自胰島素感受性增強藥（PPAR 7興奮劑、PPAR a / r興 奮劑、PPAR6興奮劑、及ppARa/T/5興奮劑等）、糖苷 -78- (75) (75)
1374882 酶阻礙劑、雙胍類（biguanides)藥、胰島素分泌 胰島素製劑及二肽基肽酶IV阻礙劑所成群藥劑 或本發明化合物與至少1種選自於羥基甲基 酶A還原酶阻礙藥、纖維脂（fibrate)系化合物、 成酵素阻礙藥、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酵 、低密度脂蛋白受體促進藥、微粒體三酸甘油酯 質阻礙劑及食慾抑制劑所成群之藥劑並用爲佳。 本發明的醫藥，可進行全身性或局部性之經 內、皮下、肌肉內、靜脈內、經皮等非經口性投 本發明化合物作爲醫藥使用時，可以固體組 體組成物及其他任意組成物的型態亦可，可配合 最適合者。本發明的醫藥爲本發明化合物中添加 許可的載體而製造。具體而言，常用的賦形劑、 結合劑、崩壞劑、包覆劑、糖衣劑、酸鹼調整劑 '或水性或非水性溶劑等，依據常用的製劑技術 錠劑、藥九、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液 、懸浮劑、注射劑等。作爲賦彤劑、增量劑例如 糖'硬脂酸錶、澱粉、滑石、明膠、洋菜、果膠 橡膠、橄欖油、麻油、可可亞油、乙二醇等或其 又，本發明化合物爲，與α 、/3或r -環糊 化環糊精等形成包·合物而製劑化。 本發明化合物的投予量依疾病、症狀、體重 促進藥、 並用爲佳 戊二基輔 角鯊烯合 素阻礙藥 轉移蛋白 口或直腸 予。 成物、液 需要選擇 藥學上被 增量劑、 、溶解劑 可調製出 劑、乳劑 —* ecxa · r > r 円竿m孔 、*** 他常用者 精或甲基 '年齡、 -79- (76) 1374882 性別、投予途徑等而相異，對於成人而言，較佳爲0.1〜 1000mg/kg體重/日，更佳爲0_1〜200mg/kg體重/日，此可 1天1次或分成數次投予。 【實施方式】 [實施例] 製造例
本發明的化合物之配基部份之製造例如下所示。 製造例1 2,3，4,6-四-0-苯甲基-5-硫-D·葡萄酸-1，5·內酯之合成 2,3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫-D-吡喃葡糖（2.0g， 5.49mmol)之氯仿（40mL)溶液中加入3,4 -二氫-2H -吡喃 (1.5mL，16.5mmol)與對甲苯擴酸1水合物（l〇4mg， 0.549mmol)，室溫下攪拌1小時。反應液中注入飽和碳酸 φ 氫鈉水溶液，以氯仿萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後經減壓餾去溶劑所得之 殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)進行純化， 得到淡黃色非晶質的四氫-2H-吡喃-2-基 2,3,4,6-四-0·乙 醯基-5-硫-D-吡喃葡糖（2.56g) β 其次於四氫- 2Η -吡喃-2-基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫-D-吡喃葡糖（2.5g)的甲醇（4〇mL)溶液中加入25wt%的甲 氧化鈉之甲醇溶液（O.llmL，0.55mmol)後攪拌3小時。加 入少量的乾冰中和反應液後濃縮反應液。所得之殘渣溶解 -80- (77) 1374882
於N，N-二甲基亞硯（20m L)中。將該溶液於冰浴下滴入氫 化鈉（1.3g，32.9mmol ; 60% 油）與 N，N-二甲基亞硯（4mL) 的懸浮液中。將反應液於室溫攪拌20分鐘，冷卻至4°C， 加入溴化苯甲基（5.6g，32.9ηιιηο1)將反應液於室溫中攪拌 12小時，加入甲醇（5mL)攪拌30分鐘。反應液中加入冰水 ，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後經減壓餾去溶劑所得之殘渣以 矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=6: 1)進行純化，得到四 氫-2H-吡喃-2-基 2,3,4,6 -四-0-苯甲基-5-硫-D-吡喃葡糖 (3.36g - 96% ； 3步驟）。 將四氫-2H-吡喃-2-基 2,3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫-0-吡喃葡糖（3_30g ’ 5.15mmol)、吡啶鏺對甲苯磺酸（518mg ，2.06mmol)及乙醇（58mL)之混合物於80°C下攪拌2小時。 冷卻反應液至室溫後濃縮溶劑。所得之殘渣溶解於乙酸乙 酯。該溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後將殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=3 : 1)進行純化，得到無色結晶的 2,3,4,6 -四·0-苯甲基-5-硫-D-吡喃葡糖（2.89g，quant)。 13C NMR(125MHz，C H L 0 R 〇 F 0 R Μ - d) ¢5 41.3 > 67.8 > 71.6 ，73·0，73.2，75.6，76.2，81.9，82.9，84.4，127.5， 127.7 > 127.8 > 127.9 > 128.0 * 128.3 * 128.4 > 128.5 * 137.8 ， 138.3 ， 138.8 = 將2,3,4,6-四-O-苯甲基-5-硫-D-吡喃葡糖（2.89g， 5.07mmol)、二甲基亞碾（47mL)及乙酸酐（39mL)之混合物 -81 - (78) 1374882 於室溫下攪拌1 2小時。反應液中加入冰水’以乙酸乙酯萃 取，將有機相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑所得 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=6: 1)進行純化 ，得到無色油狀標題化合物（2.3g，82% )。 NMR(200MHz > C H LO R 0 F 0 R Μ - d) <5 ppm
3.70(d > J = 4.8Hz > 2H ) 3.8 6 - 4.0 2 (m > 2H) 4.09-4.22(m * 2 H) 4.4 0 - 4.6 8 (m « 7H) 4.83(d，J = 11.4Hz，1 Η)7· 1 2-7.4 1 (m，20H)。 製造例2 2,3,4,6-四-0-(4-甲氧基苯甲基）-5-硫-D-葡萄酸·1，5-內酯 之合成 與製造例1相同方法下使用4-甲氧基苯甲基氯化物取 代溴化苯甲基進行合成。 XH NMR(300MHz » C H LO R 0 F 0 R Μ - d) 5 ppm 3.60-3.66(m > 2 H) 3.7 7 - 3.8 1 (m > 12H) 3.8i-3.91(m > 2H)4.0i-4.15(m > 2H) 4.29-4.58(m，7H)4.74(d，J = 11.2Hz，1H) 6.78-6.90(m，8H)7_03-7.10(m，2H)7.11-7.30(m，6H)〇 製造例3 1·溴_3·(4 -乙氧基苯甲基）苯的合成 於4-溴本乙醒（2.87g，〇.〇143mmol)與四氫呋喃（3〇mL) -82- (79) 1374882
之混合物中，於-78°C下加入2.6M正丁基鋰溶液（5.8mL)。 攪拌0.5小時後加入3·溴苯甲醛（2_65g，0.0143m〇l)之四氫 呋喃（15mL)溶液後再攪拌15分鐘，反應液昇溫至室溫。反 應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機 相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑 後減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=7 : 1〜5 : 1)進行純化，得到無色油狀之（3-溴苯基 )(4-乙氧基苯基）甲醇（3.94g，90%)。 其次，於（3-溴苯基）（4-乙氧基苯基）甲醇（3.92g ’ 0.0128mol)之氯仿（22ml)溶液中，於-60°C 下以 Et3SiH( 4.09mL，0.0256mol)與 BF3 · Et20(1.47mL，0.0116m〇l)之 順序加入。攪拌1小時後，反應液昇溫至室溫。反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，將有機相以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾 去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己$ :乙酸乙酯=50 :1)進行純化，得到無色油狀之標題化合物（2.84g，76% ) NMR(300MHz * C HLOROFORM-d) δ ppm 1.40(t，J = 7.0Hz，3H)，3.88(s，2H) 4.01(q，J = 7.0Hz，2H)6.83(d > J = 8.9Hz，2H) 7.07(d，J = 8.9Hz，2H) 7.09-7.18(m，2H)7.29-7.34(m，2H)。 製造例4 -83-
J (80) 1374882 2-(5-漠·2·甲氧基苯甲基）-1-苯並噻吩的合成 於本並[b]噻吩（6.6g ’ 0.049mmol)與四氫咲喃（66mL) - 之混合物中’於_78°C下加入1·6Μ正丁基鋰溶液（30.5mL) 。攪拌0.5小時後加入5-溴-2-甲氧基苯甲醛（10.0g， O.〇47mol)之四氫呋喃（50mL)溶液後再攪拌5分鐘，反應液 昇溫至室溫。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯萃取’將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾 ^ 燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=6: 1)進行純化，得到淡黃色結晶之 (1-苯並噻吩-2-基）（5-溴-2-甲氧基苯基）甲醇（u.3g，69%)
其次，於（1-苯並噻吩-2-基）（5-溴-2-甲氧基苯基）申醇 (11.2g，0.0321mol)之氯仿（110ml)溶液中，於-15°C 下以 Et3SiH(10.3mL，0.0642mol)與 BF3 · E12 Ο (.4.1 0 m L · 0.0321mol)之順序加入。攪拌0.5小時後，加入飽和碳酸氫 鈉水溶液，混合物以氯仿萃取，將有機相以飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑所 得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=3 0 : 1)進行 純化，得到黃色結晶之標題化合物（9.84g，92%)。 JH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 3.84(s，3H)4.17(s，2H)6.76(d，J = 8.7Hz，1H) 7.01(s > lH)7.19-7.37(m > 4H)7.65(d，J = 7.8Hz，1H) 7.73(d，J = 7.8Hz，1H)。
El 332，334(M+，M + 2)。 -84 - (81) 1374882 製造例5 2-(5-溴-2-氯苯甲基）-1-苯並噻吩的合成
5·溴-2-氯苯甲酸（10. 〇g，0.04 25 mol)之氯仿（20m L)溶 液中，加入草醯氯（3.78mL，0.0441mmol)與 Ν,Ν-二甲基 亞碾（0.0 6m L)。反應液於室溫下攪拌一晚後，減壓餾去反 應溶劑。所得之黃色油狀物溶解於氯仿（2〇mL)。將該溶液 於Ν,Ο-二甲氧基羥基胺鹽酸（4.56g，0_0468mol)、三乙胺 (12.3mL，0.0882mmol)及氯仿（50mL)之混合物中，保持反 應溫度爲5 °C〜10 °C下於花15分鐘滴入》經15分鐘攪拌後 ，將反應混合液昇溫至室溫.。反應液中加入水（20mL)分離 有機層，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 後以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑得到無 色結晶之5-溴-2-氯-N -甲氧基-N -甲基苯甲醯胺（11.8g， 9 9.7% )。將此無經純化下使用下個反應。 於5 -溴-2 -氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（10.8g， 0.0388m〇l)之四氫呋喃（l〇8mL)溶液中，使內溫不超過10 °C下徐徐地加入LiAlH4(1.47g，0.0388mol)。將反應液於-15 =C下攪拌1小時，將飽和氯化銨水溶液非常小心地加入 ，將所析出的不溶物通過矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯萃 取，有機層以1M的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去 溶劑得到淡黃色結晶之5-溴-2-氯苯甲醛（8. lg，95% )。將 此無經純化下使用下個反應。 於苯並[b]噻吩（5.8g，0.043mmol)與四氫呋喃（58mL) -85- (82) 1374882
之混合物中，於-78°C下分20分鐘加入1.6M正丁基鋰溶液 (26.9mL)。攪拌0.5小時後加入5-溴-2-氯苯甲醛（9.0g， O.〇4lmol)之四氫呋喃（5 0mL)溶液後再攪拌5分鐘，反應液 昇溫至室溫。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯萃取，將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾 燥》過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=1〇: 1)進行純化，得到淡黃色油狀 之（1-苯並噻吩-2-基）（5-溴-2-氯苯基）甲醇（l〇.3g，71%)。 其次，於（1-苯並噻吩-2-基）（5·溴-2-氯苯基）甲醇 (10.2g，0.0288mol)之氯仿（110ml)溶液中，於-15°C 下以 Et3SiH(9.2mL，0,058mol)與 BF3 · Et20(3.6mL，0.029mol) 之順序加入。反應液昇溫至室溫後，於該溫度下攪拌10小 時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離出有機相後 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=60 : 1)進行純化，得到無色油狀之標題化合物（5.5 g， 56% )。 NMR(300MHz > C H L O R O F O R Μ - d ) δ ppm 4.30(s > 2H)6.98-7.06(m > 1 H ) 7.2 2 - 7.3 7 (m > 4H) 7.43(d，J = 2.3Hz，1 H) 7.6 4 - 7.7 1 (m，1H) 7.72-7.80(m，1H)。
El 336(M + )，338(M + 2)，340(M + 4)。 製造例6 -86- (83) 1374882 1-(苯甲氧基）-2-溴- 4_(4·乙氧基苯甲基）苯之合成 於3-溴-4-羥基苯甲醛（5.0g，0.025mol)、四丁基銨碘 化物（0.92g，2‘5mmol)、碳酸鉀（6‘9g，0.050mol)及 N，N-二甲基亞碾（70ml)之混合物中將溴化苯甲基（3.1ml ’ 0.026mol)於室溫下加入，攪拌2.5小時。反應液中注入冰-水混合物（l〇〇ml)，經1小時攪拌。將析出的沈澱物過濾、 乾燥後得到淡黃色粉末狀之4-苯甲氧基-3-溴苯甲醛（7.1g
，98% ) » 其次，將4-溴苯***（7.3g，〇.〇37mol)與四氫呋喃 (70ml)之混合物中，於-78°C下加入1·6Μ正丁基鋰溶液 (22.9mL)。攪拌0.5小時後加入4 -苯甲氧基-3 -溴苯甲醒 (7.0g，0.02 4m 〇1)之四氫呋喃（70m L)溶液後再攪拌15分鐘 ，反應液昇溫至室溫。反應液中加入飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取，將有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽 φ 膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)進行純化，得到無^ 油狀之[4-(苯甲氧基）-3-溴苯基](4-乙氧基苯基）甲醇（8.7g ，86% ) ° 其次，於[4-(苯甲氧基）-3-溴苯基](4-乙氧基苯基）甲 醇（8.7g，0.021mol)之氯仿（90ml)溶液中，於-15°C下以 E13 S i Η (6.7 m L，0 · 0 4 2 m ο 1)與 B F 3 . E12 〇 ( 2 _ 7 m L，0 · 0 21 m ο 1) 之順序加入》攪拌1小時後反應混合液昇溫至室溫後，加 入飽和碳酸鈉水溶液，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑 -87 - (84) 1374882 所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯= 10: 1)進 行純化，得到無色油狀之標題化合物（8.8g，quant)。 !H NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40(t，J = 7.0Hz - 3H)3.82(s > 2H)4.00(q，J = 7.0Hz > 2H) 5.12(s> 2H)6.78-6.87(m > 3 H) 6.9 8 - 7.10 (m > 3H) 7.27-7.50(m，6H)。
製造例7 1-溴-3-(4-乙氧基苯甲基）-4-甲氧基苯的合成 與製造例3相同方法下使用5-溴-2-甲氧基苯甲醛及4-溴苯***製造出。 JH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.40(t，J = 7.0Hz，3H)3.79(s，3H)3.85(s，2H) 4.01(q，J = 7.0Hz，2H)6.72(d，J = 8.6Hz，1H) 6.81(d，J = 8.7Hz，2H)7.09(d，J = 8.7Hz，1H) 7.13(d，J：=2.5Hz，lH)7.27(dd，J = 8.6，2.5Hz，1H)。 袈迫例》 1-溴- 3-(4-乙氧基苯甲基）-6-甲氧基苯的合成 與製造例3相同方法下使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛及4-溴苯***製造出。 ]H NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm l_40(t，J = 7.0Hz，3H)3.83(s，2H)3.86(s，3H) 4.01(q，J = 7.0Hz，2H)6.78-6.85(m，3H) -88- (85) 1374882 7.03-7.l〇(m ’ 3H)7.35(d，J = 2.2Hz，1H)。 El 320，3 22 (M+ > M + 2)。 製造例9 2-(3-溴苯甲基）-1-苯並噻吩的合成 與製造例4相同方法下使用3-溴苯甲醛及苯並[b]噻吩 製造出。
NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 4.19(s，2H)7.02(s，lH)7.15-7.47(m，6H) 7.65-7.70(m，lH)7.71-7_77(m，1H)。
El 302，304(M+ > M + 2)。 製造例l〇 2-(3-溴-4-甲氧基苯申基）-1·苯並唾吩的合成 與製造例4相同方法下使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛及苯 並tb]噻吩製造出。 lH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) ά ppm 3.89(s » 3Η)4.15(s > 3H)6.86(d > J=8.4Hz > 1H) 7.〇l(s，lH)7.16-7.35(m，3H)7.48(d，J = 1.9Hz，1H) 7·64-7·70〇，lH)7.71-7.77(m，1H)。
El 332 > 334(M+，M + 2)。 製造例11 1-溴- 3-(4-乙氧基苯甲基）-4，6·二甲氧基苯的合成 -89- (86) 1^/4882 與製造例3相同方法下使用5-溴-2,4-二甲氧基苯甲醛 及溴苯***製造出。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) (5 ppm l-39(t > J = 7.0Hz . 3H)3.80(s，2H) 3.8 2 (s，3 H) 3.88(s，3H)4.〇〇(q , j = 7.〇Hz，2H)6.47(s，1H) 6.75-6.85 (m，2H)7.02-7_12(m，2H)7.17(s，1H)。
El 350，352(M+，M + 2)。
製造例1 2 1-溴-3-(4-乙氧基苯甲基）_4_氟苯的合成 與製造例3相同方法下使用5-溴-2-氟苯甲醛及4-溴苯 ***製造出。 XH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.40(t，J = 7.0Hz，3H)3.88(s，2H)4.01(q，J = 7.0Hz，2H) 6.79-6.96(m，3H)7.05-7.16(m，2H)7.19-7.32(m，2H)。
El 309，3 11(M+，M + 2)。 製造例13 1-(苯甲氧基）-4-溴-2-(4-乙氧基苯甲基）苯的合成 與製造例6相同方法下由3-溴-2-羥基苯甲醛合成出。 *H NMR(300MHz « C HLO R 〇 F O R Μ - d) (5 ppm 1.40(t > J = 6.8Hz - 3H)3.90(s > 2H)4.〇l(q , J = 6.8Hz · 2H) 5.03(s，2H)6.72-6.85(m，3H)7.02-7.13(m，2H) 7.15-7.43(m，7H)。 -90- (87) 1374882 製造例14 1-溴_4·氯- 3-(4-乙氧基-2,5-二氟苯甲基）苯之合成
氯仿（10ml)·中的5-溴-2·氯苯甲酸（50g，00212mol)中 加入草醯氯（1.89mL，0.0220mm〇i)與N，N-二甲基亞硯 (0.03mL)中攪样3小時。減壓餾去溶劑所得之黃色油狀物 溶解於氯仿（l〇m L)。該溶液中於_10〇c下加入2,5-二氟苯 ***（3.4g，0.0214mol)’ 再將氯化銨（2.9g，0.0214mol)分 5分鐘以上徐徐加入。反應混合物於5 °C下攪拌2小時後， 加入冰水。將此以氯仿萃取3次。將合起來的有機層以1M 鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 乾燥劑後減壓餾去溶劑得到之殘渣以矽膠柱層析法（己烷 :乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，得到無色結晶之（5-溴-2-氯苯基）（4-乙氧基-2,5-二氟苯基）甲酮（5.59g，70%)。 其次，於（5-溴-2-氯苯基）（4-乙氧基-2,5-二氟苯基）甲 酮（5.58g，0.0149mol)之氯仿-乙腈（1: 1，60ml)溶液中， 於 4 °C 下以 Et3SiH(5.93mL ， 〇.〇371mol)與 BF3 . Et20(2.83mL，0.0224moi)之順序加入。反應液昇溫至室 溫後，於該溫度下攪拌12小時，再於45 °C下攪拌3小時。 反應液中加Λ飽和碳酸鈉水溶液，以氯仿萃取，有機相以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減 壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =10 : 1)進行純化，得到無色油狀之標題化合物（3.8g，71 % )。 -91 - (88) 1374882 JH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) ¢5 ppm 1.46(t，J = 7.0Hz，3H)3_98(s，2 H) 4 · 0 8 (q，J = 7.0 Η z，2H) 6.71(dd，J=ll_3，7.1Hz，lH)6.82(dd，J = 11.3，7.1Hz， 1H)7.18-7.38(m，3H)。
El 360(M + )，362(M + 2)，364(M + 4) ° 製造例15
1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟苯甲基）苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-氯苯甲酸及2-氟苯 ***而合成。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm l_44(t，J = 7.0Hz，3H)3.97(s，2H)4.09(q，J = 7.0Hz，2H) 6.79-6.95(m，3H)7.18-7.35(m，3H)。
El 342(M + )，344(M + 2)，346(M + 4) ° 製造例16 1 -溴-4-氯-3-(3 -氯-4-乙氧基苯甲基）苯的合成 -» - . t I » _ r_. % 丨 I . f « » _ 層 声.-· -fc » »， »» A 声 _ I t I t» 興袈迫例14怕冋力沄卜使用：）·猓-Z-虱本甲酸及Z-虱本 ***而合成。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm l‘46(t，J = 7.0Hz，3H)3.96(s > 2H)4.08(q，J = 7.0Hz > 2H) 6.85(d » J = 8.4Hz > 1 H) 6.9 5 - 7.0 3 (m > 1H) · 7.28(d，J = 2.2Hz，lH)7.23-7.33(m，3H)。 -92- (89) 1374882 製造例17 1-溴-3_ (4-乙氧基苯甲基）-4-甲基苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-甲基苯甲酸（參考 國際專利公開WOO 127 12 8號進行合成）及苯***而合成° NMR(200MHz > CHLOR0FORΜ -d) <5 ppm 1.40(t，J = 7.0Hz > 3H)2.18(s，3H)3.86(s，2H) 4.00(q，J = 7.0Hz > 2 H ) 6.7 6 - 6 · 8 7 (m，2H)
6.94-7.07(m，3H)7.17-7.30(m，2H)。
El 3 60(M + )，306(M + 2) ° 製造例1 8 卜溴-4-氯-3-(2，4-二甲氧基苯甲基）苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-氯苯甲酸及1，3-二 甲氧基苯而合成。 ‘ NMR(200MHz > CHLOROFORΜ -d) <5 ppm 3.79(s，3H)3.80(s，3H)3.95(s，2 H ) 6.3 6 - 6.5 3 ( m，2H) 6.94(d，J = 8.4Hz，1 H ) 7.1 3 - 7.2 8 (m，3 H )。 製造例1 9 1-溴_4_氯·3·(4_甲氧基苯甲基）苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-氯苯甲酸及苯甲 醚而合成。 JH NMR(300MHz » CHLOROFORM-d) <5 ppm 3.80(s，3H)3.99(s > 2H)6.82-6.89(m，2H) -93- (90) 1374882 7.06-7_13(m，2H)7.19-7.30(m，3H)。 製造例20 1-溴-4-氯- 3-(4 -第三丁基苯甲基）苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-氯苯甲酸及第三 丁基苯而合成。
^ NMR(300MHz > C H LO R Ο F Ο R Μ - d ) (5 ppm 1.31(s > 9H)4.03(s > 2H)7.11(d > J = 7.9Hz，2H) 7.22-7.37(m，5H)。 製造例2 1 1-溴-4-氯-3-(4_甲基苯甲基）苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-氯苯甲酸及甲苯 而合成。 JH NMR(200MHz > C H L O R O FO R Μ - d) <5 ppm 2.33(s > 3H)4.02(s，2 H) 7 · 0 3 - 7.1 6 (m，4H) 7.18-7.32(m，3H)。
El 294(Ινί + )，2 9 0(M + 2)-製造例22 卜溴-4-氯- 3-(4 -甲基硫苯甲基）苯的合成 與製造例14相同方法下使用5-溴-2-氯苯甲酸及硫苯 甲醚而合成。 NMR(300MHz > C H L O R 0 FO R Μ - d) 5 ppm -94- (92) 1374882 合成。 lK NMR(200MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 4_20(s，2H)6.40-6_46(m，lH)7.13-7.54(m，7H)。 El 319(M + )，321(M + 2) ° 製造例26 1-溴-3-(4-乙氧基苯甲基）_6·甲氧基-4-甲基苯的合成
4-甲氧基-2-甲基苯甲酸（10g，0.060mol)與 Fe(0.20g ，3.61mmol)與氯仿（10mL)之混合物中將5°C下滴入溴 (3.8 7mL，0.07 6 mol)。將反應液至室溫後經一晚攪拌。加 入氯仿（600mL)，該懸浮液以10%硫酸氫鈉（200mLx2)、飽 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓 下餾去溶劑所得之淡黃色粉末以甲醇作2次再結晶，得到 5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸（4.96g，34%)。 又，將4’-羥基_2’_甲基乙醯苯作爲啓始原料可合成5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸。於4’-羥基-2’ -甲基乙醯苯 (0.552g，3.47mmol)的丙酮（10mL)溶液中加入碳酸鉀 (0.7 2 U m g > 5.21mmol)及碘化甲基（0.542g，3.82mmol)於室 溫下攪拌12小時。再加入碘化甲基（0.24g，1.73mmol)， 經2小時加熱迴流。冷卻至室溫後，減壓餾去溶劑。殘渣 中加入氯仿，過濾不溶物後濃縮濾液，得到4’·甲氧基-2’-甲基乙醯苯（〇.5 7g)，其次於4’-羥基-2’-甲基乙醯苯（0.21g ，1.27mmol)的丙酮（4mL)-水（4mL)溶液中力□入 oxone(0.79g，1.27mmol)及 NaBr(0.13g，1.27mmol)於室 -96- (93) 1374882 溫下攪拌1小時。反應液中加入水及乙酸乙酯，分離出有 機層，以水、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑得到5’·溴-4’-甲氧基-2’·甲基乙醯苯與3’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基乙醯苯 之4: 1混合物（〇.28g)»其次於5’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基乙 醯苯與3’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基乙醯苯之4: 1混合物
(0.26g)中加入5% NaOCl溶液（3mL)與氫氧化鉀（〇.92g)， 進行2.5小時加熱迴流。冷卻至室溫後，加入2M HC1使反 應液呈酸性。混合物以乙酸乙酯萃取，有機相以1M HC1 、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減 壓餾去溶劑所得之殘渣以甲醇洗淨得到無色粉末狀的5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸（112mg)。 其次，由5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸（4.93g， 0.0201mol)與苯***，以與製造例14相同方法合成標題化 合物（5.80g)。 XH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40(t，J = 7.0Hz，3H)2.19(s，3H)3.82(s，2H) 3.87(s，3H)4.00(q，J = 7.0Hz，2H)6.7l(s，ΓΗ) 6.77-6‘83(m，2H)6.95-7.04(m，2H)7.24(s，1H) 〇 El 335(M + )，337(M + 2) ° 製造例27 1·溴·4_氯-3-(4-乙氧基苯甲基）-6-甲氧基苯的合成 將2-溴-5-氯酚（2.85g，13.7mm〇l;參考國際專利公開 -97 - (94) 1374882
W00109122 號進行合成）、碳酸鉀（1.898，13.7111111〇1)、11-Bu4NI(50mg，0.137mmol)、硕化甲基（1.28mL，20.6mmol) 與N，N-二甲基亞碩（8.0mL)之懸浮液攪拌2小時。加入冰 水所得之混合物以乙酸乙酯進行2次萃取。將合起來的有 機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥 劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷： 乙酸乙酯=95 : 5)進行純化，得到無色油狀之2-溴-5-氯苯 甲醚（2.94g，97% )。 其次，氯仿（8mL)中的4-乙氧基苯甲酸（2.28g， 13.7mmol)中加入草醯氯（1.23mL，15.1mmol)與 N，N-二甲 基亞碾（2滴）中攪拌5小時。減壓餾去溶劑所得之黃色油狀 物溶解於氯仿（5m L)。該溶液中於-10 °C下加入2·溴-5-氯苯 甲醚（2.94g ’ 13.3mmol)的氯仿溶液（l〇ml)，再將氯化銨 (2.07g，15.5mmol)分5分鐘以上徐徐加入。反應混合物於 5 °C下攪拌1小時後，昇溫至室溫後攪拌13小時》反應液中 注入冰水。將此以氯仿萃取3次。將合起來的有機層以1 Μ 鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾 乾燥劑後減壓餾去溶劑得到之殘渣以ΝΗ型矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=9 : 1)進行純化，得到無色結晶之（5 _ 溴-2-氯-6-甲氧基苯基）（4-乙氧基苯基）甲酮（1.53g，31%) 其次，於（5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基）（4-乙氧基苯基）甲 酮（l_50g’ 4.06mmol)之氯仿-乙腈（1: 1，16ml)溶液中， 於-5°C 下以 Et3SiH(l_62mL ， lO.lmmol)與 BF3 · -98 - (95) 1374882
Et2O(0.772mL，6.09mol)之順序加入。反應液昇溫至室溫 後，於該溫度下攪拌16小時。反應液中加入飽和碳酸鈉水 溶液，以氯仿萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽 膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯= 20: 1)進行純化，得到無 色油狀之標題化合物（1.48g，99%)。
XH NMR(200MHz * C HL O R O FO R Μ - d) 5 ppm 1.40(t，J = 7.0Hz > 3H)3.87(s，3H)3.93(s，2H) 4.01(q，J=7.0Hz，2H) 6 · 7 7 - 6.8 7 (m，2H)6.90(s > 1H) 7.03-7.12(m > 2H)7.29(s，1H)°
El 354(M + )，356(M + 2)，358(M + 4) ° 製造例28 1·溴-4-氯-3-(4-乙基苯甲基）-6-甲氧基苯之合成 與製造例27相同方法下使用4-乙基苯甲酸取代4-乙氧 基苯甲酸進行合成》 NMR(300MHz - C H L O R O F O R Μ - d) <5 ppm 1.22(t，J = 7 . ό H z 5 3 H) 2 . ό 2 (q > J = 7.6Hz，2 H) 3.87(s，3H)3.97(s，2H)6.91(s，1 H) 7 · 0 4 - 7 · 1 8 (m，4H) 7.32(s，1H) 〇
El 338，340 > 342(M+，M + 2，M + 4)。 製造例29 1-溴-4-氯-3-(4-異丙基苯甲基）-6-甲氧基苯之合成 -99- (96) rI374882 與製造例27相同方法下使用4-異丙基苯甲酸取代4-乙 氧基苯甲酸進行合成。 NMR(300MHz » CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24(d，J = 7.0Hz > 6H)2.82-2.94(m，lH)3.87(s，3H) 3.97(s > 2H)6.91(s > 1 H) 7.0 5 - 7.2 0 (m > 4H) 7.33(s，1H)。
El 352，354，356(M+，M + 2，M + 4)。
製造例30 1-苯甲氧基-2-溴- 4-(4-乙氧基苯甲基）-5-甲基苯之合成 與製造例3相同方法下使用4-苯甲氧基-3_溴·6·甲基苯 甲醛取代3-溴苯甲醛進行合成。 JH NMR(300MHz » CHLOROFORM-d) δ ppm
1.40(t，J = 7.0Hz，3H)2.17(s，3H)3.82(s，2H) 4.00(q，J = 7.0Hz，2H)5.12(s，2H)6.76(s，1H) 6.77-6.85(m，2H)6.96-7.05(m，2H)7.27(s，1H) 7.30-7.44(m，3H)7.45-7.53(m，2H)。 ϋ 1 4 丄 U ( 1V1 ) ， 4 上 Z ( JVi + 2 ) 〇 製造例3 1 1-溴-2,4-(二苯甲氧基）-5-(4-乙氧基苯甲基）苯之合成 5-溴-2,4-二羥基苯甲酸（5.(^，0.0 215111〇1)、碳酸鉀 (9.8g，0.0710mol)' n-Bu4NI(79mg，0.215mmol)、溴化苯 甲基（8.4mL，0.0710mol)與 N，N -二甲基亞碩（4 0 · 0 m L)之懸 -100- (97) 1374882
