MXPA05003359A - Nuevos inhibidores biciclicos de la lipasa sensible a hormonas. - Google Patents

Abstract

Se describen benzotriazoles de la formula general. Ver formula (I) en la que R1 a R8 tienen los significados mencionados anteriormente, asi como procedimientos para su preparacion. Los compuestos presentan un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas.

Description

NUEVOS INHIBIDORES BICÍCLICOS DE LA LIPASA SENSIBLE A HORMONAS Los benzotriazoles son ya conocidos en una amplia serie de campos, tales como, por ejemplo, la fotoquímica (US 4.225.510, Kodak) o co-mo antagonistas de la orexina (WO 02/090355, SKB). También, la síntesis para preparar benzotriazoles ha sido descrita por Katrizky eí al. en J. Org. Chem. 1997, 62, 4155-4158. También son conocidos los carbamatos para uso como inhibidores de la lipasa, según, por ejemplo, Shemkant Patkar eí al. en Paul Woolley, Steffen B. Petterson (ed), Lipase (1994) 207-227 o WO 03/051842. Sorprendentemente, ha sido posible ahora demostrar que los benzotriazoles de la presente invención presentan actividad con respecto a la HSL, lipasa sensible a hormonas. La invención se refiere a benzotriazoles de la fórmula I en la cual, los significados son: R1 a R8 H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: Br, Cl, CH3, CN, NH2, N02, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo,CH OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH3; o dos sustituyentes de esta serie son: R1 = Cl y R3 = CF3 o R2 = F y R3 = Cl; n es un número entero entre 0, 1 ó 2; y uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5, CH(CH3)2> C(CH3)3, CF3, Br, Cl, bencilo o CO- OC2H5; o R6 y R7 son ambos CH3; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de carbono que los soportan un anillo benzocondensado o si no, si n =0 pueden representar ciclohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar opcionalmente sustituido individualmente con NH2 o NO2 o individualmente o doblemente con OCH3; y R7 y R8 juntos son, ciclopentilo, diazepina o =CH2; donde los compuestos con R1 a R5 y R8 =H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado y R1 , R3-R8 = H, R2 = CH3 y n = 1 , serán excluidos.

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiomeros puros y a sus diastereoisómeros y sus mezclas. Los radicales alquilo pueden ser o de cadena lineal o ramifica-dos. El halógeno es flúor, cloro o bromo, en particular flúor o cloro. Son preferibles los benzotriazoles de la fórmula I, en la cual los significados son: R1 a R8 H; donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: R2 Br, Cl, CN, N02, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH3; R3 CH3, CN, Br, Cl, NH2, N02> benzoilo. Son particularmente preferidos los benzotriazoles de la fórmula I en la cual los significados son: R1 a R8 H donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: R2 Br, Cl, N02, OCH3, fenoxi, CO-OCH3; R3 NH2; o dos sustituyentes de esta serie son: R2 = F y R3 = Cl; n es un número entero entre 1 ó 2; y uno de los sustituyentes R5 o R6 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, CF3> o Br; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o R6 y R7 pueden combinarse con los átomos de carbono que los soportan para representar un anillo benzocondensado que puede estar opcio-nalmente sustituido individualmente con NH2 o individualmente o doblemente con OCH3; y R7 y R8 juntos, son ciclopentilo, o n es un número entero a partir de 0; y R6 y R7 pueden combinarse con los átomos de carbono que los soportan para representar un anillo benzocondensado o ciciohexanodiilo; o los benzotriazoles de la fórmula I, en la cual: R1 a R8 son H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: R2 Br, CN, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo; R3 CN, Br, Cl, N02, benzoilo; o dos sustituyentes de esta serie son: R1 = Cl y R3 = CF3; n es un número entero a partir de 1 ; y uno de los sustituyentes R6 y R7 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5, CH(CH3)2, C(CH3)3, bencilo o CO-OC2H5; o R6 y R7 son ambos CH3; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o R5 y R6 o R6 y R7 pueden combinarse con los átomos de carbono que los soportan para representar un anillo benzocondensado; donde los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado, serán excluidos. Son muy particularmente preferidos los benzotriazoles de las siguientes estructuras: -7- 10 20 Adicionalmente, se da una preferencia muy particular a los ben-zotriazoles de las siguientes estructuras: Son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas las sales farmacéuticamente aceptables debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfóni-co, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, má-lico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, y tartárico. Las sales bá-sicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, también están igualmente incluidas dentro del marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de las sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" usado aquí se refiere a cualquier derivado de un compuesto de la fórmula I fisiológicamente tolerado, por ejemplo un éster, que después de la administración a un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen íambién los profármacos de los compuestos de la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tales profármacos se pueden metabolizar in vivo hasta un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser por sí mismos activos o no.

Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención están incluidas dentro del marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención Todas las referencias a "compuestos de la fórmula de aquí en adelante indican los compuestos de la fórmula I como se ha descrito antes, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describen aquí. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar también en combinación con otros ingredientes activos. La cantidad de un compuesto de la fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, el específico compuesto elegido, el uso a que se destina, el modo de administración y la condición clínica del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente entre 3 mg y 50 mg) al día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como perfusión de 10 ng a 100 ng por kilo y por minuto. Las soluciones adecuadas para perfusión para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyectables pueden contener, por ejemplo de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis únicas que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de las enfermedades mencionadas antes, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente se usan en la forma de una composición farmacéutica con un vehículo adecuado. Naturalmente, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y que no sea perjudi-cial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto como una dosis unitaria, por ejemplo, como un comprimido que puede contener de 0,05 % a 95 % en peso del ingrediente activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar igualmente presentes, incluyendo otros compuestos de la fórmu-la I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las ade-cuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tra- tada y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación retardada también se incluyen dentro del marco de la invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubri-mientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros amónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas, tales como, por ejem-pío, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión tipo aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, pueden ser preparadas, como ya se ha mencionado, por cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede constar de uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. Las composiciones se producen generalmente mezclando de forma uniforme y homogénea el ingrediente activo con un vehículo líquido y/o un vehículo sólido finamente dividido, tras lo cual se moldea el producto si fuera necesario. Así, por ejemplo, un comprimido se puede producir por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, como sea apropiado, con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir comprimiendo el compuesto en una forma de libre fluidez, tal como, polvo o gránulos, cuando sea apropiado mezclado con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes tensioacti-vos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden los comprimidos para chupar que contienen un compuesto de la fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el com-puesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I, que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor propuesto. Estas preparaciones se administran preferiblemente intravenosamente, aunque la administración también puede tener lugar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden producir preferiblemente mezclando el compuesto con agua y esterilizando la solución resultante y haciéndola isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen de 0,1 a 5 % en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en la forma de supositorios de dosis unita- rias. Estos se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en la forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilengiicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de 0,1 a 15 % en peso de la composición, por ejemplo de 0,5 a 2 %. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso transdérmico pueden estar en la forma de emplastos unitarios que son adecuados para un estrecho contacto a largo plazo con la epidermis del paciente. Tales emplastos contienen adecua-damente el ingrediente activo en una solución acuosa que se tampona cuando es apropiado, se disuelve y/o se dispersa en un adhesivo o se dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del ingrediente activo es aproximadamente de 1 % a 35 %, preferiblemente de aproximadamente 3 % a 15 %. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electro-transporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los ingredientes activos adicionales adecuados para los productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001 , chapter 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo puede realizarse o por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en la forma de productos de combinación en los que una pluralidad de ingredientes activos están presentes en una preparación farmacéutica. La mayor parte de los ingredientes activos listados más adelante están descritos en el USP Dictiona-ry of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen la insulina y derivados de la insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase US 6.221.633), derivados GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces. Los ingredientes activos hipoglucémicos oralmente eficaces in-cluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazoli-dindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón, agonistas de GLP-1 , abridores de los canales de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, mejoradores de la sensibilidad a la insulina, inhibidores de las enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la glu-coneogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la absorción de la glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico, tales como los ingredientes activos antihiperlipidémicos y los ingredientes activos antilipidémicos, com- puestos que reducen la Ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre los canales de potasio ATP-dependientes en las células beta. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del coleste-rol, tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiquesida, pamaquesida. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR-alfa/gamma, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describen en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofi-brato, clofibrato, bezafibrato.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, implitapide, B S-201038, R-103757. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de los ácidos biliares (véase, por ejemplo, US 6.245.744 o US 6.221.897), tal como, por ejemplo, HMR 1741. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polimérico de los ácidos biliares, tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor LDL (véase, US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171 , HMR1586. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa, tal como, por ejemplo, SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de la lipoproteína(a), tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glimipirida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina.

