KR100773658B1 - Ｏ-아세틸살리실산의 염기성 아미노산과의 안정한 염 - Google Patents

Abstract

본 발명은 O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산과의 안정한 염, 그의 제조 방법, 및 약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

O-아세틸살리실산염, 입자크기, 입자크기 분포, 수분 함량

Description

Ｏ-아세틸살리실산의 염기성 아미노산과의 안정한 염{STABLE SALTS OF Ｏ-ACETYLSALICYCLIC WITH BASIC AMINO ACIDS}

본 발명은 O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산과의 안정한 염, 그의 제조 방법, 및 약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

O-아세틸살리실산 (아스피린(등록상표))의 진통작용은 오랫동안 치료에 이용되어 왔다. 따라서, O-아세틸살리실산은 진통, 해열, 항류마티스제로서 및 또한 비스테로이드계 소염제로서 예를 들면, 관절염, 신경통 및 근육통의 치료에 사용된다.

그러나, O-아세틸살리실산은 오직 제한된 정도만 녹기 때문에, 경구 투여에만 적합하다. 그러나, O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산염은 비경구 투여에 적합하다는 것이 개시되었다 (문헌[JP-A-48056815] 참조). 염기성 아미노산으로서, 특히, L-리신, D,L-리신 및 아르기닌이 사용된다. 일정량의 글리신도 첨가될 수 있다.

O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산염은 오랫동안 다양한 징후, 예를 들면 상기 언급된 징후에 사용되어 왔다. 이러한 O-아세틸살리실산염의 좋은 용해도는 O-아세틸살리실산과 비교하여 특히 비경구 투여의 경우에 유리하다. 더구나, 비교 적 장기간의 경구투여의 경우에서, O-아세틸살리실산염의 좋은 내용성(耐容性;tolerability)이 강조될 수 있다.

이제까지의 O-아세틸살리실산염의 단점은 불충분한 안정성이었다. 한편으로는, 이 염으로부터 제조된 제약제제의 제한된 유통기한도 그에 기인한 것이다. 다른 한편으로는, 이 염의 불충분한 열안정성 때문에 활성 화합물의 필요할 수 있는 살균을 열살균으로는 실시할 수 없고, 반드시 다른 방법, 예를 들면 에틸렌 옥시드 가스를 사용해서 실시해야만 한다.

O-아세틸살리실산염의 낮은 안정성은 당업자에게 공지된 바와 같은 이 생성물의 O-아세틸살리실산 및 상응하는 아미노산으로 역반응이 일어나기 때문이다. 그런 다음, 그 아미노산은 O-아세틸살리실산과 반응하여 아세틸기가 제거되고(아미돌리시스;amidolysis), 살리실산을 방출한다. 그러나, 제약학적 제제에서 살리실산 존재는 바람직하지 않고, 따라서 낮은 허용치로 제한된다. 이러한 분해 반응은 pH-의존성인 것으로 알려져 있다(F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127). pH를 낮추면 방출되는 아미노산의 양성자화를 증가시키고, 이것은 O-아세틸살리실산과의 후속 반응을 불가능하게 하거나, 또는 매우 제한된 정도로만 가능하게 한다. 따라서, 아미돌리시스 및 살리실산의 방출은 억제된다.

O-아세틸살리실산염을 포함하는 제약학적 제제의 안정성을 증가시키기 위해, "산성" 안정화제, 예를 들면 염화칼슘을 첨가하는 것이 과거에 제안되었다(문헌[US-A-4265888] 참조). 그러나, 생성물 중 Ca 이온의 존재는 심혈관계 질병의 치료에서 허용되지 않는다.

O-아세틸살리실산염 생성물의 수분 함량이 그의 안정성에 큰 영향을 준다고 주장되고 있다. 따라서, O-아세틸살리실산염의 안정성을 높이는 다른 방법은 고온에서 건조시켜 잔류 수분 함량을 감소시키는 것이다. 그러나, 승온에서 강하게 건조시키는 것은 그에 필요한 온도에서의 상기 이미 언급했던 염의 불안정성 때문에 원하는 목적을 제한된 정도로 달성하거나 아니면 전혀 달성할 수 없다.