浮液進行60小時攪拌。加入冰水後所得之混合物以乙酸乙 酯進行2次萃取。將合起來的有機相以飽和食鹽水洗淨， 再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得 之殘渣溶解於四氫呋喃（150mL)。該溶液冷卻至-15°C後徐 徐加入 LiAlH4(1.22g，0·0323ηιο1)。將混合物於-5°C下攪 拌1.5小時後，再加入 LiAlH4(0.41g，O.Ollmol)。將反應 液於5 °C下攪拌1小時，將飽和氯化銨水溶液非常小心地加 入，將所析出的不溶物通過矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯 萃取，有機層以1M的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾 去溶劑得到5·溴·2,4-(二苯甲氧基）苯甲醇（12.1g)。將此無 經純化下使用下個反應。 於5-溴-2，4-(二苯甲氧基）苯甲醇（12.1 g)之甲苯 (150mL)溶液中加入二氧化錳（IV)(13.1g，0.150mol)。該 混合物於室溫下攪拌15小時，再於80°C下攪拌4小時，100 °C下攪拌2小時。追加二氧化錳（IV)(4.〇g)，混合物於1〇〇 °C下攪拌4小時。冷卻至室溫，不溶物通過矽藻土進行過 濾。濃縮濾液所得之固體由己烷-乙酸乙酯的混合溶劑進 行再結晶，得到無色粉末之5-溴-2,4_(二苯甲基氧基）苯甲 酸（3.6g，43 % )。 其次，與製造例3相同方法下使用5-溴-2,4-(二苯甲氧 基）苯甲醛取代3-溴苯甲醛合成標題化合物。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40(t > J = 7.0Hz > 3H)3.84(s > 2H)4.01(q> J = 7.0Hz> 2H) -101 - (98) 1374882 4.96(s，2H)5.0 7(s，2H)6_53(s，1 H) 6.7 5 - 6.8 2(ra > 2H) 7.02-7.10(m，2H)7.20-7.48(m，11H)。
El 5 25 (M + )，527(M + 2) » 製造例32 1-溴-2-甲氧基-4·甲基-5-(4 -甲基苯甲基）苯的合成
4-甲氧基-2-甲基苯甲酸（5.0g ’ 〇.〇300mol)之氯仿 (60ml)溶液中加入草醯氯（3.43mL，0.0400mol)與 N，N-二 甲基亞碾（2滴反應易於室溫下攪拌1小時後’反應溶劑 將減壓餾去。所得之黃色油狀物溶解於氯仿（6〇mL)。冰浴 下該溶液中加入甲苯（3_52ml，0.033 0mol)、氯化銨（8_02g ，0.060 1 mol)，反應易於冰浴下攪拌3小時。反應液中加 入5%鹽酸以氯仿萃取，有機相以10%鹽酸、水、飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑得到之殘渣以矽膠柱層析法（ 己烷：乙酸乙酯==15 : 1)進行純化，得到黃色油狀物質之 (4-甲氧基-2-甲基苯基）（4-甲基苯基）甲酮（4.26g，58.9%) XH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) d ppm 2.39(s，3H)2.42(s > 3H)3.86(s > 3H) 6.74(dd，J = 8.5，2.56Hz，1H) 6.8 1 (d，J = 2.6 Hz，1H) 7.21-7.27(m - 2H)7.31(d > J = 8.4Hz * 1 H) 7.64 - 7.7 1 (m > 2H) ESI m/z = 263(M + Na) -102 - (99) 1374882 (4-甲氧基-2-甲基苯基）（4-甲基苯基）甲酮之氯仿 (8mL)與乙腈（32mL)之混合溶液中加入 Et3SiH(8.5mL，
0.0531mol)，冰浴下滴入 BF3· Et20(4.5mL，0.0354mol) 。反應液昇溫至室溫後，於50°C下攪拌1小時。冰浴下， 於反應液中加入飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有 機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥 劑後減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷··乙 酸乙酯=15 : 1)進行純化，得到無色油狀之4-甲氧基-2-甲 基-1-(4-甲基苯甲基）苯（3.89g，97%) XH NMR(300MHz » C H L 0 R 0 F 0 R Μ - d) <5 ppm 2.21(s，3H)2.31(s，3H)3.78(s，3H)3.88(s，2H) 6.65 -6.74(m，2H)6.97-7.03(m，3H)7.03-7.11(m，2H)
El 226(M + ) 4-甲氧基-2-甲基-1-(4-甲基苯甲基）苯之乙酸（35mL) 溶液中，冰浴下滴入Br2。將反應混合物於110°C下攪拌2 小時。冰浴下反應液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機相以 碳酸氫鈉水溶液 '飽和食鹽水洗淨’再以無水硫酸鎂乾燥 。過濾乾燥劑後，減壓罐去溶劑所得之殘渣以政膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=15: 1)進行純化’得到黃色油狀之 標題化合物（4.21g，80% ) ° :H NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20(s > 3H)2.31(s > 3H)3.85(s > 2H)3.87(s > 3H) 6.71(s，lH)6.94-7.11(m，4H)7_26(s ’ 1H) »
El 304(M + )，306(M + 2)。 -103- (100) 1374882 製造例33 卜溴-2-甲氧基-4·甲基-5-(4 -乙基苯甲基）苯之合成 與製造例32相同方法下’使用乙基苯取代甲苯合成標 題化合物。 ^ NMR(300MHz » C H L Ο R Ο FO R Μ - d) <5 ppm 1.22(t - J = 7.6Hz > 3H)2.20(s - 3H)2.61(q > J = 7.6Hz > 2H)
3.85(s，2H)3.87(s，3H)6.71(s，lH)6.97-7.14(m，4H) 7.27(s，1H)。
El 318(M + )。 製造例34 1 -溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-異丙基苯甲基）苯之合成 與製造例32相同方法下，使用異丙苯取代甲苯合成標 題化合物。 4 NMR(300MHz，CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.22(s，3H)1.24(s，3H)2.21(s，3 H) 2.8 1 - 2.9 2 (m，1H) 3-85(bs > 2H)3.87(s > 3H)6.71(s，1 H) 6.9 8 - 7.0 6 ( m > 2H) 7.10-7.16(m，2H)7.28(s，1H)。
El 322(M + )，3 34(M + 2) « 製造例35 2-(4-乙基苯甲基）酚的合成 鎂（17.2g)與四氫呋喃（50mL)之懸浮液中加入1-溴-4· -104- (101) 1374882 乙基苯（6.69g，〇.〇36mol)後加熱迴流。其次將1-溴-4·乙 基苯（97.9g，0.529mol)之四氫呋喃（300mL)溶液於室溫下 分2小時加入。室溫下攪泮1.5小時後反應液冷卻至4 °C， 將2-苯甲基氧基苯甲醒（l〇〇g，〇.471mol)之四氣咲喃 (100mL)溶液分1小時加入。反應液經2小時攪拌後，注入
飽和氯化銨食鹽水。混合物以乙酸乙酯萃取，有機相以飽 和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減 壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =95 : 5)進行純化，得到無色固體（2·苯甲氧基苯基）（4-乙 基苯基）甲醇（152g)。 1Η N M R ( C D C13 ) <5 1.2 3 (t，J = 7.6 H z，3 Η)， 2.64(q，J = 7.6Hz，2Η)，2.90(d，J = 5.6Hz，1Η)， 5.03(s，2H)，6.03(d > 1H，J = 5.6Hz)，6.90-7.37(m，12H) 其次，將（2-苯甲氧基苯基）（4-乙基苯基）甲醇（78.5g) ，10%鈀活性炭（5.2g)、濃鹽酸（l〇.4mL)、甲醇（850mL)之 混合物於氫氣環境下，室溫中攪拌24小時。過濾不溶物後 減壓歸去溶劑所得之殘澄經減壓蒸歸得到無色油狀的保趙 化合物（56.8g)。 XH NMR(CDC13) δ ppm 1.2l(t，J = 7.7Hz，3H)，2.62(q，J = 7_7Hz，2H)， 4.00(s，2H)，4.64(s，1H)，6.7 7 - 7 · 1 8 (m，8 H)。 El 213(M + H) » -105- (102) 1374882 製造例36 3-(4 -乙基苯基氧基）-溴苯之合成 將 3 -溴酣（2.3g，13.3mmol)、4-乙苯硼酸（i.〇g， 6.67mmol)、分子篩 4A(14.7g) 、 C u ( O Ac) 2 (1 · 2 1 g ，
6.67mmol)與氯仿（25mL)之懸浮液於室溫下攪拌3分鐘，加 入三乙胺（3_6mL)與吡啶（2.7raL)。經15小時攪拌後，不溶 物以矽藻土過濾。該濾液經濃縮後，將殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯= 95: 5)進行純化，得到無色油狀的 1.89g標題化合物。
El 276(M + )、278(M + 2) 製造例3 7 3-溴-5-(4-乙氧基苯甲基）吡啶的合成 於1M異丙基鎂氯化物之四氫呋喃溶液（21.1m L)與四 氫呋喃（10mL)之混合物中，於4°C下分15分鐘滴入3,5-二 溴吡啶（5£，0.0211111〇1)之四氫呋喃溶液（251111〇。反應液 於室溫下攪拌2.5小時後，加入4-乙氧基苯甲醛（2.93mL， 0 . ΰ 2 m 〇 i)，再攪拌1 · 5小時。冰浴下於反應液中加入水， 以乙酸乙酯萃取，有機相.以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫 酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽 膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1: 1)進行純化，得到黃色 油狀之（5-溴吡啶-3-基）（4-乙氧基苯基）甲醇（5.0，77%)。
其次，於（5-溴吡啶-3-基）（4-乙氧基苯基）甲醇（2.5g， 8.11mmol)與 Et3SiH(5.1ml，40.6mmol)之氯仿溶液於 4°C -106- (103) 1374882 下，滴入三氟乙酸（12.511^，0.162111〇1)，室溫下攪拌2.5小 時。反應液中加入水，以氯仿萃取。有機相以飽和食鹽水 洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶 劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=5: 1)進 行純化，得到無色針狀之標題化合物（1.8 3 g，7 7 % ) !H NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.41(t，J = 6.99Hz « 3H)3.90(s，2H)
4.02(q > J = 6.99Hz，2H)6.85(d，J = 8.70Hz * 2H) 7.07(d，7 = 8.70Hz - 2H)7.59(t > 7 = 2.02Hz > 1H) 8.40(s，lH)8.52(s，1H) » ESI m/z = 292(M + H)，294(M + 2 + H)。 製造例38 1-溴- 3-[(2£或Z)-3-(4-乙基苯基）丙-2-烯-1-基]苯的合成 (4_乙基苯甲基）三苯基磺醯基氯化物（3.5 2g， 8.44mmol)與四氫呋喃（20mL)之混合物於冰浴下加入2M鋰 二異丙胺（庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液，4.2mL，8.4mmol) ，室溫下攪拌1小時。將該溶液滴入（3 -溴苯基）乙醛（ΰ · 5 ό g ，2.81mmol)之四氫呋喃溶液（10mL)，室溫下攪拌1小時。 反應液於冷卻下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃 取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過 濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（ 己烷：乙酸乙酯= 20: 1)進行純化，得到無色油狀之標題 化合物（〇.41g，50%，£/Z混合物）。 -107- (104) 1374882 'H NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17-1.30(m > J = 7.41 > 7.41 > 7.41Hz，3H) 2.56-2.72(m > 2 H) 3.4 7 - 3.6 8 (m - 2H) 5.70-6.63(m > 2H)7.04-7.46(m > 8H)。
Hi 300 > 302(M+，M + 2)。 製造例3 9
3-溴-7-(4-甲基苯甲基）-1-苯並噻吩之合成 7-(4-甲基苯甲基）-1-苯並噻吩（l.24g，5.20mmol)之乙 醛（30mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞.胺（l.Olg，5.72mmol) ，室溫下攪拌2小時。減壓餾去溶液後以乙酸乙酯稀釋。 有機相以20wt%硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，再 以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之 殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=100: 1〜50: 1) 進行純化，得到無色粉末狀之標題化合物（0.92g，56%)。 ^ NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 2.31(s，3H)4.12-4.26(m，2H)7_07-7.23(m，5H) 7.3 7-7.50(m » 2H)7.72(d，J = 7.46Kz > 1H)。
El 316，318(M+，M + 2)。 實施例1 -108 - (105) 1374882 【化3 1】
OBn . 2,3,4,6-四-〇-苯甲基-1-(：-[3-(4-乙基苯甲基）苯基]-5- 硫-D-吡喃葡糖之合成 將鎂（55mg，2.25mmol)、1·溴-3-(4-乙基苯甲基）苯 (496mg > 1.80mmol ;參考國際專利公開 WO0127128號進 φ 行合成）及四氫呋喃（2.OmL)之混合物加熱迴流1小時。且 再於室溫下攪拌1小時後將反應液冷卻至〇°C。該溶液中滴 入2,3,4,6-四-〇-苯甲基-5-硫-D-葡萄酸-1,5-內酯（500mg， 0.901mmol)之四氫呋喃（5.0mL)溶液，室溫下攪拌1小時。 反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機 相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑 後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=5 : 1)進行純化，得到無色油狀之標題化合物 (4 4 0 m g，6 5 % )。 2H NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19(t，J = 7.6Hz，3H)2.59(q，J = 7.6Hz，2H) 3.04(s > lH)3:48-3.57(m，lH)3.64(dd，J = 10.1 > 2·7Ηζ，1H) 3.74(d，J = 10.1Hz，1 H) 3 · 8 8 - 4 · 1 7 (m，6H) 4.41(d，J = 10_lHz，lH)4.52(s，2H)4.65(d，J = 10.7Hz，1H) 4.81-4.95(m > 3 H ) 6.6 7 - 6.7 4 (m « 2H) 7.0 3 - 7.2 1 (m - 1H) 7.22-7.36(m，1 4H ) 7.4 7 - 7.5 7 (m，2H) ° ESI m/z = 773(M + Na)。 -109- (106) 1374882 實施例2 經由 ate錯合物之2,3,4,6-四-0-苯甲基-：1-(：-[3-(4-乙基苯 甲基）苯基]-5-硫-D-吡喃葡糖的合成
將1-溴-3-(4-乙基苯甲基）苯（l.Og，3.63mmol)及二乙 醚（10mL)之混合物冷卻至-78°C，2.6M正丁鋰己烷溶液 (1.4mL)於氬氣流下加入。攪拌20分鐘後，將反應混合液 保溫於-20 °C，再攪拌45分鐘。將該溶液使用套管滴入二 ***（10mL)中的 Cul(347mg，1.82mmol)懸浮液中。滴下 中該懸浮液昇溫至顏.色變爲黑色之_9°C爲止。滴下後於-15°C下攪拌15分鐘，滴下2,3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫-0-葡 萄酸-1,5 -內醋（671mg，1.211mmol)之二***（4.0mL)溶液 ，攪拌20分鐘。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸 乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾 燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層 析法（己烷：乙酸乙酯=4: 1)進行純化，得到無色油狀之 標題化合物（l.Og)。NMR光譜與實施例1一致。 實施例3 【化3 2】
ΌΒη OBn (1S)-1，5-脫水-2,3,4,6 -四-0-苯甲基- l-[3-(4 -乙基苯甲基） -110- (107) 1374882 苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成
於2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-C-[3-(4-乙基苯甲基）苯基】-5 -硫-D -妣喃葡糖（410mg，0.546mmol)之二氯甲院（20mL) 溶液中於-18°C 下，以 Et3SiH(0.523ml，3.28mmol)與 BF3 • Et2O(0.276mL，2.18mmol)之順序加入，經0.5小時攪拌 。反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，有機相以 飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後， 減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=1 0 : 1)進行純化，得到無色粉末物質之標題化合物 (250mg，6 2% ) NMR(300MHz * CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.19(t，J = 7.6Hz，3H)2.59(q，J = 7.6Hz，2H) 3.05-3.16(m，lH)3.53(t，J = 8.9Hz，1H) 3.67-3.99(m，8H)4.47(d，J = 10.0Hz，lH)4.53(s - 2H) 4.60(d，J = 10.7Hz，1 H)4 · 8 5 - 4 · 9 4 (m，3 H) 6 · 6 2 - 6 · 6 9 (m，2H) 7.00-7.20(m，10H)7.22-7.36(m，16H)。 ESI m/z = 75 7(M + Na) mp 1 0 0.0 -1 0 2.5 °C 0 實施例4 【化3 3】
OH -111 - (108) 1374882 US)-1，5-脫水- l- [3-(4-乙基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇 的合成 * 於（1S)-1，5-脫水 _2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-(4·乙基苯 _ 甲基）苯基]-1-硫-D·甘糖醇（200mg，0.272mmol)之二氯甲 烷（20mL)溶液中於-78°C下，滴入1M BBr3的二氯甲烷溶液 (4.08mL)。此溫度下攪拌2.5小時後，以甲醇（5 _ 0 m L)與吡 啶（3. OmL)的順序加入。該混合物昇溫至室溫後濃縮。所 φ 得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)進行 純化，得到無色非晶質之標題化.合物（23mg，23% ) XH NMR(300MHz - C H L 0 R 0 F 0 R Μ - d 4) δ ppm 1.19(t，J = 7.6Hz，3H)2.58(q，J = 7.6Hz，2Η) 2.95-3.03(m，lH)3.20-3.28(m，1H) 3.60(dd，J = 10.2，9.0Hz，lH)3.70-3.78(m，3H) 3.88-3.98(m > 3H)7.09(brs> 5 H) 7.1 7 - 7.2 3 (m > 3H) » ESI m/z = 3 97(M+Na)，373(M-H)。
實施例5 【化3 4】
2,3,4,6 -四-0-本甲基- l- C- [2 -甲氧基-4 -甲基-5-(4 -乙 氧基苯甲基）苯基]-5-硫-D·吡喃葡糖之合成 ΒηΟ''· γ^^ΌΒη OBn -112- (109) 1374882 將鎂（41mg，1.67mmol)、1-溴-3-(4-乙氧基苯甲基）-6-甲氧基-4-甲基苯（〇.51g，1.5 1 mmol)及四氫呋喃（2m L)之混 合物中加入1，2-二溴乙烷（5滴）。該混合物經1小時的加熱 迴流’放置至室溫後調製出Grignard試劑。2,3,4,6-四- 〇-苯甲基-5-硫-D-葡萄酸-1，5-內酯（0.76g，1.38mmol)之四氫 呋喃（5.0 m L)溶液於冰浴下以1.0M異丙基鎂氯化物之四氫 呋喃溶液（1.40mL)及所調製的Grignard試劑之順序滴入後
攪拌30分鐘。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥 。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=4: 1)進行純化，得到無色油狀之標 題化合物（〇.76g，68% ) » JH NMR(300MHz « CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.37(t，J = 6.92Hz，3H)2.21(s，3 H) 3 · 5 1 - 4.20 (m，12H) 3.85-3.89(m ’ 3H)4.51(s，2H)4.65(d，J = l〇‘72Hz，1H) 4.71(d > J = 5.75Hz > 1 H) 4.7 8 - 4.9 9 (m > 3H) 6.59-7.43(m，26H)。 實施例6 【化3 5】
-113- (110) 1374882 (1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-Ο-苯甲基- l-[2-甲氧基-4·甲基· 5-(4-乙氧基苯甲基）-1-硫-D·甘糖醇的合成
於2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-C-[2-甲氧基-4-甲基·5·(4-乙氧基苯甲基）苯基]-5-硫-D·吡喃葡糖（840mg，1.04mmol) 之乙腈（18mL)中以-18 °C順序加入 Et3 S iΗ(0 · 4 15mL， 2.60mmol)與 BF3. Et2O(0.198mL，1.56mmol)，經 1小時攪 拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取 ，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾 乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=4 : 1)進行純化，得到無色粉末物質之標 題化合物（640mg，77% ) 1 H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.35(t > J = 6.88Hz，3H)2.21(s > 3 H) 3.0 2 - 3.2 1 (m > 1H) 3.55(t - J = 9.40Hz，lH)3.71(s，1 H) 3.7 4 - 3.9 7 (m，10H) 4.01(s，lH)4.45-4.56(m，3H)4.60(d，J = 10.55Hz，2H) 4.86(s，2H)4.90(d，J = 10.55Hz，1 H) 6.5 8 - 6.7 6 (m，5H) 6.90(d > J = 7.34Hz，1 H) 7.0 9 - 7.1 9 (m，5H) 7.23-7_35(m，15H)。 ESI m/z = 812(M + NH4)。 實施例7 -114- (111) 1374882 【化3 6】
(1S)-1,5-脫水-卜[3-(4-乙氧基苯甲基）-6 -甲氧基-4 -甲基苯 基]-1-硫-D_甘糖醇的合成
於（1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-[2 -甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇（630mg， 0.792mmol)、20%氫氧化鈀活性炭（650mg)及乙酸乙酯 (10mL)-乙醇（10mL)之混合物於氫氣環境下，室溫下攪拌 66小時。反應液中的不溶物以矽藻土過濾後濃縮濾液。所 得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)進行 純化，得到無色粉末之標題化合物（280mg，81%) JH NMR(600MHz » METHANOL-d4) 5 ppm 1.35(t，J = 6.9Hz > 3H)2.17(s，3 H) 2.9 2 · 3.0 1 (m，1H) 3.24(t，J = 8.71Hz，1 H) 3.5 4 - 3.6 0 (m - 1H) 3.72(dd > J = 11.5，6.4Hz，1 H) 3 · 8 1 ( s，3 H) .8 3 ( s ， zn)j.y4(aa ’ 」=上丄.：> > j . / nz ，丄 n j 3.97(q，J = 6.9Hz > 2H)4.33(s，lH)6.77(d > J = 8.3Hz > 2H) 6.76(s，lH)6.99(d，J = 8_3Hz，2H)7.10(s，1H)» ESI m/z = 452(M + NH4 + ) > 4 9 3 ( M + C H3 C 0 2 -)。 mpl55.0-15 7.0〇C。
Anal.Calcd for C23H30O6S · 0.5H2〇 : C，62.28 ; Η，7·06 -115 (112) 1374882
Found C，62.3 9 ； H，7.10。 實施例8 【化3 7】
2,3,4,6-四-〇-苯甲基-1-(：-[2-(苯甲基氧基）-5-(4-乙氧基苯 甲基）苯基]·5_硫-D-吡喃葡糖之合成
將鎂（175mg’ 7.20mmol)、1-(苯甲基氧基）-2 -溴- 4- (4-乙氧基苯甲基）苯（2.29g，5.76mmol)及四氫咲喃（6.〇mL)之 混合物中加入I，2-二溴乙烷（3滴）。該混合物經1小時的加 熱迴流，反應液冷卻至室溫，該溶液中加入2,3,4,6-四-0-苯甲基-5·硫-D-葡萄酸-1，5-內酯（1.6g，2.9mmol)之四氫呋 喃（5.0m L)溶液，於室溫下攪拌1小時。反應液中加入飽和 氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗 淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑 所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=6 : 1)進行 純化，得到無色油狀之標題化合物（1.48g，59% )。 XH NMR(300MHz ♦ CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.38(t，J = 7.0Hz，3H)3.48-3.71(m，2H)3.77-4.l〇(m，9H) 4.51(brs > 2H)4.59-4.74(m > 2 H) 4.7 7-4.9 4 (m > 3H) 5.09(s，2H)6.64-7.40(m > 32H)。 -116- (113) 1374882 ESI m/z = 895(M + Na)。 實施例9 【化3 8】
(15)-1,5-脫水-2,3,4,6-四-〇-苯甲基-1-[2-(苯甲基氧基）-5· (4_乙氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 於2,3,4,6 -四-0-苯甲基- l-C-[2-(苯甲基氧基）-5-(4 -乙 氧基苯甲基）苯基]·5·硫-D-Π比喃葡糖（850mg，0.974mmol) 之氯仿（8.0mL) -乙腈（8.0mL)溶液中，於_20°C下，以
Et3SiH(0.933ml ’ 5.84mmol)與 BF3 · Et2〇(〇.494mL， 3.90mmol)之順序加入’攪拌1小時。反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨， 再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=8: 1)進行純化 ，得到無色粉末物質之標題化合物（8l〇mg，97%) JH NMR(300MHz > CHL0R0F0RM-d) δ ppm 1.36(t，J = 7.0Hz，3H)3.04-3.18(m，1H) 3.54(t ’ J = 8.4Hz ’ lH)3.65-3.76(m，iH)3.77-4.06(m，8H) 4.40-4.73(m > 5 H) 4.8 3 - 5.1 2(m » 5 H) 6.6 2 - 6.8 7 (m > 5H) 6.92-7.46(m，27H)。 ESI m/z = 879(M + Na)。 117 - (114)1374882 實施例10
(1S)-1，5 -脫水-1-[5-(4·乙基苯甲基）-2 -羥基苯基]-1-硫-D-
甘糖醇的合成 於（1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲基氧 基）-5-(4-乙氧基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇（810mg， 0.954mmol)、20%氫氧化鈀活性炭（800mg)及乙酸乙酯 (5.0mL)-乙醇（5.0mL)之混合物於氫氣環境下，室溫下攪拌 46小時。反應液中的不溶物以矽藻土過濾後濃縮濾液。所 得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=10 : 1〜5 : 1)進行純化，得到無色粉末之標題化合物之0.7水合物 (202mg，53% ) NMR(300MHz > METHANOL-d4) 5 ppm 1.37(t，J = 7.0Hz > 3H)2.94-3.05(m，1 H) 3 · 2 2-3 · 2 9 (m ’ 1H) 3.60(m > lH)3.69-3.88(m > 4 H) 3.9 0 - 4.0 4 (m > 3H) 4.33(d，J = 10.6Hz，lH)6.71(d，J = 8.2Hz，1H) 6.76-6.90(m，3H)7.03-7.15(m，3H)。 ESI m/z = 429(M + Na)，405(M-H)。mp 145.0 -15 0.0 °C 。
Anal.Calcd for C22H2806S · 0·7Η2Ο : C，61.00 ; H ’ 6.86 -118- (115) 1374882
Found : C，60.81 ; Η，6.89。 實施例11 【化4 0】
(15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基· 2_甲基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇之合成 將錶（l.llg，45.7mmol)、2-(5-漠-2-氯苯基）_1，3 -二氧 雜戊環（9.64g，36.5mmol)及四氫呋喃（20mL)之混合物中 加入1,2-二溴乙烷（5滴）》該混合物經2小時的加熱迴流， 反應液冷卻至室溫，該溶液中加入2,3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫-D-葡萄酸-1,5-內酯（10_14g，36.5mmol)之四氫呋喃 φ (15mL)溶液，於室溫下攪拌30分鐘。反應液中加入飽和氯 化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨 ，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所 得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷.：乙酸乙酯=4: 1〜3: 1) 進行純化，得到無色非晶質之2，3，4，6 -四-0 -苯甲基-1 - C -[4-氯-3-(1,3·二氧雜戊環_2-基）苯基】-5-硫-D-吡喃葡糖 (11.81g，87% ) ° -119- (116)1374882 【化4 1】
4 NMR(300MHz，CHLOROFORM-d) (5 ppm
3.06(s，lH)3.47-3.58(m，lH)3.64(dd，J = l〇.〇，2.9Hz，1H) 3.83-4.21(m，9H)4.4 8-4 · 5 6 (m，3H)4.66(d，J = 10.6Hz · 1H) 4.82-4.97(m > 3H)6.15(s > lH)6.77(dd - J = 7.9 > 1.5Hz > 2H) 7.08-7.21(m，5H)7.23-7_37(m，14H) 7.55(dd，J = 8.4，2.5Hz，1 H)7.92(d，J = 2.5Hz，1H)。
其次，於2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-(：-[4-氯-3-(1，3-二氧 雜戊環-2-基）苯基]-5-硫-D-吡喃葡糖（6.01g，8.12mmol)的 四氫呋喃（50mL)溶液中，冰浴下滴入6M鹽酸（120mL)，室 溫下攪拌2天。反應液中加入冰水，以乙酸乙酯萃取，有 機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，再以飽和食鹽水洗淨， 再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 1)進行純化 ，得到無色非晶質之2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-C-(4-氯-3-甲 醯基苯基）-5-硫-D-吡喃葡糖（4.53g，80%) 【化4 2】
NMR(300MHz，CHLOROFORM-d) <5 ppm -120- (117) 1374882 3.14(s，lH)3.43-3.58(m > lH)3.63(dd > J = 10.0 - 2.6Hz，1H) 3.87-416(m，5H)4.45-4.72(m，4H)4.80-5.05(m，3H) 6.73(d，J = 7.8Hz，2H)7 · 02 - 7.4 3 (m，19H) 7.74(dd，J = 8.4 · 2.5Hz，1 H) 8 · 0 6 ( d，J = 2 · 5 H z，1 H) 10.39(s，1H) °
其次，於1-溴-4-乙氧基-2-甲基苯（0.94g，4.37mmol) 與四氫呋喃（12mL)之混合物中於-78°C下加入2.6M正丁 基鋰己烷溶液（1.6mL)，攪拌1小時後，加入2,3,4,6·四-0-苯甲基-l-C-(4-氯-3-甲醯基苯基）_5-硫-D-吡喃葡糖（1.52g ，：2.18mmol)之四氫呋喃（ΙΟπα)溶液後再攪拌20分鐘，反 應亦昇溫至室溫。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙 酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂 乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱 層析法（己烷：乙酸乙酯=2 : 1)進行純化，得到黃色非晶 質之非對映異構物混合物之2,3,4,6-四-0·苯甲基-氯-3-[(4-乙氧基-2-甲基苯基）（羥基）甲基]苯基}-5-硫-D-吡 喃葡糖（1.72g，95% )。 其次，於2,3,4,6-四·0-苯甲基-l-C-{4-氯-3-[(4-乙氧 基-2-甲基苯基）（羥基）甲基]苯基卜5-硫-D-吡喃葡糖（1.72g ，2.06mmol)之乙腈（20mL)溶液中，冰浴下以 Et3SiH( 1.98ml，12.4mmol)與 BF3· Et2〇(l.〇4mL’ 8.27mmol)之順 序加入，攪拌1小時。反應液昇溫至室溫後攪拌3小時°反 應液中加入飽和碳酸鈉水溶液’以乙酸乙酯萃取’有機相 以飽和食鹽水洗淨’再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 -121 - (118) 1374882 ，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=5 : 1)進行純化，得到無色粉末物質之（1S)· 1,5-脫 水-2,3,4,6-四-0-苯甲基·1·[4 -氯- 3- (4-乙氧基-2-甲基苯甲 基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇（l.Olg，61%) XH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm
l_40(t，J = 7.0Hz > 3H)2.14(s > 3 H) 3.0 1 - 3.1 2 (m > 1H) 3.48(t > J = 8.9Hz，lH)3.65-4.06(m，10 H) 4.4 6 - 4.6 1 (m > 4H) 4.80-4.91(m，3H)6.58(dd，J = 8.2，2.5Hz，1H) 6.68-6.76(m - 2H)6.81(d > J = 8.4Hz > 1H) 6.98(d，J=2.2Hz，lH)7.1〇-7.39(m，21H)。 實施例1 2 【化4 3】
(1S)-1，5-脫水- l-[4-氯- 3-(4-乙氧基-2-甲基苯甲基）苯基]-1-硫- D- Ή糖醇的合成 於（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6 -四-0·苯甲基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇（0.99g， 1.23mmol)之苯甲醚（l〇mL)溶液中，室溫下加入 AlCl3(CK83g ’ 6.19mmol)，攪拌30分鐘。反應液中加入冰 水’以乙酸乙酯萃取，有機相以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉 水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥 -122- (119) 1374882 劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己垸： 乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，得到無色非晶質之標題化合 物（5 5mg，10% ) XH NMR(300MHz > METHANOL-d4) <5 ppm 1.37(t，J = 6.9Hz，3H)2.17(s，3 H) 2.9 0 - 3.0 1 (m，1H) 3.14-3.24(m，lH)3.54(dd，J = 10.3，9·2Ηζ，1H) 3.60-3.76(m，3H)3.86-4.06(m，5H)