En otra realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, troglitazo-na, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una realización, los compuestos de la fórmula I se adminis-tran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre los canales de potasio ATP-dependientes en las células beta, tal como, por ejemplo, tolbuta-mida, glibenclamida, glipicida, glimepirida o repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilu-rea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En otra realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying ¡n mice" Asakawa, A. et al., M,: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY (por ejemplo hidrocloru-ro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico (CGP 71683A)) agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (WO 01/91752)), antagonistas de la orexina (por ejemplo, hidroclo-ruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propanona con ácido oxálico (WO 00/63208)), agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de la urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanoci-tos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético, sal con ácido trlfluoroacético (WO 99/15525)), inhibidores de la reabsorción de serotoni-na (por ejemplo, dexfenfluramina), mezcla de compuestos sertoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, (WO 00/71549)), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina con ácido oxálico (WO 01/09111), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, la hormona del crecimiento humano), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (éster íerc-butilico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, EP 0 462 884), moduladores del no acoplamiento de las proteínas 2 ó 3, agonistas de la leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavska-ya-Arena, Marina; Grasso, Patricia, Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejem-pío WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una realización, el otro ingrediente activo es dexamfetamína o amfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfentluramina. En otra realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización, el otro ingrediente activo es orlistat. En una realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fen-termina.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes aumentadores del volumen, preferiblemente agentes aumentadores de volumen insolubles (véase, por ejemplo, ca-rob/Caromax® (Zunft H. J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hy-percholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene carob fabricado por Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frank-furt/Main)). La combinación con Caromax® es posible en una preparación o por administración separada de los compuestos de la fórmula I y Caromax®. Caromax® puede a este respecto, ser administrado también en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos lácteos o barras de muesli. Se podrá apreciar que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos menciona-dos y opcionalmente con una o mas de otras sustancias farmacológicamente activas se consideran incluidas dentro de la protección conferida por la presente invención.

JTT-501 Los benzotriazoles de la invención de la fórmula I se preparan por métodos que son conocidos per se, por ejemplo por acilación del benzo-triazol 2 sustituido o sin sustituir con cloruros de carbamoilo 3 (método A) o en dos etapas haciendo reaccionar los benzotriazoles con fosgeno y posterior reacción del cloruro de benzotriazolcarbonilo resultante con aminas o anilinas (método B).

Puesto que usualmente se liberan ácidos en estas reacciones, es aconsejable añadir bases tales como piridina, trietilamina, solución de hidróxido de sodio o carbonatas de metales alcalinos para aumentar la velocidad. Las reacciones se pueden llevar a cabo en amplios intervalos de temperatura. Usualmente se ha demostrado que es ventajoso operar desde 0 °C hasta el punto de ebullición del disolvente usado. Ejemplos de disolventes empleados son cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo, n-heptano, dioxano, éter dietílico.

