SK286162B6 - Stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami - Google Patents
Stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami Download PDFInfo
- Publication number
- SK286162B6 SK286162B6 SK67-2003A SK672003A SK286162B6 SK 286162 B6 SK286162 B6 SK 286162B6 SK 672003 A SK672003 A SK 672003A SK 286162 B6 SK286162 B6 SK 286162B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino acid
- basic amino
- acid
- composition according
- glycine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
Abstract
Sú opísané stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami, spôsob ich výroby a ich použitie ako liečiv.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka stabilných solí kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Analgetický účinok kyseliny o-acetylsalicylovej (Aspirín®) sa terapeuticky využíva už dlho. Tak sa používa kyselina o-acetylsalicylová ako analgetikum, antipyretikum, antireumatikum, ako i nesteroidné zápaly potláčajúca účinná látka, napríklad na ošetrenie artritídy, neuralgií a myalgií.
Kyselina o-acetylsalicylová je však iba obmedzene rozpustná a je teda dobre vhodná len na orálnu aplikáciu. Je ale známe (pozri JP-A-48056815), že soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami sú vhodné na parentcrálnu aplikáciu. Ako bázická aminokyselina sa používa najmä L-lyzín, D,L-lyzín alebo arginín. Môže sa tiež pridávať určitý podiel glycínu.
Soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami sa už dlho používajú v rôznych indikáciách, napríklad v uvádzaných indikáciách. Dobrá rozpustnosť týchto o-acetylsalicylátov predstavuje pritom obzvlášť pri parenterálnej aplikácii výhodu proti kyseline o-acetylsalicylovej. Kvôli tomu je potrebné vyzdvihnúť pri dlhodobom orálnom podávaní dobrú prijateľnosť o-acetylsalicylátov.
Určitá nevýhoda o-acetylsalicylátov je doteraz v ich nedostatočnej stabilite. Jednak z toho vyplýva obmedzená trvanlivosť z týchto solí vyrobených farmaceutických preparátov a jednak sa nemôže vykonávať prípadne potrebná sterilizácia účinnej látky kvôli nedostatočnej tepelnej stabilite týchto solí tepelnou sterilizáciou, ale musí sa vykonávať iným spôsobom, napríklad pomocou plynného etylénoxidu.
Minimálna stabilita o-acetylsalicylátov sa odvodzuje od spätnej reakcie produktu na kyselinu o-acetylsalicylovú a zodpovedajúce aminokyseliny, ktorá je odborníkom známa. Aminokyseliny potom reagujú s kyselinou o-acetylsalicylovou za odštiepenia acetylovej skupiny (amidolýza) a uvoľnenia kyseliny salicylovej. Prítomnosť kyseliny salicylovej vo farmaceutických preparátoch je však nežiaduca, a preto je potrebné ju obmedziť na minimálnu, akceptovateľnú hodnotu. Je známe, že táto odbúravacia reakcia je závislá od pH (F. Moli, Árch. Pharm., 318 (1985), 120 - 127). Zníženie hodnoty pH vedie k zosilnenej protonizácii uvoľnenej aminokyseliny, takže táto nie je k dispozícii pre následnú reakciu s o-acetylsalicylovou kyselinou alebo je k dispozícii len veľmi obmedzene. Tým sa potlačí amidolýza, a tým uvoľnenie kyseliny salicylovej.
Kvôli zvýšeniu stability farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú o-acetylsalicyláty, sa v minulosti navrhol prídavok „kyslých,, stabilizátorov, ako je napríklad chlorid vápenatý (pozri US-A-4 265 888). Prítomnosť vápenatých iónov v produkte však nie je na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení bez pochybností.
Rovnako sa požadovalo, aby mal obsah vlhkosti o-acetylsalicylátových produktov značný vplyv na stabilitu. Ďalšia cesta, ktorá by mala zvýšiť stabilitu o-acetysalicylátov, spočíva teda v znížení obsahu vlhkosti ostrým sušením. Intenzívne sušenie pri zvýšenej teplote vedie ale kvôli už prv uvažovanej nestabilite solí pri teplotách na to potrebných, k požadovanému cieľu len obmedzene alebo k nemu nevedie vôbec.
Úlohou predloženého vynálezu teda je vyrobiť kompozície, ktoré by obsahovali soľ kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickou aminokyselinou a ktoré by mali zvýšenú stabilitu, a preto by nemali nevýhody doteraz známych o-acetylsalicylátov so zreteľom na skladovanie a/alebo sterilizovateľnosť.
Podstata vynálezu
Táto úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená vynájdením kompozície, obsahujúcej soľ kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickou aminokyselinou, pričom soľ má pri meraní rozdelenia zrnitosti na prístroji Malvem 2600D za štandardných podmienok strednú zrnitosť nad zrnitosťou 160 pm a podiel viac ako 60 % čiastočiek v rozmedzí 100 až 200 pm.
