KR20030096348A - Ｎ-아로일 시클릭 아민 - Google Patents

Ｎ-아로일 시클릭 아민 Download PDF

Info

Publication number
KR20030096348A
KR20030096348A KR10-2003-7014375A KR20037014375A KR20030096348A KR 20030096348 A KR20030096348 A KR 20030096348A KR 20037014375 A KR20037014375 A KR 20037014375A KR 20030096348 A KR20030096348 A KR 20030096348A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
methanone
ylamino
piperidin
Prior art date
Application number
KR10-2003-7014375A
Other languages
English (en)
Inventor
클리브 레스리에 브랜치
스티븐 쿨톤
아만다 존스
크리스토퍼 노버트 존슨
로데릭 알란 포터
제오프레이 스템프
케빈 테윌리스
Original Assignee
스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0111189.7A external-priority patent/GB0111189D0/en
Priority claimed from GB0111184A external-priority patent/GB0111184D0/en
Priority claimed from GB0121303A external-priority patent/GB0121303D0/en
Priority claimed from GB0130392A external-priority patent/GB0130392D0/en
Priority claimed from GB0130331A external-priority patent/GB0130331D0/en
Application filed by 스미스클라인비이참피이엘시이 filed Critical 스미스클라인비이참피이엘시이
Publication of KR20030096348A publication Critical patent/KR20030096348A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 N-아로일 시클릭 아민 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 오렉신 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중:
Y는 결합, 산소, 또는 기 (CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)을 나타내고,
m은 1, 2, 또는 3을 나타내고;
p는 0 또는 1을 나타내고;
X는 NR(여기서, R은 H 또는 (C1-4)알킬임)이고;
Ar1은 아릴이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환될 수 있는 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고;
Ar2는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릴기는 R1및 추가의임의의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
Ar1이 아릴인 경우 p는 1이 아니다.

Description

Ｎ-아로일 시클릭 아민{N-AROYL CYCLIC AMINES}
많은 의학적으로 중요한 생물학적 방법들은 G-단백질 및(또는) 2차 전령물질을 포함하는 신호 전달 경로에 참여하는 단백질에 의해 매개된다.
인간 7-트란스멤브레인 G-단백질 커플링된 신경펩티드 수용체인 오렉신-1(HFGAN72)을 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 동정되었고, EP-A-875565, EP-A-875566 및 WO 96/34877에 개시되어 있다. 제2 인간 오렉신 수용체인 오렉신-2(HFGANP)를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 동정되었고, EP-A-893498에 개시되어 있다.
오렉신-1 수용체에 대한 리간드, 예를 들면, 오렉신-A(Lig72A)인 폴리펩티드를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP-A-849361에 개시되어 있다.
오렉신 수용체는 포유류 숙주에서 발견되고, 우울증; 불안; 중독; 강박장애; 정동 신경증/장애; 우울 신경증/장애; 불안 신경증; 기분저하 장애; 거동 장애; 기분 장애; 성기능 장애; 정신적 성기능 장애; 성행위 장애; 성 장애; 정신분열병; 조울증; 섬망; 치매; 심한 정신 지연 및 이상운동증, 예를 들면 헌팅톤병 및 투렛증후군; 교란된 생물학적 및 하루주기 리듬; 섭식 장애, 예를 들면 식욕부진, 폭식증, 악액질, 및 비만; 당뇨; 식욕/미각 장애; 구토/구역질; 천식; 암; 파킨슨병; 쿠싱증후군/병; 호염기성 선종; 프로락티노마; 고프로락틴혈증; 뇌하수체저하증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 프뢰리히 증후군; 부신뇌하수체 질환; 뇌하수체 질환; 뇌하수체 종양/선종; 뇌하수체 성장 호르몬; 부신뇌하수체 기능저하; 부신뇌하수체 기능항진; 시상하부 성선기능부전증; 칼만 증후군(무후각증, 후각감퇴); 기능적 또는 정신적 무월경; 뇌하수체저하증; 시상하부 갑상선기능저하증; 시상하부부신 기능장애; 특발성 고프로락틴혈증; 성장 호르몬 결핍에 의한 시상하부 장애; 특발성 성장 호르몬 결핍; 왜소발육증; 거인증; 말단비대증; 교란된 생체 및 하루주기 리듬; 및 신경계 장애, 신경병적 통증 및 하지불안 증후군과 같은 질환과 관련된 수면 장애, 심장 및 폐 질환; 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근경색; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈; 두부 손상, 예를 들면 외상성 두부 손상과 관련된 지주막하 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립샘 비대; 만성 신부전; 신장 질환; 손상된 포도당 내성; 편두통; 통각과민; 통증; 강화된 또는 과대 민감성 통증, 예를 들면 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면 통증; 신경병적 통증; 등통; 복합 국소 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 감염 관련 통증, 예를 들면, HIV, 후소아마비 증후군, 및 포진후 신경통; 환지통; 노동 통증; 암 통증; 화학요법 후 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술후 통증; 신경통; 구역질 및 구토; 과민성 대장 증후군, 편두통 및 협심증을 포함하는 내장 통증과 관련된 상태; 방광요실금(Urinary bladder incontinence) 예를 들면, 절박성 요실금; 나르코틱스(narcotics) 내성 또는 나르코틱스 금단; 수면 장애; 수면 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 시차 증후군; 및 탈억제-치매-파킨슨 증후군-근위축 복합증과 같은 질병물(nosological entity)을 포함하는 신경퇴행성 장애; 창백-교뇌-흑질 변성, 간질, 및 발작 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 병상을 포함하는 많은 생물학적 기능을 담당할 수 있다.
실험은, 자유로이 섭식하는 쥐에게 4 시간의 기간 동안 리간드 오렉신-A(하기에서 보다 자세히 기재함)를 집중 투여한 결과 음식 섭취가 자극되었음을 보여주었다. 이는 비히클을 수여받은 대조군 쥐에 비해 대략 4배 증가한 것이다. 이들 데이타는 오렉신-A가 내인성 식욕 조절제일 수 있다는 것을 제시하고 있다. 따라서, 그 수용체의 길항제는 비만 및 당뇨의 치료에 유용할 수 있다(문헌[Cell, 1998,92,573-585] 참조).
서구화된 사회에서는 비만의 발병률이 상당히 높다. WHO의 조사에 따르면, 39개의 연구 중 평균 35%의 환자가 과체중이고, 추가의 22%는 임상적으로 비만이었다. USA에서는 모든 건강관리 비용의 5.7%가 비만에 의한 것으로 추정되었다. 타입 2 당뇨병의 약 85%가 비만이고, 식이요법 및 운동은 모든 당뇨병에 있어 중요하다. 서구화된 국가에서 진단된 당뇨의 발병률은 전형적으로 5%이고 진단되지 않은 숫자도 이와 동등할 것으로 추정하고 있다. 2 가지 질환의 발병률이 증가하고 있으며, 이는 비효율적이거나 또는 심혈관계에 대한 영향을 포함하여 독성 위험성을 가질 수 있는 현 치료의 부적절성을 입증한다. 술포닐우레아 또는 인슐린을 사용한 당뇨 치료는 저혈당증을 일으키는 반면, 메트포르민은 GI 부작용을 유발한다. 타입 2 당뇨의 경우, 어떠한 약물 치료도 질환의 장기간에 걸친 합병증의 감소를 보여주지 못했다. 인슐린 감작체가 많은 당뇨병에 유용할 것이지만, 그러나 그들은 항비만 효과가 없다.
또한, 쥐 수면/EEG 연구는, 오렉신 수용체의 작동질인 오렉신-A의 집중 투여가, 정상 수면 주기의 개시시에 투여된 경우 대개 역설 수면 및 서파 수면 2에서 감소를 일으키면서 각성의 투여량 관련 증가를 일으킨다는 것을 나타내었다. 따라서, 그 수용체의 길항제가 불면증을 포함하는 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체, 특히 오렉신-1 수용체의 비펩티드 길항제인 N-아로일 시클릭 아민 유도체를 제공한다. 특히, 이들 화합물은 타입 2(인슐린-비의존성) 당뇨 환자에서 관찰되는 비만을 포함하는 비만, 및(또는) 수면 장애의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료에 유용하고(하거나) 구토성 반응의 차단, 즉, 구역질 및 구토의 치료에 유용하다.
W099/09024, W099/58533, WO00/47577 및 WO00/47580은 페닐 우레아 유도체 를 개시하고 있고, WO00/47576은 오렉신 수용체 길항제로서 퀴놀리닐 신나미드 유도체를 개시하고 있다. WO01/96302는 N-아로일 시클릭 아민 유도체를 개시하고 있다.
본 발명은 N-아로일 시클릭 아민 유도체 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 제공된다.
상기 식 중:
Y는 결합, 산소, 또는 기 (CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)을 나타내고,
m은 1, 2, 또는 3을 나타내고;
p는 0 또는 1을 나타내고;
X는 NR(여기서, R은 H 또는 (C1-4)알킬임)이고;
Ar1은 아릴이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환될 수 있는 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고;
Ar2는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릴기는 R1및 추가의 임의의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
Y가 결합인 경우, Ar2는 2-나프틸일 수 없고; Ar1이 아릴인 경우 p는 1이 아니다.
바람직하게는, X는 NH이다.
바람직하게는, m은 1이다.
바람직하게는, p는 0이다.
더욱 더 바람직하게는, p가 0인 경우 m은 1이다.
바람직하게는, R은 수소이다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
상기 식 중:
Y는 결합, 산소, 또는 기 (CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)이고,
Ar1은 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환될 수 있는 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고;
Ar2는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릴기는 R1및 추가의 임의의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
Y가 결합인 경우, Ar2는 2-나프틸일 수 없다.
바람직하게는, Ar2가 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내는 경우, R1기는 아미드 카르보닐 부착 지점에 인접하여 위치한다.
바람직하게는, Y는 결합, 산소 또는 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2임)이다.
더욱 더 바람직하게는, Y는 결합, 산소 또는 (CH2)n(여기서, n은 1임)이다.
별법으로, R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타낸다.
별법으로, R1은 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타낸다.
바람직하게는, R1은 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 할로, 시아노 또는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 옥사디아졸릴기로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R1은 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 할로, 또는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 옥사디아졸릴기로부터 선택된다.
Ar1이 임의적으로 치환된 아릴인 경우, 페닐이 바람직하다. Ar1은 5 개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환체를 가질 수 있다.
Ar1이 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴인 경우의 예로는 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티아졸릴이 있다. 또한, Ar1은 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴[4,5-b]피리딜, 피리도피리미디닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택될 수 있다. 또한, Ar1은 푸라닐 또는 티에닐일 수 있다.
바람직하게는, Ar1은 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 나프티리디닐이고, 또한, Ar1은 퀴놀리닐, 피리도피리미딘, 티아졸릴, 옥사졸릴피리디닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라지닐일 수 있다.
보다 바람직하게는, Ar1은 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 나프티리디닐 또는 옥사졸릴[4,5-b]피리디닐이다.
Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기인 경우, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴일 수 있다.
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는6원 헤테로시클릴기인 경우, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴일 수 있다. 또한, 이는 테트라조일, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있다.
바람직하게는, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 경우, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이다.
바람직하게는, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이다.
Ar2는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족인 경우, 벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프틸로부터 선택된다. 또한, 이는 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 나프티리디닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐일 수 있다. 또한, 이는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 또는 벤조티아디아졸릴일 수 있다.
바람직하게는, Ar2는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴,벤조푸릴, 나프틸, 트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴 또는 티에닐을 나타낸다.
별법으로, Ar2는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸릴, 나프틸 또는 트리아졸릴을 나타낸다. 바람직하게는, 트리아졸릴은 1,2,3-트리아졸릴이다.
보다 바람직하게는, Ar2는 임의적으로 치환된 티아졸릴, 피라졸릴 또는 퀴놀리닐을 나타낸다.
별법으로, R1은 트리플루오로메톡시, 메톡시, 할로, 또는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴 또는 옥사디아졸릴기로부터 선택된다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 트리플루오로메톡시기, 메톡시기, 요오도, 또는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 또는 옥사디아졸릴기를 나타낸다.