6.66(dd，J = 8.6，2.7Hz，1H) 6.75(d，J = 3.0Hz，1H) 6.85-6.95(m，2H)7.19(dd，J = 8.2，2.2Hz，1H) 7‘35(d，J = 8.2Hz，1H) » ESI m/z = 461(M+Na)，437(M-H)。 實施例1 3 【化4 4】
05η °o (1S)-1，5·脫水-2,3,4,6-四-O-苯甲基-1-[3-[4·(4-四氫吡喃 氧基）苯甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 於1-溴-4-(4-四氫吡喃氧基）苯（〇.545g，2.12mmol)與 四氫呋喃（6mL)之混合物中於-78。(：下加入2.6M正丁基鋰 己烷溶液（〇.8mL)，攪拌1.5小時後，加入2,3,4,6-四-0-苯 甲基-l-C-(3-甲酿基苯基）-5 -硫-D-吡喃葡糖（〇.70g， 1.06mm〇l)之四氫呋喃（8mL)溶液後再攪拌3小時，反應亦 -123- (120) 1374882 昇溫至室溫。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥 。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=2: 1)進行純化，得到2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-C-[3_[[4-(4-四氫吡喃氧基）苯基](羥基）甲基]苯 基]-5-硫-D-吡喃葡糖（〇.67g，76%)。
其次，於2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-(：-[3-[[4-(4-四氫吡 喃氧基）苯基](羥基）甲基]苯基]-5-硫-D-吡喃葡糖（0.67g， 0.802mmol)之乙腈（8mL)溶液中，-15 °C 下以 Et3SiH( 0.78ml > 4.90mmol)與 BF3 · Et2O(0.41mL，3.27mmol)之順 序加入，攪拌1小時。反應液昇溫至室溫後攪拌3小時。反 應液中加入飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 ，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=4 : 1)進行純化，得到無色粉末物質之標題化合物 (0.37g，57% )。 ^ NMR(300MHz * CHL0 RΟF0 RΜ -d) <5 ppm i.06-i.Si(m > 2H) 1.8 8 - 2.0 2(m > 2H) 3.0 5 - 3.1 5 (m > 1H) 3.47-3.59(m - 3 H) 3.6 4 - 4.0 0 (m > 1 0 H) 4.3 3 - 4.4 2 (m > 1H) 4.46(d，J = 9.95Hz，lH)4.52(s，2H)4.60(d > J = 10.41Hz，1H) 4.84-4.93(m > 3 H) 6.6 0 - 6.6 7 (m * 2 H) 6.7 2 - 6.7 9 (m > 2H) 6.99-7.19(m，8H)7.20-7.35(m，16H)。 ESI m/z = 824(M + NH4) » -124- U/4882 (121) 實施例14 【化4 5】
(1S) H晩水- l-[3-[4-(4-四氫吡喃氧基）苯甲基]苯基]·卜 硫-D-甘糖醇的合成
由（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基- 四 氮卩比喃氧基）苯甲基]苯基]-1·硫-D-甘糖醇與實施例7相同 方法得到非晶質狀的標題化合物（18mg)。 實施例1 5
【化4 6】
2,3,4,6-四-〇-烯丙基-1_(：-[4_氯-5_(4-乙氧基苯甲基）_2-甲 氧基苯基]-5-硫-D-吡喃葡糖之合成 將鎂（171mg，7.03mmol)、1-溴-4-氯·3·(4-乙氧基苯 甲基）-6 -甲氧基苯（2.0g，5.62mmol)及四氫呋喃（5mL)之混 合物中加入1，2-二溴乙烷（3滴）。該混合物經30分鐘的加熱 迴流，反應液冷卻至室溫，該溶液中滴入2,3,4,6-四-〇·烯 丙基-5-硫-D-葡萄酸-1,5 -內酯（1.5g，4_22mmol)之四氫呋 -125 - (122) 1374882 喃（20m L)，於室溫下攪拌2小時。反應液中加入飽和氯化 銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨’ 再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後’減壓餾去溶劑所得 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=6: 1— 5: 1)進 行純化，得到淡黃色油狀物質之標題化合物（1.4 lg，53%) XH NMR(300MHz > C HLOROFORM-d) <5 ppm
1.39(t > J = 7.0Hz，3H)3.36-3.47(m > 1H) 3.49-4.10(m > 1 7 H) 4.1 0 - 4.4 4 (m > 4 H) 4.8 4 - 4.9 7 (m > 2H) 5.08-5.35(m > 5 H) 5.4 2 - 5.6 0 (m > 1 H) 5 · 7 5 · 6.0 7 (m ， 3H) 6.78(d，J = 8.6Hz，2H)6.92(s，lH)7.03(d，J = 8.6Hz，2H) 7.32(brs > 1H)。 ESI m/z = 653(M + Na)，655(M + 2 + Na)。 實施例1 6 (1S)-1,5-脫水-2,3,4,6-四-0-烯丙基·1-[4-氯-5-(4-乙氧基 苯甲基）-2-甲氧基苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 •f-Λ r\ ’ λ r rm r~\ · f.>* nrr , r a — r » —^ its* -*=*- 〇· 、 /JT 外，Ο-ω - U- 2P Ep 空-丄-1-|_斗-·^ - 乙 g 空本空 J· 2-甲氧基苯基]-5 -硫-D -卩比喃葡糖（1.41g，2.23mmol)之氯 仿（20mL)-乙腈（20mL)溶液中，-15°C 下以 Et3SiH(2.16ml ，：L3_4mmol)與 BF3· Et20(1.13mL，8.92ramol)之順序加入 ，攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯 仿萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥 。過濾乾燥劑後’減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 -126- (123) 1374882 法（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，得到無色粉末物 質之標題化合物（895mg，65%)。 iH NMR(300MHz - CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.39(t，J = 7.0Hz，3H)2.95-3.04(m > 1 H) 3.2 1 - 3 · 3 0 (m，1H) 3.41-3.79(m，5H)3.81(s，3H)3.84-4.20(m，8H)
4 25-4.42(m > 4 H) 4.8 1 - 4.9 1 (m > 2 H)5.0 9 - 5.3 3 (m > 6H) 5.34-5.52(m，1 H)5.7 9 - 6.04(m，3H)6.78(d · J = 8.9Hz，2H) 6.87(s，lH)7.03(d，J = 8.9Hz，2H)7.21(brs，1H) « ESI m/z = 637(M + Na) > 639(M + 2 + Na)。 實施例1 7 (15)-1，5-脫水-1-[4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基）-2-甲氧基苯基 J-l·硫-D-甘糖醇化合物的合成
【化4 7】
將（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6 -四-0-烯丙基·1·[4-氯-5·(4· 乙氧基苯甲基）-2 -甲氧基苯基]-1-硫-D-甘糖醇（lOOmg， 0.163mmol)、四個（三苯基膦把（38mg，0.0325mmol)、 N，N-二甲基巴比士酸（2〇3mg，l.3mmol)及四氣呋喃 (l.OmL)之混合物於氬氣環境下，於9(TC下攪拌1.5小時。 反應液冷卻至室溫後加入飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯 -127- (124) 1374882 萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。 過濾乾燥劑後，減壓餾去溶翔所得之殘渣以矽膠柱層析法 (氯仿：甲醇=10 : 1— 5 : 1)進行純化，得到粉末狀物質 之標題化合物（63mg，85%) JH NMR(600MHz > METHANOL-d4) δ ppm 1.35(t，J = 6.9Hz，3H)2.92-3.00(m，1H) 3.22(t，J = 8.9Hz，lH)3.53-3.59(m « 1H)
3.72(dd · J = 11.7，6.7 Hz，1 H )3 · 8 2 (s，3 H) 3.88-3.95(m，3H)3.99(q，J = 6.9Hz > 2H) 6.79(d，J = 8.7Hz，2H)6.98(s，lH)7.06(d，J = 8.7Hz，2H) 7.20(s，1H) « ESI m/z = 477(M + Na) > 479(M + 2 + Na)，453(M-H)， 455(M + 2-H)° mpl77.0-179.0°C · « 實施例1 8
【化4 8】
(1S)-1，5·脫水-2,3,4,6-四-O-苯甲基氯 _3·(第三丁氧 基羰基）苯基]-1-硫-D·甘糖醇的合成 將2.6Μ正丁鋰己烷溶液（1.72mL)於-5 °C下添加於 1.0M異丙基鎂溴化物四氫呋喃溶液（2.23mL)與四氫呋 -128- (125) 1374882
喃（9mL)之混合物中。經0.5小時攪拌後，將反應混合物冷 卻至-78°C，再加入第三丁基 5-溴-2-氯苯甲酸酯（542mg ，1.86mm〇l)之四氫呋喃（4.0mL)溶液《該溶液攪拌1小時 後，再加入2,3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫-D-葡萄酸-1,5-內酯 (430mg，〇.798mmol)之四氫呋喃（3.0mL)溶液，再攪拌15 分鐘。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取 ，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾 乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=5: 1)進行純化，2,3,4,6 -四-0 -苯甲基-1-C-[4 -氯- 3- (第三丁氧基羯基）苯基]-5 -硫- D-卩比喃葡糖（60mg ，10% )。 ESI m/z= 789(M + Na) > 791(M+ 2+ Na) 其次，於2,3,4,6-四-O-苯甲基-l-C-[4-氯-3-(第三丁氧 基羰基）苯基]-5-硫-D-吡喃葡糖（60mg，0.078 2m mol)之氯 仿（l.OmL)-乙腈（l.OmL)溶液中，-40 °C 下以 Et3SiH( 0.031ml，0.195mmol)與 BF3· E12 Ο (Ο · Ο 15 m L，0.117mmol )之順序加入，攪拌1.5小時。反應液中加入飽和碳酸鈉水 溶液，有機溶劑於減壓下濃縮。殘渣以乙酸乙酯萃取，有 機層以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥 劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷： 乙酸乙酯=5 : 1)進行純化，得到標題化合物（26mg，44% JH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.61(s > 9H)3.06-3.21(m > 1 H) 3.5 1 - 3.6 4 (m > 1H) •129- (126) 1374882 3.66-3.77(m > 1 Η) 3.7 8 - 4.0 6 (m ' 5 Η ) 4.4 8 - 4.6 7 (m » 4Η) 4.84-4.95(m，3H)6.75(dd，J = 7.54，1.79Hz « 2H) 7.08-7_20(m，5H)7.24-7.46(m，15H)7_77(d，J = 2.02Hz， 1H)。 ESI m/z = 768(M + Na)，770(M + 2 + Na)。 實施例1 9
(1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四·0-苯甲基- l-[4-氯- 3-[[(4-乙基苯 基）胺基]羰基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇化合物的合成 將（15)-1，5-脫水-1-[4-氯-5-(4-乙氧基苯甲基）-2-甲氧 基苯基]-1-硫-D-甘糖醇（30mg，0.040mmol)的四氯咲喃 φ (2.0mL)溶液中加入濃鹽酸（l.OmL)，反應易於室溫下攪拌 24小時，40 °C下攪拌2小時後，加入乙酸乙酯。將此以水 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 ，減壓餾去溶劑得到（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-〇-苯甲基-1-[4_氯·3·羧基苯基]-1-硫-D-甘糖醇。 其次，於（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[4-氯· 3 -殘基苯基]-1 -硫-D -甘糖醇與4-乙苯胺（1 3 m g， 0.104mmol)之氯仿溶液中，加入乙基-3-(3-二甲基胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（13mg，〇.〇69mmol)與卜羥基苯並 -130- (127) 1374882 ***（9mg，0.069mmol)。反應液於室溫下攪拌21小時後， 以氯仿稀釋，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水 洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶 劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)進 行純化，得到上述苯胺化合物（22mg)。
XH NMR(300MHz * CHLOROFORM-d) 5 ppm l_26(t，J = 7.15Hz，3H)2‘65(q，J = 7.67Hz，1H) 3.06-3.24(m，lH)3.50-3.6l(m，1H) 3.71(dd，J = 9.87 > 3.03Hz，1H)3.78-4.09(m，6H) 4.52(s，2H)4.62(t，J = 10.34Hz，2H) 4.84-4.98(m > 3 H ) 6.7 5 - 6.8 5 (m > 2 H ) 7.0 8 - 7.5 6 (m > 25H) 7.72(d，J = 2.02Hz，1H)。. ESI m/z = 769(M-H)。淡黃色粉末。 實施例20
【化5 0】
(1S)-1，5-脫水·1-[4-氯-3-[[(4·乙基苯基）胺基]羰基]苯基]· 1-硫-D-甘糖醇化合物的合成 將（1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-〇-苯甲基-1-[4-氯- 3-[[(4-乙基苯基）胺基]羰基]苯基]-1·硫-D-甘糖醇（20mg， 0.025mm〇l)、三氟乙酸（0.5mL)、二甲基亞硕（〇.3mL)、間 -131 - (128) 甲酚（0.08mL)、乙二硫醇（〇.〇21111〇之混合物中於-15。(：加入 三氟甲磺酸（O.lmL)。攪拌15分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉 水溶液’以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 ，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇 ==10 : 1)進行純化，得到無色粉末狀之標題化合物（6mg， 54% ) !H NMR(600MHz > METHANOL-d4) δ ppm 1.23(t，J = 7_57Hz，3 H ) 2 · 6 4 ( q，J = 7 · 7 9 Η z，2H) 3.00-3.07(m，lH)3.27(t，J = 8.71Hz，1 H)3.5 9-3.64(m，1H) 3.73-3.82(m，2H)3.89(d，J = 10.09Hz，1H) 3.95(dd，J=11.69 > 3.44Hz，lH)7.20(d，J = 8.25Hz > 2H) 7.47(s > 2H)7.53(s，lH)7.56(d，J = 8.71Hz，2H)。 ESI m/z = 438(M+Na) > 440(M + 2 + Na)。無色粉末。 實施例21
ΒηΟΝ〇 γ^^ΌΒη OBn (1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-[3-(羥基甲基）苯基 ]-1-硫-D·甘糖醇的合成 於2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-C-(3-甲醯基苯基）·5-硫-D-吡喃葡糖（4. Og，6.05 mmol)之氯仿（35m L)-乙腈（35m L)溶液 -132- (129) 1374882 中，-15 °C 下以 Et3SiH(5.8ml，36.3mmol)與 BF3 · Et20(3.1mL，24.2mmol)之順序加入，攪拌1.5小時後加入 飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物以氯仿萃取，有機相以飽和 食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓 餾去溶劑所得之固體以己烷：乙酸乙酯=10: 1洗淨，得 到無色粉末物質之標題化合物（3.2g，77%)
JH NMR(300MHz > C H L O R O F O R Μ - d) (5 ppm 3.07-3.18(m，lH)3.55(t，lH)3.72(dd，1H) 3.78-4.01(m - 5H)4.46-4.69(m，6H)4.87-4.96(m，3H) 6.69(dd，J = 7.69，1.48Hz - 2H).7.07 - 7.4 5 (m，22H)。 實施例2 2 【化5 2】
(15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-(溴甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 於（1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-(羥基甲基 )苯基]-1·硫-D-甘糖醇（100mg，0.155mmol)之四氫呋喃 (1.5mL)溶液中，於4°C下加入甲磺醯基氯化物（〇.〇18mL) 與三乙胺（0.021 mL)。反應混合物於室溫下攪拌3小時，以 乙酸乙酯稀釋β將此以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水 -133- (130) 1374882
洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後減壓餾去溶劑’ 得到（15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-(甲擴釀基乙 基甲基）苯基]-1-硫-D -甘糖醇（150mg)。其此將（1S)-1，5 -脫 水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-(甲擴醯基乙基甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇（150mg)、LiBr(40mg ’ 0.466mmol)與丙酮 (3 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。濃縮反應液後加入乙 酸乙酯及水。分離有機層後以飽和食鹽水洗淨’以無水硫 酸鎂乾燥。過濾乾燥劑，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠 管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=5: 1)純化，得到標題化合 物（70mg，64%)。 XH NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 3.06-3.17(m > 1 H) 3.5 5 (t，J = 8.9 4 Hz，lH)3.72(dd，1H) 3.78-4.02(m > 5 H) 4.4 1-4.6 5 (m > 6H)4.85-4.96(m * 3H) 6.66-6.72(m - J = 7.46 > 2.02Hz，2 H) 7 · 1 0 - 7 · 5 1 (m，22H)。 ESI m/z = 726(M+NH4 + ) > 7 2 8 (M + 2 + N H 4 +)。 實施例2 3 【化5 3】
ΒηΟ、'、·、^·’"ΟΒη OBn
BnO (1S)-1，5-脫水-2,3,4,6·四 _0-苯甲基-1·[3-[(1-甲基-1H·吡 咯-2-基）甲基]苯基]-卜硫-D·甘糖醇的合成 於（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-(溴甲基） -134- (131) 1374882 苯基]-1-硫-D -甘糖醇（200mg，0.282mmol)、1·甲基- 2- (三 丁基錫烷基）·1Η-吡咯（208mg，0.564mmol)、三（二苯亞甲 基丙酮）二鈀（38mg，0.0423mmol)、2-(二環己基膦）聯苯 (3 6mg， 0.0 98 7m mο 1) ' KF(6 7mg， 1 · 1 6mm ο 1)、C sC03 ( 257mg > 0.792mmol)與 1，4-二噁烷（5mL)之混合物於 60°C 下 攪拌8小時。過濾不溶物後濃縮濾液所得之殘渣以矽膠管 柱層析法（己垸：乙酸乙酯=5 : 1)純化得到標題化合物
(190mg，95% ) ° lK NMR(300MHz · CHLOROFORM-d) <5 ppm 3.04- 3.16(m - lH)3.32(s > 3H)3.53(t，J = 8.70Hz * 1H) 3.67-3.75(m，lH)3.75-4.00(m，7H)4.46-4.56(m，3H) 4.60(d > J = l〇.57Hz > 1 H ) 4.8 4 - 4.9 6 (m · 3H) 5.89(dd，J = 3.73，1.55Hz，lH)6.04(t，J = 3.03Hz，1H) 6.49-6.54(m - lH)6.70(dd，J = 7.62，1.71Hz，2H) 7.05- 7.18(m > 7 H ) 7.2 2 - 7.3 6 (m > 1 4 H) 7.3 9 - 7.4 6 (m > 1H)° ESI m/z = 710(M + H) > 732(M + Na)。 實施例24 (1S)-1，5 -脫水- l- [3-[(l -甲基-1H·吡咯-2-基）甲基]苯基】- l- 硫-D-甘糖醇的合成 【化5 4】
ΗΟ、、丫 "ΟΗ 0Η -135 - (132) 1374882
於（1S)-1,5-脫水- 2,3,4,6-四-Ο-苯甲基-1-[3·[(1-甲基-1Η-吡咯一2-基）甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇（190mg)、三氟 乙酸（l.OmL)、二甲基亞碩（0.6mL)、間苯甲酚（〇.16mL)、 乙二硫醇（0.041111〇之混合物中於-15°(：加入三氟甲磺酸 (0.2mL)。攪拌15分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去 溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=10 : 1)進 行純化，得到無色粉末狀之標題化合物（16mg，17% ) XH NMR(300MHz > METHANOL-d4) δ ppm 2.92-3.05(m，lH)3.19-3.29(m，lH)3.39(s，3H) 3.59(t，J = 9.64Hz > 1H) 3.6 8 - 3 · 8 3 (m，3H) 3.86-4.02(m，3H) 5.80-5.87(m，1H) 5.94(t > J = 3.UHz > 1H) 6.55(d - J = 1.87Hz，1H) 7.03(dd，J = 6.99，1.71Hz，1 H ) 7.1 2 - 7.2 8 ( m，3H)。 ESI m/z = 372(M + Na)。 實施例25 【化5 5】
(1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四·0-苯甲基-l-[3-(羥基甲基）苯基 -136- (133) 1374882 卜1-硫-D-甘糖醇的合成
於4-甲氧基吲哚（83mg，0.564mmol)之Ν，Ν·二甲基亞 硕（l.OmL)溶液中加入氫化鈉（22mg，0.564mmol ; 60% 油），於室溫下攪拌20分鐘。該溶液中加入（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6 -四-〇-苯甲基-1-[3-(溴甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖醇 (200mg，0.282mmol)之 N，N -二甲基亞硕（2_0mL)溶液，室 溫下攪拌3小時後加入水。將此以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 ，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=4 : 1)純化，得到標題化合物（290mg)。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm 3.05-3.14(m ' 1 H)3.4 6 - 3.5 6 ( m - 1 H) 3.6 6 - 3.7 4 (m > 1H) 3.76-3.92(m ， 5H)3.95(s ， 3H)4.46(d ，J=10.10.Hz ， 1H) 4.52(s，2H)4.59(d，J = 10.57Hz，lH)4.84-4.93(m，3H) 5.25(d，J = 2.49Hz > 2 H) 6.4 6 - 7.3 9 (m > 29H)。 ESI m/z = 793(M + NH4)。 實施例2 6 【化5 6】
BnO‘ BnO'
OBn (15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-〇-苯甲基-1-[3-[(4-羥基苯基）甲 基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 -137- (134) 1374882 由（4_溴苯氧基）第三丁基·二甲基矽烷（2_17g)與 2,3,4,6-四-0-苯甲基- l-C-(3-甲醯基苯基）-5·硫-D-吡喃葡 糖（2.50g)，與實施例11相同方法得到無色油狀標題化合物 (253mg) » NMR(300MHz > C H L 0 R 0 F 0 R Μ - d) δ ppm 3.03-3.15(m，lH)3.52(t，J = 8.78Hz > 1H)
3.66-3.74(m，1H) 3.75-3.97(m，6 H) 4.4 3 - 4 · 5 5 (m，3H) 4.56-4.74(m，3H)4.84-4.94(m，3H)6.62-6.70(m，4H) 7.00(d，J = 8.70Hz > 2 H ) 7.0 6 - 7.20 (m，6H) 7.21-7.41(m，16H)。 ESI m/z = 740(M + NH4) 0 實施例2 7 【化5 7】
OBn (1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6 -四-〇-苯甲基-1-[3·[4-(2-甲氧基-2- 羰基乙氧基）苯甲基]苯基]-卜硫-D-甘糖醇的合成 將（1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6 -四-0-苯甲基- l-[3-[(4-羥基 苯基）甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇（364mg ’ 0504mmo1)之 N，N-二甲基亞碾（5mL)溶液於4°C下，加入碳酸鉀（91mg， 0.660mmol)與溴乙酸甲酯（〇.〇58mL，0.610mmol)，室溫下 -138- (135) 攪拌5小時。加入水後以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食 鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾 去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 :1)純化，得到無色油狀標題化合物（334mg，83%)。 NMR(300MHz，C H L O R 0 FO R Μ - d) δ ppm 3.05-3.15(m，lH)3.52(t > J = 8.94Hz，1H) 3.66-3.75(m > 1 H) 3.7 5 - 3.9 8 (m > 1 0 H) 4.4 1 - 4.6 4 (m > 6H) 4.83-4.95(m > 3 H) 6.6 0 - 6.7 9 (m > 4 H) 6.9 8 - 7.1 9 ( m > 8H) 7.22-7-36(m，16H)。ESI m/z = 817(M + Na)。 實施例2 8 【化5 8】
ΒηΟ'' γ^'//〇Βη OBn (1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-O-苯甲基- l-[3-[4-(羧基甲氧基） 苯甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 將（1S)-1，5·脫水- 2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-[[4-(甲氧 基羰基甲基氧基）苯基]甲基]苯基]-1-硫-D·甘糖醇（180mg ，0.226mmol)之水-甲醇-四氫呋喃（1: 3: 3，1.4ml)溶液 中加入氫氧化鋰水合物（llmg，0.27mmo1)，於室溫下攪拌 30分鐘。反應液中加入10% HC1後使其成酸性，將析出的 殘渣以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無 水硫酸鎂乾燥β過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑，得到無色 -139- (136) !374882 粉末狀之標題化合物（149mg，84%) NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) (5 ppm 3〇4-3.15(m> lH)3.46-3.5 8(m > 1H) 3.6 6 - 3.9 6 (m > 7H) 4.41-4.54(m> 3 H) 4.5 5 - 4.6 3 (m > 3 H)4.8 2-4.9 5 (m » 3H) 6.65(dd，J = 8.00，1·48Ηζ，2 H) 6 · 7 6 (d，J = 8 · 8 6 Η z，2H) 7.00-7.36(m，24H)。ESI m/z = 798(M + NH4)，779(M-H)。
實施例29 【化5 9】
(15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-[4-[2-(二甲胺）-2-羰基乙氧基]苯甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成
於（1S)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-.[4-(羧基 甲氧基）苯甲基]苯基]-1-硫-D -甘糖醇（149mg，0.19lmmol) 之氯仿溶液（2mL)中加入2M二甲胺的四氫呋喃溶液 (0.19mL，0.382mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（4 4mg，0.229mmol)與1-羥基苯並***（31mg， 0.229mmol)。反應液於室溫下攪拌1.5小時後，以氯仿稀 釋，有機相以水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥 。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=1: 2)進行純化，得到標題化合物 (128mg，83%)。 -140 - (137) !374882 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm 2.96(s，3H)3.05(s，3H)3.06-3.14(m，1H) 3.52(1 » J = 8.86Hz，1 H)3 · 6 8 - 3.74(m，1H) 3.76-3.96(m，7H) 4.44-4.54(m，3H) 4.56-4.63(m - 3 H) 4.8 5 - 4.9 3 (m - 3H) 6.65(dd，J = 7.93 > 1.55Hz，2 H) 6 · 7 6 - 6.8 3 (m，2H) 7.〇l-7.18(m，8H)7.22-7.35(m，16H)。
ESI m/z = 825(M + NH4)。 實施例30 【化6 0】
(15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[3-[[[4-(2-叱卜二甲 胺乙基）氧基]苯基]甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 於（1S)-1，5-脫水·2,3,4,6·四-〇-苯甲基-1-[3-[4-[2-(二 甲胺）-2-羰基乙氧基]苯甲基]苯基卜；[-硫-D·甘糖醇（8 8mg， 〇.109mmol)之四氫呋喃溶液（2mL)中於4°C下加入1.2M硼 四氫呋喃錯合物（0.5 4mL)，室溫下攪拌2小時。反應液於4 °C下冷卻，加入甲醇後濃縮。所得之殘渣中加入1，4·二噁 烷（l.Oml)與6M HCl(0.5ml)於40。(：下攪拌2分鐘。於此加入 2M氫氧化鈉水溶液調整成鹼性，再以乙酸乙酯萃取。有 -141 - (138) 1374882 機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥 劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以NH型矽膠柱層析法（ 己烷：乙酸乙酯=1 : 1)進行純化，得到無色固體標題化 合物（43mg，50%)。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35(s，6H)2.68-2.81(m，2H)3.04-3.16(m，1H) 3.52(t，J = 8.70Hz，1 H) 3.6 6 - 3 · 7 6 (m，1 H)
3.76-4.10(m，9H)4.47(d > J = 10.10Hz > 1H) 4.52(s，2H)4.60(d > J = 10.72Hz > 1H) 4.84-4.94(m，3H)6.65(dd，J = 7.8 5 » 1.3 2Hz > 2H) 6.72-6.81(m，2H)7.00-7.18(m，8H)7.20-7.36(m，16H) 〇 ESI m/z = 794(M + H)。 實施例3 1 【化6 1】
OBn (1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-O-苯甲基-1-[3-[[[4·(2-羥基乙基 )氧基]苯基]甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇的合成 (1S)-1，5-脫水·2,3,4,6·四-0-苯甲基-1-[3-[4-(2-甲氧 基-2-羥基乙氧基）苯甲基]苯基]-1-硫-D-甘糖醇（l〇2mg， 0.128mmol)之四氫呋喃（2.5mL)溶液中’於4°C下 -142- (139) 1374882
LiAlH4(12mg，0.321mmol)，攪拌2.5小時。水滴入後加入 28%氨水，過濾不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取，有機相以 水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑 後得到無色結晶標題化合物（l〇〇mg)。 1H NMR(300MHz · CHLOROFORM-d) <5 ppm
3.06-3.14(m，lH)3.52(t，J = 8.86Hz > 1H) 3.67-3.74(m，1H) 3 · 7 7 - 4.04 (m，11H) 4.47(d，J = 9.95Hz，lH)4.52(s，2H) 4.60(d，J = 10.72Hz > 1 H) 4.8 6 - 4.9 3 (m，3H) 6.62-6.68(m，2H)6.73-6.79(m，2H) 7.02-7.18(m，8H)7.21-7.35(m，16H)。 ESI m/z = 784(M + NH4) o 實施例3 2
【化6 2】