Los compuestos de la invención de la fórmula I tienen un sorprendente efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL, una enzima alostérica de los adipocitos, que es inhibida por la insulina y es responsable de la rotura de las grasas en las células grasas y en consecuencia de la transferencia de los constituyentes de las grasas al torrente sanguíneo. Por tanto la inhibición de esta enzima corresponde a un efecto tipo insulina de los compuestos de la invención, que eventualmente lleva a una reducción de los ácidos grasos libres en la sangre y de la glucosa en la sangre, se pueden emplear por tanto estos compuestos en los trastornos metabólicos tales como, por ejemplo, en la diabetes mellitus no insulino-dependiente, en el síndrome diabético, en el síndrome X y en las lesiones pancreáticas directas. Una inhibición de HSL en las células beta llevaría a una recuperación directa de la liberación de insulina (M. Winzell et al., Diabetes, Vol. 52, Agosto 2003, 2057-2065). Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I según la presente invención pueden ser usados también para la liberación de insulina. El efecto de compuestos de la invención de la fórmula I fue ensayado con el siguiente sistema de ensayo enzimático. PREPARACIÓN DEL SUSTRATO: Preparación del sustrato de NAG (NBD monoacil-glicérldo): Se disolvieron 6 mg de fosfatidilcolina y 6 mg de fosfatidilinositol, cada uno en 1 mi de cloroformo. Se disolvieron 10 mg de NAG en 1 mi de cloroformo. Se pipetearon conjuntamente dos partes de la solución de fosfatidilinositol (por ejemplo, 83,5 µ?) y una parte de la solución de fosfatidilcolina (por ejemplo, 41 ,5 µ?) y 100 µ? de la solución de NAG a viales de centelleo de plástico (concentración final en el ensayo: 0,0375 mg de fosfolípidos/ml; 0,05 mg de NAG/ml). Se separa completamente el cloroformo (volumen total de 225 µ?) haciendo pasar una corriente de N2. El sustrato seco se puede mantener a 4 °C durante un máximo de 3 días. Para preparar las vesículas/micelas de fosfo-lípido con NAG intercalado (el día del ensayo), se recoge el sustrato seco en 20 mi del tampón de ensayo (Tris/HCI 25 mM, pH 7,4; NaCI 150 mM) y se llevan a cabo dos tratamientos por ultrasonidos con una sonda ultrasónica (Branson Sonifier Type II, micropipeta estándar); primer tratamiento, ajuste 2, 2 x 1 min, con 1 min de tiempo en hielo en medio de cada tiempo; segundo tratamiento, ajuste 4, 2 x 1 min, con 1 min de tiempo en hielo en medio de cada tiempo. Durante este procedimiento, el color de la solución del sustrato cambia de amarillo (máximo de extinción a 481 nm) a rojo (máximo de extinción a 550 nm) debido a la intercalación de NAG entre las moléculas de fosfo-lípido en las vesículas/micelas. Antes del uso como sustrato (dentro de las 2 h siguientes), se incuba la solución sobre hielo durante 15 minutos adicionales. ENSAYO INDIRECTO EN NAG: El ensayo se realiza en tubos Eppendorf de 1 ,5 mi o en placas de 96 pocilios a 36 °C durante 60 minutos. Para encontrar los inhibidores de HSL, se introducen 10 µ? de la sustancia de ensayo en tampón de ensayo (Tris/HCI 25 mM, pH 7,4; NaC1 150 mM) en presencia de DMSO al 16,6 %. Se añaden 180 µ? de la solución del sustrato (20 µg/ml de fosfatidilcolina, 10 µg ml de fosfatidilinositol, 50 µg ml de NAG en tampón de ensayo). Después de preincubación a 30 °C durante 15 minutos, se añaden con pipeta 20 µ? de la solución de la enzima en tampón de ensayo (diluida de 1 a 4 veces) y se mide inmediatamente la extinción a 480 nm en un fotómetro con cubeta (cubeta de 0,5 mi) o en un lector de placas de microtitulación. Después de incuba-ción a 30 °C durante 60 minutos, se mide de nuevo la extinción. El aumento de la extinción a 480 nm es una medida de la actividad enzimática. En condiciones estándar, 20 µg de HSL parcialmente purificada produce un cambio en la extinción de 0,4 = 4000 unidades arb. ENSAYO DIRECTO EN NAG: Como alternativa a la medida del cambio en la extinción de la solución del sustrato, se investigan los productos de la reacción con HSL por separación de fases y cromatografía en capa fina. Para este propósito, se añaden 1 ,3 mi de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y después 0,4 mi de NaOH 0,1 M a la mezcla de incubación (volumen total 200 µ?, véase el ensayo indirecto en NAG) en tubos Eppendorf de 2 mi. Después de mezclar vigorosamente (10 segundos) se inicia la separación de fases por centrifugación (800 x g, 20 min, temperatura ambiente). Se toman volúmenes equivalentes (por ejemplo 0,4 mi) de la capa superior acuosa, y se determina la extinción a 481 nm en un fotómetro. Para la cromatografía en capa fina, se seca la capa acuosa (SpeedVac) y se recoge después en 50 µ? de tetrahidrofurano. Se aplican muestras de 5 µ? a placas de gel de sílice Si-60 (Merck). La cromatografía se realiza con 78 mi de éter dietílico/22 mi de éter de petróleo/1 mi de ácido acético glacial como fase móvil. La cantidad de ácido graso con NBD flúores- cente liberada se determina por Phosphorimaging (Molecular Dynamics, Storm 840 y