TWI251487B - Modified release pharmaceutical compositions - Google Patents

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TWI251487B
TWI251487B TW093109152A TW93109152A TWI251487B TW I251487 B TWI251487 B TW I251487B TW 093109152 A TW093109152 A TW 093109152A TW 93109152 A TW93109152 A TW 93109152A TW I251487 B TWI251487 B TW I251487B
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Nicola Jayne Lilliott
Donald Colin Mackenzie
Vincenzo Re
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Description

1251487 坎、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-新穎組成物，特別是關於改變性釋放組成物 及其於醫藥上的用途’尤其是用於治療糖尿病，宜為第2型糖尿 病及伴隨著糖尿病之狀況。 【先前技術】 α糖武酶抑制劑抗血糖過高藥劑（或以糖武酶抑制劑）及雙胍 抗血糖過高藥劑（或雙胍類）通常係用於治療第2型糖尿病。以糖 甙酶抑制劑之例為阿卡波糖（Acarb〇se)，弗利糖（voglib〇se)， 愛密利特（emiglitate)及米利醇（miglitol)。雙胍之特別例為 1，1-二甲基雙胍（或二甲雙胍）。 胰島素促泌素為可藉著胰臟之β細胞提昇胰島素增加分泌 之化合物。磺醯尿素類為胰島素促泌素熟知之例。磺醯尿素類係 作為抗血糖過少劑且用於治療第2型糖尿病。磺醯尿素類之例包 括優降糖（或glyburide)，吡磺環己脲，甲磺吡脲，米派脲 (glimepiride)，曱苯石黃吖尿素（tolazamide)及甲苯磺丁尿素。 歐洲專利案專刊0, 306, 228號中揭示關於某些噻唑烷二酮衍 生物為具有抗血糖過高及血脂肪過少的活性。EP 0306228號中揭 示一特別的噻唑烷二酮為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基）胺基） 乙氧基]苄基]噻唑烷-2, 4-二酮（於下文中為化合物（1)〃）。 W094/05659中揭示某些化合物（I)鹽類包括其實例1之順式丁烯 二酸鹽。 6 1251487 化合物（i)為已知於、、胰島素敏化物〃抗血糖過高藥劑等級 之例。特別是化合物（I)為喧11坐烧二酮膜島素敏化物。 歐洲專利案專刊編號：0008203, 0139421，0032128, 0428312， 0489663 ， 0155845 ， 0257781 ， 0208420 ， 0177353 ， 0319189 ， 0332331，0332332，0528734，0508740 ;國際專利案專刊編號： 92八8501，93/02079，93/22445 及美國專利 5104888 及 5478852 號，中亦揭示某些噻唑烷二酮胰島素敏化物類。 另一系列之化合物一般被公認為具有胰島素敏化物活性者 為彼等揭示於國際專利案專刊編號：W093/21166及W094/01420 中化合物之代表。此等化合物於文中係指、無環族胰島素敏化 物。無環族胰島素敏化物之其他實例為彼等揭示於美國專利 5232945號及國際專利案專刊編號W092/03425及W091/19702中 者。 其他胰島素敏化物之例為彼等揭示於歐洲專利案專刊編號 0533933，日本專利案專刊編號05271204及美國專利5264451號 中者。 上面提及之專刊係併入本文作為參考。 【發明内容】 現今已指出某些含化合物（I)之改變性釋放醫藥組成物容許以 一曰單次劑量給藥，其可在血糖之控制上保持持續性方便且有利 的效應而沒有可觀察到之不利副作用。因此此等配方特別有用於 治療糖尿病，特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況。 