Výhodné sú pritom podľa predloženého vynálezu prípravky, v ktorých v nich obsiahnutá soľ kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickou aminokyselinou má pri meraní rozdelenie zrnitosti na prístroji Malvem 2600D za štandardných podmienok strednú zrnitosť nad zrnitosťou 170 pm a podiel viac ako 70 % čiastočiek v rozmedzí 100 až 200 pm.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález je bližšie objasnený pomocou priložených obrázkov. Tieto ukazujú:
obr. 1 grafické znázornenie rozdelenia zrnitosti o-acetylsalicylátu, vyrobeného podľa príkladu 1, v porovnaní s rozdelením zrnitosti komerčného o-acetylsalicylátu (Aspisol®), obr. 2 integrály kriviek zrnitosti z obr. 1 pre látku z príkladu 1 podľa predloženého vynálezu a Aspisol®, obr. 3 a 4 zobrazenie kryštálov o-acetylsalicylátu podľa príkladu 1 podľa predloženého vynálezu, obr. 5 a 6 zobrazenie kryštálov Aspisolu®. S rovnakými kryštálmi sa vykonávali analýzy zrnitosti, znázornené na obr. 1 a 2.
Obr. 7 grafické znázornenie stability pri rôznych teplotách. Uvádza sa zmena obsahu voľnej kyseliny salicylovej (v %) v o-acetylsalicyláte podľa príkladu 3 podľa predloženého vynálezu a v Aspisole®.
O-acetylsalicyláty podľa predloženého vynálezu sa odlišujú vo svojej analýze zrnitosti zreteľne a výhodne od doteraz známych o-acetylsalicylátov. Rozdelenie veľkosti zŕn je pri o-acetylsalicylátoch podľa predloženého vynálezu užšie a stredná veľkosť zŕn je posunutá k vyšším rozmerom častíc (pozri obr. 1 a 2). To znamená, že o-acetylsalicyláty podľa predloženého vynálezu pozostávajú z väčších a jednotnejšie sformovaných (narastených) kryštálov. Okrem užšieho rozdelenia zrnitosti a vyššej strednej veľkosti zŕn majú o-acetylsalicyláty podľa predloženého vynálezu dodatočne dobrú výraznú kryštálovú štruktúru (pozri obr. 3 a 4). V porovnaní s tým má komerčne dostupný o-acetylsalicylát Aspisol® podstatne menej výraznú kryštálovú štruktúru (pozri obr. 5 a 6).
Opísané výhodné vlastnosti o-acetylsalicylátov podľa predloženého vynálezu vedú prekvapujúco k tomu, že sa obsah zvyškovej vlhkosti o-acetylsalicylátov podľa predloženého vynálezu udrží výrazne nízky, a tým sa môže potlačiť opisovaná spätná reakcia o-acetylsalicylátov na kyselinu o-acetylsalicylovú a zodpovedajúcu aminokyselinu. Toto je obzvlášť pozoruhodné v tom, že o-acetylsalicyláty sa opisujú ako hygroskopické. O-acetylsalicyláty podľa predloženého vynálezu ale majú prekvapujúco zníženú hygroskopiu. O-acetylsalicyláty podľa predloženého vynálezu sú pri rovnakej teplote podstatne stabilnejšie ako známe acetylsalicyláty s vyšším obsahom zvyškovej vlhkosti.
Soli podľa predloženého vynálezu majú obsah zvyškovej vlhkosti nižší ako 4 %, výhodne nižší ako 0,3 % a obzvlášť nižší ako 0,15% vody.
Ako vyplýva z obr. 7, zostávajú o-acetylsalicyláty, ktoré majú obsah zvyškovej vlhkosti nižší ako 0,3 %, pri teplote 25 °C počas 8 týždňov so zreteľom na ich obsah voľnej kyseliny salicylovej prakticky nezmenené, zatiaľ čo o-acetylsalicyláty s obsahom zvyškovej vlhkosti napríklad vyšším ako 0,4 % podliehajú zreteľnému odbúravaniu a vzostupu podielu voľnej kyseliny salicylovej. Ukazujú sa teda o-acetylsalicyláty pri teplote miestnosti alebo za chladenia ako po dlhý čas stabilné.
O-acetylsalicyláty podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrobiť nasledujúcim spôsobom. Všetky východiskové suroviny sú komerčne dostupné. Podľa predloženého vynálezu použiteľné aminokyseliny sa môžu vyskytovať v L- alebo D-konfigurácii, alebo tiež ako zmes D- a L-formy. Výraz „aminokyseliny,, označuje podľa predloženého vynálezu obzvlášť v prírode sa vyskytujúce alfa-aminokyseliny, zahŕňa okrem toho ale tiež ich homológy, izoméry a deriváty. Ako príklad pre izoméry možno uviesť enantioméry. Deriváty môžu byť napríklad ochrannými skupinami vybavené aminokyseliny. Ako typické bázické aminokyseliny možno uviesť lyzín, arginín, omitín a kyselinu diaminomaslovú.
Podľa predloženého vynálezu sa roztoky reakčných partnerov, to znamená kyseliny o-acetylsalicylovej a zodpovedajúcej aminokyseliny, zmiešajú pokiaľ možno rýchlo pri teplote pod 30 °C, výhodne 20 °C až 25 °C, za normálneho tlaku a spracujú sa na homogénnu fázu. Ako rozpúšťadlo pre reakčných partnerov prichádza do úvahy voda, prípadne s vodou miešateľné organické rozpúšťadlá, napríklad alkoholy, ako metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol, obzvlášť etylalkohol a ďalej étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo ketóny.
