TWI313265B - Novel bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase - Google Patents
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Description
1313265 五、發明說明(1 ) 激素敏感型脂酶之新穎雙環抑制劑 說明 [發明所屬之技術領域] 5 本發明為激素敏感型脂酶之新賴雙環抑制劑。 [先前技術] 苯並***在很多領域均已熟知,例如光化學(US 4,255,510,柯達)或俄列新(orexin)拮抗劑(W0 02/090355, SKB)。苯並***的合成製備亦被說明於 Katritzky et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 4155 〜4158。 氨基甲酸只用於脂酶亦為熟知,例如Shamkant Patkar 10 et al., Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227 或 WO 03/051842。 很訝異的,本發明顯示笨並***具有相關於HSL,激 素敏感型脂酶之活性。 [發明内容] 本發明是有關於式I之苯並***,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 R1 到 R8 Η, 其中R2或R3之一可代表:
Br,a,CH3,CN,NH2,N〇2,CF3,OCH3,苯氧 基,苯甲醯基,CH(OH)-苯基,S-環己基,CO-〇CH3 ; 或 此系列之二個取代基為: R1 = C1 且 R3 = CF3 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 ft A7 B7 五、發明說明(2) R2 = F 且 R3 = Cl ; η為0,1或2之整數;且 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,C2H5,CH(CH3)2,C(CH3)3,CF3,Br, CM,苯甲基或CO-OC2H5 ;或 R6與R7 均為CH3 ;或 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶彼等取代基之碳原子結合 而代表苯並稠合環或若η = 0則為環己烷二 基,其中當R6/R7環閉合的情況下此取代 基可選擇性的被選自ΝΗ2,Ν02單取代或 被OCH3單或雙取代;且 R7與R8 —起為環戊烷,二氮雜蕈或=CH2 ; 其中R1到R5及R8 = Η,η = 1且R6/R7為苯並稠合環 且Rl,R3-R8 = Η,R2 = CH3且η = 1不包含在内。 本發明包含式I之化合物其消旋體,消旋混合物及純的 鏡像異構物及其非對映異構物與其混合物。 烧基可為直鏈或支鏈。鹵素為氟,氯或漠,尤其是氟或 氯。 較適宜的是式I之苯並***中其中之意義為: R1 到 R8 Η, 其中R2或R3之一可代表: R2 Br,(:卜 CN,Ν〇2,CF3,OCH3,苯氧基,苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲醯基,CH(OH)-苯基,S-環己基,CO-OCH3 ; R3 CH3,CN,Br,a,NH2,N〇2,苯曱醯基; 特別適宜的是式I之苯並***中其中之意義為: R1 到 R8 Η, 其中R2或R3之一可代表: R2 Br,C1,Ν〇2,OCH3,苯氧基,CO-OCH3 ; R3 NH2 ;或 此系列之二個取代基為: -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x297公釐) 1313265 μ Β7 五、發明說明(3) R2 = F 且 R3 = C1 ; η 0,1或2之整數;且 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,CF3 或 Br ;或 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 5 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯 ’並稠合環其可選擇性的被NH2單取代或被 OCH3單或雙取代;且 R7與R8 —起為環戊烷;或 η 〇之整數;且 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯 並稠合環或環己烷二基;或 式I之苯並***其中 10 R1 到 R8 Η, 其中這些基團R2或R3之一可代表: R2 Br,CN,CF3,OCH3,苯氧基,苯曱醯基, CH(OH)-苯基,S-環己基; R3 CN,Br,C卜N〇2,苯甲醯基;或 此系列之二個取代基為: R1 = C1 且 R3 = CF3 ; 15 η 1之整數;且 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,C2H5,CH(CH3)2,C(CH3)3,苯甲基或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO-OC2H5 ;:或 R6與R7均為CH3 ;或 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結 20 合而代表苯並稠合環;其中R1到R5及R8 = Η,η = 1且R6/R7為苯並稠合環不包含在 内。 非常喜好的是下列結構之苯並***: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^ 4 1313265 五、發明說明(4) A7 B7
3
CH
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1313265 A7 B7 五、發明說明(6 « « Br Ν 二 Ν
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
〇、N人N
1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 1313265 五、發明說明(8 或下列結構之苯並***:
N Λ
10 CH,
15
Ο
CH,
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1313265 Λ7 B7 五、發明說明(9) 5 ο 11 5 11
5 5 5
5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2
Η C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 * _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 五、發明說明(10 ) 1313265 Λ7 B7五、發明說明(11) « 钃
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1313265 五、發明說明(I2 A7 B7
N
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(13)
