BRPI0606397B1 - Derivados de 1-tio-d-glucitol, método para produzir os mesmos e produto farmacêutico que os contém - Google Patents

Derivados de 1-tio-d-glucitol, método para produzir os mesmos e produto farmacêutico que os contém Download PDF

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thio
halogen atom
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Hiroyuki Kakinuma
Yuko Hashimoto
Takahiro Oi
Hitomi Hirano
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

DERIVADOS DE 1-TIO-D-GLUCITOL. A presente invenção fornece um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula, que mostra a ação de inibição da atividade de SGLT2, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou um hidrato do composto ou do sal; e um produto farmacêutico compreendendo um tal composto como um ingrediente ativo, especialmente, um produto farmacêutico para prevenir ou tratar diabetes, doença relacionada com diabetes, ou complicação diabética. A invenção também fornece a método para produzir o composto de 1-tio-D-glucitol e seu intermediário.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] Esta invenção refere-se a derivados de 1 -tio-D-glucitol que inibem a atividade de co-transportador 2 de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) envolvida com a reabsorção de glicose nos rins.
TÉCNICA ANTECENTE
[0002] Acredita-se que a hiperglicemia crônica diminui a secreção de insulina e reduz a sensibilidade à insulina, também causando aumentos em níveis de glicose sangüínea e agravando a diabetes. A hiperglicemia é considerada ser um maior fator de risco para complicações de diabetes. Desse modo, mantendo o açúcar sangüíneo em um nível normal parece melhorar a sensibilidade à insulina e suprimir o início de complicações de diabetes. Biguanidas, sulfoniluréias, inibidores de glicosidase, e agentes de sensibilização à insulina têm sido até agora usados como terapias de diabetes. Entretanto, reações adversas ou efeitos colaterais têm sido reportados, tal como acidose lática para as biguanidas, hipoglicemia para as sulfoniluréias, e diarréiea e distúrbio de função hepática séria para os inibidores de glicosidase. Portanto, deseja-se que drogas para tratamento de diabetes, que têm novos mecanismos de ação diferentes daqueles das drogas convencionais, sejam desenvolvidas.
[0003] Florizina, que é um derivado de glicose isolado de produtos naturais, foi mostrada inibir a reabsorção de excesso de glicose nos rins e promover a excreção de glicose, exibindo um ação antihiperglicêmica (documentos de não-patente 1 e 2). Em seguida, esta reabsorção de glicose foi mostrada ser atribuída ao co-transportador 2 de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) presente no sítio S1 do túbulo proximal renal (Não-documento de patente 3). Uma vez que a administração de florizina, um inibidor de SGLT específico, a ratos com diabetes foi demonstrada promover excreção de glicose para a urina e produzir uma ação anti-hiperglicêmica, inibidores específicos de SGLT2 foram considerados como novas moléculas alvo para terapias de diabetes.
[0004] Contra um tal fundamento, numerosos compostos relacionados com a florizina têm sido estudados, e glicosídeos de O-arila têm sido descritos (documentos de patente 1 a 11). Entretanto, quando ou alil administrado, os glicosídeos de O-arila têm sua ligação de glicosí- deo hidrolisada com β-glicosidase presente no intestino pequeno, e na forma inalterada, são ruins em eficiência de absorção. Desse modo, suas pró-drogas estão sob desenvolvimento.
[0005] Um relato foi emitido de compostos que são glicosídeos de O-arila convertidos em glicosídeos de C-arila quimicamente estáveis (documento de patente 12). Os compostos tendo a porção diretamente ligada à arila ou heteroarila, como descrito acima, têm sido também reportados (documentos de patente 13 a 15). Entretanto, glicosídeos de C-arila, que são os compostos descritos nestes documentos (documentos de patente 12 a 15), são substâncias amorfas em muitos casos, e desse modo sua fabricação farmacêutica é problemática (documento de patente 12). Por esta razão, estes compostos precisam ser cristalizados junto com os aminoácidos adequados tais como feni- lalanina e prolina (Patente dos Estados Unidos n° US6774112). Con- seqüentemente, foram requeridos compostos, que têm excelente cris- talinidade, cuja purificação, armazenagem e fabricação farmacêutica são fáceis, e que são fáceis de manipular como drogas.
[0006] Têm havido relatos de métodos para produzir derivados de 5-tio-β-D-glucopiranosideo(O-aril 5-tio-β-D-glicosideo) de arila ou 5-tio- β-D-glucopiranosideo (O-heteroaril 5-tio-β-D-glicosideo) de heteroarila tendo 5-tioglicose e arils ou heteroarila ligada por meio de β-glicosideo (documentos de patente 16 a 17). A ação de inibição de SGLT destes compostos é também relatada (documentos de patente 18 a 19). Como observado no relato (documento de patente 16), entretanto, a gli- cosilação completamente difere no comportamento da reação de acordo com o tipo de açúcar, e as condições de reação, permitindo a glico- silação de glicose não possa ser aplicada à tioglicose.
[0007] Desse modo, não tem havido nenhum método para produzir derivados de 1-tio-D-glucitol tendo 5-tioglicose e um anel de arila ou hetero diretamente ligado, e não tem havido nenhum relato de derivados de 1-tio-D-glucitol. Alguns dos compostos mostrados nos documentos de patente 1 a 15 já foram submetidos a experiências clínicas, e existe uma possibilidade de que novas drogas para tratamento de diabetes estejam comercialmente disponíveis no futuro. Entretanto, durante experiências clínicas em seres humanos, seu desenvolvimento pode tornar-se difícil por alguma razão e, desse modo, um grupo de compostos tendo o mesmo mecanismo de ação, porém não tendo a novo esqueleto até agora inexistente são necessários.
[0008] Não-documento de patente 1: Rossetti, L., e outro J. Clin. Invest., Vol. 80, 1037, 1987
[0009] Não-documento de patente 2: Rossetti, L, e outro J. Clin. Invest., Vol. 79, 1510, 1987
[00010] Não-documento de patente 3: Kanai, Y., e outro J. Clin. Invest., Vol. 93, 397, 1994
[00011] Documento de patente 1: Publicação de Pedido de Patente Européia n° 0850948
[00012] Documento de patente 2: Publicação de Pedido de Patente Européia n° 0598359
[00013] Documento de patente 3: Publicação Internacional n°WO01/068660 pamfleto
[00014] Documento de patente 4: Publicação Internacional n°W001/016147 pamfleto
[00015] Documento de patente 5: Publicação Internacional n°WO01/074834 pamfleto
[00016] Documento de patente 6: Publicação Internacional n°WO01/074835 pamfleto
[00017] Documento de patente 7: Publicação Internacional n° WO02/053573 pamfleto
[00018] Documento de WO02/068439 pamfleto patente 8: Publicação Internacional n°
[00019] Documento de W002/068440 pamfleto patente 9: Publicação Internacional n°
[00020] Documento de W002/036602 pamfleto patente 10: Publicação Internacional n°
[00021] Documento de W002/088157 pamfleto patente 11: Publicação Internacional n°
[00022] Documento de patente 12: Publicação Internacional n° WO01/027128 pamfleto
[00023] Documento de patente 13: US Patent Application Publica- tion n° 2001/0041674
[00024] Documento de patente 14: Publicação Internacional n° W004/013118 pamfleto
[00025] Documento de patente 15: Publicação Internacional n° W004/080990 pamfleto
[00026] Documento de patente 16: Publicação Internacional n° W004/014930 pamfleto
[00027] Documento de patente 17: Publicação Internacional n° WO04/089966 pamfleto
[00028] Documento de patente 18: Publicação Internacional n° W004/014931 pamfleto
[00029] Documento de patente 19: Publicação Internacional n° WO04/089967 pamfleto
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
[00030] É um objetivo da presente invenção fornecer um novo composto até agora inexistente de 1-tio-D-glucitol que inibe a atividade de co-transportador 2 de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) relacionado à reabsorção de glicose nos rins, promove a excreção de açúcar de urina, e exibe uma ação anti-hiperglicêmica. É outro objetivo da presente invenção fornecer um excelente inibidor seletivo para a atividade de SGLT2. É ainda outro objetivo da presente invenção fornecer um composto que tenha excelente cristalinidade, cuja purificação, armazenagem e fabricação farmacêutica são fáceis, e que é fácil de ma- nipulá-lo como uma droga. É também um outro objetivo da presente invenção fornecer um método para produzir o composto de 1-tio-D- glucitol e fornecer seu intermediário.
MÉTODOS DE SOLUCIONAR OS PBOBLEMAS
[00031] Os inventores da presente invenção diligentemente conduziram pesquisas e estudos em uma tentativa de solucionar os problemas acima. Como um resultado, eles descobriram o método para a preparação de ligação direta a um anel de arila ou hetero a uma 5-tio- glicose, e têm descoberto que um derivado de 1-tio-D-glucitol obtido por este método tem uma excelente ação de inibição de SGLT2, Esta descoberta tem induzido à realização da presente invenção. Desco- briu-se também que o derivado de 1-tio-D-glucitol da presente invenção é também satisfatório em cristalinidade. Desse modo, este derivado não necessita ser co-cristalizado com um aminoácido ou similares, sua purificação, armazenagem e fabricação farmacêutica são fáceis, e é adequado para manipulação como uma droga.
[00032] As modalidades do derivado de 1-tio-D-glucitol da presente invenção (a seguir referido como "o composto da presente invenção") serão descritas abaixo.
[00033] Uma modalidade da presente invenção refere-se a um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0001
[00034] [onde R1, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila, -CO2Ra2, - CORb1, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra2 representa um grupo C1-6 alquila, e Rb1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, ou um grupo fenila),
[00035] A representa -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, - S-, -NH-, ou -(CH2)nCH=CH- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3),
[00036] Ar1 representa um grupo arileno, um grupo heteroarileno, ou um grupo heterocicloalquileno,
[00037] Ar2 representa um grupo arila, um grupo heteroarila, ou um grupo heterocicloalquila, e
[00038] R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um representa(i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[00039] (v) -(CH2)m-Q {onde m denota um número inteiro de 0 a 4, e Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, - CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, - SORθ2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, - NHSO2Re4, -NHRa6, ou -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1, Rd2, Rd3 e Rd4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7- 10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Re1, Re2, Re3 e Re4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila)},
[00040] (vi) -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12, ou - NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)},
[00041] (vii) -ORf {onde Rf representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (onde Ra14 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6alquila)},
[00042] (viii) -NHRg {onde Rg representa um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa17 (onde Ra17 representa um grupo C1-6 alquila)},
[00043] (ix) um grupo Cs-zcicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa18 (onde Ra18 representa um grupo C1-6 alquila),
[00044] (x) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6alquila),
[00045] (xi) um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa2° (onde Ra2° representa um grupo C1-6 alquila),
[00046] (xii) um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila),
[00047] (xiii) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila),
[00048] (xiv) um grupo C2-6 alquenila, ou
[00049] (xv) um grupo C2-6 alquinila].
[00050] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula IA, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0002
[00051] [onde R1, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -CO2Ra2, - CORb1, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra2 representa um grupo C1-6 alquila, e Rb1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, ou um grupo fenila),
[00052] A representa -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, ou -(CH2)nCH=CH- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3),
[00053] Ar1 representa um grupo arileno, um grupo heteroarileno, ou um grupo heterocicloalquileno,
[00054] Ar2 representa um grupo arila, um grupo heteroarila, ou um grupo heterocicloalquila, e
[00055] R5', R6, R7, R8, R9' e R10' são iguais ou diferentes, e cada um representa(i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[00056] (v) -(CH2)m-Q {onde m denota um número inteiro de 0 a 4, e Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, - CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, - SORθ2, -SO2Rθ3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, - NHSO2Re4, -NHRa6, ou -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1, Rd2, Rd3 e Rd4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7- 10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Re1, Re2, Re3 e Re4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila)},
[00057] (vi) -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12, ou - NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)},
[00058] (vii) -ORf {onde Rf representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (onde Ra14 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila),
[00059] (viii) -NHRg {onde Rg representa um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa17 (onde Ra17 representa um grupo C1-6 alquila)},
[00060] (ix) um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa18 (onde Ra18 representa um grupo C1-6 alquila),
[00061] (x) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6alquila),
[00062] (xi) um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa2° (onde Ra2° representa um grupo C1-6 alquila),
[00063] (xii) um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila), ou
[00064] (xiii) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila)].
[00065] As primeiras modalidades concretas da presente invenção referem-se aos compostos de 1 -tio-D-glucitol da fórmula I ou IA onde Ar1 é um grupo arileno, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou os hidratos dos mesmos.
[00066] Uma das modalidades acima da presente invenção refere- se ao composto de 1-tio-D-glucitol da fórmula I ou IA onde Ar1 é um grupo fenileno ou um grupo naftileno, ou 0 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 0 hidrato do composto ou do sal.
[00067] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou 0 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, em que A é -(CH2)n-, - CONH(CH2)n-, -O-, ou -(CH2)nCH=CH- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3).
[00068] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, em que A é -CH2-.
[00069] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou 0 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 0 hidrato do composto ou do sal, em que Ar2 é um grupo fenila, um grupo tienila, um grupo benzo[b]tiofenila, um grupo tie- no[2,3-b]tiofenila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotiazolila, um grupo indolila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pira- zolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, ou um grupo isoxazolila.
[00070] A primeira modalidade concreta da presente invenção refe- re-se, em particular, a um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal (a seguir referido como "a primeira modalidade concreta (1)"):
Figure img0003
[00071] [onde R1, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -CO2Ra2, - CORb1, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra2 representa um grupo C1-6 alquila, e Rb1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, ou um grupo fenila),
[00072] pelo menos um de RA, RB, Rc e RD representa um átomo de hidrogênio, e os outros deles são iguais ou diferentes, e cada um re- presenta(i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[00073] (v) -(CH2)m-QA {onde m denota um número inteiro de 0 a 4, e QA representa -NH2, -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6, ou -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo Ci-β alquila, Rc1 representa um grupo Ci-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1, Rd2, Rd3 e Rd4 cada um representa um grupo Ci-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Re1, Re2, Re3 e Re4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila)},
[00074] (vi) -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12, ou - NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)},
[00075] (vii) -ORf {onde Rf representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogê- nio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (onde Ra14 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo Ci-ealquila)},
[00076] (viii) -NHRg {onde Rg representa um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa17 (onde Ra17 representa um grupo C1-6 alquila)},
[00077] (ix) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6alquila), ou
[00078] (x) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila), e
[00079] RE, RF e RG são iguais ou diferentes, e
[00080] cada um representa (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[00081] (v) -(CH2)m-Q {onde m denota um número inteiro de 0 a 4, e Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, - CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, - SORθ2, -SO2Rθ3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, - NHSO2Re4, -NHRa6, ou -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1, Rd2, Rd3 e Rd4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7- 10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Re1, Re2, Rθ3 e Rθ4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila)},
[00082] (vi) -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12, ou - NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)},
[00083] (vii) -ORf {onde Rf representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (onde Ra14 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo Ci-salquila); ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6alquila)},
[00084] (viii) -NHRg {onde Rg representa um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa17 (onde Ra17 representa um grupo C1-6 alquila)},
[00085] (ix) um grupo Cs-ycidθθlquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa18 (onde Ra18 representa um grupo C1-6 alquila),
[00086] (x) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo Ci-6alquila),
[00087] (xi) um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa2° (onde Ra2° representa um grupo C1-6 alquila),
[00088] (xii) um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila),
[00089] (xiii) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila),
[00090] (xiv) um grupo C2-6 alquenila, ou
[00091] (xv) um grupo C2-6 alquinila].
[00092] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto de 1-tio-D-glucitol da fórmula II, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal (a seguir referido como "a primeira modalidade concreta (1)-1"), em que
[00093] RA e Rc são cada qual um átomo de hidrogênio,
[00094] RB representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-s alquila, -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12, ou -NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo Ci- 6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)}, ou -ORf1 {onde Rf1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila),
[00095] RD representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou -ORf2 {onde Rf2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila),
[00096] RE e RF são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)), e
[00097] RG representa (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[00098] (v) -(CH2)m-Q {onde m denota um número inteiro de 0 a 4, e Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, - CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRθ1, - SORθ2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, - NHSO2Re4, -NHRa6, ou -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1, Rd2, Rd3 e Rd4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7- 10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Rθ1, Re2, Re3 e Re4 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila)},
[00099] (vi) -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12, ou - NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)},
[000100] (vii) -ORf {onde Rf representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (onde Ra14 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de ha- logênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6alquila)},
[000101] (viii) -NHRg {onde Rg representa um grupo C7-10 aralquila op-cionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa17 (onde Ra17 representa um grupo C1-6alquila)},
[000102] (ix) um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa18 (onde Ra18 representa um grupo C1-6 alquila),
[000103] (x) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6alquila),
[000104] (xi) um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa2° (onde Ra2° representa um grupo C1-6 alquila),
[000105] (xii) um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila), ou
[000106] (xiii) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila).
[000107] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou 0 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 0 hidrato do composto ou do sal, de acordo com uma primeira modalidade concreta (1)-1 (a seguir referido como "a primeira modalidade concreta (1)-2"), em que
[000108] RB representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -ORf1 (onde Rf1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)), ou um átomo de halogênio, e
[000109] RD representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, ou -ORf1 {onde Rf1 representa um grupo Ci-e alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila)}.
[000110] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou 0 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 0 hidrato do composto ou do sal, de acordo com uma primeira modalidade concreta (1)-1 ou a primeira modalidade concreta (1 )-2, em que
[000111] RG representa (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[000112] (v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -CONH2, (ix) - CONHRa4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORθ2, (xv) -SO2Re3, (xvi) -NHRa6,
[000113] (xvii) -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1 e Rd2 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7Cicloalquila, e Re1, R®2 e Re3 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila),
[000114] (xviii) -O-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, ou -NRa12Ra12 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, e Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s))},
[000115] (xix) -ORf {onde Rf representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (onde Ra14 representa um grupo C1-6 alquila); um grupo C7-10 aralquila opcional-mente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6alquila)},
[000116] (xx) um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6alquila),
[000117] (xxi) um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa2° (onde Ra2° representa um grupo C1-6 alquila),
[000118] (xxii) um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila), ou
[000119] (xxiii) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila).
[000120] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, de acordo com uma primeira modalidade concreta (1)-1 ou a primeira modalidade concreta (1 )-2, em que
[000121] RG representa (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo Ci-s alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila,
[000122] (v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHRa4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORe2, (xv) -SO2Re3, (xvi) -NHRa6,
[000123] (xvii) -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1 e Rd2 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Rθ1, Rθ2 e Rθ3 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila),
[000124] (xviii) -O-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, ou -NRa12Ra12 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, e Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s))},
[000125] (xix) -ORf2 {onde Rf2 representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6 alquila)}, ou
[000126] (xx) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila).
[000127] A primeira modalidade concreta da presente invenção also refere-se, em particular, a um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal (a seguir referido como "a primeira modalidade concreta (2)"):
Figure img0004
[000128] [onde R1, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -CO2Ra2, - CORb1, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra2 representa um grupo C1-6 alquila, e Rb1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, ou um grupo fenila),
[000129] RH e R1 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou -ORf1 {onde Rf1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila)},
[000130] Ar3 representa um grupo tienila, um grupo benzo[b]tiofenila, um grupo tieno[2,3-b]tiofenila, um grupo benzofuranila, um grupo ben- zotiazolila, um grupo indolila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, ou um grupo isoxazolila,
[000131] R8a e R9a são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)), e
[000132] R10a representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6 alquila), ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e-ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6alquila)].
[000133] A segunda modalidade concreta da presente invenção refe- re-se ao composto de 1-tio-D-glucitol da fórmula I ou IA onde Ar1 é um grupo heteroarileno, ou 0 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 0 hidrato do composto ou do sal.
[000134] A segunda modalidade concreta da presente invenção também refere-se ao composto de 1-tio-D-glucitol, ou 0 sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, em que A é -(CH2)n- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3).
[000135] A segunda modalidade concreta da presente invenção refe- re-se, em particular, a um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0005
[000136] [onde R1, R2, R3 e R4 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila, -CO2Ra2, - CORb1, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra2 representa um grupo C1-6 alquila, e Rb1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, ou um grupo fenila),
[000137] Ar4 representa um grupo tienileno, um grupo ben- zo[b]tiofenileno, ou um grupo piridileno,
[000138] R20a e R21a são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)),
[000139] RJ e RK são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)), e
[000140] RL representa (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) um grupo hidroxila, (iv) um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila, (v) -CO2H, (vi) -ORc1, (vii) -CO2Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHRa4, (x) - CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORθ2, (xv) - SO2Re3, (xvi) -NHRa6,
[000141] (xvii)-NRa7Ra7
[000142] (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1 e Rd2 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Re1, Rθ2 e Re3 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila),
[000143] (xviii) -0-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, - CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, ou -NRa12Ra12 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, e Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s))},
[000144] (xix) -ORf2 {onde Rf2 representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6 alquila)}; ou
[000145] (xx) um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila].
[000146] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao com- posto de 1-tio-D-glucitol da fórmula IV, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, em que RL representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)).
[000147] As seguintes são modalidades do produto farmacêutico compreendendo o composto da presente invenção:
[000148] Uma modalidade da presente invenção compreende qualquer dos compostos de 1-tio-D-glucitol, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou os hidratos dos compostos ou os sais descritos acima.
[000149] Outra modalidade da presente invenção é um inibidor da atividade de co-transportador 2 de glicose dependente de sódio 2, o inibidor contendo qualquer tal composto de 1-tio-D-glucitol, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou hidrato do composto ou o sal.
[000150] Outra modalidade da presente invenção é o inibidor contendo qualquer dos compostos acima de 1-tio-D-glucitol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou hidratos dos compostos ou os sais, e servindo como uma droga para profilaxia ou tratamento de diabetes, doença relacionada com diabetes, ou complicação diabética.
[000151] Outra modalidade da presente invenção é um produto farmacêutico compreendendo qualquer dos compostos acima de 1-tio-D- glucitol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou hidratos deles, em combinação com pelo menos um produto farmacêutico selecionado do grupo que consiste em agentes de sensibilização à insulina, que são selecionados do grupo que consiste em agonistas de PPAR-y, ago- nistas de PPAR-cc/y, agonistas de PPAR-δ e agonistas de PPAR-α/y/δ; inibidores de glicosidase; biguanidas; aceleradores de secreção de insulina; preparações de insulina; e inibidores de dipeptidil peptidase IV.
[000152] Outra modalidade da presente invenção é um produto far- macêutico compreendendo qualquer dos compostos acima de 1-tio-D- glucitol, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou hidratos deles, em combinação com pelo menos um produto farmacêutico selecionado do grupo que consiste em inibidores de hidroximetilglutaril- CoA redutase, compostos de fibrato, inibidores de esqualeno sintase, inibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferase, aceleradores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma, e anoréticos.
[000153] As seguintes são modalidades do método para produzir o composto da presente invenção:
[000154] Uma modalidade da presente invenção refere-se a um método para produzir um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0006
[000155] o método compreendendo as etapas de adicionar a uma tiolactona da seguinte fórmula VIII mais do que 1 equivalente de um reagente de Grignard da seguinte fórmula IX para obter um composto V, reduzir o composto V, e se desejado, desproteger o composto resultante, de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0007
[000156] [onde R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes, e cada um representaum grupo Ci-6 alquila, -SiRa13, -CH2CH=CH2, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, - NO2 e -OMe (onde Ra1 representa um grupo C1-6 alquila), X representa um átomo de halogênio, e Ar1, Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são como definido na fórmula I.
[000157] Outra modalidade da presente invenção refere-se ao método acima mencionado, em que antes da etapa de adição do reagente de Grignard da fórmula IX a uma tiolactona da fórmula VIII para obter um composto V, cerca de 0,8 a 1,2 equivalente de R30MgX (R30 representa um grupo C1-8 alquila ou um grupo C3-7 cicloalquila, e X representa um átomo de halogênio) é adicionado à tiolactona da fórmula VIII.
