KR100643833B1 - 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을위한 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)을 포함하며, 상기 인슐린 감작제 및 항당뇨병 약제 중 하나 이상의 개선된 방출성을 제공하도록 구성되어 있는 제약 조성물 및 이러한 조성물의 의학적 용도.
인슐린 감작제, 항당뇨병 약제, 개선된 방출성, 지연되는 방출성, 지속되는 방출성.

Description

인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을 위한 제약 조성물{Pharmaceutical Composition For Modified Release Of An Insulin Sensitizer And Another Antidiabetic Agent}
본 발명은 신규 조성물, 특히 개선된 방출 조성물 및 그의 약학에서의 용도, 특히 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 바람직하게는 타입 2 당뇨병 및 진성 당뇨병에 관련된 상태(condition)의 치료 용도에 관한 것이다.
알파 글루코시다제 억제제 항과혈당성(antihyperglycaemic) 약제(또는 알파 글루코시다제 억제제) 및 비구아니드 항과혈당성 약제(또는 비구아니드)가 일반적으로 타입 2 당뇨병의 치료에 사용된다. 아카보스(acarbose), 보글리보스 (voglibose), 에미글리테이트(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)은 알파 글루코시다제 억제제들의 예들이다. 1,1-디메틸비구아니딘(또는 멧포민(metformin))은 비구아니드의 특별한 예이다.
인슐린 분비촉진제(secretagogues)는 췌장의 베타 세포에 의하여 인슐린의 분비를 촉진시키는 물질이다. 술포닐우레아는 인슐린 분비촉진제의 널리 알려진 예이다. 상기 술포닐우레아는 저혈당성 약제로서 작용하며, 타입 2 당뇨병의 치료에 사용된다. 술포닐우레아의 예로는 글리벤클라마이드(glibenclamide: 또는 글리뷰라이드(glyburide)), 글리피자이드(glipizide), 글리클라자이드(gliclazide), 글리메피라이드(glimepiride), 톨라자마이드(tolazamide) 및 톨부타마이드 (tolbutamide)가 있다.
유럽 특허 출원, 공개 번호 0,306,228호는 항과혈당성 및 저지질성(hypolipidaemic) 활성을 갖는다고 개시된 특정의 티아졸리딘디온 (thiazolidinedione) 유도체들에 관한 것이다. EP 0306228에 개시된 한 가지 특별한 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리 딘-2,4-디온(이하에서는 '화합물(I)'이라고 함)이다. W094/05659는 화합물 (I)의 특정 염들에 대해서 개시하고 있으며 그의 실시예 1에는 말레산 염이 포함되어 있다.
화합물 (I)은 '인슐린 감작제'라고 알려진 항과혈당성 약제 군의 한 예이다. 특히, 화합물 (I)은 티아졸리딘디온 인슐린 감작제이다.
유럽 특허 출원, 공개 번호: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; 국제 특허 출원, 공개 번호: 92/18501, 93/02079, 93/22445 및 미국 특허 번호 5104888 및 5478852도 또한 특정 티아졸리딘디온 인슐린 감작제를 개시하고 있다.
일반적으로 인슐린 감작제 기능을 갖는다고 인정된 화합물들의 다른 계열은 국제 특허 출원, 공개 번호: W093/21166 및 W094/01420에 개시된 화합물들로 대표되는 것들이다. 이러한 화합물들은 본원에서 '아시클릭 인슐린 감작제'라고 지칭된다. 아시클릭 인슐린 감작제들의 다른 예들은 미국 특허 번호 5232945 및 국제 특허 출원, 공개 번호: W092/03425 및 W091/19702에 개시된 것들이다.
다른 인슐린 감작제들의 예들은 유럽 특허 출원, 공개 번호 0533933, 일본 특허 출원, 공개 번호 05271204 및 미국 특허 번호 5264451에 개시된 것들이다.
상기 언급된 문헌들은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
특정의 개량된 방출성 제약 조성물들은 화합물 (I) 및 다른 항당뇨병 약제, 예를 들면 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제를 1일 1회 투여할 수 있도록 하여 관찰되는 부정적인 부작용 없이 효과적인 혈당 제어를 유지하기 위한 약물의 유리한 전달을 제공한다. 이러한 개량된 방출성은 따라서 진성 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 상태의 치료를 위한 다른 항당뇨병 약제와 조합하여 인슐린 감작제들을 전달하는 데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 사람과 같은 포유류에 있어서 진성 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 상태의 치료에 적합하고; 인슐린 감작제(예: 화합물 (I)), 다른 항당뇨병 약제(예: 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제) 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어(carrier)를 포함하며; 인슐린 감작제 및 항당뇨병 약제 중 하나 이상의 개선된 방출성을 제공하도록 구성되어 있는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면으로, 본 발명은 사람과 같은 포유류에 있어서, 진성 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 상태의 치료에 적합한 개선된 방출성의, 하기를 포함하는, 제약 조성물을 제공한다:
인슐린 감작제(예: 화합물 (I)), 다른 항당뇨병 약제(예: 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제) 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어(여기서 상기 캐리어는 인슐린 감작제 및 항당뇨병 약제 중 하나 이상의 개선된 방출성을 제공하도록 되어 있다).
인슐린 감작제 및 항당뇨병 약제 모두의 방출성이 적절하게 개선된다.
