TWI299729B - Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids - Google Patents
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Description
1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(1 ) 本發明乃有關鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之安定 鹽類,其製法及其作為藥物之用途。 於治療上利用鄰-乙醯基水楊酸(Aspirin®)的鎮痛作用 已有很長的時間。因此,鄰-乙醯基水揚酸被用作例如用於 5 治療關節炎、神經痛及肌痛之鎮痛劑、解熱藥、抗風濕藥、 及非類固醇性抗炎劑。 然而,鄰-乙醯基水揚酸僅可有限程度的溶解,因此僅 適用於經口投予。惟,已有文獻(參照JP-A-48056815)揭 示,鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之鹽類適用於非經腸投 10 予。至於鹼性胺基酸,特別是使用L-離胺酸、D,L-離胺酸 及精胺酸,也可添加一部分甘胺酸。 鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之鹽類已長間用於各 種指徵(例如上述指徵)。與鄰·乙醯基水楊酸相較下,該等 鄰-乙醯基水揚酸鹽類良好的溶解性,特別在非經腸投予之 15 情形下,較具優勢。此外,在相當長期之經口投予下,須 強調鄰-乙醯基水楊酸鹽類的良好容忍性。迄今,鄰-乙醯 基水楊酸鹽類之少許缺點為其不適當的安定性。一方面, 此項缺點造成以該等鹽類製造的醫藥製劑之保存期受到限 制。另一方面,由於該等鹽類不適當的熱安定性,即無法 20 利用加熱滅菌法進行可能需要的活性化合物之滅菌,而必 須以其他方式(利用引入環氧乙烷氣體)進行。 鄰-乙醯基水楊酸鹽類之低安定性需歸因於之產物回 復成鄰-乙醯基水楊酸及對應胺基酸之逆反應,此為熟習此 項技藝人士所已知。接著胺基酸與鄰-乙醯基水楊酸反應, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ --線· -r · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1299729 A7 B7 五、發明說明(2 ) 除去乙醯基(醯胺解)而釋出水楊酸。然而,水楊酸在醫藥 製劑中之存在並不為所欲,因此需限制於可接受之低值。 一般已知此降解反應為pH-依賴性(F. Moll,Arch. Pharm. 318 (1985),120-127)。降低pH導致釋放的胺基酸質子化增 5 加,使得與鄰-乙醯基水揚酸之接續反應無法進行,或僅可 極為受限地進行。醯胺解反應,甚而水楊酸之釋出因此受 到抑制。 因此,為了增加含鄰-乙醯基水揚酸鹽類醫藥製劑之安 定性,以往,業界(參照US-A-4 265 888)乃建議添加「酸 10 性」安定劑,例如氣化鈣。然而,用於治療心血管疾病時, 產品中Ca離子之存在並不被接受。 同樣地,一般假設鄰-乙醢基水揚酸鹽產品的水分含量 對其安定性有相當之影響。因此增加鄰-乙醯基水揚酸鹽類 安定性之另一方法為,利用高溫乾燥而減少殘留的水分含 15 量。然而,由於該等鹽類於乾燥所需溫度下之不安定性已 如前述,因此於高溫強力乾燥僅可達成程度受限之需求目 標,或根本無法達到需求目標。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 因此,本發明之目的在於製造包括鄰-乙醯基水楊酸與 鹼性胺基酸之鹽之有用組成物,其具有增進之安定性,因 20 而沒有迄今已知的鄰-乙醯基水楊酸鹽類有關貯存及/或滅 菌之缺點。 上述目的可藉由根據本發明之組成物而達成,該組成 物係包括鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之鹽,該鹽具有 160微米以上之平均粒子大小,及於標準條件下,使用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1299729 A7 B7 五、發明說明(3 )