Reakční partneri sa používajú v takých množstvách, aby sa bázická aminokyselina vyskytovala v ľahkom prebytku. Podľa predloženého vynálezu výhodný je pomer kyseliny o-acetylsalicylovej k aminokyseline 1 : 1,05 až 1 : 1,5, pričom obzvlášť výhodný pomer kyseliny o-acetylsalicylovej k aminokyseline je 1 : 1,05 až 1 : 1,2.
Podľa predloženého vynálezu by mal mať roztok kyseliny o-acetylsalicylovej obsah 1 až 10 % hmotnostných, výhodne 5 až 10 % hmotnostných a obzvlášť výhodne 6 až 8 % hmotnostných kyseliny o-acetylsalicylovej. Roztok bázickej aminokyseliny by mal mať obsah 10 až 40 % hmotnostných, výhodne 15 až 35 % hmotnostných a obzvlášť výhodne 20 až 30 % hmotnostných aminokyseliny.
Z takto vyrobenej homogénnej zmesi sa potom vykonáva, prípadne za prídavku očkovacích kryštálov, za prídavku zreteľného prebytku acetónu v porovnaní k reakčným partnerom, napríklad 20 % až 50 % prebytku, výhodne 30 % až 40 % prebytku, kryštalizácia kompozície podľa predloženého vynálezu. Podľa predloženého vynálezu je veľmi dôležité, aby sa teplota kryštalizačnej fázy udržiavala v pokiaľ možno úzkych hraniciach. Teplota nesmie prestúpiť 40 °C a mala by sa výhodne udržiavať pod 35 °C. Výhodná je podľa predloženého vynálezu teplota pod 25 °C, obzvlášť 0 °C. Ako očkovacie kryštály sa môžu použiť kryštály požadovaného produktu, napríklad kryštály Aspisolu®. Kryštalizácia sa vykonáva za normálneho tlaku.
Rovnako je dôležité pri spôsobe podľa predloženého vynálezu dodržanie určitej energie miešania v priebehu kryštalizácie. Homogénna zmes východiskových produktov sa môže miešať len mierne. Vložená energia miešania by nemala byť vyššia ako 0,1 W na jeden liter reakčného média. Výhodná je podľa predloženého vynálezu vložená energia miešania 0,04 až 0,06 W na jeden liter reakčného média. Ako miešadlá prichá
SK 286162 Β6 dzajú do úvahy všetky doterajšie zodpovedajúcim spôsobom regulovateľné miešacie prístroje, ako je napríklad nádoba s miešadlom s prúdovou rušičkou.
Roztok by sa nemal kvôli kryštalizácii udržiavať dlhšie ako 20 hodín za uvedených podmienok. Výhodná je podľa predloženého vynálezu doba kryštalizácie nižšia ako 10 hodín za uvedených podmienok, pričom obzvlášť výhodná je doba 1 až 8 hodín.
Podľa potreby môže kompozícia podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež glycín. Množstvo glycínu je voľne voliteľné. Výhodný je podľa predloženého vynálezu podiel 5 až 30 % hmotnostných, obzvlášť 5 až 15 % hmotnostných a obzvlášť výhodne 10 % hmotnostných glycínu v reakčnom roztoku.
Glycín sa môže podľa predloženého vynálezu pridávať do reakčnej zmesi z reakčných partnerov ako roztok vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, miešateľnom s vodou, pričom ako organické rozpúšťadlá sa môžu použiť opísané rozpúšťadlá. Glycín sa správa proti týmto reakčným partnerom inertne. Za uvedených podmienok podľa predloženého vynálezu sa dá viesť proces kryštalizácie oboch pevných látok (o-acetylsalicylát a glycín) z homogénnej fázy (kokryštalizácia).
Glycín sa môže podľa predloženého vynálezu pridávať tiež vo forme suspenzie k už kryštalizujúcej suspenzii o-acetylsalicylátu. Suspenzia glycínu sa môže vyrobiť podľa doterajších spôsobov. Výhodná je podľa predloženého vynálezu výroba suspenzie glycínu zo zmesi rozpúšťadiel vody a alkoholu, napríklad etylalkoholu.
Druh prídavku glycínu má vplyv na vlastnosti kompozície podľa predloženého vynálezu. Je potrebné brať do úvahy to, že prídavok glycínu ku kompozíciám podľa predloženého vynálezu nie je nutný. Obzvlášť nemá prítomnosť glycínu žiaden vplyv na stabilitu kompozícií podľa predloženého vynálezu.
Kryštalizát sa potom bežným spôsobom izoluje, napríklad filtráciou alebo odstredením. Pevná látka sa niekoľkokrát premyje organickým rozpúšťadlom, pričom výhodné sú podľa predloženého vynálezu alkoholy, ako je napríklad etylalkohol a/alebo ketóny, ako je acetón, alebo zmesi alkoholov alebo ketónov, napríklad zmesi etylalkoholu a acetónu alebo je možné použitie rôznych takýchto rozpúšťadiel.
