CN102503845A - 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 - Google Patents

一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 Download PDF

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陈秀秀
扈银霞
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Abstract

本发明公开了一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用。该制备方法具体如下：用水溶解DL-赖氨酸，使DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为30～35％，除菌，得到DL-赖氨酸水溶液；用有机溶剂溶解阿司匹林，使阿司匹林的终浓度为质量分数18～20％，除菌，得到阿司匹林有机溶液；在阿司匹林有机溶液加入DL-赖氨酸水溶液，其中阿司匹林与DL-赖氨酸按质量比1～1.2∶1配比；搅拌下充分反应，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐；析出完全后，分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，有机溶剂洗涤，干燥，得到DL-赖氨酸阿司匹林盐。本发明所提供的制备方法生产成本低，步骤简单。通过本发明所述的制备方法得到的产品得率高，质量高，稳定性好，各项指标均达到***药品标准。

Description

一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用
技术领域
本发明特别涉及一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用，属于化学合成领域。
背景技术
DL-赖氨酸阿司匹林盐是目前国内临床上广泛应用的解热镇痛药物，其原料及注射剂已收入国家***药品标准二部四册。本品1970年由法国Egic公司开发上市，剂型有注射剂与口服剂，由于其具有起效快、血药浓度高、疗效明显等优点，此后其它各国相继试制与生产，但现有的DL-赖氨酸阿司匹林盐制备方法多存在产品稳定性差的问题，易分解出水杨酸，导致药品的刺激性和致敏性增加，从而DL-赖氨酸阿司匹林盐的应用受到一定的限制，各药厂也纷纷对其稳定性进行了大量研究，相继提高了***药品标准各项指标。
目前，DL-赖氨酸阿司匹林盐主要有以下制备方法：
重庆制药六厂周玉梅将DL-赖氨酸与阿司匹林分别溶于适量乙醇中，混合反应二小时，过滤得到DL-赖氨酸阿司匹林盐(周玉梅，刘昌华和王沈溶.赖氨匹林的制备[J]；中国医药工业杂志；1988年02期)。本发明发明人对此方法进行了研究，虽然产率高达88％，但产品质量不合符要求，阿司匹林与赖氨酸含量均不符合要求，产品水杨酸也大大超标。
廷边医学院制药厂黄行铁将DL-赖氨酸与阿司匹林分别溶于适量水与乙醇中，将赖氨酸水溶液缓慢加入到阿司匹林乙醇溶液中，反应完全后，加入丙酮，同时降温析晶得到DL-赖氨酸阿司匹林盐(黄行铁，朱昌烈和金应燮.赖氨匹林制造工艺的探讨[J]；延边大学医学学报；1986年04期)。本发明发明人对此方法进行了研究，产品稳定性差，存放时间短，且工艺过程用得了有毒溶剂丙酮，产品有一定的丙酮残留，对环境也造成一定的污染。
专利号为ZL92104036.9、名称为“赖氨匹林的制造方法”的国家发明专利公开了将赖氨酸水溶液在20～40分钟内均匀加入到阿司匹林醇溶液中，加完后使反应液在醇水比在65∶35～71∶29的范围内，然后再加入无水乙醇使反应液醇水比提高至72∶28～90∶10，然后经降温、保温、分离结晶、真空干燥等常规工艺制得赖氨匹林。该专利通过控制醇水的浓度，调节赖氨匹林的反应速度，但是本发明发明人对此方法研究发现，制备重复性差。
专利申请号为200910090263.5、名称为“改进的赖氨匹林的制备方法”的国家发明专利申请公开了一种改进的赖氨匹林的制备方法，在15～25℃下向阿司匹林的醇液中加入质量百分浓度为25～30％的赖氨酸水溶液，使赖氨酸质量与阿司匹林质量比在1∶1.3～1∶1.5之间，搅拌析晶5～15分钟，然后加入为阿司匹林质量的3～4倍量析出醇，降温10℃以内，并搅拌养晶0.5～1.5小时，过滤得晶体，用适量无水乙醇洗涤晶体，真空干燥得到赖氨匹林。本发明发明人按照上述工艺对此方法进行重复，产品质量符合***药品标准各项指标，但在生产工艺过程中需要加入大量析出醇，且需要降低反应体系温度，步骤复杂，成本较高。
以上的方法在成盐析出时都需要使用大量的醇，导致生产成本的增加，而且额外需要降低温度待DL-赖氨酸阿司匹林盐析出，步骤复杂。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，包含以下步骤：
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：用水溶解DL-赖氨酸，使DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为30～35％，无菌过滤，得到DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林有机溶液的配制：用有机溶剂溶解阿司匹林，使阿司匹林的终浓度为质量分数18～20％，无菌过滤，得到阿司匹林有机溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：往步骤(2)制备的阿司匹林有机溶液中加入步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液，其中阿司匹林与DL-赖氨酸按质量比1～1.2∶1配比；搅拌下充分反应2～4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐；析出完全后，分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，有机溶剂洗涤，干燥，得到DL-赖氨酸阿司匹林盐；
步骤(1)中所述的水优选为纯化水；所述的溶解的温度优选为室温；
步骤(1)中所述的DL-赖氨酸的终浓度更优选为质量分数为31.8～35％；
步骤(1)中所述的无菌过滤优选使用孔径为0.22μm的膜过滤；
步骤(2)中所述的有机溶剂包括无水乙醇、无水甲醇和丙酮；所述的溶解的温度优选为室温；
步骤(2)中所述的阿司匹林的终浓度更优选为质量分数18.92～19.68％；
步骤(2)中所述的无菌过滤优选使用孔径为0.22μm的膜过滤；
步骤(3)中所述的阿司匹林与所述的DL-赖氨酸更优选按质量比1～1.16∶1配比；
步骤(3)中所述的有机溶剂包括无水乙醇、无水甲醇和丙酮；
步骤(3)中所述的干燥的方式优选为真空干燥；
所述的真空干燥的条件优选为40～60℃干燥4～8小时；
步骤(3)中所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的酸值在6以下，游离水杨酸在0.3％以下，DL-赖氨酸含量为质量百分比43.9～45.7％，阿司匹林含量为质量百分比54.1～56.3％；
所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法在大规模生产DL-赖氨酸阿司匹林盐中的应用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明所提供的制备方法生产成本低，步骤简单：工艺过程有机溶剂用量很少，毋需降低反应体系温度，从而大大降低了生产成本。