그러나, 인슐린 감작제의 방출성만을 개선하는 것이 고려된다. 또한 항당뇨병 약제의 방출성만을 개선하는 것이 고려된다. 나머지 활성 성분은 물론 방출성이 개선되지 않는다.
개선된 방출은 지연되거나, 펄스형태로 되거나 지속되는 방출인 것이 적절하다.
한 측면에서, 상기 개선된 방출은 지연된 방출이다.
지연된 방출은 위에서 견디는(gastric resistant) 중합체(예: Eudragit L100-55)로 코팅된 정제와 같은 장용 제형과 같은 위에서 견디는 제형을 사용함으로써 쉽게 얻어진다. 다른 위에서 견디는 중합체들은 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 특히 아쿠아테릭(Aquateric), 슈어테릭(Sureteric), HPMCP-HP-55S를 포함한다.
상기 장용 코팅 정제는 활성 성분들이 정제 형태로 압착되기 전에 혼합되는단일 층 정제이거나, 각 활성 성분이 압착된 정제 형태내의 별도의 층에 존재하게되는 2중 또는 3중 층 정제와 같은 다중층 정제일 수도 있다. 각 활성 성분의 개선되거나 개선되지 않은 방출성을 제공하기 위해 요구되는 대로 상기 별개의 정제 층들을 배열할 수 있다.
추가적인 면으로, 개량된 방출은 예를 들어 최대 26 시간, 전형적으로는 4 내지 24 시간의 기간에 걸쳐서 활성 성분의 효과적 방출을 제공하는 지속되는 방출이다.
지속되는 방출은 전형적으로 보통 정제 형태에서, 붕해성, 비붕해성 또는 침식성(eroding) 매트릭스와 같은 지속되는 방출 매트릭스를 사용함으로써 제공된다.
지속되는 방출은 비붕해성 매트릭스 정제 제형을 사용함으로써, 예를 들면 Eudragit RS를 정제에 포함시킴으로써, 적절하게 얻어진다. 다른 비붕해성 매트릭스 정제 제형은 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 특히 Eudragit L 및 RL, Carbopol 971P, HPMCP-HP-55S를 정제에 포함시킴으로써 제공된다.
지속되는 방출은 나아가 붕해성 매트릭스 정제 제형을 사용하여, 예를 들면 메타크릴레이트, 메틸셀룰로스, 특히 Eudragit L, Methocel K4M을 정제에 포함시킴으로써 얻어진다.
지속되는 방출은 또한 반투막 코팅된 정제를 사용하여, 예를 들면 메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 특히 Eudragit RS, Surelease를 정제에 도포함으로써 얻어질 수 있다.
지속되는 방출은 또한 각 활성 성분이 함께 또는 별도의 층으로 제형된 다중층 정제, 예를 들어 매트릭스 정제를 사용함으로써 달성될 수 있으며, 이때, 다른 층들은 활성 성분들중 하나 또는 둘의 지속되는 방출을 위한 추가적인 제어를 제공한다.
또 다른 측면으로, 개선된 방출은 펄스화된 방출인데, 예를 들면 활성 성분을 24 시간에 최대 4 번, 예를 들면 2 번의 펄스로 제공한다.
펄스화된 방출의 한가지 형태는 활성 성분의 개선되지 않은 방출 및 지연된 방출의 조합이다. 적절하게 개선된 방출은 제어된 방출을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 각 활성 성분들에 대하여, 예를 들어 다른 시각에 약제들의 방출을 가능하게 하는 펄스화된 방출, 지연된 방출 및/또는 지속되는 방출을 고려한다. 예를 들어, 상기 조성물이 인슐린 감작제 및 멧포민과 같은 비구아니드를 포함하는 경우에, 상기 조성물은 멧포민을 밤새도록 방출하도록 구성될 수 있다.
적절한 알파 글루코시다제 억제제는 아카보스이다.
다른 적절한 알파 글루코시다제 억제제는 에미글리테이트 및 미글리톨이다. 더 적절한 알파 글루코시다제 억제제는 보글리보스이다.
적절한 비구아니드들은 멧포민, 부포민(buformin) 또는 펜포민(phenformin), 특히 멧포민을 포함한다.
적절한 인슐린 분비촉진제들은 술포닐우레아들을 포함한다.
적절한 술포닐우레아들은 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리클라자이드, 글리메피라이드, 톨라자마이드, 및 톨부타마이드가 있다. 추가의 술포닐우레아들은 아세토헥사마이드(acetohexamide), 카르부타마이드(carbutamide), 클로르프로파마이드(chlorpropamide), 글리보르누라이드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센타이드(glisentide), 글리솔아미드(glisolamide), 글리속세파이드 (glisoxepide), 글리클로피아마이드(glyclopyamide) 및 글리실아마이드 (glycylamide)를 포함한다. 또한 포함되는 것은 술포닐우레아 글리펜타이드 (glipentide) 이다.
더 적절한 인슐린 분비촉진제들은 레파글리나이드(repaglinide)를 포함한다. 추가적인 인슐린 분비촉진제는 나테글리나이드(nateglinide)를 포함한다.
선호되는 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 화합물 (I)이다.
다른 적절한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제들은 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온(또는 트로글리타존: troglitazone), 5-[4-(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질] 티아졸리딘-2,4-디온(또는 시글리타존: ciglitazone), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(또는 피오글리타존: pioglitazone) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸)티아졸리딘-2,4-디온(또는 엔글리타존: englitazone)을 포함한다.
특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(또는 피오글리타존)이다.
특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록 시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존)이다.