Pevná látka sa potom usuší za zníženého tlaku. Pritom by sa mala táto teplota udržiavať pod 50 °C, výhodne pod 40 °C a obzvlášť výhodne pod 35 °C. Mal by sa použiť tlak nižší ako 5 kPa, výhodne nižší ako 3 kPa. Sušenie sa môže vykonávať za bežných podmienok, napríklad v sušiarni.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže tiež úplne vykonávať za sterilných podmienok. Na to potrebné odchýlky od uvádzaného pracovného postupu, napríklad so zreteľom na sterilizáciu východiskových zlúčenín, ako i používané aparatúry, sú odborníkom známe.
Prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako analgetiká, antipyretiká, antireumatiká, ako i nesteroidálne zápaly potláčajúce účinné látky, napríklad na ošetrenie ochorení reumatickou poruchou tvaru, neuralgií, myalgií a migrén. Obzvlášť sa môžu ale tiež použiť ako inhibítory agregácie trombocytov v prevencii a terapii kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení (napríklad ischemických ochorení srdca, prípadov mŕtvice (stroke), stabilnej a instabilnej angíny pectoris, akútneho infarktu myokardu, operáciách bypasu, PTCA a implantáciách stentu). Ďalšou oblasťou použitia je stimulácia imunitného systému u HIV-pacientov a profylaxia tumorov (napríklad karcinóm čriev, oesophaguskarcinóm alebo karcinóm pľúc), spomalenie kognitívneho rozkladu pri syndróme demencie (napríklad Alzheimerova choroba), inhibícia tvorby žlčových kameňov, ako i ošetrenie diabetických ochorení.
K predmetu predloženého vynálezu patria tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických inertných farmaceutický vhodných nosičov obsahujú kompozície podľa predloženého vynálezu, ako i spôsob výroby týchto prípravkov.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu prípadne tiež vyskytovať v jednom alebo niekoľkých nosičoch v mikroenkapsulovanej forme.
Kompozície podľa predloženého vynálezu majú byť v uvedených farmaceutických prípravkoch prítomné v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných.
Uvedené farmaceutické prípravky môžu vo zvláštnej forme vyhotovenia vynálezu obsahovať okrem kompozícií podľa predloženého vynálezu tiež jednu alebo viacero ďalších farmaceutických účinných látok v účinnom množstve, obzvlášť jeden alebo viacero antagonistov ADP-receptorov (napríklad Ticlopidin a Clopidogrel), antagonistov GPIIb/IIIa-receptorov (napríklad Abciximab, Eptifabitide, Tirofiban, Orofiban, Xemilofiban a Sibrafiban), inhibítorov fosfodiesterázy (napríklad Dipyridamol), antagonistov trombinových receptorov (napríklad irudín, Hirulog a Argatroban), inhibítorov faktora Xa (napríklad Antistatin, DX-9065 a pentasacharidy), antagonistov HMG-CoA-receptorov (napríklad Simvastatin a Cerivastatin) a/alebo antagonistov vápnika (napríklad Nifedipin).
Všeobecne sa ukázalo tak v humánnej, ako tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, pripadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až 80 mg/kg, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Účinná látka môže pôsobiť systemicky a/alebo lokálne. Na tento účel sa môže aplikovať vhodným spôsobom, ako napríklad orálne alebo parenterálne. Pre aplikačnú cestu sa môže účinná látka podávať vo vhodných aplikačných formách.
Na orálnu aplikáciu sú vhodné známe aplikačné formy, uvoľňujúce účinnú látku rýchlo a/alebo modifikovane, ako napríklad tablety (nepoťahované, ako i poťahované tablety, napríklad s povlakmi rezistentnými proti žalúdočným šťavám, FDT (Fast dissolve Tabletten), šumivé tablety, žuvacie tablety), kapsuly, dražé, granuláty, pelety, prášky, emulzie, suspenzie a roztoky.
Parenterálna aplikácia môže prebiehať bez resorpčného kroku (intravenózna, intraarteriálna, intrakardiálna, intraspinálna alebo intralumbálna) alebo za zaradenia resorpcie (intramuskuláma, subkutánna, intrakutánna alebo intraperitoneálna). Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné ako aplikačné formy okrem iného injekčné a infúzne prípravky vo forme roztokov, suspenzií, emulzií, lyofilizátov a sterilných práškov.
Topická aplikácia vo forme supozitórií alebo transdermálnych systémov (napríklad náplasti, ETS-systémy), ako i v krémoch, mastiach, želé, sprejoch alebo rozpustené v organických alebo anorganických rozpúšťadlách, sú ďalšie aplikačné možnosti.
Účinné látky sa môžu previesť pomocou známych spôsobov na uvedené aplikačné formy. Toto sa vykonáva s použitím inertných netoxických farmaceutický vhodných pomocných látok. K týmto patria okrem iného nosiče (napríklad mikrokryštalická celulóza), rozpúšťadlá (napríklad kvapalné polyetylénglykoly), emulgátory (napríklad nátriumdodecylsulfát), dispergačné činidlá (napríklad polyvinylpyrolidón), syntetické a prírodné biopolyméry (napríklad albumín), stabilizátory (napríklad antioxidanty, ako je kyselina askorbová), farbivá (napríklad anorganické pigmenty, ako sú oxidy železa) alebo látky korigujúce chuť a/alebo zápach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je v nasledujúcom bližšie objasnený na základe neobmedzujúcich výhodných príkladov vyhotovenia. Pokiaľ nie je uvedené inak, týkajú sa údaje o množstve hmotnostných percent.