15非常特別喜好的是下列結構之苯並***: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2
3 Η C
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1313265 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(16 ) 及下列結構之笨並***
N N 0
CH 3 10 15 20
CH, α>
CH, H3C
〇
CH, CH,
Cl
CH, -18-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 __________B7 五、發明說明(!7)
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 =為三們在水中的溶解度較其起始物或鹼性化合物還 10佳、’ 5物可接受鹽特別適用於藥物的應用。這些鹽類 藥物可接受陰離子或陽離子。本發明之化合物的 1宜的藥物可接受酸加成鹽可為無機酸的鹽類例如鹽 駄’溴酸’磷酸’偏磷酸’硝酸及硫酸’及有機酸例 如’醋酸,^磺酸’苯甲酸,檸檬酸,乙烷磺酸,反 y烯二,,葡萄糖酸,羥基乙酸,2-羥基乙院績酸, ^酸,乳糖醛酸,順丁烯二酸,蘋果酸,甲烷$黃酸, 酸,對-曱苯磺酸及酒石酸。適宜的藥物可接受鹼 15 r ϊ銨鹽,驗金屬鹽(例如鈉和鉀鹽),鹼土金屬鹽(例 =鎂=鈣鹽),2_胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇,二乙醇 胺’離胺酸或乙二胺。 太瘀受陰離子之鹽類例如,三氟乙酸屬於 樂物可接受鹽之製備或純化有用的中間 的”生療性的,胃外試驗的應用。此處所用 20 S物之1 壬學付生物二7項是有關於本發明中式“匕 ζ, 何生里子上可谷許的衍生物,例如一 g旨類, 服用於哺乳類動物,例如人類時,可門 形成式I化合物或一活性的新陳代謝物質等。/ a接) 物,包 之= -19- 1313265 A7 B7 五、發明說明(18)
Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61。這些前驅藥物在體内可 代謝成本發明之化合物。這些前驅藥物本身可具或不 具活性。 本發明化合物亦可以不同的多晶形型態存在,例如為 非晶形及結晶多晶型態。本發明化合物之所有多晶形 5 形式均屬於本發明之骨架且亦屬本發明之領域。 自此以後所有有關於’’式I化合物’’均為上述所描述的式 I化合物,及其鹽類,溶劑化物及此處所描述的生理學 的功能衍生物。 式I化合物亦可和其他活性成分一起被服用。 1Θ式I化合物欲達所求的生物效能的所需用量決定於許 多因素,例如特定化合物的選擇,所想要的1,服用的 模式及病人的臨床條件。一般而言每天的劑量在每天 且每公斤體重0.3毫克至100毫克之範圍(較典型的是 3毫克至50毫克),例如3-10毫克/公斤/天。靜脈劑量 可能為,例如,0.3毫克至1.0毫克/公斤,其可適用於 每分鐘每公斤10 ng至100 ng之注射量。這些目的的 15注入溶液可包含,例如,每毫升自0.1 ng至10毫克, 典型的是自1 ng至10毫克。單一藥劑可包含,例如, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1毫克至1 〇克的活性成分。因此,一注射針劑的量可 包含,例如,1毫克至100毫克,且單一藥劑形式其可 為口服,例如,膠囊或片劑者,可包含,例如,1.0至 1000毫克典型的是10至600毫克。對上述提過之條件 的治療,式I化合物可以化合物本身,但較佳是以含 可接受載體之藥學組合物使用。當然,此載體必須和 2Q化合物之其他成份相容且對病人之健康無害。此載體 可為固體或液體或二者兼具且最好是和化合物形成單 一藥劑,例如片劑,其可含0.05%至95%重量百分比 之活性成份。其他藥物可接受活性物質亦可存在,包 括其他之式I化合物。本發明之藥學組合物可用熟知 的藥學方法,其基本上由活性成份和藥物可接受載體 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 五、 A7 B7 發明說明( 酯 及/或賦形劑之混合組成,之一製造之。 本發明之藥學组合物可適用於口服,經直腸,局部 的’經口的(例如舌下的)及非經腸的(例如皮下的,肌 =的,皮内的或靜脈的)服用方式,雖然大部分服用方 ^依各個情況的特性及條件的嚴苛性來處理式I化合 物用j各種情況之特性。包覆的形式及包覆緩慢釋放 式亦屬於本發明之列。較佳是給予酸或抗胃液之 適宜的抗胃液之包覆包含乙酸酯鄰苯二曱酸酯 ,^素,聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯,鄰苯二甲酸 羥^丙基曱基纖維素及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲 之陰離子聚合物。 ·: 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ϋ的z服藥學組合物包含個別單位的形式,例如, 溥片,吸收性片劑或片劑,每一個均含有式I ☆二,所需要的量;可為粉末或顆粒;可為溶液或懸 液或ί水溶液_;或為油在水—或水在油中 如刖述,這些組合物可用適宜的藥學方法 之亡下列步驟其中活性成份與載體(可由一個或 成伤組成)充分接觸。這些組合物一般由均一 ^ 2* i相ϊί性成份與液體或微細固體之載體的混合 ,其後如有必要再製成所須之形狀。例如,片 或模塑化合物之粉末或顆粒,較佳是和一種 ί夕,ifί份。壓縮片劑可由可自由流動之化合 惰性2釋顆粒’其較適宜與黏結劑’潤滑劑, Η劑則由化合物之粉末以惰性液 體稀釋y濕潤後,在適宜的機器中壓模。 ί 3$5:(5112月1用的藥學組合物含有可吸收的片劑 :如以及惰性謝 適用於非經腸服用的藥學組合物較佳為包含式I化合 -訂 線 -21- (210x297 公楚) 1313265 A7 B7 五、發明說明(20 ) 物之無菌水溶液配方,較佳是和欲接納者之血液是等滲 透壓的。這些配方較佳是以靜脈注射服用者,雖然亦可 能被皮下,肌内的或皮内注射所取代。這些配方較佳是 由化合物和水混合而得無菌且和血液等滲透壓的結果。 本發明之可注射的組合物一般含有0.1至5%重量百分 比之活性化合物。 適用於直腸使用的藥學組合物最好是為單一製劑栓劑之 形式。這些可由是I化合物和一個或多個常用的固體載 體,例如可可亞奶油,混合並成型之。 適合局部使用在皮膚之藥學組合物較佳是為眼膏,乳 霜,軟膏,喷霧劑或油狀之形式。可使用的載體如石蠟 油,羊毛脂,聚乙二醇,醇類及二種或二種以上之此類 物質之結合使用。一般活性物質存在的濃度為組合物之 0.1至15%重量百分比,例如0.5至2%。 經皮的服用亦是可能的。適用於經皮使用的藥學組合物 可為單一的膏藥其適用於長期與病人的表皮緊密接觸。 這類膏藥包含水溶液之活性成份其可經適當的緩衝,及 /或溶解或分散在一黏滯性物質或分散在聚合物中。適 宜的活性成份的濃度是1%至35%,較佳為3%至15%。 如文獻所載,例如 Pharmaceutical Research, (6): 318 (1986),其中活性成份可能是以電荷轉移或電離子透入 法釋出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更多的活性成份適用於所有的抗糖尿病的組合物,如在 Rote Liste 2001,第12章所提的。它們可和本發明之式I 化合物結合以得一特殊的效應之改良。活性成份組合物 之服用可為活性成份個別服用於病人或在一藥學配方中 多種活性成份組合物的形式服用。下列所活性成份大都 揭露於USP USAN及國際藥物名稱字典,US Pharmacopeia, Rockville 2001。 抗糖尿病藥包括胰島素及胰島素之衍生物,例如, -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(21)