인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제, 예를 들어, 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제의 적절한 투여량, 바람직하게는 단위 투여량은 영국 약전 및 미국 약전(British and US Pharmacopoeias), 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)], 마틴데일의 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(예를 들면, 31판, 341면 및 거기서 인용된 면을 참조)] 또는 상기 언급된 문헌들과 같은 참고 문헌에 기술되거나 언급된 바와 같은 이러한 화합물들에 대한 공지의 허용량을 포함한다.
임의의 조성물에서 각각의 특정의 활성 성분의 투여량은, 요구되는 대로, 상기 화합물에 대한 허용되는 투여량 레지멘(regimen)의 관점에서 요구된다고 알려진 투여량의 범위내에서 변할 수 있다. 각 활성 성분의 투여량은 본원에 언급된 바와 같이 약제들을 조합하는 것의 유리한 효과를 고려하기 위해 요구되는 대로 채택될 수 있다.
특정 측면에서, 상기 조성물은 화합물 (I)을 2 내지 12 mg 포함한다.
상기 조성물은 화합물 (I)을 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg 포함하는 것이 적절하다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 2 내지 4, 4 내지 8, 또는 8 내지 12 mg 포함한다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 2 내지 4 mg 포함한다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 4 내지 8 mg 포함한다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 8 내지 12 mg 포함한다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 2 mg 포함한다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 4 mg 포함한다.
특히, 상기 조성물은 화합물 (I)을 8 mg 포함한다.
다른 인슐린 감작제들의 적절한 단위 투여량은 100 내지 800 mg의 트로글리타존, 예를 들어 200, 400, 600 또는 800 mg; 또는 5 내지 50 mg의 피오글리타존, 10 내지 40 mg을 포함하고 예를 들어 20, 30 또는 40 mg; 그리고 또한 15, 30 및 45 mg의 피오글리타존을 포함한다.
상기 지적한 바와 같이, 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 및 인슐린 분비촉진제를 포함하는 추가적인 항당뇨병 약제들의 단위 투여량은 본원에 언급된 참고 문헌에서 발견되는 것들 및 하기 개시된 투여량을 포함한다.
알파 글루코시다제 억제제의 경우, 아카르보스의 적절한 양은 25 내지 600 mg인데, 50 내지 600 mg을 포함하며, 예를 들면, 100 mg 또는 200 mg이다.
비구아니드의 경우, 멧포민의 적절한 투여량은 100 내지 3000 mg인데, 예를 들면, 250 mg, 500 mg, 850 mg 또는 1000 mg이다.
인슐린 분비촉진제의 경우, 글리벤클라마이드의 적절한 양은 2.5 내지 20 mg인데, 예를 들면 10 mg 또는 20 mg이고; 글리피자이드의 적절한 양은 2.5 내지 40 mg이고; 글리클라자이드의 적절한 양은 40 내지 320 mg이고; 톨라자마이드의 적절 한 양은 100 내지 1000 mg이고; 톨부타마이드의 적절한 양은 1000 내지 3000 mg이고; 클로르프로파마이드의 적절한 양은 100 내지 500 mg이고; 글리퀴돈의 적절한 양은 15 내지 180 mg이다. 또한 글리메피라이드의 적절한 양은 1 내지 6 mg이고, 글리펜타이드의 적절한 양은 2.5 내지 20 mg이다.
레파글리나이드의 적절한 양은 0.5 mg 내지 20 mg인데, 예를 들면, 16 mg이다. 또한 나테글리나이드의 적절한 양은 90 내지 360 mg인데, 예를 들면, 270 mg이다.
본원에 언급된 상기 화합물들, 특히 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온은 수 개의 상호변이성(tautomeric) 형태중 하나에 존재할 수 있으며, 이 상호변이성 형태들 모두는 본 발명에 의해 개개의 상호변이성 형태들로서 또는 이들의 혼합물로서 포함될 수 있다. 본원에 언급된 상기 화합물들은 한 개 이상의 키랄(chiral) 탄소 원자들을 포함할 수 있으며, 따라서 2 개 이상의 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명에 의해 개개의 이성질체들로서 또는 이들의 혼합물로서 포함될 수 있으며, 예를 들면 라세메이트(racemates)가 있다.
화합물 (I)과 같은 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제들이 선택된 관련있는 약학적으로 활성인 약물에 적절하도록, 약학적으로 허용가능한 형태 예를 들어 약학적으로 허용가능한 유도체들(예: 약학적으로 허용가능한 염들, 에스테르들 및 이들의 용매화물들)의 형태를 띤다는 것이 이해될 것이다. 본원에서 특정 경우에는, 항당뇨병 약물에 대해 사용되는 명칭이 관련있는 활성 약물의 특정한 약학적 형태에 관한 것일 수 있다. 상기 활성 성분들의 모든 약학적으로 허용가능한 형태 들이 본질적으로 본 발명에 의해 포함된다는 것이 이해될 것이다.
상기 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 적절한 약학적으로 허용가능한 형태들은 사용된 특정의 약제에 달려있으나, 선택된 특정의 약제의 공지된 약학적으로 허용가능한 형태들이 포함된다. 이러한 유도체들은 하기 표준 참고 문헌에서 발견되거나 참조할 수 있다:
영국 약전 및 미국 약전(British and US Pharmacopoeias), 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)], 문헌[The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(예를 들면, 31판, 341면 및 거기서 인용된 면을 참조)] 및 상기 언급된 문헌들. 예를 들어, 멧포민의 특정 형태는 멧포민 염산염이고, 레파글리나이드의 특정 형태는 벤조산염 형태이고, 톨부타마이드의 특정 형태는 나트륨 염 형태이다.