따라서, 본 발명의 목적은 향상된 안정성을 가져서 O-아세틸살리실산염의 지금까지 알려진 저장 및(또는) 살균에 대한 단점을 갖지 않는, O-아세틸살리실 산의 염기성 아미노산염을 포함하는 조성물을 입수할 수 있게 하는 것이다.

이 목적은 본 발명에 따라 표준 조건하에서 말베른(Malvern) 2600D 장치를 사용하여 측정된 입자크기 분포에서 입자의 60% 초과가 100 내지 200㎛의 범위의 입자크기를 갖고 평균 입자크기가 160㎛ 초과인 O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산염을 포함하는 조성물에 의해 달성될 수 있다.

본 발명에 따르면, 표준 조건하에서 말베른 2600D 장치를 사용하여 측정된 입자크기 분포에서 입자의 70% 초과가 100 내지 200㎛의 범위의 입자크기를 갖고 평균 입자크기가 170㎛ 초과인, O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산염을 포함하는 조성물이 바람직하다.

본 발명을 첨부한 도면에 의해 더욱 상세히 설명한다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 O-아세틸살리실산염의 입자크기 분포를 시판 되는 O-아세틸살리실산염 (아스피솔(등록상표))의 입자크기 분포와 비교한 그래프를 나타낸다.

도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 및 아스피솔(등록상표)에 대해 도 1에서 보여진 입자크기 분포의 곡선을 적분한 것이다.

도 3 및 4는 본 발명의 실시예 1에 따른 O-아세틸살리실산염의 결정 모양을 보여준다.

도 5 및 6은 아스피솔(등록상표)의 결정 모양을 나타낸다. 도 1 및 2에 보여진 입자 크기 분석은 동일한 결정을 사용하여 실시했다.

도 7은 다양한 온도에서의 안정성을 나타낸 그래프를 보여준다. 본 발명의 실시예 3에 따른 O-아세틸살리실산염 및 아스피솔(등록상표) 중의 유리 살리실산의 양(%)의 변화를 표시했다.

본 발명의 O-아세틸살리실산염은 입자크기 분석이 지금까지 알려진 O-아세틸살리실산염과는 명백히 유리한 쪽으로 다르다. 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염의 경우 입자크기 분포는 폭이 더 좁고, 평균입자 크기가 더 큰 입자치수 쪽으로 이동했다 (도 1 및 2 참조). 이것은 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염이 더 크고 더 균일한 모양의 (성장된) 결정으로 이루어짐을 의미한다. 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염은 폭이 더 좁은 입자크기 분포 및 더 큰 평균입자크기 뿐만 아니라, 추가로 매우 뚜렸한 결정 구조를 보인다 (도 3 및 4 참조). 이것과 비교해 볼 때, 시판 O-아세틸살리실산염인 아스피솔(등록상표)은 훨씬 덜 뚜렸한 결정 구조를 명백히 갖는다 (도 5 및 6).

상기에서 설명된 O-아세틸살리실산염의 유리한 성질 때문에 놀랍게도 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염의 잔류 수분함량을 매우 낮게 유지할 수 있고, 따라서, 상기에서 설명한 O-아세틸살리실산 및 상응하는 아미노산으로의 O-아세틸살리실산염의 역반응이 억제될 수 있다. O-아세틸살리실산염이 원래 흡습성이기 때문에, 이것은 더욱 더 매우 놀라운 것이다. 그러나, 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염은 놀랍게도 감소된 흡습성을 갖는다. 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염은 더 높은 잔류 수분 함량을 갖는 알려진 아세틸살리실산염보다 같은 온도에서 명백히 더욱 안정하다.

본 발명에 따른 염은 0.4% 미만, 바람직하게는 0.3% 미만, 특히 0.15% 미만의 잔류수분 함량을 갖는다.