Príklad 1
Lyzínacetylsalicylát
Do sterilnej a apyrogénnej nádoby s miešadlom s rušičkou prúdu sa dá cez sterilný filter apyrogénny roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylovej v 120 kg etylalkoholu. Pri teplote 20 °C až 25 °C sa pridá v priebehu krátkeho času sterilné prefiltrovaný apyrogénny roztok 9,0 kg lyzínhydrátu v 26,5 kg apyrogénnej vody a roztoky sa miešajú tak, aby teplota neprestúpila 30 °C. Pridá sa 50 g očkovacích kryštálov a už kryštalizujúca zmes sa za chladenia na teplotu 0 °C zmieša so 120 kg sterilné filtrovaného acetónu. Zmes sa nechá za mierneho miešania kryštalizovať pri teplote 0 °C v čase jedna až osem hodín. Kryštalizát sa za aseptických podmienok izoluje na filtri alebo v odstredivke. Vlhký produkt sa na deliacom prístroji premyje niekoľkokrát etylalkoholom. Tento vlhký produkt sa za aseptických podmienok prevedie do sušiarne a tu sa suší za tlaku nižšieho ako 3 kPa a pri teplote nie vyššej ako 40 °C.
Získa sa takto 89 až 94 % požadovaného produktu, ktorý má obsah zvyškovej vlhkosti 0,10 až 0,15 %.
Príklad 2
D,L-lyzínacetylsalicylát s 10 % glycínu
Do sterilnej a apyrogénnej nádoby s miešadlom s rušičkou prúdu sa dá cez sterilný filter apyrogénny roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylovej v 145 kg etylalkoholu. Pri teplote 20 °C až 25 °C sa pridá v priebehu krátkeho času sterilné prefiltrovaný apyrogénny roztok 9,0 kg D,L-lyzínhydrátu a 2,4 kg glycínu v 35 kg apyrogénnej vody a roztoky sa miešajú tak, aby teplota neprestúpila 30 °C. Pridá sa 50 g očkovacích kryštálov a už kryštalizujúca zmes sa za chladenia na teplotu 0 °C zmieša so 120 kg sterilné filtrovaného acetónu. Zmes sa nechá za mierneho miešania kryštalizovať pri teplote 0 °C v čase jedna až osem hodín. Kryštalizát sa za aseptických podmienok izoluje na filtri alebo v odstredivke. Vlhký produkt sa na deliacom prístroji premyje niekoľkokrát postupne etylalkoholom a acetónom. Tento vlhký produkt sa za aseptických podmienok prevedie do sušiarne a tu sa suší za tlaku nižšieho ako 3 kPa a pri teplote nie vyššej ako 40 °C.
Získa sa takto 90 až 95 % požadovaného produktu, ktorý má obsah zvyškovej vlhkosti 0,10 až 0,15 %.
Príklad 3
D,L-lyzínacetylsalicylát s 10 % glycínu
Do sterilnej a apyrogénnej nádoby s miešadlom s rušičkou prúdu sa dá cez sterilný filter apyrogénny roztok 9,9 kg kyseliny o-acetylsalicylovej v 120 kg etylalkoholu. Pri teplote 20 °C až 25 °C sa pridá v priebehu krátkeho času sterilné prefiltrovaný apyrogénny roztok 9,0 kg D,L-lyzínhydrátu v 26,5 kg apyrogénnej vody a roztoky sa miešajú tak, aby teplota neprestúpila 30 °C. Pridá sa 50 g očkovacích kryštálov a už kryštalizujúca zmes sa za chladenia na teplotu 0 °C zmieša so 120 kg sterilné filtrovaného acetónu. Zmes sa nechá za mierneho miešania kryštalizovať pri teplote 0 °C v čase jedna až osem hodín. Vo zvláštnej sterilnej a apyro
SK 286162 Β6 génnej nádobe s miešadlom sa vyrobí aseptická suspenzia 2,1 kg glycínu v 8 kg apyrogénnej vody a 25 kg etylalkoholu. Táto sa dá do suspenzie salicylátu. Kryštálová zmes sa za aseptických podmienok izoluje na filtri alebo v odstredivke. Vlhký produkt sa na deliacom prístroji premyje niekoľkokrát etylalkoholom. Tento vlhký produkt sa za aseptických podmienok prevedie do sušiarne a tu sa suší za tlaku nižšieho ako 3 kPa a pri teplote nie vyššej ako 40 °C.
Získa sa takto 89 až 94 % požadovaného produktu, ktorý má obsah zvyškovej vlhkosti 0,10 až 0,15 %.
Stanovenie rozdelenia zrnitosti
Kompozícia podľa predloženého vynálezu, ako i komerčne dostupný Aspisol® (firma Bayer AG) sa skúšajú na meracom prístroji Malvem 2600 D (firma Malvern) za nasledujúcich štandardných podmienok.
