JP4714158B2 - ホルモン感受性リパーゼの阻害剤としてのインダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
上記式中、
Wは、−(C=O)−、−(S=O)−、−(SO2)−であり;
Xは、=C(−R)−又は=N−であり;
Yは、−O−又は−N(R1)であり;
Rは、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノカルボニル、COOR4、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルホニル、(C6−C10)−アリール、(C5−C12)−ヘテロアリール、CO−NR2R3、O−CO−NR2R3、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−OH、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−、NR2R3又は置換されないか若しくはモノ−若しくはポリ−F−置換された(C1−C6)−アルキルオキシであり;
R1は、H、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R2は、H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキルフェニル、(C6−C10)−アリール(ここでフェニル及びアリールは、場合によりハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、
モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで置換されてよい)、又はテトラメチル−テトラヒドロナフタレンであり;
R3は、H、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の4〜7員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の8〜14員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−C(=O)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−の群からの1〜3の原子又は原子団で置換され得るが、但し−O−、−S−、−SO−、−SO2−の群からの2つの単位は隣接してはならず;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R5は、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、COOR4、シクロプロピル、シクロプロピレンであり;
但し、W=COである場合の式(I)の化合物において、
a)R2及びR3は、Y=N(R1)であり、ここでR1はH若しくは(C1−C6)−アルキルである場合に、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式若しくは二環式の環系を形成するか、又は
b)Y−R1、R2及びR3は、同時にY−R1はOHであり、R2は場合により置換(C6−C10)−アリールであり、R3はHであることはできない。
Wが−(C=O)−であり;
Xが=C(−R)−又は=N−であり;
Yが−O−であり;
Rが、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、COOR4、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C6−C10)−アリール、CO−NR2R3、O−CO−NR2R3又はO−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、H、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R2が、(C1−C6)−アルキル、ベンジル、(C6−C10)−アリール又はテトラメチル−テトラヒドロナフタレンであり;
R3が、H、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和5〜6員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−O−、−S−の群からの1〜2の原子又は原子団で置換されてよいが、但し−O−、−S−の群からの2つの単位は隣接してはならず;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル若しくはベンジルであり;
R5は、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、COOR4、シクロプロピル、シクロプロピレンである化合物である。
Wが−(C=O)−であり;
Xが=C(−R)−若しくは=N−であり;
Yが−O−であり;
Rが、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ若しくは(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、H又は(C1−C6)−アルキルであり;
R2が、(C1−C6)−アルキル、ベンジル若しくは(C6−C10)−アリールであり;
R3が、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和5〜6員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−NR5−の群からの原子又は原子団で置換されてよく;そして
R5は、(C1−C6)−アルキル又はシクロプロピルである化合物である。
Wが−(C=O)−であり;
Xが=C(−R)−若しくは=N−であり;
Yが−O−であり;
Rが、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、COOR4、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C6−C10)−アリール、CO−NR2R3、O−CO−NR2R3又はO−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、H、(C1−C6)−アルキル又はベンジルであり;
R2が、(C1−C6)−アルキル、(C6−C10)−アリール又はテトラメチル−テトラヒドロナフタレンであり;
R3が、H、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和5〜6員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−O−、−S−の群からの1〜2の原子又は原子団で置換されてよい、但し−O−、−S−の群からの2つの単位は隣接してはならず;
R4が、水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;そして