화합물 (I)의 적절한 약학적으로 허용가능한 형태들은 EP 0306228 및 W094/05659에 기술된 것, 특히 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 형태를 들을 포함한다. 화합물 (I)의 선호되는 약학적으로 허용가능한 염 형태는 말레산 염이다. 화합물 (I)의 선호되는 약학적으로 허용가능한 용매화 형태는 수화물이다. 피오글리타존의 선호되는 형태는 염산염 염으로서이다.
특히 선택된 인슐린 감작제 또는 알파 글루코시다제 억제제 항과혈당성 약제는 공지된 방법들, 예를 들어 하기 표준 참고 문헌에서 발견되거나 언급되어 있다:
영국 약전 및 미국 약전, 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)], 마틴데일의 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(예를 들면, 31판, 341면 및 거기서 인용된 면을 참조)] 및 상기 언급된 문헌들.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물은 예를 들면 EP 0306228 및 W094/05659에 개시된 것과 같은 공지된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. EP 0306228 및 W094/05659의 개시는 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 '당뇨병과 관련있는 상태들'은 당뇨병 전(pre-diabetic) 상태(state), 진성 당뇨병 자체와 관련있는 상태 및 진성 당뇨병과 관련있는 합병증들을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 '당뇨병 전 상태(state)와 관련있는 상태들'은 인슐린 내성(resistance)(예: 유전성 인슐린 내성, 약화된 내당력(glucose tolerance) 및 인슐린과잉혈증)과 같은 상태를 포함한다.
'진성 당뇨병 자체와 관련있는 상태'는 과혈당증, 후천성 인슐린 내성을 포함하는 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 진성 당뇨병 자체와 관련있는 다른 상태는 고혈압 및 심혈관성 질병, 특히 죽상동맥경화증 및 인슐린 내성과 관련있는 상태들을 포함한다. 인슐린 내성과 관련있는 상태들은 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome) 및 스테로이드 유발성 인슐린 내성 및 임신성 당뇨병을 포함한다.
진성 당뇨병과 관련있는 합병증들은 신장병, 특히 타입 2 당뇨병과 관련있는 신장병, 신경장애, 망막장애를 포함한다.
타입 2 당뇨병과 관련있는 신장병들은, 신경장애, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증(nephrotic) 증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장병을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '약학적으로 허용가능한'은 인간 및 수의학적 용도를 모두 포함한다: 예를 들면, 용어 '약학적으로 허용가능한'은 수의학적으로 허용가능한 화합물을 포함한다.
의심을 피하기 위해서, 다르게 언급되지 않으면, 본원에서 화합물 (I)과 같은 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 형태(form)에서의 스칼라 양(예: mg 양)을 언급할 때, 언급된 스칼라 양은 활성 화합물 그 자체에 대한 것이다: 예를 들어 말레산 염 형태에서 화합물 (I) 2 mg이라는 것은 화합물 (I)을 2 mg 제공하는 말레산 염의 양이다.
진성 당뇨병은 타입 2의 당뇨병인 것이 바람직하다.
혈당 조절은 전통적인 방법들을 사용하여, 예를 들어, 전형적으로 사용되는 혈당 조절 지수(예: 단식(fasting) 혈장 글루코스 또는 글리코실레이티드 헤모글로빈(Hb Alc))의 측정에 의하여 특징지워질 수 있다. 이러한 지수들은 예를 들어, 투에셔의 문헌[Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 및 390] 및 프랑크의 문헌[Frank P.,'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988]에 기술된 것들과 같은 표준 방법론을 사용하여 결정된다.
바람직한 면으로, 본 발명의 치료 방법에 따라 사용되는 경우의 각 활성 성분들의 투여 수준은 혈당 조절에 대한 순수하게 첨가제적 효과로부터 요구되었을 것 보다 적을 것이다.
본 발명의 치료 방법이, 개개의 성분들의 개선되지 않은 방출성에 비하여 상대적으로, 진보된 포도당화(glycosylation) 최종 제품(AGEs), 렙틴(leptin) 및 혈청 지질(전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 포함)의 수준에서의 개선(그들의 비율에서의 개선을 포함), 특히 혈청 지질(전체 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 포함)의 수준에서의 개선(그들의 비율에서의 개선을 포함)을 가져올 것이라는 증거가 있다.
일반적으로, 상기 조성물들은 경구 투여를 위해 채택된다. 그러나, 그들은 다른 투여 방식, 예를 들면 비경구적 투여, 혀 아래의(sublingual) 또는 경피 투여 방식으로 채택될 수도 있다.
추가적인 면으로, 본 발명은 또한 사람과 같은 포유류에 있어서 진성 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 상태의 치료에 적합하게, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 조성물은 인슐린 감작제(예: 화합물 (I)), 다른 항당뇨병 약제(예: 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제) 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하고, 상기 방법은 인슐린 감작제, 항당뇨병 약제 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어를 인슐린 감작제 및 항당뇨병 약제 중 하나 이상의 방출성이 개선되도록 제형화하는 단계를 포함한다.