Malvern 2600D裝置測量之粒子大小分佈中,具有粒子大 小在100至200微米範圍内之顆粒大於60%之比例。 根據本發明,較佳之組成物為其中所含鄰-乙醯基水揚 酸與鹼性胺基酸之鹽具有170微米以上之平均粒子大小, 5 及於標準條件下,使用Malvern 2600D裝置測量之粒子大 小分佈中,具有粒子大小在100至200微米範圍内之顆粒 大於70%之比例。 茲以隨附圖式詳細說明本發明,其中·· 第1圖顯示根據實例1製備的鄰-乙醯基水楊酸鹽粒子 10 大小分佈與市售可得鄭-乙醯基水楊酸鹽(Aspisol®)粒子大 小分佈相較之代表性圖形。 第2圖顯示第1圖所示根據本發明實例1及Aspisol® 粒子大小分佈之積分曲線。 第3及4圖顯示根據本發明實例1鄰-乙醯基水楊酸鹽 15 之結晶圖例。 第5及6圖顯示根據Aspisol®之結晶圖例。第1及2 圖所示之粒子大小分析係使用相同結晶進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第7圖顯示不同溫度的安定性之代表性圖形’並指示 根據本發明實例3與Aspisol®鄰-乙醯基水楊酸鹽中游離 20 水楊酸含量之變化(%)。 於其粒子大小分析中,根據本發明之鄰-乙醯基水揚酸 鹽與迄今已知的鄰-乙醯基水楊酸鹽明顯的不同且較有 利。根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽,其粒子大小分佈較 窄’且平均粒子大小轉移至較高之粒子大小(參照第1及2 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明(4 ) 圖),表示根據本發明之鄰-乙醯基水揚酸鹽係由較大且形 狀(長得)更均勻的結晶所組成。除了粒子大小分佈較窄及 平均粒子大小較大之外,根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽 另外又展現高度顯著之結晶構造(參照第3及4圖)。相較 5 於此,市售可得之鄰-乙醯基水楊酸鹽Aspisol®具有明顯地 較不顯著的結晶構造(參照第5及6圖)。 r 上述鄰-乙醯基水揚酸鹽之有利性質令人驚奇地導致 根據本發明鄰-乙醯基水楊酸鹽之殘留水分含量可保持得 相當低,因此可抑制上述鄰-乙醯基水楊酸鹽成為鄰-乙醯 10 基水揚酸及對應胺基酸之逆反應。更令人驚奇地,鄰-乙醯 基水楊酸鹽本身據述係吸濕性,然而,根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽,令人驚奇地具有降低之吸濕性。根據本 發明之鄰·乙醯基水楊酸鹽於相同溫度下,顯然比具有較高 殘留水分含量之已知乙醯基水揚酸鹽更為安定。 15 根據本發明之鹽類具有少於0.4%,較好少於0.3%, 特別是少於0.15%水分,之殘留水分含量。 由第7圖可看出,於25°C時,殘留水分含量少於0.3% 之根據本發明之鄰-乙醯基水揚酸鹽,經8週期間,其所含 游離水楊酸之比例幾乎未改變;而殘留水分含量,例如, 20 高於0.4%之鄰-乙醯基水楊酸鹽,則歷經相當之降解,且 含游離水揚酸的比例增加。因此,證明根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽於室溫或冷卻下,可長時期安定。 根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽可依下述方法予以 製備。所有起始化合物均為市售可得。根據本發明所用之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) r.裝 ;線· 五、發明說明(5 ) :基酸可為…組態’或者為D及L型之混合物。根 據本發明之「胺基酸」-詞意指特別是天然存在之心胺基 酸,惟亦包含其同系物、異構物及衍生物。鏡像異構物^ 為異構物之實例。衍生物可為,例如,具有保護基之胺基 酸。可述及之驗性胺基酸之典型實例為:離胺酸、精胺酸、 鳥胺酸、二胺基丁酸。 木根據本發明,於溫度低於3〇t,較佳為20至25〇c, 常壓下,使反應物溶液(亦即含有鄰_乙醯基水揚酸及對應 胺基酸者)儘可能迅速併合,並掺合得到均勾相。反應物之 1〇適當溶劑為水或水混溶性有機溶劑,例如醇,如甲醇、乙 醇或異丙醇,特別是乙醇,醚例如四氫呋喃(THF)或酮例 如丙酮。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