2,3,4,6-四-0-烯丙基-1-(：-[5-(4-乙氧基苯甲基）吡啶-3-基]-5-硫-D-吡喃葡糖之合成 與實施例5相同下由3-溴-5 _(4-乙氧基苯甲基）吡啶 (1.83g，6.26mmol)調製出 Grignard試劑，得到標題化合 物（508mg，29%)之咖啡色油狀物。 4 NMR(300MHz，CHLOROFORM-d) d ppm -143 - (140) 1374882 1.40(t，J = 6.99Hz，3H)2.98-3.18(m > 1H) 3.29-3.47(m > 2H) 3.5 6 - 4.0 5 (m > 12H) 4.06- 4.43(m > 4 H) 4.7 7 - 4.9 1 (m > 2H) 5.07- 5.37(m，7H)5.79-6.04(m，3H) 6.81(d > J = 8.86Hz，2H)7.04(d，J = 8.86Hz，2H) 7.72(s，lH)8.41(d - J = 1.86Hz · 1H) 8.70(d，J = 2.18Hz，1H) »
ESI m/z = 568(M + H) > 590(M + Na)。 實施例3 3 【化6 3】
(1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四-O-烯丙基-卜[5-(4-乙氧基苯甲基 )吡啶-3-基]-1-硫-D-甘糖醇之合成 與實施例16相同下由2,3,4,6·四-Ο-苯甲基- ：L-C-[5-(4-乙氧基苯甲基）吡啶-3-基]-5-硫-D-吡喃葡糖（508mg ’ 0.894mmol)得到無色油狀之標題化合物（137mg，28% )。 ^ NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.40(t，J = 6.99Hz > 3H)2.93-3.06(m > 1H) 3_25(t，J = 8.94Hz，lH)3_30-3_44(m，1H) 3.49-4.05 (m > 12H)4.15(dd，J = 12.05，5.98Hz，1H) -144 - (141) 1374882 4 24-4.42(m，3H)4.80-4.92(m，2H)5_08-5.42(m ’ 7H) 5 78.6.〇3(m，3H)6.81(d，J = 8.70Hz，2H) 7 〇3(d，J = 8.70Hz，2H)7.48(s ’ 1H) g 42(dd > 1 = 16.16 > 2.18Hz，2H)。 ESI m/z = 552(M + H)。 實施例3 4
【化6 4】
(15)-1，5-脫水-1-[5-(4-乙氧基苯甲基）吡啶-3-基]-1-硫-£>_ 甘糖醇之合成
與實施例17相同下由（1S)-1，5·脫水-2,3,4,6·四-〇_苯甲 基-1-[5-(4-乙氧基苯甲基）吡啶-3-基]-1-硫-D-甘糖醇 (137mg，〇.248mmol)得到無色粉末狀之標題化合物（7img ，73% )。 lH NMR(600MHz > METHANOL-d4) 5 ppm 1.36(t，J = 7.18Hz > 3H)3.01-3.05(m > 1H) 3.23-3.27(m，lH)3.60(dd，J = 10.32 > 8·94Ηζ，1H) 3.71-3.78(m，2H)3.84(d，J=l〇.55Hz，1H) 3.92-3.97(m，3H)3.99(q，J = 7.18Hz，2H) 6.82-6.85(m - 2 H ) 7.10 - 7.1 3 (m > 2H) 7.64(t > J = 2.06Hz，1H) 8.28(d > J = 2.29Hz，1H) -145 - (142) 1374882 8.34(d，J = 2.29Hz，1H)。 ESI m/z = 392(M + Na) > 390(M-H)。 實施例35 【化6 5 ]
(15)-1，5-脫水-2,3,4,6-四-0-烯丙基-1-[5-(4-乙基苯甲基） 噻吩-2-基]-1-硫-D-甘糖醇之合成 由2-溴-5-(4-乙基苯甲基）噻吩（1.(^，3.55111111〇1)與實 施例15及16相同方法下得到黃色油狀的標題化合物（890mg > 94% )。
NMR(300MHz » CHLOROFORM-d) (5 ppm 1.22(t，J = 7.62Hz，3H)2.62(q > J = 7.62Hz，2H) 2.91-3.03(m，lH)3.20(t > J = 9.01Hz > 1H) 3.43-3.79(m > 5H)3.90-4.07(m « 6H) 4.09-4.18(m » 1 H)4.24-4.4 l(m > 3 H) 4.9 2 - 5.0 2 (m » 2H) 5-09-5.32(m，6H)5.50-5.66(m，1H)5.79-6.05(m，3H) 6.61(d，J = 3.57Hz，lH)6.85(d，J = 3.42Hz，1H) 7.07-7.16(m，4H)。 ESI m/z = 5 63(M + Na)。 -146- (143)1374882 實施例3 6 lit 6 6]
HO、、V^〇H OH (1S)-1，5 -脫水·1-[5-(4 -乙基苯甲基）噻吩-2-基]-1-硫-D -甘 糖醇之合成
與實施例17相同下由（1SH5-脫水·2,3,4,6·四-〇-烯丙 基-1-[5-(4-乙基苯甲基）噻吩-2-基]-1-硫-D-甘糖醇（890mg ，1.64mmol)得到無色粉末狀之標題化合物（5 70mg，92%) 1Η N M R (3 0 0 Μ Η ζ，Μ Ε Τ Η A Ν Ο L - d 4) <5 ppm 1.20(t，J = 7.62Hz，3H)2.60(q，J = 7.62Hz，2H) 2.92-3.03(m > lH)3.19(t，J = 8.86Hz，1H) 3.50-3.63(m ， 2H) 3.72(dd ， J = 11.58 ， 6.45Hz ， 1H)
3.93(dd，J = 11.50，3.73Hz，lH)4.03(t，J = 4.97Hz，3H) 6.58-6.67(m，lH)6.83(d，J = 3.57Hz，1H) 7.08-7.17(m，4H)。 ESI m/z = 403(M + Na)，379(M-H)。 實施例3 7 -147- (144) 1374882 【化6 7】
2,3,4,6-四·0-苯甲基-l-C-{3-[(£ 或 Ζ)-2·(4·乙基苯基）乙 烧基]苯基}-5·硫- D-吼喃葡糖之合成
(4_乙基苯甲基）三苯基磺醯基氯化物（1.64g， 3.93mmol)與四氫呋喃（20mL)之混合物於冰浴下加入2M鋰 二異丙胺（庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液，2.0 mL，4.0mmol) ’室溫下攪拌1小時。將該溶液滴入2，3,4,6-四- Ο-苯甲基-l-C-(3·甲醯基苯基）-5-硫-D-吡喃葡糖（0,52g，786μ mol) 之四氫呋喃溶液（10mL)，室溫下攪拌1小時。反應液於冷 卻下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後 ’減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=6 : 1〜3 : 1)進行純化，得到無色油狀之標題化合 物（0.49g，82%，£/Z 混合物）。 NMR(300MHz - CHLOROFORM-d) «5 ppm 1.10-1.32(m - 3H)2.48-2.74(m > 2H) 2.90-3.10(m - J = 38.55Hz > 1 H ) 3.4 7 - 3.7 1 (m > 2H) 3.78-4.21(m 5 H) 4.4 1 - 4.7 3 (m - 4H) 4.80-4.99(m 3 H ) 6.5 0 - 6.9 9 (m > 3H) 7.03-7.61(m > 27H)。ESIm/z = 785(M + Na)。 -148· (145) 1374882 實施例3 8 【化6 8】
(1S)-1，5-脫水- 2,3,4,6-四- Ο-苯甲基- l-{3-[(五或 Z)-2-(4-乙 % 基苯基）乙烯基]苯基}-1-硫-D-甘糖醇之合成 於 2,3,4,6-四-0-苯甲基-l-C-{3-[(£ 苈 Ζ)·2·(4·乙基苯 基）乙烯基]苯基}-5·硫-D-吡喃葡糖（0.49g，642/zmol)之乙 腈（20mL)溶液中，於-10°C 下以 Et3SiH(0.35mL’1.92mol) 與BF3. Et20(0.20mL，1.28mol)之順序加入，同溫下攪拌 10分鐘。反應液中加入飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃 取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過 濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（ φ 己烷：乙酸乙酯=8 : 1)進行純化，得到無色油狀之標題 化合物（〇.31g，66%，£/Z混合物）。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) <5 ppm 1.13-1.31(m，3H)2.46-2.72(m，2H)3.04-3,18(m，1H) 3.47-3.62(m > 1Η)3.68-4.02(πι > 6H)4.45-4.66(m * 4H) 4_85-4.96(m，3H)6.49-.6.80(m，3H)6.92-7.62(m，27H)。 ESI m/z = 769(M + Na)。 實施例3 9 -149 - (146) 1374882 【化6 9 ]
(1S)-1，5-脫水- l-{3-[2-(4_乙基苯基）乙基]苯基}_ι·硫-D-甘 糖醇之合成
(1S)-1，5 -脫水-2 3 4,6•四-〇·苯甲基 或 Ζ)-2·(4-乙基苯基）乙烯]苯基丨“-硫-D-甘糖醇（〇3〇g，4〇1 V mol)之乙醇（5mL)溶液中加入2〇wt%氫氧化鈀-碳粉末 (3 OOmg)，系統內以氫氣取代。室溫下攪拌3天後，以矽藻 土過濾系統內的不溶物而除去。減壓餾去溶劑所得之殘渣 以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=1 〇 : 1)進行純化，得到無 色粉末狀之標題化合物（13mg，8%)。 NMR(300MHz « METHANOL-d4) <5 ppm 1.20(t，J = 7.62Hz，3H)2.59(q，J = 7.62Hz，2H) 2.85(s > 4H)2，95-3.〇7(m - 1 H ) 3 · 2 1 - 3.2 8 (m，1H) 3.54-3‘68(m，lH)3.69-3.83(m，3H) 3.95(dd，J = ll .42，3.65Hz，lH)7.00-7.1 l(m > 5H) 7.13-7.28(m，3H)。 ESI m/z = 411(M + Na) > 387(M-H) » 實施例40 -150- (147) 1374882
Ut 7 0]
2,3,4,6-四-〇-烯丙基-1-(：-{3-[(2£或2)-3-(4-乙基苯基）丙-2-烯基]苯基}-5-硫-D-吡喃葡糖之合成 鎂（l.llg，45.7mmol)、1-溴-3-[(2五或 Z)-3-(4-乙基 Φ 苯基）丙-2-烯-1-基]苯基（0.401g，1.33mmol)與四氫呋喃 (7m L)之混合物中加入1,2-二溴乙烷（5滴），該混合物進行 1.5小時的加熱迴流。反應液冷卻至室溫後，該溶液中加 入2,3,4,6-四-〇-烯丙基-5-硫-〇葡萄酸-1，5-內酯（0.388, 1.06mmol)之四氫呋喃溶液（5mL)，室溫下攪拌30分鐘。反 應液於冷卻下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取 ，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾 乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己 ® 烷：乙酸乙酯=4 : 1)進行純化，得到無色油狀之標題化 合物（42mg，7% )。 NMR(300MHz，CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16-1.30(m，3Η)2.55-2.72(m，2Η)2.90-3.03(m，1Η) 3.31-4.44(m，16H)4.82-4.94(m，2H)5.09-5.49(m，6H) 5.80-6.05(m - 5 H) 6.2 9 - 6.4 5 (m > 1H)7.08-7.32(m > 6H) 7.42-7.52(m，2H)。ESI m/z = 599(M + Na)，575(M-H)。 實施例4 1 -151 - (148) 1374882 【化7 1】
(15)-2,3,4,6-四-〇-烯丙基-1，5-脫水-1-{3-[(2£或2)-3-(4· 乙基苯基）丙-2-烯-1-基]苯基}-l-硫-D-甘糖醇之合成
於 2,3,4,6-四-〇-苯甲基-l-C-{3-[(£ 苈 Ζ)·2-(4-乙基苯 基）丙-2-烯-1-基]苯基}-5-硫-D-吡喃葡糖（42mg ’ 72 // mol) 之乙腈（3mL)溶液中，於- l〇°C 下以 Et3SiH(35 // L，218 // mol)與BF3·Et2O(20/zL，145vmol)之順序加I入，同溫下 攪拌1〇分鐘。反應液中加入飽和碳酸鈉水溶液’以乙酸乙 酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥 。過濾乾燥劑後，減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1〜8 : 1)進行純化，得到無色 油狀之標題化合物（28mg，70% )。 NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17-1.30( iii，J = 7.62，7.62，7.62Hz，3 K) 2.57- 2.71(m > 2H) 2.95-3.05(m > 1H) 3.26(t，J = 8.86Hz，1 H) 3.5 0 (d，J = 6.6 8 Hz，2H) 3.58- 3.91(m，5H)3.94-4.21(m，3H)4.23-4.44(m，3H) 4.84-4.95(m - 2 H) 5.0 9 - 5.5 2(m > 8 H) 5.7 1 - 6.4 6 (m > 6H) 7.09-7.29(m，8H) » ESI m/z = 583(M + Na)。 -152 - (149) 1374882 實施例4 2 【化7 2】
(1S)-1，5-脫水-1-{3·[(2 五苈 Ζ)-3-(4·乙基苯基）丙-2-烯-1-基]苯基}'-1-硫-D -甘糖醇之合成
(15)-2,3,4,6-四-0-烯丙基-1，5-脫水-1-{3-[(2五苈2)-3-(4-乙基苯基）丙-2-烯-1-基]苯基硫-D·甘糖醇（26 mg ，46/z mol)之四氫咲喃（3m L)溶液中，加入四個（三苯基膦 )鈀（0)(llmg，9//mol)及 1,3-二甲基巴比士酸（58mg，370 μ mol)，進行2.5小時的力卩熱迴流。反應液於冰浴下加入 飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽 水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾去 溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（氯仿：甲醇=1〇 : 1)進 行純化。再以矽膠管柱層析法（NH矽膠，氯仿：甲醇=9 :1)進行純化，得到標題化合物（13mg，72% ) ]H NMR(600MHz > Μ ET H A N 0 L - d 4) (5 ppm 1.14-1.27(m，J = 7.98，7.98 > 7.98Hz > 3H) 2.54-2.68(m - 2H) 2.95-3.〇5(m > 1 H) 3.2 2 - 3.3 0 (m - 1H) 3.51(d > J = 6.37Hz > 1 H ) 3.5 6 - 3.6 8 (m - 2H)3.7 0 - 3.8 3 (m > 3H) 3.95(dd > J = 1 1.35，3.5 7Hz，1 H) 5.7 2 - 6.5 9 (m，2H) 7.07-7.30(m，8H)。ESI m/z = 423(M + Na)，399(M-H)。 -153 - (150)1374882 實施例4 3 【化7 3】
(1S)-1，5-脫水_1_{3_[3-(4_乙基苯基）丙基]苯基卜1-硫-〇-甘 糖醇之合成 (1S)-1，5-脫水-1-{3-[(2 五或 Z)-3-(4-乙基苯基）丙-2-燒-1-基]苯基}·1·硫-D-甘糖醇（13mg，32# mol)之乙醇 (2mL)溶液中加入20wt%氫氧化鈀-碳粉末（2〇mg)，系統內 以氫氣取代。室溫下攪拌2天後，以矽藻土過濾系統內的 不溶物而除去。減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法 (氯仿：甲醇=9 : 1)進行純化，得到無色粉末狀之標題化 合物（8mg，62% )。 ^ NMR(600MHz > METHANOL-d4) δ ppm 1.20(ί > 1 = 7.5 7Hz > 3 Η) 1.8 7 -1 · 94(m，2H) 2.56-2.63(m > 6H) 2.9 8 - 3.03 (m > lH)3.26(t > J = 8.25Hz > 1H) 3.5 9-3.64(m，J = 10.32，8.94Hz，1H) 3.71-3.82(m，3H) 3.95(dd，J=11.46 > 3.67Hz，1 H) 7.0 5 - 7 · 1 2 (m，5H) 7.14-7_25(m，3H)。ESI m/z = 425(M + Na)，4〇l(M-H)。 實施例44 -154- (151) 1374882 【化7 4】
2,3,4,6-四-Ο-烯丙基- l-C-[7-(4 -甲基苯甲基）-1-苯並噻吩· 3-基]-5-硫-D-毗喃葡糖之合成
錶（77mg，3.19mmol)' 3 -溴- 7- (4 -甲基苯甲基本並 噻吩（0.92g，2.90mmol)與四氫呋喃（5mL)之混合物中加入 1,2-二溴乙烷（5滴），該混合物進行30分鐘的加熱迴流。反 應液冷卻至室溫後，該溶液於冰浴下加入2,3,4,6-四-〇-稀 丙基-5-硫-D葡萄酸-1，5-內酯（0.51g，1.45mmol)之四氫呋 喃溶液（5 mL)，室溫下攪拌30分鐘。反應液於冷卻下’加 入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食 鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，減壓餾 去溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)進行純化，得到黃色油狀之標題化合物（〇.76g，89% ) ° NMR(300MHz > CHLOROFORM-d) 5 ppm 2.31(s，3H)3.21(dd，J = 11.81，6.06Hz，1H)3.29(s，1H) 3.46-3.93(m > 6 H) 3.9 6 - 4.0 2 (m > J = 4.66Hz > 2H) 4.15-4.26(m，4H)4.30(d，J = 5.75Hz > 2H) 4.42(dd，1 = 12.12 > 5.91Hz > 1 H) 4.5 7 - 4.7 8 (m，2H) 5.10-5.40(m > 7 H) 5.8 0 - 6.0 8 (m > 3 H) 7.05 - 7.17 (m > 5H) 7.32(t > lH)7.63(s > lH)8.19(d，J = 7.46Hz，1H)。 ESI m/z = 615(M + Na)，591(M-H)。 -155 - (152)1374882 實施例45 【化7 5 ]
甲基）- )-1-苯 去合成 (lS)-2,3,4,6-四_0-烯丙基_1，5-脫水- ^[Ό-甲基苯 1-苯並噻吩-3-基]-1-硫-D-甘糖醇之合成 由2,3,4,6 -四-〇-烯丙基-卜c-[7-(4_甲基本.甲基 並噻吩-3 -基】-5-硫-D -吡喃葡糖與實施例16相同方: 出標題化合物（8 6%)。 XH NMR(300MHz > C H L 0 R 0 F 0 R Μ - d) (5 ppm 2.31(s，3H)2.99-3.1〇(m，lH)3.2 7-3.40(m，2H) 3.66-3.87(m，5H)4.00(d，J = 5.75Hz，2H) 4.15-4.26(m，4H)4.31(d，J = 6.84Hz，2H) 4.40(dd，J= 12.05 - 5.83Hz > 1 H) 4.6 3 - 4 · 8 2 (m，2H) 5.09-5.37(m > 7H)5,80-6.07(m > 3 H) 7.0 4 - 7.1 7 (m > 51 7.32(t，lH)7.41(s，lH)7.89(d，J = 7.93Hz，1H)。 ESI m/z = 599(M + Na)。 實施例46 -156- (153)1374882 【化7 6】
(1S)-1，5-脫水- l-[7-(4-甲基苯甲基）-卜苯並噻吩·3-基] 硫-D-甘糖醇之合成
由（lS)-2,3,4,6-四-〇-烯丙基-1，5-脫水-1_[7-(4-甲基苯 甲基）-1-苯並噻吩-3-基]-1-硫-D-甘糖醇與實施例17相同方 法合成出無色粉末狀的標題化合物（76% ) ° XH NMR(300MHz > METHAN0L-d4) δ ppm 2.26(s，2H)3.03-3.14(m，lH)3.32-3.40(m ’ 1Η) 3.62-3.72(m，lH)3.77(dd，J = 11.5〇，6.37Hz，1H) 3.93 -4.06(m，2H)4.14(s，2H)4.32(d，J = 10.26Hz，1H) 7.01-7.17(m，5H)7.33(t，lH)7.48(s，1H) 7.90(d，J = 7.31Hz，1H) »
ESI m/z = 43 9(M+ Na)，415(M-H) o 使用相當於啓始原料與反應物·，藉由進行與上述實施 例相同的操作’得到下表所示本發明化合物。上述實施例 所得之本發明化合物皆表示於表1中。 表1 -157 - 1374882
( 'NMR , MS , mp, Elemental analysis 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) dppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.53 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.67 - 3.99 (m, 8H) 4.47 (d, J=l〇. 0 Hz, 1H) 4.53 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.7 Hz, 1H) 4.85 - 4.94 (m, 3 H) 6.62 - 6.69 (m, 2 H) 7.00 -7.20 (in, 10 H) 7.22 - 7.36 (m, 16 H). ESI m/Z = 757 (M+Na). mp 100.0-102.5*C. 1H (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.93 - 3.17 (m, 1H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 4.07 (m, 9 H) 4.46 (d, J=9.95 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.83 - 4.97 (m, 3 H) 6.59 - 6.80 (m, 4 H) 6.97 -7.21 (iq, 8 H) 7.22 - 7.39 (m, 16 H). ESI m/Z = 773 (M+Na). 1H NMR (600 MHz, CEILOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=6.88 Hz, .3 H) 3.00 - 3-15 (m, 1H) 3.50 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=9.86,2.98 Hz, 1 H) 3.75 - 3.80 (m, 21¾ 3.82 - 3.99 (m, 6 H) 4.06 (d, J=15.59 Hz, 1H) 4.47 - 4.53 (m, 3 H) 4.59 (d, 1=10.55 Hz, 1 H) 4.82 - 4.88 (m, 2 H) 4.89 (d, 1=10.55 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.09 -7.37 (ία, 21H). ESI m/Z = 807(M+Na). mp 126.0—128.0*C. colorless powder. 1H NMR (600 MHz, C3iL0R0F0RM-d) δ ppm 1.37 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 3.05 - 3.11 (m, 1H) 3.50 (t, J=8.94 Hz, 1H) 3.70 (dd, J=9.63,2.75 Hz, 13.76 - 3.84 (m, 6 H) 3.84 - 3.92 (m, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 3 H) 4.45 (d, J=10.09 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.59 (d3 J=10.55 Hz, 1H) 4.85 (s, 2 H) 4.89 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 4 H) 6.83 (d, J=8.25 Hz, 1H) 7.02 - 7.18 (m, 8 H) 7.22 - 7.35 (m314 H). ESI m/Z = 803(M+Na). 1H NlvlR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 3.54 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.62 - 3.99 (m, 11H) 4.47 - 4.62 (m, 6 H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 6.61 - 7.41 (m, 27 H). ESI m/Z = 803(M+Na). 1H mdR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 2.97 - 3.17 (m, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 4.03 (m, 8 H) 4.40 - 4.67 (m, 5 H) 4.82 - 5.12 (m, 5 H) 6.62 - 7.42 (m, 32 H). ESI m/Z = 879(M+Na). 結構式 Bn〇rJ〇j〇^ BnO^Y^OBn OBn Βη〇Ύϊαχχ^ BnO^Y^OBn OBn BnO 人丫人 OBn OBn BnO人〆'OBn OBn ΒηΟ^χ^ΟΒη OBn Βη〇·ν^χ Bn0^s^UJkAJ BnO 人丫^ 〇Bn OBn 化合物號碼 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 -158 - 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.35 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 3.06 - 3.15 (m, 1H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.64 - 3.98 (m, 14 H) 4.45 - 4.62 (m, 4 H) 4.71 (s, 2 H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 6.45 (s, 1 H) 6.63 - 6.72 (m, 4 H) 6.99 - 7.34 (m, 17 H) 7.37 (d, J=4.35 Hz, 4 H). ESI m/Z = 828(ώ+ΝΗ4). 1 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 3.03 - 3.13 (m, 1H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.66 - 4.00 (m, 10 H) 4.45 - 4.53 (m, 3 H) 4.59 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 6.65 - 6.77 (m, 4 H) 6.96 - 7.34 (m, 23 H). ESI mJZ = 791(M+Na). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.66 - 4.05 (m, 10 H) 4.47 (d, J=10.26 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 K) 4.59 (d, J=10.41 Hz, 1H) 4.83 - 4.94 (m, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 6.64 - 6.74 (m, 4 H) 6.84 -6.91 (m, 1H) 6.96 - 7.38 (m, 27 H). ESI m/Z = 874(M+NH4). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 3.06 - 3.12 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=9.63,2.75 Hz, 1H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.83 - 4.06 (m, 8 H) 4.49 - 4.55 (m, 3 H) 4.59 (d, J=10.55 Hz, 1H) 4.84 - 4.94 (m, 3 H) 6.63 (dd, 1=10.55,6.88 Hz, 1H) 6.69 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=11.23, 7.11 Hz, 1 H) 7.08 - 7.38 (m, 20 H). ESI m/Z = 843〇VI+Na). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.69 (dd, J=9.63,2.75 Hz, 1H) 3.75 - 3.80 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 4 H) 3.99 - 4.07 (m, 3 H) 4.49 - 4.53 (m, 3 H) 4.58 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.82 -4.93 (m, 3 H) 6.65 - 6.90 (m, 5 H) 7.09 - 7.36 (m, 21H). ESI m/Z = 825(M+Na). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, OILOROFORM-d) δ ppm 1.42 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 1H) 3.50 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.69 (dd, J=10.09,2.75 Hz, 1H) 3.73 - 3.81 (m, 2 H) 3.82 - 3.95 (m, 4 H) 4.02 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.48 - 4.54 (m, 3 H) 4.58 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.82 - 4.90 (m, 3 H) 6.63 - 6.75 (m, 3 H) 6.91 (dd, J=8.25,2.29 Hz, 1H) 7.07 - 736 (m, 22 H). ESI m/Z = 841(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.38 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.68 - 4.00 (m, 10 H) 4.46 - 4.54 (m, 3 1¾ 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 6.67 - 6.76 (m, 4 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.08 -7.35 (m, 21 H). ESI m/Z = 782(M+Na). colorless powder. i v> >-〇 ft 0 \ Rs 9 5 a % O % CD i m Τλ-ι 〇 ο m i K i 1 00 芻 4n 〇\ % o <Π <Π <〇 1 -159- 1374882
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.01 - 3.13 (m, 1H) 3.49 (t, J=8.94 Hz, 1H) 3.65 - 3.69 (m, 1H) 3.71 (s, 3 H) 3.73 -3.78 (m, 2 H) 3.76 (s, 3H) 3.80 - 3.96 (m, 4 H) 4.01 - 4.07 (m, 1H) 4.45 - 4.53 (m, 3 H) 4.59 (d, J=11.00 Hz, 1H) 4.83 - 4.92 (m, 3 H) 6.30 (dd, J=8.2S, 2.29 Hz, 1H) 6.41 (d, J=2.29 Hz, 1H) 6.71 (d, J=8.25 Hz, 1 6.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.10 - 7.35 (m, 21 H). ESI m/Z=818(M+NH4). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.01 - 3.16 (m, 1H) 3.50 (t, J=8.86 Hz, 1H) 3.66 - 3.72 (m, 1H) 3.76 (s, 3 H) 3.76 -3.99 (m, 6 H) 4.02 - 4.14 (m, 1H) 4.46 - 4.53 (m, 3 H) 4.59 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.82 - 4.95 (m, 3 H) 6.63 - 6.82 (m, 4 H) 7.01 - 7.36 (m, 23 H). ESI m/Z = 788(M+NH4). 1H NMR (600 MHz, <ZHLOROFORM-d) dppm 1.35 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.02 - 3.21 (m, 1 H) 3.55 (t, J=9.40 Hz, 1H) 3.71 (s, 1H) 3.74 - 3.97 (m, 10 H) 4.01 (s, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.55 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.5S Hz, 1 H) 6.58 - 6.76 (m, 5 H) 6.90 (d, J=7.34 Hz, 1H) 7.09 - 7.19 (m, 5 H) 7.23 - 7.35 (m, 15 H). ESI m/z = 812 (M+NH^). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.93 - 3.08 (m, 1H) 3.27 (t, J=9.01 Hz, 1 H) 3.50 - 3.77 (m, 6 H) 3.80 (¾ 3 H) 3.83 - 4.05 (m, 6 H) 4.08 - 4.51 (m, 5 H) 4.82 - 4.95 (m, 2 H) 5.06 - 5.34 (m, 6 H) 5.38 - 5.58 (m, 1 H) 5.77 - 6.07 (m, 3 H) 6.66 (s, 1H) 6.75 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1H). ESI m/Z = 617(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (s, 9 H) 2.93 - 3.20 (m, 1 H) 3.51 (t,.J=8.94 Hz, 1 H) 3.63 - 3.93 (m, 6 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 1H) 4.45 - 4.54 (m, 3 H) 4.59.(d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 6.69 (dd, J=8.00,1.48 Hz, 2 H) 7.04 - 7.38 (m, 25 H). ESI m/z = 819 (M+Na). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, 1=6.99 Hz, 3 H) 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 3.50 (t, J=8；86 Hz, 1 H) 3.65 - 4.06 (m, 10 H) 4.46 - 4.62 (m, 4 H) 4.82 - 4.93 (m, 3 H) 6.45 - 6.61 (ra, 2 H) 6.69 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 6.91 (t, J=8.63 Hz, 1 H) 7.08 - 7.38 (m, J=1.00Hz, 21H), 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.25 - 2.31 (s, 3 H) 3.04 - 3.13 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.66 - 4.13 (m, 8 H) 4.47 -4.53 (m, 3 H) 4.59 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.84 - 4.92 (m, 3 K〇 6.67 - 6.72 (m, 2 H) 7.02 (s, 4 H) 7.08 - 7.35 (m, 21 H). ESI m/Z = 772(M+NH4), 774(ώ+2+ΝΗ4). colorless powder. % ft1 K i" -1 〇 1 .K i- :¾ W O K° 2 ω o 寸 <ίπ w Ό 1 1 OO <ίπ On 鬆 iu 4π -160 - 1374882