추가적인 면으로, 본 발명은 사람과 같은 포유류에 있어서 진성 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 상태의 치료에 적합하게, 개선된 방출성 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 조성물은 인슐린 감작제(예: 화합물 (I)), 다른 항당뇨병 약제(예: 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 또는 인슐린 분비촉진제) 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하고, 상기 방법은 인슐린 감작제, 항당뇨병 약제 및 그를 위한 약학적으로 허용가능한 캐리어를 인슐린 감작제 및 항당뇨병 약제 중 하나 이상의 방출성이 개선되도록 제형화하는 단계를 포함한다.
상기 조성물들은 요구되는 적절한 방법에 따른 활성 성분들의 개선된 방출을 제공하기 위해 제형화되며, 상기 적절한 방법들은 예를 들면 하기 문헌에 개시되어 있는 것들이다:
로빈슨의 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, 편집자 Joe R Robinson, Volume 7, 발행인 Marcel Dekker, 제목: Drugs and the Pharmaceutical Sciences] 및 로빈슨 등의 문헌[Controlled Drug Delivery, 2nd Edition 편집자: Joe Robinson 및 Vince Lee, Marcel Dekker, 1987] 및 하디의 문헌[Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 편집자: J G Hardy, S S. Davis 및 C G Wilson] 또한 영국 약전 및 미국 약전, 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)], 마틴데일의 문헌[Martindale The Extra Pharmacopoeia(London, The Pharmaceutical Press)(예를 들면, 31판, 341면 및 거기서 인용된 면을 참조)] 및 해리의 문헌[Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)].
상기 조성물들은 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 단 위 투여 제시 형태는 정제 또는 캡슐 형태일 수 있고, 필요하면 결합제, 충전제, 윤활제(lubricant), 윤활제(glidant), 붕해제(disintegrant) 및 습윤제(wetting agent)와 같은 전통적인 부형제들을 포함할 수 있다.
결합제들의 예들은 아카시아, 알진 산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아르 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 미리 젤라틴화된 녹말, 나트륨 알지네이트, 소르비톨, 녹말, 시럽, 트라가칸트(tragacanth)를 포함한다.
충전제의 예들은 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축할 수 있는 당, 과자 제조자의 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 2염기성 칼슘 포스페이트, 프룩토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 수소화된 식물성 오일-타입 1, 카올린, 락토스, 옥수수 녹말, 마그네슘 카보네이트, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미정질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 염화 칼륨, 분말 셀룰로스, 미리 젤라틴화된 녹말, 염화나트륨, 소르비톨, 녹말, 수크로스, 구형태의 설탕(sugar spheres), 활석, 3염기성 칼슘 포스페이트, 자일리톨을 포함한다.
윤활제(lubricants)의 예들은 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로스, 나트 륨 벤조에이트, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르 산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 활석, 아연 스테아레이트를 포함한다.
윤활제(glidants)의 예들은 콜로이드성 이산화규소, 분말 셀룰로스, 마그네슘 트리실리케이트, 이산화규소, 활석을 포함한다.
붕해제의 예들은 알진 산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아르 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐폴리비닐피롤리돈, 폴라크릴린(polacrilin) 칼륨, 미리 젤라틴화된 녹말, 나트륨 알지네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 녹말 글리콜레이트를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 습윤제의 예들은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
요구되는 바와 같이, 고체형 경구 조성물들은 블렌딩, 충전 또는 정제화의 전통적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 많은 양의 충전제를 채택한 조성물들의 전체를 통해서 활성 성분을 분산시키기 위하여 반복적인 블렌딩 조작을 사용할 수 있다. 이러한 조작들은 물론 당업계에서 전형적인 것이다. 상기 정제들은 일반적인 약학적 관행에서 공지된 방법들에 따라 코팅될 수 있다.
원한다면, 조성물들은 기록되거나 프린트된 사용 지침이 동봉된 팩의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물들은 상기 언급한 투여량 범위에서 불리한 독성학적 효과가 예측되지 않는다.
인슐린 감작제 및 비구아니드를 포함하는 실시예들
실시예 1, 지연 방출성 조성물
지연된 방출은 순수한 유리 염기(pure free base: pfb)로서 화합물 (I)을 4 mg 또는 8 mg 그리고 멧포민 HCl을 500, 바람직하게는 또는 1000 또는 1500 mg 포함하는 단일 또는 이중층 정제를 위에서 견디는 중합체인 Eudragit L100-55로 코팅함으로써 달성된다.
장용 코팅은 하기를 포함한다.
% w/w
Eudragit L30 D-55(30% 수성 분산) 76.8
트리에틸 시트레이트 7.7
활석 Alphafil 500 15.5