Merací prístroj Malvem 2600 pozostáva z He/Ne-lasera. meracej kyvety s termostatizovateľným systémom zásobnej nádrže, Fourierových šošoviek a multiprvkového detektora. Merané intenzity svetla sa prevádzajú na rozdelenie zrnitosti. Orientácia lasera a šošovky sa manuálne nastaví pred každým meraním a merací prístroj sa kontroluje meraním hodnoty naprázdno. Impulzy hodnoty naprázdno nesmú prestúpiť maximálnu hodnotu 20 pre prvok detektora.
Skúšobné vzorky sa ručne pretrepú počas asi 15 sek., potom sa špachtľou odoberie vzorka. Množstvo vzorky sa riadi podľa prípustnej oblasti obskurácie (0,1 až 0,3) meracieho prístroja. Odobratá vzorka sa pomocou bežného dispergačného činidla, ako je Baysilon M10® (firma Bayer), šetrne v kadičke preddisperguje (rozmiešaním sklenenou tyčinkou) a potom sa zavedie do zásobnej nádrže meracieho prístroja, ktorá je rovnako naplnená dispergačným činidlom. Kadička sa dispergačným činidlom úplne vymyje, aby sa zaručila reprezentatívna vzorka.
Merame sa vykonáva s nastavenou ohniskovou vzdialenosťou 300 mm, termostatizovaním 20 °C a prípustnou oblasťou obskurácie 0,1 až 0,3.
Produkt sa zmeria počas ultrazvuku 0, 15 a 60 sekúnd. Ultrazvukový člen sa pre toto nachádza v zásobnej nádrži obehu produktu. Suspenzia sa v uzatvorenom obehu čerpá cez meraciu kyvetu. Detektorom registrované signály sa vyhodnotia a prepočítajú sa na rozdelenie zrnitosti.
Takto získané výsledky sú znázornené na obr. 1 a 2.
Claims (20)
1. Kompozícia, obsahujúca soľ kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickou aminokyselinou, vyznačujúca sa tým, že soľ má pri meraní rozdelenia zrnitosti na prístroji Malvern 2600D za štandardných podmienok strednú zrnitosť nad zrnitosťou 160 pm a podiel viac ako 60 % čiastočiek so zrnitosťou v rozmedzí 100 až 200 pm.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že soľ kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickou aminokyselinou má pri meraní rozdelenia zrnitosti na prístroji Malvem 2600D za štandardných podmienok strednú zrnitosť nad zrnitosťou 170 pm a podiel viac ako 70 % čiastočiek so zrnitosťou v rozmedzí 100 až 200 pm.
3. Kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že bázická aminokyselina je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej lyzín, arginín, histidín, ornitín alebo kyselinu diaminomaslovú.
že bázickou aminokyselinou je lyvyzná vyzná
vo-
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa t ý zin.
5. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, dodatočne obsahuje podiel 5 až 15 % hmotnostných glycínu.
6. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, dodatočne obsahuje podiel 10 % hmotnostných glycínu.
Ί. Spôsob výroby kompozície podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y z n zahŕňa rýchle zmiešanie roztokov kyseliny o-acetylsalicylovej a bázickej aminokyseliny vo vode alebo s dou miešateľnom organickom rozpúšťadle pri teplote pod 30 °C a za normálneho tlaku tak, aby sa aminokyselina vyskytovala v reakčnom roztoku v ľahkom prebytku, prídavok acetónu a prípadne očkovacích kryštálov pri teplote pod 40 °C a pri normálnom tlaku, miešanie nie dlhšie ako 20 hodín pri teplote pri energii miešania nie vyššej ako 0,1 W na jeden liter reakčného média, izoláciu pevnej látky, premytie organickým rozpúšťadlom a sušenie pri teplote pod 50 °C za tlaku pod 5 kPa, ako i prípadne prídavok 5 až 30 % hmotnostných glycínu ako roztoku vo vode alebo s vodou miešateľnom organickom rozpúšťadle k reakčnému roztoku alebo ako suspenzia ku kryštalizujúcej suspenzii o-acetylsalicylátu.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa roztoky kyseliny o-acetylsalicylovej a bázickej aminokyseliny miešajú pri teplote v rozmedzí 20 °C až 25 °C a za normálneho tlaku.
9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, salicylovej k aminokyseline v reakčnom roztoku je 1 : 1,05 až 1 : 1,2.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 9, vyznačujúci sa až 40 % prebytok acetónu.
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7ažl0, vyznačujúci sa hu a po prídavku acetónu je 0 °C.
12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 11, vyznačujúci sa dávku acetónu mieša počas 1 až 8 hodín.
13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 12, vyznačujúci sa je 0,04 až 0,06 W na jeden liter reakčného média.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 13, vyznačujúci sa pri teplote pod 35 °C.
15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 14, vyznačujúci sa za tlaku nižšieho ako 3 kPa.
že pomer kyseliny o-acetylt ý m , že sa pridáva 30 % tým, že teplota v priebet ý m , že sa zmes po prít ý m , že energia miešania tým, že sušenie prebieha tým, že sušenie prebieha
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 15, vyznačujúci sa tým, že sa pridá 10 % hmotnostných glycínu.
17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 7 až 16, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa vykonáva za sterilných podmienok.
18. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu kompozíciu podľa niektorého z nárokov 1 až 6.