ImageQuant Software) a una longitud de onda de excitación de 460 nm y una longitud de onda de emisión de 540-560 nm. PREPARACIÓN DE LA ENZIMA: Preparación de la HSL parcialmente purificada Se obtienen células grasas aisladas de rata a partir del tejido adiposo epidídimo de ratas machos no tratadas (Wistar, 220-250 g), por tratamiento con colagenasa de acuerdo con los métodos publicados (por ejemplo, S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson er a/., J. Biol. Chem. 256, 1981 , 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251 , 1976, 813-819). Las células grasas de 10 ratas se lavan tres veces por flotación con 50 mi de tampón de homogenización (Tris/HCI 25 mM, pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupeptina, 10 µg/ml de antipaína, 20 µg/ml de pepstatina) cada vez y finalmente se recogen en 10 mi de tampón de homogenización. Las células grasas se homogenizan en un homogenizador de teflón y vidrio (Braun-Melsungen) mediante 10 carreras a 1500 rpm y 15 °C. Se centrifuga el homogenato (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4 °C). Se separa el sobrenadante que hay entre la capa de grasa en la parte superior y el sedimento y se repite la centrifugación. El sobrena-dante resultante de ésta, se centrifuga de nuevo (tubos Sorvall SM24, 20.000 rpm, 45 min, 4 °C). Se separa el sobrenadante, y se añade 1 g de heparina-sefarosa (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5x con Tris/HCI 25 mM, pH 7,4, NaCI 150 mM). Después de incubación a 4 °C durante 60 min (agitando a in- tervalos de 15 min), se centrifuga la mezcla (tubos Sorvall SM24, 3.000 rpm, 10 min, 4 °C). El sobrenadante se ajusta a pH 5,2 añadiendo ácido acético glacial y se incuba a 4 °C durante 30 min. Se recogen los precipitados por centrifugación (Sorvall SS34, 12.000 rpm, 10 min, 4 °C) y se suspenden en 2,5 mi de Tris/HCI 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, NaCI 65 mM, sacarosa al 13 %, DTT 1 mM, 10 µg¡m\ de leupeptina/pepstatina/antipaína. Se dializa la suspensión frente a Tris/HCI 25 mM, pH 7,4, glicerol al 50 %, DTT 1 mM, 10 µg/ml de leupeptina, pepstatina, antipaína a 4 °C durante la noche y después se carga sobre una columna de hidroxiapatita (0,1 g por 1 mi de suspensión, equilíbrada con fosfato de potasio 10 mM, pH 7,0, glicerol al 30 %, DTT 1 mM). Se lava la columna con cuatro volúmenes de tampón de equilibrio con un caudal de 20 a 30 ml/h. La HSL se eluye con un volumen de tampón de equilibrio que contiene fosfato de potasio 0,5 M, y después se dializa (véase anteriormente) y se concentra de 5 a 10 veces por ultrafiltración (Amicon Diaflo PM 10 Filter) a 4 °C. La HSL parcialmente purificada se puede mantener a -70 °C durante 4 a 6 semanas. ENSAYO: Para preparar el sustrato, se mezclan 25-50 µ?? de [3H]trioleoilglicerol (en tolueno), 6,8 µ???? de trioleoilglicerol sin marcar y 0,6 mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 p/v), se secan sobre N? y después de recogen en 2 mi de KPi 0,1 M (pH 7,0) por tratamiento con ultrasonidos (Branson 250, micropunta, ajuste 1-2, 2 x 1 min con un intervalo de 1 min). Después de la adición de 1 mi de KPi y nuevo tratamiento con ultrasoni- dos (4 x 30 segundos sobre hielo con intervalos de 30 segundos), se añade 1 mi de BSA al 20 % (en KPi) (concentración final de trioleoilglicerol 1 ,7 mM). Para la reacción, se pipetean 100 µ? de la solución del sustrato sobre 100 µ? de la solución de HSL (HSL preparada como anteriormente, diluida en KPi 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,02 %, 20 µ p)\ de pepstatina, 10 g/ml de leupeptina) y se incuba a 37 °C durante 30 min. La adición de 3,25 mi de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y de 1 ,05 mi de K2C03 0,1 M, ácido bórico 0,1 M (pH 10,5) es seguida por un mezclado vigoroso y finalmente por centrifugación (800 x g, 20 min). Después de la separación de fases, se separa un equivalente de la fase superior (1 mi) y se determina la radiactividad por medida del centelleo líquido. EVALUACIÓN: Las sustancias se ensayan normalmente en cuatro mezclas independientes. La inhibición de la actividad enzimática de HSL por una sustan-cia de ensayo se determina comparando con ia reacción de un testigo sin inhibir. La IC50 se calcula a partir del gráfico de inhibición con 10 concentraciones como mínimo de la sustancia de ensayo. Para analizar los datos se usa el software GRAPHIT de Elsevier-BIOSOFT. Los compuestos de los ejemplos 1 a 55 mostraron en este ensa-yo inhibiciones en el intervalo de IC50 de 0,04-5 µ?. Los siguientes ejemplos describen la invención con más detalle sin limitarla.

