CN1327840C - 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，该组合物含有5mg～60mg吡格列酮或其药学上可接受的盐，和不超过3000mg的二甲双胍或其药学上可接受的盐及一种或一种以上的药学上可接受的载体。通过制成不同配比的复方制剂，改善服药方式，减少了服药次数，每日一次，方便患者长期服用。本发明同时也公开了该组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症中的应用。

Description

一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
技术领域
本发明属于治疗糖尿病药物领域，更具体地说是涉及一种吡格列酮和二甲双胍的药物组合物，以及该组合物制备在用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症中的应用。
背景技术
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症。据流行病学调查估计目前全球糖尿病患者总数已逾一亿，其中90％左右为II型糖尿病，其发病机理为胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素分泌缺陷或胰岛素分泌缺陷为主，伴胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖产生增加。II型糖尿病患者常伴有肥胖、高血压、高脂血症、脂肪肝及冠心病等疾病。
美国专利第3174901号公开了双胍类抗高血糖药二甲双胍，其控制血糖的辅助机制是抑制肝脏产生葡萄糖和增加外周摄取葡萄糖，由此降低胰岛素抗性。
日本专利昭61-267580，欧洲专利Ep193256，美国专利US4687777公开了噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂吡格列酮的抗高血糖和调节脂代谢作用，其作用机制与胰岛素存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抗性，增加依赖胰岛素的葡萄糖处理，并减少肝糖的输出。下列文献公开了吡格列酮与二甲双胍联合应用的实例：(1)Einhorn D等Pioglitazonehydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetesmellitus：a randomized，placebo-controlled study.Clin Ther.2000Dec；22(12)：1395-409.公开了在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与盐酸吡格列酮联合应用的治疗效果和耐受性。
(2)Suzuki M等Effects of combined pioglitazone and metformin on diabetes andobesity in Wistar fatty rats.Clin Exp Pharmacol Physiol.2002 Apr；29(4)：269-74.公开了盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍联合应用，对高血糖、高甘油酯血、高酮血的Wistar肥胖大鼠的治疗效果。
(3)潘长玉等在《盐酸二甲双胍治疗II型糖尿病的有效性和安全性的多中心临床研究》中公开了盐酸吡格列酮与磺脲类或双胍类联合应用时降糖效果和安全性。
吡格列酮是一种噻唑烷酮类胰岛素抵抗改善剂，降低胰岛素抵抗，保护β细胞功能，能有效治疗非胰岛素依赖性糖尿病肥胖患者的糖、脂异常。二甲双胍现已被广泛接受为轻、中度型糖尿病患者特别是肥胖患者的首选抗高血糖药物。甚至对于II型糖尿病的中间阶段-IGT(葡萄糖耐量减低)，亦有干预作用，可阻止或延缓由IGT状态进入糖尿病阶段。
胰岛素抵抗是II型糖尿病初始阶段的主要缺陷。胰岛素抵抗贯穿于II型糖尿病的发生、发展全过程，而噻唑烷二酮类盐酸吡格列酮与二甲双胍皆具降低胰岛素抵抗效果，但二者的作用机制不同，二者的作用部位也有差别，吡格列酮主要促进外周组织(骨骼肌)摄取葡萄糖，可用于II型糖尿病的胰岛素耐受性，而二甲双胍主要抑制肝葡萄糖输出，故二者合用，作用集中在代谢缺陷，抗糖尿病效果可加强，有助于较单独使用二甲双胍达到更好的控制血糖。
发明内容
现在，有令人惊奇的现实表明，吡格列酮与二甲双胍的联合药物形式可提供特别有益的血糖控制作用而没有观察到副作用，观察到的协同作用在于低血糖的显著改善，因此这种联合药物形式特别可用于治疗糖尿病，尤其是II型糖病和与糖尿病有关的疾病。
因此，本发明提供了一种哺乳动物如人的糖尿病的治疗方法，该方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的胰岛素增敏剂如吡格列酮或其药学上可接受的盐，和双胍类抗高血糖剂如二甲双胍或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中，吡格列酮或其药学上可接受的盐的用量为5-60mg，二甲双胍或其药学上可接受的盐的用量为不超过3000mg。
应当理解，吡格列酮和二甲双胍是分别以其药学上可接受的形式做为适当的相关药物活性剂给药的，包括其药学上可接受的衍生物如药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。应理解，本发明包括活性剂本身的所有药学上可接受的形式。二甲双胍的合适的药学上可接受的形式是酸加成盐，如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，然而，优选使用二甲双胍本身或其盐酸盐。参照US3174901方法通过二甲双胍与相应的酸反应得到二甲双胍的可药用盐。