도 7에서 볼 수 있듯이, 0.3% 미만의 잔류 수분 함량을 갖는 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염은 8주에 걸쳐 25℃의 온도에서 유리 살리실산의 비율이 거의 변화하지 않지만, 예를 들어 0.4% 초과의 잔류 수분 함량을 갖는 O-아세틸살리실산염은 상당히 분해가 되며, 유리 살리실산의 비율이 증가한다. 따라서, 본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염은 실온에서 또는 냉각하에서 장기간에 걸쳐 안정한 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 O-아세틸살리실산염은 이하의 방법에 따라 제조될 수 있다. 모든 출발 화합물은 시판된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아미노산은 L 또는 D 형일 수 있고, 또는 대안으로 D 및 L 형의 혼합물일 수 있다. 본 발명에서 "아미노산"이라는 용어는 특히 천연에서 생성되는 α-아미노산을 말하며, 또한 그들의 동족체, 이성질체 및 유도체도 포함한다. 거울상이성질체는 이성질체의 한 예로 언급될 수 있다. 유도체는 예를 들면 보호기를 가진 아미노산일 수 있다. 전형적인 염기성 아미노산의 예로 리신, 아르기닌, 오르니틴, 디아미노부티르산을 들 수 있다.

본 발명에 따르면, 반응물, 즉, O-아세틸살리실산 및 상응하는 아미노산의 용액들을 상압하에 30℃이하, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 가능한 빨리 합치고, 블렌딩해서, 균일상을 얻는다. 반응물에 적절한 용매는 물 또는 수혼화성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 특히 에탄올과 같은 알콜, 테트라히드로푸란(THF)같은 에테르, 또는 아세톤 같은 케톤이다.

반응물은 염기성 아미노산이 약간 과량으로 존재하도록 하는 양으로 사용된다. 본 발명에 따르면 O-아세틸살리실산 대 아미노산의 비는 1:1.05 내지 1:1.5가 바람직하고, O-아세틸살리실산 대 아미노산의 비가 1:1.05 내지 1:1.2인 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 따르면, O-아세틸살리실산 용액은 1 내지 10중량%, 바람직하게는 5 내지 10중량%, 특히 바람직하게는 6 내지 8중량%의 O-아세틸살리실산을 포함해야 한다. 염기성 아미노산의 용액은 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 15 내지 35중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 30중량%의 아미노산을 포함해야 한다.

그 다음, 이렇게 하여 얻은 균일한 혼합물에 종자 결정을 첨가하고(적절한 경우), 반응물에 비해 매우 과량, 예를 들면 20 내지 50% 강도 과량, 바람직하게는 30 내지 40% 강도 과량의 아세톤을 첨가함으로써, 본 발명에 따른 조성물의 결정화 가 일어난다. 본 발명에 따르면 결정화상의 온도를 가능한 좁은 범위내에서 유지하는 것이 중요하다. 온도는 40℃를 초과해서는 안되며, 바람직하게는 35℃ 미만으로 유지해야 한다. 본 발명에 따르면, 25℃ 미만의 온도, 특히 0℃의 온도가 바람직하다. 종자 결정으로는, 원하는 생성물의 결정, 예를 들면 아스피솔(등록상표) 결정을 사용할 수 있다. 결정화는 상압하에서 실시된다.

본 발명의 방법에서 마찬가지로 중요한 것은 결정화 동안에 특정의 교반에너지를 유지시키는 것이다. 출발 물질의 균일한 혼합물은 부드럽게만 교반될 수 있다. 사용된 교반에너지는 반응 매질 리터당 0.1W를 초과해서는 안된다. 본 발명에 따르면, 반응 매질 리터당 0.04 내지 0.06W의 교반에너지를 사용하는 것이 바람직하다. 가능한 교반기는 통상적이고 적절히 조절가능한 모든 교반기, 예를 들면 배플이 있는 교반 유닛 용기이다.

결정화를 위해서, 용액을 상기에 지시된 조건하에서 20시간 이하 동안 유지해야 한다. 본 발명에 따르면 상기에 지시된 조건하에서 10시간 미만의 결정화 시간이 바람직하며, 1 내지 8시간이 특히 바람직하다.

만약 원한다면, 본 발명에 따른 조성물은 추가로 글리신을 포함할 수 있다. 글리신의 양은 자유롭게 선택가능하다. 본 발명에 따르면, 반응용액 중 글리신 비율은 5 내지 30중량%, 바람직하게는 5 내지 15중량%, 특히 10중량%가 바람직하다.