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.05 - 3.12 (m, 1H) 3.51 (t, J=8.94 Hz, 1H) 3.70 (dd, J=9.86,2.98 Hz, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.92 (m, 3 H) 3.93 - 4.01 (m, 1H) 4.07 (d, J=15.13 Hz, 11¾ 4.48 - 4.54 (m, 3 H) 4.59 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 2 H) 4.89 (d, J=10.55 Hz, 1H) 6.70 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.00 - 7.38 (m, 25 H). ESI m/Z = 804(M+NH4). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.50 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.65 - 4.11 (m, 8 H) 4.38 - 4.63 (m, 5 H) 4.83 - 4.92 (m, 3 H) 6.65 - 6.77 (m, 3 H) 6.99 - 7.37 (m, 24 H). ESI m/z = 821 (M+Na). yellow powder 1 ^ a 00 & 沄o . «S' 旦a 〇 CO ^ S'g' SS 00 ^ S'1"1 ' 寸o Ο% Ό 曰会 A o pi S妄1 9 — a 2 4 " 2 —奋 3^» 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.18 (s, 3 H) 1.21 (s, 3 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 3.51 (t, J=8.86 Hz, 1H) 3.66 - 4.15 (m, 8 H) 4.46 - 4.54 (m, 3 H) 4.59 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.83 - 4.92 (m, 3 H) 6.69 (dd, J=7.85,1.32 Hz, 2 H) 7.06 (s, 4 H) 7.08 - 7.36 (m, 21 H). ESI m/Z = 805(M+Na). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 1H) 3.48 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.65 - .4.06 (m，10 H) 4.46 - 4·61 (m, 44.8Q - 4.91 (m, 3 H) 6.58 (dd, J=8.24, 2.49 Hz, 1 H) 6.68 - 6.76 (m, 2 H) 6.81 (d, J=8.39 Hz, 1H) 6.98 (d, J=2.18 Hz, 1H) 7.10 - 7.39 (m, 21H). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.14 (s, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 3.63 (dd, J=9.95, 2.64 Hz, 1H) 3.87 - 4.16 (m, 5 H) 4.45 - 4.72 (m, 4 H) 4.80 - 5.05 (m, 3 H) 6.73 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.02 - 7.43 (m, 19 H) 7.74 (dd, J=8.39,2.49 Hz, 1 H) 8.06 (dt J=2.49 Hz, 1H) 10.39 (s, 1H). colorless amorphous. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3,06 (s, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1H) 3.64 (dd, 1=10.03, 2.88 Hz, 1H) 3.83 - 4.21 (m, 9 H) 4.48 - 4.56 (mf 3 H) 4.66 (d, J=1037 Hz, 1H) 4.82 - 4.97 (m, 3 H) 6.15 (s, 1H) 6.77 (dd, J=7.85,1.48 Hz, 2 H) 7.08 - 7.21 (m, 5 H) 7.23 - 7.37 (m, 14 H) 7.55 (dd, J=8.39,2.49 Hz, 1H) 7.92 (d, J=2.49 Hz, 1 H). ESI m/z - 761 (M+Na). colorless amorphous. BnO 人丫人 OBn OBn μ^χα。， ΒηΟ^γ^ vOBn OBn Bno^src〇r BnO 人丫人 OBn OBn ^sjOCOr^ BnO 人丫人 OBn OBn Βη〇Ύϊο〇9^ Bn〇-Sr ^OBn 08n -YypC BnoMoBn OBn ΒηΟ，Λγ ^OBn 0 OBn 化合物21 化合物22 化合物23 化合物24 ! 化合物25 化合物26 化合物27 -161 - 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.04 - 3.19 (m, 1H) 3.47 - 4.17 (m, 10 H) 4.42 -4.66 (m, 5 H) 4.77 - 5.12 (m, 5 H) 6.55 - 7.51 (m, 31H). ESI m/Z = 893(M+Na). i 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 3.01 - 3.16 (m, 1H) 3.53 (t, J=9.01 Hz, 1H) 3.65 - 3.74 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.81 - 4.08 (m, 8 H) 4.43 - 4.56 (m, 4 H) 4.59 (d, J=10.88 Hz, 1 H) 4.85 (s, 2 H) 4.89 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=7.77,1.71 Hz, 4 H) 6.89 (s, 1H) 7.00 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.06 - 7.20 (m, 5 H) 7.21 - 7.38 (m, 14 H).). ESI m/Z = 837(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.41 - 3.79 (m, 5 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 - 4.20 (m, 8H) 4.25 - 4.42 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 2 H) 5.09 - 5.33 (m, 6 H) 5.34 - 5.52 (in, 1 H) 5.79 - 6.04 (m, 3 H) 6.78 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.21 (brs, 1 H). ESI mjz = 637 (M+Na), 639 (M+2+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 3.03 - 3.17 (m, 1H) 3.46 - 4.03 (m, 10 H) 4.44 - 4.62 (m, 5 H) 4.76 - 5.04 (m, 7 H) 6.47 (s, 1H) 6.61 - 6.78 (m, 4 H) 6.94 - 7.37 (m, 31H). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.54 (q, J=7,54 Hz, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 1H) 3*49 - 4.07 (m, 11H) 4.45 - 4.65 (m, 5 W) 4.84 - 4.94 (m, 3 H) 6.69 * 6.76 (m, 3 H) 6.94 (s, 4 H) 7.07 - 7.19 (m, 5 H) 7.22 - 7.35 (m, 14 H). ESI m/Z = 801(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.54 (q, J=8.13 Hz, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 1 H) 3.53 (t, J=8.78 Hz, 1H) 3.64 - 4.13 (m, 10 H) 4.46 - 4.65 (m, 5 H) 4.83 - 4.95 (m, 3 H) 6.64 - 6.72 (m, 2 H) 6.87 - 7.35 (m, 24 Ή). ESI m/z = 821 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.34 - 0.38 (m, 9 H) 0.47 (s, 9 H) 0.51 (s, 9 H) 0.53 (s, 9 H) 1.56 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.96 (q, J=7.51 Hz, 2 H) 3.30 - 3.45 (m, 1H) 3.63 (t, J=8.16 Hz, 11¾ 3.82 - 4.08 (m, 3 H) 4.14 (s, 3 H) 4.29 (dd, J=10.41,3.73 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=3.57 Hz, 2 H) 4.73 (d, J=10.96 Hz, 1H) 7.20 (s, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 4 H) 7.62 (s, 1 H). ). ESI m/Z = 749(M+Na). \ £ CO i CO >-0 Is O CD 1 K° CD ia Cfl oo CN 芻 <Π a 1 黒 1 CO 聋 CNJ CO 髮 <D cn cn 1 -162- 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.72 - 2.85 (m, 1H) 3.06 - 3.15 (m, 1H) 3.53 (t, J=9.17 Hz, 1H) 3.64 - 4.11 (m, 10 H) 4.44 - 4.63 (m, 5 H) 4.83 - 4.93 (m, 3 H) 6.67 (d, J=7.69,1.48 Hz, 2 H) 6.89 (s, 1H) 6.94 - 7.36 (m, 23 H). ! 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.21 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.07 - 3.18 (m, 1H) 3.55 (t, J=8.39 Hz, 1H) 3.64 - 4.07 (m, 10 H) 4.47 - 4.64 (m, 5 H) 4.84 - 4.94 (m, 3 H) 6.69 - 6.77 (m, 3 H) 6.91 (s, 4 H) 7.07 - 7.20 (m, 5 H) 7,22 - 7.36 (m, 14 H). ESI m/Z = 787(M+Na). colorless amorphous. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.15 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.70 - 2.86 (m, 1H) 3.03 - 3.20 (m, 1H) 3.55 (t, J=8.94 Hz, 1H) 3.64 - 4.08 (m, 10 H) 4.43 - 4.66 (m, 5 H) 4.80 - 4.95 (m, 3 H) 6.67 - 6.78 (m, 3 H) 6.95 (s, 4 H) 7.05 - 7.19 (m, 5 H) 7.21 - 7.37 (m, 14 H). ESI mil = 815(M+Na). pale yellow amorphous. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.65 (q, J=7.67 Hz, 1H) 3.06 - 3.24 (m, 1H) 3.50 - 3.61 (m, 1H) 3.71 (dd, J=9.87,3.03 Hz, 1H) 3.78 - 4.09 (m, 6 H) 4.52 (s, 2 H) 4.62 (t, J=10.34 Hz, 2 H) 4.84 - 4.98 (m, 3 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.08 - 7.56 (m, 25 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1H). ESI m/Z = 796(M-H). pale yeUow powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.06 - 3.29 (m, 1 H) 3.77 - 4.12 (m, 8 H) 4.46 - 4.68 (m, 4 H) 4.84 - 5.00 (m, 2 H) 7.01 - 7.45 (m, 23 H). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 (s, 9 H) 3.06 - 3.21 (m, 1H) 3.51 - 3.64 (m, 1H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 - 4.06 (m, 5 H) 4.48 - 4.67 (m, 4 H) 4.84 - 4.95 (m, 3 H) 6.75 (dd, J=7.54,1.79 Hz, 2 H) 7.08 - 7.20 (m, 5 H) 7.24 - 7.46 (m, 15 H) 7.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H). ESI m/Z = 768(M+NH4). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 -1.31 (m, 3 H) 2.46 - 2.72 (m, 2 H) 3.04 - 3.18 (in, 1H) 3.47 - 3.62 (m, 1H) 3.68 - 4.02 (m, 6 H) 4.45 - 4.66 (m, 4 H) 4.85 - 4.96 (m, 3 H) 6.49 - 6.80 (m, 3 H) 6.92 - 7.62 (m, 27 H). ESI m/z = 769 (M+Na). colorless powder. BnO 人丫^OBn OBn B^!nc〇r ΒηΟ'Λγ"〇Βπ OBn 1* ω OBn 1 Bn〇 丫 γ^γ0Η Bn〇"Sr ΌΒη 0 OBn Bn〇 飞 BnO'' Υ^'ΌΒη ° OBn BnO^S^OBn OBn 1 化合物35 化合物36 化合物37 化合物38 化合物39 化合物40 化合物41 -163 - 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.20 (t, J=9.01 1Hz, 1H) 3.43 - 3.79 (m, 5 H) 3.90 - 4.07 (mf 6 H) 4.09 - 4.18 (m, 1H) 4.24 - 4.41 (m, 3 H) 4.92 - 5.02 (m, 2 H) 5.09 - 5.32 (m, 6 H) 5.50 - 5.66 (m, 1H) 5.79 - 6.05 (m, 3 H) 6.61 (d, J=3.57 Hz, 1H) 6.85 (d, J=3.42 Hz, 1H) 7.07 - 7.16 (m, 4 H). ESI m/z = 563 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.21 (t, J=7.62 Hz, 3 Ή) 2.61 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.06 - 3.15 (m, 1H) 3.53 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.68 - 3.98 (m, 8 H) 4.47 - 4.54 (m, 3 H) 4.61 (d, J=10.41 Hz, 1 H) 4.87 - 4.94 (m, 3 H) 6.61 - 6.67 (m, 2 H) 7.01 - 7.39 (m, 26 H). ESI m/Z = 757(M+Na). colorless powder. 〇\ fO wf . 日K If 〇>寸 m <=>. °°. 1- N g ?? ;旦 rH t〇 CO 田了 5? m Λ 二旦 〇\ 00 (N 民二 5? 2田 s ^ · If! pi Il§ 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61 (s, 9 H) 3.06 - 3.21 (m, 1H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 3.66 - 3.77 (in, 1 H) 3.78 - 4.06 (m, 5 H) 4.48 - 4.67 (m, 4 H) 4.84 - 4.95 (m, 3 H) 6.75 (dd, J=7.54,1.79 Hz, 2 H) 7.08 - 7.20 (m, 5 H) 7.24 - 7.46 (m, 15 H) 7.77 (d, J=2.02 Hz, 1H). ESI m/Z = 759(M+Na). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.65 (q, 2 H) 3.58 (t, J=8.86 Hz, 1H) 3.69 - 3.85 (m, 3 H) 3.89 - 4.16 (m, 3 H) 4.41 - 4·62 (m, 5 H) 4.78 - 4.85 (m, 3 H) 6.65 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 7.01 - 7.12 (m，3 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 · 7.35 (m, 15 H) 7.40 - 7_71 (m, 6 H)· ESI m/z = 743 (M+Na). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.47 - 3.59 (m, 3 H) 3.64 - 4.00 (m, 10 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 Ή) 4.46 (d, J=9.95 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.41 Hz, 1 H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 6.60 -6.67 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.99 - 7.19 (m, 8 H) 7.20 - 7.35 (m, 16 H). ESI m/Z = 824(M+NH4). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 -1.92 (m, 6 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.75 - 3.98 (m, 7 H) 4.42 - 4.70 (m, 5 H) 4.83 - 4.93 (m, 3 H) 6.61 - 6.75 (m, 4 H) 6.98 - 7.19 (m, 8 H) 7.19 - 7.34 (m, 16 H). ESI m/Z = 808(M+NH4). colorless powder. cr-\^ 1 1 Βη_3^〇ηαΊ BnO 人？-〇Bn OBn π Bn。丫 1 BnO^Y^OBn OBn OBn » BnO*-V8V^XjvT O BnCrS^OBn OBn ㈣丫/ΧΧΤΌ BnO-^f^OBn OBn 化合物42 化合物43 化合物44 化合物45 化合物46 化合物47 化合物48 -164 - 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.00 - 3.13 (m, 3 H) 3.30 - 3.44 (m, 4 H) 3.67 - 3.89 (m, 5 H) 3.94 - 4.05 (m, 3 H) 4.15 - 4.24 (m, 1H) 4.33 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.37 - 4.46 (m, 1H) 4.77 - 4.87 (m, 2 H) 5.10 - 5.45 (m, 7 H) 5.81 - 6.06 (m, 3 H) 7.19 -7.39 (m, 7 H) 7.53 (dd, J=8.63,1.63 Hz, 11¾ 7.70 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.82 (d, J=8.39 Hz, 1H) 8.08 (s, 1H). ESI mJZ = 593(M+Na). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.98 - 3.18 (m, 5 H) 3.40 - 4.02 (m, 12 H) 4.36 - 4.66 (m, 5 H) 4.81 - 4.97 (m, 3 H) 6.58 - 7.50 (m3 28 H). FAB m/Z=791(M). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.88 (s, 6 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.41 - 4.01 (m, 8 H) 4.39 - 4.64 (m, 5 H) 4.84 -4.90 (m, 3 H) 6.52 - 7.37 (m, 28 H). ESI m/Z=772(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) dppm 3.05 - 3.15 (m, 1H) 3.52 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1H) 3.75 - 3.98 (m, 10 H) 4.41 - 4.64 (m, 6 H) 4.83 - 4.95 (m, 3 H) 6.60 - 6.79 (m, 46.98 - 7.19 (m, 8 H) 7.22 - 7.36 (m, 16 H). ESI m/Z = 817(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.96 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.68 - 3.74 (m, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 7 H) 4.44 - 4.54 (m, 3 H) 4.56 - 4.63 (m, 3 H) 4.85 - 4.93 (m, 3 H) 6.65 (dd, J=7.93,1.55 Hz, 2 H) 6.76 - 6.83 (m, 2 H) 7.01 - 7.18 (m, 8 H) 7.22 - 7.35 (m, 16 H). ESI m/Z = 825(M+NH4). colorless solid. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 (s, 6 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.66 -3.76 (m, 1H) 3.76 - 4.10 (m, 9 H) 4.47 (d, J=10.10 Hz, 1H) 4：52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.84 - 4.94 (m, 3 H) 6.65 (dd, J=7.85,1.32 Hz, 2 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 7.00 - 7.18 (m, 8 H) 7.20 - 7.36 (m, 16 H). ESI m/Z = 794(M+H). colorless solid. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.06 - 3.14 (m, 1H) 3.52 (t( J=8.86 Hz, 1 H) 3.67 T 3.74 (m, 1 H) 3.77 - 4.04 (m, 11 H) 4.47 (d, J=9.95 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 3 H) 6.62 - 6.68 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.02 -7.18 (m, 8 H) 7.21 - 7.35 (m, 16 H). ESI m/Z = 784(M+NH4). colorless solid. ^sJO^0 Βη〇-γ "0Bn OBn Bn。丫/xx/. OBn • βηΟ^γ^ΟΒη OBn B„o^j0uCr〇a-.r BnO^S^%08n OBn B„。丫 BnO*^f*O8n OBn 舌 I" 化合物49 化合物50 化合物51 化合物52 1 j i 化合物53 化合物54 化合物55 -165 - 1374882
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.03 - 3.12 (m, 1H) 3.50 (t, J=9.17 Hz, 1H) 3.70 (dd, J=9.86, 2.98 Hz, 1H) 3.76 -3.84 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.87 - 3.92 (m, 2 H) 3.94 (d, J=10.09 Hz, 1H) 4.13 - 4.18 (m, 1H) 4.22 - 4.27 (m, 1 H) 4.46 (d, J=10.09 Hz, 1H) 4.51 (s, 2 H) 4J9 (d, J=10.55 Hz, 1H) 4.85 (s, 2 H) 4.89 (d, J=11.00 Hz, 1H) 6-69 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.87 (d5 J=9.17 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1H) 7.01 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.09 (t, J=7.34 Hz, 1H) 7.12 - 7.16 (m, J=9.17 Hz, 2 H) 7.20 (t, J=7.57 Hz, 1H) 7.23 - 7.35 16 H) 7.54 (d, J=7.79 Hz, 1H) 7.67 (d, J=8.71 Hz, 1H). ESI m/Z = 815(M+Na). mp 133.0-135.0^. colorless powder. 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.02 - 3.14 (m, 1H) 3.51 (t, J=8.94 Hz, 1H) 3 JO (dd, J=9.63,2.75 Hz, 1H) 3.76 -3.92 (m, 4 H) 3.96 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.24 - 4.30 (m, 1 H) 4.32 - 4.39 (m, 1H) 4.48 - 4.54 (m, 3 H) 4.58 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 4.81 -4.91 (m, 3 H) 6.70 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 6.95 (s, 1H) 7.07 (1, J=7.57 Hz, 2 H) 7.11 - 7.42 (m, 21H) 7.56 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.79 Hz, 1H). ESI m/Z = 819(M+Na). mp 140.0—143.0*C. colorless powder. 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.08 - 3.14 (m, 1 H) 3.53 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.71 (dd, J=9.63, 2.75 Hz, 1 H) 3.77 -3.88 (m, 2 H) 3.88 - 3.97 (m, 3 H) 4.16 - 4.25 (m, 2 H) 4.48 (d, J=9.63 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.59 (d, J=11.00 Hz, 1 H) 4.85 - 4.91 (m, 3 H) 6.67 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, J=6.65, 6.65 Hz, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 3 H) 7.-19 - 7.42 (m, 19 H) 7.57 (d, J=7.79 Hz, 1H) 7.68 (d, J=8.25 Hz, 1H). ESI m/Z = 785(M+Na). pale yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.09 - 3.15 (m, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (ra, 1 H) 3.81 (s, 4 H) 3,91 (t, J=9.63 Hz, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 1H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H) 4.48 - 4.54 (m, 3 H) 4.58 - 4.67 (m, 2 H) 4.83 - 4.92 (m, 3 H) 6.69 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.84 - 6.94 (m, 2 H) 7.07. - 7.35 (m, 21 H) 7.45 - 7.66 (m, 3 H). ESI m/Z = 815(M+Na). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.06 - 3.18 {m, 1 H) 3.54 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 3.63 - 4.31 (m, 13 H) 4.44 - 4.64 (m, 5 H) 4.82 - 4.95 (m, 3 H) 6.47 (s, 1H) 6.72 (d, J=9.33 Hz, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.00 - 7.52 (m, 22 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H). ESI m/Z = 845(M+Na). colorless amorphous. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.03 - 3.15 (m, 1H) 3.46 - 3.56 (m, 1H) 3.66 - 4.02 (m, 6 H) 4.11 - 4.29 (m, 2 H) 4.48 - 4.63 (m, 4 H) 4.83 - 4.93 (m, 3 H) 6.28 (s, 1H) 6.71 (dd, J=8.16,1.32 Hz, 2 H) 7.04 - 7.19 (m, 6 H) 7.22 - 7.43 (m, 19 H). ESI m/Z = 798(M+NH4). pink powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.07 - 3.15 (m, 1H) 3.53 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 3.78 - 4.00 (m, 5 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 4.46 - 4.54 (m, 3 H) 4.60.(d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 3 H) 6.65 - 6.71 (m, J=：7.54,1.94 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=3.89 Hz, 1H) 7.06 - 7.17 (m, 7 H) 7.24 - 7.40 (m, 17 H) 7.47 - 7.53 (m, 1H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 8.48 - 8.52 (m, 1 H). ESI m/z = 790 (M+H). colorless powder. I" % 1 ft1 〇 a ca 1 co Vo .K 〇 a m Βη〇-^γ **OBn OBn Hs I" | VO <n I 1 OO 瘁 S ' 4 VO I s 1 -166- 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 1H) 3.20 (t, J=9.01 Hz, 1H) 3.43 - 3.79 (m, 5 H) 3.90 - 4.07 (m, 6 H) 4.09 - 4.18 (m, 1H) 4；24 - 4.41 (m, 3 H) 4.92 - 5.02 (m, 2 H) 5；09 · 5.32 (m, 6 H) 5.50 - 5.66 (m, 1H) 5.79 - 6.05 (m, 3 H) 6.61 (d, J=3.57 Hz, 1H) 6.85 (d, J=3.42 Hz, 1H) 7.07 - 7.16 (m, 4 H). ESI m/z = 611 (M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.53 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1H) 3.67 - 3.74 (m, 1H) 3.77 - 4.00 (m, 5 H) 4.18 (s, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 3 H) 4.60.(d, J=10.57 Hz, 1H) 4.86 - 4.94 (m, 3 H) 6.67 (dd, J=8.00,1.32 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.03 -7.41 (m, 24 H). ESI m/Z = 791(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.16 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 -4.00 (m, 7 H) 4.46 - 4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.57 Hz, 1H) 4.84 - 4.96 (m, 3 H) 5.89 (dd, J=3.73,1.55 Hz, 1 H) 6.04 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.49 - 6.54 (m, 1H) 6.70 (dd, J=7.62,1.71 Hz, 2 H) 7.05 - 7.18 (m, 7 H) '7.22 - 7.36 (m, 14 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H). ESI m/Z = 710(M+H), 732(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.06 - 3.17 (m, 1H) 3.54 (t, J=8.78 Hz, 1H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 4.01 (m, 5 H) 4.43 (s, 2 H) 4.46 - 4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.57 Hz, 1H) 4.85 - 4.94 (m, 3 H) 6.67 (dd, J=7.93,1,40 Hz, 2 H) 7.00 - 7.19 (m, 6 H) 7.21 - 7.51 (m, 18 H) 7.71 (d, J=7.31 Hz, 1H) 7.97 (d, J=8.08 Hz, 1H). ESI m/Z = 764(M+H), 786(M+Na). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.30 - 3.44 (m, 1 Η) 3·49 - 4.05 (m, 12 H) 4.15 (dd, J=12-05,5.98 Hz, 14_24 · 4.42 (m, 3 H) 4.80 · 4·92 (m, 2 H) 5.08」5.42. (m, 7 ά) 5·78 - 6.03 (m, 3 H) 6.81 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.48 (s, 1H) 8.42 (dd, J=16.16,2.18 Hz, 2 H). ESI m/Z = 552(M+H) 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.99 - 3.10 (m, 1H) 3.27 - 3.40 (m, 2 H) 3.66 - 3.87 (m, 5 H) 4.00 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 4.31 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 4.40 (dd, J=12.05,5.83 Hz, 1H) 4.63 - 4.82 (m, 2 H) 5.09 - 5.37 (m, 7 H) 5.80 - 6.07 (m, 3 H) 7.04 - 7.17 (m, 51¾ 7.32 (t, 1H) 7.41 (s, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H),ESI m/z = 599 (M+Na). yellow powder. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3：53 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.68 - 3.97 (m, 6 H) 4.49 -4.63 (m, 5 H) 4.86 - 4.91 (m, 2 H) 4:99 (d, J=3.11 Hz, 2 H) 6.68 (dd, J=7.85,1.63 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=1.24 Hz, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 6 H) 7.23 - 7.44 (m, 15 H). ESI m/Z = 711(M+H). BnO^*V SV^^CO BnO 人/'OBn 〇8n βπ〇ύχ^ Bn〇"Sr '0Bn OBn BnO 人丫人 OBn OBn 1 1 ίίο 1 BnO 人〆 _.OBn OBn 化合物63 化合物64 化合物65 化合物66 · i 化合物67 _i 1 ! 化合物68 化合物69 -167 - 1374882