R5が、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、COOR4、シクロプロピル、シクロプロピレンである化合物である。
一般式I又はIIの本発明の化合物は、ホルモン感受性リパーゼ(HSL)、すなわちインスリンによって阻害される脂肪細胞中のアロステリック酵素に対して驚くべき阻害効果を有し、そして脂肪細胞中の脂肪の分解を担い、従って血流への脂肪成分の移送を担う。従ってこの酵素の阻害は、本発明の化合物のインスリン様効果に相当し、最終的に血中の遊離脂肪酸及び血糖の減少を導く。従ってこの化合物は、代謝障害、例えばインスリン非依存性糖尿病、糖尿病症候群及び直接的な膵臓損傷に利用できる。
1.−脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病であって、これに関連した後遺症の予防を含む。これに関する特定の局面は次の通りである。
−高血糖
−インスリン抵抗性の改善
−耐糖性の改善
−膵臓β細胞の保護
−大血管及び微小血管の障害の予防
3.異常脂質血症及びその後遺症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈心臓病、脳血管障害などであって、特に1つ又はそれ以上の次の因子によって特徴付けられるもの(但しこれらに限定されない):
−高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
−低いHDLコレステロール濃度
−低いApoAリポタンパク質濃度
−高いLDLコレステロール濃度
−低密度LDLコレステロール粒子
−高いApoBリポタンパク質濃度
−肥満(過体重)であって、中心性肥満を含む
−血栓症、凝固能亢進性及び血栓易形成状態(動脈及び静脈)
−高血圧
−例えば(これらに限定されないが)心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症に続く心不全
5.例えば炎症反応又は細胞分化が関与し得る他の障害又は症状は、次の通りである:
−アテローム性動脈硬化症、例えば(これらに限定されないが)狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、脳卒中
−血管の再狭窄又は再閉塞
−慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎
−膵炎
−他の炎症状態
−網膜症
−脂肪細胞腫瘍
−脂肪腫性癌腫、例えば脂肪肉腫
−固形腫瘍及び新生物、例えば(これらに限定されないが)胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管の癌腫並びに膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓及び尿路の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫など
−急性及び慢性の骨髄増殖性障害並びにリンパ腫
−脈管形成
−神経変性障害
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−紅斑性−鱗状の皮膚病、例えば乾癬
−尋常性ざ瘡
−PPARによって調節される他の皮膚障害及び皮膚の症状
−湿疹及び神経皮膚炎
−皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
−角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘導性角化症又は毛包性角化症
−ケロイド及びケロイド予防
−いぼであって、コンジローム又は尖圭コンジロームを含む
−ヒトパピローマウイルス(HPV)感染、例えば性病性乳頭腫(papillomata)、ウイルス性いぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
−丘疹性皮膚病、例えば扁平苔癬
−皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、黒色腫又は皮膚T細胞リンパ腫
−限局性で良性の表皮腫瘍、例えば角皮症、表皮性母斑
−凍瘡
−高血圧
−X症候群(syndrome X)
−多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)
−喘息
−変形性関節症
−紅斑性狼瘡(LE)又は炎症性リウマチ障害、例えば慢性関節リウマチ
−脈管炎
−るいそう(悪液質)
−痛風
−虚血/再灌流症候群
−急性呼吸窮迫症候群(ARDS)
−脂肪異栄養症(lypodystrophy)及び脂肪異栄養症状態、並びに、有害な薬理作用(例えば、HIV又は腫瘍の処置のための薬物治療後の)を処置するために特に好適である。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の化合物の量は、多くの因子、例えば選択される具体的な化合物、意図された用途、投与の様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は一般的に、1日当たりそして体重1キログラム当たり0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)の範囲内、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲内であり得、これは好適には、1キログラム当たりそして1分間当たり10ng〜100ngの注入として投与され得る。これらの目的に好適な注入溶液は、1ミリリットル当たり例えば0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mg含み得る。単一用量は、有効成分を例えば1mg〜10ng含み得る。従って注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含み得、そして経口投与され得る単一用量の製剤形態、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば0.05mg〜1000mg、典型的には0.5mg〜600mg含み得る。上記症状の治療のために、式I又は式IIの化合物は、化合物そのものとして使用され得るが、これらの化合物は、好ましくは許容される担体を含む薬学的組成物の形態であり得る。この担体はもちろん、この組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害ではないという意味で受容可能でなければならない。この担体は、固体又は液体又はそれらの両方であり得、そして好ましくは、単一用量、例えば錠剤として化合物とともに配合され、これは有効成分を0.05質量%〜95質量%含み得る。本発明の他の化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、薬理学的に許容される担体及び/又は賦形剤と成分を混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの1つによって製造され得る。