기 Ar1, Ar2, R 및 R1에 대한 임의의 치환체는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시(C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 아릴(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알콕시, (C1-4)알카노일, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬술포닐, (C1-4)알킬술포닐옥시, (C1-4)알킬술포닐(C1-4)알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐(C1-4)알킬, (C1-4)알킬술폰아미도, (C1-4)알킬아미도, (C1-4)알킬술폰아미도(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미도(C1-4)알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도(C1-4)알킬, 아릴카르복사미도(C1-4)알킬, 아로일, 아로일(C1-4)알킬, 또는 아릴(C1-4)알카노일기; 기 RaRbN-, RaOCO(CH2)r, RaCON(Ra)(CH2)r, RaRbNCO(CH2)r, RaRbNS02(CH2)r또는 RaS02NRb(CH2)r(여기서, 각각의 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-4)알킬기를 나타내거나, 또는 적절한 RaRb는 (C3-6)아자실로알칸 또는 (C3-6)(2-옥소)아자시클로알칸 고리 부분을 형성하고, r은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타냄)을 포함한다. 추가 치환체는 (C1-4)아실, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, RaRbN(CH2)n-, RaRbN(CH2)nO-(여기서, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)이다. 또한, 치환체가 RaRbN(CH2)n- 또는 RaRbN(CH2)nO-인 경우, 기 중 Ra와 (CH2)n부분의 하나 이상의 CH2가 (C3-6)아자시클로알칸을 형성하고, Rb는 수소, (C1-4)알킬기를 나타내거나 또는 부착된 질소와 함께 제1 (C3-6)아자시클로알칸에 융합된 제2 (C3-6)아자시클로알칸을 형성한다.
Ar2에 대한 바람직한 임의의 치환체는 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬이다. 추가의 바람직한 임의의 치환체는 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, RaRbN(CH2)n, RaRbN이다. 또한, Ar2에 대한 추가의 임의의 치환체는 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, RaRbN(CH2)nO 또는 (C1-4)알콕시일 수 있다.
Ar1에 대한 바람직한 임의의 치환체는 할로겐, 시아노, (C1-4)알카노일이다. 다른 바람직한 치환체는 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬 또는 CF3이다.
R1에 대한 바람직한 임의의 치환체는 할로겐, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, RaRbN, RaRbN(CH2)nO 및 RaRbN(CH2)n이다. 다른 바람직한 치환체는 (C1-4)알콕시 또는 (C1-4)알카노일이다.
기 Ar1및 Ar2중에서, 서로 오르토로 위치한 치환체들은 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
예시적인 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택된다.
예 화합물명
1 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
2 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-바이페닐-2-일-메탄온
3 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
4 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
5 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-나프탈렌-1-일-메탄온
6 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메톡시-페닐)-메탄온
7 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-요오도-페닐)-메탄온
8 1-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
9 1-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
10 1-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-바이페닐-2-일-메탄온
11 1-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-요오도-페닐)-메탄온
12 1-[2-벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-페닐-메탄온
예 화합물명
13 1-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
14 1-{2-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
15 1-[2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
16 1-[2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
17 1-[2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-바이페닐-2-일-메탄온
18 1-[2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
19 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
20 1-[2-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
21 1-[2-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
22 1-(2-요오도-페닐)-1-[2-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
23 1-[2-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-나프탈렌-1-일-메탄온
24 1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
25 1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
26 1-(2-요오도-페닐)-1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
27 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
28 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
29 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(R)-2-(퀴나졸린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
30 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-([1,5]나프티리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
31 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-([1,8]나프티리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
32 1-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
33 1-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-모르폴린-4-일]-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
예 화합물명
34 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
35 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
36 1-[2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
37 1-[2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-나프탈렌-1-일-메탄온
38 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
39 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
40 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
41 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
42 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
43 1-[5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
44 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
45 1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
46 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
47 1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
48 1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
49 1-나프탈렌-1-일-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
50 1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
51 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
52 1-[(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
53 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
54 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
예 화합물명
55 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
56 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
57 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸)-피페리딘-1-일}-1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
58 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
59 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-나프탈렌-1-일-메탄온
60 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴놀린-4-일-메탄온
61 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-옥사졸-4-일]-메탄온
62 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
63 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[l,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
64 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
65 1-바이페닐-2-일-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
66 1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
67 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
68 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
69 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
70 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-나프탈렌-1-일-메탄온
71 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
72 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1-[(R)-2-(퀴나졸린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
73 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
74 1-[2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
75 l-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
예 화합물명
76 1-(2-요오도-페닐)-1-[2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
77 1-{3-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
78 1-{3-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
79 1-{3-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
80 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
81 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-3-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
82 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{2-[(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
93 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄온
94 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
95 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
96 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
97 2-(1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메타노일)-벤조니트릴
98 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-나프탈렌-1-일-메탄온
99 1-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-{2-[(6,7-디플루오로퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
100 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
101 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
102 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
103 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[l,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
104 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
105 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[(S)-2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
106 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-{(S)-2-[(메틸-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
예 화합물명
83 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴녹살린-2-일-메탄온
84 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴놀린-3-일-메탄온
85 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-이소퀴놀린-3-일-메탄온
86 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
87 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴녹살린-6-일-메탄온
88 6-[((S)-1-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
89 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
90 1-(lH-벤조이미다졸-5-일)-1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온실시예 161과 중복
91 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2-디메틸아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
92 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-메탄온
107 6-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-메틸-아미노]-니코티노니트릴
108 1-((S)-2-{[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
추가의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택된다.
예 화합물명
109 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로-벤조푸란-2-일)-메탄온
110 2-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
111 2-[((S)-1-{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
112 2-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-이소니코티노니트릴
113 1-벤조[b]티오펜-2-일-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
114 1-(lH-벤조이미다졸-5-일)-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
예 화합물명
115 1-(1H-벤조트리아졸-5-일)-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
116 1-벤조티아졸-6-일-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
117 1-(3,4-디클로로-페닐)-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
118 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(3,4-디메톡시-페닐)-메탄온
121 1-이소퀴놀린-3-일-1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
122 1-(lH-인돌-5-일)-1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
123 1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-퀴놀린-4-일-메탄온
124 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-lH-피라졸-3-일]-메탄온
125 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-메탄온
126 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
127 6-[((S)-1-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-lH-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
128 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
129 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
130 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
131 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴놀린-2-일-메탄온
132 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-[l,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
133 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
134 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
135 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴놀린-8-일-메탄온
136 2-{[(S)-1-(1-1H-벤조이미다졸-5-일-메타노일)-피페리딘-2-일메틸]-아미노}-6,7-디플루오로-퀴놀린-3-카르보니트릴
137 6,7-디플루오로-2-{[(S)-1-(1-이소퀴놀린-3-일-메타노일)-피페리딘-2-일메틸]-아미노}-퀴놀린-3-카르보니트릴
예 화합물명
138 6,7-디플루오로-2-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카르보니트릴
139 6,7-디플루오로-2-{[(S)-1-(1-나프탈렌-2-일-메타노일)-피페리딘-2-일메틸]-아미노}-퀴놀린-3-카르보니트릴
140 6,7-디플루오로-2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3-카르보니트릴
141 6,7-디플루오로-2-{[(S)-1-(1-1H-인돌-6-일-메타노일)-피페리딘-2-일메틸]-아미노}-퀴놀린-3-카르보니트릴
142 2-{[(S)-1-(1-벤조티아졸-6-일-메타노일)-피페리딘-2-일메틸]-아미노}-6,7-디플루오로-퀴놀린-3-카르보니트릴
143 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-나프탈렌-2-일-메탄온
144 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(6-플루오로-벤조푸란-2-일)-메탄온
145 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-메탄온
146 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(7-플루오로-벤조푸란-2-일)-메탄온
147 1-(5,7-디플루오로-벤조푸란-2-일)-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
148 2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
149 2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
150 2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-이소니코티노니트릴
151 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-{2-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티오펜-3-일}-메탄온
152 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-{2-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티오펜-3-일}-메탄온
153 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴놀린-8-일-메탄온
154 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온
155 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(1H-인돌-6-일)-메탄온
156 1-벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
157 3-(1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤조산 메틸 에스테르
158 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[l-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
예 화합물명
159 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
160 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-lH-피라졸-3-일]-1-[(S)-2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
162 1-(1H-벤조이미다졸-5-일)-1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
163 1-벤조푸란-2-일-1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
164 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-메톡시-페닐)-메탄온
165 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-퀴놀린-4-일-메탄온
166 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-메탄온
170 l-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
119 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[1-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
120 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
167 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
168 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
169 1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
171 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
172 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1-((S)-2-{[5-(1-히드록시-에틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메탄온
173 2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보니트릴
174 3-(1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-N-메틸-벤즈아미드
추가의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택된다.
예 화합물명
175 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-페닐-메탄온
예 화합물명
176 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
177 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
178 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-퀴놀린-8-일-메탄온
179 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-에톡시-페닐)-메탄온
180 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
181 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
182 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-프로폭시-페닐)-메탄온
183 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-이소프로폭시-페닐)-메탄온
184 1-(2-벤질옥시-페닐)-1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
185 l-[3-(l-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메타노일)-4-에톡시-페닐]-에탄온
186 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-메탄온
187 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-에톡시-6-메틸-페닐)-메탄온
188 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온
189 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
190 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
191 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
192 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
예 화합물명
193 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-메틸-4-페닐-티아졸-5-일)-메탄온
194 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
195 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
196 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
197 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
198 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메탄온
199 1-[3-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-모르폴린-4-일]-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
200 1-{3-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
201 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
202 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
203 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
204 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
205 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
206 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
207 4-{[(S)-1-(1-벤조푸란-7-일-메타노일)-피페리딘-2-일메틸]-아민}-3,5-디플루오로-벤조니트릴
208 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
209 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-디메틸아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
210 1-(2-아미노-5-페닐-티아졸-4-일)-1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
예 화합물명
211 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
212 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(4-플루오로-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
213 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-피리딘-2-일-페닐)-메탄온
214 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
215 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(4-메톡시-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
216 1-{(S)-2-[(5-에틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
217 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
218 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메탄온
219 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-티아졸-4-일]-메탄온
220 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
221 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-페닐-티오펜-3-일)-메탄온
222 2'-(1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)메틸]-피롤리딘-1-일}-메타노일)-바이페닐-4-카르보니트릴
223 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메톡시-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
224 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-메탄온
225 1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
226 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
227 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
228 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
229 6-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
230 5-(l-{2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
231 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
예 화합물명
232 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-lH-피라졸-3-일]-메탄온
233 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-에틸-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일)-메탄온
234 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
235 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
236 1-{(S)-2-[(디메틸-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
237 1-{(S)-2-[(2,6-디메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
238 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
239 1-(3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
240 1-(3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-일)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
241 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(4-에틸-퀴놀린-8-일)-메탄온
242 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-이소퀴놀린-1-일-메탄온
243 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-퀴놀린-5-일)-메탄온
244 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(3-메틸-퀴놀린-4-일)-메탄온
245 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2, 3-디클로로-페닐)-메탄온
246 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(7-클로로-3-메틸-퀴놀린-8-일)-메탄온
247 1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
248 1-{2-[((S)-1-{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
249 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
250 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(4-에틸-퀴놀린-8-일)-메탄온
251 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-디메틸아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
252 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2-피리딘-2-일-페닐)-메탄온
예 화합물명
253 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-에틸-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
254 1-바이페닐-2-일-1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
255 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-(2, 3-디클로로-페닐)-메탄온
256 1-{5-[3-(4-클로로-부톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
257 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
258 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
259 1-{3-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[2-(4-플루오로-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
260 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2,4-디메틸-퀴놀린-8-일)-메탄온
261 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-페닐-퀴놀린-4-일)-메탄온
262 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-메탄온
263 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-메탄온
264 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-퀴놀린-8-일)-메탄온
265 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-(8-브로모-퀴놀린-4-일)-메탄온
266 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
267 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
268 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
269 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
270 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-이소퀴놀린-1-일-메탄온
271 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-(2,3-디클로로-페닐)-메탄온
272 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[2-디메틸아미노메틸-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
273 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-(3-메틸-퀴놀린-4-일)-메탄온
예 화합물명
274 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸-퀴놀린-5-일)-메탄온
275 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택된다.