[000158] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método para produzir um composto de 1-tio-D-glucitol da seguinte fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0008
[000159] 0 método compreendendo a etapa (1) de adicionar a um composto da fórmula X um reagente da fórmula XI para obter um composto XII, e a etapa (2) de ainda reduzir 0 composto XII, se Y for um grupo hidroxila, para obter um composto, em que Y é hidrogênio, de uma maneira estereosseletiva do tipo β, e a etapa de desproteger 0 composto obtido em (1) ou (2), se desejado, de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0009
[000160] onde Y representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila (contanto que se Y for um átomo de hidrogênio, a posição 1 seja de Configuração S),
[000161] R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes, e cada um representa um grupo Ci-6 alquila, -SiRa13, -CH2CH=CH2, ou um grupo C7- 12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra1 representa um grupo C1-6 alquila), Ar2, R8, R9 e R10 têm os mesmos significados como na fórmula I, e RA, RB, Rc e RD têm os mesmos significados como na fórmula II,
[000162] Aa representa -CH(W)(CH2)n'-, -CONH(CH2)n-, ou - CH=CH- (onde W representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, n denota um número inteiro de 0 a 3, e n' denota um número inteiro de 0 a 2),
[000163] Ea representa -CHO, -CO2H, ou -CH2X, e
[000164] Da representa -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PF3+X; -CH2PO(ORa23), -(CH2)nNH2, ou -SnBu4 (onde X representa um átomo de halogênio, Ra23 representa um grupo C1-6 alquila, n denota um número inteiro de 0 a 3, e n' denota um número inteiro de 0 a 2),
[000165] contanto que se Ea for -CHO, 0 composto X reage com 0 reagente XI em que Da é -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PF3+X', ou -CH2PO(ORa23) para obter 0 composto XII em que Aa é - CH(W)(CH2)n'-, ou -CH=CH-,
[000166] se Ea é -CO2H, 0 composto X é condensado com 0 reagente XI em que Da é -(CH2)nNH2 para obter 0 composto XII em que Aa é -CONH(CH2)n-, ou
[000167] se Ea é -CH2X, 0 composto X é condensado com 0 reagente XI em que Da é -SnBu4 para obter 0 composto XII em que Aa é -CH2,
[000168] As seguintes são modalidades de um intermediário no método para produzir 0 composto da presente invenção:
[000169] Uma modalidade da presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula XIII, ou um sal do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0010
[000170] [onde Y representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila (contanto que se Y for um átomo de hidrogênio, a posição 1 é de Configuração S), e
[000171] R21, R22, R23 e R24 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, -SiRa13, - CH2CH=CH2, -CO2Ra2, -CORb1, ou um grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e -OMe (onde Ra1 e Ra2 cada um representa um grupo C1-6 alquila, e Rb1 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, ou um grupo fenila), contanto que se Y for um átomo de hidrogênio, R21, R22, R23 e R24 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo; e os outros símbolos são como definidos na anteriormente mencionada fórmula I], O composto da fórmula XIII, onde Y é um átomo de hidrogênio, e R21 a R24 são os substituintes exceto -SiRa13 ou -CH2CH=CH2, sobrepõe-se ao composto da presente invenção anteriormente mencionado. Isto é por que 0 primeiro composto não funciona apenas como 0 intermediário, porém também funciona como o produto final que é um composto ativo ou sua pró-droga.
[000172] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula XIV, ou um sal do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal:
Figure img0011
[000173] [onde Y representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila (contanto que se Y for um átomo de hidrogênio, a posição 1 é de Configuração S),
[000174] E representa -CHO, -CO2H, -CO2Ra24 (onde Ra24 representa um grupo C1-6 alquila), -CH2Ma (onde ma representa um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio), um grupo 1,3-dioxolan-2-ila, ou um grupo 1,3-dioxan-2-ila,
[000175] R21, R22, R23 e R24 têm os mesmos significados como na fórmula XIII, e
[000176] RA, RB, Rc e RD têm os mesmos significados como na fórmula II].
[000177] Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da seguinte fórmula XV, ou um sal do mesmo:
Figure img0012
[000178] [onde Ar5 representa um grupo tienila, um grupo ben- zo[b]tiofenila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotiazolila, um grupo piridila, ou um grupo fenila,
[000179] G1 representa um átomo de halogênio,
[000180] G2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, e G2' representa um átomo de hidrogênio ou representa um grupo oxo juntamente com G2,
[000181] G3a representa um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo Ci-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; -SRa25; -SORa25; - SO2Ra25; -ORh1 (onde Ra25 representa um grupo Ci-6 alquila, e Rh1 representa um grupo Ci-6 alquila ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)); um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e-ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6alquila),
[000182] G3b e G3c são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)),
[000183] G4 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), ou um átomo de halogênio, e
[000184] Rh2 representa um grupo C1-6 alquila ou um grupo C7-10 aralquila em que cada substituinte é opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s).
MODALIDADES DA INVENÇÃO
[000185] A presente invenção será agora descrita em detalhes, porém não está limitada ao que foi exemplificado.
[000186] As definições e exemplificações dos termos usados na presente invenção destinam-se a ilustrar a especificação e o escopo das reivindicações, e elas são oferecidas sem limitação.
[000187] O termo "grupo arila" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático policíclico monocíclico ou condensado tendo 6 a 15 átomos de carbono, e pode ser exemplificado por um grupo fenila, um grupo naftila (incluindo um grupo 1 -naftila e um grupo 2-naftila), um grupo pen- talenila, um grupo indenila, um grupo indanila, um grupo azulenila, um grupo heptalenila, e um grupo fluorenila. Um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo indenila, um grupo indanila, e um grupo azulenila são preferidos, e um grupo naftila e um grupo fenila são mais preferidos.
[000188] O termo "grupo heteroarila" refere-se a um grupo heterocí- clico aromático de anel monocíclico ou condensado contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N. Se o grupo heterocíclico aromático aromático tiver um anel condensado, ele inclui um grupo monocíclico parcialmente hidrogenado. Exemplos de um tal grupo heteroarila inclui um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo isoti- azolila, um grupo tiadiazolila, um grupo imidazolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo pirro- lila, um grupo imidazolila, um grupo (1,2,3)- e (1,2,4)-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piranila, um grupo piridila, um grupo pirimidini- la, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo benzofuranila, um grupo isobenzofuranila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo benzotriazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzo[b]tiofenila, um grupo tie- no[2,3-b]tiofenila, um grupo (1,2)- e (1,3)-benzoxatiol, um grupo cro- menila, um grupo 2-oxocromenila, um grupo benzotiadiazolila, um grupo quinolizinila, um grupo ftalazinila, um grupo naftiridinila, um grupo quinoxalinila, um grupo quinazolinila, um grupo cinolinila, e um grupo carbazolila.
[000189] O termo "grupo heterocicloalquila" refere-se a um grupo he-terocicloalquila tendo 3 a 12 átomos e contendo um ou mais heteroá- tomos selecionado de O, S e N. Este grupo também refere-se, por exemplo, a um grupo amino cíclico tendo um ou mais átomos de nitrogênio no anel, e opcionalmente contendo um ou mais átomos de oxigênio e átomos de súlfur. Exemplos de um grupo heterocicloalquila incluem um grupo morfolino, um grupo piperidinila, um grupo piperazi- nila, um grupo 1-pirrolidinila, um grupo azepinila, um grupo tiomorfoli- no, um grupo oxolanila, um grupo oxanila, um grupo dioxolanila, e um grupo dioxanila.
[000190] O termo "grupo arileno" refere-se a um grupo cíclico aromático divalente ligado a um resíduo de 5-tioaçúcar por um lado, e ligado a -A- por outro lado. Exemplos do grupo arileno incluem um grupo fe- nileno, um grupo naftileno (incluindo um grupo 1-naftileno e um grupo 2-naftileno), um grupo pentalenileno, um grupo indenileno, um grupo indanileno, um grupo azulenileno, um grupo heptalenileno, e um grupo fluorenileno. Um grupo fenileno, um grupo naftileno, um grupo indenileno, um grupo indanileno, e um grupo azulenileno são preferidos, e um grupo naftileno e um grupo fenileno são mais preferidos.
[000191] O termo "grupo heteroarileno" refere-se a um grupo hetero- cíclico aromático divalente ligado a um resíduo de 5-tioaçúcar por um lado, e ligado a -A- por outro lado. Exemplos de um tal grupo heteroarileno incluem um grupo pirazolileno, um grupo tiazolileno, um grupo isotiazolileno, um grupo tiadiazolileno, um grupo imidazolileno, um grupo furileno, um grupo tienileno, um grupo oxazolileno, um grupo isoxa- zolileno, um grupo pirrolileno, um grupo imidazolileno, um grupo (1,2,3)- e (1,2,4)-triazolileno, um grupo tetrazolileno, um grupo piranile- no, um grupo piridileno, um grupo pirimidinileno, um grupo pirazinileno, um grupo piridazinileno, um grupo quinolileno, um grupo isoquinolileno, um grupo benzofuranileno, um grupo isobenzofuranileno, um grupo indolileno, um grupo isoindolileno, um grupo indazolileno, um grupo benzoimidazolileno, um grupo benzotriazolileno, um grupo benzoxa- zolileno, um grupo benzotiazolileno, um grupo benzo[b]tiofenileno, um grupo cromenileno, um grupo 2-oxocromenileno, um grupo benzotiadi- azolileno, um grupo quinolizinileno, um grupo ftalazinileno, um grupo naftiridinileno, um grupo quinoxalinileno, um grupo quinazolinileno, um grupo cinolinileno, e um grupo carbazolileno.
[000192] O termo "grupo heterocicloalquileno" refere-se a um grupo anel de heterocicloalquila divalente ligado a um resíduo de 5-tioaçúcar por um lado, e ligado a -A- por outro lado. Exemplos de um tal grupo heterocicloalquileno incluem um grupo morfolinileno, um grupo piperi- dinileno, um grupo piperazinileno, um grupo pirrolidinileno, um grupo azepinileno, um grupo tiomorfolinileno, um grupo oxolanileno, um grupo oxanileno, um grupo dioxolanileno, e um grupo dioxanileno.
[000193] No composto da presente invenção, dependendo do tipo de Ar1, não todos os três substituintes R5, R6 e R7 podem ser ligados sobre este grupo.
[000194] O termo "grupo Ci-6 alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia reta tendo 1 a 6 átomos de carbono, e pode ser exemplificado por um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo sec-butila, um grupo n-pentila, um grupo terc-amila, um grupo de 3-metilbutila, um grupo neopentila, e um grupo n-hexila.
[000195] O termo "grupo C2-6 alquenila" refere-se a um grupo hidro- carboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo uma ligação dupla e tendo 2 a 6 átomos de carbono, e pode ser exemplificado por um grupo etenila, um grupo propenila, e um grupo butenila.
[000196] O termo "grupo C2-6 alquinila" refere-se a um grupo hidro- carboneto alifático de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo uma ligação tripla e tendo 2 a 6 átomos de carbono e pode ser exemplificado por um grupo etinila, um grupo propinila, e um grupo butinila.
[000197] Como o "átomo de halogênio", um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo é designado.
[000198] O termo "grupo C7-10 aralquila" refere-se a um grupo arilal- quila tendo 7 a 10 átomos de carbono, e pode ser exemplificado por um grupo benzila, e um grupo feniletila.
[000199] O termo "grupo C7-12 aralquila opcionalmente substituída" nas definições de R1 a R4, R11 a R14 e R21 a R24 refere-se a um grupo aralquila substituída ou não-substituída tendo 7 a 12 átomos de carbono. Os substituintes para 0 grupo C7-12 aralquila são um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2, e -OMe. O substituinte preferido é um átomo de cloro, -NO2, e -OMe. Exemplos do grupo C7-12 aralquila substituída incluem um grupo de 4-metoxibenzila, um grupo de 3,4-dimetoxibenzila, um grupo de 4-clorobenzila, e um grupo de 4-nitrobenzila.
[000200] O termo "grupo C1-8 alquila opcionalmente substituída" refe- re-se a um grupo alquila substituído ou não-substituído tendo 1 a 8 átomos de carbono. Os substituintes para 0 grupo C1-8 alquila são um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila. O número preferido dos átomos de halogênio em substituição é 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4, Os átomos de halogênio preferidos são um átomo de cloro e um átomo de flúor, e mais preferivelmente um átomo de flúor. O número preferido dos grupos em substituição de hidroxila é 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3, Exemplos do grupo C1-8 alquila substituída incluem um grupo tri- fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo de 1,1,1-trifluoroetila, um grupo de 1,1,1-trifluoropropila, um grupo de 1,1,1 -trifluorobutila, um grupo de 1,3-difluoroprop-2-ila, um grupo hidroximetila, um grupo hi- droxietila (tal como um grupo de 1 -hidroxietila), a grupo hidroxipropila, e um grupo hidroxibutila. São preferidos um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo de 1,1,1-trifluoroetila, um grupo de 1,3- difluoroprop-2-ila, um grupo hidroximetila, e um grupo hidroxietila. Mais preferidos são um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, um grupo de 1,1,1-trifluoroetila, um grupo hidroximetila, e um grupo de hidroxietila.
[000201] O termo "grupo C3-7 cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de carbono, e pode ser exemplificado por um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila, e um grupo cicloeptila. Um grupo ciclopropila, um grupo ci-clobutila, um grupo ciclopentila, e um grupo cicloexila são preferidos, e um grupo ciclopropila, e um grupo ciclobutila são mais preferidos.
[000202] O termo "grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída por um átomo de halogênio(s)" refere-se a um grupo alquila substituída ou não-substituída tendo 1 a 6 átomos de carbono. O número dos átomos de halogênio em substituição é 1 ou mais. O número dos átomos de halogênio em substituição é 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4, Os átomos de halogênio preferidos são um átomo de cloro e um átomo de flúor, e mais preferivelmente um átomo de flúor. Exemplos do grupo C1-6 alquila substituída incluem um grupo trifluorometila, um grupo difluorometila, e um grupo de 1,1,1-trifluoroetila.
[000203] O termo "grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída" refere-se a um grupo cicloalquila substituída ou não-substituída tendo 3 a 7 átomos de carbono. Os substituintes para 0 grupo cicloalquila referem-se a um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (or -ORa18) (Ra13 e Ra18 cada um representa um grupo C1-6 alquila).
[000204] O termo "grupo arila opcionalmente substituída" refere-se a um grupo arila substituída ou não-substituída. Os substituintes para 0 grupo arila referem-se a um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa14 (ou -ORa19) (Ra14 e Ra19 cada um representa um grupo C1-6 alquila). Os substituintes preferidos são um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila, um grupo metóxi, e um grupo etóxi. Exemplos do grupo arila substituída incluem um grupo de 4-clorofenila, um grupo de 4-fluorofenila, um grupo de 4- hidroxifenila, e um grupo de 4-metoxifenila.
[000205] O termo "grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído" refere-se a um grupo aralquila substituída ou não-substituída tendo 7 a 10 átomos de carbono. Os substituintes para 0 grupo aralquila refere- se a um ou mais substituentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa15 (or -ORa17 ou -ORa2°) (Ra15, Ra17 e Ra2° cada um representa um grupo C1-6 alquila). Os substituintes preferidos são um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila, um grupo metóxi, e um grupo etóxi. Exemplos do grupo C7-10 aralquila substituída incluem um grupo de 4-metoxibenzila, um grupo de 3,4-dimetoxibenzila, um grupo de 4-clorobenzila, e um grupo de 4-clorofeniletila.
[000206] O termo de "grupo heteroarila opcionalmente substituído" refere-se a um grupo heteroarila substituída ou não-substituída. Os substituintes para 0 grupo heteroarila referem-se a um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (Ra21 representa um grupo C1-6 alquila). Os substituintes preferidos são um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo metóxi, e um grupo etóxi. Um grupo metila e um grupo de etila são mais preferidos. Exemplos do grupo heteroarila substituída incluem um grupo de 4-metiltiazol-2-ila, um grupo de 2-metilpiridin-5-ila, um grupo de 1 -metilpirazol-4-ila, um grupo de 1 -etilpirazol-4-ila, um grupo de 1 -metilpirrolila, um grupo de 2- metilimidazolila, e um grupo de 4-metoxiindolila.
[000207] O termo "grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída" refere-se a um grupo heterocicloalquila substituída ou não- substituída. Os substituintes para um grupo heterocicloalquila refere-se a um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa16 (ou -ORa22) (Ra16 e Ra22 cada um representa um grupo C1-6 alquila). Os substituintes preferidos são um átomo de halogênio e um grupo C1-4 alquila, do qual um grupo metila e um grupo etila são mais preferidos. Exemplos do grupo heterocicloalquila substituída incluem um grupo de 4-metilpiperazin-1 -ila, e um grupo de 4-etilpiperazin-1 -ila.
[000208] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal com um metal de álcali, um metal alcalino-terroso, amónio, ou al- quillamônio, um sal com um ácido mineral, ou um sal com um ácido orgânico. Exemplos incluem um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de amónio, um sal de alumínio, um sal de trietila- mônio, um acetato, um propionato, um butirato, um formiato, um trifluo- roacetato, um maleato, um tartarato, um citrato, um estearato, um succinate, um etilsuccinato, um lactobionato, um gliconato, um glicohepto- nato, um benzoate, um metanossulfonato, um etanossulfonato, um 2-hidroxietanossulfonato, um benzenossulfonato, um paratoluenossul- fonato, um sulfato de laurila, um malate, um aspartate, um glutamate, um adipato, um sal com cisteína, um sal com N-acetilcisteína, um clo- ridrato, um bromidrato, um fosfato, um sulfato, um iodidrato, um nicotinate, um oxalato, um picrato, um tiocianato, um undecanoato, um sal com um polímero acrílico, e um sal com carboxivinilpolímero.
[000209] O termo "sal" refere-se a um sal com um metal de álcali, um metal alcalino-terroso, amónio, ou alquilamônio, um sal com um ácido mineral, ou um sal com um ácido orgânico, porém inclui um sal exceto o sal farmaceuticamente aceitável.
[000210] Visto que alguns dos compostos e intermediários da presente invenção podem ter um centro quiral, eles estão presente como vários diastereômeros ou enantiômeros. Alguns dos compostos e intermediários da presente invenção estão também presente, por exemplo, como os tautômeros de ceto-enol. Além disso, alguns dos compostos e intermediários da presente invenção estão presente como isômeros geométricos (forma E, forma Z). Desse modo, os compostos e intermediários da presente invenção incluem todos os isômeros individuais acima mencionados e misturas deles.
[000211] Como será mostrado nos Exemplos Teste oferecidos abaixo, os compostos da presente invenção mostram a atividade de inibir a atividade de co-transportador 2 de glicose dependente de sódio (SGLT2) relacionado com a reabsorção de glicose nos rins, e podem fornecer excelentes protudos farmacênticos no efeito de prevenção ou tratamento de diabetes, doença relacionada com diabetes ou complicações diabéticas.
[000212] Além disso, os compostos da presente invenção, como será descrito concretamente abaixo, são excelentes pelo fato de que eles têm alta cristalinidade, sua purificação, armazenagem e fabricação farmacêutica são fáceis, e eles são fáceis de manipular como drogas. Dos compostos da presente invenção, os compostos das fórmulas I, IA, II, III e IV, em que R1 a R4 são hidrogênio, exibem cristalinidade muito elevada.
[000213] Entre os compostos de glucitol convencionais estavam muitas substâncias amorfas, que necessitaram ser cristalizadas juntamente com aminoácidos adequados, tais como fenilalanina e prolina, durante a fabricação farmacêutica (Patente dos Estados Unidos US6774112). Entretanto, os compostos da presente invenção tendo glucitol convertido em 1 -tio-glucitol são altamente cristalinos, e, desse modo, necessitam não ser co-cristalizados com aminoácidos.
[000214] Por exemplo, os compostos de glucitol Xa descritos na Patente dos Estados Unidos n° US 6515117 são descritos como vítreos, e eles têm baixa cristalinidade. Por outro lado, os compostos Xb da presente invenção sendo 1-tio-glucitol são cristais incolores em pó tendo um ponto de fusão de 79,0 a 83,0°C.
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[000215] As modalidades preferidas dos compostos da presente invenção serão enumeradas abaixo.
[000216] Nas fórmulas I e IA, os exemplos preferidos de A são - (CH2)n- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3, preferivelmente n = 1 ou 2), -CONH(CH2)n- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3, preferivelmente n = 0) ou -(CH2)nCH=CH- (onde n denota um número inteiro de 0 a 3, preferivelmente n = 0 ou 1), e -O-.
[000217] O exemplo mais preferido de A é -CH2-.
[000218] Nas fórmulas I e IA, a posição de ligação preferida de A-Ar2 está na posição meta com respeito à tioaçúcar.
[000219] As modalidades preferidas dos compostos da fórmula II, de acordo com a presente invenção serão mencionadas abaixo.
[000220] Na fórmula (II), RA e Rc são preferivelmente átomos de hidrogênio.
[000221] O substituinte preferido como RB é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou
[000222] -O-(CH2)m'-Q' {onde ní denota um número inteiro de 1 a 4, preferivelmente m' = 1, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, - ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11, - NRa12Ra12, ou -NHCO2Rd5 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), e Rd5 representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila)}, ou
[000223] -ORf1 {onde Rf1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s); ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila)}.
[000224] Preferivelmente, RB é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi, ou -O-CH2- Q' [onde Q' representa -CO2H ou -CO2Ra8 (Ra8 é como acima definido)], e particularmente preferivelmente, um grupo metila, um átomo de cloro, ou um grupo metóxi.
[000225] O substituinte preferido como RD é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou - ORf2 {onde Rf2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s); ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6alquila, e -ORa15 (onde Ra15 representa um grupo C1-6 alquila)}.
[000226] Preferivelmente, RDé um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo Ci-6 alcóxi, e particularmente preferivelmente, um grupo hidroxila ou um grupo metóxi.
[000227] O substituintes preferidos como RE e RF são os mesmos ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, ou -ORc3 (onde Rc3 representa um grupo C1-6alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)).
[000228] Preferivelmente, RE e RF são átomos de hidrogênio ou átomos de flúor.
[000229] Os substituintes preferidos como RG são um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo Ci- 8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila.
[000230] O preferido deles é um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo Ci-s alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de ha-logênio e um grupo hidroxila. Particularmente preferido é um grupo me- tila, um grupo etila, um grupo isopropila, ou um grupo hidroximetila.
[000231] Outros substituintes preferidos como RG são -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHRa6, ou -NRa7Ra7 (onde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, e Ra7 cada um representa um grupo C1-6 alquila, Rc1 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), Rd1 e Rd2 cada um representa um grupo C1-6 alquila, um grupo C7-10 aralquila, um grupo fenila, ou um grupo C3-7 cicloalquila, e Re1, Re2 e Re3 cada um representa um grupo C1-6alquila, um grupo fenila, ou um grupo tolila).
[000232] Os preferidos deles são -CO2H, -ORc1, -Cθ2Ra3, -SRθ1 e -NRa7Ra7 (onde Rc1, Ra3, Re1 e Ra7 são como acima definido). Particularmente preferidos são um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo etiltio grupo, e -CO2Me.
[000233] Outro substituinte preferido como RG é -O-(CH2)m'-Q' {onde m' denota um número inteiro de 1 a 4, preferivelmente ní = 1 ou 2, e Q' representa um grupo hidroxila, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, - CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2, -NHRa11 ou -NRa12Ra12 (onde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, e Ra12 cada um representa um grupo C1-6 alquila, e Rc2 representa um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s))}.
[000234] Os preferidos deles são -O-CH2CO2Me, -O-CH2CO2H, -O- CH2CONMe2, -O-CH2CH2OH-, e -O-CH2CH2NMe2,
[000235] Outros substituintes preferidos como RG é -ORf2 {onde Rf2 representa um grupo C3-7 cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa13 (onde Ra13 representa um grupo C1-6 alquila); ou
[000236] um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa16 (onde Ra16 representa um grupo C1-6 alquila)}, ou
[000237] um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa22 (onde Ra22 representa um grupo C1-6 alquila).
[000238] Os preferidos deles são um grupo -O-C3-7 cicloalquila, um grupo -O-heterocicloalquila, e um grupo heterocicloalquila. Particularmente preferidos são um grupo tetraidropiranilóxi, um grupo ciclopenti- lóxi, e um grupo morfolino.
[000239] As modalidades preferidas do composto da fórmula III de acordo com a presente invenção serão mencionadas abaixo.
[000240] Na fórmula (III), Ar3 preferivelmente representa um grupo tienila, um grupo benzo[b]tiofenila, um grupo tieno[2,3-b]tiofenila, um grupo benzofuranila, um grupo benzotiazolila, um grupo indolila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo piri- dila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, ou um grupo isoxazolila.
[000241] R8a, R9a e R10a, que são os substituintes no grupo Ar3, são os mesmos ou diferentes, e cada um preferivelmente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi.
[000242] Se Ar3 for um grupo tienila, é preferido que pelo menos um de R8a, R9a e R10a seja um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6 alquila), ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e - ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila), e o outro seja cada um um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-8 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi.
[000243] As modalidades preferidas do composto da fórmula IV, de acordo com a presente invenção serão mencionadas abaixo.
[000244] Na fórmula (IV), Ar4 preferivelmente representa um grupo tienileno, um grupo benzo[b]tiofenileno, ou um grupo piridileno é preferido que R20a, R21a, RJ e RK, que são os substituintes sobre o grupo Ar4, seja cada um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-e alquila, ou um grupo Ci-6 alcóxi. RL é preferivelmente o mesmo como qualquer daqueles denominados como os substituintes preferidos como RG.
[000245] Os compostos concretos preferidos da presente invenção são listados abaixo: (1S)-1,5-Anidro-1-[3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-Anidro-1-[3-(4-etoxibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-[(1 -benzotien-2-il)metil]-4-metoxifenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-etoxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-4-metoxifenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-[(1 -benzotien-2-il)metil]-4-clorofenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-[( 1 -benzotien-2-i I )meti l]-fen i I]-1 -tio-D-glucitol (1S)-1,5-Anidro-1-[3-(4-etoxibenzil)-6-metóxi-fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-[(1 -benzotien-2-il)metil]-6-metoxifenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-6-hidroxifenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4,6-dimetóxi-3-(4-etoxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-4-fluorofenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-4-hidroxifenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1-[4-cloro-3-(2,5-difluoro-4-etoxibenzil)fenil]-1-tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(3-fluoro-4-etoxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(3-cloro-4-etoxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-4-metilfenil]-1 -tio-D-glucitol (1S)-1,5-Anidro-1-[4-cloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-metoxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-6-methoy-4-metilfenil]-1 -tio-D- glucitol (1S)-1,5-Anidro-1-[3-(4-t-butilbenzil)-4-clorofenil]-1-tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(2-fluoro-4-etoxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-[(1 -benzotien-2-il)metil]-4,6-dimetoxifenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-metilbenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-metiltiobenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-hidroxibenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-eti I benzi I )fen i I]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-isopropilbenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-etóxi-metilbenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-6-hidróxi-4-metilfenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-[(1 -benzofuran-2-il)metil]-4-clorofenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-etoxibenzil)-6-metoxifenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-4,6-diidroxifenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-etilbenzil)-6-metóxi-4-metilfenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-etilbenzil)-6-metoxifenil]-1 -tio-D-glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[4-cloro-3-(4-isopropilbenzil)-6-metoxifenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-metilbenzil)-6-metóxi-4-metilfenil]-1 -tio-D- glucitol (1 S)-1,5-Anidro-1 -[3-(4-isopropilbenzil)-6-metóxi-4-metilfenil]-1 -tio-D- glucitol
[000246] Os intermediários da fórmula XV de acordo com a presente invenção são caracterizados porter o substituinte -ORh2’ A posse deste substituinte produz a vantagem de que a produção e seletividade para a síntese deste intermediário são melhores do que o composto sem este substituinte.