本発明の化合物は、単独若しくは1つ又はそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与でき、これは例えば、代謝異常又はしばしばこれに関連した障害に対する有利な効果を有する。このような薬剤の例は、次の通りである。
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤
2.異常脂質肪血症の処置のための有効成分
3.抗アテローム硬化性薬剤
4.抗肥満薬
5.抗炎症有効成分
6.悪性腫瘍の処置に対する有効成分
7.抗血栓有効成分
8.高血圧の処置のための有効成分
9.心不全の処置のための有効成分、並びに
10.糖尿病によって引き起こされるか又は糖尿病に関連した合併症の処置及び/又は予防のための有効成分。
言及できる例は、次の通りである。
好適な抗糖尿病剤は、例えばRote Liste 2001、第12章又はUSP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示される。抗糖尿病剤としては、すべてのインスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.comを参照のこと)若しくはApidra(登録商標)並びに他の速効性インスリン(US 6,221,633を参照のこと)、WO 01/04146に記載のGLP−1受容体モジュレーター、又はそうでなければ例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されるものが挙げられる。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤(WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188を参照のこと)と組み合わせて投与される。
一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する有効成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様において、式I又は式IIの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、例えばWO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174に記載されるDPPIV阻害剤、特にP93/01(1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド)、P−31/98、LAF237(1−[2−[3−ヒドロキシアダマンタ−1−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021((2S,4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害薬、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、例えばWO 0250027
に記載されているコレステロール吸収阻害剤又はエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、混成PPARα/γアゴニスト、例えばAZ 242(テサグリタザール、(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]−フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS 298585(N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)、又はWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888若しくはWO 00/64876に記載されるものと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、ニコチン酸、すなわちナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、CETP阻害剤、例えばCP−529,414(トルセトラピブ)と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、リポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与される。
一実施態様において、さらなる有効成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる有効成分は、シブトラミンである。
さらなる実施態様において、式I又は式IIの化合物は、CARTモジュレーター(「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and
gastric emptying in mice」Asakawa,Aら、M.:Hormone and Metabolic Research(2001)、33(9)、554〜558を参照のこと)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン−1−スルホン酸{4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)−メチル]−シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A))、MC4アゴニスト(例えば、1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−アミド;(WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば、1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素ハイドロクロライド(SB−334867−A))、H3アゴニスト(3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208));TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば、[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば、1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)−エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(WO 1/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−Aアゴニスト(例えば、{2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えば、デクスフェンフルラミン)、混成セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えば、WO 