예 화합물명
1 1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메틸-5-페닐티아졸-4-일)-메탄온
32 1-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
93 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-메탄온
105 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-[(R)-2-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
106 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-{(R)-2-[(메틸-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
107 6-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-메틸-아미노]-니코티노니트릴
108 1-((S)-2-{[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메탄온
171 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
172 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1-((S)-2-{[5-(1-히드록시-에틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메탄온
173 2-[((S)-1-{l-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보니트릴
174 3-(1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-N-메틸-벤즈아미드
194 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
195 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
196 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
예 화합물명
197 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
198 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
200 1-{3-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
203 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
208 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
216 1-{(S)-2-[(5-에틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
217 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
218 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
225 1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
226 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
227 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
228 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
229 6-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
234 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
235 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
239 1-(3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
240 1-(3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-일)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
249 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
할로겐 원자가 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 이는 불소, 염소, 브롬, 요오드일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 단독이거나 또는 보다 큰 기 예를 들면, 알콕시 또는 알킬티오의 일부를 형성하든지, 알킬기를 포함하는 경우, 알킬기는 직쇄, 분지 또는 시클릭, 또는 그들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
명세서에 사용된 용어 아릴은 5원 내지 6원 방향족 고리, 예를 들면 페닐, 또는 고리 중 하나 이상이 방향족인 7 내지 12원 바이시클릭 고리계, 예를 들면 나프틸을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물이 R 또는 S 거울상 이성체로서 존재할 수 있음이 인식될 것이다. 본 발명은 그 범주 내에 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물들을 포함한다. 추가의 키랄 중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 부분입체이성체 및 그의 혼합물을 포함한다. 통상적인 방법에 의하여 한 이성체로부터 다양한 이성체 형태로 분리하거나 또는 분해할 수 있거나, 또는 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 조성에 의하여 임의의 주어진 이성체를 얻을 수 있다.
본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 포함하고 이들이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 예에서 언급한 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 (직접적으로 또는 간접적으로) 화학식 (I)의 화합물 또는 활성 대사물질 또는 그의 잔류물을 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 이 에스테르의 염을 포함한다.
의약품으로 사용하기 위해서는 화학식 (I)의 화합물의 염이 제약상 허용되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 적절한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 자명할것이고, 무기산 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산 예를 들면, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 함께 형성된 산부가염을 포함한다. 다른 염, 예를 들면 옥살레이트가 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물의 단리에 사용될 수 있고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
특정 화학식 (I)의 화합물은 1 당량 이상의 산과 함께 산부가염을 형성하 수 있다. 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 화학량적 및 비화학량적 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물로 사용하기 위한 것이므로, 바람직하게는 이들 각각이 실질적으로 순수 형태, 예를 들면, 60% 이상의 순도, 보다 적절하게는 75% 이상의 순도 및 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도(%는 중량 기준의 중량 단위임)로 제공된다는 것이 용이하게 이해될 것이다.
화합물의 불순 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 유도체의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물에 대한 일부 합성 경로를 설명한다.
상기 식 중, Ar1, Ar2, Y, m, p 및 R은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, L1및 L2는 이탈기이고, P는 보호기이다.
적절한 이탈기 L1의 예는 할로겐, 히드록시, OSO2Me, OSO2(4-톨릴)을 포함한다. 바람직하게는, (V)와 (VI)의 반응은 트리에틸아민, 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 진행된다.
(VIII)와 (IX)의 반응은 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 승온에서, 디메틸포름아미드 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 중에서 진행된다.
별법으로, m이 1이고 p가 0 또는 1인 경우, 화합물은 반응식 1c에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
(XI)와 알킬화제(C1-4)L1의 반응은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 진행한다.
적절한 이탈기 L2의 예는 할로겐, 히드록시, OC(=O)알킬 및 OC(=O)O-알킬을 포함한다. (II)에서 (I)로의 변형은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 별법으로, 이 단계는 L2가 히드록시를 나타내는 경우에 수행될 수 있고, 이 경우, (II)와의 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 디이미드 시약 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성제의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 일어난다.
보호기 P의 예는 t-부틸옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 임의적으로 치환된 벤질 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 탈보호 조건은 각각, 산(예를 들면, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산), 염기(예를 들면, 수성 메탄올과 같은 용매 중의 수산화나트륨) 및 불활성 용매(예를 들면, 저급 알콜 또는 에틸 아세테이트 중의 목탄 상의 팔라듐을 사용함) 중에서의 촉매성 수소화분해이다.
화학식 (V),(VI) 및 (IX)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화합물 (VⅢ)은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 내에 다음과 같은 관능기 상호전환의 여지가 있다; 예를 들면,화합물 (V)에서, 어떤 값의 L1을 다른 값의 L1으로 전환; 또는 화합물 (IV)에서 보호기 P를 다른 보호기 P로 전환, 또는 치환체의 상호전환에 의하여 어떤 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환.
R1이 방향족기인 경우, 치환체 R1을 화합물 (VⅡ)의 화합물(여기서, L3는 할로겐(바람직하게는 브로모 또는 요오도) 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 이탈기를 나타내고, 모든 다른 변수는 앞서 정의한 바와 같음)과 시약 R1M(여기서, M은 유기금속 종의 잔기 예를 들면, B(OH)2또는 트리알킬스타닐임)의 반응에 의하여 반응식 2에 예시한 바와 같이 최종 스테이지에 도입할 수 있다. 이러한 방법은 Pd(PPh3)4와 같은 전이금속 촉매의 존재 하에서 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 식 중, Y, Ar2, m, p, Ar1, R, R1및 Y는 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다. L3는 이탈기이다.
화학식 (I)의 화합물은 하나로 또는 2개 이상, 예를 들면, 5 내지 1000개,바람직하게는 10개 내지 100개의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리(library)로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 당업자에게 공지된 과정에 의한, 결합성 '분열 및 혼합' 접근 또는 용액상 또는 고체상 화학적 성질(chemistry)을 사용하는 다중 병행(multiple parallel) 합성에 의하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 일면에 따르면, 2개 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
통상적으로, 제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들면 비만 및 당뇨; 프로락티노마; 저프로락틴혈증; 성장 호르몬 결핍에 의한 시상하부 장애; 특발성 성장 호르몬 결핍; 쿠싱 증후군/질환; 시상하부-부신 기능장애; 왜소발육증; 수면 장애; 수면 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 시차 증후군; 신경계 장애, 신경병적 통증 및 하지불안 증후군과 같은 질환과 관련된 수면 장애: 심장 및 폐 질환; 우울증; 불안; 중독; 강박장애; 정동 신경증/장애; 우울 신경증/장애; 불안 신경증; 기분저하 장애; 거동 장애; 기분 장애; 성기능 장애; 정신성기능 장애; 성행위 장애; 성 장애; 정신분열병; 조울증; 섬망; 치매; 폭식증 및 뇌하수체저하증의 치료에 유용하다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체는 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 및(또는) 구토 반응 즉, 구역질 및 구토를 차단하는 데유용하다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 타입 2 당뇨와 관련된 비만을 포함하는 비만, 및 수면 장애의 치료에 특히 유용하다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체는 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 및(또는) 구토 반응 즉, 구역질 및 구토를 차단하는 데 유용하다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애는 교란된 생체 및 하루주기 리듬; 부신뇌하수체 질환; 뇌하수체 질환; 뇌하수체 종양/선종; 부신뇌하수체 기능저하; 기능적 또는 정신적 무월경; 부신뇌하수체 기능항진; 편두통; 통각과민; 통증; 강화된 또는 과대 민감성 통증, 예를 들면 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면 통증; 신경병적 통증; 등통; 복합 국소 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 감염관련 통증 예를 들면, HIV, 후소아마비 증후군 및 포진후 신경통; 환지통; 노동 통증; 암 통증; 화학요법 후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 및 나르코틱스 내성 또는 나르코틱스 금단을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의 용도를 제공한다.
요법에서 사용시, 본 발명의 화합물은 대개 제약 조성물로 투여된다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 임의의 편리한 방법, 예를 들면, 경구, 비경구, 볼, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여로 및 이에 따라 적합한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
경구적 활성이 있는 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 액체 또는 고형물, 예를 들면, 시럽, 현탁액, 에멸션, 정제, 캡슐 또는 로젠지로 제제화할 수 있다.
일반적으로, 액체 제제는 적절한 액체 담체(들), 예를 들면 수성 용매 예를 들면, 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비수성 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중에서 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁제, 방부제, 향미제 및(또는) 착색제를 포함할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고형물 제제를 제조하는 데 통상 사용되는 마그네슘 스테아레이트, 녹말, 락토오스, 슈크로오스 및 셀룰로오스과 같은 임의의 적절한 제약 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정을 사용하여 제조될 수 있으며,예를 들면, 활성 성분을 포함하는 펠릿을 표준 담체을 사용하여 제조한 다음 경질의 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있고; 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의의 적절한 제약 담체(들), 예를 들면, 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는 오일을 사용하여 제조한 다음, 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름 중의 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 별법으로, 용액을 동결건조한 다음, 투여 직전에 적절한 용매를 사용하여 재구성할 수 있다.
편리하게는, 비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중에서 활성 성분의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 대개, 분사 장치와 함께 사용하기 위한 재충전제 또는 약포(cartridge)의 형태를 취할 수 있는 밀폐 용기 중에서 멸균 형태로 단일용량 또는 다용량의 양으로 제공된다. 별법으로, 밀폐 용기는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서(dispenser) 또는 단일 투여 비강 흡입기와 같은 일회용 투약 장치(dispensing device)일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 압축 기체 예를 들면, 공기, 또는 불화염화탄화수소 또는 불화탄화수소와 같은 유기 포사약일 수 있는 포사약을 포함할 것이다. 또한, 에어로졸 투여 형태는 펌프-분사기의 형태를 취할 수 있다.
활성 성분이 당 및 아라비아 고무, 트라가칸스 고무, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체로 제제화되는 경우, 볼 또는 설하 투여에 적절한 조성물은 정제,로젠지 및 향정(pastille)을 포함한다.
편리하게는, 직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하는 좌약의 형태이다.
경피 투여에 적절한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여량 형태이다.
상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의 투여량은 대개 치료될 특정 장애 또는 질환, 환자의 체중 및 다른 유사한 요인에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적인 경우, 적절한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적절하게는 0.05 내지 500 mg일 수 있다. 단위 투여량은 총 일일 투여량이 약 0.01 내지 100 mg/kg의 범위가 되도록 일일 1 회 이상 예를 들면, 일일 2 또는 3 회 투여할 수 있고; 이러한 요법을 몇 주 또는 몇 달동안 연장할 수 있다. 제약상 허용되는 유도체의 경우, 상기 값은 모 화학식 (I)의 화합물로서 계산된다.
화학식 (I)의 화합물을 상기 투여 범위로 투여하는 경우에는 어떠한 독물학상 영향도 지적/예상되지 않는다.
인간 오렉신-A는 하기 아미노산 서열을 가진다:
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20 25 30
Leu-NH2
오렉신-A는 오렉신-1 수용체의 리간드의 활성화를 억제하는 화합물에 대한 스크리닝 과정에 사용될 수 있다.
일반적으로, 이러한 스크리닝 과정은 그들의 표면에 오렉신-1 수용체를 발현시키는 적절한 세포의 제공을 포함한다. 이러한 세포는 포유류, 효모, 초파리 또는 대장균으로부터의 세포를 포함한다. 특히, 오렉신-1 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 수용체를 발현하는 세포를 형질감염시키는 데 사용한다. 그 다음, 기능적 반응의 억제를 관찰하기 위하여, 발현된 수용체를 시험 화합물 및 오렉신-1 수용체 리간드와 접촉시킨다. 이러한 스크리닝 과정은 WO 92/01810에 기재된 바와 같이, 형질감염되어 오렉신-1 수용체를 발현하는 흑색소포의 사용을 포함한다.
다른 스크리닝 과정은 오렉신-1 수용체를 코딩하는 RNA를 제노푸스(Xenopus) 난모세포에 도입시켜 일시적으로 수용체를 발현시키는 것을 포함한다. 그 다음, 수용체 난모세포를 수용체 리간드 및 시험 화합물에 접촉시키고, 이어서, 리간드에 의해 수용체 활성화를 억제하는 것으로 생각되는 화합물의 스크리닝 시에 신호 억제를 검출한다.