[000247] Concretamente, no método para produzir o intermediário da fórmula XV (por exemplo, Esquema 8 indicado abaixo), a produção em reação Friedel-Crafts é elevada. Se o produto desejado for o composto da fórmula XV onde Ar5 é um grupo fenila na posição para com respeito ao ligante, apenas os produtos para-substituídos são formados e poucos isômeros de posição (produtos orto-substituídos) são formados empregando-se este método.
[000248] Além disso, dos intermediários da fórmula XV de acordo com a presente invenção, o composto em que G2' representa um grupo oxo juntamente com G2 (correspondendo ao composto I lo de Esquema 8) e o composto em que G2' e G2 são átomos de hidrogênio (correspondendo ao composto IIA de Esquema 8) tem boa cristalinidade em muitos casos, e pode ser facilmente recristalizado como pó incolor.
[000249] As modalidades preferidas do intermediário da fórmula XV de acordo com a presente invenção serão mencionadas abaixo.
[000250] Se Ar5 é um grupo fenila, G3a preferivelmente representa um grupo hidroxila; um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo hidroxila; -SRa25; -SORa25; - SO2Ra25; ou -ORh1 (onde Ra25 representa um grupo C1-6 alquila, e Rh1 representa um grupo C1-6 alquila ou um grupo C7-10 aralquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s)), e mais preferivelmente representa um grupo C1-8 alquila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio(s), -SMe, -SOMe, -SO2Me, ou um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou um grupo benzilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio. A posição de substituição por G3a é preferivelmente a posição para com respeito ao ligante. Os outros símbolos são como definido na fórmula XV, porém mais preferivelmente, G3b e G3c são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[000251] Se Ar5 for um grupo benzo[b]tiofenila, um grupo benzofura- nila, um grupo benzotiazolila, ou um grupo piridila, G3a, G3b e G3c preferivelmente cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi.
[000252] Se Ar5 for um grupo tienila, é preferido que G3a é um grupo arila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-6 alquila, e -ORa19 (onde Ra19 representa um grupo C1-6 alquila); ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, e -ORa21 (onde Ra21 representa um grupo C1-6 alquila), e G3b e G3c são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo Ci-8 alquila, ou um grupo Ci-ealcóxi.
[000253] Ar5 é preferivelmente um grupo fenila.
[000254] Vários métodos para produzir os compostos da presente invenção serão descritos em detalhes abaixo, porém não são limitados àqueles ilustrados. Até agora, existe um relato de que os derivados de D-glucitol podem ser sintetizados por meio de glicopiranosídeo de C- arila que pode ser formado adicionando-se um equivalente de aril lítio ou um reagente de Grignard de arila aos derivados de gliconolactona (documento de patente 12). Entretanto, 1-tio-glucitol da presente invenção não foi bem-sucedidamente produzido por métodos realizados sob as mesmas condições mencionadas acima. Os inventores descobriram, como um resultados de ávidos estudos, que o 1-tio-glucitol é produzido por métodos empregando as condições abaixo descritas.
(Método 1 para produzir o composto da presente invenção)
[000255] O composto da fórmula V é obtido do composto da fórmula IIA (aglycon) e o composto da fórmula VIII (tiolactona) pelos métodos mostrados nos Esquemas 1 a 3. Em seguida, o composto da fórmula V é reduzido e, se necessário, também desprotegido, como mostrado no Esquema 4, pelo qual o composto da fórmula I pode ser produzido. O método de sintetizar o composto da fórmula IIA (aglicona) é mostrado nos Esquemas 5 a 8, e o método de sintetizar o composto da fórmula VIII (tiolactona) é mostrado no Esquema 9.
[000256] Esquema 1: Ligação de carbono-carbono formando a reação 1 entre aglicona e 5-tioaçúcar Esquema 1
Figure img0014
[000257] onde X representa um átomo de halogênio, especialmente bromo, iodo ou cloro, Ar1 representa um grupo arila, heteroarila ou he- terocicloalquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000258] Como mostrado no Esquema 1, o composto V pode ser obtido adicionando-se a tiolactona (composto VIII) a um reagente de Grignard preparado de um haleto de arila, um haleto de heteroarila, ou um haleto de heterocicloalquila (composto IIA) e magnésio. A quantidade do reagente de Grignard adicionado à tiolactona é de cerca de 2 ou mais equivalentes, mais preferivelmente de cerca de 2 equivalentes a cerca de 2,2 equivalentes a fim de obter cerca de 1 equivalente do composto desejado V. A temperatura de reação nesta ocasião é preferivelmente -20°C a 25°C. Como um solvente para preparar o reagente de Grignard, éter de dietila, tetraidrofurano ou diglima é designado. Como um aditivo, uma quantidade catalítica de iodo ou 1,2- dibromoetano pode ser usada. A temperatura de reação nesta ocasião é de 25°C a 150°C, preferivelmente 40°C a 100°C.
[000259] Um aril lítio, um heteroaril lítio ou um heterocicloalquil lítio, que foi sintetizado reagindo-se o composto IIA e um reagente de lítio selecionado de n-butil lítio, terc-butil lítio, e mesitil lítio (2,4,6- trimetilfenil lítio) a -78°C a -20°C, não reage com o composto VIII. Entretanto, brometo de magnésio (MgBr2) é adicionado a aril lítio, a heteroaril lítio ou a heterocicloalquila lítio para preparar um reagente de Grignard, que pode ser reagido com o composto VIII. Como um solvente usado nesta reação, éter de dietila, tetraidrofurano ou os semelhantes é designado, e a temperatura de reação é preferivelmente de -20°C a 25°C.
[000260] Esquema 2: Ligação de carbono-carbono formando a reação 2 entre aglicona e 5-tioaçúcar Esquema 2
Figure img0015
[000261] onde Ar1 representa um grupo arila, heteroarila ou heteroci-cloalquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000262] Como mostrado no Esquema 2, o composto V pode também ser sintetizado adicionando-se um haleto de metal, por exemplo, iodeto de cobre(l) ou cloreto de césio, a um aril lítio, um heteroaril lítio ou um heterocicloalquil lítio, que pode ser preparado da mesma maneira como mencionado acima, para formar um complexo (composto II') por transmetalação, e reagindo este complexo com o composto VIII. A temperatura de reação durante a preparação de um tal reagente de lítio é preferivelmente -78°C a -20°C. Como um solvente usado nesta reação, éter de dietila, tetraidrofurano ou os semelhantes é designado. Em seguida, o reagente de lítio resultante é adicionado em gotas a uma suspensão de iodeto de cobre ou cloreto de césio e éter de dietila, pelo qual o complexo II' pode ser preparado. A temperatura de reação é de -78°C a 0°C, preferivelmente -25°C a 0°C. Em seguida, a tiolactona VIII é adicionada sob as mesmas condições como no Esquema 1, ou o complexo II' é adicionado à tiolactona VIII, pelo qual o composto V pode ser obtido.
[000263] Esquema 3: Ligação de carbono-carbono formando a reação 3 entre aglicona e 5-tioaçúcar Esquema 3
Figure img0016
[000264] onde Ar1 representa um grupo arila, heteroarila ou heteroci-cloalquila, R30 representa um grupo Ci-e alquila ou um grupo C3-7 ciclo-alquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000265] O método mostrado no Esquema 3 pode diminuir 0 número dos equivalentes do composto IIA, que é necessário para a reação, com respeito à tiolactona VIII. Tirando vantagem do fato de que a tiolactona VIII não reage com 1 equivalente de um reagente de Grignard, cerca de 0,8 a cerca de 1,2 equivalente, preferivelmente cerca de 0,9 a cerca de 1,0 equivalente, de R30MgX é adicionado à tiolactona VIII. Como 0 haleto de C1-8 alquilmagnésio nesta ocasião, cloreto de iso- propilmagnésio, brometo de isopropilmagnésio, ou cloreto de t- butilmagnésio é adequado. Como 0 haleto de de Cs-ycicloalquilmagné- sio, ciclohexilmagnésio cloreto, por exemplo, é designado. Como um solvente usado, éter de dietila, tetraidrofurano ou os semelhantes é adequado. A temperatura de reação é preferivelmente -20°C a 25°C. Em seguida, uma reação de Grignard IX preparada do composto IIA é adicionada, depois do que uma tiolactona seletivamente reage com IX sem reagir com 0 R30MgX inicialmente adicionado, com 0 resultado de que 0 composto V desejado pode ser obtido. A quantidade do reagente de Grignard IX pode ser ajustada dependendo da quantidade requerida do composto V desejado. Cerca de 1 equivalente do reagente de Grignard IX é suficiente para obter cerca de 1 equivalente do composto desejado. O solvente preferido nesta ocasião é éter de dieti- la ou tetraidrofurano, e a temperatura de reação é preferivelmente - 20°C a 25°C.
[000266] De acordo com o método acima descrito, o número dos equivalentes do composto IIA caro pode ser reduzido, e tornou-se possível sintetizar 1 -tio-glucitol eficientemente.
[000267] Esquema 4: Reação de redução e reação de desproteção Esquema 4
Figure img0017
[000268] onde os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000269] Em seguida, como mostrado no Esquema 4, o composto V é reduzido para ser capaz de sintetizar o composto XIII da presente invenção de uma maneira estereosseletiva tipo β. Como um agente de redução adequado para esta reação, EtaSiH, i-PrsSiH ou F2SÍHCI é usado, e BF3-Et2θ, CF3COOH, ou InCh é designado como um ácido Lewis. Como um solvente, neste sentido é designado clorofórmio, di- clorometano, acetonitrila, acetato de etila, éter de dietila, 1,4-dioxano, tetraidrofurano, ou uma mistura solvente destes solventes. Nesta reação de redução, α compostos são formados como subprodutos como uma taxa de diversos percentuais a 15%. Combinando-se reagents ou solventes de reação, entretanto, a proporção dos subprodutos pode ser diminuída. Um reagente preferido como 0 agente de redução é EtsSiH ou i-PrsSiH, mais preferivelmente EtsSiH. Um reagente preferi- do como o ácido Lewis é BF3-Et2θ ou CF3COOH, mais preferivelmente BF3‘Et2O. A temperatura de reação é -60°C a 25°C, preferivelmente - 40°C a 0°C. Entre outros, a seleção do solvente é importante, e 0 solvente adequado é preferivelmente acetonitrila, ou uma mistura com acetonitrila, tal como acetonitrila-clorofórmio ou acetonitrila- diclorometano.
[000270] R21 a R24 são removidos de -OR21 a -OR24 do composto XIII da presente invenção por métodos apropriados, pelos quais os substituintes são convertidos em grupos de hidroxila para serem capazes de obter 0 composto la da presente invenção.
[000271] If R21, R22, R23 e R24 são grupos de benzila ou grupos de 4- metoxibenzila, por exemplo, R21 a R24 podem ser removidos por hidro- genação catalítica em uma atmosfera de hidrogênio com 0 uso de um catalisador tal como carbono ativado por paládio, hidróxido de paládio, ou carbono ativado por platina-paládio. Como um solvente usado nesta reação, neste sentido podem ser denominados metanol, etanol, iso- propanol, acetato de etila, e ácido acético. Alternativamente, R21 a R24 podem ser removidos empregando-se um ácido Lewis tal como BCI3, BCh Me2S, BBrs, AICI3, CF3COOH, ou TfOH. Exemplos de um solvente empregado nesta reação são clorofórmio, diclorometano, acetonitrila, éter de dietila, tetraidrofurano, e anisol. Aconselhavelmente, a temperatura de reação é de -78°C a 40°C.
[000272] Se R21, R22, R23 e R24 são grupos de alila (-CH2CH=CH2), t-BuOK é causado agir sobre eles em sulfóxido de dimetila para isomeri- zá-los (-CH=CHCH3), onde a seguir os grupo isomerizados podem ser removidos com 0 uso de ácido clorídrico ou HgCL/HgO. Alternativamente, R21 a R24 podem ser removidos empregando-se, por exemplo, Pd(PF3)4, PdCh, ou carbono ativado por paládio na presença de um ácido orgânico tal como ácido acético, hidrato de ácido p-toluenossulfônico, ou ácido N,N'-dimetilbarbitúrico. Como um solvente usado nesta reação, acetonitrila, éter de dietila, ou tetraidrofurano é designado. Aconselha- velmente, a temperatura de reação é de 25°C a 100°C.
[000273] Esquema 5: Método 1 de sintetizar a porção de aglicona Esquema 5
Figure img0018
[000274] onde A' representa -(CH2)n- (n' denota um número inteiro de 0 a 2), -CH=CH-, ou -C=C-, Ar1 representa um grupo arila, heteroarila ou heterocicloalquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000275] Se A é -(CH2)n- (n denota um número inteiro de 1 a 3) no composto IIA como o intermediário, estes compostos podem ser sintetizados com referência à Publicação de Patente Internacional WO0127128. Alternativamente, o intermediário lld pode ser produzido em concordância com o Esquema 5.
[000276] Um composto lia é formado em um reagente de Grignard com o uso de 1 equivalente de magnésio pelo método descrito acima. Alternativamente, o composto lia é formado em um monoaril lítio com o uso de 1 equivalente de n-butil lítio ou terc-butil lítio. Em seguida, um composto llb comercialmente disponível é adicionado ao reagente de Grignard ou ao monoaril lítio, pelo qual um composto llc pode ser sintetizado. Como um solvente usado nesta reação, éter de dietila ou tetraidrofurano é designado. Preferivelmente, a temperatura de reação é de -78°C a 25°C.
[000277] Em seguida, o composto llc é reduzido, a saber, reagido com EtsSiH, i-PrsSiH ou F2SÍHCI, por exemplo, na presença de um ácido Lewis, pelo qual um composto lid pode ser sintetizado. Como 0 ácido Lewis usado nesta reação, BF3 Et2θ, CF3COOH, ou InCh é designado. Como um solvente, neste sentido é designado clorofórmio, dicloro- metano, acetonitrila, ou uma mistura solvente destes solventes. Preferivelmente, a mistura solvente com acetonitrila, tal como acetonitrila- clorofórmio ou acetonitrila-diclorometano, é designada. A temperatura de reação aqui é de -60°C a 25°C, preferivelmente de -30°C a 25°C.
[000278] Esquema 6: Método 2 de sintetizar a porção de aglicona Esquema 6
Figure img0019
[000279] onde m representa -O- ou -NH-, Ar1 representa um grupo arila, heteroarila ou heterocicloalquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000280] Um composto lie é acoplado a um derivado de ácido arilbó- rico, ácido heteroarilbórico ou heterocicloalquilbórico llf com 0 uso de um catalisador de paládio ou um catalisador de cobre na presença de uma base, pela qual um composto 11A, onde A é -O- ou -NH-, pode ser obtido. Como 0 catalisador de paládio, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, carbono ativado de paládio, dba: acetona de dibenzilideno, ou Pd(PF3)4, por exemplo, é designado. Como 0 catalisador de cobre, Cu(OAc)2 é 0 preferido. Exemplos da base usada são t-BuOK, Na2COs, K2CO3, KOH, piridina, ou trietilamina. Como um solvente usado nesta reação, neste sentido é designado clorofórmio, diclorometano, N,N- dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano, ou dimetoxietano.
[000281] Esquema 7: Método 3 de sintetizar a porção de aglicona Esquema 7
Figure img0020
[000282] onde Ar1 representa um grupo arila, heteroarila ou heteroci-cloalquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000283] A reação Friedel-Crafts é realizada empregando-se os compostos llg e llh, pelo qual a composto lli pode ser obtido. Como um ácido Lewis usado nesta reação, AICh, CF3COOH, ou EtAICh é designado. Como um solvente, neste sentido é designado clorofórmio, diclorometano, ou tolueno. A temperatura de reação usada aqui é - 30°C a 60°C, preferivelmente -15°C a 25°C. Em seguida, um composto llj pode ser obtido pelo mesmo método como a redução mostrada no Esquema 5. Além disso, 0 composto llj é seletivamente posicionado bromado empregando-se bromo, brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de hidrogênio, ou N-bromossuccinimida (NBS), pelo qual um composto IIA pode ser produzido. Como um solvente usado aqui, clorofórmio, diclorometano, CF3COOH, ou ácido acético é preferido. Além disso, a mistura NBS-CF3COOH-H2SO4 é mais preferida.
[000284] Esquema 8: Método 4 de sintetizar a porção de aglicona Esquema 8
Figure img0021
[000285] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000286] Se os substituintes R5 e R9 do material cru llk ou lln forem ambos grupos de alcóxi, por exemplo, a reação que prossegue de acordo com o Esquema 7, pode resultar em um declínio na seletividade de posição para brominaçâo, deixando de obter eficientemente o produto desejado. Neste caso, como mostrado no Esquema 8, a halo- genação é realizada na primeira etapa, seguido por reação Friedel- Crafts e redução. Esta maneira é preferida, por que o composto IIA pode ser produzido em um campo maior. As condições de reação para cada reação obedecem ao Esquema 7.
[000287] Esquema 9: Síntese de tiolactona Esquema 9
Figure img0022
[000288] onde os símbolos têm os mesmos significados mencionados acima, o composto VIII pode ser sintetizado por referência a Yuasa, H., e outro, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,2763, 1990, Alternativamente, o composto VIII pode ser sintetizado em concordância com o Esquema 9 a ser descrito abaixo.
[000289] O grupo hidroxila na posição 1 de um composto llla (pode ser produzido com referência à Publicação Internacional WO 04/106352 pamfleto) é protegido com um grupo protetor que é resistente às condições básicas e é capaz de desproteção sob condições neutras ou acídi- cas. Por exemplo, este grupo hidroxila é protegido com um grupo tetrai- dropiranila com o uso de 3,4-diidro-2H-pirano (3,4-DHP), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico, ou piridínio-para-toluenossulfonato (PPTS), para sintetizar um composto lllb. Como um solvente usado nesta reação, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxi- etano, clorofórmio, diclorometano, ou tolueno é designado.
[000290] Em seguida, os grupos de acetila do composto lllb são removidos. A remoção dos grupos de acetila pode ser realizada empregando-se uma base tal como metóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de potássio, carbonato de césio, ou trietilami- na. Metanol, etanol, ou metanol hidroso podem ser usados como um solvente. Em seguida, R11-R14X, por exemplo, brometo de benzila, cloreto de benzila, brometo de alila, ou iodeto de metila, é causado agir com o uso de uma base adequada, pela qual um composto lllc pode ser obtido. Exemplos da base são trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, e t-BuOK. As bases preferidas são carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio, e hidreto de sódio. Como um solvente usado nesta reação, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, dioxano, ou dimetoxietano é designado. A temperatura de reação é de -20°C a 25°C.
[000291] Em seguida, o grupo de proteção na posição 1 do composto lllc é removido para obter um composto llld. Por exemplo, o grupo THP pode ser removido por tratamento do composto lllc com PPTS em metanol ou etanol. Finalmente, o composto llld é tratado com um agente de oxidação adequado, pelo qual uma tiolactona VIII pode ser produzida. O agente de oxidação preferido usado nesta reação é o sul- fóxido de dimetila - anidrido acético, periodinano Dess-Martin, ou IBX, e a temperatura de reação é de 0°C a 40°C.
(Método 2 para produzir o composto da presente invenção)
[000292] O composto I da presente invenção, onde A é -(CH2)n- (n denota um número inteiro de 1 a 3), pode também ser sintetizado pelo método mostrado no Esquema 10. Um método diferente para produzir um intermediário sintético VA de Esquema 10 é mostrado no Esquema 11.
[000293] Esquema 10: Método 2 para produzir o composto da fórmula I Esquema 10
Figure img0023
[000294] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, Y representa um átomo de bromo em um composto IIr, ou MgBr ou Li em um composto lis, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000295] Um composto comercialmente disponível llp é aquecido sob refluxo, juntamente com etileno glicol e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico, em tolueno ou benzeno para formar um composto llq. O tempo de reação neste tempo é de 1 a 24 horas, e é recomendável realizar a operação de desidratação empregando-se um aparato Dean-Stark ou os semelhantes durante o aquecimento. Em seguida, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Produção 1, anteriormente mencionado, um reagente de Grignard do composto llq é preparado, e em seguida uma tiolactona VIII é adicionada, pela qual um composto IVa pode ser obtido.
[000296] Em seguida, uma explanação sera oferecida para uma rotina para produzir o composto I da presente invenção do composto IVa. Primeiro, o grupo etilenoacetal do composto IVa é removido com um ácido para ser capaz de obter um composto IVb. Ácido clorídrico, mo- noidrato de ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido perclórico, ou F3CBF4 é designado como 0 ácido usado nesta reação. Metanol, etanol, acetona, diclorometano, água, ou uma mistura deles é designado como um solvente. A temperatura de reação é preferivelmente 25°C a 100°C.
[000297] Em seguida, 0 composto IVb é adicionado a um reagente Grignard ou a ganolítio IIs, que pode ser preparado de um derivado de bromo comercialmente disponível llr pelo mesmo método como descrito no Exemplo de Produção anteriormente mencionado 1, Esquema 4, pelo qual a composto IVc pode ser sintetizado. Éter de dietila, tetrai- drofurano, ou dimetoxietano é designado como um solvente usado nesta reação. A temperatura de reação é de -78°C a 25°C.
[000298] Além disso, os grupos de hidroxila no composto IVc são reduzidos da mesma maneira, como descrito no Exemplo de Produção anteriormente mencionado 1, Esquema 4, pelo qual 0 composto I da presente invenção pode ser produzido.
[000299] É também posível sintetizar 0 composto I da presente invenção do composto IVa por uma rotina diferente. Primeiro, 0 grupo hidroxila de tioçúcar do composto IVa é reduzido, e em seguida 0 grupo etilenoacetal é removido, pelo qual 0 composto VA pode ser obtido. As condições de reação para estas reações obedecem os métodos acima-descritos. Em seguida, 0 composto VA é adicionado ao composto lis, que é um reagente de Grignard ou um ganolítio, de modo que 0 composto Vx possa ser obtido. Além disso, 0 composto Vx é reagido com EtsSiH, i-PrsSiH, ou F2SÍHCI na presença de um ácido Lewis para reduzir 0 grupo hidroxila, pelo qual 0 composto I pode ser sin- tetizado. Como o ácido Lewis usado nesta reação, BF3EÍ2O, CF3COOH, ou InCh é designado. Como um solvente, neste sentido é designado clorofórmio, diclorometano, acetonitrila, ou uma mistura solvente destes solventes. Preferivelmente, uma mistura solvente com acetonitrila, tal como acetonitrila-clorofórmio ou acetonitrila- diclorometano, é designado. A temperatura de reação usada aqui é de -60°C a 100°C, preferivelmente -10°C a 60°C.
[000300] Esquema 11: Método para sintetizar 0 intermediário VA Esquema 11
Figure img0024
[000301] além disso Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000302] Além disso, 0 intermediário VA pode ser sintetizado por tratamento de um composto Va com n-BuLi, e em seguida adicionando- se N,N-dimetilformamida, como no Esquema 11, como um solvente usado nesta reação, tetraidrofurano ou eter é designado. A temperatura de reação é preferivelmente de -78°C a 25°C.
(Método 3 para produzir 0 composto da presente invenção)
[000303] O composto I da presente invenção, onde A é -CH2-, e R8 é um grupo funcional tal como -CORd ou -CO2Ra, em particular, podem ser sintetizados pela utilização de acoplamento Stille (Espinet, P., e outro Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 4704, 2004; Stille, J.K., An- gew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 25, 508, 1986) por meio de um composto Vb mostrado no Esquema 12, ou por meio de um intermediário IVf mostrado no Esquema 13.
[000304] Esquema 12: Método 3 para produzir 0 composto da fórmula I Esquema 12
Figure img0025
[000305] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, Y' representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000306] Um composto comercialmente disponível Ila é formado em um reagente de Grignard por um o método descrito no Método de Produção 1 anteriormente mencionado, Esquema 5, com o uso de 1 equivalente de magnésio. Alternativamente, o composto Ila é formado em um complexo ato com o uso de i-PrMgCI-LiCI (Kitagawa, K., e outro Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 39, 2481, 2000; Knochel, P., e outro Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 3333, 2004). Um composto VIII é adicionado ao reagente resultante, pelo qual um composto IVd pode ser obtido. Em seguida, o grupo hidroxila do composto IVd é reduzido da mesma maneira como descrito no Método de Produção 1, Esquema 4, pelo qual a composto Va pode ser produzido. Em seguida, o composto Va é tratado com BueSn2 e um catalisador de paládio, de modo que um composto Vb possa ser sintetizado. Como o catalisador de paládio usado nesta rea- ção, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, ou Pd(PFs)4 é designado. Tolueno é preferido como um solvente, e a temperatura de reação é de 60°C a 120°C.