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.05 - 3.14 (m, 1H) 3.46 - 3.56 (m, 1H) 3.66 - 3.74 (m, 1H) 3.76 - 3.92 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.46 (d, J=10.10 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.59 (d, J=10.57 Hz, 1H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 5.25 (d, J=2.49 Hz, 2 H) 6.46 -7.39 (m, 29 H). ESI m/Z = 793(M+NH4). 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.05 - 3.17 (m, 1H) 3.47 - 3.60 (m, 1H) 3.66 - 3.99 (m, 6 H) 4.15 (s, 1H) 4.43 - 4.70 (m, 5 H) 4.84 - 4.95 (m, 3 H) 6.60 - 6.73 (m, 2 H) 6.97 - 7.20 (m, 6 H) 7.19 - 7.49 (m, 17 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 8.36 - 8.43 (m, 1 H) 8.65 - 8.73 (m, 1H). ESI m/Z = 708(M+H), 730(M+Na). pale yellow powder. 1Η NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 4.01 (m, 5 H) 4.28 (s, 2 H) 4.46 (d, J=9.79 Hz, 1H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.85 - 4.95 (m, 3 H) 6.55 - 6.62 (m, 2 H) 6.98 - 7.37 (m, 22 H) 7.49 (s, 1H) 8.57 (d, J=4.97 Hz, 2 H). ESI m/Z = 731(M+Na), 709(M+H). 1H NMR (300 MHz, OHLOROFORM-d) δ ppm 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 - 3.99 (m, 5 H) 4.15 (s, 2 H) 4.45 - 4.55 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.84 - 4.95 (m, 3 H) 6.62 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 7.02 - 7.19 (tn, 6 H) 7.20 -7.42 (m, 16 H) 8.36 (d, J=2.64 Hz, 1H) 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.67 (s, 1 H). ESI m/Z = 731(M+Na). 1H NMR (300 MHz, ΜΕΊΉΑΝΟΙ^4) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.58 (q，J=7.6 Hz，2 H) 2.95 - 3.03 (m，1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 3 H) 7.09 (bis, 5 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H). ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (M-H). 1H NMR (300 MHz, METHANO^) δ ppm 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=10.2, 9.1 Hz, .1 H) 3.69 - 3.78 (m, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 3.90 - 4.04 (m, 3 H) 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 3 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H). ESI m/z = 413 (M+Na), 389 (M-H). 1H NMR (300 MHz, ΜΕΊΉΑΝΟΙ>·£^) δ ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2_94 - 3.03 (m, 1 H) 3.22 (t, J=8.2 1¾ 1 H) 3.57 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.65 - 3.78 (m, 3 H) 3.89 - 4.05 (m, 5 H) 6.80 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (d, 1 H). ESI m/z = 447,449 (M+Na). mp 79.0-83.0^. colorless powder. ίρ i ° \ 9 S 〇 \ •Is \ 〇 1 o x O x i o s <n 卜 <}Π oo S <n cn 1 s 1 v〇 1 -168 - 1374882
1H NMR (300 METHANOL^) δ ppm 1.35 (t, J.=7_0 Hz, 3 Η) 2.91 - 3:01 (m, 1 Η) 3.18 - 3.25 (m, 1 Η) 3.57 (dd，J=10_3, 9.0 Hz, 1H) 3.68 - 3.76 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 3 H) 6.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 3 H) 7.17 (dd, J=8.6,2.3 Hz, 1H). ESI m/z = 443 (M+Na), 419 (M-H). mp 89.0-95.0^. colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL^) δ ppm 1_33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.22 (t, J=8_9 Hz, 1 H) 3.51 3.61 (m,. 1 H) 3.65 - 3.74 (dd, J=11.5, 6.4 Hz, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 6 H) 3.91 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1 H) 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.31 (brs, 1 H) 6.77 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.00 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H) 7.04 (d^ J=8.7 Hz, 2 H) 7.16 (brs, 1 H). ESI m/z = 443 (M+Na). mp 130.0-130.5^. Anal. Calcd for C22H28O6S-0.5H2O: C, 61.52; H, 6.81. Found: C, 61.58; H, 6.61. pale yeUow powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.69 -3.88 (m, 4 H) 3.90 - 4.04 (in, 3 H) 4.33 (d, J=10.6 Hz, 1H) 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H) 6.76 - 6.90 (m, 3 H) 7.03 - 7.15 (m, 3 H). ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M-H). mp 145.0-150.0t：. colorless powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) 6 ppm 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.22 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 4H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.88 - 4.01 (m, 3 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.75 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.04 (d, 1=8.7 Hz, 2 H). ESI m/z = 449 (M+Na). mp 158.0-160.0^. pale yeUow powder. Anal. Calcd for C23H3007S 0.5H20: Q 60.11; H, 6.80. Found: C, 60.33; H, 6.65. 1H NMR (300 MHz, METHANOL^) δ ppm 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 3.19-3.25 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=10.3, 9_0 Hz, 1H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.86 - 4.04 (m, 5 H) 6.77-6.82 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 1H) 7.07-7.12 (m, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H). ESI m/z =431 (M+Na). mp 60.0-65.〇Χ：. colorless powder. Anal. Calcd for C21H25FO5S-0.5H2O: C, 60.41; H, 6.28. Found: C, 60.46; H, 6.17. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.56 (dd, J=10.2, 9.0 Hz, 1H) 3.60 - 3.76 (m, 3 H) 3.83 (bs, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 1 H) 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.69 - 6.80 (m, 3 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.06 -7.15 (m, 2 H). ESI m/z = 424 (M+NH4), 405 (M-H). mp 91.5-93.5°C. colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.23, (t, J=8.9 Hz, 1H) 3.58 (dd, J=10.3,8.9 Hz, 1H) 3.67 - 3.79 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.5,3.2 Hz, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=11.2, 7.1 Hz, 1 H) 6.87 (dd，J=11.2,7.1 Hz, 1 ΐί) 7.20 (d, J=2_3 Hz; 1 H) 7.24 (dd, J=8.3, 2·3 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H). ESI m/z = 483 (M+Na), 459 (M-H). mp 72.0-76.0*C. colorless powder. ^AjuCr0'" Η〇·^Υ^ΟΗ OH HO^X)u0^ h〇-St OH OH O z ^jQODr0'" Η〇-^Τ"〇Η OH t X 化合物77 化合物78 化合物79 -1 化合物80 化合物81 化合物82 化合物83 -169- 1374882
1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.94 - 3.03 (m, 1H) 3.23 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 Ή) 3.67 - 3.79 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.7,3.4 Hz, 1H) 3.98 - 4.02 (m, 2 H) 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 6.96 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H). ESI m/z = 465 (M+Na), 467 (M+2+Na), 441 (M-H), 443 (M+2-H). mp 73.0-81.0t：. i colorless powder. 1H NMR (600 MHz, ΜΕΊΉΑΝΟΙ^Ι4) δ ppm 1·40 (t，J=6.9 Hz, 3 H) 2.96 · 3.03 (m, 1H) 3.23 (t, J=8.9 Hz, 1H) 3.58 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.7,3.4 Hz, 1H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 4.06 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.5,2.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H). ESI m/z = 481 (M+Na), 483 (M+2+Na), 485 (M+4+Na), 457 (M-H) 459 (M+2-H), 461 (M+4-H). mp 79.0-82.0^. colorless powder. Anal, aicd for C21H24a〇5S*0.5H2O: C, 53.84; H, 5.39. Found: C, 53.64; H, 5.39. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.35 (t, 3-6,9 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.93 -.3.03 (m, 1H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=10.2, 9.0 Hz, 1H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.89 (bs, 2 H) 3.93 (dd, J=7.9,3.7 Hz, 1H) 3.97 (q, 2 H) 6.74 - 6.82 (m, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H). ESI m/z = 422 (M+NH4), 403 (M-H). mp 108.0-108.5¾. colorless powder. Anal. Calcd for C22H2805S* 0.33H2O: C, 64.37; H, 7.04. Found: C, 64.24; H, 6.96. 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1 H) 3.61 - 3.75 (m, 4 H) 3.77 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 2 H) 6.42 (dd, J=8.3,2.3 Hz, 1H) 6.52 (d, J=2.3 Hz, 1H) 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7.09 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.16 (dd, J=8.3,2.3 Hz, 1H) 7.30 (d, J=83 Hz, 1H). ESI m/z = 463 (M+Na), 465 (M+2+Na), 439 (M-H). 1H NMR (600 MHz, METHANOL· d4) δ ppm 2.96 - 3.01 (m, 1H) 3.21 - 3.25 (m, 1H) 3.57 (dd, J=10.3,8.9 Hz, 1H) 3.66 - 3.74 (m, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=11.5,3.7 Hz, 1H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H). ESI m/z = 428 (M+NH^, 430 (M+2+NH4*), 409 (M-H), 411 (M+2-H). mp 71.0-74.0t：. colorless powder. Anal. Calcd for C20H23C1O5S: C, 58.46; H, 5.46. Found: C, 58.36; H, 5.55. 1H NMR (600 MHz, METHANOL· d4) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.92 - 3.01 (m, 1H) 3.24 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 3.54 -3.60 (m, 1H) 3.72 (dd, J=11.5,6.4 Hz, 1H) 3.81 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 3.94 (dd, J=11.5,3.7 Hz, 1H) 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.33 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1H) 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 452 (M+NH4+), 493 (M+CH3C02*). mp 155.0-157.0*C. colorless powder. Anal. Calcd for C23H3006S-0.5H20: C, 62.28; H, 7.06. Found: C, 62.39; H, 7.10. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 2.90 - 3.05 (m, 1H) 3.23 (t, J=8.7 Hz, 1H) 3.58 (dd, J=10.1,8.7 Hz, 1H) 3.64 - 3.80 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.4,3.5 Hz, 1H) 4.04 (s, 2 H) 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.16 - 7.37 (m, 5 H). ESI m/z = 454 (M+NH,*), 456 (M+2+NH4*), 435 (M-H), 437 (M+2-H). mp 94.0-100.0^. colorless powder. Anal. Calcd for C23H29Q04S: C, 63.22; H, 6.69. Found: C, 62.82; H, 6.64. HO-^Y^OH OH ^sJCjCcS0'" HO人〆'0H OH η〇Ύϊ〇Χγ°^ HO人〆^OH OH ! §1 O x 1 〇 1 化合物84 化合物85 化合物86 化合物87 化合物88 i 1 1 化合物89 化合物9Q -170 - 1374882
1H NMR (300 ΜΗζ> ΜΕΤΗΑΝ〇Ι^4) δ ppm 1.36 (t，J=7_0 Hz, 3 Η) 2_93 - 3_05 (m，1 Η) 3.18 - 3.27 (m，1H) 3_58 (dd，J=10.3, 9.0 Hz, 1H) 3.67 - 3.78 (mt 3 H) 3.89 - 4.04 (m, 5 H) 6.58 - 6.69 (m, 2 H) 6.97 (t, J=8.9 Hz, 1H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.33 (d, 1H). ESI m/z = 465 (M+Na), 441 (M-H). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, ΜΕίΗΑΝΟΙ^4) δ ppm 2·28 (s, 3 H) 2.94 - 3·02 (m，1H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.57 (dd，J=10.2, 8.9 Hz，1 H) 3.65 - 3.77 (m, 3 H) 3.93 (dd, J=11.4, 3.7 Hz, 1 H) 4.02 (s, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 4 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H). ESI m/z =412,414 〇vi+Na), 393 (M-H). mp 72.0-79.0^. colorless powder. Anal. Calcd for C20H23a〇4S-0,5H2O: C, 59.47; H, 5.99. Found: C, 59.86; H, 5.87. 1H NMR (600 ΜΕΊΉΑΝΟΙ^4) δ ppm 2.43 (s，3 H) 2.95 - 3.03 (ni，i H) 3.23 (t, J=8.7 Hz, 1H) 3.58 (dd，J=10.3,8_9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 3 H) 3.93 (dd, J=11.5,3.2 Hz, 1H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.3,2.3 Hz, 1H) 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H). ESI m/z = 449 (M+Na), 451 (M+2+Na), 425 (M-H) 427 (M+2-H). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, ΜΕΤΗΑΝΟΙ^4) δ ppm 2.93 - 3_05 (m, 1H) 3.18 - 3.28 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.66 · 3.78 (m, 3 Η) 3·89 3.99 (m, 3 H) 6.69 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.31 (d, 1H). ESI m/z = 419 (M+Na), 395 (ΜΗ). colorless amorphous. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=10.26, 9.01 Hz, 1 H) 3.66 - 3.78 (m, 3 H) 3.93 (dd, J=11.50,3.57 Hz, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 7.06 - 7.11 (m, 4 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.08 Hz, 1 H). ESI m/z = 431,433 (M+Na), 407 (M-H). rap 142.0-144.0t；. colorless powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.20 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 2.76 - 2.92 (m, 1 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=10.1,9.2 Hz, 1H) 3.66 - 3.79 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.4,3.6 Hz, 1 H) 4.03 (s, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 4 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.33 (d, 1 H). ESI m/z = 445,447 (M+Na), 421 (M-H). mp 72.0-83.0Ϊ：. colorless powder. Anal. Calcd for C22H27a〇4SO.5H20: C, 61.17; H, 6.53. Found: C, 61.06; H, 6.44. .S' h s与 〇 ^ VI --¾ ci ® H 7 '召 C0 〇 « tH ·» μ, 碎1 ο v〇〇 § τΗ 1-, 2 <D y〇 (〇 h-( Ο 1 kn § ^ ^ £9 賴§ & 5 Ϊ5 h〇-St'〇H F OH ho^s J〇c〇r HO 人 OH w V o x I X 1 1 o x 1 化合物91 化合物92 化合物93 化合物94 化合物95 化合物96 化合物97 1374882
1H NMR (300 MHz, METHANOL· d4) 6 ppm 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.92 - 3.04 (m, 1H) 3.22 - 3.27 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=10.3,8.9 Hz, 1H) 3.69 - 3.88 (m, 4 H) 3.89 - 4.03 (m, 3 H) 4.29 (d, J=10.57 Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 6.73 - 6.80 (m, 2 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.04 (s, 1H). ESI m/z = 443 (M+Na), 419 (M-H). mp 183.0-187.0^. colorless powder. Anal. Calcd for C22H28O6S-0.5H2O: C, 61.00; H, 6.86. Found: C, 60.81; H, 6.89. 1H NMR (600 MHz, METHANOL· d4) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 1H) 3.22 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.53 - 3.59 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=11.7, 6.7 Hz, 1H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.71Hz，2 H) 7.20 (s, 1 H)· ESI m/z = 477 (M+Na)，479 (M+2+Na), 453 (M-H)，455 (M+2-ΐό· mp 177.0-179,0^. colorless powder. Anal. Calcd for C22H27a〇6SO.7H20: C, 56.95; H, 6.10. Found: C, 56.89; H, 5.98. 1H NMR (600 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 1H) 3.19 - 3:26 (m, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 4 H) 3.92 (dd, J=11.5,3.7 Hz, 1H) 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.21 (d, J=10.1 Hz, 1H) 6.32 (s, 1H) 6.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1H) 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2 H). ESI m/z = 445 (M+Na), 421 (M-H). mp 186.0-190.0Ό. colorless powder. 1H NMR (300 METHANOL^) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.58 (q，J=7.6 Hz, 2 H) 2.91 · 3.02 (m, 1 H) 3.19 -3.28 (m, 1H) 3.58 (dd, J=10.3,9.2 Hz, 1H) 3.67 - 3.89 (m, 7 H) 3.94 (dd, J=11.5,3.7 Hz, 1H) 4：25 - 4.39 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.96 -7.09 (m, 4 H) 7.12 (s, 1H). ESI m/z = 441(M+Na), 417 (M-H). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL^) δ ppm 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.62 (q，J=7.6 Hz, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 1 H) 3.27 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 3.60 (t, 1H) 3 JO - 4.09 (m, 8 H) 4.25 - 4.39 (m, 1H) 6.99 - 7.18 (m, 5 H) 7.27 (s, 1H). ESI m/z = 461 (M+Na). Anal. Calcd for C22H27C105S «20： C, 56.70； H, 6.50. Found： C, 56.40； H, 6.45. 1H NMR (600 MHz，ΜΕΤΗΑΝΟΙ^4) δ ppm 1.21 (d, J=7.3 Hz，6 H) 2.79 - 2.88 (m, 1H) 2.94- 3'01 (m, 1 H) 3.23 (U=8.9,Hz，1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1Ή) 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 - 4.02 (m, 3 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 4 H) 7.24 (s, 1H). ESI m/z = 475 (M+Na). colorless powder. 1H NMR ¢00 MHz, ΜΕΤΗΑΝΟΙ^4) δ ppm 2.16 (s，3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.94 - 2_99 (m，1H) 3.24 (m, 1H) 3.55 - 3.60 (m, 1 Η) 3·72 (dd, J=11.5, 6.4 Hz, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 6 H) 3.94 (dd, J=11.5,3.7 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1H) 6.97 (m, 2 H) 7.00 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 (s, 1 H). ESI m/z = 427(M+Na), 403 (M-H). colorless powder. 1 1 1 〇 x 4 O x I r 1 % 1 O 1 化合物98 化合物99 化合物100 化合物101 化合物102 化合物103 化合物104 -172 - 1374882 • · 1H NMR (600 MHz, ΜΕΤΗΑΝ0Ιχ14) δ ppm 1_20 (s，3 Η) 1.21 (s，3 Η) 2·17 (s，3 Η) 2_80 - 2_86 (m, 1 Η) 2.94 - 2.99 (m，1 Η) 3.25 (m, 1 Η) 3.58 (dd, J=10.1,9.2 Hz, 1 Η) 3.72 (dd, J=11.2,6.6 Hz, 1H) 3.77 - 3.91 (m, 6 H) 3.94 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.13 (s, 1H). ESI m/z = 455(M+Na), 431 (M-H). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.23 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.64 (q, J=7.79 Hz, 2 H) 3.00 - 3.07 (m, 1H) 3.27 (t, J=8.71 Hz, 1H) 3.59 - 3.64 (m, 1H) 3.73 - 3.82 (m； 2 H) 3.89 (d, J=10.09 Hz, 1H) 3.95 (dd, J=11.69,3.44 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.47 (s, 2 H) 7.53 (s, 1H) 7.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H). ESI m/Z = 438(M+H), 440(M+2+H). colorless powder. 1H NMR (300 ΜΗ^ ΜΕΤΗΑΝΟΙ^Ο δ ppm ：U〇 (t, J=7.62 Hz, 3 Η) 2.59 (q, J=7.62 Hz, 2 Η) 2.85 (s, 4 Η) 2.95 · 3.07 (m, 1 Η) 3·21 -3.28 (m, 1H) 3.54 - 3.68 (m, 1H) 3.69 - 3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.42,3.65 Hz, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 5 H) 7.±3 - 7.28 (m, 3 H). ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M-H). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.20 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.87 -1.94 (m, 2 H) 2_56 - 2.63 (m, 6 H) 2.98 - 3.03 (m, 1H) 3.26 (t, J=8.25 Hz, 1H) 3^9 - 3.64 (m, J=10.32, 8.94 Hz, 1H) 3.71 - 3.82 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 5 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H). ESI m/z = 425 (M+iia), 401 (M-H). colorless powder. 卜r- S' i Ό 5 X 旦S CS s- 6c 3 寸 § C? ^ gl!· ' si 〇 co a 3f! !?· s Pi 2 V 11 SSiS 1H NMR (300 MHz, ΜΕΊΉΑΝΟΙ^4) d ppm 2_94 - 3·03 (m，1H) 3_20 - 3.28 (m, 1H) 3_54 - 3·65 (m, 1 Η) 3·68 - 3_78 (m, 3 Η) 3·89 -3.98 (m, 3 H) 4.55 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.28 (m, 7 H). ESI m/Z = 377(M+H), 375(M-H). pale yeUw powder. 1H NMR (300 MHz, ΜΕΙΉΑΝ0Ι^4) δ ppm 1.14 -1.27 (m, 3 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m，1 H) 3.22 - 3_30 (m, 1 H) 3.51 (d, J=6.37 Hz, 1 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H) 3.70 - 3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.35,3.57 Hz, 1H) 5.72 - 6.59 (m, 2 H) 7.07 - 7.30 (m, 8 H). ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M-H). \ ο 1 1 to * % o 1 1 1 0 x 化合物105 化合物106 化合物107 化合物108 1 化合物109 化合物110 化合物111 -173- 1374882