1251487 口此，此等改變性釋放係考慮特別有用於胰島素敏化物與其 他抗糖尿藥劑合併之傳送上，用於治療糖尿病，特別是第2型 糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況。 α此本發明係提供一醫藥組成物適合治療哺乳動物中，例 如人類之糖尿病’特別是第2型糖尿病及伴隨著糖尿病之狀況，其 、’、、匕括胰島素敏化物，例如化合物（I)及另外的抗糖尿藥 d例如’ 0C糖武酶抑制劑，雙胍或胰島素促泌素及其製藥上可 接受之載體，其中組成物係安排為提供至少—種胰島素敏化物及 其他抗糖尿藥劑之改變性釋放。 另一觀點言，本發明提供一改變性釋放醫藥組成物適合治療 哺乳動物中，例如人類之糖尿病，特別是第2型糖尿病及伴隨著糖 尿病之狀況’其組成物包括：胰島素敏化物，例如化合物⑴及另 外的抗糖尿藥劑’例如，嫌武酶抑制劑，雙胍或胰島素促泌素及 其製樂上可接文之載體’其中載體係安排為提供至少—種騰島素 敏化物及其他抗糖尿藥劑之改變性釋放。 胰島素敏化物及其他抗糖尿藥劑二者之釋放係經適當地改 變。 然而，可期待只有月夷島素敏化物之釋放係經改變的。亦可期 待只有其他抗糖尿藥劑之釋放係經改變的。 又J具餘的活性劑當然係 為非改變性釋放。 適當的改變性釋放為延遲性’脉動性或持續性釋放。 1251487 在一方面，改變性釋放係為延遲性釋放。 延遲性釋放係藉著使用抗胃酸配方，例如，腸配方，例如， 以抗胃酸聚合物包覆旋劑，例如優大吉（Eudragit) L100-55而習 用地獲得。其他抗胃酸聚合物包括丙烯酸甲酯，纖維素醋酸酯酞 酸酯，聚乙烯基醋酸酯酞酸酯，羥基丙基曱基纖維素聚酞酸酯， 特別是阿瓜特利（Aquateric)，舒特利（Sureteric)及 HPMCP-HP-55S 。 包覆腸衣的錠劑可為單層錠劑，其活性劑係於壓縮成錠劑 形式前先換合或為多層疑劑’例如’二-或三-層旋劑’其中，各 活性劑係存在於壓縮錠劑形式内之不連續層中。該不連續錠劑層 可依所需提供各活性劑之改變性或非改變性釋放而安排。 在進一步之觀點中，改變性釋放係為一持續性釋放，例如， 可在至多26小時之期間内，典型地在4至24小時範圍内提供活 性劑之有效性釋放。 持續性釋放係藉著使用持續性釋放基質，通常係以錠劑形 式，例如，崩解性，非崩解性及侵钱性基質典型地提供。 持續性釋放係藉著使用非崩解性基質錠劑配方，例如，將 優大吉RS併入錠劑中而適當地獲得。或者非崩解性基質錠劑配 方係藉著將丙烯酸甲酯，纖維素醋酸酯，羥基丙基甲基纖維素酞 酸酯，特別是優大吉L及RL，卡波普（Carbopol)971P， HPMCP-HP-55S併入錠劑中而提供。 1251487 持續性釋放係葬 "旨，曱基纖維素二二性基質錠劑配方’例如，將丙烯酸 併至錠劑中進—步獲得別疋優大吉L，甲基纖維素(Meth〇cei顺 持續性釋放亦可藉炎 ψ gt r ^ '少、匕覆的錠劑，例如，將丙烯酸 甲-曰’乙基麟素，纖維素 .c , 特別疋優大吉RS，舒利司 (SureleaSe)應用至錠劑中而達成。 持續性釋放亦可藉著多層 配製或作為分離層，例如，作各活_係與其他層一起 麻，作絲質錠劑，於 持續性釋放上提供進—步控制。 f炤之 還有1進步之觀點中，改變性釋放係為一脉動性釋放，例 如’母24㈣可提供至多4,例如2小時活性劑之脉動。 月水動性釋放之一種形式為活性劑之非改變性釋放盘延遲性 釋放的組合型。 μ 適當的改變性釋放包括㈣性釋放。本發明之組成物亦可想 像為脉動性’料性及/或持續性釋放的組合型用於活性劑上，因 此能使例如’武藥在不同時門德 ^間釋放。例如，組成物中含胰島素敏 化物及’二甲雙胍，可安排組成物釋放二甲雙脈過夜。 適當的cx糖武酶抑制劑為阿卡波糖（Acarb〇se)。 其他適當的α糖武酶抑制#!為愛密職（emigHt咖）及米利 醇（miglitol)。進一步適當的以糖武酶抑制劑為弗利糖 (voglibose) 〇 1251487 適當的雙胍類包括二甲雙胍，丁雙胍或苯乙雙胍，特別是二 甲雙胍。 適當的胰島素促泌素包括磺醯尿素類。