실시예 2, 반투막을 사용한 지속되는 방출
상기 반투막은 하기를 포함한다.
% w/w
Eudragit RS30D(30% 수성 분산) 90
트리에틸 시트레이트 1
활석 9
이 막은 화합물 (I)을 4 mg 또는 8 mg 그리고 멧포민 HCl을 500, 바람직하게는 또는 1000 또는 1500 mg 각각 포함하는 단일 또는 이중층 정제에 도포된다.
실시예 3, 비붕해성 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
하기 혼합물을 정제화함으로써 매트릭스 정제를 제조한다.
(a) 단일 층 정제:
mg/정제
화합물 (I) 4 (pfb)
멧포민 HC1 500
Eudragit L100-55 150
락토스 일수화물 50
Eudragit RS 분말 1000이 되는 양(to 1000)

(b) 화합물 I의 지속되는 방출 및 멧포민 HCl의 즉각적인(즉, 개선되지 않은) 방출을 제공하기 위한 이중층 정제.
층 A
mg/정제
화합물 (I) 4 (pfb)
Eudragit L100-55 150
락토스 일수화물 50
Eudragit RS 분말 500이 되는 양

층 B
mg/정제
멧포민 HCl 500
폴리비닐 피롤리돈 15
마그네슘 스테아레이트 520이 되는 양

실시예 4, 혼합된 Eudragit 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
하기 혼합물을 정제화함으로써 매트릭스 정제를 만든다.
(a) 단일층 정제:
mg/정제
화합물 (I) 4 (pfb)
멧포민 HCl 500
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 2.6
마그네슘 스테아레이트 3.25
락토스 일수화물 650이 되는 양

(b) 삼중층 정제:
층 A
mg/정제
화합물 (I) 4 (pfb)
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.5
락토스 일수화물 150이 되는 양

층 B
mg/정제
멧포민 HCl 250
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 345가 되는 양

층 C
mg/정제
멧포민 HCl 250
폴리비닐 피롤리돈 7.5
마그네슘 스테아레이트 260이 되는 양

실시예 5, 붕해성 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
단일층 정제로서 하기 혼합물을 정제화함으로써 매트릭스 정제를 제조한다.
mg/정제
화합물 (I) 4 (pfb)
멧포민 HCl 500
Eudragit L100-55 74
Methocel K4M 18.5
콜로이드성 이산화규소 2.6
마그네슘 스테아레이트 3.25
락토스 일수화물 650이 되는 양

실시예 6, 혼합된 Carbopol 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
단일층 또는 이중층 정제로서 하기 혼합물을 정제화함으로써 매트릭스 정제를 제조한다.
mg/정제
화합물 (I) 4 (pfb)
멧포민 HCl 500
무수 2염기성 칼슘 포스페이트 35.7
Carbopol 971P 22.5
Carbopol 974P 7.5
활석 0.75
락토스 일수화물 650이 되는 양