所用反應物之量係使得胺基酸存在稍微過量。根據本 發明’鄰·乙酿基水楊酸對胺基酸之比率較佳為1:105 至:1·5,特佳為 ΐ:ι·〇5 至 1:1 2。 根據本發明’鄰·乙醯基水楊酸溶液應含有1至10重 量%,較佳為5至10重量%,特佳為6至8重量%之鄰_ 乙酿基水揚酸。鹼性胺基酸溶液應含有10至40重量%, 較佳為15至35重量%,特佳為2〇至30重量%之胺基酸。 然後’從以此方式製得之均勻混合物中,使根據本發 明之組成物結晶化,適當時,則添加晶種,及添加相較於 反應物明顯過量(例如2〇至50%強度,較佳為30至40% 強度過1)之丙酮。根據本發明,非常重要的為,使結晶相 的溫度維持於儘可能窄的界限中。此溫度必須不超過40 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公嫠) 1299729 A7 B7 五、發明說明(6 ) °C,較好應維持低於35°c。根據本發明,以低於25°c之溫 度,特別是〇°C,為較佳。至於種晶,可使用所需產物(例 如Aspisol®)之結晶。此結晶化作用較好於常壓下進行。 於根據本發明之方法中,同樣重要的為,結晶化期間, 5 特定擾拌能量之維持。起始物質之均勻混合物只可緩和地 攪拌。所施加之攪拌能量應為每升反應介質不大於0.1 W。 根據本發明,以每升反應介質所施加之攪拌能量為0.04至 0.06W較佳。可能的攪拌器為所有習知、可控制之攪拌器, 例如具有擋板之攪拌單元容器。 10 結晶化時,溶液應維持於上述條件下,不超過20小 時。根據本發明,於上述條件下之結晶時間以不超過10 小時為較佳,1至8小時為特佳。 需要時,根據本發明之組成物也可含有甘胺酸。甘胺 酸之用量可自由選定。根據本發明,以於反應溶液中含有 15 5至30重量%甘胺酸較佳,特佳為5至15重量%,尤其佳 為10重量%。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ----.--------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線- 根據本發明,可於含反應物之反應混合液中,添加於 水或水混溶性有機溶劑中之甘胺酸溶液,可使用如上述之 溶劑作為有機溶劑。甘胺酸對該等反應物具惰性。於根據 20 本發明上述之條件下,自均質相中可同時進行兩種固體(鄰 -乙醯基水揚酸鹽及甘胺酸)的沉澱(共沉澱)。 然而,根據本發明,亦可添加呈懸浮液形式之甘胺酸 至已結晶化之含鄰-乙醯基水楊酸鹽之懸浮液中。甘胺酸懸 浮液可以習知方法予以製備。根據本發明,以自水與醇(例 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(7 ) 如乙醇)之溶劑混合物中製備甘胺酸懸浮液為較佳。 甘胺酸之添加方式對於根據本發明組成物之性質並無 衫響°為庄忍的是’於根據本發明組成物中添加甘胺酸並 非必要。特別是,甘胺酸的存在對於根據本發明組成物之 5 安定性並無影響。 然後’利用習知方法,例如利用過濾或離心法,分離 結晶體。以有機溶劑洗滌固體多次,以使用根據本發明之 醇例如乙醇及/或_例如丙酮或醇或酮之混合物,例如乙醇 與丙酮之混合物,或使用此類型之多種溶劑為較佳。 10 接著,減壓乾燥固體。此時溫度應保持低於50°C,較 佳為低於40°C,特佳為低於35。(:;應施加小於5〇毫巴之 壓力,較佳為小於30毫巴之壓力於固體。可於習知條件 下,例如於乾燥裝置中,進行乾燥。 根據本發明之方法亦可完全於滅菌條件下進行。其條 15件與上述方法之差異,例如有關起始化合物及所用裝置之 滅菌性,為熟習此項技藝人者所已知。 根據本發明之組成物可用作鎮痛劑、解熱藥、抗風濕 藥、以及非類固醇性抗炎劑,例如用於治療風濕性疾病、 神經痛、肌痛、及偏頭痛。特別是,其亦可用作血小板聚 20集抑制劑,以預防及治療心血管及腦血管疾病(例如局部缺 血性心疾、中風、穩定性及不穩定性心絞痛、急性心肌梗 塞、心臟分流手術、PTCA、血管支架植入)。進一步之應 用範圍為刺激HIV病患的免疫系統及腫瘤預防(例如直 腸、食道或肺癌)、於癡呆症(例如阿耳滋海默氏症)中減緩 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·!裝 訂: ;線· -Γ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1299729 A7 B7 五、發明說明(8 ) 認識力退化、抑制膽結石之形成及治療糖尿病。 本發明亦包含除了無毒、惰性之醫藥上適當之載體 外,含有根據本發明組成物之醫藥製劑,及該等製劑之製 造方法。 5 根據本發明之組成物亦可視需要存在上述一或多種載 體之微膠囊形式中。 根據本發明之組成物於上述醫藥製劑中存在之量,為 總混合物之大約0.1至99.5,較好大約0.5至95重量%之 濃度。 