EJEMPLOS Los ejemplos que siguen se prepararon de acuerdo con los métodos que se describen a continuación: Método A: A una solución de 2 mmol de 1 H-benzotriazol en piridina (5 mi) y diclorometano (10 mi) se añade una solución del correspondiente cloruro de carbamoílo (1 mmol) en diclorometano (10 mi). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, después se mezcla con EtOAc (15 mi) y se filtra a través de gel de sílice antes de concentrar el filtrado. Se purifi-ca el producto por HPLC preparativa y se liofiliza. Ejemplos del Método B: a) Preparación de una solución de cloruro de benzotriazol-1-carbonilo Se añade gota a gota a una solución de fosgeno (al 20 % en to-lueno; 90 mi; 182 mmol) una solución de benzotriazol (6 g, 50,4 mmol) en THF (100 mi), a la vez que se enfría en hielo. Se separa el baño de hielo y después se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se separa el disolvente por destilación y se recoge el residuo en THF para dar un volumen total de 25 mi. b) Reacción de los cloruros de benzotriazoícarbonilo para dar las correspondientes benzotriazol-1-carboxamidas y anilidas. En cada caso se introducen 10 aminas o anilinas (2 mmol) en THF (1 mi) y se añade piridina (0,2 mi). Se incuban las muestras con solución de cloruro de benzotriazol-1 -carbonilo (1 mi, ~ 2 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyen entonces las mezclas con acetato de etilo (5 mi) y se filtran a través de gel de sílice, y se evapora el filtrado a sequedad en vacío. Los productos crudos se purifican por cromatografía ins-tantánea.

Ejemplo 1 : 3-(4- etilpiperidin-1 -carbonil)-3H-benzotriazol-5-carboxilato de metilo M+H+: 303,14 Ejemplo 2: (8-Aza-espiro[4,5]dec-8-il)-benzotriazol-1 -ilmetanona M+H+: 285,16 Ejemplo 3: Benzotriazol-1-il-(6J-dimetoxi-3,4-clihiclro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona M+H+: 339,13 Ejemplo 4: (5-Fenoxibenzotriazol-1-il)-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)-metano- +H+: 391 ,13 Ejemplo 5: (6-cloro-5-fluorobenzotriazol-1 -il)-(4-metilpiperidin-1-il)-metanona M+H+: 297,74 Ejemplo 6: Benzotriazol-1 -il-(4-bromopiperidin- 1 -il)-metanona M+H+: 310,3 Ejemplo 7: Benzotriazol-1-il-(4-tnfluorornetilpiperidin-1-il)-rnetanona M+H+: 299,18 Ejemplo 8: Benzotriazol-1 -il-(1 ,3-dihidroisoindol-2-il)-metanona ?+?+: 265,0 Ejemplo 9: 1 -(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -carbonil)-1 H-benzotriazol-5-carboxila ?+?+: 287,04 Ejemplo 10: (3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-(5-nitrobenzotriazol-1-il)-metanona M+H+: 296,21 Ejemplo 11 : (3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(5-nitrobenzotriazol-1-il)-metano M+H+: 324,10 Ejemplo 12: (5-Bromobenzotriazol-1-H)-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona M+H+: 3 O06,98 Ejemplo 13: (5-Bromobenzotriazol-1-il)-(3-trifluorometilpiperidin-1-il)-metano- M+H+: 377,30 Ejemplo 14: (5-Bromobenzotriazol-1 -il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)- M+H+: 357,04 Ejemplo 15: Benzotriazol-1 -il-(octahidroisoindol-2-il)-metanona M+H+: 271 ,15 Ejemplo 16: (7-Amino-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)ben20triazol-1-ilmetano- M+H+: 294,0 Ejemplo 17: (3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(5-metoxibenzotriazol-1-il)meta- M+H+: 309,04 Ejemplo 18: (5-Metox¡benzotriazol-1-il)-(3-metilpiperid¡n-1-il)metanona M+H+: 275,5 Ejemplo 19: (6-Aminobenzotriazol-1-il)-(4-metilpiperidin-1-il)metanona /O M+H+: 260,1 Ejemplo 20: (5-Clorobenzotriazol-1 -il)-(4-met¡lpiperidin-1 -il)metanona M+H+: 279,6 Ejemplo 21 : Benzotriazol-1 -il-(1 ,2,6-tr¡aza-espiro[2,5]oct-1 -en-6-il)metanona M+H+: 279,19 Ejemplo 22: Benzotriazol-1 -il-(4-etilpiperidin-1-il)metanona M+H+: 259,04 Ejemplo 23: (4-Metilpipendin-1-il)-(6-nitroben20triazol-1-il)metanona M+H+: 290,4 Ejemplo 24: 