吡格列酮合适的药学上可接受的盐包括盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、马来酸盐等，然而，优选使用吡格列酮本身或其盐酸盐。参照EP193256方法可制备吡格列酮的可药用盐。
在一个特定方面，该方法包含给予5～60mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含每天给予5～15、15～30、30～45、45～60mg吡格列酮或盐酸吡格列酮。
特别是，该方法包含每天给予5～15mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含每天给予15～30mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含每天给予30～45mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
特别是，该方法包含每天给予45～60mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含每天给予5mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含每天给予10mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含每天给予15mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含每天给予30mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含每天给予45mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
优选的是，该方法包含每天给予60mg吡格列酮或盐酸吡格列酮，尤其是当每天给药时。
在一个特定方面，该方法包含给予不超过3000mg的二甲双胍或盐酸二甲双胍，尤其是当每天给药时。特别优选的是，二甲双胍或盐酸二甲双胍的用量为250mg、750mg、1000mg，尤其是当每天给药时。
本发明解决了糖尿病患者需要长期多次服药的烦恼，通过制成不同配比的复方制剂，改善服药方式，减少了服药次数，每日一次，方便患者长期服用。
另一方面，本发明提供了一种吡格列酮与二甲双胍在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病，及其某些并发症中的应用，特别是，治疗糖尿病尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法中的应用。该方法包含将吡格列酮与二甲双胍同时给药。同时给药包括给予吡格列酮与二甲双胍的制剂，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。
经大量的临床研究已证实，II型糖尿病诊断后3年内若只用一种药治疗，葡萄糖控制进展性下降，有互补作用的两药联合治疗经常被用来得到最大治疗效应和减小副作用。吡格列酮与二甲双胍两药联合应用不仅有效地控制血糖、降低胰岛素抵抗、保护β细胞功能，同时降低了低血糖的发生率，起到了协同作用。两药联合应用可延缓和阻止疾病的发展，预防糖尿病的长期并发症，如心脏病、失明、截肢和肾衰竭。
本文中使用的术语“与糖尿病有关的疾病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病、与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病有关的并发症。
本文中使用的术语“与前驱糖尿病状态有关的那些疾病”包括诸如胰岛素抵抗疾病，包括遗传性胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减弱和高胰岛素血。
本文中使用的术语“与糖尿病自身有关的疾病”包括高血糖，胰岛素抵抗，包括后天胰岛素抵抗和肥胖。其他与糖尿病有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素有关的疾病。与胰岛素有关的疾病包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。
“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与II型糖尿病有关的肾脏疾病，神经病和视网膜病。
与II型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾病综合征，高血压性肾硬化和晚期肾脏疾病。
本文中所用的术语“药学上可接受的”包含任何兽医用途：例如术语“药学上可接受的”包含兽医学上可接受的化合物。
通过本发明治疗提供的特别有益的血糖控制作用，指示为相对于对照的协同作用，该对照预期为单独的活性药剂的作用总和。
在一个优选的方面，当根据本发明治疗而使用时，所用的各种活性剂的剂量水平将小于达到单纯加和的血糖控制作用可能需要的剂量。
再一方面，本发明提供了一种含有吡格列酮与二甲双胍的药物组合物。该组合物含有5～60mg吡格列酮或盐酸吡格列酮和不超过3000mg，二甲双胍或盐酸二甲双胍及一种或一种以上的药学上可接受的载体。