다른 방법은 표지된 오렉신-1 수용체 리간드와 그들의 표면에 수용체를 갖는 세포와의 결합의 억제를 측정함으로써 수용체의 활성화를 억제하는 화합물에 대한 스크리닝을 포함한다. 이 방법은 진핵 세포가 그의 표면에 수용체를 발현시키도록진핵 세포를 오렉신-1 수용체를 코딩하는 DNA로 형질감염시키고, 오렉신-1 수용체 리간드의 표지된 형태의 존재 하에서, 세포 또는 세포막 제제를 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 리간드는 방사성 표지를 포함할 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양을 예를 들면, 방사능을 측정함으로써 측정한다.
또한, 다른 스크리닝 기술은 오렉신-1 수용체 리간드와 오렉신-I 수용체의 상호작용에 영향을 미침으로써 세포내 칼슘 이온, 또는 다른 이온의 결집을 억제하는 시험 화합물의 고처리량 스크리닝을 위한 FLIPR 장치의 사용을 포함한다.
본 명세서에 언급된, 특허 및 특허출원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 공보들은 각 개개의 공보가 본 명세서에 참고문헌으로 인용됨을 구체적으로 및 개별적으로 명시되어 있는 것처럼 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
하기 실시예들은 본 발명의 약물학상 활성 화합물의 제조를 예시한다. 기재 D1-D105는 본 발명의 화합물에 대한 중간체의 제조를 예시한다.
실시예에서,1H NMR은 달리 언급하지 않은 경우 CDCl3중에서 250MHz에서 측정하였다.
기재 1: (S) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
a) 2,2,2-트리플루오로-N-[(S)-1-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-피페리딘
-2-일메틸]아세트아미드
(R)-2-[(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-일])-2-페닐-에탄올(20.0g)(문헌[Froelich, Olivier; Desos, Patrice; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henr1-Philippe; Zhu, Jieping., J. Org. Chem. 1996,61,6700] 참조) 및 트리에틸아민(13.0ml)을 디클로로메탄(500ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 무수 트리플루오로아세트산(12.66ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 유기상을 물로 세척하고, 분리시키고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 0-10%(디클로로메탄 중의 (9:1 메탄올/암모니아) 용리제)하여 표제의 화합물(28.0g)을 황색 오일로 얻었다.
질량 스펙트럼(API+): 실측치 331(MH+). C16H21F3N2O2이론치 330.
[α]D-55 °@ 28° 1 % , 클로로포름 중
b) 2,2,2-트리플루오로-N-(S)-1-피페리딘-2-일메틸-아세트아미드
2,2,2-트리플루오로-N-[(S)-1-((R)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-피페리딘-2-일메틸]-아세트아미드(28.0g)를 펄만스(Pearlmans) 촉매(2.0g)를 포함하는 에탄올 (200ml)에 용해시키고, 수소 분위기(50psi) 하에서 3 시간동안 50 ℃에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아) 용리제)하여 표제의 화합물(14.18g)을 무색 오일로 얻었다.
[α]D+18 °@ 28° 1 % , 클로로포름 중
c) (S)-2-[(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
2,2,2-트리플루오로-N-(S)-1-피페리딘-2-일메틸-아세트아미드(14.18g)을 디클로로메탄(250ml)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트(14.95g)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 물, 2N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(18.3g)을 얻었다.
[α]D-94 °@ 28° 1 % , 클로로포름 중
'
d) (S) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(S)-2-[(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(18.2g)을 메탄올(500ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(16.1 g)으로 처리하였다. 16 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 용리제 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아))하여 기재 1의 표제의 화합물(8.82g)을 얻었다.
[α]D-32.2 °@ 클로로포름 중의 28° 1 %
기재 2: (RS) 2-(벤족사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.21g) 및 2-클로로벤족사졸(0.153g) 및 트리에틸아민(0.1g)을 테트라히드로푸란(lOml) 중에서 한데 합치고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(0.36g)을 정치시 고형화되는 오일로 얻었다.
기재 3: (RS) 벤족사졸-2-일-피페리딘-2-일메틸-아민
기재 2의 화합물(0.36g)을 물(1 방울)을 포함하는 트리플루오로아세트산 (10ml) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아) 용리제)하여 표제의 화합물(0.23g)을 얻었다.
기재 4: (R)-2-[(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-2-페닐-에탄올
(R)-2-[(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-일])-2-페닐-에탄올(1.Og)(문헌[Froelich, Olivier; Desos, Patr얼음; Bonin, Martine; Quirion, Jean-Charles; Husson, Henr1-Philippe; Zhu, Jieping. J. Org. Chem. 1996,61,6700] 참조) 및 2-클로로벤족사졸(0.66g)의 혼합물을 트리에틸아민(0.43g)을 포함하는 테트라히드로푸란 (40ml) 중에서 한데 합치고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트-에틸 아세테이트 중의 30% 펜탄)하여 표제의 화합물(1.1g)을 얻었다.
기재 5: 벤족사졸-2-일-(S)-1-피페리딘-2-일메틸-아민
펄만스 촉매(0.23g)를 포함하는 에탄올(60 ml) 중의 기재 4의 화합물(1.15g)을 수소(50psi) 분위기 하에서 24 시간 동안 진탕하였다. 추가 펄만스 촉매를 첨가하고, 수소 하 50psi에서 추가로 12 시간 동안 진탕하였다. 시약을 판상 규조(kiesel guhr)를 통하여 여과하고, 여액 감압에서 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트-에틸 아세테이트/메탄올 1:1 용리제) 하여 표제의 화합물(0.49g)을 오일로 얻었다.
기재 6: (RS)-벤족사졸-2-일-(4-벤질-모르폴린-3-일메틸)-아민
D4의 방법에 따라, (4-벤질-모르폴린-3-일)-메틸아민(1g)(문헌[Morie, Toshiya; Kato, Shiro; Harada, Hiroshi; Yoshida, Naoyuki; Fujiwara, Iwao; Matsumoto, Jun-ichi., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43,1137-47] 참조) 및 2-클로로벤족사졸(0.78g)로부터 표제의 화합물(0.77g)을 제조하였다.
기재 7: (RS)-벤족사졸-2-일-모르폴린-3-일메틸-아민
D5의 방법에 따라, D6의 화합물(0.77g)로부터 표제의 화합물(0.55g)을 제조하였다.
기재 8: (RS) 2-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(RS)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.25g) 및 2-클로로벤즈이미다졸(0.15g)을 한데 합치고, 100 ℃로 48 시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시키고 후에, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/펜탄 1:4-에틸 아세테이트/펜탄 1:1 용리제)하여 표제의 화합물(0.1 g)을 얻었다.
기재 9: (RS)-(IH-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-2-일메틸-아민 디히드로클로라이드.
D8의 화합물(0.39g)을 디옥산/메탄올(1:1) 중의 4M HCl의 혼합물 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(0.28g)을 발포체로 얻었다.
기재 10: (RS) 2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D8의 과정에 따라, (RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.5ml) 및 2-클로로퀴놀린(0.5g)으로부터 표제의 화합물(0.lg)을 제조하였다.
기재 11: (RS)-피페리딘-2-일메틸-퀴놀린-2-일-아민
D9의 방법에 따라, 표제의 화합물(0.29g)을 D10의 화합물로부터 제조하였다. 용매의 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물을 얻었다.
기재 12: (RS)-2-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산tert 부틸 에스테르
D2의 방법에 따라, (RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(2.0g) 및 2-클로로벤조티아졸(1.58g)로부터 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% 디에틸 에테르/헥산-디에틸 에테르 용리제) 후에, 표제의 화합물(1.2g)을 제조하였다.
기재 13: (RS)-벤조티아졸-2-일-피페리딘-2-일메틸-아민
D12의 화합물(1.2g)을 메탄올(60ml)에 용해시키고, 디옥산(12 ml) 중에서 4N HCl으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨을 포함하는 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 한데 합친 유기상을 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(0.70g)을 얻었다.
기재 14: 2-(RS)-(이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D8의 화합물의 제조에 사용되는 방법에 따라, (RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1.6ml) 및 1-클로로이소퀴놀린(0.8g)로부터 표제의 화합물(0.76g)을 제조하였다.
기재 15: 이소퀴놀린-1-일-피페리딘-2-일메틸-아민
기재 13의 방법에 따라, D14의 화합물(0.75g)로부터 표제의 화합물 (0.39g)을 제조하였다.
기재 16: (S) 2-(퀴놀린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D8의 과정에 따라, (S) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1.23g) 및 2-클로로퀴놀린(1g)으로부터 표제의 화합물(0.11g)을 제조하였다.
기재 17: (S)-피페리딘-2-일메틸-퀴놀린-2-일-아민
D16의 화합물(0.11 g)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 탄산칼륨을 포함하는 얼음에 붓고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하였다(3 회). 한데 합친 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(0.05g)을 얻었다.
기재 18: (RS) 2-(퀴녹살린-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D8의 과정에 따라, (RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(lml) 및 2-클로로퀴녹살린(0.5g)로부터 표제의 화합물(0.73g)을 제조하였다.
기재 19: (RS)-피페리딘-2-일메틸-퀴녹살린-2-일-아민
D17의 방법에 따라, D18의 화합물(0.71g)로부터 표제의 화합물(0.36g)을 제조하였다.
기재 20: (RS) 2-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1.28g) 및 2-클로로피리미딘의 혼합물을 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 후, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아) 용리제)하여 표제의 화합물(0.42g)을 오일로 얻었다.
기재 21: (RS)-피페리딘-2-일메틸-피리미딘-2-일-아민
D17의 방법에 따라, D20의 화합물(0.4g)로부터 표제의 화합물(0.350g)을 제조하였다.
기재 22: (RS) 2-(피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D20의 방법에 따라, (RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.54g) 및 2-클로로피라진으로부터 표제의 화합물(0.18g)을 제조하였다.
기재 23: (RS)-피페리딘-2-일메틸-피라진-2-일-아민
D17의 방법에 따라, D22의 화합물(0.08g)로부터 표제의 화합물(0.18g)을 제조하였다.
기재 24: (S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.Og), 4-클로로퀴녹살린(0.768g) 및 디이소프로필에틸아민(0.816ml)을 테트라히드로푸란(75ml)에 용해시키고, 6 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 가열환류시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 화합물을 흰색 발포체(1.44g)로 얻었다.
기재 25: (S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘
(S)-2-(퀴나졸린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1.2g)를 트리플루오로아세트산(60ml)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에서 0 내지 10% (9:1 메탄올-진한 암모니아 용액)을 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 화합물을 흰색 발포체(0.84g)로 얻었다, MH+243.
기재 26: (S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.14g), 및 2-클로로-6,7-디플루오로-3-메틸퀴녹살린(문헌[Teng et al PCT Int. Appl (2000), WO00/42026A1 20000720] 참조)(1.14g)을 DMF(2ml)에 용해시키고, 3 일동안 아르곤 분위기 하에서 90 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10 내지 50%의 에틸 아세테이트 구배를 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 화합물을 분홍색 발포체(0.524g)로 얻었다(MH+393).
기재 27: (S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피페리딘
(S)-2-[(6,7-디플루오로-3-메틸퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.524g)를 트리플루오로아세트산(15ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10% (9:1 메탄올-진한 암모니아 용액)을 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 화합물을 흰색 고형물(0.289g)로 얻었다(MH+293).
기재 28: (S)-2-[(6,7-디플루오로퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.607g), 및 2-클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린(문헌[McQuaid et. al. J. Med. Chem.(1992), 35(18), 3319-24] 참조)(0.569g)을 디메틸포름아미드(1ml)에 용해시키고, 5일 동안 아르곤 분위기 하에서 90 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트 구배를 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 화합물을 연한 황색 고형물(0.460g)로 얻었다(MH+379).
기재 29: (S)-2-[(6,7-디플루오로퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피페리딘
(S)-2-[(6,7-디플루오로퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.460g)를 트리플루오로아세트산(lOml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10% (9:1 메탄올-진한 암모니아 용액)을 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제의 화합물을 연한 황색 발포체(0.286g)로 얻었다(MH+279).
기재 30: (R,S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘 -1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(R,S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.Og) 및 2-클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린(3.0g)을 디이소프로필에틸아민(3ml)을 포함하는 크실렌(20ml) 중에서 한데 합치고, 24 시간 동안 130 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디에틸 에테르: 석유 에테르 1:1)하여 표제의 화합물(3.4g)을 얻었다.