19. Liečivo podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero farmaceutický účinných látok, obzvlášť jednu alebo viacero zo skupiny zahŕňa antagonistov ADP-receptorov, antagonistov GPIIb/IIIa-receptorov, inhibítory fosfodiesterázy, antagonistov trombínových receptorov, inhibítory faktora Xa, antagonistov HMG-CoA-receptorov a/alebo antagonistov vápnika.
20. Použitie kompozícií podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na ošetrenie artritídy, neuralgií, myalgií a/alebo migrén.
21. Použitie kompozícií podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na ošetrenie myokardiálneho infarktu, prípadov mŕtvice, ischemických ochorení srdca, angíny pectoris, operácií bypasu, PTCA a/alebo implantácií stentov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10034802A DE10034802A1 (de) | 2000-07-18 | 2000-07-18 | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
| PCT/EP2001/007669 WO2002005782A2 (de) | 2000-07-18 | 2001-07-05 | Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK672003A3 SK672003A3 (en) | 2003-06-03 |
| SK286162B6 true SK286162B6 (sk) | 2008-04-07 |
Family
ID=7649258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK67-2003A SK286162B6 (sk) | 2000-07-18 | 2001-07-05 | Stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6773724B2 (sk) |
| EP (1) | EP1365737B1 (sk) |
| JP (2) | JP2004507463A (sk) |
| KR (1) | KR100773658B1 (sk) |
| CN (1) | CN1205176C (sk) |
| AR (1) | AR030305A1 (sk) |
| AT (1) | ATE293589T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001278471B2 (sk) |
| BR (1) | BR0112538A (sk) |
| CA (1) | CA2416288C (sk) |
| CR (1) | CR6888A (sk) |
| CZ (1) | CZ300337B6 (sk) |
| DE (2) | DE10034802A1 (sk) |
| DK (1) | DK1365737T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034437A (sk) |
| ES (1) | ES2241849T3 (sk) |
| GT (1) | GT200100134A (sk) |
| HK (1) | HK1061811A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030108B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302053A3 (sk) |
| IL (2) | IL153873A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03000510A (sk) |
| MY (1) | MY134521A (sk) |
| NO (1) | NO20030222D0 (sk) |
| PE (1) | PE20020267A1 (sk) |
| PL (1) | PL204593B1 (sk) |
| PT (1) | PT1365737E (sk) |
| RS (1) | RS50329B (sk) |
| SK (1) | SK286162B6 (sk) |
| SV (1) | SV2002000557A (sk) |
| TW (1) | TWI299729B (sk) |
| UY (1) | UY26841A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002005782A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300469B (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| DE10202019A1 (de) * | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Bayer Ag | Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II |
| US8142810B2 (en) | 2002-05-30 | 2012-03-27 | The Procter & Gamble Company | Dietary method for modulating glucose metabolism and associated conditions and increasing longevity |
| ES2330321T3 (es) * | 2003-05-16 | 2009-12-09 | Cephalon France | Procedimiento de sintesis de modafinilo. |
| WO2006023844A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
| US20060166901A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-27 | Yu Ruey J | Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids |
| DE102005025283A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Bayer Healthcare Ag | Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin |
| DE102005049293A1 (de) * | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| JP5759672B2 (ja) | 2006-07-09 | 2015-08-05 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ |
| US20090238763A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| KR20190091378A (ko) | 2007-06-04 | 2019-08-05 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
| DE102008004386A1 (de) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Activaero Gmbh | Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen |
| CN101314029B (zh) * | 2008-06-18 | 2010-12-08 | 四川省农业科学院实验场 | 乙酰水杨酸肽及其制备方法 |
| US20100120727A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Kyphia Pharmaceuticals, Inc. | Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof |
| CN113636965A (zh) | 2008-12-04 | 2021-11-12 | 于崇曦 | 高穿透性组合物及其应用 |
| BRPI1009600A2 (sk) * | 2009-06-25 | 2016-03-22 | Tetra S A | |
| CN101633624B (zh) * | 2009-08-04 | 2013-05-01 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 改进的赖氨匹林的制备方法 |
| FR2965261B1 (fr) * | 2009-09-30 | 2012-10-26 | Holis Technologies | Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede |
| FR2950625B1 (fr) * | 2009-09-30 | 2016-12-02 | Holis Tech | Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue |
| FR2973370B1 (fr) * | 2011-03-29 | 2013-05-03 | Holis Technologies | Procede a faible cout pour la preparation d'un acide o-acetylsalicyclique et d'un acide amine basique |
| CN102503845A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-06-20 | 广州普星药业有限公司 | 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 |
| KR102443057B1 (ko) | 2012-05-16 | 2022-09-14 | 테크필즈 파마 코., 엘티디. | 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물 |
| CN102976962B (zh) * | 2012-11-20 | 2015-02-04 | 南京工业大学 | L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用 |
| FR3021654B1 (fr) * | 2014-05-28 | 2016-06-24 | Unither Pharmaceuticals | Procede de preparation d'un sel d'acide acetylsalicylique et d'un acide amine basique |
| US10882811B2 (en) * | 2016-12-23 | 2021-01-05 | Aspiair Gmbh | Synthesis of lysine acetylsalicylate glycine particles |
| CA3064012A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Rhoshan Pharmaceuticals, Inc. | In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline o-acetyl salicylic acid (aspirin) |
| JPWO2019026992A1 (ja) * | 2017-08-03 | 2020-06-18 | 参天製薬株式会社 | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 |