通常该组合物适于口服给药，但是，它们也适合其他的给药方式，例如胃肠外给药、舌下给药或经皮给药。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，可含有以下赋性剂诸如填充剂，乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、磷酸钙；粘合剂，例如糖浆、明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精；崩解剂，例如微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，例如硬脂酸镁；高分子骨架材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油、丙烯酸树脂；成膜材料，例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂等。
本发明优选的药物组合物的制备方法，可制成含5～60mg速释吡格列酮或其药用盐和不超过3000mg缓释二甲双胍或其药用盐的上下双层片，或可制成内层为不超过3000mg缓释二甲双胍或其药用盐，外层为含5～60mg速释的吡格列酮或其药用盐的双层片。
本发明中二甲双胍或其药用盐制成每天只需服用一次的缓释片，能在体内缓慢释放，维持血药浓度平稳，半衰期延长，安全、高效、低毒、服用方便，副作用和配伍禁忌较少，并方便与吡格列酮或其药用盐制成不同配比的复方制剂，且病人服用方便，不易漏服，增加了用药的顺从型。
这些组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂型。
合适的吡格列酮的单位剂量包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45mg吡格列酮。
本发明的组合物可以每天给药1～3次，但优选每天给药1或2次。
吡格列酮特定剂量是5mg/天，10mg/天，15mg/天，30mg/天，45mg/天、60mg/天。
二甲双胍合适的剂量包括每天不超过3000mg，优选以250mg、500mg、1000mg、1500mg或2000mg的单位剂量给药，二甲双胍剂量的一个例子是每次1000mg、每日一次。
吡格列酮和二甲双胍合适的单位剂量还包括这些化合物的已知剂量，如参考书中国药典、美国药典、英国药典、欧洲药典及PHYSICINS’DESK REFERENCE中描述或提到的。
以下通过药理的急性、毒性实验，药代动力学实验，药效学实验进一步阐述本发明。
一、复方二甲双胍/吡格列酮急性毒性试验：
1、试验目的：
观察复方二甲双胍/吡格列酮不同配比(500∶7.5、500∶15、500∶30)单次口服给药后小鼠产生的急性毒性反应及死亡分布情况，计算LD50值。为药效学试验、多次反复给药的毒性试验的复方配比和剂量设计及临床安全性提供参考。
2、实验材料：
(1)实验动物
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g。实验动物设施：二级；合格证号：津实动设施准第012号；实验动物合格证：W-J津实动质R准字第001号。实验环境和条件：室温22±4℃，湿度60±20％。中央空调自动通风。光照12小时。自由摄食和饮用自来水。每日换水一次。
(2)实验药物
复方二甲双胍/吡格列酮，药物用1％CMC配制成100mg/ml的混悬药液。
3、实验方法和结果：
(1)实验方法：
昆明种小鼠50只，雌雄各半，按性别随机分为5组，分别为5000、4000、3200、2560、2048mg/kg五个剂量组。动物禁食6小时给药。将药物用1％CMC混悬配制成100mg/ml的药液，采用等浓度不等体积的方式给药，给药体积分别为0.50、0.40、0.32、0.26、0.20ml/10g。药后观察动物的毒性反应及其发生时间，死亡情况及时间，死亡动物进行解剖学检查，必要时进行组织学检查；存活动物连续观察14天，在试验的0、1、3、7、14天称体重，在第14天对部分存活动物进行解剖观察。统计动物死亡情况，计算半数致死量和动物体重的变化。
(2)实验结果：
复方二甲双胍/吡格列酮(500∶7.5)口服给药急性毒性试验：
口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶7.5)，药后10-30分钟动物出现活动减少，部分动物出现闭眼(1-6/10)；药后1小时，5只动物出现腹泻；药后2小时，10只动物出现腹泻。毒性反应发生的时间、动物数及严重程度与给药剂量呈正相关。动物死亡最早出现在药后5小时，所有动物死亡均发生在药后18小时内。对死亡动物剖检，可见部分动物(6只)轻度肺出血，其它脏器未见任何明显病变。药后18小时，所有存活动物基本恢复正常活动。存活动物在14天的观察期内未见死亡，动物体重增长未受明显影响。第14天取部分存活动物剖检未见明显病变。小鼠口服给药的半数致死量为3137.3mg/kg。(结果见表1、2)。
表1.小鼠单次口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶7.5)对存活动物体重的影响(g)
  剂量(mg/kg)   0d   1d   3d   7d   14d
  500040003200   19.8±0.919.9±1.019.8±1.1 20.8±2.521.0±1.2 2 3.0±2.823.4±1.5 26.5±3.525.6±1.7 29.3±3.928.8±1.8
  25602048   19.9±1.019.7±1.1   20.6±1.120.9±1.4   22.3±1.22 3.1±1.9   24.8±1.626.1±2.2   28.6±2.329.2±2.7