기재 31: (R,S)-2-[(6,7-디플루오로퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피롤리딘
D30의 화합물(3.4g)을 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(15ml)으로 처리하였다. 3 시간 경과 후, 추가 트리플루오로아세트산(40ml) 및 디클로로메탄(100ml)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 과량의 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% (9:1 메탄올/암모니아)/디클로로메탄) 하여 표제의 화합물(0.9g)을 얻었다.
기재 32: (S)-2-(퀴나졸린-2-일아미노)메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.68g) 및 2-클로로퀴나졸린(0.53g)으로부터 표제의 화합물(0.6g)을 제조하였다.
기재 33: (S)-1-피페리딘-2-일메틸-퀴나졸린-2-일-아민
D31의 방법에 따라, D32의 화합물(0.6g)로부터 표제의 화합물(0.384g)을 제조하였다.
기재 34: (S)-2-([1,5]나프티리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 teert-부틸 에스테르(0.59g) 및 2-클로로-1,5-나프티리딘(문헌[Rapoport, et al. J. Org. Chem. (1971), 36(3), 450-4(0.40g)] 참조)로부터 표제의 화합물(0.48g)을 제조하였다.
기재 35:[1,5]나프티리딘-2-일-(S)-1-피페리딘-2-일메틸-아민
D31의 방법에 따라, D34의 화합물(0.48g)로부터 표제의 화합물(0.30g)을 제조하였다.
기재 36: (S)-2-(1,8-나프티리딘-2-일아미노)메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.35g) 및 2-클로로-1,8-나프티리딘(0.19g)으로부터 표제의 화합물(0.28g)을 제조하였다.
기재 37:[1,8]나프티리딘-2-일-(S)-1-피페리딘-2-일메틸-아민
D31의 방법에 따라, D36의 화합물(0.28g)로부터 표제의 화합물(0.11g)을 제조하였다.
기재 38: (RS) 2-(4-아자벤조옥사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, (RS)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.64g) 및 2-메틸티오-4-아자벤족사졸(문헌[Chu-Moyeret al I. Org. Chem.(1995), 60(17), 5721-5.] 참조)(0.5g)로부터 표제의 화합물(0.7g)을 제조하였다.
기재 39: (RS)-옥사졸로[4,5-b]]피리딘-2-일-피페리딘-2-일메틸-아민
D31의 방법에 따라, D38의 화합물(0.7g)로부터 표제의 화합물(0.55g)을 제조하였다.
기재 40: ((S)-1-{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-페닐]-메타노일}피페리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert 부틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(2.4ml)을 포함하는 디메틸포름아미드(10ml) 중의 (S)-1-피페리딘-2-일메틸-카르밤산 tert 부틸 에스테르(2.0g) 및 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산(1.9g)의 혼합물을 [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트](3.55g)로 처리하고, 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디에틸 에테르 용리제)하여 표제의 화합물(3.4g)을 얻었다.
기재 41: 1-((S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
D13의 방법에 따라, D40의 화합물로부터 표제의 화합물(0.53g)을 제조하였다.
기재 42: 메틸-((S)-1-{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-카르밤산 디메틸-에틸 에스테르
테트라히드로푸란(5ml) 중의 ((S)-1-{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일) -페닐]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert 부틸 에스테르(0.4g)를 수소화나트륨(0.1g)으로 처리하였다. 수소의 방출이 정지된 후에, 요오도메탄 (0.lml)을 첨가하고, 시약을 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음/물로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하고(3 회), 한데 합친 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디에틸 에테르)하여표제의 화합물(0.2g)을 얻었다.
기재 43: 1-[(R)-2-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일])-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
D13의 방법에 따라, D42의 화합물로부터 표제의 화합물(0.15g)을 제조하였다.
기재 44: (S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.5g) 및 2-클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린(0.5g)으로부터 표제의 화합물 (0.53g)을 제조하였다.
기재 45: (S)-2-[(6,7-디플루오로퀴녹살린-2-일아미노)메틸]-피롤리딘
D31의 방법에 따라, D44의 화합물(0.53g)로부터 표제의 화합물(0.38g)을 제조하였다.
기재 46: (RS)-3-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-모르폴린 -4-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, 2-아미노메틸모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.82g) 및 2-클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린(0.76g)으로부터 표제의 화합물 (0.58g)을 제조하였다 .
기재 47: (6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-모르폴린-3-일메틸-아민
D46의 화합물(0.58g)을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아), 용리제)하여 표제의 화합물(0.327g)을 얻었다.
기재 48: 2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르 및 2-(피리도[2,3-b]-피라진-3-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1.0g) 및 2-클로로-피리도[2,3-b]피라진 및 3-클로로-피리도[2,3-b]피라진(0.8g)의 2:1 혼합물의 혼합물을 한데 합치고, 18 시간 동안 90 ℃로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 0 내지 6%의 디클로로메탄 중의 에탄올, 1 % 증분)하여 보다 빨리 흘러나오는 성분으로서 2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산tert 부틸 에스테르(0.48g)[] 및 2-(피리도[2,3-b]피라진-3-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르 (0.3g) []을 얻었다.
기재 49: 피페리딘-2-일메틸-피리도[2,3-b]피라진-2-일-아민 트리플루오로아세테이트 염
2-(피리도[2,3-b]피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.48g)를 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 냉각시키고(빙욕), 트리플루오로아세트산(2ml)로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 표제의 화합물(0.45g)을 얻었다.
기재 50: 피페리딘-2-일메틸-피리도[2,3-b]피라진-3-일-아민 트리플루오로아세테이트 염
기재 49의 방법에 따라, 2-(피리도[2,3-b]피라진-3-일아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.3g)로부터 표제의 화합물(0.3g)을 제조하였다.
기재 51: 2-티오우레이도메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
벤조일 클로라이드(1.2ml)를 아세톤(50ml) 중의 소듐 티오시아네이트(0.90g)에 적가하였다. 첨가가 종료되면, 혼합물을 15 분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 아세톤(5ml) 중의 (RS) 2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸에스테르(2.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아) 용리제)하여 표제의 생성물 (1.95g)을 얻었다.
기재 52: 2-[(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
기재 51의 화합물(1.95g)을 트리에틸아민(0.99ml)을 포함하는 에탄올(100ml)에 용해시켰다. 펜아실 브로미드(1.42g)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 용리제)하여 표제의 화합물(2.42g)을 얻었다.
기재 53: (4-페닐-티아졸-2-일)-피페리딘-2-일메틸-아민
D47의 방법에 따라, D52의 화합물(2.42g)로부터 표제의 화합물(1.55g)을 제조하였다.
기재 54: 2-[(5-시아노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르.
D28의 방법에 따라, 디이소프로필에틸아민(1.21g)의 존재 하에서, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.0g) 및 2-클로로-5-시아노피리딘(1.29g)으로부터 표제의 화합물(1.54g)을 제조하였다.
기재 55: 6-[(피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
D29의 방법에 따라, D54의 화합물(1.53g) 및 트리플루오로아세트산으로부터 표제의 화합물(1.56g)을 제조하였다.
기재 56: 2-[(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D28의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.Og) 및 2-클로로-4-트리플루오로피리미딘(0.85g)으로부터 표제의 화합물 (0.298g)을 제조하였다.
기재 57: 피페리딘-2-일메틸-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-아민.
D29의 방법에 따라, D56의 화합물(0.29g) 및 트리플루오로아세트산으로부터 표제의 화합물(0.25g)을 제조하였다.
기재 58: ((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}피페리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert 부틸 에스테르
D40의 방법에 따라, (S)-1-피페리딘-2-일메틸-카르밤산 tert 부틸에스테르(2.14g) 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일 카르복실산 (2.20g)으로부터 표제의 화합물(3.96g)을 제조하였다.
기재 59: ((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}피페리딘-2-일메틸)-메틸-카르밤산 디메틸-에틸 에스테르.
D42의 방법에 따라, 기재 58의 화합물(3.85g)로부터 표제의 화합물(2.0g)을 제조하였다.
기재 60: 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-1-((S)-2-메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
D29의 방법에 따라, D59의 화합물(0.50g)로부터 표제의 화합물(0.15g)을 제조하였다.
기재 61: (S)-2-[(3-시아노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D28의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.55g) 및 2-클로로-3-시아노피리딘(1.0g)으로부터 표제의 화합물(0.66g)을 제조하였다 .
기재 62: 2-[((S)-1-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
D29의 방법에 따라, D61의 화합물(0.663g) 및 트리플루오로아세트산으로부터표제의 화합물(0.53g)을 제조하였다.
기재 63: (S)-2-[(4-시아노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
D28의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.14g) 및 2-클로로-4-시아노피리딘(0.74g)로부터 표제의 화합물(0.24g)을 제조하였다.
기재 64: 4-시아노-2-[((S)-1-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리딘
D29의 방법에 따라, D63의 화합물(0.243g) 및 트리플루오로아세트산으로부터 표제의 화합물(0.17g)을 제조하였다.
기재 65: (S) 2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 카르보네이트.
(S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1g), 5-브로모-2-클로로피리미딘(0.9g)을 탄산칼륨(1.29g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.43g)을 포함하는 크실렌(20ml) 중에서 한데 합치고, 48 시간 동안 가온 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 펜탄-25% 에틸 아세테이트/펜탄)하였다. 적절한 분획물을 수집하고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물 (1.43g)을 무색 검으로 얻었다.
기재 66: (S)(5-브로모-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-일메틸-아민
D9의 방법에 따라, D65의 화합물(2.1 g)로부터 표제의 화합물(1.40g)을 제조하였다.
기재 67: (S) 2-[(3-시아노-6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르.
D28의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.lg) 및 2-클로로-3-시아노-5,6-디플루오로퀴놀린(1.12g)을 탄산칼륨 (4.0g) 및 디이소프로필에틸아민(4ml)을 포함하는 크실렌(15ml) 중에서 한데 합치고, 20 시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 용리제)하고, 적절한 분획물들을 한데 합친 후 표제의 화합물(1.8g)을 얻었다.
기재 68: (S) 6,7-디플루오로-2-[(피페리딘-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-3 카르보니트릴
D9의 방법에 따라, D67의 화합물(1.8g)로부터 표제의 화합물(1.40g)을 제조하였다.
기재 69: (S) 2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert 부틸 카르보네이트.
(S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(2g), 5-브로모-2-클로로피리미딘(1.93g)을 탄산칼륨(2.76g) 및 디이소프로필에틸아민 (5.23ml)을 포함하는 크실렌(40ml) 중에서 한데 합치고, 20 시간 동안 가온 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 펜탄-25% 에틸 아세테이트/펜탄)하였다. 적절한 분획물을 수집하고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(1.78g)을 무색 검으로 얻었다.
기재 70: (S) (5-브로모-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-일메틸-아민
D9의 방법에 따라, D69의 화합물(1.78 g)로부터 표제의 화합물(1.40g)을 제조하였다.
기재 71: 3-(1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤조산
3-(1-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-벤조산 메틸 에스테르(0.5g)를 메탄올(15ml)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨(1.7ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 추가 1M 수산화나트륨(1.7ml)을 첨가하고, 추가로 24 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수상을 2M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 한데 합친 유기상을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(0.463g)을 황색 고형물로 얻었다.
기재 72: 1,1,1-트리플루오로메탄술폰산, 5-브로모-피리딘-2-일 에스테르
0 ℃에서, 아르곤 하에서, 디클로로메탄(60ml) 및 피리딘(60ml) 중의 5-브로모-2-피리돈(3g)의 용액에 트리플루오로메탄 술폰산 무수물(5.4g)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 20 시간 후에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 생성물(3.5g)을 황색 오일로 얻었다.
기재 73: (S)-2-[(5-브로모피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
D69의 방법에 따라, (S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1g) 및 D72의 화합물(1.7g)로부터 표제의 생성물(0.22g)을 얻었다.
기재 74: (5-브로모-피리딘-2-일)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸아민
주위 온도에서 디클로로메탄(40ml) 중의 D73의 화합물(0.49g)의 용액에 트리플루오로아세트산(5ml)을 첨가하였다. 48 시간 경과 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 클로로포름 및 1M 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 한데 합친 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 화합물(0.33g)을 오렌지색 오일로 얻었다.