1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.23 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.63 (q, J=7.79 Hz, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.23 (t, J=8.71 Hz, 1H) 3.56 - 3.61 (m, 1H) 3.69 - 3.78 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.46,3.67 Hz, 1H) 6.84 (dd, J=8.02,2.52 Hz, 1H) 6.91 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.95 - 6.98 (m, 1H) 7.08 (d, J=7.79 Hz, 1H) 7.18 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.27 (t, J=7.79 Hz, 1 H). ESI m/Z = 399(M+Na), 375(M-H). . 1H NMR (300 MHz, METHANOI^dO δ ppm 1.29 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.71 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 1H) 3.28 - 3.36 (m, 1 H) 3.62 - 4.07 (m, 5 H) 7.22 - 7.66 (m, 8 H). ESI m/z = 383 (M+Na), 359 (M-H). colorless amorphous. 1H NMR (300 MHz, ME1HANOL-d4) d ppm 2.94 - 3.03 (m, 1H) 3.20 - 3.28 (m, 1H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 1H) 4.03 (s, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.35 (m, 5 H) 7.89 - 7.95 (m, 2 H). ESI m/Z = 427(M+Na), 403(M-H). pale yellow powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) d ppm 1.61 -1.76 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.51 -3.64 (m, 3 H) 3.68 - 3.79 (m, 3 H) 3.84 - 3.98 (m, 5 H) 4.45 - 4.54 (m, 1H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H) 7.04 - 7.13 (m, 3 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H). ESI m/Z = 469(M+Na), 445(M-H). 1H NMR (600 MHz, MEIHANOL-d4) d ppm 1.57 -1.67 (m, 2 H) 1.72 -1.8? (m, 4 H) 1.84 -1.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 3.21 -3.28 (m, 1H) 3.60 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1H) 3.70 - 3.80 (m, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 3.91 - 3.97 (m, 1H) 4.71 - 4.77 (m, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.03 - 7.10 (m, 3 H) 7.15 - 7.24 (m, 3 H). ESI m/Z = 453pvl+Na). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) dppm 2.96 - 3.00 (m, 1H) 3.21 - 3.26 (m, 1H) 3.59 (dd, 1=10.09, 9.17 Hz, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 3 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.94 (dd, J=11.46,3.67 Hz； 1H) 3.98 - 4.02 (m, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 3 H) 7.15 - 7.24 (m, 3 H). ESI m/Z = 429(M+Na), 405(M-H). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) d ppm 2.97 (s, 3 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 3 H) 3,88 - 3.94 (m, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 3 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H). colorless powder. b O S 4 1 P I 0 1 1 g 十 1 化合物112 化合物113 化合物114 化合物115 化合物116 化合物117 化合物118 -174 - 1374882
1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.35 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.92 - 3.0〇 (m, 1 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=10.18, 9.09 Hz, 1H) 3.68 - 3.78 (m, 6 H) 3.88 - 4.02 (m, 5 H) 4.68 (s, 2 H) 6.73 - 6.80 (m, 3 H) 7.09 - 7.18 (m, 4 H). ESI m/Z = 501(M+Na), 477(M-H). 1H NMR (300 MHz, METHANOL^) δ ppm 1·35 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.91 · 3.00 (m, 1H) 3_17 - 3_25 (m, 1H) 3.57 (dd, J=10.26, 9.01 Hz, 1H) 3.66 - 3.77 (m, 3 H) 3.88 - 4.03 (m, 5 H) 4.63 (s, 2 H) 6.73 - 6.82 (m, 3 H) 7.07 - 7.19 (m, 4 H). ESI m/Z = 487(M+Na), 463(M-H). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL^) d ppm 2·34 (s, 6 H) 2.76 (t, J=5.50 Hz, 2 Η) 2·96 - 3.01 (m, 1H) 3_22 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.32,8.94 Hz, 1H) 3.68 - 3.76 (m, 3 H) 3.93 (dd, J=11.46,3.67 Hz, 1H) 4.01 (s, 2 H) 4.07 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 6.83 - 6.87 (m, 2 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1H). ESI m/Z = 468(M+H), 470(M+2+H). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) d ppm 2.96 - 3.Q1 (m, 1H) 3.22 - 3.26 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=10.09, 9.17 Hz, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 6 H) 3.89 (s, 2 H) 3.94 (dd, J=11.46,3.67 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 6.81 - 6.85 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 3 H) 7.16 - 7.23 (m, 3 H). ESI m/Z =457 (M+Na). 1H NMR (600 MHz, METHANOL) d ppm 2.98 - 3.07 (m, 2 H) 3.07 - 3.13 (m, 1H) 3.33 - 3.40 (m, 3 H) 3.69 (dd, J=10.09, 9.17 Hz, 1H) 3.80 (dd, J=11.69, 6.65 Hz, 1H) 3.94 (dd, J=10.09,8.71 Hz, 1H) 4.00 (dd, J=11.46,3.67 Hz, 1H) 4.04 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1H) 7.21 - 7.29 (m, 5 H) 7.30 - 7.35 (m, 1H) 7.51 (dd, J=8.48,1.60 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.25 Hz, 1H) 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H). ESI m/Z = 433(M+Na). pale yeUow powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOI^d,,) d ppm 2.92 - 2.97 (ra, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 1 H) 3.55 (dd, J=10.09, 9.17 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 3 H) 3.90 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1H) 3.99 (s, 2 H) 7.07 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.25 Hz, 2 H). ESI m/Z = 413(M+Na), 489(M-H). 1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 2.94 - 3.00 (m, 1H) 3.04 - 3.11 (m, 4 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.69 -3.77 (m, 3 H) 3.77 - 3.81 (m, 4 H) 3.85 (s, 2 H) 3.90 - 3.95 (m, 1H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.13 - 7.36 (m, 4 H). ESI m/Z=454(M+Na). colorless powder. H0^sj〇da0^ HO人/〇H OHv H。丫 HO^Sr 〇H OH ho^sjX00^ OH ΗΟ-Υ'ΟΗ OH 0 x H0^sXxxx° HO人〆'OH OH 化合物119 化合物120 化合物121 1 化合物122 化合物123 化合物124 化合物125 -175 - 1374882
1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 2.85 (s, 6 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 1H) 3.57 (dd, J=10.1,9.2 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 1H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.11 - 7.26 (m, 4 H). ESI m/Z=412(M+Na). colorless powder. 1H NMR (600 MHz, METHANOL·^) δ ppm 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 3.17 - 3.23 (m, 1 H) 3.56 (t, J=9.6 Hz, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 4 H) 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H). ESI m/z = 455 (M+Na), 431 (M-H). mp 91.0-105.0^. colorless powder. ! 1H NMR (300 MHz, ΜΕΊΉΑΝΟΙ^4) δ ppm 2.93 · 3.05 (m, 1 H) 3.20-3.27 (m, 1 H) 3.58 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3.69 - 3.83 (m, 2 H) 3.93 (dd, J=11.5,3.6 Hz, 1H) 4.35 (s, 2 H) 7.01 - 7.05 (m, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 3 H) 7.35 - 7.41.(m, 2 H) 7.63 - 7.77 (m, 2 H). ESI m/z = 459 (M+Na), 461(M+2+Na), 435 (M-H). mp 105.0-115.0^. colorless powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.21 - 3.36 (m, 1H) 3.60 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1H) 3.70 - 3.81 (m, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 6 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H). ESI m/z = 425 (M+Na). mp 159.5-160.0^. yellow powder. 1H NMR (300 MHz, ΜΕ1ΉΑΝΟΙ^ά4) δ ppm 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 3^25 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=11.4, 6.5 Hz, 1 H) 3.76-3.87 (m, 4 H) 3.93 (dd, J=11.4, 3；6 Hz, 1 H) 4.16 (brs, 2 H) 4.31 - 4.43 (m, 1 H) 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.12 - 7.35 (m, 4 H) 7.59 - 7.78 (m, 2 H). ESI m/z = 455 (M+Na). mp 97.5-98.0^. pale yellow powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 2.89 - 3.00 (m, 1H) 3.22 (m, 1H) 3.51 - 3.96 (m, 10 H) 4.04 - 4.19 (m, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.97 (s, 1H) 7.17 - 7.28 (m, 3 H) 7.58 - 7.73 (m, 2 H). ESI m/z = 485 (M+Na), 461 (M-H). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 1H) 3.58 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1 H) 3.66 - 3.83 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.5, 3.6 Hz, 1 H) 4.16 - 4.32 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 7.10 - 7.S1 (m, 7 H). ESI m/z = 443 (M+Na), 445 (M+2+Na). colorless powder. \ O X 1 1 o 1 O 1 H。丫 ho^St "oh OH ^5S i 1 HO'^Sr '*〇« OH 化合物126 化合物127 化合物128 化合物129 -- 1 i 1 1 化合物130 化合物131 化合物132 -176 - 1374882
1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 2.96 - 3.04 (m, 1H) 3.22 - 3.29 (m, 1H) 3.56 - 3.64 (m, 1H) 3.70 - 3.81 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.42,3.65 Hz, 1H) 4.21 (s, 2 H) 6.94 - 6.97 (m； 1H) 7.18 - 7.33 (m, 4 H) 7.36 - 7.43 (m, 1H) 7.62 (d, J=3.73 Hz, 1H) 7.85 -7.90 (m, 1H) 7.96 - 8.03 (m, 1H) 8.44 - 8.49 (m, 1H). ESI m/z = 430 (M+H). yeHow powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.50, 3.73 Hz, 1 H) 4.12 (s, 2 H) 6.79 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.14 - 7.36 (m, 8 H) 7.48 - 7.57 (m, J=8.32,1.17 Hz, 2 H). ESI m/z =451 (M+Na), 427 (M-H). colorless powder. Anal. Calcd for C23H2404S2O.3H20: C, 63.57; H, 5.72. Found: C, 63.89; H, 5.63. 1H NMR (300 MHz, METHANOLS) δ ppm 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1H) 3.54 - 3.64 (m, 1H) 3.69 · 3.81 (m, 3 H) 3.94 (dd, J=11.35,3.57 Hz, 1 H) 4.19 (s, 2 H) 7.00 (s, 1H) 7.14 (d, J=5.60 Hz, 1 H) 7.16 - 7.33 (m, 4 H) 7.37 (dd, J=5.13, 0.47 Hz, 1 H). ESI m/Z = 431(M+Na), 407(M-K〇. colorless powder. 1H NMR (300 MHz, ΜΕΤΗΑΝΟΙ^(14) δ ppm 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.59 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 3.68 -3.83 (m, 3 H) 3.86 - 4.02 (m, 3 H) 5.80 - 5.87 (m, 1H) 5.94 (t, J=3.11 Hz, 1H) 6.55 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=6.99,1.71 Hz, 1 H) 7.12 - 7.28 (m, 3 H). ESI xa!Z = 372(M+Na). 1H NMR (300 MHz, MKTHANOL·^) δ ppm 2.95 - 3.05 (m, 1H) 3.21 - 3.28 (m, 1H) 3.55 - 3.66 (m, 1H) 3.69 - 3.83 (m, 3 H) 3.94 (dd, 1=11.50,3.57 Hz, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 7.24 - 7.52 (m, 6 H) 7.85 - 7.95 (m, 2 H). ESI m/Z = 404(M+H), 402(M-H). 1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) d ppm 1.36 (t, 1=7.18 Hz, 3 H) 3.01 - 3.05 (m, 1H) 3.23 - 3.27 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 3.84 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.92 - 3.97 (m, 3 H) 3.99 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 6.82 - 6.85 (m, 2 H) 7.10 -7.13 (m, 2 H) 7.64 (t, J=2.06 Hz, 1H) 8.28 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.29 Hz, 1H). ESI m/Z = 392(M+H), 390(M-H). colorless powder. 1H NMR (300 MHz, METHANOL·^) δ ppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1H) 3.19 (1, J=8.86 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.72 (dd, J=11.58, 6.45 Hz, 1H) 3.93 (dd, J=11.50, 3.73 Hz, 1 H) 4.03 (t, J=4.97 Hz, 3 H) 6.58 - 6.67 (m, 1H) 6.83 (d, J=3.57 Hz, 1H) 7.08 - 7.17 (m, 4 H). ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M-H). colorless powder. Anal. Calcd for C19H2404S2: C, 59?97; H, 6.36. Found: C, 59.93; H, 6.33. HO*^X-〇H OH 1 o x 4 O 1 I I a O 1 \ > o 1 o x 化合物133 化合物134 化合物135 化合物136 化合物137 1 化合物138 化合物139 177 1374882 •spiaod sapoloo .{H-w) π'9Ν+Ε6ε 寸"N/mJsa .CHι-t*ζη Κ·/.ΗΓ *p) 06·Δ(Ητ<β·)οοί;.卜(Η Γ〇 ΕΤ^ΗΪΟ*日)卜Γ 卜，ΙΟ.ΑίΗ IC-ZH 9301=(-12:¾.寸 〇H z-s)HTts'Z -日)90>· s-ε 〇H T-ZH ζ.ε·9ο5ΊΙ=ί ·αρ)ζζ.ε iHl-l* 日)zrcn-scoCh Γ 日)o 寸.ε - ζε.είΗ-ι日)寸 Ι.ε - εο·εs'z*s) 9CS.Z 日&CoCP^ONVHH -2HIM 00ε) hhn 3
(175) 1374882 試驗例1 依據文獻（Aanal. Biochem·，第 201 卷，301 項，1984 年）所記載的方法調製出老鼠腎刷狀緣膜小胞（brush border membrane vehicle:BBMV)之懸浮液（蛋白濃度 4mg/mL)50；a L於37°C下進行2分鐘的平板恆溫培養後，於 此加入混合溶解於DMSO之被驗化合物（DMSO終濃度1%
)及 100mM 甘露糖醇、lOOmM NaSCN 或 KSCN、10mM HEPES/Tris ρ Η 7.4、D -葡萄糖（終濃度 0 _ 1 m Μ )、D - [ 6 -3 Η] 葡萄糖（Amersham)lja Ci之反庳液150/ζ L。於37°C下反蹕 5秒後，反應混合物於冰浴下加入lmL的反應終止液 (150mM NaCl，10mM HEPES/Tris ρΗ7·4，0.3mM 根皮苷 )使反應停止後，馬上使用0.45 // m的pore size之膜過濾 器（HAWP02500，Millipore)，進行急速過濾，分離 BBMV 。該膜過濾器以冰冷的反應停止液4.5mL洗淨3次，充分 乾燥後使用液體閃爍計數管（Beckman)測定放射活性，定 φ 量出吸收於膜過濾器上的BBMV之葡萄糖量。 化合物無添加時之葡萄糖吸取量作爲100%，算出化 合物添加時的葡萄糖吸取量50%被阻礙時之化合物濃度 (IC50値）。 其結果如表2所示。 -179 - (176) 1374882 [表2] 化合物N 〇 IC5〇( /zm) 化合物7 5 1.600 化合物7 6 0.320 化合物7 9 0.220 化合物1 2 7 0.350 化合物1 2 8 0.790
試驗例2 人類SGLT1與人類SGLT2之選殖與對表現載體之導入 由來自人類小腸之 mRNA反轉錄人類 SGLT1序列 (NM_000343)後進行增幅，導入pCMV-tag5A(司得拉金公 司）。又，人類 SGLT2序列（NM_0003041)可由來自人類腎 臟之mRNA以相同方法調製出，導入pCDNA3.1+hygro( 因比多羅金公司）。確認出各克隆的序列與已揭示的序列
安定下表現人類SGLT1及人類SGLT2之CHO-kl細胞的作 成 將人類SGLT1及人類SGLT2表現載體，使用 lipofecamine2〇00(因比多蘿金公司）進.行對CH0-K1細胞的 轉移感染。SGLT表現細胞於500#g/mL濃度之 Geneticin(SGLTl)或效高黴素（Hygromycin B，SGLT2)之 存在下培養後選出耐性株，藉由下述所示的系統以糖吸收 -180 - (177) 1374882 比活性作爲指標取得β 對細胞的鈉依賴性糖吸收阻礙試驗 將人類SGLT1或人類SGLT2於安定下表現之細胞使 用於鈉依賴性葡萄糖吸收活性阻礙試驗上。
細胞於前處理用緩衝液（140mM氯化膽鹼’ 2mM KC1 > ImM CaCl2，ImM MgCl2 1 lOmM HEPES/5mM Tris ’ pH7.4)lmL中進行20分鐘的恆溫培養。除去前處理用緩衝 液，加入200 // 1的含有試驗化合物之吸收用緩衝液（含有 [14C]甲基- a -D-吡喃葡糖之甲基- a -D-吡喃.葡糖（SGLT1阻 礙下爲 O.lmM，SGLT2阻礙下爲 ImM)、140mM NaCl、 2mM KC1、ImM CaCl2、ImM MgCl2 ' 10mM HEPES/5mM Tris，pH7_4)，37 °C 下進行 30 分鐘（SGLT1)或 1 小時 (SGLT2)之吸收反應。反應後細胞以洗淨用緩衝液（l〇mM 甲基-a -D-吡喃葡糖、140mM 氯化膽鹼2mM KC1、lMm CaCl2 ' ImM MgCl2、10mM HEPES/5mM Tris，ρΗ7·4)進 行2次洗淨，溶解於0.2M NaOH溶液400 y 1。加入 AQUAS0L2(巴金恩馬公司）充分混合後，液體閃爍計量器（ 貝克滿可路達公司）進行放射活性測定。調製不含試驗化 合物的吸收用緩衝液作爲對照組。又，作爲基本吸收用調 製出取代NaCl由含有氯化膽鹼之吸收用緩衝液。 求得IC5〇値時使用適當6濃度之試驗化合物，對於對 照組的糖吸收量（100% )，算出糖吸收量50%被阻礙的試 驗化合物濃度（IC5Q値）。試驗結果如表3所示。 • 181 - (178)1374882 [表3]
化合物No 人類 SGLT2(/z m) 人類 SGLT1(// m) SGLT1/SGLT2 化合物74 1.190 15.3 12.8 化合物75 2.830 27.4 9.7 化合物76 0.080 1.2 14.6 化合物77 0.690 8.0 11.6 化合物78 1.040 120.0 115.4 化合物79 0.370 2.7 7.2 化合物8〇 0.190 2.9 15.2 化合物8 1 0.600 6.5 10.9 化合物82 3.780 15.0 4.0 化合物83 0.030 1.5 48.7 化合物84 0.170 2.1 12.5 化合物85 1.270 6.1 4.8 化合物86 0.060 1.1 18.3 化合物88 0.080 0.2 2.8 化合物89 0.065 6.3 97.5 化合物9 1 0.110 1.7 15.5 化合物92 0.030 0.2 7.7 化合物93 0.021 0.4 21.0 化合物94 0.250 0.3 1.3 化合物95 0.028 0.6 22.3 化合物96 0.062 7.3 116.3 化合物9 8 0.015 0.1 6.5 -182- (179) 1374882
化合物9 9 0.032 C _ 17 8:6 化合物100 1.520 2.9 化合物10 1 0.040 ----_ 2 63.1 化合物10 2 0.040 — 3 c 86.6 化合物10 3 0.069 〇 ^ , 347.9 化合物104 0.034 29.8 化合物105 0.093 182.5 化合物12 7 1.120 -- 0.6 化合物12 8 0.140 Π Γ- 4.4 化合物12 9 3.000 4.3 化合物13 0 2.120 --- 化合物13 1 0.890 . Λ -t 4.7 化合物13 2 0.497 Λ , 8.9 化合物13 4 2.910 化合物13 8 33.000 化合物13 9 114.000 [產業上可利用性] 本發明提供一種顯示鈉依 $性葡萄糖共輸送體 (SGLT2)阻礙活性，促進尿糖***卞飽―μ攸— 1-硫-D -甘糖醇化合物，並提供一種過去未有的新穎的對 骨骼優良的糖尿病治療藥。又，本發明的1-硫甘糖醇 衍生物因結晶性優良，無須與胺基酸等共結晶’故容易純 化、保存、製劑化等而適用於醫藥上。 -183 -

Claims (1)

1374882
絛正本
第095100784號專利申請案中文申請專利範圍修正本 民國101年 4月3 曰修正 十、申請專利範圍 1. 一種式I所示1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上被 接受之鹽類或彼等之水合物， 【化1】
[式中，R1、R2、R3及R4表示相同或相異之氫原子、C,-6 烷基' -C02Ra2、-CORbl '或可由1個以上選自鹵素原子 、-N02及-OMe所成群之取代基所取代的C7.12芳烷基（式 中，Ra2表示C丨_6烷基、Rbl表示（：丨_6烷基、C7•丨〇芳烷基或 苯基）、 A 表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-〇-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH=CH-(式中，n表示〇〜3的整數 )， Ar1表示伸芳基、雜伸芳基或雜環伸院基、 Ar2表示芳基、雜芳基或雜環烷基、 R5 、 R6、R7、 R8、尺9及R10表示相同或相異’ (i)氫原子、（Π)鹵素原子、羥基、（iv)可由1個以上 選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的C!.8烷基、 (v)-(CH2)m-Q{式中’ m表示0〜4之整數，Q表示-CH〇 1374882 、-NH2、-N〇2 ' -CN、-C02H、-S03H、-0Rcl、-C02Ra3 、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORdl、-OCORd2 ' -SRe, ' -SORe2、-S02Re3、-NHC( = 0)H、-NHCORd3 、-NHC02Rd4、-NHCONH2' -NHS02Re4' -NHRa6或-NRa7Ra7( 式中，Ra3、Rd、Ra5、Ra6及Ra7表示q 6烷基、Rel表示可 由鹵素原子取代之Cw烷基，Rdl、Rd2、尺“及Rd4表示 C^-6烷基、C7_1G芳烷基、苯基或C3.7環烷基，Rel、Re2、 Re3及Re4表示Cu6烷基、苯基或甲苯基）}、 (vi) -〇-(CH2)m’-Q’{式中，m，表示1〜4之整數，Q，表 示羥基、-C02H ' -0Rc2、-C02Ra8 ' -CONH2、-CONHRa9 、-CONRaURa10、-NH2、-NHRa11、-NRal2Ra12或-NHC02Rd5( 式中，Ra8、Ra9、Ral。、Ra"及 Ral2 表示 C|-6 烷基、Re2 表 示可由鹵素原子取代之Cm烷基，Rd5表示Cm烷基、C7.10 芳烷基、苯基或C3.7環烷基）}、 (vii) -ORf{式中，R/表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、C,-6烷基及-〇Ral3(式中，Ral3表示Cw烷基）所成群 之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cm烷基及-0Ral4(式中，Ral4表示Cu烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、C,.6烷基及-〇Ral5(式中，Ral5表示Cm烷基）所成 群之取代基所取代的C7-1G芳烷基、或可由1個以上選自鹵 素原子、羥基、Ci.6烷基及-0Ra16(式中，Ral6表示Ch烷 基）所成群之取代基所取代的雜環烷基}、 (viii) -NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 1374882 子、羥基、Ci-6烷基及-0Ra17(式中’ Ral7表示Cl-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-10芳垸基}、 (ix)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C|_6烷基 及-0Ra18(式中’ Ral8表示Ci·6烷基）所成群之取代基所取 代的C3.7環烷基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cl·6烷基 及- 0Ral9(式中，Ral9表示Ci-6燒基）所成群之取代基所取 • 代的芳基、 (xi) 可由1個以上選自鹵素原子、經基、Ci.6院基 及- 0Ra2Q(式中，Ra2Q表示Ci-6院基）所成群之取代基所取 代的C7-10方院基、. (xii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci-6烷基 及-0Ra21(式中，Ra21表示Cu烷基）所成群之取代基所取 代的雜芳基、 (xiii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci-6烷基 # 及-ORa22(式中，Ra22表示Cu烷基）所成群之取代基所取 代的雜環烷基、 (xi V)C2-6嫌基或 (XV)C2-6炔基]。 2·—種式IA所示1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上 被接受之鹽類或彼等之水合物’ 1374882 【化2】