실시예 7, 지연 방출성 조성물
하기 혼합물을 사용하여 다중 펠렛 코어를 포함하는 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
화합물 (I) 4 (pfb)
멧포민 HCl 500
미정질 셀룰로스 650
지연된 방출은 상기 펠렛 코어를 Eudragit L100-55, 실시예 1에서와 같은 위에서 견디는 중합체로 코팅함으로써 달성할 수 있다.
인슐린 감작제 및 인슐린 분비촉진제를 포함하는 실시예
실시예 1, 지연 방출성 조성물
지연된 방출은 순수한 유리 염기(pure free base: pfb)로서 화합물 (I)을 4 mg 또는 8 mg 그리고 글리벤클라마이드를 2.5, 10 또는 20 mg 포함하는 단일 또는 이중층 정제를 위에서 견디는 중합체인 Eudragit L100-55로 코팅함으로써 달성된다.
장용 코팅은 하기를 포함한다.
% w/w
Eudragit L30 D-55(30% 수성 분산) 76.8
트리에틸 시트레이트 7.7
활석 Alphafil 500 15.5

실시예 2, 매트릭스 정제(단일 층)를 이용한 지속되는 방출
단일 층 정제인 매트릭스 정제를 하기 혼합물을 정제화함으로써 제조한다.
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
글리벤클라마이드 10
Eudragit L100-55 150
락토스 일수화물 50
Eudragit RS 분말 500이 되는 양

실시예 3, 매트릭스 정제(이중층)를 사용한 지속되는 방출 및 개선되지 않은 방출
하기 혼합물을 정제화하여 화합물 I의 지속되는 방출 및 글리벤클라마이드의 즉각적인(즉, 개선되지 않은) 방출을 제공하기 위한 이중층 정제로서 매트릭스 정제를 제조한다.
층 A
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
Eudragit L100-55 150
락토스 일수화물 50
Eudragit RS 분말 500이 되는 양

층 B
mg/정제
글리벤클라마이드 10
폴리비닐피롤리돈 12.5
나트륨 녹말 글리콜레이트 10
락토스 일수화물 250이 되는 양

실시예 4, 반투막을 사용한 지속되는 방출
상기 반투막은 하기를 포함한다.
% w/w
Eudragit RS30D(30% 수성 분산) 90
트리에틸 시트레이트 1
활석 9
이 막은 화합물 (I)(pfb)을 4 mg 또는 8 mg 그리고 글리벤클라마이드를 2.5, 10(바람직하게는) 또는 20 mg 각각 포함하는 단일 또는 다중층 정제에 도포된다.
실시예 5, 혼합된 Eudragit 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
하기 혼합물을 정제화함으로써 매트릭스 정제를 만든다.
(a) 단일층 정제:
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
글리벤클라마이드 10
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.5
락토스 일수화물 150이 되는 양

(b) 이중층 정제:
층 A
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.5
락토스 일수화물 150이 되는 양

층 B
mg/정제
글리벤클라마이드 10
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.5
락토스 일수화물 150이 되는 양

실시예 6, 혼합된 Carbopol 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
하기 혼합물을 정제화하여 단일 또는 이중층 정제로서 매트릭스 정제를 제조한다.
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
글리벤클라마이드 10
무수 2염기성 칼슘 포스페이트 35.7
Carbopol 971P 22.5
Carbopol 974P 7.5
활석 0.75
락토스 일수화물 150이 되는 양

실시예 7, 지연 방출성 조성물
하기 혼합물을 사용하여 다중 펠렛 코어를 포함하는 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
화합물 (I) 8 (pfb)
글리벤클라마이드 10
미정질 셀룰로스 133.5
락토스 일수화물 267이 되는 양
지연된 방출은 상기 펠렛 코어를 Eudragit L100-55, 실시예 1에서와 같은 위에서 견디는 중합체로 코팅함으로써 달성할 수 있다.
인슐린 감작제 및 알파글루코시다제 억제제를 포함하는 실시예
실시예 1, 지연 방출성 조성물
지연된 방출은 순수한 유리 염기(pure free base: pfb)로서 화합물 (I)을 4 mg 또는 8 mg 그리고 아카보스를 100 mg 포함하는 단일 또는 이중층 정제를 위에서 견디는 중합체인 Eudragit L100-55로 코팅함으로써 달성된다.
상기 장용 코팅은 하기를 포함한다.
% w/w
Eudragit L30 D-55(30% 수성 분산) 76.8
트리에틸 시트레이트 7.7
활석 Alphafil 500 15.5

실시예 2, 매트릭스 정제를 이용한 지속되는 방출
매트릭스 정제를 하기 혼합물을 정제화함으로써 제조한다.
(a) 단일층 정제
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
아카보스 100
Eudragit L100-55 150
락토스 일수화물 50
Eudragit RS 분말 600이 되는 양