[000307] Em seguida, o composto Vb e um composto lit são tratados com um catalisador de paládio, pelo qual o composto I da presente invenção pode ser sintetizados. Como o catalisador de paládio usado nesta reação, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PFs)4, ou PdCh(PF3)2 é designado. Como um solvente, tolueno, tetraidrofurano, ou N,N-dimetilformamida é designado, e a temperatura de reação é de 40°C a 120°C. Esquema 13
Figure img0026
[000308] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000309] o composto I da presente invenção pode também ser produzido pelo acoplamento Stille de um intermediário IVf e um composto orgânico llz mostrado no Esquema 13,
[000310] O intermediário IVf pode ser produzido da seguinte maneira:
[000311] Primeiro, o grupo hidroxila de um composto IVb é reduzido sob as mesmas condições como no Esquema 4, pelo qual a composto IVe pode ser obtido. Em seguida, o grupo hidroximetila do composto IVe é brominado, pelo qual o intermediário IVf pode ser sintetizado. Como um método usado nesta bromação, uma combinação tal como PFs-CBr4 ou PFs-N-bromossuccinimida pode ser usado. Alternativa- mente, o grupo hidroximetila do composto IVe é sulfonado com cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, ou cloreto de triflu- orometanossulfonila na presença de uma base, e em seguida bromi- nado com o uso de NaBr ou LiBr. Como um solvente usado aqui, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila, éter de dietila, tetraidrofurano, ou dioxano é designado. Como a base, Na2CO3, K2CO3, KOH, piridina, ou trietilamina é preferido.
(Método 4 para produzir 0 composto da presente invenção)
[000312] O composto I da presente invenção, onde A é -(CH2)n"- (n" denota um número inteiro de 0 a 2), -O-, ou -NH-, pode ser sintetizado pela utilização de Acoplamento Suzuki (Beilina, F., e outro Synthesis, vol. 15, 2419, 2004, Miyaura, N., e outro Chem. Rev., vol. 95, 2457, 1995) por meio de um composto Vc mostrado no Esquema 14,
[000313] Esquema 14: Método 4 para produzir 0 composto da fórmula I Esquema 14
Figure img0027
[000314] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, A" representa -O- ou —NH-, A'" representa uma ligação, -CH2- ou -CH=CH-, R1k representa um grupo C1-6 alquila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000315] A um composto Va em tetraidrofurano, n-butil lítio é adicio- nado, e um tri(Ci-e alcóxi)borano (B(OR1k)) é causado agir. A temperatura de reação nesta ocasião é de -78°C a 25°C. Em seguida, por tratamento com ácido clorídrico ou semelhante, um derivado de ácido bórico Vc pode ser sintetizado.
[000316] Em seguida, o composto Vc e um composto llu são tratados com um catalisador de paládio na presença de uma base adequada, pelo qual o composto I da presente invenção pode ser obtido. Exemplos de um solvente usado nesta reação são dioxano, acetonitri- la, tolueno, dimetoxietano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, di- metoxietano/águar, etanol/água, e tolueno/etanol. Como uma base, t- BuOK, Na2CO3, K2CO3, KOH, piridina, ou trietilamina é preferido. Exemplos do catalisador de paládio são carbono ativado por paládio, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PF3)4, e PdCI2(PF3)2, No caso da reação envolvendo 0 composto llu em que A'" é -CH=CH-, 0 produto de reação pode ser convertido no composto da fórmula I, onde A é -C2H4-, pelo método que conta com a hidrogenação catalítica mostrada no Método de Produção 1, Esquema 4.
[000317] Empregando-se 0 método mostrado no Método de Produção 1, Esquema 6, 0 composto I da presente invenção (A = -O- ou - NH-) pode ser obtido do composto Vc e um composto llv.
(Método 5 para produzir 0 composto da presente invenção)
[000318] O composto I da presente invenção, onde A é - CONH(CH2)n- ou -NHCO(CH2)n- (n denota um número inteiro de 0 a 3), pode ser produzido por um método realizado por meio de um intermediário Vd mostrado no Esquema 15, ou a método realizado por meio de um intermediário Vf mostrado no Esquema 16.
[000319] Esquema 15: Método 5 para produzir 0 composto da fórmula I Esquema 15
Figure img0028
[000320] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000321] Um composto lly é tratado empregando-se um complexo ato i-PrBu2MgLi, que pode ser preparado de n-BuLi e i-PrMgCI ou i-PrMgBr, pelo qual um reagente organometálico llaa pode ser preparado. Este reagente llaa é adicionado à tiolactona VIII, pelo qual um composto IVg pode ser obtido. Em seguida, o grupo hidroxila é reduzido sob as mesmas condições como no Esquema 4, e em seguida o éster de t-butila é submetido à hidrólise de ácido, pela qual um derivado de ácido carboxílico Vd pode ser sintetizado. Como um solvente usado nesta reação, neste sentido é designado dioxano, acetonitrila, tolueno, dimetoxietano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano/água, etanol/água, ou tolueno/etanol. Como o ácido, ácido fórmico, ácido clorídrico, ou CF3COOH é designado. Alternativamente, 0 derivado de ácido carboxílico Vd pode ser sintetizado por tratamento de um composto Va com n- BuLi, e em seguida borbulhamento de um gás de dióxido de carbono. Tetraidrofurano ou éter de dietila é designado como um solvente usado nesta reação, e a temperatura de reação é de -78°C a 25°C.
[000322] Em seguida, 0 composto Vd e uma amina llw são submetidos à condensação de desidratação, pela qual 0 composto lb da presente invenção pode ser obtido. Como um solvente usado nesta reação, clorofórmio, diclorometano, ou N,N-dimetilformamida é preferido. Preferido como um agente de condensação de desidratação é a N,N- diciclocarbodiimida (DCC), cloridrato de N-etil-N'-3- dimetilaminopropilcarbodiimida (WSC), N,N-carbonildiimidazol (CDI), ou WSC/1- monoidrato de hidroxibenzotriazol. A temperatura de reação usada aqui é de 0°C a 60°C.
[000323] Esquema 16: Método 5' para produzir 0 composto da fórmula I Esquema 16
Figure img0029
[000324] onde Ar1 representa um grupo arila ou heteroarila, e os outros símbolos têm os mesmos significados mencionados acima.
[000325] No Esquema 16, SOCI2 ou (COCI)2 é causado agir sobre um composto Vd em um solvente para formar um cloreto de ácido do composto Vd. Clorofórmio ou diclorometano é designado como 0 solvente usado nesta reação. Na presença de n-Bu4NBr, azida de sódio é causada agir sobre 0 cloreto de ácido para formar um derivado de azida de ácido do composto Vd. Este derivado é aquecido sob refluxo, juntamente com t-butanol, pelo qual a composto Ve pode ser obtido. Clorofórmio ou tolueno é preferido como um solvente usado nesta reação. O grupo t-butoxicarbonila (Boc) do composto Ve é removido por tratamento com um ácido adequado, pelo qual um composto Vf pode ser obtido. O ácido preferido para uso nesta reação é 0 ácido clorídrico ou CF3COOH.
[000326] Em seguida, 0 composto Vf e um ácido carboxílico llx são submetidos à condensação de desidratação, pela qual 0 composto lc da presente invenção pode ser obtido. Como um solvente usado nesta reação, clorofórmio, diclorometano, ou N,N-dimetilformamida é preferido. Preferido como um agente de condensação de desidratação é a N,N-diciclocarbodiimida (DCC), cloridrato de N-etil-N-3- dimetilaminopropilcarbodiimida (WSC), N,N-carbonildiimidazol (CDI), ou WSC/1- monoidrato de hidroxibenzotriazol. A temperatura de reação usada aqui é de 0°C a 60°C.
[000327] Se 0 substituinte R5, R6, R7, R8, R9 ou R10 no anel de arila, heteroarila, ou heterocicloalquila do composto da presente invenção é um grupo hidroxila ou um grupo amino, seua conversão de substituinte pode ser realizada por sua alquilação ou acilação. Um exemplo em que 0 substituinte é um grupo hidroxila é mostrado no Esquema 17. O grupo hidroxila é reagido com bromoacetato de metila na presença de uma base, pela qual um composto Id pode ser obtido. Como um solvente para uso nesta reação, dioxano, acetonitrila, tolueno, dimetoxi- etano, tetraidrofurano, ou N,N-dimetilformamida é designado. Como a base, Na2COs, K2CO3, KOH, piridina, ou trietilamina é preferido.
[000328] Em seguida, 0 grupo metoxicarbonila é hidrolisado por um método bem conhecido pela pessoa versada na técnica, pelo qual 0 composto Id pode ser convertido em um ácido carboxílico. Alternativamente, 0 composto Id é submetido à condensação de desidratação empregando-se uma amina primária ou uma amina secundária, pela qual 0 composto Id pode ser convertido em um derivado de amida. Todavia alternativamente, 0 grupo carbonila do composto Id é reduzido, pelo qual 0 composto Id pode ser convertido em um álcool. Esquema 17
Figure img0030
[000329] O composto da presente invenção pode inibir 0 co- transportador 2 de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., vol. 93, 397, 1994) relacionado à reabsorção de glicose nos rins.
[000330] Por inibição de SGLT2, 0 composto da presente invenção pode suprimir a reabsorção de açúcar e excretar 0 excesso de açúcar para for a do corpo, desse modo tratando 0 diabetes. Desse modo, este composto pode corrigir a hiperglicemia sem exaustão das células β pancreáticas devido à toxicidade de glicose, e melhorar a resistência à insulina.
[000331] Portanto, a presente invenção fornece uma droga para prevenir ou tratar doenças ou estados, que podem ser melhorados inibin- do-se a atividade de SGLT2, por exemplo, diabetes, doença relaciona- da com diabetes e complicações diabéticas.
[000332] Aqui, o termo "diabetes" inclui diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, e outros tipos de diabetes devido a outras causas.
[000333] A "doença relacionada com diabetes" é exemplificada por obesidade, hiperinsulinemia, sacarometabolismo anormal, hiperlipide- mia, hiperclesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo de lipídeo anormal, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hipe- ruricemia, e gota.
[000334] Aqui, as "complicações diabéticas" são classificadas em complicações agudas e complicações crônicas.
[000335] As "complicações agudas" incluem, por exemplo, hipergli- cemia (cetoacidose, etc.), e infecções (dérmicas, tecido macio, trato biliar, respiratório, e infecções do trato urinário).
[000336] As "complicações crônicas" incluem, por exemplo, microan- giopatia (nefropatia, retinopatia), arteriosclerose (aterosclerose, infarto do miocárdio, infarto cerebral, arteriosclerose obstructive de extremidades inferiores, etc.), dano ao nervo (nervo sensor, nervo motor, nervo autonômico, etc.), e gangrene do pé.
[000337] As principais complicações são retinopatia diabética, nefropatia diabética, e neuropatia diabética.
[000338] Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado na combinação com drogas exceto inibidores da atividade de SGLT2 e tendo diferentes ações de mecanismo, tal como uma droga para para o tratamento de diabetes, uma droga para o tratamento de complicação diabética, uma droga para tratamento de hiperlipidemia, e uma droga para tratamento de hipertensão. Combinando-se o composto da presente invenção com as outras drogas, um efeito aditivo devido ao uso combinado pode ser esperado quando comparado com os efeitos obtidos por seus usos individuais nas doenças acima mencionadas.
[000339] Exemplos da "droga para tratamento de diabetes e da dro- ga para tratamento de complicação diabética" que podem ser usados conjuntamente são agentes de sensibilização à insulina (agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/y, agonistas de PPARδ, agonistas de PPARα/y/δ, etc.), inibidores de glicosidase, biguanidas, aceleradores de secreção de insulina, preparações de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, aceleradores de cinase receptora de insulina, inibidores de tripeptidil peptidase II, inibidores de dipeptidil peptidase IV, inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores de gluconeo- gênese, inibidores de frutose bisfosfatase, inibidores de piruvato desi- drogenase, ativadores de glucocinase, D-cairoinositol, inibidores de glicogênio sintase cinase 3, peptídeo-1 semelhante ao glucagon, análogos de peptídeo-1 semelhante ao glucagons, agonistas de peptídeo- 1 semelhante ao glucagon, amirina, análogos de amirinas, agonistas de amirina, antagonistas de receptor de glicocorticóide, inibidores de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase, inibidores de aldose redutase, inibidores de proteína cinase C, antagonistas de receptor de ácido y- aminobutírico, antagonistas de canal de sódio, inibidores de NF-KB de fator de transcrição, inibidores de IKKβ, inibidores de peroxidase líquida, inibidores de N-acetilada-a-ligada-ácido-dipeptidase, fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), análogos de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de nervo, derivados de carnitina uridina, 5-hidróxi-1-metilidantoína, EGB-761, vimocromor, sulodexida, Y-128, e TAK-428.
[000340] Os seguintes produtos farmacêuticos são mostrados por exemplo, como uma droga para tratamento de diabetes e a droga para tratamento de complicação diabética:
[000341] Como as "biguanidas", cloridrato de metformina e fenformi- na são denominados.
[000342] Dos "aceleradores de secreção de insulina", as sulfonilu- réias denominadas são gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida, e clorpropamida, e as não-sulfoniluréias denominadas são nateglinida, repaglinida, e mitiglinida.
[000343] As "preparações de insulina" incluem insulina humana ge-neticamente construída e insulina derivada de animal. Estas preparações são classificadas em 3 tipos, de acordo com a duração de ação, a saber, um tipo de ação imediata (insulina humana, insulina neutral humana), um tipo de ação intermediária (suspensão de insulina isofa- no humana-insulina, suspensão de insulina humana - insulina neutral humana, suspensão de zinco de insulina humana, suspensão de zinco de insulina), e um tipo de ação prolongada (suspensão de zinco de insulina cristalina humana).
[000344] Como os "inibidores de glicosidase", acarbose, voglibose, e miglitol são denominados.
[000345] Dos "agentes de sensibilização à insulina", os agonistas de PPARy denominados são troglitazona, pioglitazona, e Rosiglitazona, os agonistas duais de PPARoc/y denominados são MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823, e TI-51501, e os agonistas de PPARδ denominados são GW-501516, etc.
[000346] Como os "inibidores de tripeptidil peptidase II", UCL-139, etc. são denominados.
[000347] Como os "inibidores de dipeptidil peptidase IV", NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98, e TSL-225 são denominados.
[000348] Como os "inibidores de aldose redutase", gamolenato de ascorbila, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinila, ponalrestat, risares- tat, e zenarestat.
[000349] Como os "antagonistas de receptor de ácido y- aminobutírico", topiramato, etc. são denominados.
[000350] Como os "antagonistas de canal de sódio", cloridrato mexi- letina, etc. são denominados.
[000351] Como os "inibidores de NF-KB de fator de transcrição", dexlipotam, etc. são denominados.
[000352] Como os "inibidores de lipídeo peroxidase," mesilato de tiri- lazad, etc. são denominados.
[000353] Como os "inibidores de N-acetilado-a-ligada-ácido- dipeptidase," GPI-5693, etc. são denominados.
[000354] Como os "derivados de carnitina", carnitina, cloridrato de levacecarnina, etc. são denominados.
[000355] Exemplos da "droga para tratamento de hiperlipidemia e da droga para tratamento de hipertensão" que podem ser usados concomitantemente são inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutase, compostos de fibrato, agonistas de receptor Ps-adrenérgico, ativadores de AMPK, inibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferase, probucol, agonistas de receptor de hormônio da tireóide, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma, inibidores de lipoxigenase, inibidores de carnitina palmitoíla transferase, inibidores de esqualeno sintase, aceleradores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, derivados de ácido nicotínico, adsorventes de ácido de bílis, inibidores de transportador de ácido de bilis acoplado a sódio, inibidores de proteína de transferância de éster de colesterila, inibidores de conversão de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inibidores de enzima de conversão de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, diuréticos, antagonistas de cálcio, agentes anti- hipertensivos vasodilatadores, agentes de bloqueio simpático, agentes anti-hipertensivos de ação central, agonistas de receptor oc2-adrenérgico, agentes antiplaqueta, inibidores de uricogênese, estimuladores da excreção de ácido úrico, agentes de alcalização de urina, anoréticos, inibidores de AGE, agonistas de receptor de adiponec- tina, agonistas de GPR40, e antagonistas de GPR40.
[000356] Como a droga para tratamento de hiperlipidemia e a droga para tratamento de hipertensão, os seguintes produtos farmacêuticos são ilustrados por exemplo:
[000357] Como os "inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutase," fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina, e pitavastatina são denominados.
[000358] Como os "compostos de fibrato", bezafibrato, beclobrato, e binifibrato são denominados.
[000359] Como os "inibidores de esqualeno sintase", TAK-475, e derivados de α-fosfonossulfonato (USP 5712396) são denominados.
[000360] Como os "inibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferase", CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, e DPU-129 são denominados.
[000361] Como os "aceleradores de receptor de lipoproteína de baixa densidade", MD-700 e LY-295427 são denominados.
[000362] Como os "inibidores de proteína de transferência de triglice- rídeo de microssoma (inibidores de MTP)", os compostos descritos nas Patentes USP 5739135, USP 5712279 e USP 5760246 são denominados.
[000363] Exemplos dos "anoréticos" são agentes adrenérgico- noradrenergicos (por exemplo, Mazindol e efedrina), agentes seroto- nérgicos (inibidores de recaptação de serotonina seletivos, por exemplo, Fluvoxamina), agentes adrenérgico-serotonérgicos (Sibutramina, etc.), agonistas de receptor de melanocortina 4 (MC4R), hormônio estimulador de a-melanócito (a-MCH), leptina, e transcrição regulada por cocaína e anfetamina (CART).
[000364] Exemplos dos "agonistas de receptor de hormônio da tireoide" são liotironina sódica e levotiroxina sódica.
[000365] Um exemplo do "inibidor de absorção de colesterol" é eze- timibe.
[000366] Um exemplo do "inibidor de lipase" é orlistat.
[000367] Entre os "inibidores de carnitina palmitoila transferase" é etomoxir.
[000368] Exemplos dos "derivados de ácido nicotínico" são ácido ni- cotinico, nicotinamida, nicomol, e nicorandila.
[000369] Exemplos dos "adsorventes de ácido de bílis" são cloridrato de colesevelam, colestilan e colestiramina.
[000370] Exemplos dos "inibidores de enzima conversora de angio- tensina" são captorila, maleato de enalaprila, alaceprila, e cilazaprila.
[000371] Exemplos dos "antagonistas de receptor de angiotensina II" são cilexetil de candesartan, losartan potássico, mesilato de eprosar- tan, e medoxomil de olmesartan.
[000372] Exemplos dos "inibidores de enzima conversora de endote- lina" são CGS-31447 e CGS-35066.
[000373] Exemplos dos "antagonistas de receptor de endotelina" são L-749805, TBC-3214, e BMS-182874.
[000374] No tratamento de diabetes, etc., por exemplo, o composto da presente invenção é considerado ser preferivelmente usado em combinação com pelo menos uma droga selecionada do grupo que consiste em agentes de sensibilização à insulina (agonistas de PPARy, agonistas de PPARα/y, agonistas de PPARδ, agonistas de PPARα/y/δ, etc.), inibidores de glicosidase, biguanidas, aceleradores de secreção de insulina, preparações de insulina, e inibidores de dipeptidil peptidase IV.
[000375] Alternativamente, considera-se preferível empregar o composto da presente invenção em combinação com pelo menos uma droga selecionada do grupo que consiste em inibidores de hidroxime- tilglutaril-CoA redutase, compostos de fibrato, inibidores de esqualeno sintase, inibidores de acil-CoA:colesterol aciltransferase, aceleradores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, inibidores de proteína de transferência de triglicerideo de microssoma, e anoréticos.
[000376] O produto farmacêutico da presente invenção pode ser ad-ministrado sistemicamente ou localmente por uma rotina oral ou uma rotina parenteral tal como rotina intra-retal, subcutânea, intramuscular, intravenosa ou percutânea.
[000377] A fim de usar o composto da presente invenção como um produto farmacêutico, qualquer forma, tal como uma composição sólida, uma composição líquida, ou qualquer outra composição, pode ser empregada, e uma forma ideal é selecionada como requerido. O produto farmacêutico da presente invenção pode ser produzido combi- nando-se um veículo farmaceuticamente aceitável com o composto da presente invenção. Concretamente, um excipiente, um agente de volume, um aglutinante, um desintegrante, um agente de revestimento, um agente de revestimento de açúcar, um regulator de pH, um agente solubilizante, ou um agente aquoso ou não-aquoso, qualquer dos quais está em uso comum, é adicionado ao composto da presente invenção. A mistura resultante pode ser formada, por uma técnica de fabricação farmacêutica comum, em uma forma de dosagem tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, um pó, uma solução ou lí-quido, uma emulsão, uma suspensão, ou uma injeção. Exemplos do excipiente e do agente de volume são a lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, óleo de oliva, óleo de sésamo, manteiga de cacau, etileno glicol ou qualquer outro material em uso comum.
[000378] Alternativamente, o composto da presente invenção pode ser farmaceuticamente fabricado formando-se um composto de inclusão com a-, β- ou y-ciclodextrina ou ciclodextrina metilada.
[000379] A dose do composto da presente invenção difere de acordo com a doença, sintomas, peso corporal, idade, ou sexo de um paciente, ou a rotina de administração ao paciente. Para adultos, a dose é preferivelmente 0,1 a 1,000 mg/kg peso corporal/dia, mais preferivelmente 0,1 a 200 mg/kg peso corporal/dia, que pode ser administrada uma vez ao dia ou em diversas porções divididas diariamente.
Exemplos [Exemplos de Preparação]
[000380] Aqui abaixo, são descritos Exemplos de Preparação para porções de aglicona dos compostos da presente invenção.
Exemplo de Preparação 1 Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-qlucono-1,5-lactona
[000381] 3,4-Diidro-2H-pirano (1,5 ml_, 16,5 mmols) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (104 mg, 0,549 mmol) foram adicionados a uma solução de clorofórmio (40 ml_) de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D- glucopiranose (2,0 g, 5,49 mmols) e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, e após a camada orgânica ser lavada com salmoura, ela foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:1) para obter o tetraidro-2H-piran-2-il-2,3,4,6-tetra- O-acetil-5-tio-D-glucopiranose amorfo amarelo-pálido (2,56 g).
[000382] Em seguida, a 25% em peso solução de metóxido de sódio (0,11 ml_, 0,55 mmol) em metanol foram adicionados a uma solução de metanol (40 ml_) de tetraidro-2H-piran-2-il-2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D- glucopiranose (2,5 g), e agitados durante três horas. Após uma pequena quantidade de gelo seco ser adicionada para neutralizar a mistura de reação, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml_). Esta solução foi adicionada em gotas a uma suspensão de hidreto de sódio (1,3 g, 32,9 mmols; 60% de óleo) e N,N-dimetilformamida (4 ml_) ao mesmo tempo que resfriada com gelo. Após a mistura de reação ser agitada até a temperatura ambiente durante 20 minutos, ela foi resfriada para 4°C e adicionada com brometo de benzila (5,6 g, 32,9 mmols). A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 12 horas, adicionada com metanol (5 ml_) e agitada durante 30 minutos.A mistura de reação foi adicionada com uma água gelada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 6:1) para obter tetraidro-2H-piran-2-il- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D- glucopiranose (3,36 g, 96% para três etapas).
[000383] Uma mistura de tetraidro-2H-piran-2-il- 2,3,4,6-tetra-O- benzil-5-tio-D-glucopiranose (3,30 g, 5,15 mmols), p-toluenossulfonato de piridínio (518 mg, 2,06 mmols) e etanol (58 ml_) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila. Após esta solução ser lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, ela foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =3:1) para obter 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D- glucopiranose (2,89 g, quant) como um cristal incolor.
[000384] 13C RMN (125 MHz, Clorofórmio-d) δ 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75,6, 76,2, 81,9, 82,9, 84,4, 127,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8,
[000385] Uma mistura de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glucopiranose (2,82 g, 5,07 mmols), dimetilsulfóxido (47 ml_) e anidrido acético (39 ml_) foi agitada até a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi adicionada com uma água gelada e extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =6:1) para obter um composto do título oleoso incolor (2,3 g, 82%).
[000386] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,70 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) 3,86 - 4,02 (m, 2 H) 4,09 - 4,22 (m, 2 H) 4,40 - 4,68 (m, 7 H) 4,83 (d, J = 11,4 Hz, 1 H) 7,12-7,41 (m, 20 H).
Exemplo de Preparação 2 Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-(4-metoxibenzil)-5-tio-D-qlucono-1,5-lactona
[000387] Síntese foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 1 empregando-se cloreto de 4-metoxibenzila em lugar de brometo de benzila.
[000388] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,77 - 3,81 (m, 12 H) 3,81 - 3,91 (m, 2 H) 4,01 - 4,15 (m, 2 H) 4,29 - 4,58 (m, 7 H) 4,74 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 8 H) 7,03 - 7,10 (m, 2 H) 7,11 - 7,30 (m, 6 H).
Exemplo de Preparação 3 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)benzeno
[000389] Uma solução de hexano de n-butillítio de 2,6 M (5,8 ml_) foi adicionada a uma mistura de 4-bromofenetol (2,87 g, 0,0143 mol) e tetraidrofurano (30 mL) a -78°C. Após a mistura ser agitada durante 0,5 hora, uma solução de tetraidrofurano (15 mL) fr 3- bromobenzaldeído (2,65 g, 0,0143 mol) foi adicionada, e também agitada durante 15 minutos para aquecer a mistura de reação até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =7:1a 5:1) para obter (3-bromofenil)(4-etoxifenil)metanol oleoso incolor (3,94 g, 90%).