(2)通过本发明所述的制备方法得到的产品得率高(80％以上)，质量高(产品酸值在6以下，游离水杨酸在0.3％以下，DL-赖氨酸含量为质量百分比43.9～45.7％，阿司匹林含量为质量百分比54.1～56.3％)，稳定性好，各项指标均达到***药品标准，且通过改变物料的投料比(赖氨酸∶阿司匹林＝1∶1～1∶1.2)、反应体系中水分含量的控制，使关健指标游离水杨酸与酸度远远高于***药品标准。
附图说明
图1是本发明所述的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸8.4kg加入反应罐，然后加水16.8kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为33.3％，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林9.6kg加入反应罐，然后加入40kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.35％wt，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1.14)，搅拌反应3小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，40℃真空干燥4小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐15.2kg，收率84.4％。
所得产品经检测(化学药品地标升国标16册WS1-XG-015-2001Z)阿司匹林55.2％wt，赖氨酸44.7％wt，酸值：pH＝5.6，游离水杨酸0.2％。产品质量远远高于***药品标准。
所得产品检测后用经过清洗、灭菌好的包装材料包装、入库。
实施例2
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸8.4kg加入反应罐，然后加水15.6kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为35％，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林9.8kg加入反应罐，然后加入42kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为18.92％wt，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1.16)，搅拌反应2小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，50℃真空干燥6小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐15.5kg，收率85.2％。
所得产品经检测：阿司匹林55.4％wt，赖氨酸44.2％wt，酸值：pH＝5.8，游离水杨酸0.2％。产品质量远远高于***药品标准。
所得产品检测后用经过清洗、灭菌好的包装材料包装、入库。
实施例3
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸9.8kg加入反应罐，然后加水21kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为31.8％，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林9.8kg加入反应罐，然后加入40kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.68％wt，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，60℃真空干燥5小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐17.5kg，收率89.3％。
所得产品经检测：阿司匹林55.4％wt，赖氨酸45.2％wt，酸值：pH＝5.7，游离水杨酸0.2％。产品质量远远高于***药品标准。
所得产品检测后用经过清洗、灭菌好的包装材料包装、入库。
实施例4
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸9.8kg加入反应罐，然后加水21kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为31.8％，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林甲醇溶液的配制：称取阿司匹林9.8kg加入反应罐，然后加入40kg无水甲醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.68％wt，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的阿司匹林甲醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林甲醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水甲醇洗涤，40℃真空干燥8小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐16.5kg，收率84.2％。
所得产品经检测：阿司匹林54.8％wt，赖氨酸44.9％wt，酸值：pH＝5.7，游离水杨酸0.2％。产品质量远远高于***药品标准。
所得产品检测后用经过清洗、灭菌好的包装材料包装、入库。
实施例5
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸8.5kg加入反应罐，然后加水16.8kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为33.6％，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林丙酮溶液的配制：称取阿司匹林9.5kg加入反应罐，然后加入40kg丙酮，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.19％wt，使用孔径为0.22μm的膜过滤，得到无菌的阿司匹林丙酮溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液快速加入到步骤(2)制备的阿司匹林丙酮溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1.14)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量丙酮洗涤，50℃真空干燥4小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐14.7kg，收率81.6％。
所得产品经检测：阿司匹林55.4％wt，赖氨酸45.2％wt，酸值：pH＝5.5，游离水杨酸0.2％。产品质量远远高于***药品标准。
所得产品检测后用经过清洗、灭菌好的包装材料包装、入库。
对比实施例1
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：同实施例3步骤(1)，得到DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林9.5kg加入反应罐，然后加入40kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.19％wt，无菌过滤得到阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶0.97)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，40℃真空干燥8小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐16.2kg，收率83.9％。