Lantus® (見www.lantiis.com;^ HMR 1964 ,快速作用 之胰島素(見US6,221,633),GUM衍生物,、例如,揭 露於 Novo Nordisk A/S 之 WO 98/08871,及鉗血糖過 低有效的口服活性成分。 ^血糖過低有效的口服活性成分較佳包括有磺醯基脲,雙胍, 5 氣茴苯酸類(meglitinides),噚二唑啶二酮,噻唑烷二酮,苦杏 仁酶抑制劑’胰島素結構拮抗物,GLP-1促效藥,鉀通道 開啟劑例如’揭露於WO 97/26265及Novo Nordisk A/S之 WO 99/03861 ’胰島素敏感劑’包含於葡萄糖分解及/或肝糖分 解之刺激,葡萄糖吸收調整器之肝酶,可改變脂酶新陳代謝之 化合物,例如抗血中脂質過多之活性成份及抗脂質過多之活性 成份’可降低食物吸收之化合物,PPAR及PXR拮抗物及活 1 〇性成份其作用在與ATP有關之乙型細胞(beta cells)之鉀通道。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一 HMGCoA 分解酶抑制劑例如辛伐他汀(simvastatin),氟伐他汀 (fluvastatin),普伐他汀(pravastatin),洛伐他汀 (lovastatin),阿托發司他丁(atorvastatin),西立伐他汀 (cerivastatin),羅素伏他汀(rosuvastatin)組合後服用。 15 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種膽固醇 吸收抑制劑例如依替米貝(ezetimibe),提黃賽德 (tiqueside) ’帕碼黃賽德(pamaqueside)組合後服用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種PPAR γ-促效藥例如羅可知列蒙](rosiglitazone),σ比格列酮(, 2〇 pioglitazone) ’ JTT-501,GI262570 組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種PPAR α-促效藥例如GW 9578,GW 7647組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種混合 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1313265 五、發明說明(22 ) PPAR α/γ-促效藥例如 GW 1536,AVE 8042,AVE 8134,AVE 0847,或如 WO 00/64888,WO 00/64876,WO 03/020269所描述者,組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種降血脂 5 劑例如非諾貝特(fenofibrate),安妥明,苯札貝特 (bezafibrate)組合後服用。 在本發明之一種组合物中,式I化合物與一種MTP抑 制劑例如因他派得(implitapide),BMS-201038,R-103757組合後服用。 10在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種膽汁酸 吸收抑制劑(見,例如,US 6,245,744或US 6,221,897),例如HMR 1741組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種CETP抑 制劑,例如JTT-705組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種聚合型 膽汁酸吸收抑制劑,例如,吸附膽固醇之陰離子交換 樹脂,可凡蘭(colesevelam)組合後服用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種LDL受 體誘導劑(見 US 6,342,512),例如 HMR 1171, 2〇 HMR1586組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種AC AT 抑制劑,例如阿伐米特(avasimibe)組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種抗氧化 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 1313265 B7 五、發明說明(23 ) 劑,例如OPC-14U7結合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種脂蛋白 脂酶劑,例如,NO-1886組合後服用。 在本發明之一種組合物中’式I化合物與一種ATP-棒 檬酸鹽分解酶抑制劑,例如,SB-204990組合後服 用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種角鲨烯 合成酶抑制劑,例如,BMS-188494組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種脂蛋白 10拮抗劑,例如,CI-1027或菸酸組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種脂酶抑 制劑,例如,奥列司地(orlistat)組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與胰島素組合 15後服用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種續醯基 脲,例如,甲苯磺丁脲(tolbutamide),苯磺環己脲 (glibenclamide),格列皮賽(glipicide)或格列美脲 (glimepiride)組合後服用。 2Q在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種雙亞氨 基甲二胺,例如二甲雙胍(metformin)組合後服用。 在本發明之一種組合物中,式I化合物與一種氣茴苯 酸類,例如,瑞格列奈(repaglinide)組合後服用。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 五、發明說明 A7 B7 24 ^本發明之一種組合物中,式I化合物與一種噻唑烷二 酮,.例如’曲格列酮(troglitaz〇ne),環格列酮 flghtaz〇ne) ’吡格列酮,羅可知列酮或Dr.Reddy’s ^es^arch Foundation 揭露於 WO 97/41097 之化合物,尤 二^ 5_[[4-[(3,4-二氫_3_曱基_4_氧_2_喹哪唑咁基曱氧基) 本基]甲基]_2,4-噻唑烷二酮組合後服用。 if ί明之一種組合物中,式1化合物與一種α-配酿酵 &、^^&知丨’例如’米格列醇(111丨81丨1:〇丨)或安卡糖(30&1"13〇86) 、.且合後服用。 ,本發明之一種組合物中,式〖化合物與一種活性劑其 可作用在與ΑΤΡ有關之乙型細胞(beta cells)之鉀通道Ϊ 續丁脲,笨績環己脲,格列皮赛,格列美脲 或鸨格列奈組合後服用。 七本發明之一種組合物中,式j化合物與多於一 述化合物亦即與磺基尿素及二甲雙胍結合,與碏美 卡糖,瑞格列奈及二曱雙脈,胰島素及 Ϊ島素:曱雙胍,胰島素及曲格列酮,胰島素及羅伐 他>丁,等等組合後服用。 $叹、,隹伙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制 衣 55Ϊ 一步的組合物中’式1化合物可以和CART ^ ^ 1§ (見’’老鼠中古柯鹼_***_調整 能量新陳代謝,焦慮及空胃”Asakawa,)