| CN113105326A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-07-13 | 海南卓华制药有限公司 | 赖氨匹林的制备方法及应用 |
| CN114478287A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-05-13 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种赖氨匹林晶型及制备方法和应用 |
| WO2023131645A1 (en) | 2022-01-05 | 2023-07-13 | Aspiair Gmbh | Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2115060A1 (en) * | 1970-11-26 | 1972-07-07 | Metabio | Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin |
| ES388158A1 (es) * | 1971-02-11 | 1974-03-16 | Liade Sa Lab | Procedimiento de obtencion de sales solubles del acido ace-til salicilico. |
| JPS4856815A (sk) * | 1971-11-13 | 1973-08-09 | ||
| JPS55127345A (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of acetylsalicylic acid salt |
| JPS5610110A (en) * | 1979-07-06 | 1981-02-02 | Green Cross Corp:The | Acetyl salicylate salt preparation for injection |
| JPS56113741A (en) * | 1980-02-13 | 1981-09-07 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of crystal of acetylsalicylic acid salt |
| JPS5721345A (en) * | 1980-07-15 | 1982-02-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Purification of acetylsalicylate salt |
| CS247688B1 (cs) * | 1984-12-22 | 1987-01-15 | Evzen Kasafirek | Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou |
| JPS632929A (ja) * | 1986-06-20 | 1988-01-07 | Kao Corp | アセチルサリチル酸製剤 |
| EP0499142A3 (en) * | 1991-02-09 | 1993-05-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs |
| DE4332093C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
-
2000
- 2000-07-18 DE DE10034802A patent/DE10034802A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-05 WO PCT/EP2001/007669 patent/WO2002005782A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-05 DE DE50105985T patent/DE50105985D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-05 JP JP2002511715A patent/JP2004507463A/ja active Pending
- 2001-07-05 KR KR1020037000713A patent/KR100773658B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 BR BR0112538-9A patent/BR0112538A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 DK DK01956511T patent/DK1365737T3/da active
- 2001-07-05 AU AU2001278471A patent/AU2001278471B2/en not_active Ceased
- 2001-07-05 PL PL365648A patent/PL204593B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 IL IL15387301A patent/IL153873A0/xx unknown
- 2001-07-05 CZ CZ20030164A patent/CZ300337B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 AT AT01956511T patent/ATE293589T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 AU AU7847101A patent/AU7847101A/xx active Pending
- 2001-07-05 HU HU0302053A patent/HUP0302053A3/hu unknown
- 2001-07-05 PT PT01956511T patent/PT1365737E/pt unknown
- 2001-07-05 MX MXPA03000510A patent/MXPA03000510A/es active IP Right Grant
- 2001-07-05 ES ES01956511T patent/ES2241849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-05 SK SK67-2003A patent/SK286162B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 RS YUP-20/03A patent/RS50329B/sr unknown
- 2001-07-05 CN CNB018158811A patent/CN1205176C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-05 EP EP01956511A patent/EP1365737B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-05 CA CA002416288A patent/CA2416288C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 GT GT200100134A patent/GT200100134A/es unknown
- 2001-07-16 UY UY26841A patent/UY26841A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 TW TW090117276A patent/TWI299729B/zh active
- 2001-07-16 MY MYPI20013365A patent/MY134521A/en unknown
- 2001-07-16 US US09/906,497 patent/US6773724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 AR ARP010103378A patent/AR030305A1/es unknown
- 2001-07-17 SV SV2001000557A patent/SV2002000557A/es unknown
- 2001-07-17 PE PE2001000717A patent/PE20020267A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-09 IL IL153873A patent/IL153873A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-16 NO NO20030222A patent/NO20030222D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 EC EC2003004437A patent/ECSP034437A/es unknown
- 2003-01-17 ZA ZA200300469A patent/ZA200300469B/en unknown
- 2003-01-17 CR CR6888A patent/CR6888A/es unknown
- 2003-02-17 HR HR20030108A patent/HRP20030108B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-07 HK HK04104934A patent/HK1061811A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-09 US US10/915,652 patent/US7449198B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-03-28 JP JP2012072662A patent/JP2012131824A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286162B6 (sk) | Stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami | |
| NZ551440A (en) | Pharmaceutical salts | |
| DE102005025283A1 (de) | Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin | |
| KR20070026187A (ko) | 2개 이상의 활성 물질을 함유하는 주사용 멸균 약제학적제형 | |
| CN103694172A (zh) | 含氮杂芳基化合物的衍生物 | |
| FR2541287A1 (fr) | Preparation stable administrable par voie orale de macrolides antibiotiques et procede pour les stabiliser | |
| JPH07502730A (ja) | 医薬組成物及び該組成物の調製方法 | |
| EP1469835B1 (de) | Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii | |
| AU2017259749C1 (en) | Phenol compound and combination of same with a benzodiazepine fused to 1,4-dihydropyridine for treating diseases of the central nervous and vascular systems | |
| AU2004218728B8 (en) | Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids | |
| WO2005115404A1 (de) | Kombination von salzen der o-acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren | |
| CA2022447A1 (fr) | Forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERL, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG, LEVERKUSEN, DE Effective date: 20100614 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110705 |