所得产品经检测：阿司匹林53.5％wt，赖氨酸45.6％wt，酸值：pH＝6.5，游离水杨酸0.3％。因反应体系中DL-赖氨酸过量，导致产品中阿司匹林含量偏低，含量不在标准值54.1～56.3％内，产品质量不合格。
对比实施例2
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸9.8kg加入反应罐，然后加水22kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为30.8％，无菌过滤(0.22μm)，得到DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林12.45kg加入反应罐，然后加入50kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.94％wt，无菌过滤得到阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1.27)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，60℃真空干燥6小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐18.2kg，收率81.8％。
所得产品经检测：阿司匹林55.5％wt，赖氨酸43.3％wt，酸值：pH＝5.5，游离水杨酸0.4％。因反应体系中阿司匹林过量，导致阿司匹林的含量不在标准值54.1～56.3％内，DL-赖氨酸含量也不在标准值43.9％-45.7％内，产品质量不合格。
对比实施例3
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸9.8kg加入反应罐，然后加水25kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为28.16％，无菌过滤，得到DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林9.8kg加入反应罐，然后加入40kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.68％wt，无菌过滤得到阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，50℃真空干燥7小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐14.2kg，收率72.45％。
所得产品经检测：阿司匹林54.5％wt，赖氨酸45.3％wt，酸值：pH＝6.6，游离水杨酸0.6％。因DL-赖氨酸水溶液浓度为28.16％，所得产品pH值超标，产品质量不合格，且反应体系水的百分含量高，产品收率较低。
对比实施例4
制备DL-赖氨酸阿司匹林盐，如图1所示。
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：称取DL-赖氨酸9.8kg加入反应罐，然后加水17kg，搅拌溶解，DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为36.57％，无菌过滤，得到DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林乙醇溶液的配制：称取阿司匹林9.8kg加入反应罐，然后加入40kg无水乙醇，搅拌溶解，阿司匹林的终浓度为19.68％wt，无菌过滤得到阿司匹林乙醇溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：将步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液一次性加入到步骤(2)制备的阿司匹林乙醇溶液中(DL-赖氨酸与阿司匹林质量比为(1∶1)，搅拌反应4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐。待析出完全后过滤分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，用少量无水乙醇洗涤，50℃真空干燥8小时得到DL-赖氨酸阿司匹林盐17.2kg，收率87.76％
所得产品经检测：阿司匹林54.5％wt，赖氨酸44.3％wt，酸值：pH＝5.6，游离水杨酸1.0％。因DL-赖氨酸水溶液浓度为36.57％，所得产品游离水杨酸超标，产品不合格。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)DL-赖氨酸水溶液的配制：用水溶解DL-赖氨酸，使DL-赖氨酸的终浓度为质量分数为30～35％，无菌过滤，得到DL-赖氨酸水溶液；
(2)阿司匹林有机溶液的配制：用有机溶剂溶解阿司匹林，使阿司匹林的终浓度为质量分数18～20％，无菌过滤，得到阿司匹林有机溶液；
(3)DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备：往步骤(2)制备的阿司匹林有机溶液中加入步骤(1)制备的DL-赖氨酸水溶液，其中阿司匹林与DL-赖氨酸按质量比1～1.2∶1配比；搅拌下充分反应2～4小时，析出DL-赖氨酸与阿司匹林成盐；析出完全后，分离得到DL-赖氨酸与阿司匹林成盐，有机溶剂洗涤，干燥，得到DL-赖氨酸阿司匹林盐。
2.根据权利要求1所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的水为纯化水。
3.根据权利要求1所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中所述的无菌过滤为使用孔径为0.22μm的膜过滤。
4.根据权利要求1所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：步骤(2)和(3)中所述的有机溶剂为醇或酮中的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：所述的醇为无水乙醇或无水甲醇；所述的酮为丙酮。
6.根据权利要求1所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的阿司匹林与所述的DL-赖氨酸按质量比1～1.16∶1配比。
7.根据权利要求1所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的干燥的方式为真空干燥。
8.根据权利要求7所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：所述的真空干燥的条件为40～60℃干燥4～8小时。
9.根据权利要求1所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的酸值在6以下，游离水杨酸在0.3％以下，DL-赖氨酸含量为质量百分比43.9～45.7％，阿司匹林含量为质量百分比54.1～56.3％。
10.权利要求1～9任一项所述的DL-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法在大规模生产DL-赖氨酸阿司匹林盐中的应用。
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