00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(WO 01/85695))、TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884を参照のこと)、脱共役タンパク質2若しくは3モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee,Daniel W.;Leinung,Matthew C.;Rozhavskaya−Arena,Marina;Grasso,Patricia、Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity、Drugs of the Future(2001)、26(9)、873〜881を参照のこと)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えば、WO 00/40569)、PPARモジュレーター(例えば、WO 00/78312)、RXRモジュレーター又はTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
一実施態様において、さらなる有効成分は、デキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、冠循環及び脈管系に対して効果を有する薬剤、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する薬剤、カルシウムアンタゴニスト、β遮断薬などと組み合わせて投与される。
一実施態様において、式I又は式IIの化合物は、抗炎症効果を有する薬剤と組み合わせて投与される。
1つ又はそれ以上の上記の化合物及び場合により1つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との本発明の化合物のすべての好適な組み合わせが、本発明によって与えられる保護の範囲内にあるとみなされることは理解されるだろう。
基質調製:
NAG(NBDモノアシルグリセリド)基質の調製:
ホスファチジルコリン6mg及びホスファチジルイノシトール6mgを、各々クロロホルム1mlに溶解した。NAG10mgを、クロロホルム1mlに溶解した。ホスファチジルイノシトール溶液2部(例えば、83.5μl)及びホスファチジルコリン溶液1部(例えば、41.5μl)及びNAG溶液100μlを、ピペットで一緒にプラスチックのシンチレーション容器に移した(アッセイの終濃度:1ml当たりリン脂質0.0375mg;1ml当たりNAG0.05mg)。クロロホルム(総量225μl)を、窒素流を通過させることによって完全に除去した。この乾燥基質は、4℃で3日間まで保管できた。挿入NAGを含むリン脂質小胞/ミセルを調製するために(アッセイ当日に)、この乾燥基質を、アッセイ緩衝液(Tris/HCl 25mM、pH7.4;NaCl 150mM)20ml中に加え、そして超音波プローブ(Branson Sonifier Type II、標準的なマイクロチップ)で2回超音波処理すること、すなわち1回目の処理は設定値2で1分間を2回、各時間の間1分間は氷上、2回目の処理は設定値4で1分間を2回、各時間の間1分間は氷上での処理を行った。この手順の間に、基質溶液の色は、小胞/ミセルのリン脂質分子間のNAG挿入のために、黄色(最大吸光度481nm)から赤色(最大吸光度550nm)に変化した。基質としての使用の前に(次の2時間以内に)、この溶液を氷上で15分間インキュベートした。
このアッセイを、1.5mlエッペンドルフ容器又は96ウェルプレート中で30℃で60分間行った。HSL阻害剤を見出すために、試験物質10μlを、DMSO 16.6%の存在下でアッセイ緩衝液(Tris/HCl 25mM、pH7.4;NaCl 150mM)に添加した。基質溶液180μl(アッセイ緩衝液中、ホスファチジルコリン 20μg/ml、ホスファチジルイノシトール 10μg/ml、NAG 50μg/ml)を添加した。30℃で15分間のプレインキュベーション後、アッセイ緩衝液中の酵素溶液20μl(1〜4倍希釈)をピペットで入れ、そして直ちに480nmでの吸光度を、キュベット光度計(0.5mlキュベット)又はマイクロタイタープレートリーダーで測定した。30℃で60分間のインキュベーション後、吸光度を再び測定した。480nmでの吸光度の増大は、酵素活性の尺度であった。標準条件下において、部分精製されたHSL20μgは、0.4=4000arb.単位の吸光度変化を導いた。
基質溶液の吸光度変化を測定する別の方法として、HSL反応生成物を、相分離/薄層クロマトグラフィーによって調べた。この目的のために、メタノール/クロロホルム/ヘプタン(10:9:7)1.3ml、次いで0.1M NaOH 0.4mlを、2mlエッペンドルフ容器中のインキュベーション混合物(総量200μl、間接的NAGアッセイを参照のこと)に添加した。激しい混合(10秒間)後、相分離を、遠心分離(800(g、20分間、室温)によって開始させた。等体積(例えば0.4ml)を上部の水相から取り出し、そして481nmでの吸光度を光度計で測定した。薄層クロマトグラフィーのために、水相を乾燥させ(SpeedVac)、次いでテトラヒドロフラン50μl中に加えた。サンプル5μlを、シリカゲルSi−60プレート(Merck)上に付した。クロマトグラフィーを、移動相としてジエチルエーテル78ml/石油エーテル22ml/氷酢酸1mlを用いて行った。遊離した蛍光性NBD−脂肪酸の量を、Phosphorimaging(Molecular Dynamics、Storm 840及びImageQuant Software)によって460nmの励起波長及び540〜560nmの発光波長で測定した。
部分精製HSLの調製:
単離したラット脂肪細胞を、公表された方法(例えば、S.Nilssonら、Anal.Biochem.158、1986、399〜407;G.Fredriksonら、J.Biol.Chem.256、1981、6311〜6320;H.Tornquistら、J.Biol.Chem.251、1976、813〜819)に従ったコラゲナーゼ処理によって、未処置の雄性ラット(Wistar、220〜250g)由来の精巣上体の脂肪組織から得た。10匹のラット由来の脂肪細胞を、毎回均質化緩衝液(Tris/HCl 25ml、pH7.4、ショ糖0.25M、ETDA 1mM、DTT 1mM、ロイペプチン10(g/ml、アンチパイン10μg/ml、ペプスタチン20(g/ml)50mlに浮遊させることによって3回洗浄し、そして最終的に、均質化緩衝液10ml中に加えた。この脂肪細胞を、テフロン(登録商標)軸−ガラス容器ホモジナイザー(Braun−Melsungen)中で、15℃、1500rpmで10往復させることによって均質化した。このホモジェネートを遠心分離した(Sorvall SM24管、5000rpm、10分間、4℃)。最上部の脂肪層とペレットとの間の液体(subnatant)を取り出し、そして遠心分離を繰り返した。これから得られた液体を再び遠心分離した(Sorvall SM24管、20000rpm、45分間、4℃)。