注：0d动物体重为禁食后体重，动物数为各组存活动物数，见表2。
表2.小鼠单次口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶7.5)LD50测定结果
    剂量(mmg/kg)     动物数(只)   死亡只数(♂)   死亡只数(♀)   死亡总数(只)     死亡率(％)     LD50(mg/kg)(95％可信限)
    50004000320025602048     1010101010   53310   55310   108620     1008060200 3137.3(2834.9-3472.1)
复方二甲双胍/吡格列酮(500∶15)口服给药急性毒性试验：
口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶15)，药后10-30分钟动物出现活动减少，部分动物出现闭眼(1-4/10)；药后1小时，3只动物出现腹泻，1只动物后肢无力，步态不稳；药后2小时，9只动物出现腹泻，1只动物濒死。毒性反应发生的时间、动物数及严重程度与给药剂量呈正相关。动物死亡最早出现在药后4小时，所有动物死亡均发生在药后18小时内。对死亡动物剖检，可见部分动物(4只)轻度肺出血，其它脏器未见任何明显病变。药后18小时，所有存活动物基本恢复正常活动。存活动物在14天的观察期内未见死亡，动物体重增长未受明显影响。第14天取部分存活动物剖检未见明显病变。小鼠口服给药的半数致死量为3348.8mg/kg。(结果见表3、4)。
表3.小鼠单次口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶15)对存活动物体重的影响(g)
   剂量(mg/kg)  0d  1d  3d  7d  14d
   500040003200  19.7±0.919.6±1.119.5±1.0 20.3±1.021.1±1.3 22.3±1.02 3.4±1.1 26.0±1.326.8±1.9 29.0±2.629.7±2.5
    25602048  19.7±1.019.7±1.0  21.2±1.221.1±1.1  22.8±1.723.4±1.3  26.2±1.826.7±1.6  29.8±2.029.8±2.3
注：0d动物体重为禁食后体重，动物数为各组存活动物数，见表4。
表4.小鼠单次口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶15)LD50测定结果
    剂量(mg/kg)     动物数(只)   死亡只数(♂)   死亡只数(♀)   死亡总数(只)     死亡率(％)   LD50(mg/kg)(95％可信限)
    50004000320025602048     1010101010   53300   54210   107510     1007050100 3348.8(3029.6-3701.7)
复方二甲双胍/吡格列酮(500∶30)口服给药急性毒性试验：
口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶30)，药后10-30分钟动物活动减少，部分动物闭眼(1-4/10)；药后1小时，4只动物腹泻；药后2小时，1只动物步态不稳，7只动物腹泻。毒性反应发生的时间、动物数及严重程度与给药剂量呈正相关。动物死亡最早出现在药后5小时，所有动物死亡均发生在药后18小时内。对死亡动物剖检，可见部分动物(10只)轻度肺出血，其它脏器未见任何明显病变。药后18小时，所有存活动物基本恢复正常活动。存活动物在14天的观察期内未见死亡，动物体重增长未受明显影响。第14天取部分存活动物剖检未见明显病变。小鼠口服给药的半数致死量为3726.7mg/kg。(结果见表5、6)。
表5.小鼠单次口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶30)对存活动物体重的影响(g)
  剂量(mg/kg)  0d  1d  3d  7d  14d
  500040003200  20.3±1.020.2±1.120.4±0.9 21.3±1.221.9±1.6 22.8±1.223.5±2.0 25.2±1.326.2±2.6 28.8±1.828.5±2.4
  25602048  20.3±0.920.2±1.1  22.0±0.521.9±0.9  24.1±1.723.8±1.0  26.6±2.326.7±1.4  29.7±2.629.6±2.5
注：0d动物体重为禁食后体重，动物数为各组存活动物数，见表6。
表6.小鼠单次口服给予复方二甲双胍/吡格列酮(500∶30)LD50测定结果
  剂量(mg/kg)   动物数(只)   死亡只数(♂)   死亡只数(♀)   死亡总数(只)     死亡率(％)     LD50(mg/kg)(95％可信限)
  50004000320025602048   1010101010   53200   51110   104310     1004030100 3726.7(3338.6-4159.8)
4、结论：
小鼠单次口服给予三种配比的复方二甲双胍/吡格列酮出现的毒性反应基本一致，给药后10-30分钟部分动物活动减少、闭眼，药后1小时部分动物腹泻、步态不稳，毒性反应发生的动物数及严重程度与给药剂量呈正相关。动物死亡最早出现在药后4-5小时，所有动物死亡均发生在药后18小时内。对死亡动物剖检，可见部分动物轻度肺出血，其它脏器未见任何明显病变。药后18小时，所有存活动物基本恢复正常活动。存活动物在14天的观察期内未见死亡，动物体重增长未受明显影响。第14天取部分存活动物剖检未见明显病变。小鼠口服给予复方二甲双胍/吡格列酮不同配比(500∶7.5、500∶15、500∶30)的半数致死量分别为3137.3、3348.8、3726.7mg/kg。