適當的磺醯尿素類包括優降糖，吡磺環己脲，甲磺吡脲，米 派脲（glimepiride)，甲苯磺吖尿素（tolazamide)及甲苯石黃丁尿 素。另一磺醯尿素類包括乙醯苯磺醯環己尿素，磺胺丁尿素，氣 磧丙尿素，曱磺冰片脲，奎酮脲（glicluidone)，森肽脲 (glisentide)，索胺脲（glisolamide)，唑磺箪脲，吡胺降糖 (glyclopyamide)及甘胺醯基醯胺（glycylamide)。亦包括績酷尿 素五肽脲（glipentide)。 進一步適當的胰島素促泌素包括雷帕里奈（repaglinide)。另 外的胰島素促泌素為拿鐵里奈（nateglinide)。 較佳的噻唑烷二酮胰島素敏化物為化合物（I)。 其他適當的噻吐院二_胰島素敏化物包括（ + )—5-[[4-[(3, 4-二氫-6-羥基-2, 5, 7, 8-四曱基〜2H-卜苯並吡喃-2-基）曱氧基]苯 · 基]曱基]-2,4-噻唑烷二酮（或特利塔唑（化〇21]^犯〇116))， 5-[4-[(1-甲基環己基）甲氧基]苄基]噻唑烷一2, 4-二酮（或西利 塔唑（Ciglitazcme))，5-[4-[2〜（5—乙基吡啶_2—基）乙氧基]苄基]· 噻唑烷-2,4-二酮（或皮歐利塔唑（pi〇gHtaz〇ne))，或5—[(2 一苄 基-2, 3-二氫乙基苯並吡喃）〜5〜基曱基]噻唑烷—2, 4—二酮（或英 利塔唾（englitazone))。 1251487 特別的噻唑烷二酮胰島素敏化物為5—[4_[2_(5_乙基吡啶 2基）乙氧基]苄基]噻唑烷—2,4-二酮（或皮歐利塔唑 (pioglitazone)) 〇 特別的噻唑烷二_胰島素敏化物為（ + 5一[[4_[(3, 4—二氫 -6-經基-2’ 5, 7, 8-四甲基— 2H-1-苯並吡喃一2一基）甲氧基]苯基] 曱基]-2, 4-噻唑烷二_ (或特利塔唑（tr〇glitaz〇n^)。 胰島素敏化物及其他抗糖尿藥劑例如，〇6糖武酶抑制劑，雙 胍或胰島素促泌素適當的劑量，宜為單位劑量，包括已知容許劑 $用於如所述之此等化合物或參考教科書，例如，英國及美國藥 典，雷明頓（Remington)之製藥科學（馬克出版公司），馬汀達 (Martindale)之附加藥典（倫敦，製藥出版社）（例如參閱第31版 341頁及其中所引用的頁數）或上面提及之專刊中所提者。 於任何考慮給定組合物中各特別活性劑的劑量可依所需在已 知需要用於該化合物可接受劑量之用量範圍内變化。各活性劑劑 $亦可依考慮有利效應需要將文中提及之試劑合併而調整。 在一特別的觀點中，組合物包含2至12毫克化合物（1)。 適當的組合物包含2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1〇, u或12毫克化合物 (1)〇 特別的組合物包含2至4，4至8或8至12毫克化合物⑴。 特別的組合物包含2至4毫克化合物（I)。 特別的組合物包含4至8毫克化合物〇)。 12 1251487 特別的組合物包含8至12毫克化合物（I)。 以包含2毫克化合物（I)之組合物為較佳。 以包含4毫克化合物（I)之組合物為較佳。 以包含8毫克化合物（I)之組合物為較佳。 其他胰島素敏化物之適當單位用量包括自1〇〇至8〇〇毫 利塔唑（troglitazone)例如200，400，600或800毫克或自$至 50毫克，包括10至40毫克皮歐利塔唑（pioglitazone)，例如， 20，30或40毫克且亦包括15，30及45毫克皮歐利塔唾 (pioglitazone)。 如上所示另外的抗糖尿藥劑之單位劑量包括〇1糖武酶抑制 劑，雙胍及胰島素促泌素包括彼等於本文中提及之參考教科查中 所發現者且包括如下陳述之劑量。 對α糖甙酶抑制劑言，阿卡波糖（Acarb〇se)之適當量係在自 25至600毫克之範圍内，包括5〇至6〇〇毫克，例如，1〇〇毫克或 200毫克。 對雙胍言，二曱雙胍之適當量係在1〇〇至3〇〇〇毫克間，例如， 250 ’ 500毫克，850毫克或1〇〇0毫克。 對胰島素促泌素言，優降糖之適當量係在自2· 5至2〇毫克之 範圍内，例如10毫克或20毫克；曱磺吡脲之適當量係在自4〇至 320笔克之範圍内，曱笨磺吖尿素之適當量係在自ι〇〇至肋毫 克之範圍内’甲笨續丁尿素之適當量係在自1〇〇〇至3〇〇〇毫克之 13 1251487 範圍内；氯磺丙尿素之適當量係在自100至500毫克之範圍内； 且奎酮脲（gliquidone)之適當量係在自15至18〇毫克之範圍内。 並且米派(glimepiride)之適當量為1至6毫克及五肽脲 (glipentide)之適當量為2. 5至20毫克。 雷帕里奈（repaglinide)之適當量係在自〇·5毫克至2〇毫克 之乾圍内，例如16耄克。並且拿鐵里奈（nategHnide)之適當量 為90至360毫克，例如270毫克。 本文中所提之化合物類，特別是噻唑烷二酮，例如，化合物 ⑴可以數種互變異構物形式之—存在，其個別互變異構物形式 或其混合物皆涵蓋於本發明中。