1-(Benzotriazol-1-carbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo M+H+: 303,13 Ejemplo 25: Benzotriazol-1-ll-(4-metilpiperidin-1-il)metanona M+H+: 245,0 Ejemplo 26: 3-(4-Metilpiperidin-1-carbonil)-3H-benzotria2ol-5-carbonitrilo M+H+: 270,12 Ejemplo 27: Benzotriazol-1 -il-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-1 -il)metanona M+H+: 279,11 Ejemplo 28: Benzotriazol- -il-(3,4-d¡h¡dro-1 H-quinolin-1-il)metanona M+H+: 279,2 Ejemplo 29: (6-Metiibenzotr¡azol-1-il)-pirrolidin-1 ilmetanona M+H+: 231 ,1 1 Ejemplo 30: Benzotnazol-1 -il-(3-metilpipericlin-1-il)metanona M+H+: 245,13 Ejemplo 31 : Benzotriazol-1-il-(3,4-dimet¡lpiper¡d¡n-1-¡l)metanona M+H+: 259,14 Ejemplo 32: [1-(4-Metilpiperidin-1-carbonil)-1 H-benzotriazol-5-il]fen¡lmetanona M+H+: 349,15 Eiemplo 33: (4-Metilpiperidin-1-il)-(5-trifluorometilbenzotriazol-1-il)metanona M+H+: 313,5 Ejemplo 34: (6-Bromobenzotriazol- 1 -il)-(4-metilpiperidin- 1 -il)metanona M+H+: 324,0 Ejemplo 35: Benzotriazol-1 -il-(4-terc-butilpiperidin-1 -il)metanona M+H+: 287,17 Ejemplo 36: [5-(Hidroxifenilmetil)benzotriazol-1-il]-(4-metilpiperidin-1-il)meta- M+H+: 350,17 Ejemplo 37: (4-Met¡lpiper¡din-1-il)-(5-fenox¡benzotriazol-1-il)metanona M+H+: 337,3 Ejemplo 38: (5-(Ciclohexilsulfanilbenzotriazol-1-il)-(4-met¡lpiperidin-1-il)meta-nona M+H+: 359,17 Ejemplo 39: Benzotriazol-1-il-(4-isopropilpiperidin-1-il)metanona M+H+: 273,3 Ejemplo 40: (6-Clorobenzotriazol-1-il)-(4-metilpiperidin-1-il)metanona M+H+: 279,5 Ejemplo 41 : Benzotriazol-1-il-(6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)meta- M+H+: 309,3 Ejemplo 42: Benzotriazol-1 -il-(4-bencilpiperidin-1 -il)metanona M+H+: 321 ,1 Ejemplo 43: (5-Bromobenzotriazol-1-il)-(3-met¡lpiperid¡n-1-N)metanona M+H+: 325,31 Ejemplo 44: 1-(3,4-Dihidro-1 H-¡soquinolin-2-carbonil)-1 H-benzotriazol-5-car-bonitrilo M+H+: 270,12 Ejemplo 45: (4-Cloro-6-trifluorometilbenzotria2ol-1-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoqui-nolin-2-il)metanona M+H+: 381 ,06 Ejemplo 46: 1-(3,4-Di idro-2H-quinolin-1-carbonil)-1H-benzotriazol-5-car-bonitrilo M+H+: 304,11 Ejemplo 47: (4-Cloro-6-trifluorometilbenzotriazol-1-il)-(3,6-dlhidro-2H-piridin-1-il)metanona M+H+: 331 ,04 Benzotriazol-1-il-(7-metoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)me- M+H+: 309,1 Ejemplo 49: (5-Metoxibenzotriazol-1-il)-(4-metilpiperidin-1-il)metanona M+H+: 275,3 Ejemplo 50: (3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-nitrobenzotriazol-1-il)meta- +H+: 324,3 Eiemplo 51 : (6-Benzoilbenzotriazol-1 -il)-(4-metilpiperidin-1 -il)metanona M+H+: 349,15 Ejemplo 52: Benzotriazol-1-il-(7-nitro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)metanona M+H+: 324,1 Ejemplo 53: Azepan-1-ilbenzotriazol-1 -ilmetanona M+H+: 245,3 Ejemplo 54: Benzotr¡azol-1-il-(4-cloropiperidin-1-il)metanona M+H+: 265,7 Ejemplo 55: Benzotriazol-1-il-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)metanona M+H+: 229,2

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un benzotriazol de la fórmula I, en la cual los significados son: R1 a R8 H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: Br, Cl, CH3, CN, NH2, N02, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH3; o dos sustituyentes de esta serie son: R1 = Cl y R3 = CF3 o R2 = F y R3 = Cl; n es un número entero entre 0, 1 ó 2; y uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5, CH(CH3)2, C(CH3)3) CF3, Br, Cl, bencilo o CO-OC2H5; o R6 y R7 son ambos CH3; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de carbono que los soportan, un anillo benzocondensado o si no, si n =0 pueden representar ciciohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar opcionalmente sustituido individualmente con NH2 o NO20 individualmente o doblemente con OCH3; y R7 y R8 juntos son, ciclopentilo, diazepina o =CH2; donde los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado y R1 , R3-R8 = H, R2 = CH3 y n = 1 , serán excluidos. 