본 발명에 따르면, 글리신은 반응물의 반응 혼합물에 수용액 또는 수혼화성 유기 용매의 용액으로 첨가될 수 있고, 상기에 설명된 용매를 유기 용매로 사용하는 것이 가능하다. 글리신은 이러한 반응물에 불활성 거동을 보여준다. 따라서, 본 발명에 따른 조건하에서는, 균일상으로부터 두 고체(O-아세틸살리실산염 및 글리신)의 결정화가 일어날 수 있다 (공결정화;cocrystallization).

그러나, 본 발명에 따르면 글리신은 또한 현탁액 형태로 O-아세틸살리실산염의 이미 결정화된 현탁액에 첨가될 수 있다. 글리신 현탁액은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따르면, 글리신 현탁액은 물 및 알콜(예를 들면 에탄올)의 용매 혼합물에서 제조하는 것이 바람직하다.

글리신의 첨가방법은 본 발명에 따른 조성물의 성질에 영향을 주지 않는다. 본 발명에 따른 조성물에 글리신을 첨가하는 것은 필수적인 것은 아님을 주의해야 한다. 특히, 글리신의 존재는 본 발명에 따른 조성물의 안정성에 영향을 주지 않는다.

그런 다음, 결정화물을 통상적인 방법으로, 예를 들면, 여과 또는 원심분리로 분리한다. 고체를 유기 용매, 에탄올 같은 본 발명에 따른 알콜 및(또는) 아세톤 같은 케톤 또는 알콜 또는 케톤의 혼합물, 예를 들면 에탄올 및 아세톤의 혼합물로 수차례 세척하거나, 또는 이러한 유형의 다양한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

그런 다음, 고체를 감압하에서 건조시킨다. 여기서 온도는 50℃ 미만, 바람직하게는 40℃ 미만, 특히 바람직하게는 35℃ 미만으로 유지해야 한다. 50mbar 미만, 바람직하게는 30mbar 미만의 압력을 고체에 가해야 한다. 건조는 통상적인 조건, 예를 들면, 건조장치에서 실시할 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 또한 전부 살균 조건하에서 실시할 수 있다. 이를 위해 필요한 상기 방법과의 차이점, 예를 들면, 사용되는 장비 및 출발 화합물의 살균은 당분야의 기술자에게 공지되어 있다.

본 발명에 따른 조성물은 진통제, 해열제, 항류마티스로서 및, 비-스테로이드계 소염제로서 예를 들면 류마티스 유형의 질병, 신경통, 근육통 및 편두통의 치료에 사용될 수 있다. 그러나, 특히, 심장혈관 및 뇌혈관 질환(예를 들면, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 안정성 및 불안정성 협심증, 급성 심근 경색증, 우회수술, PTCA, 스텐트 이식)의 예방 및 치료에서 혈소판 응집 억제제로서 사용될 수 있다. 또한, 응용분야는 HIV 환자의 면역계의 자극, 종양(예를 들면, 결장, 식도 또는 폐의 암종) 예방, 치매 증후군(예를 들면, 알츠하이머병)의 인지 황폐(cognition deterioration)의 완화, 담석 생성 억제 및 당뇨병의 치료이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물 및 무독성, 불활성인 제약학적으로 적절한 비히클을 포함하는 제약학적 제제 및 그 제제의 제조 방법을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 임의적으로 하나 이상의 상기 언급된 비히클내의 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 상기 언급된 제약학적 제제 중에 총 혼합물 중 약 0.1 내지 99.5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 95중량%의 농도로 존재해야 한다.

본 발명의 특별한 실시태양에서, 상기 언급된 제약학적 제제는 본 발명에 따른 조성물 이외에 또한 하나 이상의 ADP 수용체 길항제 (예를 들면, 티클로피딘 및 클로피도그렐), GPIIb/IIIa 수용체 길항제 (예를 들면, 압식시맙, 엡티파비티드, 티로피반, 오로피반, 제밀로피반 및 시브라피반), 포스포디에스테라제 억제제 (예 를 들면, 디피리다몰), 트롬빈 수용체 길항제 (예를 들면, 히루딘, 히룰로그 및 아르가트로반), Xa 인자 억제제 (예를 들면, 안티스타틴, DX-9065 및 펜타사카라이드), HMG-CoA 수용체 길항제 (예를 들면, 심바스타틴 및 세리바스타틴) 및(또는) 칼슘 길항제 (예를 들면, 니페디핀)같은 하나 이상의 추가 제약학적 활성 화합물의 유효량을 포함할 수 있다.