この液体を取り出し、そしてヘパリン−セファロース(Pharmacia−Biotech、CL−6B、Tris/HCl 25mM、pH7.4、NaCl 150mMで5回洗浄)1gを添加した。4℃で60分間のインキュベーション(15分間隔で振盪)後、この混合物を遠心分離した(Sorvall SM24管、3000rpm、10分間、4℃)。この上清を氷酢酸の添加によってpHを5.2に調整し、そして4℃で30分間インキュベートした。この沈殿物を、遠心分離(Sorvall SS34、12000rpm、10分間、4℃)によって収集し、そしてTris/HCl 20mM、pH7.0、EDTA 1mM、NaCl 65mM、ショ糖13%、DTT 1mM、ロイペプチン/ペプスタチン/アンチパイン10μg/mlの組成の2.5ml中に懸濁した。この懸濁液を、Tris/HCl 25mM、pH7.4、グリセロール50%、DTT 1mM、ロイペプチン・ペプスタチン・アンチパイン10μg/mlに対して4℃で一晩透析し、次いでヒドロキシアパタイトカラム(懸濁液1ml当たり0.1g、リン酸カリウム10mM、pH7.0、グリセロール30%、DTT 1mMで平衡化)上に付した。このカラムを流速20〜30ml/時で平衡化緩衝液4容量で洗浄した。HSLを、リン酸カリウム0.5Mを含む平衡化緩衝液1容量で溶出し、次いで透析し(上記を参照のこと)、そして4℃での限外濾過(Amicon Diaflo PM 10フィルター)によって5〜10倍に濃縮した。この部分精製HSLは、−70℃で4〜6週間保管できた。
基質を調製するために、[3H]トリオレオイルグリセロール(トルエン中)25〜50μCi、非標識トリオレオイルグリセロール6.8μmol及びリン脂質(ホスファチジルコリン/ホスファチジルイノシトール、3:1 w/v)0.6mgを混合し、窒素により乾燥させ、次いで超音波処理(Branson 250、マイクロチップ、設定値1〜2、1分間隔で1分間を2回)により、Kpi 0.1M(pH7.0)2ml中に加えた。Kpi 1mlを添加し、そして新たな超音波処理(30秒間隔で氷上で30秒間を4回)の後に、BSA 20%(Kpi中)1mlを添加した(トリオレオイルグリセロールの終濃度は1.7mM)。この反応のために、基質溶液100μlを、HSL溶液100μl(上記で調製されたHSL、Kpi 20mM、pH7.0、EDTA 1mM、DTT 1mM、BSA 0.02%、ペプスタチン20μg/ml、ロイペプチン10μg/ml中に希釈)にピペットで移し、そして37℃で30分間インキュベートした。メタノール/クロロホルム/ヘプタン(10:9:7)3.25ml、及び0.1M K2CO3、ホウ酸0.1M(pH10.5)1.05mlを添加し、その後完全に混合し、最後に遠心分離した(800×g、20分間)。相分離後、上部相1等体積(1ml)を取り出し、そして放射能を液体シンチレーション測定法によって測定した。
物質を、4つの独立した混合物中で通常試験した。試験物質によるHSL酵素活性の阻害を、阻害されないコントロール反応と比較することによって測定した。このIC50を、最低限10の試験物質濃度を用いた阻害プロットから算出した。GRAPHIT、Elsevier−BIOSOFTソフトウェアパッケージを用いてデータを分析した。
実施例1〜103の化合物は、このアッセイで1nM〜1μMのIC50範囲で阻害を示した。
(1978)、633〜648、I.Sekikawaら、J.Het.Chem.(1973)、931〜932)から公知の方法によって調製できる。
実施例1:
1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
1H−インダゾール−3−オール300mg(2.24mmol)を、THF25mlに溶解し、そして−20℃に冷却した。トルエン(20パーセント)中のホスゲン1.3ml(2.46mmol)を一滴ずつ添加し、そしてこの反応混合物を90分間撹拌し、この間にこれを室温まで温めた。この反応混合物を濃縮し、そしてトルエン数mlと共に再び脱気した。この残留物をTHF15mlに溶解し、4−メチルピペリジン265μl(2.2mmol)を一滴ずつ添加し、そしてこの混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:347mg(60%)、M+H+:260.4。
4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド
4−メチルピペリジン9g(90.75mmol)及びトリエチルアミン13.9ml(100mol)をTHC100mlに溶解し、そして−30℃で、トルエン(20パーセント)中のホスゲン54.9ml(100mmol)を添加し、そしてこの混合物を2.5時間撹拌し、この間に室温まで温めた。この反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンと混合して濾過して除き、そして濾液を濃縮した。粗生成物(12.7g)を、さらに精製せずに反応させた。
4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン10ml中の4−フルオロ−1H−インダゾール−3−オール100mg(0.66mmol)及び4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド(実施例2)116.8mg(0.72mmol)を、還流下で4時間加熱し、そして一晩静置した。4−メチル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド24mgの添加後、ピリジンを真空中で蒸留して除きながら還流下でさらに2時間加熱し、そして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:56mg(31%)、M+H+:278.1。
1−メチル−1H−インダゾリル−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(実施例1)80.1mg(0.31mmol)、カリウム−tert−ブトキシド38.1mg(0.34mmol)及びヨードメタン48.2mg(0.34mmol)を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸留して除き、そして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:7mg(8%)、M+H+:274.1。
ピリジン10ml中の6−ニトロ−1H−インダゾール−3−オール100mg(0.56mmol)及び4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド(実施例2)135.3mg(0.83mmol)を還流下で5時間加熱し、そして一晩静置した。ピリジンを真空中で蒸留して除き、そして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:A:(3−ヒドロキシ−6−ニトロインダゾール−1−イル)−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)メタノン5mg(3%)、M+H+:305.1及びB:6−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート64mg(38%)、M+H+:305.1。