Hormone and Metabolic Research (2001) 3Vq、“/t ,,NPY拮抗藥,(例如,萘硫酸),$,以 啥哪。坐咐-2-基胺基)甲基]-環己基甲基 (CGP 71683)),MC4促效藥(例如’ l胺美皿I: 四氫萘基-2-縮酸[2_(3a_苯曱基_2_甲土 乂,2,3;4- 2,3,3a,4,6,7-六氫吡唑[4,3-c]吡啶-5-基 基)-2-氧乙基]-酿胺;(W0 01_91752)) jJ 藥(例如,ι-(2-甲基苯甲氧_6_基 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2i〇x297公复) A7 1313265 ___B7 五、發明說明(25 ) 素鹽酸鹽(SB-334867-A)),H3促效藥(3-環己基-l-(4,4- 二甲基-l,4,6,7-四氫咪唑[4,5-c]吡啶-5·基)丙基-l-酮草酸 鹽(W〇00/63208)) ; TNF促效藥,CRF拮抗劑(例如, [2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯)-9-Η-1,3,9-三氮肼氟冬基]二 丙基胺(WO 00/66585)),CRF BP拮抗劑(亦即, urocortin) ’優洛可丁(urocortin)促效藥,β3促效藥(例 如,1-(4-氯-3-曱烷磺酸基曱基-苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基胺基]-乙醇鹽酸鹽(w〇 01/83451)) ’ MSH(黑細胞刺激激素)促效藥,CCK-A促 效藥(例如,{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己基 乙基)噻唑-2-基氨基曱酸基]-5,7-二曱基吲哚-l-基}醋酸 三氟乙酸鹽(W0 99/15525)),5-羥基色胺再吸收抑制劑 (亦即’ dexfenfluramine),混合的5-經色胺能與去曱腎 上腺素能的化合物(亦即,WO 00/71549)),5HT促效 藥’例如,1 -(3-乙基苯氧咬喃-7-基)π底嗓草酸鹽(WO 01/09111),邦北辛(bombesin)促效藥,嘎拉寧(galanin) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 拮抗劑’生長激素(例如,人類生長激素),生長激素釋 放化合物(6-苯曱氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基氨基曱酸 基)-3,4-二氫-1H-異喹林-2-羧酸第三丁基酯(WO 01/85695)),TRH 促效藥(見,例如,EP 0 462 884),未 偶合蛋白質2或3調節器,利普、;丁(leptin)促效藥(見, 例如 ’ Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena,Marina; Grasso,Patrica.利普 丁促 效藥具作為肥胖治療之潛力。Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881),DA 促效藥(bromocriptin,Doprexin), 脂酶/澱粉酵素抑制劑(例如,WO 00/40569),PPAR調 節器(例如,WO 00/78312),RXR調節器或TR-β促效 藥。 在本發明之一種組合物中,其他活性劑為利普汀;見, {列々口 ’ ’’Prespective in the therapeutic use of leptin’’, Salvador, ; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 1313265 ____B7 五、發明說明(26) 1622 ° 在本發明之一種組合物中,其他活性劑為右***或 ***。 在本發明之一種組合物中,其他活性劑為芬氟勒胺 (fenfluramine)或迪克斯芬氟勒胺(dexfenfiuramine)。 在其他的組合物中’其他的活性成分是斯普特胺 (sibutramine) 〇 在一組合物中’其他的活性成份是奥利司地。 在一組合物中’其他的活性成份是碼秦醇(mazind〇l)或 芬特明(phentermine)。 在一組合物中’式I化合物與堆積形試劑混合後服用, 較佳是不可溶的堆積形試劑(見,例如,car〇b/ Caromax® (Zunft H J; et al·,Carob pulp 血膽固醇過高治 療配方’ ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5),230-6)。Caromax 為一來自 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst,65926 Frankfurt/Main)含 carob 產物)。在一配方 中與Caromax®結合或式I化合物與Caromax®個別使用 是可能的。在此環節中Caromax®亦可能以食物的形式 服用,例如在烘焙製品或穆茲利棒。 每一個式I化合物與一個或多個前述化合物及選擇性的 一個或多個藥學活性物質的組合均落在本發明的保護協 議中。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 式I之本發明的苯並***可以熟知的方法製備,例如, 取代的或未取代苯並***2以氨基曱酸氣乙醯化(方法 A),或苯並***和光氣分二步驟反應所得的苯並***酿 氯再進一步與氨或苯胺反應(方法B)。 (方法A) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(27 ) 10
CH,
NO-1886 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
JTT-501 (方法B) -29- η 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313265 Λ7 B7 五、發明說明(28 ) R1
2 5 因在這些反應中經常會釋放出酸,最好是加入適當的 鹼如吡啶,三乙基胺,氫氧化鈉溶液或鹼金屬碳酸鹽 15以提增反應速率。反應可於很寬廣的溫範圍中進行。 一般在〇°C製所用之溶劑的沸點中進行是有好處的。可 用的溶劑例如二氯乙烧,THF,DMF,曱苯,乙酸乙 酯,正-庚烷,二噁烷,二乙基醚。 本發明式I化合物很驚訝地具有激素敏感型脂酶, HSL,一種含脂肪細胞的變構酵素,其可被胰島素抑 2〇制且對脂肪細胞之脂肪的崩裂與脂肪之成份轉移到血 液中有感應,之抑制效應。因此此酵素之抑制相當於 一種本發明化合物之似胰島素效應,其可引導血液中 及血糖中自由脂肪酸的減少。它們可被用在新陳代謝 障礙,例如,非肤島素型的糖尿病,胰島素症候群, 症候群X及胰臟受損等。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)