[000390] Em seguida, Et3SiH (4,09 mL, 0,0256 mol) e BF3-Et2O (1,47 mL, 0,0116 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de clorofórmio (22 mL) de (3-bromofenil)(4-etoxifenil)metanol (3,92 g, 0,0128 mol) a -60°C. Após ser agitada durante uma hora, a solução de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano: acetato de etila =50:1) para obter um composto do título oleoso incolor (2,84 g, 76%).
[000391] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 7,29 - 7,34 (m, 2 H).
Exemplo de Preparação 4 Síntese de 2-(5-bromo-2-metoxibenzil)-1-benzotiofeno
[000392] Solução de hexano de n-butilítio de 1,6 M (30,5 mL) foi adicionada a uma mistura de benzo[b]tiofeno (6,6 g, 0,049 mol) e tetraidrofurano (66 mL) a -78°C. Após ser agitada durante 0,5 hora, a mistura de reação foi adicionada com uma solução de tetraidrofurano (50 mL) de 5-bromo-2-metoxibenzaldeído (10,0 g, 0,047 mol), também agitada durante cinco minutos e aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 6:1) para obter cristal amarelo-pálido (1 -benzotien-2-il)(5-bromo-2-metoxifenil)metanol (11,3 g, 69%).
[000393] Em seguida, Et3SiH (10,3 mL, 0,0642 mol) e BF3-Et2O (4,10 ml_, 0,0321 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de clorofórmio (110 mL) de (1-benzotien-2-il)(5-bromo-2- metoxifenil)metanol (1,2 g, 0,0321 mol) a -15°C. Após a mistura ser agitada durante 0,5 hora, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada. A mistura foi extraída com clorofórmio, e a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =30:1) para obter um composto do título (9,84 g, 92%) como um cristal amarelo.
[000394] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,84 (s, 3 H) 4,17 (s, 2 H) 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,19 - 7,37 (m, 4 H) 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H)
[000395] El 332, 334 (M+, M+2)
Exemplo de Preparação 5 Síntese de 2-(5-bromo-2-clorobenzil)-1-benzotiofeno
[000396] Cloreto de oxalila (3,78 mL, 0,0441 mmol) e N,N- dimetilformamida (0,06 mL) foram adicionados a uma solução de clorofórmio (20 mL) de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico (10,0 g, 0,0425 mol). Após a mistura de reação ser agitada até a temperatura ambiente durante um dia, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. A substância oleosa amarela obtida foi dissolvida em clorofórmio (20 mL). Esta solução foi adicionada em gotas a uma mistura de cloridrato de N,O-dimetoxihidroxilamina (4,56 g, 0,0468 mol), trietilamina (12,3 ml_, 0,0882 mol) e clorofórmio (50 ml_) durante 15 minutos, ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura de reação a 5°C a 10°C. Após ser agitada durante 15 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após água (20 ml_) ser adicionada à mistura de reação, a camada orgânica foi separada e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-bromo-2-cloro-N-metóxi-N-metilbenzamida (11,8 g, 99,7%) como um cristal incolor. Este foi usado na reação seguinte sem purificação.
[000397] LiAIH4(1,47 g, 0,0388 mol) foi adicionado pouco a pouco a uma solução de tetraidrofurano (108 ml_) de 5-bromo-2-cloro-N-metóxi- N-metilbenzamida (10,8 g, 0,0388 mol) de modo que a temperatura interna não excedesse a -10°C. A mistura de reação foi agitada a - 15°C durante uma hora e cuidadosamente adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e os insolúveis depositados foram filtrados com celite. Após o filtrado ser extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com 1M de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-bromo-2-clorobenzaldeído (8,1 g, 95%) como um cristal amarelo- pálido. Este foi usado na reação seguinte sem purificação.
[000398] Solução de hexano de n-butilítio de 1,6 M (26,9 ml_) foi adicionada a uma mistura de benzo[b]tiofeno (5,8 g, 0,043 mol) e tetraidrofurano (58 ml_) a -78°C durante 20 minutos. Após ser agitada durante 0,5 hora, a mistura foi adicionada com uma solução de tetraidrofurano (50 ml_) de 5-bromo-2-clorobenzaldeído (9,0 g, 0,041 mol) e agitada durante cinco minutos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1) para obter (1-benzotien-2-il)(5-bromo-2- clorofenil)metanol oleoso amarelo-pálido (10,3 g, 71%).
[000399] Em seguida, Et3SiH (9,2 mL, 0,058 mol) e BF3-Et2O (3,6 mL, 0,029 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de clorofórmio (110 mL) de (1-benzotien-2-il)(5-bromo-2-clorofenil)metanol (10,2 g, 0,0288 mol) a -15°C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada até a temperatura ambiente durante dez horas. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =60:1) para obter um composto do título oleoso incolor (5,5 g, 56%).
[000400] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,30 (s, 2 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,22 -7,37 (m, 4 H) 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 7,72-7,80 (m, 1 H).
[000401] El 336(M+), 338(M+2), 340(M+4).
Exemplo de Preparação 6 Síntese de 1-(benzilóxi)-2-bromo-4-(4-etoxibenzil)benzeno
[000402] Brometo de Benzila (3,1 mL, 0,026 mol) foi adicionado a uma mistura de 3-bromo-4-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 0,025 mol), iode- to de tetrabutilamônio (0,92 g, 2,5 mmols), carbonato de potássio (6,9 g, 0,050 mol) e N,N-dimetilformamida (70 mL) em temperatura ambien- te e agitado durante 2,5 horas. Uma mistura de gelo-água (100 ml_) foi despejada em uma mistura de reação e a solução resultante foi agitada durante uma hora. Um precipitado resultante foi filtrado e secado para obter 4-benzilóxi-3-bromobenzaldeído (7,1 g, 98%) como um pó amarelo-pálido.
[000403] Em seguida, 1,6 M de solução de hexano de n-butillítio (22,9 ml_) foi adicionado a uma mistura de 4-bromofenetol (7,3 g, 0,037 mol) e tetraidrofurano (70 ml_) a -78°C. Após ser agitada durante 0,5 hora, 4-benzilóxi-3-bromobenzaldeído (7,0 g, 0,024 mol) em uma solução de tetraidrofurano (70 ml_) foi adicionado e também agitado durante 15 minutos, e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter [4-(benzilóxi)-3-bromofenil](4-etoxifenil)metanol (8,7 g, 86%) oleoso incolor.
[000404] Em seguida, Et3SiH (6,7 mL, 0,042 mol) e BF3-Et2O (2,7 ml_, 0,021 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de clorofórmio (90 mL) de [4-(benzilóxi)-3-bromofenil](4-etoxifenil)metanol (8,7 g, 0,021 mol) a -15°C. Após ser agitada durante uma hora, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1) para obter um composto do título oleoso incolor (8,8 g, quant).
[000405] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,78 - 6,87 (m, 3 H) 6,98 - 7,10 (m, 3 H) 7,27 - 7,50 (m, 6 H).
Exemplo de Preparação 7 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-4-metoxibenzeno
[000406] A preparação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 3 empregando-se 5-bromo-2- metoxibenzaldeído e 4-bromofenetol.
[000407] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H).
Exemplo de Preparação 8 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-6-metoxibenzeno
[000408] A preparação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 3 empregando-se 3-bromo-4- metoxibenzaldeído e 4-bromofenetol.
[000409] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,78 - 6,85 (m, 3 H) 7,03 - 7,10 (m, 3 H) 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1 H).
[000410] El 320, 322(M+, M+2).
Exemplo de Preparação 9 Síntese de 2-(3-bromobenzil)-1-benzotiofeno
[000411] A preparação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 4, empregando-se 3-bromobenzaldeído e benzo[b]tiofeno.
[000412] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,19 (s, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,15 - 7,47 (m, 6 H) 7,65 - 7,70 (m, 1 H) 7,71 - 7,77 (m, 1 H).
[000413] El 302, 304(M+, M+2).
Exemplo de Preparação 10 Síntese de 2-(3-bromo-4-metoxibenzil)-1-benzotiofeno
[000414] A preparação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 4 empregando-se 3-bromo-4- metoxibenzaldeído e benzo [b]tiofeno.
[000415] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,16 - 7,35 (m, 3 H) 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,71 - 7,77 (m, 1 H).
[000416] El 332, 334 (M+, M+2).
Exemplo de Preparação 11 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-4,6-dimetoxibenzeno
[000417] A preparação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 3 empregando-se 5-bromo-2,4- dimetoxibenzaldeído e 4-bromofenetol.
[000418] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,80 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 6,75 - 6,85 (m, 2 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H)
[000419] El 350, 352 (M+, M+2).
Exemplo de Preparação 12 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-4-fluorobenzeno
[000420] A preparação foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 3 empregando-se 5-bromo-2- fluorobenzaldeído e 4-bromofenetol.
[000421] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,79 - 6,96 (m, 3 H) 7,05 - 7,16 (m, 2 H) 7,19-7,32 (m, 2 H).
[000422] El 309, 311 (M+, M+2).
Exemplo de Preparação 13 Síntese de 1-(benzilóxi)-4-bromo-2-(4-etoxibenzil)benzeno
[000423] Síntese foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 6, a partir de 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído.
[000424] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 6,8 Hz, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,01 (q, J = 6,8 Hz, 2 H) 5,03 (s, 2 H) 6,72 - 6,85 (m, 3 H) 7,02 - 7,13 (m, 2 H) 7,15 - 7,43 (m, 7 H).
Exemplo de Preparação 14 Síntese de 1 -bromo-4-cloro-3-(4-etóxi-2,5-difluorobenzil)benzeno
[000425] Cloreto de oxalila (1,89 mL, 0,0220 mol) e N,N- dimetilformamida (0,03 mL) foram adicionados a ácido 5-bromo-2- clorobenzóico (5,0 g, 0,0212 mol) em clorofórmio (10 mL) e agitados durante três horas. O óleo amarelo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvido em clorofórmio (10 mL). A esta solução, 2,5-difluorofenetol (3,4 g, 0,0214 mol) foi adicionado e em seguida cloreto de alumínio (2,9 g, 0,0214 mol) foi adicionado em por-ções a -10°C durante cinco minutos. Após a mistura de reação ser agitada a 5°C durante duas horas, uma água gelada foi adicionada. Esta foi extraída com clorofórmio três vezes. Após a camada orgânica combinada ser lavada com 1M de ácido clorídrico, água, salmoura, ela foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1) para obter (5-bromo-2-clorofenil)(4-etóxi-2,5- difluorofenil)metanona (5,59 g, 70%) como um cristal incolor.
[000426] Em seguida, Et3SiH (5,93 mL, 0,0371 mol) e BF3-Et2O (2,83 mL, 0,0224 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de clorofórmio - acetonitrila (1:1; 60 mL) de (5-bromo-2-clorofenil)(4- etóxi-2,5-difluorofenil)metanona (5,58 g, 0,0149 mol) a 4°C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 12 horas e agitada a 45°C durante mais três horas. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano: acetato de etila =10:1) para obter um composto do título oleoso incolor (3,8 g, 71%).
[000427] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,98 (s, 2 H) 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,71 (dd, J = 11,3, 7,1 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J = 11,3, 7,1 Hz, 1 H) 7,18-7,38 (m, 3 H).
[000428] El 360(M+), 362(M+2), 364(M+4).
Exemplo de Preparação 15 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etóxi-3-fluorobenzil)benzeno
[000429] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e 2- fluorofenetol.
[000430] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,79 - 6,95 (m, 3 H) 7,18 - 7,35 (m, 3 H)
[000431] El 342(M+), 344(M+2), 346(M+4).
Exemplo de Preparação 16 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(3-cloro-4- etoxibenziDbenzeno
[000432] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14, empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e 2- clorofenetol.
[000433] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,96 (s, 2 H) 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 6,95 - 7,03 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 3 H).
Exemplo de Preparação 17 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-4-metilbenzeno
[000434] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14, empregando-se ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (sintetizado em referência à Publicação de Patente Internacional WO0127128) e fenetol.
[000435] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 3,86 (s, 2 H) 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,76 - 6,87 (m, 2 H) 6,94 - 7,07 (m, 3 H) 7,17 - 7,30 (m, 2 H).
[000436] El 304(M+), 306(M+2).
Exemplo de Preparação 18 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(2,4-dimetoxibenzil)benzeno
[000437] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e 1,3- dimetoxibenzeno.
[000438] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,95 (s, 2 H) 6,36 - 6,53 (m, 2 H) 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,13 - 7,28 (m, 3 H).
Exemplo de Preparação 19 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metoxibenzil)benzeno
[000439] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e anisol.
[000440] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,80 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 3 H).
Exemplo de Preparação 20 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-terc-butilbenzil)benzeno
[000441] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e terc- butilbenzeno.
[000442] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,31 (s, 9 H) 4,03 (s, 2 H) 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 2 H) 7,22 - 7,37 (m, 5 H).
Exemplo de Preparação 21 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metilbenzil)benzeno
[000443] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e tolueno.
[000444] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 7,03 - 7,16 (m, 4 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H).
[000445] El 294 (M+), 296 (M+2).
Exemplo de Preparação 22 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metiltiobenzil)benzeno
[000446] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e tioa- nisol.
[000447] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,47 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, 2 H) 7,17 - 7,32 (m, 5 H).
Exemplo de Preparação 23 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etilbenzil)benzeno
[000448] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e etil- benzeno.
[000449] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3 H) 2,63 (q, J = 7,7 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H)
[000450] El 308(M+), 310(M+2).
Exemplo de Preparação 24 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-isopropilbenzil)benzeno
[000451] Síntese foi realizada por um método similar ao Exemplo de Preparação 14 empregando-se ácido 5-bromo-2-clorobenzóico e cu- meno.
[000452] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H) 2,79 - 2,97 (m, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 7,05 - 7,32 (m, 7 H).
[000453] El 322(M+), 324(M+2).
Exemplo de Preparação 25 Síntese de 2-(5-bromo-2-clorobenzil)benzofurano.
[000454] A síntese foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 5 empregando-se benzofurano em lugar de benzotiofeno.
[000455] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,20 (s, 2 H) 6,40 - 6,46 (m, 1 H) 7,13 - 7,54 (m, 7 H).
[000456] El 319 (M+), 321 (M+2).
Exemplo de Preparação 26 Síntese de 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-6-metóxi-4-metilbenzeno.
[000457] Bromo (3,87 mL, 0,076 mol) foi adicionado em gotas a 5°C a uma mistura de ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico (10 g, 0,060 mol), Fe (0,20 g, 3,61 mmols) e clorofórmio (10 mL). Após a mistura de reação ser aquecida até a temperatura ambiente, ela foi agitada durante a noite. Após clorofórmio (600 mL) ser adicionado, esta suspensão foi lavada com 10% de hidrogenossulfato de sódio (200 mLx2) e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o pó amarelo-pálido obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi recristalizado de metanol duas vezes para obter ácido 5-bromo-4-metóxi-2-metilbenzóico (4,96 g, 34%).
[000458] Alternativamente, ácido 5-bromo-4-metóxi-2-metilbenzóico pode ser sintetizado de 4'-hidróxi-2'-metilacetofenona como um material de partida. Carbonato de potássio (0,720 mg, 5,21 mmols) e iodeto de metila (0,542 g, 3,82 mmols) foram adicionados a uma solução de acetona (10 mL) de 4'-hidróxi-2'-metilacetofenona (0,552 g, 3,47 mmols) e agitados em temperatura ambiente durante 12 horas. Iodeto de metila (0,24 g, 1,73 mmol) foi também adicionado, e a mistura foi aquecida até o refluxo durante duas horas. Após resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Após o clorofórmio ser adicionado ao resíduo, insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado para obter 4'-metóxi-2'- metilacetofenona (0,57 g). Em seguida, oxona (0,79 g, 1,27 mmol) e NaBr (0,13 g, 1,27 mmol) foram adicionados a uma solução de aceto- na (4 mL) - água (4 mL) de 4'-metóxi-2'-metilacetofenona (0,21 g, 1,27 mmol), e agitados em temperatura ambiente durante uma hora. Após água e acetato de etila serem adicionados à mistura de reação, a camada orgânica foi separada e lavada com água, uma solução aquosa de carbonato de sódio saturada e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter mistura de 4:1 (0,28 g) de 5'-bromo-4'- metóxi-2'-metilacetofenona e 3'-bromo-4'-metóxi-2'-metilacetofenona. Em seguida, a mistura de 4:1 (0,26 g) de 5'-bromo-4'-metóxi-2'- metilacetofenona e 3'-bromo-4'-metóxi-2'-metilacetofenona foi adicionada com 5% de solução de NaOCI (3 mL) e hidróxido de potássio (0,92 g) e aquecida até o refluxo durante 2,5 horas. Após resfriada para temperatura ambiente, a mistura de reação foi tornada acídica com 2M de HCI. Após a mistura ser extraída com acetato de etila, uma fase orgânica foi lavada com 1 M de HCI, salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi lavada com metanol para obter ácido 5-bromo-4-metóxi-2-metilben- zóico (112 mg) como um pó incolor.
[000459] Em seguida, o composto do título (5,80g) foi sintetizado de ácido 5-bromo-4-metóxi-2-metilbenzóico (4,93 g, 0,0201 mol) e fenetol por um método similar ao Exemplo de Preparação 14.
[000460] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,71 (s, 1 H) 6,77 - 6,83 (m, 2 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 7,24 (s, 1 H).
[000461] El 335(M+), 337(M+2).
Exemplo de Preparação 27 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etoxibenzil)-6-metoxibenzeno
[000462] Uma suspensão de 2-bromo-5-clorofenol (2,85 g, 13,7 mmols; sintetizada em referência à Publicação de Patente Internacio- nal WO 0109122), carbonato de potássio (1,89 g, 13,7 mmols), n- BiuNI (50 mg, 0,137 mmol), iodeto de metila (1,28 mL, 20,6 mmols) e N,N-dimetilformamida (8,0 mL) foi agitada durante duas horas. Uma água gelada foi adicionada e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após 0 dessecante ser filtrado, 0 resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =95:5) para obter 2-bromo-5-cloroanisol incolor oleoso (2,94 g, 97%). Em seguida, cloreto de oxalila (1,23 mL, 15,1 mmols) e N,N-dimetilformamida (2 gotas) foram adicionados ao ácido 4-etoxibenzóico (2,28 g, 13,7 mmols) em clorofórmio (8 mL) e agitados durante cinco horas. O óleo amarelo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi dissolvido em clorofórmio (5 mL). A esta solução, uma solução de clorofórmio (10 mL) de 2-bromo-5-cloroanisol (2,94 g, 13,3 mmols) foi adicionada e em seguida cloreto de alumínio (2,07 g, 15,5 mmols) foi adicionado em porções a -10°C durante cinco minutos. Após ser agitada a 5°C durante uma hora, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e agitada durante 13 horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada e extraída com clo-rofórmio três vezes. Após lavada com 1 M de ácido clorídrico, água, salmoura, a camada orgânica combinada foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após 0 dessecante ser filtrado, 0 resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (hexano: acetato de etila =9:1) para obter (5-bromo-2-cloro-6-metoxifenil)(4-etoxifenil)metanona (1,53 g, 31%) como um cristal incolor.
[000463] Em seguida, Et3SiH (1,62 mL, 10,1 mmols) e BF3-Et2O (0,772 mL, 6,09 mmols) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de clorofórmio - acetonitrila (1:1; 16 mL) de (5-bromo-2-cloro- 6-metoxifenil)(4-etoxifenil)metanona (1,50 g, 4,06 mmols) a -5°C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =20:1) para obter um composto do título oleoso incolor (1,48 g, 99%).
[000464] 1H RMN (200 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,77 - 6,87 (m, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,29 (s, 1 H).
[000465] El 354(M+), 356(M+2), 358(M+4).
Exemplo de Preparação 28 Síntese de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etilbenzil)-6-metoxibenzeno
[000466] Síntese foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 27 empregando-se ácido 4-etilbenzóico em lugar de ácido 4-etoxibenzóico.
[000467] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,04-7,18 (m, 4 H) 7,32 (s, 1 H).
[000468] El 338, 340, 342 (M+, M+2, M+4).
Exemplo de Preparação 29 Síntese de 1 -bromo-4-cloro-3-(4-isopropilbenzil)-6-metoxibenzeno.
[000469] Síntese foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 27 empregando-se ácido 4-isopropilbenzóico em lugar de ácido 4-etoxibenzóico.
[000470] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6 H) 2,82 - 2,94 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,05-7,20 (m, 4 H) 7,33 (s, 1 H).
[000471] El 352, 354, 356 (M+, M+2, M+4).
Exemplo de Preparação 30 Síntese de 1-benzilóxi-2-bromo-4-(4-etoxibenzil)-5-metilbenzeno
[000472] Síntese foi realizada de uma maneira similar ao Exemplo de Preparação 3 empregando-se 4-benzilóxi-3-bromo-6-metilbenzaldeído em lugar de 3-bromobenzaldeído.
[000473] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6,77 - 6,85 (m, 2 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,30 - 7,44 (m, 3 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H). El 410(M+), 412(M+2).
Exemplo de Preparação 31 Síntese de 1-bromo-2,4-(dibenzilóxi)-5-(4-etoxibenzil)benzeno
[000474] Uma suspensão de ácido 5-bromo-2,4-diidroxibenzóico (5,0 g, 0,0215 mol), carbonato de potássio (9,8 g, 0,0710 mol), n-Bu4NI(79 mg, 0,215 mmol), brometo de benzila (8,4 mL, 0,0710 mol) e N,N- dimetilformamida (40,0 mL) foi agitada durante 60 horas. Água gelada foi adicionada e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida, foi dissolvido em tetraidrofurano (150 mL). Esta solução foi resfriada para -15°C e LÍAIH4 (1,22 g, 0,0323 mol) foi adicionado pouco a pouco. Após a mistura ser agitada a -5°C durante 1,5 hora, LÍAIH4 (0,41 g, 0,011 mol) foi também adicionado. A mistura de reação foi agitada a 5°C durante uma hora e cuidadosamente adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada, e os insolúveis resultantes foram filtrados com celite. Após 0 filtrado ser extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com 1M de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida após o dessecante ser filtrado para obter álcool de 5-bromo-2,4-(dibenzilóxi)benzila (12,1 g). Este foi usado na reação seguinte sem purificação.
[000475] Dióxido de Manganês (IV)(13,1 g, 0,150 mol) foi adicionado a uma solução de tolueno (150 mL) de álcool 5-bromo-2,4- (dibenzilóxi)benzila (12,1 g). Esta mistura foi agitada até a temperatura ambiente durante 15 horas e também agitada a 80°C durante quatro horas e a 100°C durante duas horas. Dióxido de manganês (IV) (4,0 g) foi também adicionado e a mistura foi agitada a 100°C durante quatro horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e os insolúveis foram filtrados com celite. Os sólidos obtidos por concentração do filtrado foram recristalizados de um solvente misto de hexano - acetato de etila para obter 5-bromo-2,4-(dibenzilóxi)benzaldeído (3,6 g, 43%) como um pó incolor.
[000476] Em seguida, o composto do título foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Preparação 3 empregando-se 5-bromo- 2,4-(dibenzilóxi)benzaldeído em lugar de 3-bromobenzaldeído.
[000477] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,84 (s, 2 H) 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 4,96 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 6,75 - 6,82 (m, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,20 - 7,48 (m, 11 H).
[000478] El 525(M+), 527(M+2).
Exemplo de Preparação 32 Síntese de 1-bromo-2-metóxi-4-metil-5-(4-metilbenzil)benzeno
[000479] Cloreto de oxalila (3,43 mL, 0,0400 mmol) e N,N- dimetilformamida (2 gotas) foram adicionados à solução de clorofórmio (60 mL) de ácido 4-metóxi-2-metilbenzóico (5,0 g, 0,0300 mol). Após a mistura de reação ser agitada até a temperatura ambiente durante uma hora, o solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida. A substância oleosa amarela obtida foi dissolvida em clorofórmio (60 mL). Tolueno (3,52 mL, 0,0330 mol) e cloreto de alumínio (8,02 g, 0,0601 mol) foram adicionados a esta solução enquanto resfriada sobre gelo, e a mistura de reação foi agitada durante três horas e meia, ao mesmo tempo que mantendo a mistura de reação resfriada. Após 5% de ácido clorídrico serem adicionados a uma mistura de reação e extraídos com clorofórmio, a fase orgânica foi lavada com 10% de ácido clorídrico, água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sí- lica-gel (hexano: acetato de etila =15:1) para obter (4-metóxi-2- metilfenil) (4-metilfenil)metanona oleosa amarela (4,26 g, 58,9%).
[000480] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 6,74 (dd, J = 8,5, 2,56 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 2 H)
[000481] ESI m/z = 263 (M+Na)
[000482] EtsSiH (8,5 mL, 0,0531 mol) foi adicionado a uma solução mista de clorofórmio (8 mL) e acetonitrila (32 mL) de (4-metóxi-2-metil- fenil)(4-metilfenil)metanona, e BF3-Et2O (4,5 mL, 0,0354 mol) foi adicionado em gotas ao mesmo tempo que resfriado sobre gelo. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada para 50°C durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo, uma fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =15:1) para obter 4-metóxi-2-metil-1-(4-metilbenzil)benzeno oleoso incolor (3,89 g, 97%).