5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン20ml中の5−ニトロ−1H−インダゾール−3−オール200mg(1.12mmol)及び4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド(実施例2)180.4mg(1.67mmol)を還流下で5時間加熱し、そして一晩静置した。ピリジンを真空中で蒸留して除き、そして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:48mg(14%)、M+H+:304.99。
6−アミノ−1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレー
ト
エタノール15ml中の6−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(実施例5B)30mg(0.1mmol)を、パラジウム/炭素10%の存在下において、2barの水素圧下、室温で2.5時間水素化した。触媒を吸引しながら濾過して除き、そして濾液を濃縮した。収量:21mg(76%)、M+H+:275.2。
実施例1を、1H−インダゾール−3−オール2g(14.9mmol)を用いて反復した。この場合、A:1H−インダゾール−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート、またこの異性体生成物B:(3−ヒドロキシインダゾール−1−イル)−(4−メチルピペリジン−1−イル)メタノン及びC:2−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロインダゾール−3−オンを単離することができた。
1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
a)1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール:エタノール10ml中のエチル2−クロロニコチネート5g(26.94mmol)及びヒドラジン水和物(85パーセント)4.76g(80.82mmol)を、還流下で6時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。収量:3.5g(96%)、M+H+:135.9。
b)ピリジン25ml中の1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−オール300mg(2.2mmol)及び4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド(実施例2)538.2mg(3.3mmol)を、還流下で4時間加熱し、そして一晩静置した。4−メチル−ピペリジン−1−カルボニルクロリド24mgの添加後、還流下で2時間さらに加熱し、ピリジンを真空中で蒸留して除き、そして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:99mg(17%)、M+H+:261.28。
ピリジン30ml中の1H−インダゾール−3−イルアミン500mg(2.16mmol);硫酸との化合物並びに4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド(実施例2)419.3mg(2.59mmol)及びトリエチルアミン300μl(4.32mmol)を、還流下で5時間加熱し、そして一晩静置した。トリエチルアミン302μl及び4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド390mgの添加後、さらに2.5時間加熱した。ピリジンを真空中で蒸留して除き、そして残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:A:4−メチルピペリジン−1−カルボン酸(1H−インダゾール−3−イル)アミド55mg(10%)、M+H+:259.1及びB:(3−アミノインダゾール−1−イル)−(4−メチルピペリジン−1−イル)メタノン36.4mg(7%)、M+H+:259.1。
4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニルクロリド
炭酸ジトリクロロメチルエステル(840mg、2.83mmol)を、塩化メチレン30mlに溶解し、そして氷浴中でピリジン2.06ml(25.24mmol)を徐々に添加した。30分後、4−トリフルオロメチルピペリジンハイドロクロライド(1.45g、7.65mmol)を、部分に分けて徐々に添加した。氷浴を除去した後、90分間撹拌を継続し、沈殿物を濾過して除き、そしてn−ヘプタンで洗浄し、そして濾液を濃縮した。得られた生成物(1.9g)は、なおいくらかの塩を含んでおり、そして直接さらに反応させた。
4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸6−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルエステル
4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジオール(1g、6.05mmol)、4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニルクロリド(1.436g、6.6mmol)及びトリエチルアミン(1.68ml、12.11mmol)を、ピリジン25ml中で室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン0.5mlの添加後、2時間撹拌して濃縮し、そして酢酸エチル及び水を添加した。得られた沈殿物を、吸引しながら濾過して除き、そして乾燥させた。収量:4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸6ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルエステル765mg(37%)。有機相を分離して除き、濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸6−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルエステル96mg(5%)、M+H+:345.13;4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸4−メチル−3−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イルエステル102mg(3%)、M+H+:524.20;4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸6−ヒドロキシ−4−メチル−1−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルエステル106mg(3%)、M+H+:524.52;4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸4−メチル−3−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イルエステル54mg(1.3%)、M+H+:703.36。