기재 75: N-(4-벤질-모르폴린-3-일메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
디클로로메탄(240ml) 중의 (4-벤질-모르폴린-3-일)-메틸아민(7.34g)에 트리에틸아민(5.83ml)을 첨가하고, 이어서 0 ℃에서 25 분 동안 아르곤 하에서 무수 트리플루오로아세트산(8.23g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고, 18 시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 중에서 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 증발시켜서 갈색 검을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-펜탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 표제의 생성물(5.17g)을 오렌지색 검으로 얻었다.
기재 76: 2,2,2-트리플루오로-N-모르폴린-3-일메틸 아세트아미드
메탄올(40ml) 중의 D75로부터의 화합물(1.62g)에 팔라듐 블랙(0.45g) 및 포름산(10 방울)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 팔라듐 블랙(0.225g) 및 포름산(10 방울)을 첨가하고, 1 시간 후, 규조토를 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜서 오렌지색 검으로 얻었다. 디클로로메탄으로 재증발시켜 표제의 화합물(1.4g)을 분홍색 고형물로 얻었다.
기재 77: 3-[(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄(75ml) 중의 D76으로부터의 화합물(1.75g), 트리에틸아민 (2.25ml) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.59g)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2M 염산, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 검을 얻었다. 에틸 아세테이트-펜탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물(1.70g)을 연한 황색 고형물로 얻었다.
기재 78: 3-아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올(80 ml) 및 물(27 ml) 중의 D77로부터의 화합물(1.7g) 및 탄산칼륨 (3.77g)의 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 추가로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 회) 및 디클로로메탄(4 회)으로 추출하였다. 한데 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 생성물(0.97g)을 황색 검으로 얻었다.
기재 79: 3-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
D30의 방법에 따라, D78의 화합물(0.97g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.87g)으로부터 표제의 화합물(1.19g)을 얻었다.
기재 80: (5-브로모-피리미딘-2-일)-모르폴린-3-일메틸 아민
0 ℃에서 디클로로메탄(45 ml) 중의 D79의 화합물(1.15g)에 트리플루오로아세트산(5 ml)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성되는 용액을 얼음 및 포화 탄산칼륨 수용액에 부은 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다(2 회). 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 생성물 (0.85g)을 회색을 띤 흰색 고형물로 얻었다.
기재 81: (S)-2-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에서, (S)-2-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.36g) 및 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴(1.OOg)을 디이소프로필에틸아민(3.3 ml)을 포함하는 크실렌(10 ml) 중에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 고형물을 얻고, 이를 펜탄-에테르로 분쇄하여 표제의 생성물(0.16 g)을 회색을 띤 흰색 분말로 얻었다. 모액을 에틸 아세테이트-펜탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 추가로 표제의생성물(0.92 g)을 얻었다.
기재 82: 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
0 ℃에서, 트리플루오로아세트산(3 ml)을 디클로로메탄(27 ml) 중의 D81 (1.05 g)의 용액에 첨가하였다. 시약을 주위 온도에 도달하도록 하고, 4 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산칼륨에 부었다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 화합물(0.59g)을 회색을 띤 흰색 고형물로 얻었다.
기재 83: (S)-2-[(4-시아노-2,6-디플루오로-페닐아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 81에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-아미노메틸-피롤리딘 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.402g) 및 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (0.314g)로부터 표제의 화합물(0.295g)을 얻었다.
기재 84: 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
기재 82에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 D83의 화합물(0.28g)로부터 표제의 화합물(0.19g)을 얻었다.
기재 85: (S)-2-[(5-에틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
기재 81에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (S)-2-아미노메틸-피롤리딘 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.75g) 및 2-클로로-5-에틸 피리미딘(0.53g)로부터 표제의 화합물(0.10g)을 얻었다.
기재 86: (5-에틸-피리미딘-2-일)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸아민
D9의 방법을 사용하여, D85의 화합물(0.lOg)로부터 표제의 화합물(0.07g)을 얻었다.
기재 87: (S)-2-[(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에서, 트리에틸아민(1.4 ml)을 포함하는 디클로로메탄(50 ml) 중의 (S)-2-아미노메틸 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.3g)의 용액에 무수 트리플루오로아세트산(1.6g)을 적가하였다. 주위 온도에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄으 로 추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 펜탄-에틸 아세테이트 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물(1.43g)을 오렌지색 오일로 얻었다.
기재 88: (S)-2-{l메틸-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아르곤 하에서, 오일중의 60 % 분산액인 수소화나트륨(0.23g)을 디메틸포름아미드(30 ml) 중의 D87의 화합물(1.4g)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 후, 요오도메탄(0.32 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배되기 전에 반응 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 한데 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 표제의 화합물(1.6g)을 오렌지색 오일로 얻었다.
기재 89: (S)-2-메틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄올(50 ml) 중의 D88의 화합물(1.47g) 및 1M 탄산칼륨(20 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거한 후, 잔류물을 클로로포름 및 물 사이에 분배시켰다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 생성물(0.82g)을 오렌지색 오일로 얻었다.
기재 90: (S)-2-{[((5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 81의 과정에 기재된 것과 유사한 방식으로, D89의 화합물(0.82g) 및 5-브로모-2-클로로 피리미딘(0.77g)으로부터 표제의 생성물(0.85g)을 얻었다.
기재 91: (5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-(S)-1-피롤리딘-2-일)메틸아민
디클로로메탄(50 ml) 및 트리플루오로아세트산(10 ml) 중의 D90으로부터의 화합물(0.82g)의 용액을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 1M 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 증발시켜서 표제의 생성물을 오렌지색 오일(0.54g)로 얻었다.
기재 92: (S)-2-[(5-아세틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 171의 방법에 따라, D69의 화합물(1.06g)(1-에톡시비닐)트리부틸 틴(1.2 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.172g)으로부터 표제의 화합물(0.57g)을 제조하였다.
기재 93: 1-{2-[((S)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5일}-에탄온 트리플루오로아세테이트
0 ℃에서 디클로로메탄(18ml) 중의 D92의 화합물(0.57g)의 용액에 트리플루오로아세트산(2ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시켜서 표제의 화합물을 황색 검(1.13g)으로 얻었다.
기재 94: (S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(S)-2-아미노메틸 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3.38g), 2,5-디클로로피리미딘(2.50g), 탄산칼륨(4.67g) 및 디이소프로필에틸아민(8.79ml)을 100 ℃에서 3.75 시간 동안 크실렌(60 ml) 중에서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜서 검을 얻고, 이를 에틸 아세테이트-펜탄 분획물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 연한 황색 고형물(2.55g)로 얻었다.
기재 95: (5-클로로-피리미딘-2-일)-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸아민
D94의 화합물(2.5g)을 디클로로메탄(63 ml)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(7 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 재냉각시키고, 추가의 트리플루오로아세트산(3 ml)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 후에, 혼합물을 조심스럽게 얼음-포화 탄산칼륨에 붓고, 유기층을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고(4 회), 한데 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 생성물(1.74g)을 오렌지색 고형물로 얻었다.
기재 96: (S)-2-[(5-시아노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(S)-2-아미노메틸 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.3g), 6-클로로니코티노니트릴(0.21g), 탄산칼륨(0.41g) 및 디이소프로필에틸아민(0.78 ml)을 크실렌 중에서 130 ℃에서 26 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 혼합물을 규조토를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물(0.2g)을 얻었다.
기재 97: 6-[((S)-1-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
디클로로메탄(20 ml) 및 트리플루오로아세트산(2.5 ml) 중의 D96의 화합물(0.2g)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 디클로로메탄 및 1M 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 표제의 화합물을 검(0.137g)으로 얻었다.
기재 98: 1,1,1-트리플루오로메탄술폰산 6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일 에스테르
0 ℃에서 아르곤 하에서, 트리에틸아민(1.35 ml)을 포함하는 디클로로메탄 (40 ml) 중의 6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-올(1g)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.46 ml)을 적가하였다. 생성되는 용액을 주위 온도에 도달하게 하고, 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에 분배시키기 전에, 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트-펜탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제의 화합물(0.8g)을 얻었다.
기재 99: 2,2,2-트리플루오로-N-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-아세트아미드
D97의 방법을 사용하여, D87의 화합물(5.5g)로부터 표제의 화합물(2.31 g)을 얻었다.
기재 100: 2,2,2-트리플루오로-N-((S)-1-{1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아세트아미드
실시예 229의 방법을 사용하여, D99의 화합물(2.31g) 및 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(3.08g)으로부터 표제의 화합물 (3.84g)을 얻었다.
기재 101: 1-((S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
D78에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, D100의 화합물(3.84g)로부터표제의 화합물(2.45g)을 얻었다.
기재 102: 3-[(2,2,2-트리플루오로-에타노일아미노)-메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 88과 유사한 방법을 사용하여, D77의 화합물(0.55g) 및 요오도메탄 (0.12 ml)으로부터 표제의 화합물(0.56g)을 얻었다.
기재 103: 3-메틸아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 89의 방법을 사용하여, D102의 화합물(0.56g)로부터 표제의 화합물 (0.29g)을 얻었다.
기재 104: 3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 81의 방법을 사용하여, D103의 화합물(0.29g) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(0.26g)으로부터 표제의 화합물(0.3g)을 얻었다.
기재 105: (5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-모르폴린-3-일메틸-아민
기재 91의 방법에 따라, D104의 화합물(0.3g)로부터 표제의 화합물(0.19g)을 얻었다.
실시예 1: 1-[2-(벤족사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메틸-5-페닐티아졸-4-일)-메탄온
D3의 아민(0.11 g), 트리에틸아민(0.05g) 및 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(0.12g)을 디클로로메탄(5ml) 중에서 한데 합치고, 16 시간 동안 진탕하였다. 유기상을 물로 세척하고, 와트만(Whatman) 상-분리 필터 튜브를 통하여 여과하고, 용매를 감압에서 제거하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% (9:1 메탄올/암모니아) 용리제)를 한 후, 표제의 화합물(0.13g)을 얻었다.
실시예 1에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 아민 및 산 클로라이드로부터 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
실시예 32: 1-[(S)-2-(벤족사졸-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4 -플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
디메틸포름아미드(5ml) 중의 아민 D5(0.05g), 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산(0.026g) 및 디이소프로필에틸아민(0.06ml)의 혼합물을 [0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트](0.042g)로 처리하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄-1 % 메탄올/디클로로메탄)하여 표제의 화합물(0.05g)을 얻었다.
실시예 32에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 적절한 아민 및 산으로부터 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
실시예 93: 1-{2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘 -1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-H-피라졸-3-일]-메탄온
디메틸포름아미드(3ml) 중의 D31의 아민(0.085g)을 4-(4-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-카르복실산(0.125g), 디이소프로필에틸아민(0.07ml) 및 [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] (O.llg)로 처리하였다. 혼합물을 48 시간 동안 진탕하였다. 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3% 메탄올/디에틸 에테르)하여 표제의 화합물(0.lg)을 얻었다.
잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 3% 메탄올/디에틸 에테르)하여 표제의 화합물(O.lg)을 얻었다.
실시예 105: 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐l-1-[(S)-2-(옥사졸로[4,5-b]]피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
D41의 화합물(0.51g) 및 2-메틸술파닐-옥사졸로[4,5-b]피리딘(0.25g)을 한데 합치고, 아르곤 하, 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(5% 메탄올, 디에틸 에테르 용리제)하여 표제의 화합물(0.26g)을 얻었다.
실시예 106: 1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-1-{(R)-2-[(메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-아미노)-메틸]피페리딘-1-일}-메탄온
실시예 105의 방법에 따라, D43의 화합물(0.15g)로부터 표제의 화합물(0.015g)을 제조하였다.
실시예 107: 6-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일] -메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-메틸-아미노]-니코티노니트릴
D26의 방법에 따라, D60의 화합물(0.45g) 및 2-클로로-5-시아노피리딘 (0.189g)로부터 표제의 화합물(0.078g)을 제조하였다.
실시예 108: 1-((S)-2-{[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
D26의 방법에 따라, D60의 화합물 (0.15g) 및 2-클로로-6,7-디플루오로퀴녹살린(0.091g)로부터 표제의 화합물(0.031g)을 제조하였다.