二、复方二甲双胍/吡格列酮降糖的药代动力学研究：
复方降糖是双胍类降糖药二甲双胍和噻唑烷酮类降糖药吡格列酮的复方制剂，简称复方降糖(500∶30，w/w)，由于作用机理不同，配伍以期达到更佳的降糖效果。本试验旨在通过大鼠的吸收试验阐明复方制剂与单方制剂之间吸收的异同。
1、材料
(1)药物：
二甲双胍：临用前以水溶解成15mg/ml，给药容量为1ml/100g体重，相当于150mg/kg。
吡格列酮：临用前以1％CMCNa混悬成0.9mg/ml，给药容量为1ml/100g体重，相当于9mg/kg。
复方降糖：临用前以1％CMCNa混悬成15mg二甲双胍和0.9mg吡格列酮/ml，给药容量为1ml/100g体重，相当于150mg/kg二甲双胍和9mg/kg吡格列酮。
(2)试剂：
甲醇：优级纯，天津市康科德科技有限公司产品，批号031204。磷酸二氢钾：AR，北京红星化工厂产品，批号851011-1。B7：天津市化学试剂二厂产品。乙腈：AR，天津市康科德科技有限公司产品，批号031015。乙酸钠：天津石英钟厂霸州市化工分厂产品，批号980303。
(3)仪器：
NL-200TPA分析天平：日本岛津公司。
TGL-16C高速台式离心机：上海安亭科学仪器厂。
HPLC：WATERS 515泵；717自动进样器；RAININ紫外检测器；
ANASTAR色谱数据工作站。
(4)动物：
健康Wistar大鼠，雌性，体重约210g，实验动物设施合格证“津实验动物设施准第013号”由天津市实验动物管理委员会颁发，符合一级标准。正常饲养三天后供试。
2、方法：
(1)样品采集与处理：
健康Wistar大鼠12只，雌性，禁食16小时，按体重平均分为三组，即吡格列酮9mg/kg组，二甲双胍150mg/kg组和复方降糖组。于早晨8:00分别口服灌胃上述药物，于药后0.33，0.66，1.0，1.5，2.0，4.0，6.0，12.0，24.0和36.0小时分别眼眶采血0.5ml，离心分离血清。
定量吸取二甲双胍组和复方降糖组动物的血清50μl，加入等体积10％高氯酸，充分振摇沉淀蛋白，离心，上清液20μl进样，HPLC分析。用空白血清复管操作配制标准血清样品，浓度分别为0，0.5，1，2，5，10和20μg/ml，作为标准曲线，处理方法同上。
定量吸取吡格列酮组和复方降糖组动物的血清150μl，加入1ml二氯甲烷，充分振摇，离心，取800μl下层有机相置于另一个离心管中，空气吹干，75μl流动相复溶，离心20μl进样，HPLC分析。用空白血清复管操作配制标准血清样品，浓度分别为0，0.1，0.5，1，5和10μg/ml，作为标准曲线，处理方法同上。
(2)色谱条件：
二甲双胍：固定相：C18ODS柱，4.6×250mm，10μ，柱号22I25117
流动相∶甲醇∶0.005M磷酸二氢钾(pH2.5)＝10∶90
柱温：40℃
UV检测：233nm
吡格列酮：固定相：C10 ODS柱，4.6×100mm，5μ，柱号22K10040
流动相∶乙腈∶0.1M乙酸钠(pH4.5)＝39∶61
柱温：30℃
UV检测：269nm
(3)结果：
二甲双胍：
血清标准曲线(0～20μg/ml)的线性方程是：C＝0.0000353A+0.10355(r＝0.9992)。回收率为95.04％。大鼠口服二甲双胍和复方降糖后不同时间的血药浓度见表7，药时曲线见图1；平均达峰时间分别为1.1和1.0小时；峰浓度分别为19.6和20.4μg/ml；AUC分别为239.8和249.9μg·h/ml。复方相对于单方的生物利用度为101.7％。
表7.大鼠口服二甲双胍和复方降糖后不同时间的血药浓度
组别                                           经时血药浓度(μg/ml)
  0.33   0.67   1   1.5   2   4   6   8   12   24   36h
单方二甲双胍
    1234   13.512.214.513.6   16.315.113.715.3   19.324.614.516.3   19.320.018.414.0     16.116.913.714.9     8.39.310.87.2     8.25.55.85.1     6.75.45.24.9     6.010.45.64.7     3.113.14.65.4     3.52.32.81.9
    mean   13.4   15.1   18.7   17.9     15.4     8.9     6.2     5.5     6.7     6.6     2.6
    复方降糖
    1234   12.612.511.615.9   19.615.618.717.9   27.216.319.119.1   21.615.116.115.4     14.915.916.218.8     14.710.210.710.3     8.56.97.38.0     7.36.56.36.8     6.86.55.36.7     6.65.74.36.8     2.52.92.63.4
    mean   13.1   18.0   20.4   17.1     16.4     11.5     7.7     6.7     6.3     5.8     2.8
吡格列酮：