원하는 결과를 달성하기 위해, 일반적으로 본 발명에 따른 활성 화합물(들)을 24시간 마다 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 500mg, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 총량으로, 만약 적절하다면 수개의 개별 투여형 형태로, 투여하는 것이 인간 의학 및 수의학 모두에서 유리한 것으로 밝혀졌다. 개별 투여형은 바람직하게는 체중 1kg당 약 1 내지 약 80mg, 특히 3 내지 30mg의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함한다.

활성 화합물은 전신으로 및(또는) 국부적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적절한 방법, 예를 들면, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로의 경우, 활성 화합물은 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 활성 화합물을 빨리 및(또는) 조절된 양식으로 방출시키는 기지의 투여 형태, 예를 들면 타블렛 (코팅 안된 타블렛 및 코팅된 타블렛, 예를 들면 장용피, FDT(fast-dissolve tablets), 발포 타블렛, 저작(詛嚼;chewing) 타블렛), 캡슐, 코팅된 타블렛, 과립, 펠렛, 분말, 유화액, 현탁액 및 용액이 적절하다.

비경구 투여는 흡수단계를 우회하거나 (정맥내, 동맥내, 심장내, 척추내 또 는 요부내) 또는 흡수 삽입(근육내, 피하, 피부내 또는 복강내)으로 실시될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 적절한 투여 형태는 특히, 용액, 현탁액, 유화액, 동결건조물 및 살균된 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.

좌약 또는 경피 시스템 (예를 들면, 패치, ETS 시스템) 및 크림, 연고, 겔, 스프레이 형태 또는 유기 또는 무기 용매에 용해된 형태의 국소 사용으로도 투여 가능하다.

활성 화합물은 알려진 방법에 의해 언급된 투여형태로 전환될 수 있다. 이것은 불활성 무독성 제약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 실시될 수 있다. 이것에는 특히, 비히클 (예를 들면, 미세결정 셀룰로우즈), 용매 (예를 들면, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 (예를 들면, 소듐 도데실술페이트), 분산제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 생체중합체 (예를 들면, 알부민), 안정화제 (예를 들면, 아스코르브산 같은 항산화제), 착색제 (예를 들면, 산화철같은 무기 안료) 또는 맛 및(또는) 냄새 교정약이 포함된다.

본 발명을 이하의 비제한적인 바람직한 실시예를 가지고 더욱 자세히 나타낸다. 만약 달리 언급한 바 없으면, 모든 정량적인 데이타는 중량%이다.

실시예 1: 리신 아세틸살리실산염

살균되고, 피로겐이 없는, 배플이 장착된 교반 용기에 120kg의 에탄올 중 9.9kg의 O-아세틸살리실산의 피로겐이 없는 용액을 살균된 여과기를 통해 첨가했다. 피로겐이 없는 26.5kg의 물 중 9.0kg의 리신 히드레이트의 살균 여과된 피로 겐이 없는 용액을 20 내지 25℃에서 단시간내에 첨가하고, 온도가 30℃를 넘지 않도록 용액을 혼합했다. 50g의 종자 결정을 첨가하고, 이미 결정화된 혼합물을 120kg의 살균 여과된 아세톤과 0℃까지 냉각하며 혼합했다. 혼합물을 1 내지 8시간동안 0℃에서 부드럽게 교반하며 결정화하도록 놔뒀다. 결정물을 무균 조건하에서 여과 또는 원심분리로 분리시켰다. 습기가 있는 생성물을 분리 장치에서 에탄올로 수차례 헹궜다. 습기가 있는 생성물을 무균 조건하에서 건조기로 옮기고, 거기에서 30mbar 미만의 압력 및 40℃를 넘지 않는 온도로 건조했다.

89 내지 94%의 원하는 생성물을 얻었고, 잔류 수분 함량은 0.10 내지 0.15%였다.

