CS247688B1

CS247688B1 - Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou

Info

Publication number: CS247688B1
Application number: CS1028984A
Authority: CS
Inventors: Evzen Kasafirek; Alena Roubalova; Miroslav Hermansky; Jaroslav Pohorsky
Original assignee: Evzen Kasafirek; Alena Roubalova; Miroslav Hermansky; Jaroslav Pohorsky
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1987-01-15

Abstract

Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou spočívá v tom, že se alkoholický roztok kyseliny acetylsalieylové, například v ethanolu, vnáší do vodného roztoku kyseliny lysinu. Uvedená sůl jeve formě injekčního roztoku klinicky užívaným analgetikem.

Description

Vynález se týká způsobu výroby soli lysinu s kyselinou ac e ty lsa licy lovo u.

Tato sůl je ve formě injekčního roztoku účinným, klinicky užívaným analgetikem (Fyaiatr. Vest. 59» 1 (1981),

Z. Rheumatol. 42, 86 (1983), Prakt. Lék. 64, 842 (1984)). Podle dosud známých údajů se tato sůl připravuje smícháním obou komponent a produkt se získá lyofilisaci (francouzský patent (Fr. Demande) 2 115 060 (Chem. Abstr. 78, P 79 877 k), anebo se obě komponenty smíchají v méně polárním rozpouštědle, kupříkladu v acetonu nebo alkoholu tak, že se vodný roztok lysinu (base) vleje do alkoholického roztoku kyseliny acetylsalicylové (francouzský patent č. 1 299 904, španělský patent č. 456 529)? po naočkování byla vyloučená sůl získána filtraci a vysušena ve vakuu.

Bylo však zjištěno, že tímto postupem vyráběné běžné komerční preparáty vykazuji vždy zvýšené množství kyseliny salicylové, vzniklé technologickým postupem hydrolýzou kyseliny acetylsalicylové. Požadavek na vhodný preparát je podmíněn minimálním obsahem kyseliny salicylové, která je nežádoucí a vyvolává vedlejší toxické účinky.

S překvapením bylo zjištěno, že sůl lysinu a kyseliny acetylsalicylové lze připravovat výhodně ve vysokém výtěžku a čistotě způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se lysin ve formě vodného roztoku o hmotnostní koncentraci 25 až 50 %, popřípadě s přísadou 0,1 až 0,5 molu glycinu, vztaženo na 1 mol lysiny uvádí v reakci s ekvivalentním množstvím kyseliny acetylsalicylové ve formě nasyceného roztoku y glkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, například ethanolu, přičemž se alkoholický roztok kyseliny acetylsalicylové vnáší do vodného roztoku lysinu při teplotě +5 až 30 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Vyloučená sůl se oddělí, promývá alkanolem použitým k rozpouštěni kyseliny acetylsalicylové a zbaví těkavých podílů.

-2247 688

Způsob podle vynálezu se dále vyznačuje tím, že se všechny operace provádějí za sterilních podmínek* Provádějí-li se všechny operace postupu podle vynálezu za sterilních podmínek, získá se produkt použitelný ve formě injekčního roztoku· Obsah volné kyseliny salicylové jako zplodiny hydrolýzy nepřesahuje v produktu získaném podle vynálezu 2 %.

Následující příklady způsob podle vynálezu dokládají, ale nijak neomezují·

Příklad 1

K vodnému 32,11% roztoku DL-lysinu (47 ml) byl za mícháni pft teplotě 24 °C během 5 až 6 minut přidán roztok kyseliny acetylsalicylové (18 g) v 96% ethanolu (150 ml)· Bezprostředně potom byl k reakčnímu roztoku přidán 96% ethanol (500 ml) a po naočkování se vyloučil krystalický produkt, který po 45 minutovém uchovávání při teplotě +3 °C byl odfiltrován, postupně promýván ethanolem (200 ml) a nakonec ostře odsát a vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C· Bylo získáno 29,4 g (90 %) produktu o t.t. 140 až 142 °C.

Příklad 2

K vodnému 32,11% roztoku DL-lysinu (47 ml) byl přidán glycin (750 mg) a po 10 minutovém míchání byl k reakčnímu roztoku (teplota 20 °C) přidán roztok kyseliny acetylsalicylové (18 g) v 96% ethanolu (150 ml) a dále byl reakční roztok zpracován jak uvedeno v příkladu 1* Bylo získáno 28,1 g (86,3 %) produktu o t.t* 139 až 141 °C.

Příklad 3

K vodnému 32,11% roztoku DL-lysinu (4,7 ml)j ochlazenému zia +4 °C byl za míchání přidán předchlazený roztok (+10 °C) kyseliny acetylsalicylové (1,8 g) v 96% ethanolu (20 ml) tak, aby teplota reakčniho roztoku nepřestoupila teplotu +10 °C. Potom byl k reakčnímu roztoku přidán 96% ethanol (10 ml) a po 1 hodinovém stání při teplotě +3 °C byl vyloučený krystalický produkt zpracován obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě 1· Bylo získáno 3,1 g (95 %) produktu o t.t. 142 až 143 °C.

Příklad 4 _{247 M8}

K vodnému. 38% roztoku DL-lysinu (3,9 ml) byl za míchání při teplotě 21 °C přidán roztok kyseliny acetylsalicylové (1,8 g) v 96% ethanolu (10 ml) a dále zpracován jak uvedeno v příkladě 3. Bylo získáno 2,7 g (83 %) produktu o t.t.

141 až 143 °C.

Claims

1. Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou, popřípadě s přísadou stabilizátoru, například glycinu, vyznačeny tím, že se lysin ve formě vodného roztoku o hmotnostní koncentraci 25 až 50 %, popřípadě s přísadou 0,1 až 0,5 molu glycinu, vztaženo na 1 mol lysinu, uvádí v reakci s ekvivalentním množstvím kyseliny acetylsalicylové ve formě nasyceného roztoku v alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž se alkoholický roztok kyseliny acetylsalicylové vnáší do vodného roztoku lysinu při teplotě +5 až 30 °C, a vyloučená sůl se oddělí, promývá alkanolem použitým k rozpouštění kyseliny acetylsalicylové a zbaví těkavých podílů.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se všechny operace provádějí za sterilních podmínek.