10 於本發明之特定具體實例中,上述醫藥製劑亦可含有 有效量之一或多種除了本發明組成物以外之更進一步之醫 藥活性化合物,特別是,一或多種ADP受體拮抗劑[例如 得泰寧(ticlopidine)及克羅匹多(clopidogrel)]、GPIIb/IIIa 受體拮抗劑[例如,阿昔邁Obciximab)、依替費泰 15 (eptifabitide)、替洛非本(tirofiban)、歐洛非本(orofiban)、 瑞密羅非本(xemilofiban)及西布拉非本(sibrafiban)]、鱗酸 二酯梅抑制劑[例如,潘生丁(dipyridamole)]、凝血梅受體 拮抗劑[例如,水經素、類水蛭素(hirulog)及阿加措本 (argatroban)]、因子 Xa 抑制劑[例如,抗他汀(antistatin)、 20 DX-9065及五醣類]、HMG-CoA受體拮抗劑[(例如,辛伐 他汀(simvastatin)及西利他汀(cerivastatin))或鈣拮抗劑(例 如,石肖苯σ比唆)。 通常,已證實欲達成所需結果,每24小時每公斤體重 投予總量為約0.5至約500,較佳為5至100毫克,適當 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注 I 1 1 ϋ I · ϋ 1 意事項寫本頁) i線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1299729 A7 _ B7 五、發明說明(9 ) 時,呈數種各別劑量型之根據本發明之活性化合物,對人 類及就獸醫藥學而言均有利。含有根據本發明的活性化合 物之各別劑量較好每公斤體重為約1至約80,特別是3至 30毫克之量。 活性化合物可具全身性及/或局部性作用。欲達此目 的,可將其以適當方式(例如經口或非經腸)投予。活性化 合物可呈適當投予形式經由該等途徑投予。
ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫 ο 2 供經口投予時,迅速釋放活性化合物之已知投予形式 均適用’例如片劑[未包膜及膜衣片劑,例如腸衣劑、 FDT(速溶片)、泡騰片劑、咀嚼片劑]、膠囊、膜衣片劑、· 粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液及溶液。 非經腸投予可利用避過吸收步驟(靜脈内、動脈内、心 臟内、椎管内或腰髓内)或***吸收(肌内、皮下、皮内或 腹膜内)而進行。供非經腸投予時,適用之投予形式為,例 如,呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物及無菌粉劑等形式之 注射及浸潰製劑。 呈栓劑或經皮系(例如貼片、ETS系)局部施用形式, 以及呈霜劑、軟膏、凝踢、喷霧劑或溶於有機或無機劑者 為進一步之可能投予形式。 活性化合物可以已知方法,使用惰性、無毒之醫藥上 適用之賦形劑’將其轉化成上述投予形式。該等賦形劑包 括,例如,載體(例如微晶纖維素)、溶劑(例如液體聚乙二 醇類)、乳化劑(例如硫酸十二醋納)、分散劑(例如聚乙稀吡 健酮)、合成及天然生物聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例 11
1299729 A7 B7 5 0 5 0 3 1 1 2_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明(1G) 如抗氧化劑,如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素,如鐵 氧化物)或味道及/或氣味構正劑。 實例 茲藉助於下文之非限制性較佳實例,更詳細說明本發 明。若未另行陳述,所有定量數據係為重量%。 實例1 :離胺酸乙醯基水揚酸鹽 將含9.9公斤鄰·乙醯基水楊酸於120公斤乙醇中之無 熱原溶液,通過無菌濾器,添加於具有擋板之無菌及無熱 原攪拌單元容器中。於20至25°C,在極短的時間内,於 其内添加含9.0公斤離胺酸水合物於26.5公斤無熱原水中 之經滅菌過濾之無熱原溶液,混合該等溶液,使其溫度不 超過30°C。添加50克種晶,於冷卻至0°C下,將已結晶化 之混合物與120公斤經滅菌過濾之丙酮混合。於〇°C,緩 和攪拌下,令該混合物結晶化1至8小時。於濾器或離心 機上,無菌條件下,將結晶物單離。於分離裝置中,以乙 醇洗滌潮濕產物多次。無菌條件下,將潮濕產物轉移至乾 燥器中,於其内以小於30毫巴之壓力及不高於40°C之溫 度予以乾燥。 得到89至94%所需產物,其殘留水分含量為0.10至 0.15%。 實例2 :具有10%甘胺酸之D,L-離胺酸乙醢基水楊酸鹽 將含9.9公斤鄰-乙醯基水楊酸於145公斤乙醇中之無 熱原溶液,通過無菌濾器,添加於具有擋板之無菌及無熱 原攪拌單元容器中。於20至25°C,在極短的時間内,於 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂: ;線· 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明(11 ) 其内添加含9.0公斤D,L-離胺酸水合物與2.4公斤甘胺酸 於35公斤無熱原水中之經滅菌過渡之無熱原溶液,混合該 等溶液,使其溫度不超過30°C。