[000483] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,21 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 6,65 - 6,74 (m, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 3H) 7,03-7,11 (m, 2 H)
[000484] El 226 (M+)
[000485] Br2 foi adicionado em gotas a uma solução de ácido acético (35 mL) de 4-metóxi-2-metil-1-(4-metilbenzil)benzeno ao mesmo tempo que resfriado sobre gelo. A mistura de reação foi agitada a 110°C durante duas horas. Após a mistura de reação ser adicionada com água, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =15:1) para obter um composto do título oleoso amarelo (4,21 g, 80%).
[000486] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,94 - 7,11 (m, 4 H) 7,26 (s, 1 H).
[000487] El 304 (M+), 306 (M+2).
Exemplo de Preparação 33 Síntese de 1-bromo-2-metóxi-4-metil-5-(4-etilbenzil)benzeno
[000488] O composto do título foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Preparação 32, empregando-se etilbenzeno em lugar de tolueno.
[000489] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,97 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 (s, 1 H).
[000490] EI318(M+).
Exemplo de Preparação 34 Síntese de 1 -bromo-2-metóxi-4-metil-5-(4-isopropilbenzil)benzeno
[000491] O composto do título foi sintetizado por um método similar ao Exemplo de Preparação 32 empregando-se cumeno em lugar de tolueno.
[000492] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (s, 3 H) 1,24 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,81-2,92 (m, 1 H) 3,85 (bs, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,98 - 7,06 (m, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H).
[000493] El 322 (M+), 334 (M+2).
Exemplo de Preparação 35 Síntese de 2-(4-etilbenzil)fenol
[000494] 1-Bromo-4-etilbenzeno (6,69 g, 0,036 mol) foi adicionado a uma suspensão de magnésio (17,2g) e tetraidrofurano (50 mL) e aquecido até o refluxo. Subseqüentemente, uma solução de tetraidrofurano (300 mL) de 1-bromo-4-etilbenzeno (97,9 g, 0,529 mol) foi adicionada durante duas horas em temperatura ambiente. Após agitada até a temperatura ambiente durante 1,5 hora, a mistura de reação foi resfriada para 4°C e uma solução de tetraidrofurano (100 mL) de 2-benziloxibenzaldeído (100 g, 0,471 mol) foi adicionada durante uma hora. Após ser agitada durante duas horas, a mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada. Após a mistura ser extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =95:5) para obter (2-benziloxifenil)(4-etilfenil)metanol (152 g) como um sólido incolor.
[000495] 1H-RMN(CDCh) δ 1,23(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,64(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90(d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,03(s, 2H), 6,03(d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,90-7,37 (m, 12H).
[000496] Então uma mistura de (2-benziloxifenil)(4-etilfenil)metanol (78,5 g), 10% de carbono ativado por paládio (5,2g), ácido clorídrico concentrado (10,4 mL) e metanol (850 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 24 horas. Após filtrar os insolúveis, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e em seguida, o resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter o composto do título (56,8 g) como um óleo incolor.
[000497] 1H-RMN(CDCh) δ ppm 1,21 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,62(q, J = 7,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,64(s, 1H), 6,77-7,18(m, 8H).
[000498] El 213(M+H).
Exemplo de Preparação 36 Síntese de 3-(4-etilfenilóxi)-bromobenzeno
[000499] Uma suspensão de 3-bromofenol (2,3 g, 13,3 mmols), de ácido 4-etilfenilborônico (1,0 g, 6,67 mmols), de peneira molecular 4A (14,7 g), CU(OAC)2 (1,21 g, 6,67 mmols) e de clorofórmio (25 mL) foi agitada até a temperatura ambiente durante três minutos e adicionada com trietilamina (3,6 mL) e piridina (2,7 mL). Os insolúveis foram filtrados com celite após a mistura ser agitada durante 15 horas. Após o filtrado ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =95:5) para obter 1,89 g de um composto do título incolor oleoso.
[000500] El 276(M+), 278(M+2).
Exemplo de Preparação 37 Síntese de 3-bromo-5-(4-etoxibenzil)piridina
[000501] Uma solução de tetraidrofurano (25 mL) de piridina de 3,5- dibromo (5 g, 0,0211 mol) foi adicionada em gotas a uma mistura de uma solução de tetraidrofurano (21,1 mL) de 1M de cloreto de magnésio de isopropila e tetraidrofurano (10 mL) a 4°C durante 15 minutos. Após agitar em temperatura ambiente durante 2,5 horas, a mistura de reação foi adicionada com 4-etoxibenzaldeído (2,93 mL, 0,0211 mol) e agitada durante mais 1,5 hora. Após a mistura de reação ser adicionada com água, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:1) para obter (5-bromopiridina-3-il)(4-etoxifenil) metanol (5,0 g, 77%) como uma substância oleosa amarela.
[000502] Em seguida, ácido trifluoroacético (12,5 mL, 0,162 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de clorofórmio de (5- bromopiridina-3-il)(4-etoxifenil)metanol (2,5 g, 8,11 mmols) e EtsSiH (5,1 mL, 40,6 mmols) a 4°C e agitados em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi adicionada com água e extraída com clorofórmio. Após lavada com salmoura, a fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter o composto do título em forma de agulha incolor (1,83 g, 77%).
[000503] 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,41 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,02 (q, J = 6,99 Hz, 2 H) 6,85 (d, J = 8,70 Hz, 2 H) 7,07 (d, J = 8,70 Hz, 2 H) 7,59 (t, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H)
[000504] ESI m/z = 292(M+H), 294(M+2+H).
Exemplo de Preparação 38 Síntese de 1-bromo-3-[(2E ou Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]benzeno
[000505] Uma mistura de cloreto de (4-etilbenzil)trifenilfosfônio (3,52 g, 8,44 mmols) e tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada com 2M de solução de diisopropilamina de lítio (heptano Ztetraidrofurano/etilbenzeno, 4,2 mL, 8,4 mmols) ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e agitada até a temperatura ambiente durante uma hora. Esta solução foi adicionada em gotas a uma solução de tetraidrofurano (10 mL) de (3- bromofenil)acetaldeído (0,56 g, 2,81 mmols), e agitada até a temperatura ambiente durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicio- nada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano:clorofórmio =20:1) para obter um composto do título oleoso incolor (0,41 g, 50%, mistura E/Z).
[000506] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,17 - 1,30 (m, J = 7,41, 7,41, 7,41 Hz, 3 H) 2,56-2,72 (m, 2 H) 3,47 - 3,68 (m, 2 H) 5,70 - 6,63 (m, 2 H) 7,04 - 7,46 (m, 8 H).
[000507] El 300, 302 (M+, M+2).
Exemplo de Preparação 39 Síntese de 3-bromo-7-(4-metilbenzil)-1-benzotiofeno
[000508] Uma solução de acetonitrila (30 mL) de 7-(4-metilbenzil)-1- benzotiofeno (1,24 g, 5,20 mmols) foi adicionada com N-bromossuccinimida (1,01 g, 5,72 mmols) e agitada até a temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e diluído com acetato de etila. Após ser lavada com 20% em peso de solução aquosa de tiossulfato de sódio e salmoura, a fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (hexano: acetato de etila =100:1-50:1) para obter um composto do título incolor em pó (0,92 g, 56%).
[000509] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 4,12 - 4,26 (m, 2 H) 7,07 - 7,23 (m, 5 H) 7,37 - 7,50 (m, 2 H) 7,72 (d, J = 7,46 Hz, 1 H).
[000510] El 316, 318 (M+, M+2). Exemplo 1
Figure img0031
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-(4-etilbenzil)]fenil]-5-tio-D- qlucopiranose
[000511] Uma mistura de magnésio (55 mg, 2,25 mmols), de 1- bromo-3-(4-etilbenzil)benzeno (496 mg, 1,80 mmol; sintetizada em referência à Publicação de Patente Internacional WO0127128) e tetraidrofurano (2,0 mL) foi aquecida até o refluxo durante uma hora. A mistura de reação foi também agitada até a temperatura ambiente durante uma hora e em seguida resfriada para 0°C. A esta solução, uma solução de tetraidrofurano (5,0 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D- glucono-1,5-lactona (500 mg, 0,901 mmol) foi adicionada em gotas e agitada até a temperatura ambiente durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter o composto do título (440 mg, 65%) como uma substância incolor oleosa.
[000512] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,04 (s, 1 H) 3,48 - 3,57 (m, 1 H) 3,64 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1 H) 3,74 (d, J = 10,1 Hz, 1 H) 3,88 - 4,17 (m, 6 H) 4,41 (d, J = 10,1 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,65 (d, J = 10,7 Hz, 1 H) 4,81 - 4,95 (m, 3 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 7,03 - 7,21 (m, 10 H) 7,22 - 7,36 (m, 14 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H).
[000513] ESI m/z = 773 (M+Na).
Exemplo 2 Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-(4-etilbenzil)fenil]-5-tio-D- qlucopiranose por meio de complexo ato
[000514] Uma mistura de 1-bromo-3-(4-etilbenzil)benzeno (1,0 g, 3,63 mmols) e éter de dietila (10 mL) foi resfriada para -78°C e adicionada com 2,6 M de solução de hexano de n-butilítio (1,4 mL) em uma atmosfera de ar. Após ser agitada durante 20 minutos, a mistura de reação foi aquecida para -20°C e agitada durante 45 minutos. Esta solução foi adicionada em gotas a uma suspensão de Cul (347 mg, 1,82 mmol) em éter de dietila (10 mL) empregando-se uma cânula. A suspensão tornou-se preta durante a adição em gotas e ela foi aquecida até -9°C. Após a adição em gotas, a suspensão foi agitada a -15°C durante 15 minutos, uma solução de éter de dietila (4,0 mL) de 2,3,4,6- tetra-O-benzil-5-tio-D-glucono-1,5-lactona (671 mg, 1,21 mmol) foi adicionada em gotas, e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter o composto do título (1,0g) como uma substância incolor oleosa. O espectro de RMN concordou com aquele de Exemplo 1, Exemplo 3
Figure img0032
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(4-etilbenzil)fenil]-1- tio-D-qlucitol
[000515] Uma solução de diclorometano (20 mL) de 2,3,4,6- tetra-O- benzil-1 -C-[3-(4-etilbenzil)fenil]-5-tio-D-glucopiranose (410 mg, 0,546 mmol) foi adicionada seqüencialmente com EtsSiH (0,523 mL, 3,28 mmols) e BFs-Et2θ (0,276 mL, 2,18 mmols) a -18°C e agitado durante 0,5 hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1) para obter o composto do título (250 mg, 62%) como uma substância incolor em pó.
[000516] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,53 (t, J = 8,9 Hz, 1 H) 3,67 - 3,99 (m, 8H) 4,47 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 4,60 (d, J = 10,7 Hz, 1 H) 4,85 - 4,94 (m, 3 H) 6,62 - 6,69 (m, 2 H) 7,00 - 7,20 (m, 10 H) 7,22-7,36 (m, 16 H).
[000517] ESI m/Z = 757 (M+Na).
[000518] Ponto de fusão 100,0-102,5°C. Exemplo 4
Figure img0033
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(4-etilbenzil) fenill-1-tio-D-qlucitol
[000519] 1 M de solução de diclorometano (4,08 mL) de BBrs foi adicionada em gotas a uma solução de diclorometano (20 mL) de (1S)- 1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[3-(4-eti I benzi l)fen i I]-1 -tio-D-glucitol (200 mg, 0,272 mmol) a -78°C. Após ser agitada nesta temperatura durante 2,5 horas, a mistura foi adicionada com metanol (5,0 mL) e piridina (3,0 mL) seqüencialmente. Esta mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol =10:1) para obter um composto do título amorfo incolor (23 mg, 23%).
[000520] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) 2,95 - 3,03 (m, 1 H) 3,20 - 3,28 (m, 1 H) 3,60 (dd, J = 10,3, 9,0 Hz, 1 H) 3,70 - 3,78 (m, 3 H) 3,88 - 3,98 (m, 3 H) 7,09 (brs, 5 H) 7,17 - 7,23 (m, 3 H).
[000521 ] ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (M-H). Exemplo 5
Figure img0034
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-metóxi-4-metil-(4- etoxibenzil)fenill-5-tio-D-qlucopiranose
[000522] Cinco gotas de 1,2-dibromoetano foram adicionadas a uma mistura de magnésio (41 mg, 1,67 mmol), 1-bromo-3-(4-etoxibenzil)-6- metóxi-4-metilbenzeno (0,51 g, 1,51 mmol) e tetraidrofurano (2 mL). Após ser aquecida até o refluxo durante uma hora, esta mistura foi deixada descansar até uma temperatura ambiente para preparar um reagente de Grignard. Uma solução de tetraidrofurano (1,40 mL) de 1,0 M de cloreto de magnésio de i-propila e do reagente Grignard preparado foi adicionada em gotas seqüencialmente a uma solução de tetraidrofurano (5 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glucono-1,5- lactona (0,76 g, 1,38 mmol) ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com sal-moura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter (0,76 g, 68%) um composto do título oleoso amarelo.
[000523] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,37 (t, J = 6,92 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,51 - 4,20 (m, 12 H) 3,85 - 3,89 (m, 3 H) 4,51 (s, 2 H) 4,65 (d, J = 10,72 Hz, 1 H) 4,71 (d, J = 5,75 Hz, 1 H) 4,78 - 4,99 (m, 3 H) 6,59-7,43 (m, 26 H) Exemplo 6
Figure img0035
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-metóxi-4-metil-5- (4-etoxibenzil)fenil]-1-tio-D-qlucitol
[000524] Uma solução de acetonitrila (18 mL) de 2,3,4,6-tetra-O- benzil-1-C-[2-metóxi-4-metil-5-(4-etoxibenzil)fenil]-5-tio-D- glucopiranose (840 mg, 1,04 mmol) foi adicionada seqüencialmente com EtsSiH (0,415 mL, 2,60 mmols) e BF3-EÍ2O (0,198 mL, 1,56 mmol) a -18°C e agitada durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sí- lica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter o composto do título (640 mg, 77%).
[000525] 1H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,35 (t, J = 6,88 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,02 - 3,21 (m, 1 H) 3,55 (t, J = 9,40 Hz, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3,74 - 3,97 (m, 10 H) 4,01 (s, 1 H) 4,45 - 4,56 (m, 3 H) 4,60 (d, J = 10,55 Hz, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 4,90 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 6,58 - 6,76 (m, 5 H) 6,90 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,09 - 7,19 (m, 5 H) 7,23 - 7,35 (m, 15 H).
[000526] ESI m/z = 812 (M+NH4). Exemplo 7
Figure img0036
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[3-(4-etoxibenzil)-6-metóxi-4-metilfenil]-1- tio-D-qlucitol
[000527] Uma mistura de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2- metóxi-4-metil-5-(4-etoxibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol (630 mg, 0,792 mmol), de 20% de hidróxido de paládio sobre carbono ativado (650 mg) e de acetato de etila (10 mL) - etanol (10 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 66 horas. Os insolúveis em uma mistura de reação foram filtrados com celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purifidado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol =10:1) para obter um composto do título incolor em pó (280 mg, 81%) como 0,5 hidrato.
[000528] 1H RMN (600 MHz, METANOL- d4) δ ppm 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,92 - 3,01 (m, 1 H) 3,24 (t, J = 8,71 Hz, 1 H) 3,54 - 3,60 (m, 1 H) 3,72 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,94 (dd, J = 11,5, 3,7 Hz, 1 H) 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) 4,33 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1 H). ESI m/z = 452 (M+NH4+), 493 (M+CH3CO2-). ponto de fusão 155,0 - 157,0°C. Análise Calculada para C23H3oOeS-0,5H2θ: C, 62,28; H, 7,06, Encontrada: C, 62,39; H, 7,10, Exemplo 8
Figure img0037
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-(4- etoxibenzil)fenill-5-tio-D-qlucopiranose.
[000529] Três gotas de 1,2-dibromoetano foram adicionadas a uma mistura de magnésio (175 mg, 7,20 mmols), 1-(benzilóxi)-2-bromo-4- (4-etoxibenzil)benzeno (2,29 g, 5,76 mmols) e tetraidrofurano (6,0 mL) e esta mistura foi aquecida até o refluxo durante uma hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e tetraidrofurano (5,0 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glucono-1,5-lactona (1,6 g, 2,9 mmols) foi adicionado em gotas a esta solução e agitado em temperatura ambiente durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =6:1) para obter o composto do título (1,48 g, 59%) como um pó amarelo-pálido.
[000530] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,48 - 3,71 (m, 2 H) 3,77 - 4,10 (m, 9 H) 4,51 (brs, 2 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 4,77 - 4,94 (m, 3 H) 5,09 (s, 2 H) 6,64 - 7,40 (m, 32 H).
[000531 ] ESI m/z = 895 (M+Na). Exemplo 9
Figure img0038
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4- etoxibenzil)fenil]-1-tio-D-qlucitol
[000532] Uma solução de clorofórmio (8,0 mL) e acetonitrila (8,0 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-(4-etoxibenzil)fenil]-5-tio- D-glucopiranose (850 mg, 0,974 mmol) foi adicionada seqüencialmen- te com EtsSiH (0,933 mL, 5,84 mmols) e BF3-EÍ2O (0,494 mL, 3,90 mmols) a -20°C e agitada durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sí- lica-gel (hexano: acetato de etila =8:1) para obter o composto do título (810 mg, 97%) como uma substância incolor em pó.
[000533] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3,54 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) 3,65 - 3,76 (m, 1 H) 3,77 - 4,06 (m, 8 H) 4,40 - 4,73 (m, 5 H) 4,83 - 5,12 (m, 5 H) 6,62 - 6,87 (m, 5 H) 6,92 - 7,46 (m, 27 H).
[000534] ESI m/z = 879(M+Na) Exemplo 10
Figure img0039
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-(4-etilbenzil)-2-hidróxi-fenil]-1 -tio-D- glucitol
[000535] Uma mistura de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-etoxibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol (810 mg, 0,954 mmol), de 20% hidróxido de paládio sobre carvão ativado (800 mg) e de acetato de etila (5,0 mL) - etanol (5,0 mL) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 46 horas. Os insolúveis de mistura de reação foram filtrados com celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca-gel (clorofórmio:metanol =10:1 a 5:1) para obter um composto do título incolor em pó (202 mg, 53%) como 0,7 hidrato.
[000536] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,94 - 3,05 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,60 (m, 1 H) 3,69 - 3,88 (m, 4 H) 3,90 - 4,04 (m, 3 H) 4,33 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 6,76 - 6,90 (m, 3 H) 7,03 - 7,15 (m, 3 H). ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M- H). ponto de fusão 145,0-150,0°C. Análise Calculada para C22H28θeS-0,7 H2O: C, 61,00; H, 6,86, Encontrada: C, 60,81; H, 6,89. Exemplo 11
Figure img0040
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-cloro-3-(4-etóxi- 2-metilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
[000537] Cinco gotas de 1,2-dibromoetano foram adicionados a uma mistura de magnésio (1,11 g, 45,7 mmols), 2-(5-bromo-2-clorofenil)- 1,3-dioxolano (9,64 g, 36,5 mmols) e tetraidrofurano (20 mL) e esta mistura foi aquecida até o refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e tetraidrofurano (15 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glucono-1,5-lactona (10,14 g, 36,5 mmols) foi adicionado em gotas a esta solução e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1 a 3:1) para obter um 2,3,4,6-tetra-O- benzil-1 -C-[4-cloro-3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]-5-tio-D-glucopiranose incolor amorfo (11,81 g, 87%).
Figure img0041
[000538] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,06 (s, 1 H) 3,47 - 3,58 (m, 1 H) 3,64 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1 H) 3,83 - 4,21 (m, 9 H) 4,48 - 4,56 (m, 3 H) 4,66 (d, J = 10,6 Hz, 1 H) 4,82 - 4,97 (m, 3 H) 6,15 (s, 1 H) 6,77 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 5 H) 7,23 - 7,37 (m, 14 H) 7,55 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
[000539] Em seguida, 6M de ácido clorídrico (120 mL) foram adicionados a uma solução de tetraidrofurano (50 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1- C-[4-cloro-3-(1,3-dioxolano-2-il)fenil]-5-tio-D-glucopiranose (6,01 g, 8,12 mmols) ao mesmo tempo resfriados por gelo, e agitados em temperatura ambiente durante dois dias. A mistura de reação foi adicionada com uma água gelada e extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =3:1) para obter 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(4-cloro-3-formilfenil)-5- tio-D-glucopiranose incolor amorfo (4,53 g, 80%).
Figure img0042
[000540] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,14 (s, 1 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 3,63 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1 H) 3,87 - 4,16 (m, 5 H) 4,45 - 4,72 (m, 4 H) 4,80 - 5,05 (m, 3 H) 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) 7,02 - 7,43 (m, 19 H) 7,74 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 10,39 (s, 1 H).
[000541] Em seguida, 2,6 M de solução de hexano de n-butilítio (1,6 mL) foram adicionados a uma mistura de 1-bromo-4-etóxi-2- metilbenzeno (0,94 g, 4,37 mmols) e tetraidrofurano (12 mL) a -78°C. Após ser agitada durante uma hora, a mistura foi adicionada com uma solução de tetraidrofurano (10mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(4- cloro-3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranose(1,52 g, 2,18 mmols), e, também agitada durante 20 minutos, e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =2:1) para obter 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-{4-cloro-3-[(4-etóxi- 2-metilfenil) (hidróxi)metil]fenil}-5-tio-D-glucopiranose (1,72 g, 95%) como uma mistura diastereômera amorfa amarela.
[000542] Em seguida, solução de acetonitrila (20 mL) de 2,3,4,6-tetra- O-benzil-1-C-{4-cloro-3-[(4-etóxi-2-metilfenil)(hidróxi)metil]fenil}-5-tio-D- glucopiranose (1,72 g, 2,06 mmols) foi adicionada seqüencialmente com EtsSiH (1,98 mL, 12,4 mmols) e BF3-EÍ2O (1,04 mL, 8,27 mmols) ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo. Após ser agitada durante uma hora, a mistura de reação foi aquecida até uma temperatura ambiente e agitada durante três horas. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[4-cloro-3-(4-etóxi-2- metilbenzil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1,01 g, 61%) como um pó incolor.
[000543] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 3,01 - 3,12 (m, 1 H) 3,48 (t, J = 8,9 Hz, 1 H) 3,65 - 4,06 (m, 10 H) 4,46 - 4,61 (m, 4 H) 4,80 - 4,91 (m, 3 H) 6,58 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,68 - 6,76 (m, 2 H) 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,10 - 7,39 (m, 21 H). Exemplo 12
Figure img0043
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[4-cloro-3-(4-etóxi-2-metilbenzil)fenil]-1- tio-D-qlucitol
[000544] Uma solução de anisol (10 mL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzi I-1 -[4-cloro-3-(4-etóxi-2-meti I benzi I)fen i I]-1 -tio-D-g I ucitol (0,99 g, 1,23 mmol) foi adicionada com AICh (0,83 g, 6,19 mmols) em temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada com uma água gelada e extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com 1M de ácido clorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol =10:1) para obter um composto do título amorfo incolor (55 mg, 10%).
[000545] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 3,14 - 3,24 (m, 1 H) 3,54 (dd, J = 10,3, 9,2 Hz, 1 H) 3,60 - 3,76 (m, 3 H) 3,86 - 4,06 (m, 5 H) 6,66 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1 H) 6,75 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) 6,85 - 6,95 (m, 2 H) 7,19 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H).
[000546] ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M-H). Exemplo 13
Figure img0044
Síntese de(1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[3-[4-(4- tetraidropiranilóxi)benzil]fenill-1-tio-D-qlucitol
[000547] 2,6 M de solução de hexano de n-butilitio (0,8 mL) foram adicionados a uma mistura de 1-bromo-4-(4-tetraidropiranilóxi)benzeno (0,545 g, 2,12 mmols) e tetraidrofurano (6 mL) a -78°C. Após ser agitada durante 1,5 hora, uma solução de tetraidrofurano (8 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranose (0,70 g, 1,06 mmol) foi adicionada e também agitada durante três horas, e a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =2:1) para obter 2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -C-[3-[(4-(4-tetraidropiranilóxi)fenil)(hidróxi)metil]fenil]- 5-tio-D-glucopiranose (0,67 g, 76%).
[000548] Em seguida, uma solução de acetonitrila (8 mL) de 2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -C-[3-[(4-(4-tetraidropiranilóxi)fenil)(hidróxi)metil]fenil]- 5-tio-D-glucopiranose (0,67 g, 0,802 mmol) foi adicionada seqüencialmente com EtsSiH (0,78 mL, 4,90 mmols) e BF3-EÍ2O (0,41 mL, 3,27 mmols) a -15°C. Após ser agitada durante uma hora, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante três horas. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter um composto do título incolor em pó (0,37 g, 57%).