실시예 2: 10% 글리신이 포함된 D,L-리신 아세틸살리실산염

살균되고 피로겐이 없는, 배플이 장착된 교반 용기에 145kg의 에탄올 중 9.9kg의 O-아세틸살리실산의 피로겐이 없는 용액을 살균된 여과기를 통해 첨가했다. 피로겐이 없는 35kg의 물 중 9.0kg의 D,L-리신 히드레이트 및 2.4kg의 글리신의 살균 여과된 피로겐이 없는 용액을 20 내지 25℃에서 단시간내에 첨가하고, 온도가 30℃를 넘지 않도록 용액을 혼합했다. 50g의 종자 결정을 첨가하고, 이미 결정화된 혼합물을 120kg의 살균 여과된 아세톤과 0℃에서 냉각하며 혼합했다. 혼합물을 1 내지 8시간동안 0℃에서 부드럽게 교반하며 결정화하도록 놔뒀다. 결정화물을 무균 조건하에서 여과 또는 원심분리로 분리했다. 습기가 있는 생성물을 분리장치내에서 에탄올 및 아세톤으로 연이어 세척했다. 습기가 있는 생성물을 무균 조건하에서 건조기로 옮기고, 거기에서 30mbar 미만의 압력 및 40℃를 넘지 않는 온도로 건조했다.

90 내지 95%의 원하는 생성물을 얻었고, 잔류 수분 함량은 0.10 내지 0.15%였다.

실시예 3: 10% 글리신이 포함된 D,L-리신 아세틸살리실산염

살균되고 피로겐이 없는, 배플이 장착된 교반 용기에 120kg의 에탄올 중 9.9kg의 O-아세틸살리실산의 피로겐이 없는 용액을 살균된 여과기를 통해 첨가했다. 피로겐이 없는 26.5kg의 물 중 9.0kg의 리신 히드레이트의 살균 여과된 피로겐이 없는 용액을 20 내지 25℃에서 단시간내에 첨가하고, 온도가 30℃를 넘지 않도록 용액을 혼합했다. 50g의 종자 결정을 첨가하고, 이미 결정화된 혼합물을 120kg의 살균 여과된 아세톤과 0℃에서 냉각하며 혼합했다. 혼합물을 1 내지 8시간동안 0℃에서 부드럽게 교반하며 결정화하도록 놔뒀다. 25kg의 에탄올 및 8kg의 피로겐이 없는 물 중 2.1kg의 글리신의 무균된 현탁액을 별도의 무균되고, 피로겐이 없는 교반 용기내에서 제조했다. 이것을 살리실산 염 현탁액에 첨가했다. 결정화물을 무균 조건하에서 여과 또는 원심분리로 분리했다. 습기가 있는 생성물을 분리장치내에서 에탄올로 세척했다. 습기가 있는 생성물을 무균 조건하에서 건조기로 옮기고, 거기에서 30mbar 미만의 압력 및 40℃를 넘지 않는 온도로 건조했다.

89 내지 94%의 원하는 생성물을 얻었고, 잔류 수분 함량은 0.10 내지 0.15%였다.

입자크기 분포의 측정

본 발명에 따른 조성물 및 시판 아스피솔(등록상표) (Bayer AG에서 판매함) 를 이하의 표준조건하에서 말베른(Malvern)의 말베른 2600D 측정장치로 조사했다.

말베른 2600 측정장치는 He/Ne 레이저, 자동온도조절 저장시스템이 있는 측정 큐벳(cuvette), 푸리에 렌즈 및 다성분 검출기로 구성되어 있다. 측정된 빛 세기는 입자크기 분포로 변환된다. 각 측정 전에 레이저 및 렌즈의 정렬을 수동으로 조정하고, 측정 장비를 블랭크 측정으로 점검한다. 블랭크 펄스는 검출기 성분당 최대값 20을 넘어서는 안된다.

조사할 시료를 손으로 약 15초 동안 진탕하고; 그런 다음 스패튤라로 시료를 채취했다. 시료의 양은 측정 장비의 허용가능 엄폐 영역(permissible obscuration area) (0.1-0.3)에 따라 결정된다. 채취한 시료를 바이실론(Baysilon) M10(등록상표) (Bayer AG)같은 통상적인 분산제를 사용하여 (유리 막대로 교반시켜) 부드럽게 비이커 내에 미리 분산시킨 후, 마찬가지로 그 분산제로 채워진 측정 장치의 저장소에 채웠다. 대표적인 시료채취를 보장하기 위해, 비이커를 분산제로 완전히 헹궜다.