添加50克種晶,於冷卻 至〇°C下,將已結晶化之混合物與120公斤經滅菌過濾之 5 丙酮混合。於〇°C,緩和攪拌下,令該混合物結晶化1至8 小時。於濾器或離心機上,無菌條件下,將結晶物單離。 於分離裝置中,相繼以乙醇及丙酮洗滌潮濕產物多次。無 菌條件下,將潮濕產物轉移至乾燥器中,於其内以小於3〇 毫巴之壓力及不高於40°C之溫度予以乾燥。 10 得到90至95%所需產物,其殘留水分含量為〇 1〇至 0.15% 〇JL例3 :具右1〇%廿脖酸之D,L_離胺酸乙醢篡先_雄_ 將含9.9公斤鄰-乙醯基水楊酸於12〇公斤乙醇中之無 熱原溶液’通過無菌渡器’添加於具有擋板之無菌及無熱 15原攪拌單元容器中。於20至25°C,在極短的時間内,於 其内添加含9·0公斤離胺酸水合物於26.5公斤無熱原水中 之經滅菌過滤之無熱原溶液,混合該等溶液,使其溫度不 超過30°C。添加50克種晶,於冷卻至〇0C下,將已結晶化 之混合物與120公斤經滅菌過濾之丙酮混合。於,緩 2〇和授拌下,令該混合物結晶化1至8小時。於另一無菌及 無熱原攪拌單元容器中,製備含2.1公斤甘胺酸於8公斤 無熱原水及25公斤乙醇中之無菌懸浮液。將其添加於水楊 酸鹽懸浮液中。於濾器或離心機上,無菌條件下,將結晶 混合物單離。於分離裝置中,相繼以乙醇及丙酮洗滌潮濕 (請先閱讀背面之注 ---^^裝 意事項再填 寫本頁) 訂: 線- -Γ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(12) 產物多次。無菌條件下,將潮濕產物轉移至乾燥器中,於 其内以小於30毫巴之壓力及不高於40°C之溫度予以乾燥。 得到89至94%所需產物,其殘留水分含量為0.10至 0.15% 〇 5 粒子大小分佈之測定 於下文所述之標準條件下,使用得自 Malvern之 Malvern 2600 D測量裝置研究根據本發明之組成物及市售 可得之Aspisol⑧(由Bayer AG鎖售)。 該Malvern 2600 D測量裝置係由He/Ne雷射光源、具 10 有恒溫貯槽系之測量光析管、傅里葉透鏡及多元件檢測器 組成。將測量光的強度轉換成粒子大小分佈。於每次測量 之前,人工校直雷射光源及透鏡,並利用對照測量(blank measurement)檢測測量裝置。對照脈衝不可超過每一檢測 器元件之最高值20。 15 以手振盪欲測量的試樣約15秒;然後以藥杓取出試 樣。試樣之取量視測量裝置容許之遮光面積(obscuration area)(0.1-0.3)而定。使用習知分散劑例如 Baysilon M10®(Bayer AG),將取出之試樣輕緩地預分散於燒杯中 (以玻璃棒攪拌),然後裝填入測量裝置的貯槽中,該貯槽 20 同樣地裝填分散劑。以分散劑將燒瓶中的試樣完全清洗出 來,以確保代表性取樣。 使用設定焦距300毫米,設定恒溫20°C及容許遮光面 積0.1-0.3,進行測量。 經0、15及60秒之超音波處理後,測量產物。此時, (請先閱讀背面之注意- ϋ 1 ϋ I ·Μ_— ϋ -事項寫本頁) 訂: :線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1299729 A7 ___B7_ 五、發明說明(13 ) 超音波指(ultrasonic finger)係被置於產物循環之貯槽中。 將懸浮液泵送通過密閉循環之測量光析管。分析檢測器記 錄之訊號,將其轉換成粒子大小分佈。 如此所得結果示於第1及2圖中。 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- Ι299729| A8 B8 C8 D8 專利申請案第90117276號 ROC Patent Appln. No. 90117276 修正f申轉圍中文本替換頁-附件(二) -- A^endeH riaims in _ pnr| — .($國.96年5月2日送呈) (Subriiitted on May S * Ϊ2007) i修正 補尤部年m !/X ------------ 申I奪刮範圍 _ 7L, 種、、且成物’係包括鄰-乙酸基七揚-葭貧蔽程-胺&酸之 鹽,其特徵在於該鹽具有160微米以上之平均粒子大 小’及於標準條件下,使用Malvern 2600D裝置測量之 粒子大小分佈中,具有粒子大小在100至200微米範 圍内之顆粒大於60%之比例。 2·根據申請專利範圍第丨項之組成物,其特徵在於該鹽 具有170微米以上之平均粒子大小,及於標準條件 下,使用Malvern 2600D裝置測量之粒子大小分佈 中,具有粒子大小在100至200微米範圍内之顆粒大 1〇 於70%之比例。