血清标准曲线(0～10μg/ml)的线性方程是：C＝0.0000310A-0.1488(r＝0.9988)。回收率为71.7％。大鼠口服吡格列酮和复方降糖后不同时间的血药浓度见表8，药时曲线见图2；平均达峰时间分别为4.0和3.9小时；峰浓度分别为6.8和5.3μg/ml；AUC分别为80.4和85.0μg·h/ml。复方相对于单方的生物利用度为105.7％。
表8.大鼠口服吡格列酮和复方降糖后不同时间的血药浓度
   组别                                                 经时血药浓度(μg/ml)
 0.33  0.67  1  1.5  2  4  6  8  12  24  36h
   单方吡格列酮
   1234  0.685.843.510.81  2.9510.812.842.36  3.498.093.623.00  5.3210.733.963.23  3.717.604.853.74  4.727.324.474.54  4.365.904.936.06  4.135.124.076.14  2.483.253.103.57  0.360.660.690.39  nd0.340.42nd
   mean  2.71  4.74  4.55  5.81  4.97  5.26  5.31  4.87  3.10  0.52  0.38
   复方降糖
   12  1.050.42  2.290.46  2.803.16  2.873.81  2.853.19  3.265.49  2.385.95  1.865.09  1.123.41  2.581.73  0.402.47
  34  0.443.33  3.374.21  4.215.41  5.415.93  5.484.57  5.953.64  5.095.28  3.403.22  1.681.85  2.440.80  0.691.31
  mean  1.31  2.58  3.90  4.51  4.02  4.59  4.67  3.39  2.01  1.89  1.22
3、结论：
大鼠口服给药单方二甲双胍和复方降糖后平均达峰时间分别为1.1和1.0小时；峰浓度分别为19.6和20.4μg/ml；AUC分别为239.8和249.9μg·h/ml。复方相对于单方的生物利用度为101.7％。大鼠口服吡格列酮和复方降糖后的平均达峰时间分别为4.0和3.9小时；峰浓度分别为6.8和5.3μg/ml；AUC分别为80.4和85.0μg·h/ml。复方相对于单方的生物利用度为105.7％。复方降糖中所包含的两种降糖药的大鼠体内吸收基本无干扰，与单方无显著性差异。
附图说明
图1为大鼠口服给药二甲双胍和复方制剂后药时曲线；
图2为大鼠口服给药吡格列酮和复方制剂给药后药时曲线。
三、复方二甲双胍/吡格列酮药效学试验：
1.实验材料
1.1实验动物：
Wistar大鼠，体重140-160g。实验动物合格证：W-J津实动质R准字第001号。
1.2实验环境及条件
实验动物设施二级，合格证号：津实动设施准第012号；室温22±4℃，湿度60±20％。中央空调自动通风。光照12小时。自由摄食和饮用自来水。每日换水一次。
1.3药物：
盐酸二甲双胍；盐酸吡格列酮。将两药研磨成粉末混匀后，用1％CMC配制成混悬液。
1.4试剂及仪器：
链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)，Sigma，S-0130，进口分装，北京欣经科生物技术公司提供。规格：1g/瓶。纯度：98％。
京都血糖仪(SUPER GLUCOCARD II)及检测试纸条，日本生产，北京麦邦生物工程技术公司提供。
胰岛素试剂盒：天津舒普生物工程技术公司提供。批号：06043-A
SUNRISE遥控酶标仪，TECAN产品。
2.实验方法及结果
Wistar大鼠，雄性，300只，140g-160g，禁食16hr，腹腔注射30mg/kg的STZ(4℃冰浴中溶于0.1mol/L的PH值4.4的柠檬酸缓冲液，配后立即使用)，每天1次，连续3次，给药2周后喂以高脂高糖饲料(基础饲料55％，猪油25％，蔗糖20％)，喂养6周后测大鼠FBG(测前禁食12h)，挑选FBG≥12.0mmol/L的大鼠64只，随机分为8组，每组8只，分别设为模型对照组和复方300∶1.5组、复方300∶3组、复方300∶4.5组、复方300∶6组、复方300∶6.75组、复方300∶9组、复方300∶27组。另取8只正常雄性Wistar大鼠(与上述大鼠同批领取，FBG≤5.0mmol/L)作为生理对照组。生理对照和模型对照组灌胃给予1％CMC，7个复方组依次灌胃给予300mg∶1.5mg/kg、300mg∶3mg/kg、300mg∶4.5mg/kg、300mg∶6mg/kg、300mg∶6.75mg/kg、300mg∶9mg/kg、300mg∶27mg/kg的复方药物(盐酸二甲双胍∶盐酸吡格列酮)。将受试药物用1％CMC配制成不同浓度的混悬液，每日上午i.g给药，给药体积均为1ml/100g，生理对照和模型对照组灌胃给予等体积的1％CMC。连续给药21d，第22d早上9:00用毛细玻璃管从眼底静脉丛取血(取血前禁食12h)1滴，用血糖检测仪测FBG，另取血1ml，离心取血清，按试剂盒说明方法采用ELASE法测空腹血清胰岛素(FINS)。计算：给药前后降糖绝对值(降糖绝对值＝给药21dFBG-给药前FBG)、降糖百分率(降糖百分率＝[(给药21dFBG-给药前FBG)/给药前FBG×100％])及胰岛素抵抗指数(IR)(IR＝FBG×FINS/22.5)。各项数据以平均值±标准差表示，各组与模型对照组采用组间t检验进行比较。结果：各个比例的复方药物均可不同程度的降低高血糖大鼠的FBG，复方300mg∶3mg/kg以上剂量与模型对照组比较，降糖绝对值及降糖百分率有显著差异，且有一定的剂量相关性；各个比例的复方药物均可明显降低高血糖大鼠的FINS与IR水平。见表9、10。