[000549] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,66 - 1,81 (m, 2 H) 1,88-2,02 (m, 2 H) 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3,47 - 3,59 (m, 3 H) 3,64 - 4,00 (m, 10 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 4,46 (d, J = 9,95 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J = 10,41 Hz, 1 H) 4,84 - 4,93 (m, 3 H) 6,60 - 6,67 (m, 2 H) 6,72 - 6,79 (m, 2 H) 6,99 - 7,19 (m, 8 H) 7,20 - 7,35 (m, 16 H). ESI m/Z = 824(M+NH4). Exemplo 14
Figure img0045
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[3-[4-(4-tetraidropiranilóxi)benzil]fenil]-1- tio-D-qlucitol
[000550] Um composto do título amorfo (18 mg) foi obtido por um método similar ao Exemplo 7 de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil- 1-[3-[4-(4-tetraidropiranilóxi)benzil]fenil]-1 -tio-D-glucitol. Exemplo 15
Figure img0046
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-alil-1 -C-[4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2- metoxifenill-5-tio-D-qlucopiranose
[000551] Três gotas de 1,2-dibromoetano foram adicionadas a uma mistura de magnésio (171 mg, 7,03 mmols), 1-bromo-4-cloro-3-(4- etoxibenzil)-6-metoxibenzeno (2,0 g, 5,62 mmols) e tetraidrofurano (5 mL) e esta mistura foi aquecida até o refluxo durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e tetraidrofurano (20 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-alil-5-tio-D-glucono-1,5-lactona (1,5 g, 4,22 mmols) foi adicionado em gotas a esta solução e agitado em temperatura ambiente durante duas horas. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio satura- da e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecan-te ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =6:1 —> 5:1) para obter o composto do título (1,41 g, 53%) como um óleo amarelo-pálido.
[000552] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,36 - 3,47 (m, 1 H) 3,49 - 4,10 (m, 17 H) 4,10 - 4,44 (m, 4 H) 4,84 - 4,97 (m, 2 H) 5,08 - 5,35 (m, 5 H) 5,42 - 5,60 (m, 1 H) 5,75 - 6,07 (m, 3 H) 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,32 (brs, 1 H).
[000553] ESI m/z = 653 (M+Na), 655(M+2+Na).
Exemplo 16 Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[4-cloro-5-(4- etoxibenzil)-2-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol
[000554] Uma solução de clorofórmio (20 mL) - acetonitrila (20 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-[4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-metoxifenil]-5- tio-D-glucopiranose (1,41 g, 2,23 mmols) foi adicionada seqüencial- mente com EtsSiH (2,16 mL, 13,4 mmols) e BFs-Et20 (1,13 mL, 8,92 mmols) a -15°C e agitada durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio ani-droso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1) para obter o composto do título (895 mg, 65%) como uma substância incolor em pó.
[000555] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,95 - 3,04 (m, 1 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 3,41 - 3,79 (m, 5 H) 3,81 (s, 3 H) 3,84 - 4,20 (m, 8H) 4,25 - 4,42 (m, 4 H) 4,81 - 4,91 (m, 2 H) 5,09 - 5,33 (m, 6 H) 5,34 - 5,52 (m, 1 H) 5,79 - 6,04 (m, 3 H) 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 2 H) 7,21 (brs, 1 H)
[000556] ESI m/z = 637(M+Na), 639(M+2+Na). Exemplo 17 Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-metoxifenil]-1- tio-D-qlucitol
Figure img0047
[000557] Uma mistura de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[4- cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (100 mg, 0,163 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (38 mg, 0,0325 mmol), ácido barbitúrico de N,N'-dimetila (203 mg, 1,3 mmol) e tetraidrofurano (1,0 mL) foi agitada sob atmosfera de ar a 90°C durante 1,5 hora. Após a mistura de reação ser resfriada até a temperatura ambiente, adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofór- mio:metanol=10:1^5:1) para obter o composto do título (63 mg, 85%) como uma substância incolor em pó.
[000558] 1H RMN (600 MHz, METANOL- d4) δ ppm 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,92 - 3,00 (m, 1 H) 3,22 (t, J = 8,9 Hz, 1 H) 3,53 - 3,59 (m, 1 H) 3,72 (dd, J = 11,7, 6,7 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 - 3,95 (m, 3 H) 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,06 (d, J = 8,71 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H). ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2+Na), 453 (M-H), 455 (M+2-H). ponto de fusão 177,0-179,0°C. Exemplo 18
Figure img0048
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-cloro-3-(t- butoxicarbonil)fenil]-1-tio-D-qlucitol.
[000559] 2,6 M de solução de hexano de n-butilítio (1,72 mL) foram adicionados a uma mistura de 1,0 M de solução de tetraidrofurano de brometo de magnésio de i-propila (2,23 mL) e tetraidrofurano (9 mL) a -5°C. Após ser agitada durante 0,5 hora, a mistura de reação foi resfriada para -78°C e adicionada com uma solução de tetraidrofurano (4,0 mL) de 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butila (542 mg, 1,86 mmol). Após ser agitada durante uma hora, uma solução de tetraidrofurano (3,0 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glucono-1,5-lactona (430 mg, 0,798 mmol) foi adicionada e também agitada durante 15 minutos. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter 2,3,4,6- tetra-O-benzil-1-C-[4-cloro-3-(t-butoxicarbonil)fenil]-5-tio-D- glucopiranose (60 mg, 10%).
[000560] ESI m/z = 789(M+Na), 791(M+2+Na)
[000561] Em seguida, uma solução de clorofórmio (1,0 mL) - acetonitrila (1,0 mL) 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[4-cloro-3-(t-butoxicarbonil)fenil]-5- tio-D-glucopiranose (60 mg, 0,0782 mmol) foi adicionada seqüencialmen- te com EtsSiH (0,031 mL, 0,195 mmol) e BF3-Et2O (0,015 mL, 0,117 mmol) a -40°C. Após ser agitada durante 1,5 hora, a mistura de reação foi adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e um solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. Após o resíduo ser extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter o composto do título (26 mg, 44%).
[000562] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,61 (s, 9 H) 3,06 - 3,21 (m, 1 H) 3,51 - 3,64 (m, 1 H) 3,66 - 3,77 (m, 1 H) 3,78 - 4,06 (m, 5 H) 4,48 - 4,67 (m, 4 H) 4,84 - 4,95 (m, 3 H) 6,75 (dd, J = 7,54, 1,79 Hz, 2 H) 7,08 - 7,20 (m, 5 H) 7,24 - 7,46 (m, 15 H) 7,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H). ESI m/z = 768(M+Na), 770(M+2+Na). Exemplo 19
Figure img0049
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4.6-tetra-O-benzil-1 -[4-cloro-3-[[(4- etilfenil) aminolcarbonillfenill-1 -tio-D-glucitol
[000563] Após uma solução de tetraidrofurano (2,0 mL) de (1 S)-1,5- anidro-1-[4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (30 mg, 0,040 mmol) ser adicionada com ácido clorídrico concentrado (1,0 mL), a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 24 horas e a 40°C durante duas horas e em seguida adicionada com acetato de etila. Esta foi lavada com água, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -[4-cloro-3-carboxifenil]-1 -tio-D-glucitol.
[000564] Em seguida, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (13 mg, 0,069 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0,069 mmol) foram adicionados a uma solução de clorofórmio de (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[4-cloro-3-carboxifenil]-1 -tio-D-glucitol e 4-etilanilina (13 mg, 0,104 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 21 horas, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) para obter o composto de anilida acima (22 mg).
[000565] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3 H) 2,65 (q, J = 7,67 Hz, 1 H) 3,06 - 3,24 (m, 1 H) 3,50 - 3,61 (m, 1 H) 3,71 (dd, J = 9,87, 3,03 Hz, 1 H) 3,78 - 4,09 (m, 6 H) 4,52 (s, 2 H) 4,62 (t, J = 10,34 Hz, 2 H) 4,84 - 4,98 (m, 3 H) 6,75 - 6,85 (m, 2 H) 7,08 - 7,56 (m, 25 H) 7,72 (d, J = 2,02 Hz, 1 H). ESI m/Z = 769(M-H). Pó amarelo-pálido. Exemplo 20
Figure img0050
Síntese de(1S)-1,5-anidro-1-[4-cloro-3-[[(4- etilfenil)amino]carbonil]fenil]-1-tio-D-glucitol
[000566] Ácido sulfônico de trifluorometano (0,1 mL) foi adicionado a uma mistura de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-cloro-3-[[(4- etilfenil) amino]carbonil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (20 mg, 0,025 mmol), de ácido trifluoroacético (0,5 mL), de sulfeto de dimetila (0,3 mL), m-cresol (0,08 mL) e etanoditiol (0,02 mL) a -15°C. Após ser agitada durante 15 minutos, a mistura foi adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol =10:1) para obter um composto do título incolor em pó (6 mg, 54%).
[000567] 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,23 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 2,64 (q, J = 7,79 Hz, 2 H) 3,00 - 3,07 (m, 1 H) 3,27 (t, J = 8,71 Hz, 1 H) 3,59 - 3,64 (m, 1 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 3,89 (d, J = 10,09 Hz, 1 H) 3,95 (dd, J = 11,69, 3,44 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) 7,47 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,56 (d, J = 8,71 Hz, 2 H). ESI m/Z = 438(M+Na), 440(M+2+Na). Pó incolor. Exemplo 21
Figure img0051
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3- (hidroximetil)fenill-l-tio-D-qlucitol
[000568] Uma solução de clorofórmio (35 mL) - acetonitrila (35 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranose (4,0 g, 6,05 mmols) foi adicionada seqüencialmente com EtsSiH (5,8 mL, 36,3 mmols) e BF3-EÍ2O (3,1 mL, 24,2 mmols) a -15°C. Após ser agitada durante 1,5 hora, a mistura de reação foi adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, os sólidos obtidos por evaporação do solvente sob pressão reduzida foram lavados com hexano: acetato de etila =10:1 para obter o composto do título (3,2 g, 77%) como uma substância incolor em pó.
[000569] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,55 (t, 1 H) 3,72 (dd, 1 H) 3,78 - 4,01 (m, 5 H) 4,46 - 4,69 (m, 6 H) 4,87 - 4,96 (m, 3 H) 6,69 (dd, J = 7,69, 1,48 Hz, 2 H) 7,07 - 7,45 (m, 22 H). Exemplo 22
Figure img0052
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3- (bromometil)fenil]-1-tio-D-qlucitol
[000570] Cloreto de metanossulfonila (0,018 mL) e trietilamina (0,021 mL) foram adicionados a uma solução de tetraidrofurano (1,5 mL) de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[3-(h i droxi meti l)fen i I]- 1-tio-D-glucitol (100 mg, 0,155 mmol) a 4°C. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante três horas e diluída com acetato de etila. Após lavar esta com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, esta mistura foi secada com sulfato de magnésio anidroso. Em seguida, o dessecante foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter (1S)- 1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(metanossulfoniloximetil)fenil]- 1-tio-D-glucitol (150 mg). Em seguida, uma mistura de (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(metanossulfoniloximetil)fenil]-1- tio-D-glucitol (150 mg), de LiBr (40 mg, 0,466 mmol) e de acetona (3 mL) foi agitada até a temperatura ambiente durante duas horas. Após a mistura de reação ser concentrada, acetato de etila e água foram adicionados. Após a camada orgânica ser separada, ela foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter o composto do título (70 mg, 64%).
[000571] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,06 - 3,17 (m, 1 H) 3,55 (t, J = 8,94 Hz, 1 H) 3,72 (dd, 1 H) 3,78 - 4,02 (m, 5 H) 4,41 - 4,65 (m, 6 H) 4,85 - 4,96 (m, 3 H) 6,66 - 6,72 (m, J = 7,46, 2,02 Hz, 2 H) 7,10-7,51 (m, 22 H).
[000572] ESI m/z = 726(M+NH4+), 728(M+2+ NH4+) Exemplo 23
Figure img0053
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(1-metil-1H- pirrol-2-il)metil]fenil1-1-tio-D-qlucitol.
[000573] Uma mistura de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3- (bromometil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (200 mg, 0,282 mmol), 1-metil-2- (tributilestanil)-l H-pirrol (208 mg, 0,564 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (38 mg, 0,0423 mmol), 2(diciclohexilfosfino)bifenila (36 mg, 0,0987 mmol), KF(67 mg, 1,16 mmol), CsCO3 (257 mg, 0,792 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 60°C durante oito horas. Após os insolúveis serem filtrados, o resíduo obtido por concentração do filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =5:1) para obter o composto do título (190 mg, 95%).
[000574] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,04 - 3,16 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,53 (t, J = 8,70 Hz, 1 H) 3,67 - 3,75 (m, 1 H) 3,75 - 4,00 (m, 7 H) 4,46 - 4,56 (m, 3 H) 4,60 (d, J = 10,57 Hz, 1 H) 4,84 - 4,96 (m, 3 H) 5,89 (dd, J = 3,73, 1,55 Hz, 1 H) 6,04 (t, J = 3,03 Hz, 1 H) 6,49 - 6,54 (m, 1 H) 6,70 (dd, J = 7,62, 1,71 Hz, 2 H) 7,05 - 7,18 (m, 7 H) 7,22 - 7,36 (m, 14 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H). ESI m/Z = 710(M+H), 732(M+Na). Exemplo 24 Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[3-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)metillfenill-1-tio- D-qlucitol
Figure img0054
[000575] Ácido de trifluorometano sulfônico (0,2 mL) foi adicionado a uma mistura de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(1-metil-1H- pirrol-2-il)metil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (190 mg), de ácido trifluoroacético (1,0 mL), sulfeto de dimetila (0,6 mL), de m-cresol (0,16 mL) e etanodi- tiol (0,04 mL) a -15°C. Após ser agitada durante 15 minutos, a mistura foi adicionada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloro- fórmio:metanol=10:1) para obter um composto do título incolor em pó (16 mg, 17%).
[000576] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,92 - 3,05 (m, 1 H) 3,19 - 3,29 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,59 (t, J = 9,64 Hz, 1 H) 3,68 - 3,83 (m, 3 H) 3,86 - 4,02 (m, 3 H) 5,80 - 5,87 (m, 1 H) 5,94 (t, J = 3,11 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 1,87 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J = 6,99, 1,71 Hz, 1 H) 7,12 - 7,28 (m, 3 H). ESI m/Z = 372(M+Na). Exemplo 25
Figure img0055
Síntese de (1S)-115-anidro-2,3l4l6-tetra-O-benzil-1-[3-[(4-metóxi-1H- indol-1 -il)metil]fenil]-1 -tio-D-qlucitol.
[000577] Uma solução de N,N-dimetilformamida (1,0 mL) de indol de 4- metóxi (83 mg, 0,564 mmol) foi adicionada com hidreto de sódio (22 mg, 0,564 mmol; 60% de óleo) e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta solução foi adicionada com uma solução de N,N- dimetilformamida (2,0 mL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3- (bromometil) fenil]-1 -tio-D-glucitol (200 mg, 0,282 mmol), agitada até a temperatura ambiente durante três horas, e adicionada com água. Esta foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter o composto do título (290 mg).
[000578] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,05 - 3,14 (m, 1 H) 3,46 - 3,56 (m, 1 H) 3,66 - 3,74 (m, 1 H) 3,76 - 3,92 (m, 5 H) 3,95 (s, 3 H) 4,46 (d, J = 10,10 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,59 (d, J = 10,57 Hz, 1 H) 4,84 - 4,93 (m, 3 H) 5,25 (d, J = 2,49 Hz, 2 H) 6,46 - 7,39 (m, 29 H). ESI m/z = 793(M+NH4) Exemplo 26
Figure img0056
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[3-[(4- hidroxifeniDmetil] fenill-1-tio-D-qlucitol.
[000579] O composto do título (253 mg) na forma de óleo incolor foi obtido de (4-bromofenóxi)t-butil-dimetilsilano (2,17g) e 2,3,4,6-tetra-O- benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranose (2,50g) por um método similar ao Exemplo 11,
[000580] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,03 - 3,15 (m, 1 H) 3,52 (t, J = 8,78 Hz, 1 H) 3,66 - 3,74 (m, 1 H) 3,75 - 3,97 (m, 6 H) 4,43 - 4,55 (m, 3 H) 4,56 - 4,74 (m, 3 H) 4,84 - 4,94 (m, 3 H) 6,62 - 6,70 (m, 4 H) 7,00 (d, J = 8,70 Hz, 2 H) 7,06 - 7,20 (m, 6 H) 7,21 - 7,41 (m, 16 H)
[000581] ESI m/z = 740 (M+NH4). Exemplo 27
Figure img0057
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[3-[4-(2-metóxi-2- oxietóxi) benzillfenill-1-tio-D-glucitol.
[000582] Uma solução de N,N-dimetilformamida (5 mL) de (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(4-hidroxifenil)metil]fenil]-1-tio-D- glucitol (364 mg, 0,504 mmol) foi adicionada com carbonato de potássio (91 mg, 0,660 mmol) e bromoacetato de metila (0,058 mL, 0,610 mmol) a 4°C e agitada até a temperatura ambiente durante cinco horas. Após a mistura ser adicionada com água e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter um composto do título oleoso incolor (334 mg, 83%).
[000583] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3,52 (t, J = 8,94 Hz, 1 H) 3,66 - 3,75 (m, 1 H) 3,75 - 3,98 (m, 10 H) 4,41 - 4,64 (m, 6 H) 4,83 - 4,95 (m, 3 H) 6,60 - 6,79 (m, 4 H) 6,98 - 7,19 (m, 8 H) 7,22 - 7,36 (m, 16 H). ESI m/Z = 817(M+Na). Exemplo 28
Figure img0058
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1 -[3-[4- (carboximetóxi) benzil]fenil]-1-tio-D-glucitol.
[000584] Uma solução de água - metanol - tetraidrofurano (1:3:3, 1,4 mL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[[4- (metoxicarbonilmetilóxi) fenil]metil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (180 mg, 0,226 mmol) foi adicionada com monoidrato de hidróxido de lítio (11 mg, 0,27 mmol) e agitada até a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi tornada acídica adicionando-se 10% de HCI e o resíduo depositado foi extraído com acetato de etila. Após a camada orgânica ser lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso, o dessecante foi filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o composto do título (149 mg, 84%) como um pó incolor.
[000585] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,04 - 3,15 (m, 1 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 3,66 - 3,96 (m, 7 H) 4,41 - 4,54 (m, 3 H) 4,55 - 4,63 (m, 3 H) 4,82 - 4,95 (m, 3 H) 6,65 (dd, J = 8,00, 1,48 Hz, 2 H) 6,76 (d, J = 8,86 Hz, 2 H) 7,00 - 7,36 (m, 24 H). ESI m/z = 798 (M+NH4), 779 (M-H). Exemplo 29
Figure img0059
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-[2- (dimetilamino)-2-oxoetóxi)benzil]fenill-1-tio-D-qlucitol.
[000586] Uma solução de clorofórmio (2 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(carboximetóxi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitol (149 mg, 0,191 mmol) foi adicionada com uma solução de tetraidrofurano (0,19 mL, 0,382 mmol) de 2M de dimetilamina, de cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (44 mg, 0,229 mmol) e de 1- hidroxibenzotriazol (31 mg, 0,229 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 1,5 hora, a mistura de reação foi diluída com clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =1:2) para obter o composto do título (128 mg, 83%).
[000587] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,96 (s, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 3,06 - 3,14 (m, 1 H) 3,52 (t, J = 8,86 Hz, 1 H) 3,68 - 3,74 (m, 1 H) 3,76 - 3,96 (m, 7 H) 4,44 - 4,54 (m, 3 H) 4,56 - 4,63 (m, 3 H) 4,85 - 4,93 (m, 3 H) 6,65 (dd, J = 7,93, 1,55 Hz, 2 H) 6,76 - 6,83 (m, 2 H) 7,01 - 7,18 (m, 8 H) 7,22 - 7,35 (m, 16 H). ESI m/Z = 825(M+NH4). Exemplo 30
Figure img0060
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[[[4-(2-N,N- dimetilaminoetil)óxi]fenillmetillfenill-1-tio-D-glucitol.
[000588] Uma solução de tetraidrofurano (2 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi]benzil]fenil]- 1-tio-D-glucitol (88 mg, 0,109 mmol) foi adicionada com 1,2M de complexo de borano tetraidrofurano (0,54 mL) a 4°C e agitada até a temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi resfriada para 4°C, adicionada com metanol e concentrada. 1,4-Dioxano (1,0 mL) e 6M de HCI (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo obtido e agitados a 40°C durante dois minutos. Esta mistura foi adicionada com 2M de solução de hidróxido de sódio aquosa a fim de ajustá-la para ficar alcalina e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (hexano: acetato de etila =1:1) para obter o composto do título (43 mg, 50%) como um sólido incolor.
[000589] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,35 (s, 6 H) 2,68 - 2,81 (m, 2 H) 3,04 - 3,16 (m, 1 H) 3,52 (t, J = 8,70 Hz, 1 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,76 - 4,10 (m, 9 H) 4,47 (d, J = 10,10 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J = 10,72 Hz, 1 H) 4,84 - 4,94 (m, 3 H) 6,65 (dd, J = 7,85, 1,32 Hz, 2 H) 6,72 - 6,81 (m, 2 H) 7,00 - 7,18 (m, 8 H) 7,20 - 7,36 (m, 16 H). ESI m/Z = 794(M+H). Exemplo 31
Figure img0061
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[[[4-(2- hidroxietiDóxi] fenil]metil]fenil]-1-tio-D-glucitol.
[000590] Uma solução de tetraidrofurano (2,5 mL) de (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)benzil]fenil]- 1-tio-D-glucitol (102 mg, 0,128 mmol) foi adicionada com LÍAIH4 (12 mg, 0,321 mmol) a 4°C e agitada durante 2,5 horas. Após água ser adicionada em gotas, 28% de solução de amónio foram adicionados e os insolúveis foram filtrados. O filtrado foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após 0 dessecante ser filtrado, 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 0 composto do título (100 mg) como um cristal incolor.
[000591] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,06 - 3,14 (m, 1 H) 3,52 (t, J = 8,86 Hz, 1 H) 3,67 - 3,74 (m, 1 H) 3,77 - 4,04 (m, 11 H) 4,47 (d, J = 9,95 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J = 10,72 Hz, 1 H) 4,86 - 4,93 (m, 3 H) 6,62 - 6,68 (m, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 7,02 - 7,18 (m, 8 H) 7,21 - 7,35 (m, 16 H). ESI m/Z = 784(M+NH4). Exemplo 32
Figure img0062
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-[5-(4-etoxibenzil)piridin-3-il]-5-tio-D- qlucopiranose
[000592] O reagente Grignard foi preparado de 3-bromo-5-(4- etoxibenzil) piridina (1,83 g, 6,26 mmols) por um método similar ao Exemplo 15 e o composto do título (508 mg, 29%) foi obtido como uma substância oleosa marrom.
[000593] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 2,98 - 3,18 (m, 1 H) 3,29 - 3,47 (m, 2 H) 3,56 - 4,05 (m, 12 H) 4,06 - 4,43 (m, 4 H) 4,77 - 4,91 (m, 2 H) 5,07 - 5,37 (m, 7 H) 5,79 - 6,04 (m, 3 H) 6,81 (d, J = 8,86 Hz, 2 H) 7,04 (d, J = 8,86 Hz, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,41 (d, J = 1,86 Hz, 1 H) 8,70 (d, J = 2,18 Hz, 1 H). ESI m/z = 568 (M+H), 590 (M+Na). Exemplo 33
Figure img0063
Síntese de(1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[5-(4- etoxibenzil)piridin-3-il]-1-tio-D-glucitol.
[000594] Um composto do título incolor oleoso (137 mg, 28%) foi obtido de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[5-(4-etoxibenzil)piridin-3-il]-5-tio-D- glucopiranose (508 mg, 0,894 mmol) por um método similar ao Exemplo 16,
[000595] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) 2,93 - 3,06 (m, 1 H) 3,25 (t, J = 8,94 Hz, 1 H) 3,30 - 3,44 (m, 1 H) 3,49 - 4,05 (m, 12 H) 4,15 (dd, J = 12,05, 5,98 Hz, 1 H) 4,24 - 4,42 (m, 3 H) 4,80 - 4,92 (m, 2 H) 5,08 - 5,42 (m, 7 H) 5,78 - 6,03 (m, 3 H) 6,81 (d, J = 8,70 Hz, 2 H) 7,03 (d, J = 8,70 Hz, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 8,42 (dd, J = 16,16, 2,18 Hz, 2 H). ESI m/Z = 552(M+H). Exemplo 34
Figure img0064
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[5-(4-etoxibenzil)piridin-3-ill-1-tio-D-glucitol.
[000596] Um composto do título incolor em pó (71 mg, 73%) foi obtido de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1 -[5-(4-etoxi benzi I) pi rid i n-3-i I]- 1-tio-D-glucitol (137 mg, 0,248 mmol) por um método similar ao Exemplo 17,
[000597] 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,36 (t, J = 7,18 Hz, 3 H) 3,01 - 3,05 (m, 1 H) 3,23 - 3,27 (m, 1 H) 3,60 (dd, J = 10,32, 8,94 Hz, 1 H) 3,71 - 3,78 (m, 2 H) 3,84 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 3,92 - 3,97 (m, 3 H) 3,99 (q, J = 7,18 Hz, 2 H) 6,82 - 6,85 (m, 2 H) 7,10 - 7,13 (m, 2 H) 7,64 (t, J = 2,06 Hz, 1 H) 8,28 (d, J = 2,29 Hz, 1 H) 8,34 (d, J = 2,29 Hz, 1 H). ESI m/Z = 392 (M+Na), 390 (M-H). Exemplo 35
Figure img0065
Síntese de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1 -[5-(4-etilbenzil)-tiofen- 2-ÍI1-1-tio-D-glucitol.