本文中所提之化合物類可包含一 之石厌原子且因此可以二或多種立體異構之形式存 或多個具偏光力 在丄其為個別異構物形式或為異構體之混合物包括外消旋物，皆 涵盘於本發明中。 ^ 纟疋姨島素敏化物，例如化合物⑴及其他抗糖尿藥劑 係以製藥上可接受的形式， 其製藥上可接為认、， 又的鹽類，酯類及溶劑化物，適當的用於所選擇相 在某些情況中，文中抗糖尿藥劑所用之名稱可 製藥〜社的形式有關··應了解的是活性劑本身其 包括製藥上可接受的衍生物，例如， 關製藥的活性劑 與相關活,1 上可接受的形式皆涵蓋於本發明中。 式係夷島素敏化物及其他抗糖尿藥劑適當之製藥上可接受的形 '依所用之特贼劑而定’且包括所選用特職劑之已知製藥 1251487 上可接受的形式。此等衍生物係已發現、標準參考教科書例 如，英國及美國藥典，雷明頓之製藥科 土 ^ , 于、馬克出版公司），馬汀 達之附加樂典（倫敦，製藥出版社）（例 丄 〆閱弟31版341頁及其 中所引用的頁數）及上述專刊中所提及 例如，二甲雙胍之特 別形式為二曱雙胍氣化物，雷帕φ大厂 帕里^e_inide)之特別形式為 苯甲酸鹽形式且甲苯項丁尿素之特別形式為納鹽形式。 化合物（I)其適當之製藥上可接受的型式包括彼等於 圆06228及腦/〇5659中所述者，特別是其製n接受㈣ 類或溶劑化物形式。較佳之化合物（1)製 k 樂上可接受的鹽形式為順 式丁烯二酸鹽。化合物⑴其較佳之製藥上可接受的溶劑化物形式 為水合物。皮歐利料（PiQglita_e)之較佳形式為氫氣化物鹽。 選擇的胰島素敏化物或α__制餘血糖㈣試劑係根 據已知的方法製備，此等方法係已發現或係於標準參考教科書， 例如，英國及美國藥典’雷明頓之製藥科學（馬克出版公司），馬 汀達之附加藥典（倫敦’製藥出版社）（例如參閱第31版341頁及 其中所引用的頁數）或如上述專刊中所提及者。 化合物（I)或其製藥上可接受之鹽，或其製藥上可接受之溶 劑化物可用已知的方法製備，例如，彼等揭示於ΕΡ0306228及 W094/05659中者。ΕΡ0306228及W094/05659之揭示内容係併入 本文作為參考。 本文中所用之“伴隨著糖尿病之狀 況，，一 包括彼等伴隨著 15 1251487 —糖尿病狀態之狀況 之併發症。 伴隨著糖尿病本身之狀況及伴隨著糖尿病 本文中之“伴隨著前—糖尿病狀態之狀況”—詞包括例 如胰島素抵抗力’包括遺傳性胰島素抵抗力，葡萄糖耐力減弱及 血胰島素過高症之狀況。 胰島素 ‘‘伴隨著糖尿病本身之狀況，，一詞包括血糖過高症 硬化及伴隨 抵抗力’包括後天性騰島雜抗力及肥胖病。進_步伴隨著糖尿 病本身之狀況包括高血壓及心血管疾病，特別是動脈 著胰島素抵抗力之狀況。伴隨著騰島素抵抗力之狀況包括多囊卵 巢徵候群及類固醇誘發的胰島素抵抗力及妊娠糖尿病。 “伴隨著糖尿病之併發症，，包括腎臟病，特別是伴隨著第2 型糖尿病，神經病變及視網膜病之腎臟病。 伴隨著第2型糖尿病之腎臟病包括神經病變，腎絲球腎炎， 腎小球硬化，腎變賴候群，高血壓性腎硬化及末期腎臟病。 本文中所用“製藥上可接㈣，，—詞包括•人類及獸醫上 者·例如t樂上可接受的，，—詞包括獸醫上可接受的化合物。 為避免重後’除非特別說明，本文中所作之參考數量包括活 性化合物’例如’化合物⑴製藥上可接受形式之毫克量，所指的 係就活性化合物本身而論的量：例如，2毫克順式丁化酸鹽形式 之化口物⑴係為提供2毫克化合物⑴之順式丁稀二酸鹽的量。 糖尿病宜為第2型糖尿病。 16 1251487 血糖過多控制之特性係可用習用的方法，例如藉著測量典型 使用之血糖過多控制指數，例如，抗血漿葡萄糖性或醣化血紅素 (Hb Ale)。此等指數係用標準方法，例如，彼等敘述於：Tuescher A, Richterich，P·，Schweiz, med. Wschr. 101(1971)，345 及 390及Frank P.，“以尿糖的血紅朊測量法監測糖尿病人”臨床產 物19 8 8中者所測定。
於一較佳之觀點中，用根據本發明之治療法時，各活性劑之 用量標準將低於純為添加效應至血糖過多控制上所需之用量。 亦有一端倪顯示本發明之治療法將改善相關個別試劑之非改 變性釋放於尖端醣化作用最終產物（AGEs)，萊普亭（leptin)及血 清脂質包括總膽固醇，HDL-膽固醇，LDL-膽固醇上包括其比例上 之改良，特別是在包括總膽固醇，HDL-膽固醇，LDL-膽固醇之血 清脂質的改良包括其比例上的改良。