表9复方盐酸二甲双胍-吡格列酮对大鼠空腹血糖的影响
组别   动物数  给药前FBG(mmol/L)     给药21dFBG(mmol/L)     FBG差值(21d-1d)(mmol/L)   给药21d降糖百分率(％)
空白对照模型对照复方300∶1.5复方300∶3复方300∶4.5复方300∶6复方300∶6.75复方300∶9复方300∶27   888888888  3.7±0.5***20.5±3.920.3±5.220.5 ±4.920.4±4.320.5±4.220.3±4.020.5±5.520.3±3.6     3.8±0.5***20.0±3.517.9±3.917.6±3.217.7±4.317.3±6.016.4±3.015.9±4.316.2±3.4     0.1±0.4-0.5±1.3-2.4±2.5-2.9±2.4*-2.7±2.6-3.2±2.8*-3.9±2.2**-4.6±2.3***-4.1±2.5**   2.7±11.7-2.1±6.0-10.7±10.1-12.8±8.8*-13.1±11.5*-17.3±16.4*-1 8.7±8.5***-22.5±9.4***-20.0±12.2**
注：与模型对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
表10复方盐酸二甲双胍-吡格列酮对大鼠空腹胰岛素及胰岛素抵抗的影响
组别 动物数     给药21dFBG(mmol/L)     给药21dFINS(mmol/L)     给药21d胰岛素抵抗指数(对数)
空白对照模型对照复方300∶1.5复方300∶3复方300∶4.5复方300∶6复方300∶6.75复方300∶9复方300∶27   888888888     3.8±0.5***20.0±3.517.9±3.917.6±3.217.7±4.317.3±6.016.4±3.015.9±4.316.2±3.4     3.86±0.82***32.35±15.938.80±4.63**6.53±4.00**12.68±9.63**8.27±4.56**7.28±4.04**9.18±5.00**9.64±4.33**     -0.20±0.12***1.40±0.290.79±0.25***0.65±0.22***0.87±0.31**0.70±0.25**0.66±0.25***0.72±0.37***0.79±0.25***
注：与模型对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001
3.实验结论
复方盐酸二甲双胍-吡格列酮(300mg∶1.5mg/kg、300mg∶3mg/kg、300mg∶4.5mg/kg、300mg∶6mg/kg、300mg∶6.75mg/kg、300mg∶9mg/kg、300mg∶27mg/kg)分别连续灌胃给药21d，各个比例的复方药物均可不同程度的降低高血糖大鼠的FBG、FINS与IR水平，对FINS与IR的降低尤其明显。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但这些实施例并非对本发明的限制。为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。制剂可以采用本发明中的任意一个组合物的形式。特选复方二甲双胍/吡格列酮不同配比(1)500∶15(2)750∶15(3)1000∶15为代表。
制剂1
上下双层片剂：
  上层成分     用量/片     重量浓度(％)
  盐酸吡格列酮     15mg     12.1
  微晶纤维素     55mg     44.4
  乳糖     45mg     36.3
  聚乙烯吡咯烷酮     3mg     2.4
  羧甲基淀粉钠     4.5mg     3.6
  硬脂酸镁     0.5mg     0.4
  滑石粉     1mg     0.8
    下层成分     用量/片     用量/片     用量/片
    盐酸二甲双胍     500mg     750mg     1000mg
    羟丙基甲基纤维素     190g     205mg     210mg
    聚乙烯吡咯烷酮     14.0mg     19.1mg     24.2mg
    硬脂酸镁     7.1mg     9.7mg     12.3mg
制备方法：
盐酸吡格列酮颗粒制备方法：将活性成分、乳糖、微晶纤维素过筛，并充分混合，用聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中。
盐酸二甲双胍颗粒制备方法：将活性成分、羟丙基甲基纤维素过筛，并充分混合，用聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁到上述的颗粒中。
将上述颗粒置双层片压片机压片。
制剂2
内外双层片剂：
    内层成分     用量/片     用量/片     用量/片
    盐酸二甲双胍     500mg     750mg     1000mg
    羟丙基甲基纤维素     190g     205mg     210mg
    聚乙烯吡咯烷酮     14.0mg     19.1mg     24.2mg