[式中，R1、R2、R3及R4表示相同或相異之氫原子、Cm 烷基、-C02Ra2、-CORb1、或可由1個以上選自鹵素原子 、-N02及-OMe所成群之取代基所取代的Cm芳烷基（式 中，Ra2表示Cm烷基、Rbl表示C!-6烷基、C7.1()芳烷基或 苯基）、 A 表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-0-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH = CH-(式中，n表示0〜3的整數 )， Ar1表示伸芳基、雜伸芳基或雜環伸烷基、 Ar2表示芳基、雜芳基或雜環烷基、 R5’、R6’、R7’、R8’、R9’及R1<r表示相同或相異， (i)氫原子、（Π)鹵素原子、（iii)經基、（iv)可由1個以上 選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的烷基、 (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0〜4之整數，Q表示-CHO ' -NH2 ' -N〇2 ' -CN ' -C02H ' -S03H ' -ORcl . -C02Ra3 、-CONH2 ' -CONHR34 > -CONRa5Ra5 ' -CORdl、-〇CORd2 、_SRel、-SORe2 ' -S02Re：5、-NHC( = 0)H、-NHCORd3 、-NHC02Rd4、-NHCONH2、-NHS02Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7( 式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及R ^ 7表示C , 烷基、R c !表示 -4- 1374882 可由鹵素原子取代之Cm烷基，RM、Rd2、尺“及Rd4表示 Cm烷基、C7.1()芳烷基、苯基或匚3-7環烷基，Rel、Re2、 1^3及Re4表示C,-6烷基、苯基或甲苯基）}、 (vi) -〇-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1〜4之整數，Q’表 示羥基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2 ' -CONHRa9 、-CONRal〇Ral〇、-NH2、-NHRan、-NRal2Ra12 或-NHC02Rd5( 式中，Ra8、Ra9、Ral°、Ral1 及 Ral2表示 Cu烷基、Rc2表 示可由鹵素原子取代之Ci-6院基，Rd5表不Cl·6院基、Cuo 芳烷基、苯基或C3.7環烷基）}、 (vii) -ORf{式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、Cw烷基及-〇Ral3(式中，Ra”表示Cw烷基）所成群 之取代基所取代的C3_7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cw烷基及-〇Ra14(式中，RaM表示C,-6烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、或可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Ci-6烷基及-〇Ral5(式中，Ral5表示Ci-6烷基）所 • 成群之取代基所取代的C7-1G芳烷基}、 (viii) -NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cw烷基及-〇Rsi7(式中’ Rsi7表示C〖-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-l()芳烷基}、 (ix) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C!_6烷基 及-0Ral8(式中，Ral8表示C!_6烷基）所成群之取代基所取 代的C3_7環烷基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基 及-0Ral9(式中，Ral9表示Cu烷基）所成群之取代基所取 I374882 代的芳基、 (xi) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci6院基 及-0Ra2G(式中’ Ra20表示Cu烷基）所成群之取代基所 取代的C7.1G芳烷基、 (xii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Ci6烷基 及-0Ra21(式中，Ra21表示烷基）所成群之取代基所 取代的雜芳基、 (xii〇可由1個以上選自鹵素原子、羥基' Ci6烷基 鲁 及-ORa22(式中’ Ra22表示Cu烷基）所成群之取代基所 取代的雜環烷基]。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之1-硫-D -甘糖醇化 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中 A Γ 1表示伸芳基。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之1-硫-D -甘糖醇化 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中 Arl表示伸苯基或伸萘基。 φ 5. 如申請專利範圍第1項或第2項之硫-D-甘糖醇化 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中 A 表示-(CH2)n-、-C〇NH(CH2)n-、-〇-或 _(CH2)nCH=CH-(式 中’ η表示0〜3的整數）° 6. 如申請專利範圍第1項或第2項之1_硫_D_甘糖醇化 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中A 表示-CH2-。 7. 如申請專利範圍第1項或第2項之卜硫-D_甘糖醇化 -6- 1374882 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物’其中 Ar2表示苯基、噻吩基、苯並[b]硫苯基、噻吩並[2，3-b]硫 苯基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑 基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基。 8.—種式II所示1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上 被接受之鹽類或彼等之水合物’ 【化3】 Rc
[式中，R1、R2、R3及R4表示相同或相異之氫原子、C!-6 烷基、-C02Ra2、-CORb1、或可由1個以上選自鹵素原子 ® 、-N〇2及-OMe所成群之取代基所取代的C7-12芳烷基（式 中，Ra2表示C,-6烷基、Rbl表示C,-6烷基、C7-1()芳烷基或 苯基）、 RA、RB、Rc及RD中至少1個表示氫原子，其他爲相 同或相異， (i)氫原子、（Π)鹵素原子、（⑴）羥基、（iv)可由1個以 上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的烷基 (v)-(CH2)m-QA{式中，m表示0〜4之整數，QA表示-NH2 1374882 C02H ' -0Rcl ' -C02Ra3 ' -CONH2 ' -CONHR34 ' -CONRa5Ra5 、_CORdl、-OCORd2、-SRel、-SORe2、-S02Re3、-NHC( = 0)H ' -NHCORd3 > -NHC02Rd4 ' -NHCONH2 ' -NHS02Re4 ' -NHRa6 或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及 Ra7表示 Ci-6烷 基、Rel表示可由鹵素原子取代之Ci-6烷基，Rdl、Rd2、 Rd3及Rd4表示C!.6烷基、C7.i〇芳院基、苯基或C3·7環垸基 ，ReI' Re2' Re3及Re4表示C,.6烷基、苯基或甲苯基）}、 (vi) -0-(CH2)m，-Q’{式中，m’表示1〜4之整數，Q’表 示羥基、_(：〇2Η、-〇R°2、-C〇2Ra8、_C0NH2、-C0NHRa9 、-CONRal0Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRal2Ra12或-NHC〇2Rd5(式 中，Ra8、Ra9、Ral0、Ral1 及 Ral2表示 Cl·6-烷基、RC2表示 可由鹵素原子取代之Cm烷基，Rd5表示Ci·6烷基、Ct-io 芳烷基、苯基或C3-7環烷基）}、 (vii) -〇Rf{式中，以表示可由1個以上^自_素原子、 羥基、Ch烷基及-ORa13(式中，Ral3表示Ci-6烷基）所成群 之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自齒素原 子、羥基、（：1.6院基及-〇尺3丨4(式中’1^14表示〇：丨-6院基）所 成群之取代基所取代的芳基、或可由1個以上選自齒素原 子、羥基' Cu烷基及-〇Ral5(式中，Ral5表示Cl·6院基）所 成群之取代基所取代的C7-1()芳烷基} ' (viii) -NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自園素原 子、羥基、C,-6烷基及-ORal7(式中’ Ral7表示C|·6院基）所 成群之取代基所取代的C7-1G芳烷基丨' (ix) 可由1個以上選自鹵素原子、淫基、Cl·6院基及-〇Ral9( 1374882 式中’ Ral9表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的芳基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C,-6烷基及-〇Ra22( 式中’ Ra22表示匕.6烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基、 RE、RF及RG表示相同或相異， (i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個以上 選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的（^_8烷基、 φ (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示〇〜4之整數，Q表示-CHO 、-NH2、-N〇2 ' -CN、-C02H、-S03H、-0Rcl、-C02Ra3 、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORdl、-OCORd2 、-SRel ' -SORe2、-S02Re3、-NHC( = 0)H、-NHCORd3 、-NHC02Rd4、-NHCONH2、-NHS〇2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7( 式中’ Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及Ra7表示Cm烷基、Rcl表示 可由鹵素原子取代之C,_6烷基，Rdl、Rd2、尺^及Rd4表示 Cw烷基' C7.1G芳烷基、苯基或C3.7環烷基，Rel、Re2、 • Re3& Re4表示Cm烷基、苯基或甲苯基）}、 (vi) -0-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1〜4之整數，Q’表 示羥基、-C02H、-0Rc2、-C02RaS、-CONH2、-CONHRa9 ' -CONRal0Ral° ' -NH2 ' -NHRa11 ' -NRa 12Ra 12 ^-NHC02Rd5( 式中，Ra8、Ra9、Ral〇、Ra"及 Ral2表示 C,_6烷基、Rc2表 示可由鹵素原子取代之烷基，Rd5表示（^_6烷基、C7.10 芳烷基、苯基或C3-7環烷基）}、 (vii) -ORf{式中，。表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、CL6烷基及-0Ral3(式中，Ral3表示烷基）所成群 1374882 之取代基所取代的c3.7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cm烷基及-0Ral4(式中，Ral4表示C"烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、或可由1個以上選自齒素原 子、羥基、C|.6烷基及-0Ral5(式中’ Ral5表示Ci-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-Ifl芳烷基、可由1個以上選自鹵 素原子、羥基、Cm烷基及-0Ra16(式中，Ral6表示Ci-6院 基）所成群之取代基所取代的雜環烷基} ' (viii) -NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cu烷基及-〇Ra17(式中’ Ral7表示ci-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-1G芳烷基}、 (ix) 可由1個以上選自鹵素原子、經基、_Cl·6院基 及-0Ral8(式中，Ral8表示Cm烷基）所成群之取代基所取 代的C3.7環烷基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、經基、Cl·6院基 及- 0Ral9(式中，Ral9表示Ci·6院基）所成群之取代基所取 代的芳基、 (xi) 可由1個以上選自鹵素原子、經基、Cl·6院基 及-〇Ra2Q(式中，Ra2G表示Ci-6烷基）所成群之取代基所取 代的c7-l()芳烷基、 (xii) 可由1個以上選自鹵素原子、經基、Cl.6烷基 及-0Ra21(式中’ Ra21表示Cu烷基）所成群之取代基所取 代的雜芳基' (xiii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C|-6烷基 及-ORa22(式中，Ra22表示Cl·6院基）所成群之取代基所取 1374882 代的雜環烷基]、 (xiv)C2-6締基或 (XV)C2-6炔基]。 9.如申請專利範圍第8項之丨·硫-D-甘糖醇化合物或其 製藥學上.被接受之鹽類或彼等之水合物’ 其中RA及Rc表示氫原子’ RB表示氫原子 '鹵素原子、羥基、C,-8烷基’ -0-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1〜4之整數’ Q’表示羥基 、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRal〇Rai〇 、-NH2、-NHRali、-NRal2RaU或-NHC02Rd5(式中，Ra8、Ra9、 RalQ、Ral1及Ral2表示Cm烷基、Re2表示可由鹵素原子取 代之Cu烷基，Rd5表示Cu烷基、C7-1G芳烷基 '苯基或 ^3-7環烷基）}、或 -ORfl{式中，Rfl表示可由鹵素原子取代之Cu烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-0Ral5( 式中，Ral5表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的C7_l0 名"烷基}， RD表示氫原子、鹵素原子、羥基、Cu烷基或-〇Rf2{ 式中，Rf2表示可由鹵素原子取代之C,-6烷基、或可由1個 以上選自鹵素原子、羥基、C"烷基及-0Ral5(式中，Ral5 幾示¢:,-6烷基）所成群之取代基所取代的C7.1Q芳烷基} ’ RE及RF表示相同或相異之氫原子 '鹵素原子、Cm 燒基、或-ORe3(Re3表示可由鹵素原子取代之C|.6烷基）， RG表示（0氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可 -11 - 1374882 由1個以上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的 c 1 .8院基、 (v) -(CH2)m-Q{式中，m表示0〜4之整數，Q表示-CHO 、-NH2、-N〇2、-CN、-C02H、-S03H、-0Rcl、-C02Ra3 、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORdl、-OCORd2 、-SRel ' -SORe2 ' -S02Re3 ' -NHC( = 0)H、-NHCORd3 、-NHC〇2Rd4、-NHCONH2、-NHS〇2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式 中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及Ra7表示Cm烷基、Rel表示可 由鹵素原子取代之Cw烷基，Rdl、Rd2、Rd3及Rd4表示 C,.6烷基、Cn。芳烷基、苯基或C3_7環烷基，Rel、Re2、 1^3及Re4表示烷基、苯基或甲苯基）}、 (vi) -0-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1〜4之整數，Q’表 示羥基、-C02H、-0Rc2、-C〇2Ra8、-CONH2、-CONHRa9 、-CONRal〇Ral〇、-NH2、-NHRaU、-NRal2Ra12或 _NHC02Rd5(式 中，Ra8、Ra9、Ral0、Ran 及 Ral2 表示 Ci.6烷基、Re2 表示 可由鹵素原子取代之Cu烷基，RdS表示Cu烷基、C7-10 芳烷基、苯基或C3_7環烷基）}、 (vii) -ORf{式中，11『表示可由1個以上選自鹵素原子、 羥基、C,.6烷基及-0Ral3(式中，Ral3表示Cu烷基）所成群 之取代基所取代的C3-7環烷基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cw烷基及-0Ral4(式中，Ral4表示C,-6烷基）所 成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、Ch烷基及-0Ra15(式中，Ral5表示Ch烷基）所成 群之取代基所取代的C7-IG芳烷基、或可由1個以上選自鹵 -12- 1374882 素原子、經基、〇1.6院基及_〇尺316(式中’尺表不Cl.6院 基）所成群之取代基所取代的雜環烷基}、 (viii) -NHRg{式中，Rg表示可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、C,.6烷基及-〇Ral7(式中，Ra"表示C|-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-1G芳烷基}、 (ix) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基 及-0Ral8(式中，Ral8表示Ci-6烷基）所成群之取代基所取 代的C 3 . 7環院基、 (X)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C!.6烷基 及-0Ral9(式中，Ral9表示Cu烷基）所成群之取代基所取 代的芳基、 (xi) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、C,-6烷基 及-0Ra2G(式中，Ra2G表示（^-6烷基）所成群之取代基所取 代的C7-1()芳烷基、 (xii) 可由1個以上選自鹵素原子 '羥基、Cu烷基 Φ 及-0Ra21(式中，Ra21表示C,.6烷基）所成群之取代基所取 代的雜芳基、 (X i i i)可由1個以上選自鹵素原子、經基、C 1 · 6院基 及-ORa22(式中，Ra22表示Cu烷基）所成群之取代基所取 代的雜環烷基]。 1 0 .如申請專利範圍第9項之1 -硫-D -甘糖醇化合物或 其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中RB表示 氫原子、Ci-6垸基、-0Rfl(式中，Rfl表示可由鹵素原子取 代之Ci.6烷基）或鹵素原子， -13- 1374882 rd表示氫原子、羥基、-〇Rfl{式中，Rfl表示可由鹵 素原子取代之CU6烷基或可由1個以上選自鹵素原子、羥 基、Ci-6烷基及-〇Ral5(式中’ Ral5表示Cu烷基）所成群之 取代基所取代的C7.1((芳烷基}。 11.如申請專利範圍第9項或第10項之1-硫-D-甘糖醇 化合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中 RG表示（i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個 以上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的Ci.8烷 基、 (v)-C02H ' (vi)-ORcl ' (vii)-C02Ra3 ' (viii)-CONH2 ' (ix)-CONHRa4 ' (x)-CONRa5Ra5、（xi)-CORdl、（xii)-0C0Rd2、 (xiii)SRel、（xiv)-SORe2、（xv)-S〇2Re3、（xvi)-NHRa6、 (xvii) -NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及 Ra7表示（：丨“烷基、！^1 表示可由鹵素原子取代之（^·6烷基，Rdl及Rd2表示d-6烷 基、C7.1(3芳烷基、苯基或C3.7環烷基，Rel、Re2及Re3表 示Ci-6烷基、苯基或甲苯基）、 (xviii) -0-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示 1 〜4之整數，q’ 表示經基、-CO2H、-ORc2、-C02Ra8、-C0NH2 ' -CONHRa9 ' -CONRal〇Ral0、-NH2、-NHRaH 或.NRal2Ra12(式中,Ra8 , Ra9 、Rald、Rall及Ral2表示c丨—烷基、Rd表示可由鹵素原子 取代之<^.6烷基）}、 (乂〖乂）-01^{式中，1^表示可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、C"烷基及-ORaI3(式中，Ral3表示Ci 6烷基）所成 • 14 - 1374882 群之取代基所取代的C3.7環烷基、可由1個以上選自鹵素 原子、羥基、C"烷基及-0Ral4(式中，Ral4表示Cl.6烷基） 所成群之取代基所取代的芳基、可由1個以上選自鹵素原 子、羥基、Cw烷基及-0Ral5(式中，Ral5表示C|-6烷基）所 成群之取代基所取代的C7-IG芳烷基、可由1個以上選自鹵 素原子 '羥基、C卜6烷基及-0Ral6(式中，Ral6表示C丨.6烷 基）所成群之取代基所取代的雜環烷基}、 φ (XX)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基 及- 0Ral9(式中，Ral9表示Ci.6烷基）所成群之取代基所取 代的芳基、 (xxi) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、（^.^烷基 及-0Ra2C)(式中，Ra2()表示烷基）所成群之取代基所取 代的C7-1G芳院基、 (xxii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基 及-0Ra21(式中，Ra21表示烷基）所成群之取代基所取 # 代的雜芳基、或 (xxiii) 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cu烷基 及-ORa22(式中，Ra22表示C!-6烷基）所成群之取代基所取 代的雜環烷基。 12.如申請專利範圍第1 1項之1-硫-D-甘糖醇化合物或 其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中RG表示 (i)氫原子、（ii)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個以上選 自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的Cu烷基、 (v)-C02H、（vi)-ORcl、（vii)-C02Ra3、（viii)-CONH2 ' -15- 1374882 (ix)-CONHRa4、（x)-CONRa5Ra5、（xi)-CORdl、（xii)-〇CORd2、 (xiii)SRel > (xiv)-SORe2 ' (xv)-S〇2R*3 ' (xvi)-NHRa6 ' (xvii) -NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及 Ra7表示 Cu院基、Rcl 表示可由鹵素原子取代之Cu烷基，Rdl及Rd2表示Cu烷 基、C7.1Q芳烷基、苯基或C3-7環烷基，Rel、尺“及Re3表 示烷基、苯基或甲苯基）、 (xviii) -0-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示 1 〜4之整數，Q’ 表示經基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9、 -CONRa】〇Ral〇、-NH2、-NHRa1】或-NRal2Ral2(式中，R“、 Ra9、Ral〇、Ra"及Ral2表示Cl_6烷基、Re2表示可由鹵素 原子取代之Cu烷基）}、 (xix) -ORn{式中，Rf2表示可由1個以上.選自鹵素原子 、羥基、Cm烷基及-〇Ral3(式中，Ral3表示（^_6烷基）所成 群之取代基所取代的C3-7環烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-〇Ral6( 式中，Ral6表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基}、或 (XX)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cw烷基及-〇Ra22( 式中，Ra22表示Ci-6烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基。 13·—種式III所示1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學 上被接受之鹽類或彼等之水合物， 1374882
[式中’ R1、R2、R3及R4表示相同或相異之氫原子、Cl 6 φ 烷基、-C〇2Ra2、-C〇Rbl、或可由1個以上選自鹵素原子 、-N〇2及-OMe所成群之取代基所取代的c7_12芳烷基（式 中’ Ra2表示C"院基、Rbi表示Cl_6烷基、c7.1Q芳烷基或 苯基）； RH及R1表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、羥基 、Cm烷基或 -ORfl{式中’ Rn表示可由鹵素原子取代之Cl.6烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-ORal5( φ 式中，Ral5表示C!.6烷基）所成群之取代基所取代的c7-l0 芳烷基}; Ar3表示唾吩基、苯並[b]硫苯基、噻吩逆[2,3-b]硫苯 基、苯並呋喃基、苯並唾唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基 、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基； R8a及R9a表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、羥 基、烷基或-ORe3(Re3表示可被鹵素原子取代之Cm烷 基）； R1Ga表示氫原子、可由1個以上選自鹵素原子、羥基 、Cw烷基及-0Ra19(式中，Ral9表示Ch烷基）所成群之取 -17- 1374882 代基所取代的芳基、或 可由1個以上選自鹵素原子、羥基、烷基及-〇Ra2l( 式中，Ra21表示C,-6烷基）所成群之取代基所取代的雜芳基 ]° 14. 如申請專利範圍第1項或第2項之1-硫-D-甘糖醇化 合物或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中 Ar1爲雜伸芳基。 15. 如申請專利範圍第14項之1-硫-D-甘糖醇化合物或 其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中A爲-(CH2)n-(式中，η表示0〜3的整數）。 16. —種式IV所示1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學 上被接受之鹽類或彼等之水合物， 【化5】
[式中，R1、R2、R3及R4表示相同或相異之氫原子、（^.6 烷基、-C02Ra2、-CORb1、或可由1個以上選自鹵素原子 、-N〇2及-〇Me所成群之取代基所取代的C7_I2芳烷基（式 中，Ra2表示Cm烷基、Rbl表示Cm烷基、C7.10芳烷基或 苯基）、 Ar4表示伸噻吩基、苯並[b]伸硫苯基或伸吡啶基、 -18- 1374882 R 3及R a表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、 經基、Cm垸基或-ORe3(R。3表示可被鹵素原子取代之Cl-6 烷基）； 11]及RK表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、Cl_8 烷基或- ORe3(Re3表示可被鹵素原子取代之Cl 6烷基）； RL表示 (i)氫原子、（Π)鹵素原子、（iii)羥基、（iv)可由1個以 φ 上選自鹵素原子及羥基所成群之取代基所取代的C!-8烷基 、 (v)-C02H、（vi)-〇Rcl、（vii)-C02Ra3、（viii)-CONH2 、（ix)-CONHRa4、（x)-CONRa5Ra5、（xi)-CORdl、（xii)-OCORd2、 (xiii)SRel、（xiv)-SORe2、（xv)-S02Re3、（xvi)-NHRa6、 (xvii) -NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及 Ra7 表示 Cm烷基、Rel 表 示可由鹵素原子取代之Cm烷基，Rdl及Rd2表示Cm烷基 • 、C7-1G芳烷基、苯基或C3-7環烷基，Rel、1162及Re3表示 Ch6烷基、苯基或甲苯基）、 (xviii) -0-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1〜4之整數，Q’表示 羥基、-C02H、-0Rc2、-C02Ra8、-CONH2、-CONHRa9、 -CONRal〇Ral〇、·ΝΗ2、-NHRa"或-NRal2Ral2(式中，Ra8、Ra9、 Ral〇、Ra"及Ral2表示C,-6烷基、Re2表示可由鹵素原子取 代之Cu烷基）}、 (xix) -ORf2·(式中，Rf2表示可由1個以上選自鹵素原子 、羥基、C"烷基及-0Ral3(式中’ Ral3表示C卜6烷基）所成 -19- 1374882 群之取代基所取代的c3-7環烷基、 或可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-0Ral6( 式中，Ral6表示Cm烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基}、或 (XX)可由1個以上選自鹵素原子、羥基、Cm烷基及-ORa22( 式中，Ra22表示山_6烷基）所成群之取代基所取代的雜環烷 基]。 17.如申請專利範圍第16項之1-硫-D-甘糖醇化合物 或其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其中爲 氫原子、鹵素原子、Cm烷基或- 〇Rt3(Rt3表示可由鹵素 原子取代之Cu烷基）。 18·如申請專利範圍第1項之1-硫-D·甘糖醇化合物或 其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其爲選自 (1S)-1，5-脫水·1-[3-(4-乙氧基苯甲基）-6-甲氧基-4-甲基苯 基]·1-硫-D-甘糖醇、 (1S)-1，5-脫水-1-[4·氯-3-(4-甲基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖 醇、 (13)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-甲基硫苯甲基）苯基]-1-硫-〇-甘 糖醇及 (1S)-1，5-脫水- l-[4-氯- 3·(4-乙基苯甲基）苯基]-1-硫-D-甘糖 醇所成群》 19.如申請專利範圍第1項之1-硫-D-甘糖醇化合物或 其製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其爲選自下述 化合物所成群 1374882 HO
20.如申請專利範圍第1項之1-硫-D-甘糖醇化合物或其 # 製藥學上被接受之鹽類或彼等之水合物，其爲選自下述化 合物所成群
及 -21 - 1374882
21· —種醫藥’其特徵爲含有如申請專利範圍第i項至 第20項中任一項之1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上被 接受之鹽類或彼等之水合物。 22. 如申請專利範圍第21項之醫藥，其爲鈉依賴性葡 萄糖共輸送體2之活性阻礙劑。 23. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其爲糖尿病、與 糖尿病關連之疾病或糖尿病倂發症之預防或治療藥。 2 4.—種醫藥，其特徵爲組合如申請專利範圍第丨項至 第20項中任一項之1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上被 接受之鹽類或彼等之水合物、與選自PPAR 7拮抗體、 PPAR a / r拮抗體、PPAR (5掊抗體及PPAR a / r / 5拮抗 體所成群之胰島素感受性增強藥、糖苷酶阻斷劑、雙胍類 藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製劑以及雙胜肽分解酶 IV(Dipeptidyl peptidase IV)阻斷劑所成群中所選之至少一 種的藥劑。 2 5 ·—種醫藥，其特徵爲組合如申請專利範圍第1項至 第20項中任一項之1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥學上被 接受之鹽類或彼等之水合物、與一種類以上選自羥基甲基 戊二基輔酶A還原酶阻斷藥、氯貝特（fibrate)類化合物、 角鯊烯合成酶阻斷藥、醯基輔酶A:膽固醇醯基轉移酶阻 斷藥、低比重脂蛋白受體促進藥、微粒體甘油三酸酯轉移 -22- 1374882 蛋白質阻礙劑及食慾抑制藥所成群之藥劑。 26· —種如式I所示之1-硫-D -甘糖醇化合物或其製藥 學上被接受之鹽類或彼等之水合物之製造方法， 【化6】
(式中，Ar1、Ar2、A及與申請專利範圍第1項同 意義） 其特徵爲如下述流程，含有添加對式VIII之硫內酯而言 比1當量多之式IX的格林納試藥（Grignard reagent)後，得 到化合物V之步驟、還原化合物V之步驟、若必要脫保 護所得化合物之步驟； 【化7】
式中，尺11、11|2、1113及R14表示相同或相異之C,-6烷基 、-SiRal3、-CH2CH = CH2、或可由1個以上選自鹵素原子 、-N〇2及-OMe所成群之取代基所取代的Cm芳烷基（式 -23- I3?4882 中，Ral表示Cm烷基），X表示鹵素原子、At1、Αγ2、R5 、R6、R7、R8、…及Ri〇與申請專利範圍第旧同義。 2 7.如申請專利範圍第26項之方法，其中式IX之格林 納試藥之添加步驟爲，添加對式VIII之硫內酯而言約0.8 〜約1.2當量的R3QMgX(R3Q表示Cu烷基或C3.7環烷基， X表示鹵素原子）後，添加式IX之格林鈉試藥得到化合物 V之步驟。 28. —種如式I所示之1-硫-D-甘糖醇化合物或其製藥 學上被接受之鹽類或彼等之水合物之製造方法， 【化8】
(式中，Ar1、Ar2 ' A及R1-!^與申請專利範圍第1項同意 義） 其特徵爲如下述流程，含有對式X之化合物而言，加入 式XI之試藥後得到化合物XII之步驟（1)，但Y表示羥基 時，化合物XII再經還原後Θ型立體選擇性地得到Y爲氫 之化合物的步驟（2)、且若必要脫保護（1)或（2)所得化合物 之步驟的方法： -24- 1374882 【化9】
式中，Y表示氫原子或羥基（但，Y表示氫原子時第1位爲 s配置），R11、R12、R13及R14表示相同或相異之（^.6烷基 ® 、-SiRal3、-CH2CH = CH2、或可由1個以上選自鹵素原子 、-\02及-OMe所成群之取代基所取代的C7.12芳烷基（式 中，Ral表示Cw烷基），Ar2、R8、R9及Rie與申請專利範 圍第1項同義，RA、RB、RC及RD與申請專利範圍第8項同 義； Aa 表示-CH(W)(CH2)n’-、-CONH(CH2)n-或-CH = CH-( 式中，W表示氫原子或經基，η表示0〜3的整數，η’表示 〇〜2之整數），
Ea 表示-CHO、-C02H 或-CH2X， Da 表示-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X·、 -CH2PO(ORa23)、-(CH2)nNH2或-SnBu4(式中，X 表示鹵素原 子，Ra23表示Cu烷基，n表示0〜3的整數，n’表示0〜2 的整數）； 但，Ea表示-CHO時，與Da表示-(CH2)n’Li、 -(CH2)n，MgX、-CH2PPh3 + X-或-CH2PO(ORa23)之試藥 XI 進 行反應， 得到Aa表示-CH(W)(CH2)n’-或-CH = CH-之化合物XII， -25- 1374882 Ea表示-C02H時，與Da表示-(CH2)nNH2之試藥XI 進行縮合， 得到Aa表示-CONH(CH2)n-之化合物XII， Ea表示-CH2X時，與Da表示-SnBu4之試藥XI進行 縮合， 得到Aa表示-CH2之化合物XII。 29. —種如式ΧΠΙ所示之化合物或其鹽類或彼等之水 合物， 【化10】
[式中，Y表示氫原子或羥基（但，Y表示氫原子時第1位爲 s配置），R21、R22、R23及R24表示相同或相異之氫原子、 Cu 烷基、_SiRal3、-CH2CH = CH2、-C02Ra2、-CORbl、或 可由1個以上選自鹵素原子、-N〇2及- OMe所成群之取代基 所取代的C7-12芳烷基（式中，Ral及Ra2表示Cl.6烷基，Rbl 表示Cm烷基、C7_1G芳烷基或苯基）； 但，Y表示氫原子時，R21、R22、R23及R24不會同表 示氫原子：其他符號與申請專利範圍第1項同義]。 30·—種如式XIV所示之化合物或其鹽類或彼等之水 合物， -26- 1374882 【化1 1】
[式中，Y表示氫原子或羥基（但，Y表示氫原子時 S配置）， Ε 表示-CHO、-C02H、-C02Ra24(式中，Ra24姜 烷基）、-CH2Ma(式中，Ma表示羥基或鹵素原子） 氧雜戊環-2-基或1，3 - — D惡院-2-基， R21、R22、R23及R24與申請專利範圍第29項同 RA、RB、RC及RD與申請專利範圍第8項同義 第1位爲 :示 C 1 .6 、1，3-二 義，
-27-
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