該組成物通常係適當用於口服給藥。然而，其亦適合其他給 藥型式，例如，非經腸胃的給藥，舌下的或經皮的給藥。 組成物係根據所需的適當方法配製，以提供活性劑之改變性 釋放，該方法係例如，彼等揭示於裘R魯賓遜主筆之持續性及控 制性釋放藥物傳輸系統第七卷，由馬歇爾達克發行，標題為藥物 及製藥科學，控制性藥物傳輸第2版由裘R魯賓遜及文生李，馬 歇爾達克於1987年編輯及“藥物傳輸至胃腸的管道”編輯者為：J G哈迪，S S.大衛及C G威爾遜，亦參考於教科書，例如，英國 17 1251487 及美國藥典，雷明頓之製藥科學（馬克出版公司），馬汀達之附加 藥典（倫敦，製藥出版社）（例如參閱第31版341頁及其中所引用 的頁數）及哈利之攝生學（里奥納德希爾圖書）中者。 組成物宜為單位劑量形式。用於口服給藥之單位劑量出現形 式可為錠劑或膠囊形式且如需要可包含習用之賦形劑，例如，粘 合劑，填充劑，潤滑劑，助流劑，崩解劑及潤濕劑。 粘合劑之例包括金合歡膠，藻朊酸，羧基甲基纖維素鈣，羧 基甲基纖維素鈉，葡萄糖結合劑，糊精，右旋糖，乙基纖維素， 明膠，液態葡萄糖，瓜拉膠，經基乙基纖維素，經基丙基纖維素， 羥基丙基曱基纖維素，矽酸鎂鋁，麥芽糖糊精，曱基纖維素，聚 丙烯酸甲酯，聚乙烯基吡咯烷酮，預膠凝澱粉，藻酸鈉，山梨糖 醇，澱粉，糖漿，西黃蓍膠。 填充劑之例包括碳酸鈣，磷酸鈣，硫酸鈣，羧基曱基纖維素 鈣，羧基甲基纖維素鈉，可壓縮糖，糖果的糖，葡萄糖結合劑， 糊精，右旋糖，磷酸氫鈣二水合物，磷酸氫鈣，果糖，棕櫚醯硬 脂酸甘油酯，甘胺酸，經氫化之植物油-第1型，高嶺土，乳糖， 玉米澱粉，碳酸鎂，氧化鎂，麥芽糖糊精，甘露醇，微晶纖維素， 聚丙烯酸甲酯，氣化鉀，粉末纖維素，預膠凝澱粉，氣化鈉，山 梨糖醇，澱粉，蔗糖，糖球，滑石，磷酸鈣，木糖醇。 潤滑劑之例包括硬脂酸妈，單硬脂酸甘油S旨，標櫚醯硬脂酸 甘油酯，硬脂酸鎂，微晶纖維素，苯甲酸鈉，氣化鈉，月桂基硫 1251487 黾鈉，硬脂酸，硬脂醯丁烯二酸鈉，滑石，硬脂酸鋅。 助流劑之例包括膠體二氧化矽，粉末纖維素，三矽酸鎂，二 氣化矽，滑石。 崩解劑之例包括藻朊酸，羧基甲基纖維素鈣，羧基甲基纖維 素納’膠體一氧化石夕，克斯卡美鈉（cr〇scarmell〇se s〇(jium)，克 斯波維酮（crosp〇vid〇ne)，瓜拉膠，矽酸鎂鋁，微晶纖維素，甲 基纖維素，聚乙稀基料，波拉克。林鉀（pQlacrUin potassium)，預膠凝澱粉，藻朊鈉，月桂基硫酸鈉，澱粉乙醇醯 納。 製樂上可接受的潤濕劑之例為月桂基硫酸納。 固態口服組成物可依需要藉習用之摻合，填充，壓片的方法 製備。可歸㈣摻合操錢活,_分配私彼粒用大量填充 劑之組絲Γ此等操作當然係習用地於技藝中。㈣可根據熟 知於正ί製藥作業中的方法包覆。 如有需要’組成物可為内附書耷 形式 日以印製的使用說明書之包裝 没有不利之毒性效應。 本發明之組成物在上述用量範圍内 【實施方式】 胍之例 實例-丄’組成物 延遲性釋放係藉著將含4 $克或8毫克化合物（I)作為純游離 19 1251487 鹼（pfb)及宜為500或1000或1500毫克具有優大吉Ll00-55之二 甲雙胍HC1，抗胃酸聚合物的單或雙層錠劑包覆而形成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit)L30 D-55(30%水分散體）76.8 檸檬酸三乙酯 7. 7 滑石 Alphafil 500 15. 5
實例2，使用半滲透膜之持續性釋放 半滲透膜包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit)RS30D(30%水分散體） 90 檸檬酸三乙酯 1 滑石 9 該薄膜係應用至一含4毫克或8毫克化合物（I)及宜為500或 1000或1500毫克二甲雙胍HC1之單或雙層錠劑。 # 實例3，使用非崩解基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： · (a)單層旋劑 · 毫克/旋 化合物（I) 4 (pfb) 二曱雙胍HC1 500 20 1251487 優大吉（Eudragit) L 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit)RS粉末至 1000 (b)雙層錠劑提供化合物I之持續性釋放及二甲雙胍HC1之立即 (即非改變性）釋放。 