    硬脂酸镁     7.1mg     9.7mg     12.3mg
    外层成分     用量/片
    盐酸吡格列酮     15mg
    羟丙基甲基纤维素     43.6mg
    聚乙二醇400     4.5mg
制备方法：
盐酸二甲双胍缓释片芯制备方法：将活性成分、羟丙基甲基纤维素过筛，并充分混合，用聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁到上述的颗粒中，压片。
盐酸吡格列酮包衣液：将盐酸吡格列酮与羟丙基甲基纤维素混合均匀，取适量聚乙二醇400加入水中溶解，搅拌下，缓缓加入上述混合物，使成混悬液，包衣液固体含量约为9％。
混悬液过80目筛，适宜条件下包衣，控制增重量，使每片约含盐酸吡格列酮15mg。
尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。

Claims (9)

1、一种药物组合物，其特征在于：含有15mg盐酸吡格列酮和500mg或750mg盐酸二甲双胍及一种或多种药学上可接受的载体，所述组合物是双层片，分为速释层和缓释层，速释层含盐酸吡格列酮，缓释层含盐酸二甲双胍，所述双层片为上下双层片剂或内外双层片剂；所述内外双层片剂的内层为二甲双胍缓释层，外层为盐酸吡格列酮速释层。
2、如权利要求1的药物组合物，其特征在于其中所述组合物含有500mg盐酸二甲双胍。
3、如权利要求1的药物组合物，其特征在于其中所述组合物含有750mg盐酸二甲双胍。
4、如权利要求1的药物组合物，其特征在于其中所述双层片为上下双层片，其中每片上层含有：
盐酸吡格列酮      15mg
微晶纤维素        55mg
乳糖              45mg
聚乙烯吡咯烷酮    3mg
羧甲基淀粉钠      4.5mg
硬脂酸镁          0.5mg
滑石粉            1mg
每片下层含有：
盐酸二甲双胍       500mg
羟丙基甲基纤维素   190mg
聚乙烯吡咯烷酮     14mg
硬脂酸镁           7.1mg。
5、如权利要求1的药物组合物，其特征在于其中所述双层片为上下双层片，其中每片上层含有：
盐酸吡格列酮      15mg
微晶纤维素          55mg
乳糖                45mg
聚乙烯吡咯烷酮      3mg
羧甲基淀粉钠        4.5mg
硬脂酸镁            0.5mg
滑石粉              1mg
每片下层含有：
盐酸二甲双胍        750mg
羟丙基甲基纤维素    205mg
聚乙烯吡咯烷酮      19.1mg
硬脂酸镁            9.7mg。
6、如权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述双层片为内外双层片，其中每片内层含有：
盐酸二甲双胍        500mg
羟丙基甲基纤维素    190mg
聚乙烯吡咯烷酮      14.0mg
硬脂酸镁            7.1mg
每片外层含有：
盐酸吡格列酮        15mg
羟丙基甲基纤维素    43.6mg
聚乙二醇-400        4.5mg。
7、如权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述双层片为内外双层片，其中每片内层含有：
盐酸二甲双胍         750mg
羟丙基甲基纤维素     205mg
聚乙烯吡咯烷酮       19.1mg
硬脂酸镁             9.7mg
每片外层含有：
盐酸吡格列酮         15mg
羟丙基甲基纤维素      43.6mg
聚乙二醇-400          4.5mg。
8、一种制备权利要求1-7中任一权利要求的药物组合物的方法，其包括：(1)上下双层片剂的制备：
(A)盐酸吡格列酮颗粒的制备：
将活性成分、乳糖、微晶纤维素过筛并充分混合得混合物；用聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述混合物混合，过筛，制得的湿颗粒于50-60℃干燥；将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中；
(B)盐酸二甲双胍颗粒的制备：
将活性成分、羟丙基甲基纤维素过筛并充分混合得混合物过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁到上述的颗粒中；
(C)将上述(A)和(B)的颗粒置于双层压片机中压片，得到双层片；或(2)内外双层片剂制备：
(A)盐酸二甲双胍缓释片芯的制备：
将活性成分和羟丙基甲基纤维素过筛，并充分混合，得混合物；用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液与上述混合物混合，过筛，制得的湿颗粒于50-60℃干燥；加入硬脂酸镁到上述的颗粒中，压片得到片芯；
(B)盐酸吡格列酮包衣液的制备：
将盐酸吡格列酮与羟丙基甲基纤维素混合均匀，得混合物；取聚乙二醇-400加入水中溶解，搅拌下，缓缓加入上述的混合物，使成混悬液，过80目筛，得到盐酸吡格列酮包衣液；
(C)用上述(B)的包衣液对(A)的片芯包衣，控制增重量，使每片含预定量的盐酸吡格列酮。
9、权利要求1-7中任一项的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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