[000598] Um composto do título oleoso amarelo (890 mg, 94%) foi obtido de 2-bromo-5-(4-etilbenzil)tiofeno (1,0 g, 3,55 mmols) por um método similar ao Exemplos 15 e 16,
[000599] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (t, J = 7,62 Hz, 3 H) 2,62 (q, J = 7,62 Hz, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 3,20 (t, J = 9,01 Hz, 1 H) 3,43 - 3,79 (m, 5 H) 3,90 - 4,07 (m, 6 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 4,24 - 4,41 (m, 3 H) 4,92 - 5,02 (m, 2 H) 5,09 - 5,32 (m, 6 H) 5,50 - 5,66 (m, 1 H) 5,79 - 6,05 (m, 3 H) 6,61 (d, J = 3,57 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 3,42 Hz, 1 H) 7,07 - 7,16 (m, 4 H). ESI m/z = 563 (M+Na). Exemplo 36
Figure img0066
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[5-(4-etilbenzil)tiofen-2-il]-1-tio-D-qlucitol.
[000600] Um composto do título incolor em pó (570 mg, 92%) foi obtido de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[5-(4-etilbenzil)tiofen-2-il]-1-tio-D- glucitol (890 mg, 1,64 mmol) por um método similar ao Exemplo 17.
[000601] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,20 (t, J = 7,62 Hz, 3 H) 2,60 (q, J = 7,62 Hz, 2 H) 2,92 - 3,03 (m, 1 H) 3,19 (t, J = 8,86 Hz, 1 H) 3,50 - 3,63 (m, 2 H) 3,72 (dd, J = 11,58, 6,45 Hz, 1 H) 3,93 (dd, J = 11,50, 3,73 Hz, 1 H) 4,03 (t, J = 4,97 Hz, 3 H) 6,58 - 6,67 (m, 1 H) 6,83 (d, J = 3,57 Hz, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 4 H). ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M-H). Exemplo 37
Figure img0067
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-{3-[(E ou Z)-2-(4-etilfenil)vinil] fenil}-5-tio-D-qlucopiranose.
[000602] Uma mistura de cloreto de (4-etilbenzil)trifenilfosfônio (1,64 g, 3,93 mmols) e de tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada com 2M de diisopropilamina de lítio (solução de heptano/tetraidrofurano/etilbenzeno, 2,0 mL, 4,0 mmols) ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e agitada até a temperatura ambiente durante uma hora. Esta solução foi adicionada em gotas à solução de tetraidrofurano (10 mL) de 2,3,4,6-tetra-O- benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranose (0,52 g, 786 pmols) e agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 6:1 a 3:1) para obter um composto do título oleoso incolor (0,49 g, 82%, mistura E/Z).
[000603] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,10 - 1,32 (m, 3 H) 2,48-2,74 (m, 2 H) 2,90 - 3,10 (m, J = 38,55 Hz, 1 H) 3,47 - 3,71 (m, 2 H) 3,78 - 4,21 (m, 5 H) 4,41 - 4,73 (m, 4 H) 4,80 - 4,99 (m, 3 H) 6,50 - 6,99 (m, 3 H) 7,03 - 7,61 (m, 27 H). ESI m/z = 785 (M+Na). Exemplo 38
Figure img0068
Síntese de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{3-[(E ou Z)-2-(4- etilfenil) vinil]fenil}-1-tio-D-glucitol.
[000604] Uma solução de acetonitrila (20 mL) de 2,3,4,6-tetra-O- benzil-1 -C-{3-[(E ou Z)-2-(4-etilfenil)vinil]fenil}-5-tio-D-glucopiranose (0,49 g, 642 pmols) foi adicionada seqüencialmente com EtsSiH (0,35 mL, 1,92 mmol) e BF3-EÍ2O (0,20 mL, 1,28 mmol) a -10°C e agitada durante 10 minutos na mesma temperatura. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =8:1) para obter um composto do título incolor em pó (0,31 g, 66%, mistura E/Z).
[000605] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,13-1,31 (m, 3 H) 2,46-2,72 (m, 2 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3,47 - 3,62 (m, 1 H) 3,68 - 4,02 (m, 6 H) 4,45 - 4,66 (m, 4 H) 4,85 - 4,96 (m, 3 H) 6,49 - 6,80 (m, 3 H) 6,92 - 7,62 (m, 27 H). ESI m/z = 769 (M+Na). Exemplo 39
Figure img0069
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-{3-[2-(4-etilfenil)etil]fenil}-1-tio-D-qlucitol.
[000606] 20% em peso de hidróxido de paládio sobre carbono ativado (300 mg) foram adicionados a uma solução de etanol (5 mL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{3-[(E ou Z)-2-(4- etilfenil)vinil]fenil}-1-tio-D-glucitol (0,30 g, 401 pmols) e a atmosfera dentro do sistema foi substituída com hidrogênio. Após ser agitada durante a temperatura ambiente durante três dias, os insolúveis no sistema foram removidos por filtração de celite. O resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=10:1) para obter um composto do título incolor em pó (13 mg, 8%).
[000607] 1H RMN (300 MHz, METANOL-cU) δ ppm 1,20 (t, J = 7,62 Hz, 3 H) 2,59 (q, J = 7,62 Hz, 2 H) 2,85 (s, 4 H) 2,95 - 3,07 (m, 1 H) 3,21 - 3,28 (m, 1 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 3,69 - 3,83 (m, 3 H) 3,95 (dd, J = 11,42, 3,65 Hz, 1 H) 7,00 - 7,11 (m, 5 H) 7,13 - 7,28 (m, 3 H). ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M-H). Exemplo 40
Figure img0070
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-{3-[(2E ou Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en- 1-il]fenil}-5-tio-D-qlucopiranose.
[000608] Cinco gotas de 1,2-dibromoetano foram adicionadas a uma mistura de magnésio (1,11 g, 45,7 mmols), de 1-bromo-3-[(2E ou Z)-3- (4-etilfenil)prop-2-en-1-il)benzeno (0,401 g, 1,33 mmol) e de tetraidrofurano (7 mL) e esta mistura foi aquecida até o refluxo durante 1,5 hora. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e tetraidrofurano (5 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-alil-5-tio-D-glucono-lactona (0,38 g, 1,06 mmol) foi adicionado em gotas a esta solução e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila = 4:1) para obter um composto do título oleoso incolor (42 mg, 7%).
[000609] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,16 - 1,30 (m, 3 H) 2,55-2,72 (m, 2 H) 2,90 - 3,03 (m, 1 H) 3,31 - 4,44 (m, 16 H) 4,82 - 4,94 (m, 2 H) 5,09 - 5,49 (m, 6 H) 5,80 - 6,05 (m, 5 H) 6,29 - 6,45 (m, 1 H) 7,08 - 7,32 (m, 6 H) 7,42 - 7,52 (m, 2 H). ESI m/z = 599 (M+Na), 575 (M-H). Exemplo 41
Figure img0071
Síntese de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-alil-1,5-anidro-1-{3-[(2E ou Z)-3-(4- etilfenil) prop-2-en-1-il]fenil}-1-tio-D-qlucitol.
[000610] Uma solução de acetonitrila (3 mL) de 2,3,4,6-tetra-O- alil- 1-C-{3-[(2E ou Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil}-5-tio-D- glucopiranose (42 mg, 72 pmols) foi adicionada seqüencialmente com Et3SiH (35 pL, 218 pmols) e BF3-Et2O (20 pL, 145 pmols) a -10°C e agitada durante 10 minutos na mesma temperatura. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =10:1 a 8:1) para obter um composto do título oleoso incolor (28 mg, 70%).
[000611] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,17-1,30 (m, J = 7,62, 7,62, 7,62 Hz, 3 H) 2,57-2,71 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 1 H) 3,26 (t, J = 8,86 Hz, 1 H) 3,50 (d, J = 6,68 Hz, 2 H) 3,58 - 3,91 (m, 5 H) 3,94 - 4,21 (m, 3 H) 4,23 - 4,44 (m, 3 H) 4,84 - 4,95 (m, 2 H) 5,09 - 5,52 (m, 8 H) 5,71 - 6,46 (m, 6 H) 7,09 - 7,29 (m, 8 H). ESI m/z = 583 (M+Na). Exemplo 42
Figure img0072
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-{3-[(2E ou Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1- il]fenil}-1-tio-D-qlucitol.
[000612] Uma solução de tetraidrofurano (3 mL) de (1 S)-2,3,4,6- tetra-O-alil-1,5-anidro-1-{3-[(2E ou Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil}- 1-tio-D-glucitol (26 mg, 46 pmols) foi adicionada com tetra- cis(trifenilfosfina) paládio (11 mg, 9 pmols) e ácido 1,3-dimetil barbitúrico (58 mg, 370 pmols) e aquecida até o refluxo durante 2,5 horas. Após a mistura de reação ser adicionada com solução aquosa de carbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila, ao mesmo tempo que resfriada sobre gelo, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecan-te ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=10:1). Outra purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica-gel (NH sílica-gel, clorofórmio:metanol=9:1) para obter o composto do título (13 mg, 72%).
[000613] 1H RMN (300 MHz, METANOL-cU) δ ppm 1,14-1,27 (m, J = 7,98, 7,98, 7,98 Hz, 3 H) 2,54-2,68 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 3,51 (d, J = 6,37 Hz, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 2 H) 3,70 - 3,83 (m, 3 H) 3,95 (dd, J= 11,35, 3,57 Hz, 1 H) 5,72 - 6,59 (m, 2 H) 7,07 - 7,30 (m, 8 H). ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M-H). Exemplo 43
Figure img0073
Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-{3-[3-(4-etilfenil) propil] fenil}-1-tio-D- qlucitol.
[000614] 20% em peso de hidróxido de paládio sobre carvão ativado (20 mg) foram adicionados a uma solução de etanol (2 mL) de (1S)- 1,5-anidro-1-{3-[(2E ou Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1 -il]fenil}-1 -tio-D- glucitol (13 mg, 32 pmols) e a atmosfera dentro do sistema foi substituída com hidrogênio. Após serem agitados em temperatura ambiente durante dois dias, os insolúveis no sistema foram removidos por filtração de celite. O resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (clorofórmio:metanol=9:1) para obter um composto do título incolor em pó (8 mg, 62%).
[000615] 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,20 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 1,87 - 1,94 (m, 2 H) 2,56-2,63 (m, 6 H) 2,98 - 3,03 (m, 1 H) 3,26 (t, J = 8,25 Hz, 1 H) 3,59 - 3,64 (m, J = 10,32, 8,94 Hz, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 3 H) 3,95 (dd, J = 11,46, 3,67 Hz, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 5 H) 7,14 - 7,25 (m, 3 H). ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (M-H). Exemplo 44
Figure img0074
Síntese de 2,3,4,6-tetra-O-alil-l -C-[7-(4-metilbenzil)-1 -benzotien-3-il]-5- tio-D-qlucopiranose.
[000616] Cinco gotas de 1,2-dibromoetano foram adicionadas a uma mistura de magnésio (77 mg, 3,19 mmols), de 3-bromo-7-(4- metilbenzil)-1-benzotiofeno (0,92 g, 2,90 mmols) e de tetraidrofurano (5 mL) e esta mistura foi aquecida até o refluxo durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e tetraidrofurano (5 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-alil-5-tio-D-glucono-1,5-lactona (0,51 g, 1,45 mmol) foi adicionado em gotas a esta solução, ao mesmo tempo que resfriado sobre gelo e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a mistura de reação ser adicionada com uma solução aquosa de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio anidroso. Após o dessecante ser filtrado, o resíduo obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (hexano: acetato de etila =4:1) para obter um composto do título oleoso amarelo (0,76 g, 89%).
[000617] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,21 (dd, J = 11,81, 6,06 Hz, 1 H) 3,29 (s, 1 H) 3,46 - 3,93 (m, 6 H) 3,96 - 4,02 (m, J = 4,66 Hz, 2 H) 4,15 - 4,26 (m, 4 H) 4,30 (d, J = 5,75 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J = 12,12, 5,91 Hz, 1 H) 4,57 - 4,78 (m, 2 H) 5,10 - 5,40 (m, 7 H) 5,80 - 6,08 (m, 3 H) 7,05 - 7,17 (m, 5 H) 7,32 (t, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,19 (d, J = 7,46 Hz, 1 H). ESI m/z = 615 (M+Na), 591 (M-H). Exemplo 45
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Síntese de (1S)-2,3,4,6-tetra-O-alil-1,5-anidro-1-[7-(4-metilbenzil)-1- benzotien-3-il]-1-tio-D-glucitol.
[000618] O composto do título (86%) foi sintetizado por um método similar ao Exemplo 16 de 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-[7-(4-metilbenzil)-1- benzotien-3-il]-5-tio-D-glucopiranose.
[000619] 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 3,27 - 3,40 (m, 2 H) 3,66 - 3,87 (m, 5 H) 4,00 (d, J = 5,75 Hz, 2 H) 4,15 - 4,26 (m, 4 H) 4,31 (d, J = 6,84 Hz, 2 H) 4,40 (dd, J = 12,05, 5,83 Hz, 1 H) 4,63 - 4,82 (m, 2 H) 5,09 - 5,37 (m, 7 H) 5,80 - 6,07 (m, 3 H) 7,04 - 7,17 (m, 5 H) 7,32 (t, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,89 (d, J = 7,93 Hz, 1 H). ESI m/z = 599 (M+Na). Exemplo 46
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Síntese de (1S)-1,5-anidro-1-[7-(4-metilbenzil)-1-benzotien-3-il]-1-tio-D- qlucitol.
[000620] O composto do título (76%) foi sintetizado como um pó incolor por um método similar ao Exemplo 17 de (1 S)-2,3,4,6-tetra-O-alil- 1,5-anidro-1-[7-(4-metilbenzil)-1-benzotien-3-il]-1-tio-D-glucitol.
[000621] 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,26 (s, 2 H) 3,03 - 3,14 (m, 1 H) 3,32 - 3,40 (m, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 1 H) 3,77 (dd, J = 11,50, 6,37 Hz, 1 H) 3,93 - 4,06 (m, 2 H) 4,14 (s, 2 H) 4,32 (d, J = 10,26 Hz, 1 H) 7,01 - 7,17 (m, 5 H) 7,33 (t, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,90 (d, J = 7,31 Hz, 1 H). ESI m/z = 439 (M+Na), 415 (M-H).
[000622] Compostos da presente invenção mostrados nas seguintes tabelas foram obtidos realizando-se as operações similares aos Exemplos acima, empregando-se os materiais de partida e reagentes correspondentes. Os compostos da presente invenção obtidos pelos Exemplos acima são mostrados na Tabela 1.Tabela 1
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Exemplo de Teste 1
[000623] Após 50 pL de uma suspensão (concentração de proteína: 4 mg/mL) de vesículas de membrana de borda de escova de rim de rato (vesícula de membrana de borda de escova: BBMV) preparadas seguindo o método descrito em um documento (Anal. Biochem., Vol. 201, Clause 301, 1984) foram pré-incubadas a 37°C durante dois minutos, 150 pL de uma mistura de reação que foi uma mistura de um composto de teste dissolvido em DMSO (concentração final de DMSO: 1%), 100 mM de manitol, 100 mM de NaSCN ou KSCN, 10 mM de HEPES/Tris pH 7,4, D-glicose (concentração final: 0,1 mM) e 1 pCi de D-[6-3H] glicose (Amersham) foram adicionados a isto. Após realizar uma reação a 37°C durante cinco segundos, 1 mL de uma solução de terminação de reação resfriada com gelo (150 mM de NaCI, 10 mM de HEPES/Tris pH 7,4, 0,3 mM de florizina) foi adicionado à mistura de reação para terminar a reação, e BBMV foi imediatamente separada por rápida filtração empregando-se um filtro de membrana (HAWP02500 tendo um tamanho de poro de 0,45 pm, Millipore). O filtro de membrana foi lavado três vêzes com 4,5 mL da solução de terminação da reação resfriada em gelo. Após a membrana ser secada suficientemente, a radioatividade foi avaliada com uma registradora de cintilação líquida (Beckman) para quantificar a quantidade de glicose tomada em BBMV sobre o filtro de membrana.
[000624] A concentração de composto na qual a captação de glicose foi inibida em 50% (valor de ICso) foi calculada assumindo que a captação de glicose sem a adição dos compostos é de 100%.
[000625] Os resultados são mostrados na Tabela 2, Tabela 2
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N°do Composto IC50 (pM)
Exemplo de Teste 2 Clonagem de SGLT1 humano e SGLT2 humano e introdução destes no vetor de expressão
[000626] Seqüência de SGLT1 humano (NM_000343) sofreu transcriptase reversa de mRNA intestinal pequeno humano, em seguida amplificada, e então introduzida em pCMV-tag5A de Stratagene Corporation. A seqüência SGLT2 humana (NM_003041) foi preparada de mRNA néfrico humano como com o método acima, e em seguida introduzida em pcDNA3,1+higro de Invitrogen Corporation. Cada seqüência clonada foi confirmada ser idêntica à seqüência reportada.
Preparação de célula CHO-k1 estavelmente expressando SGLT1 humano e SGLT2 humano
[000627] As células CHO-K1 foram transfectadas com os vetores de expressão SGLT1 humano e SGLT2 humano usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen Corporation). As células de expressão de SGLT foram cultivadas na presença de geneticina (SGLT1) ou higromicina B (SGLT2) da concentração de 500 pg/mL para selecionar cepas resistentes. As células foram obtidas empregando-se a atividade específica de captação de açúcar como um índice no seguinte sistema.
Teste de inibição de captação de açúcar dependente de sódio nas células
[000628] As células estavelmente expressando SGLT1 humano e SGLT2 humano foram usadas no teste de inibição de atividade de captação de açúcar dependente de sódio. As células foram incubadas em 1 mL de uma solução de tampão de pré-tratamento (140 mM de cloreto de colina, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCh, 1 mM de MgCh, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4) durante 20 minutos. A solução de tampão de pré-tratamento foi removida e 200 pL de um tampão de captação contendo compostos de teste (metil-a-D-glucopiranosídeo contendo [14C] metil-a-D-glucopiranosídeo (0,1 mM para inibição de SGLT1, 1 mM para inibição de SGLT2), 140 mM de NaCI, 2 mM de KOI, 1 mM de CaCh, 1 mM de MgCh, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4) foram adicionados, e a reação de captação foi realizada a 37°C durante 30 minutos (SGLT1) ou durante uma hora (SGLT2). Após a reação, as células foram lavadas com 1 mL de um tampão de lavagem (10 mM de metil-α-D-glucopiranosideo, 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCh, 1 mM de MgCL, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4) duas vezes e dissolvidas em 400 pL de 0,2 M de solução de NaOH. Após Aquazol 2 (Perkin Elmer Corporation) ser adicionado e bem misturado, a radioatividade foi avaliada com uma registradora de cintilação líquida (Beckman Coulter Corporation). Um tampão para captação que não continha nenhum composto de teste foi preparado como um grupo de controle. Outra solução de tampão para captação contendo cloreto de colina em lugar de NaCI foi também preparada para captação básica.
[000629] A fim de determinar um valor de IC50, o composto de teste foi usado em seis concentrações adequadas e a concentração do composto na qual a captação de glicose foi inibida em 50% (valor de ICso) quando comparada com a captação de glicose (100%) no grupo de controle foi calculada. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 3. Tabela 3
Figure img0150
Figure img0151
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[000630] De acordo com a presente invenção, compostos de 1-tio-D- glucitol que exibem atividade inibidora de co-transportador de glicose dependente de sódio (SGLT2) e efeito hipoglicêmico promovendo excreção de glicose urinária podem ser fornecidos, e desse modo, uma droga terapêutica para diabetes devido a um novo esqueleto que não é conhecido convencionalmente, pode ser fornecido. Além disso, os derivados de 1-tio-D-glucitol da presente invenção têm boa cristalinidade e, portanto, eles não requerem co-cristalização com aminoácido, etc., e eles são fáceis de ser purificados, armazenados e convertidos em preparações farmacêuticas, e são adequados para manipulação como um produto farmacêutico.

Claims (15)

1. Composto de 1-tio-D-glucitol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula I:
Figure img0152
na qual: R1, R2, R3 e R4 representamum átomo de hidrogênio, A representa -CH2-, Ar1 representa um grupo fenileno, Ar2 representa um grupo fenila, um grupo tienila, um grupo benzo[b]tiofenila ou um grupo benzofuranila, e R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes, e representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo C1-6 alquitio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula II:
Figure img0153
na qual: R1, R2, R3 e R4 representamum átomo de hidrogênio, pelo menos um de RA, RB, Rc e RD representa um átomo de hidrogênio, e 0 outro de RA, RB, Rc e RD é igual ou diferente, e representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo C1-6 alquitio, RE, RF e RG são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-8 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um grupo C1-6 alquitio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: RA e Rc são cada qual um átomo de hidrogênio, RB representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-8 alquila ou um grupo Ci-β alcóxi, RD representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-8 alquila ou um grupo Ci-β alcóxi, RE e RF são iguais ou diferentes, e representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo Ci-8 alquila ou um grupo Ci-β alcóxi, e RG representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-8 alquila, um grupo Ci-e alcóxi ou um grupo Ci-6 alquitio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: RB representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-e alquila, um grupo Ci-6 alcóxi ou um átomo de halogênio, e RD representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo Ci-6 alcóxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula III:
Figure img0154
na qual: R1, R2, R3 e R4 representamum átomo de hidrogênio, RH e R1 são iguais ou diferentes, e representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-salquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, Ar3 representa um grupo tienila, um grupo benzo[b]tiofenila, um grupo benzofuranila, R8a e R9a são iguais ou diferentes, e representam, cada um, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci-8alquila, ou um grupo C1-6 alcóxi, e R10a representa um átomo de hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: (1 S)-1,5-anidro-1 -[3-(4-etoxibenzil)-6-metóxi-4-metilfenil]-1 - tio-D-glucitol, (1S)-1,5-anidro-1-[4-cloro-3-(4-metilbenzil)fenil]-1-tio-D- glucitol, (1 S)-1,5-anidro-1 -[4-cloro-3-(4-meti Itiobenzi I )fen i I]-1 -tio-D- glucitol, e (1 S)-1,5-anidro-1 -[4-cloro-3-(4-eti I benzi l)fen i I]-1 -tio-D- glucitol.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos:
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8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos:
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9. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com-preende o composto de 1-tio-D-glucitol, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é um produto farmacêutico para profilaxia ou tratamento de diabetes, doença relacionada com diabetes, ou complicação diabética.
11. Produto farmacêutico caracterizado pelo fato de que com-preende o composto de 1-tio-D-glucitol, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um de um farmacêutico sele- cionado do grupo que consiste em: um agente de sensibilização à insulina, que é selecionado do grupo que consiste em um agonista de PPAR-y, um agonista de PPAR-α/y, um agonista de PPAR-δ e um agonista de PPAR-α/y/δ; um inibidor de glicosidase; uma biguanida; um acelerador de secreção de insulina; uma preparação de insulina; e um inibidor de dipeptidil peptidase IV.
12. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de 1-tio-D-glucitol, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o hidrato do composto ou do sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um de um farmacêutico selecionado do grupo que consiste em: um inibidor de hidroximetilglutaril-CoA redutase, um composto de fibrato, um inibidor de esqualeno sintase, um inibidor de acil- CoA:colesterol aciltransferase, um acelerador de receptor de lipoprote- ína de baixa densidade, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeo de microssoma, e um anorético.
13. Método para produzir o composto de 1-tio-D-glucitol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal da seguinte fórmula I:
Figure img0157
na qual: Ar1, Ar2, A e R1 a R10 são como definidos na reivindicação 1; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: adicionar a uma tiolactona da seguinte fórmula VIII mais do que 1 equivalente de um reagente de Grignard da seguinte fórmula IX para obter um composto V; reduzir o composto V; e se desejado, desproteger o composto resultante, de acordo com o seguinte esquema:
Figure img0158
no qual: R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes, e representam, cada um, um grupo Ci-6 alquila, -SiRa13, -CH2CH=CH2, ou um grupo benzila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e - OMe, em que Ra1 representa um grupo C1-6 alquila, X representa um átomo de halogênio, e Ar1, Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 sejam como definidos na reivindicação 1.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que antes da etapa de adição do reagente de Grignard da fórmula IX a uma tiolactona da fórmula VIII para obter um composto V, cerca de 0,8 a 1,2 equivalente de R30MgX, em que R30 representa um grupo C1-8 alquila ou um grupo C3-7 cicloalquila, e X representa um átomo de halogênio, é adicionado à tiolactona da fórmula VIII.
15. Método para produzir o composto de 1-tio-D-glucitol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do composto ou do sal da seguinte fórmula I:
Figure img0159
na qual: Ar1, Ar2, A e R1 a R10 são como definidos na reivindicação 1; caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) adicionar a um composto da seguinte fórmula X um reagente da seguinte fórmula XI para obter um composto XII; e (2) reducir ainda o composto XII, se Y for um grupo hidroxila, para obter um composto, em que Y é hidrogênio, de uma maneira estereosseletiva tipo β; e se desejado, desproteger ainda o composto obtido em (1) ou (2), de acordo com 0 seguinte esquema:
Figure img0160
no qual:Y representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila (contanto que se Y for um átomo de hidrogênio, a posição 1 é de con-figuração S), R11, R12, R13 e R14 são iguais ou diferentes, e representam, cada um, um grupo Ci-6 alquila, -SiRa13, -CH2CH=CH2, ou um grupo benzila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, -NO2 e - OMe, em que Ra1 representa um grupo C1-6 alquila, Ar2, R8, R9 e R10 são como definidos na reivindicação 1, e RA, RB, Rc e RD são como definidos na reivindicação 2, Aa representa -CH2-, Ea representa -CH2X, em que X representa um átomo de halogênio, e Da representa -SnBu4.
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