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之組成物,其特徵在於 該鹼性胺基酸係選自包括離胺酸、精胺酸、組胺酸、 鳥胺酸及二胺基丁酸之組群。 4. 根據申請專利範圍第3項之組成物,其特徵在於該驗 15 性胺基酸為離胺酸。 5·根據面申請專利範圍第1或2項之組成物,其特徵 在於附加地包括比例為5至15重量%之甘胺酸。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6·根據前面申請專利範圍第1或2項之組成物,其特徵 在於附加地包括比例為10重量%之甘胺酸。 20 7· —種製造根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組 成物之方法,該方法包括於溫度低於30°C,常壓下, 在水或水混溶性有機溶劑中,迅速併合鄰-乙酿基水揚 酸溶液與驗性胺基酸溶液,使反應液中胺基酸存在稍 微過量;於溫度低於40°C,常壓下添加丙酮,於每升 -16 - 90278B-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 8 8 8 81 A B c D 1299729 _ 、申請專利範圍 反應介質不大於0.1W之攪拌能量下,攪拌不超過20 小時;分離固體;以有機溶劑洗滌及於溫度低於50 °C,壓力低於50毫巴下予以乾燥。 8·根據申請專利範圍第7項之方法,其特徵在於鄰_乙醯 5 基水揚酸溶液與驗性胺基酸溶液係於溫度2〇至25°C, 常壓下,予以併合。 9·根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於該 反應液中,鄰-乙醯基水揚酸對胺基酸的比率為1:105 至 1:1.2 〇 10 10·根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於添 加30至40%強度過量之丙酮。 11 ·根據申睛專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於添 加丙酮期間及添加丙酮之後的溫度為〇。〇。 12.根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於添 15 加丙酮之後,攪拌該混合物1至8小時。 13·根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於攪 拌能量為每升反應介質0.04至0.06W。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14·根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於乾 燥係在溫度低於35°C進行。 20 15·根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於乾 燥係在壓力小於30毫巴進行。 16.根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於添 加10重量%之甘胺酸。 17·根據申請專利範圍第7或8項之方法,其特徵在於該 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1299729 μ C8 _D8_ 六、申請專利範圍 方法係於無菌條件下進行。 18. 根據申請專利範圍第7項之方法,其中添加晶種使組 成物結晶。 19. 根據申請專利範圍第7項之方法,其中於反應液中添 5 加5至30重量%甘胺酸之水溶液或水混溶性有機溶劑 溶液,或呈懸浮液添加於含有鄰-乙醯基水楊酸酯之結 晶懸浮液中。 20. —種用作鎮痛劑、解熱劑、抗風濕藥或非類固醇性抗 炎劑之醫藥組成物,其包括至少一種根據申請專利範 10 圍第1至6項中任一項之組成物。 21. —種使用根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組 成物製造用於治療關節炎、神經痛、肌痛及/或偏頭痛 的藥物之用途。 22. —種使用根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組 15 成物製造用於治療心肌梗塞、中風、局部缺血性心 疾、心絞痛、心臟分流手術、PTCA及/或血管支架植 入的藥物之用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
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