A層 毫克/錠 化合物（I) 4 (pfb) 優大吉（Eudragit)L : 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit)RS 粉末至 500 B層 毫克/錠 二甲雙胍HC1 500 聚乙烯基吡咯烷酮 15 硬脂酸鎂至 520 實例4，使用混合的優大吉（Eudragit)基質鍵劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： (a)單層錠劑 毫克/錠 化合物（I) 4 (pfb) 二甲雙胍HC1 500 優大吉（Eudragit) L 100-55 74 21 1251487 優大吉（Eudragit) RS粉末 18. 5 膠體二氧化矽 2. 6 硬脂酸鎂 3. 25 乳糖一水合物至 650 * (b)三層錠劑： * A層 毫克/錠 化合物（I) 4 (pfb) 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 • 優大吉（Eudragit)RS粉末 18. 5 膠體二氧化矽 0· 6 硬脂酸鎂 1.5 乳糖一水合物至 150 B層 毫克/錠 二曱雙胍HC1 250 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 • 優大吉（Eudragit)RS粉末至 345 C層 毫克/錠 - 二曱雙胍HC1 250 聚乙烯基吡咯烷酮 7. 5 硬脂酸鎂至 260 實例5，使用崩解性基質錠劑之持續性釋放 22 1251487 基質錠劑係將下列混合物作為單層錠劑壓片而形成： 毫克/錠 化合物（I) 4 (pfb) 二甲雙胍HC1 500 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 甲基纖維素K4M 18.5 膠體二氧化矽 2. 6
硬脂酸鎂 3. 25 乳糖一水合物至 650 實例6，使用混合的卡波普（Carbopol)基質録:劑之持續4生釋放 基質錠劑係將下列混合物作為單或雙層錠劑壓片而形成： 毫克/錠 化合物（I) 4 (pfb) 二甲雙胍HC1 500
無水填酸氫妈 35.7 卡波普（Carbopol) 971P 22. 5 卡波普（Carbopol) 974P 7. 5 滑石 0.75 乳糖一水合物至 650 實例7，延遲性釋放組成物 含多重小丸核心之膠囊係用下列混合物所形成： 23 1251487 毫克/膠囊 化合物（I) 4 (pfb) 二曱雙胍HC1 500 微晶纖維素至 650 · 延遲性釋放可藉著將小丸核心與優大吉（Eudragit) L100-55，如 - 實例1中之抗胃酸聚合物包覆而形成。 含胰島素敏化物及胰島素促泌素之例 實例1，延遲性釋放組成物 _ 延遲性釋放係藉著將含4毫克或8毫克化合物（I)作為純游離 鹼（pfb)及2. 5, 10或20毫克具有優大吉L100-55之優降糖，抗 胃酸聚合物之單或雙層旋劑包覆而形成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit)L30 D-55(30%水分散體） 76.8 擰檬酸三乙酯 7.7 # 滑石 Alphafi 1 500 15.5 實例2，使用基質錠劑（單層）之持續性釋放 - 基質錠劑係將下列混合物作為單層錠劑壓片而形成： - 毫克/旋 化合物（I) 8 (pfb) 優降糖 10 24 1251487 優大吉（Eudragit)L 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit) RS粉末至 500 實例3，使用基質錠劑（雙層）之持續性釋放及非改變性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片作為雙層錠劑而形成以提供化 合物（I)之持續性釋放及優降糖之立即（即非改變性）釋放： A層 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 優大吉（Eudragit)L 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit)RS粉末至 500 B層 毫克/旋 優降糖 10 聚乙烯基吡咯烷酮 12. 