실시예 171: 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일-3-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메탄온(0.5g) 및 1-에톡시비닐)-트리부틸틴(0.42ml) 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 [0}(0.06g)의 혼합물을 디옥산(8ml) 중에서 16 시간 동안 비등시켰다. 2N 염산을 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 한데 합친 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트→2% 메탄올 에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물(0.3g)을 황색 발포체로 얻었다.
실시예 172: 1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-1-((S)-2-{[5-(1-히드록시-에틸)-피리미딘-2-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-메탄온
1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온(0.2g)을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 소듐 보로히드라이드(0.4g)을 첨가하였다. 시약을 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 회), 유기 추출물을 한데 합치고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물을 무색 발포체로 얻었다.
실시예 173: 2-[((S)-1-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일] -메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-카르보니트릴
시안화구리(Ⅰ)(0.13g)를 포함하는 N-메틸피롤리딘온(10ml) 중의 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-l-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온(0.35g)을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 여과하고(규조토), 여액 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트: 펜탄 1:1 →에틸 아세테이트 용리제)하고, 적절한 분획물을 한데 합치고, 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(0.019g)을 얻었다.
실시예 174: 3-(l-{(S)-2-[(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타노일)-N--메틸-벤즈아미드
기재 71의 화합물(O.lOg)을 HATU(0.095g) 및 디이소프로필에틸아민(0.131ul)을 포함하는 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 30 분동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 1M 메틸아민(0.125ml)을 첨가하고, 계속해서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물, 포화 염수로 세척하고(3 회), 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트→10% 메탄올: 에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물(0.018g)을 얻었다.
실시예 194: 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
디메틸포름아미드(2ml) 중의 D70의 아민(0.070g), 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.065g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC)(0.042g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.037g)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 펜탄 중의 30%-100% 에틸 아세테이트 구배를 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제의 생성물(0.083g)을 흰색 고형물로 얻었다.
실시예 195: 1-{(S)-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
실시예 194의 방법을 사용하여, D70의 아민(0.070g) 및 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산(0.056g)으로부터 표제의 화합물(0.053g)을 얻었다.
실시예 196: 1-{(S)-2-[5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D70의 아민(0.077g) 및 5-(4-클로로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.076g)으로부터 표제의 화합물(0.078g)을 얻었다.
실시예 197: 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D74의 아민(0.11g) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.12g)으로부터 표제의 화합물(0.135g)을 얻었다.
실시예 198: 1-{(S)-2-[(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D74의 아민(0.11 g) 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(0.12g)으로부터 표제의 화합물(0.10g)을 얻었다.
실시예 200: 1-{3-[(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-모르폴린-4-일}-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D80의 화합물(0.3g) 및 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-lH-피라졸-3-카르복실산(0.242g)으로부터 표제의 화합물(0.393g)을 얻었다.
실시예 203: 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
실시예 32의 방법에 따라, D82의 화합물(0.073g) 및 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.069g)으로부터 표제의 화합물(0.090g)을 얻었다.
실시예 208: 3,5-디플루오로-4-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-벤조니트릴
실시예 32의 방법에 따라, D84의 화합물 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.095g)으로부터 표제의 화합물(0.09g)을 얻었다.
실시예 216: 1-{(S)-2-[(5-에틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D86의 화합물(0.07g) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.068g)으로부터 표제의 화합물(0.05g)을 얻었다.
실시예 217: 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D91의 화합물(0.275g) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.285g)으로부터 표제의 화합물(O.lg)을 얻었다.
실시예 218: 1-((S)-2-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D91의 화합물(0.275g) 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(0.260g)으로부터 표제의 화합물(0.02g)을 얻었다.
실시예 225: 1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일)-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-피리미딘-5-일}-에탄온
실시예 32에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, D93의 화합물(0.133g) 및 5-(4-클로로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.076g)으로부터 표제의 생성물(0.04g)을 얻었다.
실시예 226: 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 32의 방법을 사용하여, D95의 아민(0.064g) 및 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.071 g)으로부터 표제의 생성물(0.095g)을 얻었다.
실시예 227: 1-{(S)-2-[(5-클로로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D95의 아민(0.064g) 및 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산(0.061g)으로부터 표제의 화합물(0.052g)을 얻었다.
실시예 228: 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
디메틸포름아미드 중의 실시예 194의 화합물(0.36g)에 염화리튬(0.096g), 테트라메틸 틴(0.126 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.035g)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 100 ℃에서 아르곤 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 시약을 증발시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하고, 여액을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-디클로로메탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 생성물(0.2g)을 황색 무정형 고형물로 얻었다.
실시예 229: 6-[((S)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-메타노일}피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
디클로로메탄(8 ml) 중의 D97의 아민(0.134g), 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(0.172g), EDC(0.139g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(O.01g)의 혼합물을 주위 온도에서 7일 동안 교반하였다. 시약을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 생성물 (0.196g)을 얻었다.
실시예 234: 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-{(S)-2-[(6-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
D69에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, D101의 아민(O.l5g) 및 D98의 화합물 (0.14g)로부터 표제의 생성물(0.095g)을 얻었다.
실시예 235: 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피롤리딘-l일}-메탄온
D69에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, D101의 아민(0.15g) 및 4-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘(0.076g)으로부터 표제의 화합물(0.05g)을 얻었다.
실시예 234 및 235에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 239: 1-(3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 32의 방법에 따라, D105의 화합물(0.095g) 및 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(O.1Og)으로부터 표제의 화합물(0.056g)을 얻었다.
실시예 240: 1-(3-{[(5-브로모-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-모르폴린-4-일)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-티오펜-3-일]-메탄온
트리에틸아민(0.06ml)을 포함하는 디클로로메탄(8ml) 중의 D105의 화합물(0.095g)에 2-(4-플루오로페닐)-티오펜-3-카르보닐 클로라이드(0.084g)을 첨가하였다. 주위 온도에서 72 시간 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고; 에틸 아세테이트-펜탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제의 생성물(0.093g)을 얻었다.
실시예 249: 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
실시예 249: 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{(S)-2-[(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
디메틸포름아미드(5ml) 중의 실시예 194로부터의 화합물(0.36g)에 칼륨 트리플루오로아세테이트(0.23g), 요오드화구리(0.3g) 및 톨루엔(5ml)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에서 3 시간 동안 가열 환류시킨 후, 추가로 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물/에테르에 붓고, 규조토를 통하여 여과하였다. 여액으로부터 수층을 에테르로 추출하고, 한데 합친 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수성물을 디클로로메탄으로 재추출하고, 추출물을 증발시켰다. 한데 합친 추출물을 메탄올-디클로로메탄 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의생성물(0.001g)을 얻었다.
하기 표의 화합물들을 상기 방법을 사용하여 제조하였다.
본 발명은 본 명세서에서 상기한 특정한 및 바람직한 기의 모든 조합들을 포함하는 것으로 이해된다.
오렉신-1 수용체 길항제 활성의 측정
하기 실험 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 오렉신-1 수용체 길항제 활성을 측정하였다.
실험 방법
인간 오렉신-1 수용체를 발현하는 CHO-DG44 세포를 2 mM L-글루타민, 기브코(GIBCO) BRL로부터의 0.4 mg/mL G418 술페이트 및 기브코 BRL로부터의 10% 열 불활성화 태 송아지 혈장을 포함하는 세포 배지(얼스(Earl's) 염을 함유하는 MEM 배지)에서 배양하였다. 세포를 시그마(SIGMA)로부터의 10 μg/웰의 폴리-L-리신을 예비도포한, 코스타르(Costar)로부터의 96 개의 검정색의 투명한 바닥 멸균 플레이트에 20,000 세포/100 μl/웰로 접종하였다. 접종한 플레이트를 37 ℃ 및 5%의 CO2에서 밤새 배양하였다.
작동질을 물:DMSO(1:1) 중의 1 mM 저장액으로서 제조하였다. EC50 값(최대반응물의 50%를 얻는데 요구되는 농도)을 11 × 반로그 단위 희석(half log unit dilution)(베크만(Beckman)의 바이오메크(Biomek) 2000)을 사용하여 프로베네시드 를 포함하는 티로드스(Tyrode's) 완충액(145mM NaCl와 10 mM HEPES, lOmM 포도당, 2.5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2및 2.5mM 프로베네시드; pH7.4) 중에서 추정하였다. 길항제를 DMSO(100%) 중의 10 mM 저장액으로서 제조하였다. 길항제의 IC50 값(작동질 반응의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 1l x 반로그 단위 희석을 사용하여 10% DMSO 및 프로베네시드을 포함하는 티로드스 완충액 중에서 3.0 nM 인간 오렉신-A에 대하여 측정하였다.
분석시험 당일에, 프로베네시드(시그마) 및 Fluo3AM(텍사스 플루오레슨스 레이버러토리스(Texas Fluorescence Laboratories))을 포함하는 50 μl의 세포 배지를 각 웰에 첨가하여(Quadra, Tomtec) 각각 2.5 mM 및 4 uM의 최종 농도를 얻었다. 5% C02중에서 60 분 동안 37 ℃에서 96 개의 웰 플레이트를 배양하였다. 그 다음, 염료를 포함하는 부하 용액을 흡인하고, 세포를 프로베네시드 및 0.1 % 젤라틴(덴레이 셀 원시(Denley Cell Wash))을 포함하는 150 μl의 티로드스 완충액으로 4 회 세척하였다. 각 웰 중에 남은 완충액의 부피느 125 μl이었다.
길항제 또는 완충액(25μl)을 첨가하고(Quadra), 세포 플레이트를 온화하게 진탕하고, 5% CO2중에서 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 그 다음, 세포 플레이트를 형광 영상판 판독기(Fluorescent Imaging Plate Reader) 장치(FLIPR, 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))에 옮겼다. 약물 첨가 전에, 염료 부하 일관성을평가하기 위해 세포 플레이트의 단일 영상을 촬영하였다(신호 시험). 실행 프로토콜은 1 초 간격으로 촬영한 60개의 영상에 이어서 5 초 간격으로 촬영한 추가의 24 개의영상들을 사용하였다. 20 초 간격(연속 판독 기간 동안) 후에, 작동질을 첨가하였다(FLIPR에 의해). 각 웰로부터, 피크 형광을 전 분석시험 기간에 걸쳐 측정하고, 1-19를 포함하는 판독값의 평균을 이 수치로부터 차감하였다. 화합물 농도에 대한 형광에서의 피크 증가를 플로팅하고, 4개의 매개변수 로지스틱 핏(Bowen 및 Jerman에 의해 기술된 문헌[TIPS, 1995,16,413-417]에 기재된 바와 같음)을 사용하여 반복적으로 곡선에 적합시켜 농도 효과 값을 산출하였다. 길항제 Kb 값은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Kb= IC50/(1+([3/EC50])
상기 식 중, EC50은 분석시험에서 측정한 인간 오렉신-A의 효능(nM 단위)이고, IC50은 몰 단위로 나타난다.
이 방법에 따라 시험된 실시예의 화합물들은 인간 클로닝된 오렉신-1 수용체에서 6.7-9.7 범위에서 pKb값을 가졌다.
하기 실험 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 오렉신-2 수용체 길항제 활성을 측정하였다.
실험 방법
인간 오렉신-2 수용체를 발현하는 CHO-DG44 세포를 2 mM L-글루타민, 기브코 BRL로부터의 0.4 mg/mL G418 술페이트 및 기브코 BRL로부터의 10% 열 불활성화 태 송아지 혈장을 포함하는 세포 배지(얼스 염을 함유하는 MEM 배지)에서 배양하였다.세포를 시그마로부터의 10 μg/웰의 폴리-L-리신을 예비도포한, 코스타르로부터의 96 개의 검정색의 투명한 바닥 멸균 플레이트에 20,000 세포/100 μl/웰로 접종하였다. 접종한 플레이트를 37 ℃ 및 5%의 CO2에서 밤새 배양하였다.