설정 촛점 길이(set focal length)를 300mm로, 온도조절을 20℃로, 허용가능 엄폐 영역을 0.1-0.3으로 하여 측정을 실시했다.

0, 15 및 60초간의 초음파처리 후에 생성물을 측정했다. 이를 위해서, 초음파 핑거(ultrasonic finger)를 생성물 순환 저장소에 위치시켰다. 현탁액을 폐쇄 순환으로 측정 큐벳을 통해 펌핑했다. 검출기로 기록된 신호를 분석하고, 입자 크기 분포로 변환시켰다.

그렇게 얻은 결과를 도 1 및 2에 나타냈다.

Claims (45)

1. O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산염이 표준 조건하에서 말베른(Malvern) 2600D 장치를 사용하여 측정된 입자크기 분포에서 입자의 60% 초과가 100 내지 200㎛의 범위의 입자크기를 갖고, 평균 입자크기가 160㎛ 초과인 것을 특징으로 하는, O-아세틸살리실산의 염기성 아미노산염을 포함하는 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 염이 표준 조건하에서 말베른 2600D 장치를 사용하여 측정된 입자크기 분포에서 입자의 70% 초과가 100 내지 200㎛의 범위의 입자크기를 갖고, 평균 입자크기가 170㎛ 초과인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기성 아미노산이 리신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴 및 디아미노부티르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 염기성 아미노산이 리신임을 특징으로 하는 조성물.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5 내지 15중량%의 글리신을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10중량%의 글리신을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 상압하에 30℃미만의 온도에서 물 또는 수혼화성 유기용매 중의 염기성 아미노산 및 O-아세틸살리실산의 용액들을 아미노산이 반응용액 중에 약간 과량으로 존재하도록 빨리 합치고, 상압하에 40℃ 미만의 온도에서 아세톤을 첨가하고, 반응 매질 1L당 0.1W 이하의 교반 에너지로 20시간 이하동안 교반하고, 고체를 분리하고, 유기 용매로 세척하고, 50mbar 미만의 압력하에 50℃ 미만의 온도에서 건조하는 것을 포함하는 제1항 또는 제2항의 조성물의 제조방법.
8. 제7항에 있어서, 염기성 아미노산과 O-아세틸살리실산의 용액들을 상압하에 20 내지 25℃의 온도에서 합치는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제7항에 있어서, 반응 용액 중 O-아세틸살리실산 대 아미노산의 비가 1:1.05 내지 1:1.2인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제7항에 있어서, 반응물의 양보다 30 내지 40 중량% 많은 양의 아세톤을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제7항에 있어서, 아세톤의 첨가 중 및 첨가 후의 온도가 0℃인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제7항에 있어서, 아세톤 첨가 후, 혼합물을 1 내지 8시간동안 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제7항에 있어서, 교반 에너지가 반응 매질 1리터당 0.04 내지 0.06W인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제7항에 있어서, 건조를 35℃ 미만의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제7항에 있어서, 건조를 30mbar 미만의 압력에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제7항에 있어서, 10중량%의 글리신을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제7항에 있어서, 살균 조건하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제1항 또는 제2항의 조성물을 포함하는 관절염, 신경통, 근육통 및(또는) 편두통 치료용 약품.
19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 추가 제약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품.
20. 삭제
21. 제1항 또는 제2항의 조성물을 포함하는, 심근 경색증, 뇌졸중, 허혈성 심장질환, 협심증, 우회 수술, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty; PTCA) 및(또는) 스텐트 이식의 치료용 약품.
22. 제3항에 있어서, 5 내지 15중량%의 글리신을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