5 澱粉乙醇醯鈉 10 乳糖一水合物至 250 實例4，使用半滲透膜之持續性釋放 半滲透膜包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit)RS30D(30%水分散體） 90 1251487 檸檬酸三乙酯 1 滑石 9 該薄膜係應用至各含4毫克或8毫克化合物（I)(pfb)及2. 5，10(較 佳）或2 0毫克優降糖之單或多層旋劑上。 · 實例5，使用混合的優大吉（Eudragit)基質錠劑之持續性釋放 - 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成： (a)單層錠劑 毫克/鍵 鲁 化合物（I) 8 (pfb) 優降糖 10 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 優大吉（Eudragit)RS 粉末 18.5 膠體二氧化矽 0. 6 硬脂酸鎂 1.5
乳糖一水合物至 150 (b)雙層錠劑： A層 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 優大吉（Eudragit)RS 粉末 18.5 膠體二氧化矽 〇· 6 26 1251487 硬脂酸鎂 1. 5 乳糖一水合物至 150 B層 毫克/鍵 優降糖 10 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 優大吉（Eudragi t)RS粉末 18. 5 膠體二氧化矽 0· 6 硬脂酸鎮 1.5 乳糖一水合物至 150 實例6，使用混合的卡波普（Carbopo 1)基質旋劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物作為單或雙層錠劑壓片而形成： 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 優降糖 10 無水填酸氫妈 35. 7 卡波普（Carbopol )971P 22. 5 卡波普（Carbopol )974P 7. 5 滑石 0. 75 乳糖一水合物至 150 實例7，延遲性釋放組成物 含多重小丸核心之膠囊係用下列混合物所形成：
27 1251487 毫克/膠囊 化合物（I) 8 (pfb) 優降糖 10 微晶纖維素 133. 5 乳糖一水合物至 267 延遲性釋放可藉著將小丸核心與優大吉L100-55,如實例1中之抗 胃酸聚合物包覆而形成。
含胰島素敏化物及α糖武酶抑制劑之例 實例1，延遲性釋放組成物 延遲性釋放係藉著將含4毫克或8毫克化合物（I)作為純游離 驗（pfb)及100毫克具有優大吉L100-55之阿卡波糖（Acarbose)， 抗胃酸聚合物的單或雙層錠劑包覆而形成。 腸衣包覆包括： 重量/重量％ Φ 優大吉（Eudragit)L30 D-55(30%水分散體） 76.8 檸檬酸三乙酯 7. 7 滑石 Alphafil 500 15. 5 實例2，使用基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物層錠劑壓片而形成： (a)單層錠劑： 28 1251487 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 阿卡波糖（Acarbose) 100 優大吉（Eudragit) L 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit)RS粉末至 600 (b)雙層錠劑提供化合物（I)之持續性釋放及阿卡波糖（Acarbose) 之非改變性（即立即性）釋放： A層 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 優大吉（Eudragit)L 100-55 150 乳糖一水合物 50 優大吉（Eudragit)RS粉末至 500 B層 毫克/錠 阿卡波糖（Acarbose) 100 微晶纖維素 134 澱粉 12. 5 膠體二氧化矽 1. 25 硬脂酸鎂至 250 實例3，使用半滲透膜之持續性釋放 29 1251487 半滲透膜包括： 重量/重量％ 優大吉（Eudragit)RS30D(30%水分散體） 90 檸檬酸三乙酯 1 滑石 9 該薄膜係應用至各含4毫克或8毫克化合物（I)(pfb)及100毫克 阿卡波糖（Acarbose)之單或多層旋劑上。 