1313265 A7 B7 五、發明說明(29 ) 在乙形細胞中HSL之抑制會導致胰島素釋放的直接回 復(M. WinzelUt al·, Diabetes, Vol 52, August 2003, 2057-2065)。因此根據目前發明之式’丨化合物可用作胰 島素釋放。 5 本發明式1化合物的效應是在下列的酵素試驗系統下 進行測試: 受質製備: NAG (NBD單乙醯甘油酯)受質之製備: ό毫克填脂醯膽鹼及6毫克碟脂醯肌醇各別溶於1毫升 的氣仿中。10毫克]SiAG溶於1毫升氣仿中。吸取2 份的磷脂醯肌醇溶液(例如83.5 μΐ)及1份的磷脂醯膽 10鹼溶液(例如41.5 μ1)與1〇〇 μι的NAG溶液至一塑膠計 數瓶中(本試驗最後濃度:0.0375毫克磷脂/毫升;〇.〇5 毫克NAG/毫升)。氣仿p25 μΐ)可在氮氣流中完全去 除。乾的受質可在4°C下儲存3天。為了以***的 NAG製得磷脂囊/微胞(在試驗當天),乾的受質放入2〇 毫升的試驗緩衝溶液(25 mM Tris/HCl,pH 7.4 ; 150 mMNaCl)及[間隙]以超音—波探棒進行2次超音波處理 (Branson Sonifier Type II,standard microtip):第一次 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 處裡設定2,2x1分鐘,每一次在冰上1分鐘;第二次 5又疋4,母一次在冰上1分鐘。在這過程中,由於在囊 胞/微胞中NAG在碟脂分子間作用,受質溶液的顏色 會由黃色(最大吸收度之波長在481 nm)變為紅色(最大 吸收度之波長在550 nm)。在用作受質之前(在接下來 的2小時内),此溶液須再保持在冰中15分鐘。 20 間接NAG試驗: 此試驗是在1_5毫升之Eppendorf瓶或96管板中30。〇 下進行60分鐘。為得HSL抑制劑,1〇微升(μι)的試驗 物貝注入16.6% DMSO存在之試驗緩衝液(25mM Tris/Ηα,ΡΗ7·4 ; 150mMNaCl)中。加入 80 微升的 受質溶液(20微克/毫升磷脂醯膽鹼,1〇微克/毫升填脂 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 _ B7 五、發明說明(30 ) 醯肌醇’ 50微克/毫升NAG在試驗緩衝液中)。在30°C 下預先保持15分鐘後,加入20微升在試驗緩衝溶液 中之的酵素溶液(稀釋1_4倍),並立即在小管光度計中 (0.5毫升小管)480 nm下測試其吸收度。在30下孵化 6〇分鐘後,在測一次吸收。在480 nm下之吸收度的提 增即是酵素活性的量度。在標準條件下,20微克部份 純化之HSL會導致吸收度有〇 4 = 4000 arb.單位的變 化。 直接NAG試驗: 當改變受質溶液之消光度之變化的量測時,HSL反應 產物可由相分離/薄層層析來探究。為達此目的,i 3 毫升之甲醇/氣仿/庚烷(1〇: 9: 7)及0.4毫升0.1 Μ NaOH溶液加入培育之混合液(總體積2〇〇微升,見間 接NAG試驗)在2毫升的Eppendorf瓶中。在劇烈混合 (10秒)後’開始以離心方式(800x g,20分鐘,室溫下) 進行相分離。自上層水相中取出當量體積(例如0.4毫 升),在光度計中測其在481 nm之吸收度。對薄層層 析而言’將水相乾燥,加入50微升THF中。取5微 升的樣品放到矽膠Si-60板(默克公司)上。於78毫升 二***/22毫升石油醚/1毫升冰醋酸沖提下進行層析。 釋出之榮光性NBD脂肪酸的量可由phosphorimaging (Molecular Dynamics,Storm 840 and ImageQuant Software)在460 nm激發波長及540-560 nm之放射波 長下決定之。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酵素製備 部分純化之HSL之製備: 隔離的老鼠脂肪細胞可依據已公開之方法(例如呂· Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al·,J. Biol. Chem·,251,1976, 813-819)。以 膠原酵素處理的方式自未處理之公鼠(Wistar,220-250 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A7 B7 1313265 五、發明說明(31) 克)的附睪脂肪組織中取得。自10隻老鼠中取得的脂 肪細胞以懸浮的方式每次以50毫升均質的緩衝液 (25mM Tris/HCb pH 7.4 ; 0.25 Μ 葡萄糖,、i mM EDTA,1 mM DTT,10 微克/亳升硫匹汀(ieupeptin), 10微克/毫升抗痛劑(antipain) ’ 10微克/毫升派他-汀 (pepstatin))清洗三次’最後加入10毫升均質化的緩衝 液。脂肪細胞可在鐵弗龍/玻璃均質化器(Braun_ Melsungen)中15°C 1500 rpm下10衝程使之均質化。隨 後離心之(Sorvall SM24 管狀,5000 rpm,10 分鐘,4 °C)。去除上端的脂肪層及小浮球後再次離心。所得的 上層物再離心一次(Sorvall SM24管狀,20000 rpm,45 分鐘,4°C)。去除上層物,加入1克肝燐脂_
Sepharose(Pharmacia-Biotech, CL-6B,以 25mM Tris/HCl,pH 7.4 ; 150 mM NaCl 洗 5 次)。每隔 15 分 鐘搖擺),混合物離心(Sorvall SM24管狀,3000 ipm, 10分鐘’ 4°C)。浮在表面者以冰醋酸調節其pH值至 5.2並在4°C下孵化30分鐘。離心(Sorvall SS34, 12000 rpm ’ 10分鐘,4°C)收集沉澱物並於2·5毫升20 mM Tris/HC卜 pH 7·0,1 mM EDTA,150 mM NaCl, 13%葡萄糖,1 mM DTT,10微克/毫升硫匹汀/抗痛劑 /派他汀中懸浮。懸浮物在25 mM Tris/HCl,pH 7.4, 50%甘油’ 1 mM DTT,10微克/毫升硫匹汀,抗痛 劑,派他汀’在4°C下透析隔夜且放到氫氧磷灰石管柱 (每一毫升懸浮物0 · +1克,並以10 mM碟酸鉀,pH 7.0,30%甘油,1 mM DTT平衡之)。此管柱以4倍體 積的平衡緩衝液及每小時20-30毫升之流速沖洗)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HSL以一體積的含有0.5 Μ磷酸鉀的平衡缓衝液沖提 而後透析(如上)並在4°C以超過渡法(Amicon Diaflo ΡΜ 10 Fiiter)濃縮5-10倍。此部分純化之HSL可於-701: 下儲存4-6週。 試驗: 為製備受質’ 25-50 μα [3H]三油脂醯甘油(在曱苯 中),6.8 μηιοί未標示的三油脂醯甘油及〇·6毫克的碟 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1313265 Λ7 Β7 五、發明說明(32) 脂(磷脂醯膽鹼/磷脂醯肌醇3 : 1 w/v)混合,在氮氣下 乾燥並以超音波(Branson 250,microtip,setting 1-2,2 xl分鐘/間隔1分鐘)處理溶入2毫升0.1 M KPi (pH 7.0)。