23. 상압하에 30℃미만의 온도에서 물 또는 수혼화성 유기용매 중의 염기성 아미노산 및 O-아세틸살리실산의 용액들을 아미노산이 반응용액 중에 약간 과량으로 존재하도록 빨리 합치고, 상압하에 40℃ 미만의 온도에서 아세톤을 첨가하고, 반응 매질 1L당 0.1W 이하의 교반 에너지로 20시간 이하동안 교반하고, 고체를 분리하고, 유기 용매로 세척하고, 50mbar 미만의 압력하에 50℃ 미만의 온도에서 건조하는 것을 포함하는 제3항의 조성물의 제조방법.
24. 상압하에 30℃미만의 온도에서 물 또는 수혼화성 유기용매 중의 염기성 아미노산 및 O-아세틸살리실산의 용액들을 아미노산이 반응용액 중에 약간 과량으로 존재하도록 빨리 합치고, 상압하에 40℃ 미만의 온도에서 아세톤을 첨가하고, 반응 매질 1L당 0.1W 이하의 교반 에너지로 20시간 이하동안 교반하고, 고체를 분리하고, 유기 용매로 세척하고, 50mbar 미만의 압력하에 50℃ 미만의 온도에서 건조하는 것을 포함하는 제5항의 조성물의 제조방법.
25. 제9항에 있어서, 반응물의 양보다 30 내지 40 중량% 많은 양의 아세톤을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제9항에 있어서, 아세톤의 첨가 중 및 첨가 후의 온도가 0℃인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제9항에 있어서, 아세톤 첨가 후, 혼합물을 1 내지 8시간동안 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제9항에 있어서, 교반 에너지가 반응 매질 1리터당 0.04 내지 0.06W인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제9항에 있어서, 건조를 35℃ 미만의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제9항에 있어서, 건조를 30mbar 미만의 압력에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
31. 제9항에 있어서, 10중량%의 글리신을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 제9항에 있어서, 살균 조건하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
33. 제3항의 조성물을 포함하는, 관절염, 신경통, 근육통 및(또는) 편두통 치료용 약품.
34. 제33항에 있어서, 하나 이상의 추가 제약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품.
35. 제3항의 조성물을 포함하는, 심근 경색증, 뇌졸중, 허혈성 심장질환, 협심증, 우회 수술, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA) 및(또는) 스텐트 이식의 치료용 약품.
36. 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가 제약학적 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약품.
37. 제7항에 있어서, 아세톤과 함께 종자 결정을 추가로 첨가하는 방법.
38. 제7항에 있어서, 건조 단계 후 5 내지 30 중량% 글리신을 반응 용액에 물 또는 수혼화성 유기 용매 중의 용액으로 첨가하거나, O-아세틸살리실산염의 결정화된 현탁액에 현탁액으로 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
39. 제23항에 있어서, 아세톤과 함께 종자 결정을 추가로 첨가하는 방법.
40. 제23항에 있어서, 건조 단계 후 5 내지 30 중량% 글리신을 반응 용액에 물 또는 수혼화성 유기 용매 중의 용액으로 첨가하거나, O-아세틸살리실산염의 결정화된 현탁액에 현탁액으로 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
41. 제24항에 있어서, 아세톤과 함께 종자 결정을 추가로 첨가하는 방법.
42. 제24항에 있어서, 건조 단계 후 5 내지 30 중량% 글리신을 반응 용액에 물 또는 수혼화성 유기 용매 중의 용액으로 첨가하거나, O-아세틸살리실산염의 결정화된 현탁액에 현탁액으로 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
43. 제19항에 있어서, 추가 제약학적 활성 성분이 ADP 수용체 길항제, GPIIb/IIIa 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 트롬빈 수용체 길항제, Xa 인자 억제제, HMG-CoA 수용체 길항제 및 칼슘 길항제로부터 선택되는 것인 약품.
44. 제34항에 있어서, 추가 제약학적 활성 성분이 ADP 수용체 길항제, GPIIb/IIIa 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 트롬빈 수용체 길항제, Xa 인자 억제제, HMG-CoA 수용체 길항제 및 칼슘 길항제로부터 선택되는 것인 약품.
45. 제36항에 있어서, 추가 제약학적 활성 성분이 ADP 수용체 길항제, GPIIb/IIIa 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 트롬빈 수용체 길항제, Xa 인자 억제제, HMG-CoA 수용체 길항제 및 칼슘 길항제로부터 선택되는 것인 약품.

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