4−メチルピペラジン−1−カルボン酸4−メチル−3−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物
4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸6−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルエステル(300mg、0.87mmol)、4−メチルピペラジン−1−カルボニルクロリドハイドロクロライド(191mg、0.96mmol)及びトリエチルアミン(0.48ml、3.48mmol)を、ピリジン10ml中で室温で5時間撹拌した。トリエチルアミン0.4ml及び4−メチルピペラジン−1−カルボニルクロリドハイドロクロライド100mgの添加後、1時間撹拌して濃縮し、そして酢酸エチル及び水を添加し、pHを8に調整した。有機相を分離して除き(多数回抽出)、濃縮し、そして分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製した。収量:4−メチルピペラジン−1−カルボン酸4−メチル−3−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボニルオキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物125mg(25%)、M+H+:471.24;4−トリフルオロメチルピペリジン−1−カルボン酸6−ヒドロキシ−4−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イルエステル;トリフルオロ酢酸との化合物82mg(13%)、M+H+:471.27。
6−ニトロ−1H−インダゾール−3−オール
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(5g、25.11mmol)及びヒドラジン水和物(1.34ml、27.62mmol)を、エタノール250mlに溶解し、還流下で11時間加熱した。ヒドラジン水化物をさらに0.26ml添加し、そして還流下でさらに6時間加熱し、そしてこの混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水を添加した。沈殿した残留物を吸引しながら濾過して除き、乾燥させた。分取HPLC(PR18、アセトニトリル/水 TFA0.1%)によって精製して、生成物1.39gを得た。M+H+:180.05。
6−フルオロ−1H−インダゾール−3−オール
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸(25g、161.2mmol)を、水250ml及び濃塩酸39mlに懸濁した。0℃で、水30ml中の亜硝酸ナトリウム(11.2g、161.2mmol)を、一滴ずつ10℃未満で添加した。室温で30分後、水250ml中の亜硫酸ナトリウム(69g、400mmol)を添加した。2時間の撹拌後、濃塩酸30mlを添加し、そしてこの混合物を一晩静置した。次いで還流下で9時間加熱し、冷却し、そして重炭酸ナトリウムでpHを5.5に調整した。沈殿物を吸引しながら濾過して除き、乾燥させた。収量:19.8g(81%)、M+H+:152.94。
3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−6−カルボン酸
2−アミノテレフタル酸ジメチルエステル(5g、23.9mmol)を、水40ml及び濃塩酸6mlに溶解した。0℃で、水5ml中の亜硝酸ナトリウム(1.65g、23.9mmol)を、一滴ずつ10℃未満で添加した。室温で30分後、水40ml中の亜硫酸ナトリウム(11.02g、87.42mmol)を添加した。1時間の撹拌後、濃塩酸10mlを添加し、そしてこの混合物を一晩静置した。次いで80℃で24時間加熱し、冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液でpHを5.5に調整した。沈殿物を吸引しながら濾過して除き、乾燥させた。収量:2.29g(54%)、M+H+:179.04。
3−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボン酸
5−アミノ−2H−ピラゾール−3−オール(3.1g、31.6mmol)を、メタノール100mlに懸濁した。次いで、ナトリウムメトキシド(5.1g、95mmol)及び2,4−ジオキソペンタン酸エチルエステル(5g、31.6mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で12時間加熱した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、水を残留物に添加し、沈殿物を吸引しながら濾過して除き、そして濾液を、希塩酸でpHを6に調整した。この沈殿物した生成物(両方の沈殿物)を吸引しながら濾過して除き、乾燥させた。収量:4.9g(70%)、M+H+:194.09。
次の化合物を、記載される実施例と同様に調製した:
Claims (8)
- 式I又は式II:
上記式中、
Wは、−(C=O)−、−(S=O)−、−(SO2)−であり;
Xは、=C(−R)−若しくは=N−であり;
Yは、−O−であり;
Rは、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノカルボニル、COOR4、シアノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルホニル、(C6−C10)−アリール、(C5−C12)−ヘテロアリール、CO−NR2R3、O−CO−NR2R3、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−OH、O−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−、NR2R3又は置換されないか若しくはモノ−若しくはポリ−F−置換された(C1−C6)−アルキルオキシであり;