再加入1毫升KPi並重新以超音波(在冰上4x30 秒/間隔30秒)處理後,加入1毫升20%BSA(在KPi中) (最終的三油脂醯甘油濃度為1.7 mM)。對此反應,100 微升受質溶液吸取到1〇〇微升之HSL溶液中(HSL如上 法製備,在 20 mM KPi,pH 7.0,1 mM EDTA,1 mM DTT,0.02% BSA,20微克/毫升派他汀,10微克/毫升 硫匹汀中稀釋)並在37°C下培育30分鐘。加入3.25毫 升之曱醇/氣仿/庚烷(10 : 9 : 7)隨後加入1.05毫升之 0.1 Μ的碳酸鉀,0.1 Μ硼酸(pH 10.5)後充分混合最後 離心之(800 X g,20分鐘)。相分離之後,去除一等量 的上層液(1毫升)並以液體計數測量方式決定其輻射活 性。 評估: 物質一般在四種不相關的混合物中測試。HSL被測試 物質催化活性之抑制可與未抑制之控制反應比較而決 定。IC50可由抑制性對至少10種濃度之測試物質之作 圖中計算出來。數據之分析是採用GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT套裝軟體來處鋰。 在此試驗中實施例1至55之化合物顯示在IC50範圍 0.04-5 μΜ之抑制性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實施方式] 下列實施例更詳細的描述本發明但不限制本發明。 實施例: 下列實施例是根據下列所敘述的方法製備: -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(33) 方法A : 在2毫莫耳之1H-苯並***/吡啶(5毫升)及二氣曱烷 (10毫升)溶液中加入相當的氣化胺甲醯基(1毫莫耳)/二 氣甲烷(10毫升)溶液。反應混合物在室溫下攪拌16小 時,然後在加入醋酸乙酯(15毫升)混合,並在濾液濃 縮前經矽膠過濾。產物以製備的HPLC及冷凍乾燥純 化。 方法B實施例: a) 苯並***-1-碳醯氣溶液之製備 苯並***(6克,50.4毫莫耳)之THF(100毫升)溶液 逐滴加入光氣溶液(20%甲苯;90毫升;182毫莫 耳)中然後於冰中冷卻。去除冰浴並將溶液於室溫 下攪拌2小時。將溶劑以蒸餾去除且殘餘物溶入 THF中使總體積為25毫升。 b) 苯並***碳醯氯反應以得相對的苯並***-1-碳醯胺 及苯胺化物 在每個例子中10胺或苯胺(2毫莫耳)放入THF (1 毫升)中,並加入吡啶(0.2毫升)。混合物與苯並三 唑-1-碳醯氣溶液(1毫升,〜2毫莫)耳)培育並在室溫 下攪拌16小時。然後將混合物以醋酸乙酯(5毫升) 稀釋再經矽膠過濾,濾液在真空中蒸發至乾。粗產 物乙閃光層析純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 : 甲基3-(4-曱基哌啶-1-羰基)-3H-苯並***-5-羧酸酯
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(34 ) M+H+ : 303.14 實施例2 ·· (8-氮雜-螺[4,5]十烷-8-基)-苯並***-1-基曱烷酮
M+H+ : 285.16 實施例3 : 10 苯並***-1-基-(6,7-二曱氧基-3,4-二氫-1^1異喹咁 基)-甲烷酮 α> ο 15
Ο Μ+Η+ : 339.13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 : (5-苯氧基苯並***-1-基)-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲烷 20酮
-36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(35 M+H+ : 391.13 實施例5 : (6-氣-5-鼠苯並二11 坐-1-基)-(4-甲基^<^-1-基)-曱烧嗣 Μ+Η+ :
CH, 實施例6 : 10 15 20 苯並***-1-基-(4-溴哌啶-1-基)-甲烷酮
Br M+H+ : 310.3 實施例7 : 苯並***-1-基-(4-三氟甲基哌啶-1-基)-甲烷酮 M+H+ : 299.18
〇
I
F N
F F 實施例8 : 苯並***-1-基-(1,3-二氫異吲哚-2-基)-甲烷酮 -37-
本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1313265 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(36
M+H+ : 265.0 實施例9 : 甲基3-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-羰基)-1Η-苯並***-5-羧酸 醋 10 M+H+ : 287.04
實施例10 : (3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-(5-硝基苯並***-1-基)-曱烷 15酮义.^V《-
20 M+H+ : 296.21 實施例11 : (3,4-二氮-1H-異啥D林-2-基)-(5-石肖基-苯並二唾-1-基)-甲 烷酮 -38-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1313265 五、發明說明(37
Ne Λ
〇 N .〇 M+H+ : 324.10 實施例12 : (5->臭-苯並二°坐-1-基)-(3,6-二氮-2Η-ρ比咬-1-基)-曱燒嗣 10
ν:=:ν Λ
Br f^-nAn
Br n^n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Br
-39- Μ+Η+ : 306.98 實施例13 : (5->臭-苯並二β坐-1-基)-(3-二氣曱基-π比。定-1-基)-甲烧嗣 15 M+H+ : 377.30 實施例14 : (5-溴-苯並***-1-基)-(3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲烷 2〇酮 人
I
Nt 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1313265 at Β7 五、發明說明(38 M+H+ : 357.04 實施例15 : 苯並***-1-基-(八氫異吲4-2-基)-曱烷酮
M+H+ : 271.15 實施例16 : 10 (7-胺基3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-苯並***-1-基-甲烧
NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
15 M+H+ : 294.0 實施例Π : (3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-(5-甲氧基苯並***-1-基)-曱烷酮 ./〇' Tl I、N h,ct 20 Μ+Η+ : 309.04
-40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 Α7 Β7 五、發明說明(4〇
N \\
,N N .