작동질을 물:DMSO(1:1) 중의 1 mM 저장액으로서 제조하였다. EC50 값(최대 반응물의 50%를 얻는데 요구되는 농도)을 11 × 반로그 단위 희석((베크만의 바이오메크 2000)을 사용하여 프로베네시드를 포함하는 티로드스 완충액(145mM NaCl와 10 mM HEPES, lOmM 포도당, 2.5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2및 2.5mM 프로베네시드; pH7.4) 중에서 추정하였다. 길항제를 DMSO(100%) 중의 10 mM 저장액으로서 제조하였다. 길항제의 IC50 값(작동질 반응의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 1l x 반로그 단위 희석을 사용하여 10% DMSO 및 프로베네시드을 포함하는 티로드스 완충액 중에서 3.0 nM 인간 오렉신-A에 대하여 측정하였다.
분석시험 당일에, 프로베네시드(시그마) 및 Fluo3AM(텍사스 플루오레슨스 레이버러토리스를 포함하는 50 μl의 세포 배지를 각 웰에 첨가하여(Quadra, Tomtec) 각각 2.5 mM 및 4 uM의 최종 농도를 얻었다. 5% C02중에서 60 분 동안 37 ℃에서 96 개의 웰 플레이트를 배양하였다. 그 다음, 염료를 포함하는 부하 용액을 흡인하고, 세포를 프로베네시드 및 0.1 % 젤라틴(덴레이 셀 워시)을 포함하는 150 μl의 티로드스 완충액으로 4 회 세척하였다. 각 웰 중에 남은 완충액의 부피는 125 μl이었다.
길항제 또는 완충액(25μl)을 첨가하고(Quadra), 세포 플레이트를 온화하게진탕하고, 5% CO2중에서 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 그 다음, 세포 플레이트를 형광 영상판 판독기 장치(FLIPR, 모레큘라 디바이스)에 옮겼다. 약물 첨가 전에, 염료 부하 일관성을 평가하기 위해 세포 플레이트의 단일 영상을 촬영하였다(신호 시험). 실행 프로토콜은 1 초 간격으로 촬영한 60개의 영상들에 이어서 5 초 간격에서 촬영한 추가의 24 개의 영상들을 사용하였다. 20 초 간격(연속 판독 기간 동안) 후에, 작동질을 첨가하였다(FLIPR에 의해). 각 웰로부터, 피크 형광을 전 분석시험 기간에 걸쳐 측정하고, 1-19를 포함하는 판독값의 평균을 이 수치로부터 차감하였다. 화합물 농도에 대한 형광에서의 피크 증가를 플로팅하고, 4개의 매개변수 로지스틱 핏(Bowen 및 Jerman에 의해 기술된 문헌[ TIPS, 1995,16,413-417]에 기재된 바와 같음)을 사용하여 반복적으로 곡선에 적합시켜 농도 효과 값을 산출하였다. 길항제 Kb 값은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Kb= IC50/(1+([3/EC50])
상기 식 중, EC50은 분석시험에서 측정한 인간 오렉신-A의 효능(nM 단위)이고, IC50은 몰 단위로 나타난다.
이 방법에 따라 시험된 실시예의 화합물들은 인간 클로닝된 오렉신-2 수용체에서 < 6.3-9.1 범위에서 pKb값을 가졌다.
이러한 명세서 및 청구항이 일부를 형성하는 본 출원은 임의의 후속 출원에 대하여 우선권의 기초가 될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구항은 본 명세서에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법, 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 실시예를 통하여 및 비제한적으로 하기 청구항을 포함할 수 있다:

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중:
    Y는 결합, 산소, 또는 기 (CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)을 나타내고,
    m은 1, 2, 또는 3을 나타내고;
    p는 0 또는 1을 나타내고;
    X는 NR(여기서, R은 H 또는 (C1-4)알킬임)이고;
    Ar1은 아릴이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환될 수 있는 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고;
    Ar2는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릴기는 R1및 추가의 임의의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
    R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
    Y가 결합인 경우, Ar2는 2-나프틸일 수 없고; Ar1이 아릴인 경우 p는 1이 아니다.
  2. 화학식(Ia)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 Ia>
    상기 식 중:
    Y는 결합, 산소, 또는 기 (CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)이고,
    Ar1은 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환될 수 있는 모노 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기이고;
    Ar2는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기(여기서, 페닐 또는 헤테로시클릴기는 R1및 추가의 임의의 치환체로 치환됨)를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
    R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된 (C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
    Y가 결합인 경우, Ar2는 2-나프틸일 수 없다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 Y가 결합, 산소 또는 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2임)인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar2가 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸릴, 나프틸, 트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴 또는 티에닐을 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar1이 임의적으로 치환된 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 피리도피리미딘, 티아졸릴, 옥사졸릴피리디닐, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 피라지닐을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 할로, 시아노 또는 임의적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 옥사디아졸릴기로부터 선택되는 화합물.
  7. 실시예 1 내지 275 중 어느 하나에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
KR10-2003-7014375A 2001-05-05 2002-05-02 Ｎ-아로일 시클릭 아민 KR20030096348A (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0111189.7A GB0111189D0 (en) 2001-05-05 2001-05-05 Compounds
GB0111189.7 2001-05-05
GB0111184.8 2001-05-05
GB0111184A GB0111184D0 (en) 2001-05-05 2001-05-05 Compounds
GB0121303A GB0121303D0 (en) 2001-09-03 2001-09-03 Compounds
GB0121303.2 2001-09-03
GB0130392.4 2001-12-19
GB0130392A GB0130392D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compouds
GB0130331A GB0130331D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compounds
GB0130331.2 2001-12-19
PCT/GB2002/002042 WO2002090355A1 (en) 2001-05-05 2002-05-02 N-aroyl cyclic amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030096348A true KR20030096348A (ko) 2003-12-24

Family

ID=27516022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014375A KR20030096348A (ko) 2001-05-05 2002-05-02 Ｎ-아로일 시클릭 아민

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7432270B2 (ko)
EP (2) EP1385845B1 (ko)
JP (1) JP4309135B2 (ko)
KR (1) KR20030096348A (ko)
CN (1) CN100448874C (ko)
AR (1) AR033306A1 (ko)
AT (1) ATE383359T1 (ko)
AU (1) AU2002253361B2 (ko)
BR (1) BR0209334A (ko)
CA (1) CA2446396A1 (ko)
CZ (1) CZ20032990A3 (ko)
DE (1) DE60224521T2 (ko)
ES (1) ES2299567T3 (ko)
HU (1) HUP0400048A3 (ko)
IL (1) IL158463A0 (ko)
MX (1) MXPA03010129A (ko)
NO (1) NO20034925L (ko)
NZ (1) NZ528851A (ko)
PL (1) PL366853A1 (ko)
WO (1) WO2002090355A1 (ko)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003002561A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
DE60309481T2 (de) * 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
WO2004033418A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
GB0225938D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7538109B2 (en) 2003-04-28 2009-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalin-3-one derivatives as orexin receptor antagonists
SI1751111T1 (sl) 2004-03-01 2015-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituirani 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinski derivati
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2006007586A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Science & Technology Corporation @ Unm Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
EP1907384A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
DE102005049953A1 (de) 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2008008517A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
JP2010504957A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
US8133901B2 (en) * 2006-12-01 2012-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-heteroaryl (amino or amido)-1-(biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperidine derivatives as orexin receptor inhibitors
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CL2007003827A1 (es) * 2006-12-28 2008-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de n-(2-aza-biciclo(3.1.0)hex-3-ilmetil)amida; y su uso para prevenir o tratar la depresion, neurosis, esquizofrenia, ansiedad, adicciones, epilepsia, dolor, enfermedades cardiacas, entre otras.
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
EP2150114A4 (en) 2007-05-18 2012-01-18 Merck Sharp & Dohme OXO-BRIDGED DIAZEPANOREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
RU2470021C2 (ru) 2007-05-23 2012-12-20 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR20100041805A (ko) 2007-07-03 2010-04-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물
AR067665A1 (es) 2007-07-27 2009-10-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de trans-3- aza-biciclo ( 3.1.0) hexano
RU2478099C2 (ru) 2007-07-27 2013-03-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана
JP2010540429A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体拮抗薬としてのピロリジン類及びピペリジン類
CN101965343A (zh) 2008-02-21 2011-02-02 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷衍生物
GB0806536D0 (en) * 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR101359852B1 (ko) * 2008-07-29 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민
WO2010038200A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists
CA2739916A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
JP2012506374A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA201170742A1 (ru) * 2008-12-02 2012-01-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламинов и их применения
EA201170741A1 (ru) * 2008-12-02 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламина и их применения
EP2275421A1 (en) 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
WO2011023585A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2754237A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
WO2012166654A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
WO2013119639A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
ITMI20120322A1 (it) * 2012-03-01 2013-09-02 Rottapharm Spa Composti di 4,4-difluoro piperidina
ES2617863T3 (es) 2012-06-04 2017-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de bencimidazol-prolina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2013328301A1 (en) 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
US9586950B2 (en) 2012-10-16 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-ester-4-nitrile orexin receptor antagonists
WO2014085208A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
DK3077389T3 (da) 2013-12-03 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister
US9914721B2 (en) 2013-12-04 2018-03-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Use of benzimidazole-proline derivatives
JP2017024990A (ja) * 2013-12-13 2017-02-02 大正製薬株式会社 オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体
CN105814042B (zh) * 2013-12-13 2018-09-28 大正制药株式会社 噁嗪烷化合物的晶形及其制造方法
WO2016025669A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2016095204A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
US20190151304A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechercjae Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
TW202400149A (zh) 2022-05-13 2024-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462856A (en) 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
JP3810097B2 (ja) * 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
CA2220036A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Human Genome Sciences, Inc. Human neuropeptide receptor
US6309854B1 (en) 1996-12-17 2001-10-30 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding ligands of the neuropeptide receptor HFGAN72
US6020157A (en) 1997-04-30 2000-02-01 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72X receptor
US5935814A (en) 1997-04-30 1999-08-10 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72Y receptor
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6372757B1 (en) 1998-05-08 2002-04-16 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylurea and phenylthio urea derivatives
JP4511042B2 (ja) * 1998-08-07 2010-07-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム 不妊症の治療のためのｆｓｈ模倣物
AU754204B2 (en) * 1998-09-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
ES2226785T3 (es) 1999-02-12 2005-04-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
ATE282614T1 (de) * 1999-02-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
ES2238458T3 (es) * 2000-06-16 2005-09-01 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para uso como antagonistas de los receptores de orexina.
ES2234929T3 (es) 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
AU2002341123A1 (en) 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2003002561A1 (en) 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60309481T2 (de) 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
KR101359852B1 (ko) * 2008-07-29 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002090355A1 (en) 2002-11-14
ATE383359T1 (de) 2008-01-15
CN100448874C (zh) 2009-01-07
NO20034925D0 (no) 2003-11-04
CZ20032990A3 (cs) 2004-04-14
DE60224521T2 (de) 2009-01-08
ES2299567T3 (es) 2008-06-01
PL366853A1 (en) 2005-02-07
US20090012073A1 (en) 2009-01-08
US20040143115A1 (en) 2004-07-22
EP1385845A1 (en) 2004-02-04
US20090029986A1 (en) 2009-01-29
HUP0400048A3 (en) 2008-10-28
US7919507B2 (en) 2011-04-05
US7741329B2 (en) 2010-06-22
US7432270B2 (en) 2008-10-07
AU2002253361C1 (en) 2002-11-18
CN1633433A (zh) 2005-06-29
CA2446396A1 (en) 2002-11-14
DE60224521D1 (de) 2008-02-21
MXPA03010129A (es) 2004-03-10
US20090093478A1 (en) 2009-04-09
AU2002253361B2 (en) 2006-08-17
JP4309135B2 (ja) 2009-08-05
JP2004533440A (ja) 2004-11-04
NO20034925L (no) 2003-12-09
AR033306A1 (es) 2003-12-10
HUP0400048A2 (hu) 2004-04-28
IL158463A0 (en) 2004-05-12
NZ528851A (en) 2006-03-31
EP1956020A2 (en) 2008-08-13
EP1956020A3 (en) 2008-08-20
EP1385845B1 (en) 2008-01-09
BR0209334A (pt) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1385845B1 (en) N-aroyl cyclic amines
US7928124B2 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
AU2002253361A1 (en) N-aroyl cyclic amines
US7423052B2 (en) Piperidine compounds for use as orexin receptor antagoinst
AU2002321110A1 (en) N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application