R1は、H、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R2は、H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキルフェニル、(C6−C10)−アリール(ここでフェニル及びアリールは、場合によりハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(C2−C12)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C2−C8)−アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで置換されてよい)、又はテトラメチル−テトラヒドロナフタレンであり;
R3は、H、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和若しくは部分的に不飽和の4〜7員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の8〜14員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−C(=O)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−の群からの1〜3の原子又は原子団で置換されてよく、但し−O−、−S−、−SO−、−SO2−の群からの2つの単位は隣接してはならず;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R5は、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、COOR4、シクロプロピル、シクロプロピレンであり;
但し、W=COである場合の式Iの化合物においてY−R1、R2及びR3は、同時に、Y−R1がOHであり、R2が場合により置換された(C 6 −C 10 )−アリールであり、そしてR3がHであることはできない;および
但し、式IIの化合物においてW=CO、Xが=C(−R)−、RがH、YがO、R1がCH 3 、R2がCH 3 、そしてR3がCH 3 である化合物は除く。 - Wが−(C=O)−である、請求項1に記載の式I又は式IIのインダゾール誘導体。
- NR2R3が、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−O−、−S−の群からの原子又は原子メンバーを4位に含む単環式の飽和5〜6員環系である、請求項1又は2に記載の式I又は式IIのインダゾール誘導体。
- Xが、4、5、及び7位において=C(−R)−であり、ここでRは水素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式I又は式IIのインダゾール誘導体。
- Wが−(C=O)−であり;
Xが=C(−R)−若しくは=N−であり;
Yが−O−であり;
Rが、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、COOR4、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C6−C10)−アリール、CO−NR2R3、O−CO−NR2R3又はO−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、H、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;
R2が、(C1−C6)−アルキル、ベンジル、(C6−C10)−アリール又はテトラメチル−テトラヒドロナフタレンであり;
R3が、H、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和5〜6員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−O−、−S−の群からの1〜2の原子又は原子団で置換されてよいが、但し−O−、−S−の群からの2つの単位は隣接してはならず;
R4は、水素、(C1−C6)−アルキル若しくはベンジルであり;
R5は、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、COOR4、シクロプロピル、シクロプロピレンである、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式I又は式IIのインダゾール誘導体。 - Wが−(C=O)−であり;
Xが=C(−R)−若しくは=N−であり;
Yが−O−であり;
Rが、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ若しくは(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、H若しくは(C1−C6)−アルキルであり;
R2が、(C1−C6)−アルキル、ベンジル若しくは(C6−C10)−アリールであり;
R3が、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和5〜6員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−NR5−の群からの原子又は原子団で置換されてよく;そして
R5は、(C1−C6)−アルキル若しくはシクロプロピルである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iのインダゾール誘導体。 - Wが−(C=O)−であり;
Xが=C(−R)−若しくは=N−であり;
Yが−O−であり;
Rが、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、COOR4、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、(C6−C10)−アリール、CO−NR2R3、O−CO−NR2R3又はO−CO−(C1−C6)−アルキレン−CO−O−(C1−C6)−アルキルであり;
R1が、H、(C1−C6)−アルキル若しくはベンジルであり;
R2が、(C1−C6)−アルキル、(C6−C10)−アリール若しくはテトラメチル−テトラヒドロナフタレンであり;
R3が、H、(C1−C6)−アルキルであるか;又は
R2及びR3は、それらを保有する窒素原子と一緒になり単環式の飽和5〜6員環系、又は二環式の飽和若しくは部分的に不飽和の9〜10員環系を形成してよく、この環系の個々のメンバーは、−CHR5−、−CR5R5−、−(C=R5)−、−NR5−、−O−、−S−の群からの1〜2の原子又は原子団で置換されてよい、但し−O−、−S−の群からの2つの単位は隣接してはならず;
R4が、水素、(C1−C6)−アルキル、ベンジルであり;そして
R5が、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、COOR4、シクロプロピル、シクロプロピレンである、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式IIのインダゾール誘導体。 - NR2R3が、原子メンバーCHR5を4位に含むピペリジンである、請求項1〜5、及び7のいずれか1項に記載の式IIのインダゾール誘導体。
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