實例4，使用混合的優大吉基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物壓片而形成如： (a)單層錢劑 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 阿卡波糖（Acarbose) 100 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 優大吉（Eudragit)RS 粉末 18· 5 膠體二氧化矽 1 硬脂酸鎂 2.5 乳糖一水合物至 250 (b)雙層錠劑： A層 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 1251487 優大吉（Eudragit)L 100-55 74 優大吉（Eudragi1;)RS 粉末 18. 5 膠體二氧化矽 0. 6 硬脂酸鎂 1.5 乳糖一水合物至 150 B層 毫克/旋 阿卡波糖（Acarbose) 100
優大吉（Eudragit)L 100-55 74 優大吉（Eudragi t)RS 粉末 18.5 膠體二氧化矽 〇. 6 硬脂酸鎮 1.5 乳糖一水合物至 250 實例5，使用崩解性基質錠劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物作為單或雙層錠劑壓片而形成：
毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 阿卡波糖（Acarbose) 100 優大吉（Eudragi t)L 100-55 74 甲基纖維素K4M 18 膠體二氧化矽 1 硬脂酸鎂 2. 5 31 1251487 乳糖一水合物至 250 實例6，使用混合的卡波普（Carbopol)基質旋劑之持續性釋放 基質錠劑係將下列混合物作為單或雙層錠劑壓片而形成： 毫克/錠 化合物（I) 8 (pfb) 阿卡波糖（Acarbose) 100 無水填酸氫約 35. 7 卡波普（Carbopol) 971P 22. 5 卡波普（Carbopol ) 974P 7. 5 滑石 0. 75 乳糖一水合物至 實例7，延遲性釋放組成物 250 含多重小丸核心之膠囊係用下列混合物所形成： 毫克/膠囊 化合物（I) 8 (pfb) 阿卡波糖（Acarbose) 100 微晶纖維素 133. 5 乳糖一水合物至 267 延遲性釋放可藉著將小丸核心與優大吉L100-55，如實例1中之抗胃酸 聚合物包覆而形成。 32

Claims (1)

  1. 94 ^1487 ίο 2. 15 3. 4. 20 5. 6. 專利申請案第93109152號 ROC Patent Apjpin. No. 931 152 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese ~ Encl(T) (民國94年10月4日送呈） (Submitted on October 4，2005) 申請專利範圍： (:種二動f釋放之醫藥組成物，該組成物包含： U) 2¾克至12臺吞夕《r/t 基抒基胸院_2 4 供甲基·Ν-(24絲）胺基）乙氧 劑化物形式；及，-視情況為其醫藥上可接受的鹽或溶 2):=至3_毫克之美弗明(―轉 ”中’組成物係安排為提供 基抒基]喧哇燒_2,4_二自 ：仰4定基〕胺基 > 乙氧 物形式)及美弗明之至少—者二樂上可接受的鹽或溶劑化 性劑的非改變性釋放與延遲放之該脈祕釋放藉由活 抗胃酸聚合物提供。 心提供，該延遲性釋放由 根據申請專利範圍第i項之組成物 甲基丙烯酸醋類、纖維素醋酸醋酞酸亥選自包含 經丙基甲基纖維素酜酸醋，特別是^: _期耿酸醋、 (Sureteric)、HPMCP抓现之組群。、）quatenc)、舒特利 根據申請專利範圍第2項之組成物，复 (Eudraglt)Ll〇〇-55 〇 ^亥抗胃酸聚合物為優大吉 根據申請專利範圍第⑴項中任―項之組成物， 覆腸衣的錠劑調配物形式。 ，、中M、、且成物為包 根據申請專利範圍第4項之組成物，复面 錠劑。 、4包復腸衣的錠劑為單層 根據申請專利範圍第4項之組成物，复西 錠劑。 ’、中遠包覆腸衣的錠劑為多層 根據中請專利範圍第1至3項中任一項之組成物，盆中5 基县(2·錢基)絲）乙減料Μπ^·2,4·:_ 甲 酯鹽形式。 只J %—酸 93144-claim-接 33 25
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