0 M+H+ : 279.19 實施例22 : 苯並***-1-基-(4-乙基·哌啶-1-基)-曱烷酮 10 M+H+ : 259.04
CH, 15 實施例23 : (4-甲基-π底α定-1-基)-(6-确基苯並二11 坐-1-基)-甲烧酉同 -N. N 0、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 M+H+ : 290.4 實施例24 : 乙基1-(本並二唾-1-叛基)-α底^-4-碳酸酉旨 -Ν.
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) n 313265 A7 B7
五、發明說明(4I M+H+ : 303.13 實施例25 : 苯並***-1-基-(4-曱基-哌啶-1-基)-曱烷酮
N
'N
N
CH, y M+H+ : 245 實施例26 : 10 3-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-3H-苯並***-5-腈酸
CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
20 M+H+ : 279.11 15 實施例27 : 苯並***-1-基-(3,4-二氫-IH-異喹咁-2-基)-甲烷酮 -N.
N M+H+ : 279.11 實施例28 : 苯並***-1-基-(3,4-二氫-1H-異喹啩-1-基)-曱烷酮 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 Α7 Β7 五、發明說明(42
M+H+ : 279.2 實施例29 : (6-甲基苯並***-1-基)-吡咯烷-1-基-曱烷酮 10 0
M+H+ : 231.11 4 -訂 實施例30 : 苯並三0坐-1-基-(3-甲基-0底α定-1-基)-甲烧綱 15
CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ+Η+ : 245.13 實施例31 : 苯並***-1-基-(3,4-二甲基-哌啶-1-基)-曱烷酮
CH, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(43 M+H+ : 259.14 實施例32 : [1-(4--甲基-哌啶-1-羰基)-1Η-笨並***-5-基]-苯基甲烧 酮 〇
-N. M+H+ : 349.15 1〇實施例33 : (4-甲基-哌啶-1-基)-(5-三氟曱基-苯並***-1-基)-甲烷
F
15 M+H+ : 313.5 實施例34 : 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 (6-溴-苯並***-1-基)-(4-曱基-哌啶-1-基)-曱烷酮
CH 3 M+H+ : 324 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 A7 B7 五、發明說明(44 ) 實施例35 : 苯並***-1-基-(4-叔-丁基-哌啶-1-基)-甲烷酮 -N. M+H+ : 287.17
實施例36 : [5-(輕基苯基甲基)-苯並二β坐-1-基]-(4 -甲基- 基)_ 甲烷酮 0H 10
CH, M+H+ : 350.17 15實施例37 ·· (4-甲基-0底α定-1-基)-(5-苯氧基-苯並. 唑-1-基]-曱烷酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CH, 2〇 M+H+ : 337.3 實施例38 : (6-¾己基琉基-苯並二α坐-1-基]-(4 -甲基-B辰。定-1-基)-甲 烷酮 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 八7 B7 五、發明說明(45 )
M+H+ : 359.17 實施例39 : 苯並***-1-基-(4-異丙基·哌啶-1-基)-甲烷酮
10 〇 M+H+ : 273.3
CH 3
CK 實施例40 : (6-氣-苯並二唾-1-基)-(4-甲基基)-甲烧嗣 -N. 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M+H+ : 279.5 實施例41 : 苯並***-1-基-(6-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲 2Q烷酮 N.
-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 313265 A7 B7 五、發明說明(46 ) M+H+ : 309.3 實施例42 : 苯並二β坐-1-基-(4 -苯曱基基)-甲烧嗣
10 〇
:N 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 M+H+ : 321.1 實施例43 : (5-溴-苯並***-1-基)-(3-曱基-哌啶-1-基)-曱烷酮 -Br
N
CH 3 M+H+ : 325.31 15 實施例44 : 1-(3,4-二氫-1H-異喹咁-2-羰基)-1Η-苯並***-5-曱腈 20
N M+H+ : 270.12 實施例45 : -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
CI
F 1313265 μ Β7 五、發明說明(47 ) (4-氣-6-三氟甲基-笨並***-1-基Η 3,4-二氫-1H-異喹 咁-2-基)-甲烷酮 Μ+Η+ : 381.06 實施例46 : 卜(3,4-二氫-2Η-喹啉-卜羰基)-1Η-苯並***-5-甲腈 10
Ν 15 Μ+Η+ : 304.11 實施例47 : (4-氣-6-三氟甲基-苯並***-1-基)-(3,6-二氫-2Η-吡啶 1-基)-甲烷酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Μ+Η+ : 331.04
CI
•F -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1313265 Α7 Β7 五、發明說明(48 ) 實施例48 : 苯並***-1-基-(7-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹咁-2-基)-甲烷酮
M+H+ : 309.1 實施例49 : (5-甲氧基-苯並***-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲烷酮
Μ+Η+ : 275.3 15實施例50: (3,4-二氫-1Η-異喹咁-2-基)-(6-硝基-苯並***-1基)-曱
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實施例51 : (6-苯甲酿基-苯並二。坐-1-基)-(4-甲基-π底咬-1-基)·曱炫! -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 [313265 五、發明說明(49 酮
CH M+H+ : 349.15 實施例52 : 氫-1Η-異喹啉-2-基)-甲 苯並坐-1-基-(7-石肖基-3,4_ 烷酮 10
Ν、 Ν 、Ν
Ν- Ό 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Μ+Η+ : 324.1 15實施例53 : 氮雜-1-基-苯並***-1-基-甲烷酮 實施例54 : 笨並二吐-l-基-(4-亂-〇辰。定-1·基)·曱烧嗣 -51· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1313265 五、發明說明(50)
CI M+H+ : 265.7 實施例55 : 苯並三°坐-1 -基-(3,6-二氫°定-1-基)-曱烧酮 α> 10 Μ+Η+ : 229.2 [簡單圖示說明] 益
η 15 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x297公釐)
Claims (1)
131326
A8 r,〇 專利申請案第92127898號 ROC Patent Appln. No.92127898 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二) D8_Amended Claims in Chinese-Enel,(ID_ (民國97年1月25日送呈) (Submitted on January 25, 2008) 六、申請專利範圍 1.一種具式I之苯並*** -V. i J R1
Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 其中意指 R1 到 R8 其中R2或R3之一可代表: Br,C卜 CH3,CN,ΝΗ2,Ν02,CF3,OCH3,苯氧 基,苯甲醯基,CH(OH)-苯基,S-環己基,CO-OCH3 15 或 此系列之二個取代基為: R1 = C1 且 R3 = CF3 或 R2 = F 且 R3 = C1 ; η為0,1或2之整數;且 20 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,C2H5,CH(CH3)2,C(CH3)3,CF3,Br, C卜苯甲基或CO-OC2H5 ;或 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 92498B-接 Α8 Β8 C8 D8 1313265 六、申請專利範圍 R6與R7 均為CH3 ;或 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶彼等取代基之碳原子結合 而代表苯並稠合環或若n = 0則為環己烷二 5 基,其中當R6/R7環閉合的情況下此取代 基可選擇性的被選自NH2,no2單取代或 被OCH3單或雙取代;且 R7與R8 —起為環戊烷,二氮吮(diazirine)或=CH2 ; 其中R1到R5及R8 = Η,η = 1且R6/R7為苯並稠合環 10 且Rl,R3-R8 = Η,R2 = CH3且η = 1之化合物不包含在 内。 2. 如申請專利範圍第1項之式I之苯並***, 其中意指: R1 到 R8 Η, 15 其中R2或R3之一可代表: R2 Br,Q,CN,Ν〇2,CF3,OCH3,苯氧基, 苯曱醯基,CH(OH)-苯基,S-環己基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 co-och3 ; R3 CH3,CN,Br,Q,NH2,N〇2,苯曱氧基。 20 3. 如申請專利範圍第1或2項之具式I之苯並***,其 中意指: R1 到 R8 Η, -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A8 1313265 a8 _D8_ 六、申請專利範圍 其中R2或R3之一可代表: R2 Br,CH,N〇2,OCH3,苯氧基,CO-OCH3 ; R3 NH2 ;或 此系列之二個取代基為: 5 R2 = F 且 R3 = C1 ; η 0,1或2之整數;且 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,CF3 或 Br ;或 10 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯並 稠合環其可選擇性的被NH2單取代或被OCH3 單或雙取代;且 R7與R8 —起為環戊烷;或 15 η 0之整數;且 R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結合而代表苯並 稠合環或環己烷二基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.如申請專利範圍第1或2項之具式I之苯並***,其 20 中意指: R1 到 R8 Η, 其中這些基團R2或R3之一可代表: R2 Br,CN,CF3,OCH3,苯氧基,苯曱醯基, -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) A8 1313265 b8 C8 __D8_ 六、申請專利範圍 CH(OH)-苯基,S-環己基; R3 CN,Br,C卜N〇2,苯甲酿基;或 此系列之二個取代基為: R1 = C1 且 R3 = CF3 ; 5 η 為整數1 ;且 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,C2H5,CH(CH3)2,C(CH3)3,苯曱基或 CO-OC2H5 ;:或 10 R6與R7均為CH3 ;或 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 R5與R6或R6與R7可與帶有彼等取代基之碳原子結 合而代表苯並稠合環;其中R1到R5及118 = Η,η = 1且R6/R7為苯並稠合環不包含在内。 15 5.具下列結構之苯並***: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1313265. 六、申請專利範圍 C8 D8
CH, 〇CN' N Ο
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1313265, C8 D8 經濟部智慧財產局貫工消費合作社印製
1313265 六、申請專利範圍 B8 C8 D8
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
10 0
CH,
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 t S _;_D8 六、申請專利範圍 6.具下列結構之苯並.***:
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 S J ·_D8 六、申請專利範圍
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1313265 ϋδ C8 D8 六、申請專利範圍 F
CH,
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
1313265 B8 C8 D8 申請專利範圍 ίο 15
經濟部智慧財產局員工消費合阼fi>:p裂 20
N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 申請專利範圍 B8 C8 D8
Cl
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1313265 S ^ *_D8 六、申請專利範圍
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 1313265 bc88 * ·_D8 六、申請專利範圍
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 S _ k ’_D8 六、申請專利範圍 1313265 B8 C8 D8 申請專利範圍
ο 10 8.如申請專利範圍第7項之具下列結構之苯並***〜I. N N 15 〇
CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2
"3
Η C 3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 六、申請專利範圍
10 0
15 CH3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 9.一種製備如申請專利範圍第1到4項之式Ϊ化合物的方 法,其包含 a) 苯並***以氯化胺甲醯基3醯基化,或 b) 以光氣起始苯並***之反應然後所得之苯並三σ全截 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1313265 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A8 B8 C8 D8 1313265 六、申請專利範圍 R1 至丨J R8 Η, 其中R2或R3之一可代表: Br,Cl,CH3,CN,ΝΗ2,Ν02,CF3,OCH3,苯氧 基,苯曱醯基,CH(OH)-苯基,S-環己基,CO-OCH3 ; 5 或 此系列之二個取代基為: R1 = C1 且 R3 = CF3 或 R2 = F 且 R3 = C1 ; η為0,1或2之整數;且 10 R6或R7取代基之一可代表: R6 CH3 ; R7 CH3,C2H5,CH(CH3)2,C(CH3)3,CF3,Br, a,苯曱基或co-oc2h5 ;或 R6與R7 均為CH3 ;或 15 該環可含有雙鍵而非R6與R7或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5與R6或R6與R7可與帶彼等取代基之碳原子結合 而代表笨並稠合環或若η = 0則為環己烷二 基,其中當R6/R7環閉合的情況下此取代 基可選擇性的被選自ΝΗ2,Ν02單取代或 20 被OCH3單或雙取代;且 R7與R8 —起為環戊烷,二氮吮或=CH2 ; 作為藥物之用。 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 1313265 g _D8_ 六、申請專利範圍 11.一種治療非胰島素型糖尿病或糖尿病症狀用之藥劑,其 包含至少一個如申請專利範圍第10項之醫藥組成物中之 式I化合物。 3 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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