2.- Un benzotriazol de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la cual los significados son: R1 a R8 H; donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: R2 Br, Cl, CN, N02, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH3; R3 CH3, CN, Br, Cl, NH2, N02, benzoilo. 3.- Un benzotriazol de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la cual los significados son: R1 a R8 H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: R2 Br, Cl, N02, OCH3, fenoxi, CO-OCH3; R3 NH2; o dos sustituyentes de esta serie son: R2 = F y R3 = Cl; n es un número entero entre 1 ó 2; y uno de los sustituyentes R5 o R6 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, CF3, o Br; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de carbono que los soportan, un anillo benzocondensado que puede estar opcio-nalmente sustituido individualmente con NH2 o individualmente o doblemente con OCH3; y R7 y R87 juntos, son ciclopentilo, o n es un número entero a partir de 0; y R6 y R7 pueden combinarse con los átomos de carbono que los soportan para representar un anillo benzocondensado o ciclohexanodülo. 4. Un benzotriazol de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 2, en la cual R1 a R8 son H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: R2 Br, CN, CF3, OCH3, fenoxi, benzoilo, CH<OI-l)-fenilo, S-ciclohexilo; R3 CN, Br, Cl, N02, benzoilo; o dos sustituyentes de esta serie son: R1 = Cl y R3 = CF3; n es un número entero a partir de 1 ; y uno de los sustituyentes R6 y R7 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5l CH(CH3)2, C(CH3)3> bencilo o CO-OC2H5; o R6 y R7 son ambos CH3; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7 o R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de carbono que los soportan, un anillo benzocondensado; donde los compuestos con R1 a R5 y R8 = H, n = 1 y R6/R7 = anillo benzocondensado, serán excluidos. 20 -67- -68- 5 20 1 1 -72- 20 -75- 9.- Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 a 8, que comprende a) adiar el benzotriazol 2 con cloruros de carbamoilo 3, o b) hacer reaccionar inicialmente los benzotriazoles 2 con fosgeno y después hacer reaccionar los cloruros de benxotriazoicarbonilo 5 resultantes con aminas o anilinas para dar los compuestos de la fórmula I, 10.- Un benzotriazol de la fórmula I, en la cual los significados son: R1 a R8 H, donde uno de estos radicales R2 o R3 puede representar: Br, Cl, CH3, CN, NH2, N02, CF3, OCH3> fenoxi, benzoilo, CH(OH)-fenilo, S-ciclohexilo, CO-OCH3; 0 dos sustituyentes de esta serie son: R1 = Cl y R3 = CF3 o R2 = F y R3 = Cl; n es un número entero entre 0, 1 ó 2; y uno de los sustituyentes R6 o R7 puede representar: R6 CH3; R7 CH3, C2H5, CH(CH3)2, C(CH3)3, CF3, Br, Cl, bencilo o CO-OC2H5; o R6 y R7 son ambos CH3; o el anillo puede contener un doble enlace en lugar de R6 y R7, o R5 y R6 o R6 y R7 pueden representar, junto con los átomos de carbono que los soportan, un anillo benzocondensado o si no, si n =0, pueden representar ciclohexanodiilo; donde en el caso del cierre del anillo R6/R7 este sustituyente puede estar opcionalmente sustituido individualmente con NH2 o NO2 o individualmente o doblemente con OCH3; y R7 y R8 juntos son ciclopentilo, diazepina o =CH2; para uso en un medicamento. 11.- Un benzotriazol de la fórmula I según la reivindicación 10, para uso en un medicamento con un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL. 12. - Un benzotriazol de la fórmula I según la reivindicación 10, para uso en un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente o del síndrome diabético o síndrome X. 13. - Un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente o del síndrome diabético que comprende al menos un benzotriazol de la fórmula I según la reivindicación 10.