(b) 화합물 (I)의 지속되는 방출 및 아카보스의 즉각적인(즉, 개선되지 않은) 방출을 제공하기 위한 이중층 정제
층 A
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
Eudragit L100-55 150
락토스 일수화물 50
Eudragit RS 분말 500이 되는 양

층 B
mg/정제
아카보스 100
미정질 셀룰로스 134
녹말 12.5
콜로이드성 이산화규소 1.25
마그네슘 스테아레이트 250이 되는 양

실시예 3, 반투막을 사용한 지속되는 방출
상기 반투막은 하기를 포함한다.
% w/w
Eudragit RS30D(30% 수성 분산) 90
트리에틸 시트레이트 1
활석 9
이 막은 화합물 (I)(pfb)을 4 mg 또는 8 mg 그리고 아카보스를 100 mg 각각 포함하는 단일 또는 다중층 정제에 도포된다.
실시예 4, 혼합된 Eudragit 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
하기 혼합물을 정제화함으로써 매트릭스 정제를 만든다.
(a) 단일층 정제:
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
아카보스 100
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 1
마그네슘 스테아레이트 2.5
락토스 일수화물 250이 되는 양

(b) 이중층 정제:
층 A
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.5
락토스 일수화물 150이 되는 양

층 B
mg/정제
아카보스 100
Eudragit L100-55 74
Eudragit RS 분말 18.5
콜로이드성 이산화규소 0.6
마그네슘 스테아레이트 1.5
락토스 일수화물 250이 되는 양

실시예 5, 붕해성 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
아카보스 100
Eudragit L100-55 74
Methocel K4M 18.5
콜로이드성 이산화규소 1
마그네슘 스테아레이트 2.5
락토스 일수화물 250이 되는 양

실시예 6, 혼합된 Carbopol 매트릭스 정제를 사용한 지속되는 방출
하기 혼합물을 정제화하여 단일 또는 이중층 정제로서 매트릭스 정제를 제조한다.
mg/정제
화합물 (I) 8 (pfb)
아카보스 100
무수 2염기성 칼슘 포스페이트 35.7
Carbopol 971P 22.5
Carbopol 974P 7.5
활석 0.75
락토스 일수화물 250이 되는 양

실시예 7, 지연 방출성 조성물
하기 혼합물을 사용하여 다중 펠렛 코어를 포함하는 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
화합물 (I) 8 (pfb)
아카보스 100
미정질 셀룰로스 133.5
락토스 일수화물 267이 되는 양
지연된 방출은 상기 펠렛 코어를 Eudragit L100-55, 실시예 1에서와 같은 위에서 견디는 중합체로 코팅함으로써 달성할 수 있다.

Claims (28)

  1. (a) 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 형태 2 mg 내지 12 mg 및
    (b) 멧포민(metformin) 100 mg 내지 3000 mg을 포함하며,
    상기 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 멧포민 중 하나 또는 둘다가 지연된 방출, 펄스화된 방출 또는 지속되는 방출을 제공하도록 구성되어 있는 개선된 방출성의 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 멧포민 둘다의 방출성이 개선되는 조성물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 개선된 방출성이 지연된 방출성인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 장용(enteric) 정제 제형의 형태인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 장용 코팅 정제가 단일층 정제인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 장용 코팅 정제가 다중층 정제인 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 위에서 견디는(gastric resistant) 중합체로 코팅되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 위에서 견디는 중합체가 Eudragit L100-55, 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 특히 아쿠아테릭(Aquateric), 슈어테릭(Sureteric) 및 HPMCP-HP-55S로 구성되는 리스트에서 선택되는 조성물.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 개선된 방출성이 지속되는 방출성인 조성물.
  11. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 지속되는 방출성이 붕해성, 비붕해성 및 침식성(eroding) 매트릭스로부터 선택되는 지속되는 방출 매트릭스에 의해 제공되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 비붕해성 매트릭스 정제 제형이 Eudragit RS, 메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, Eudragit L, Carbopol 971P 또는 HPMCP-HP-55S를 매트릭스에 포함시킴으로써 제공되는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 붕해성 매트릭스 정제 제형이 메타크릴레이트, 메틸셀룰로스 및 Methocel K4M을 매트릭스에 포함시킴으로써 제공되는 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제10항에 있어서, 상기 지속되는 방출성이 반투막 코팅된 정제에 의해 제공되는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 또는 Eudragit RS, Surelease 코팅된 정제를 포함하는 조성물.
  21. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 개선된 방출성이 펄스화된 방출성인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 펄스화된 방출성이 활성 성분을 24 시간에 최대 4 번의 펄스로 제공하는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 펄스화된 방출성이 활성 성분을 24 시간에 2 번의 펄스로 제공하는 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 펄스화된 방출성이 활성 성분의 개선되지 않은 방출 및 지연된 방출의 조합에 의해 제공되는 조성물.
  25. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 개선된 방출성이 각 활성 성분들에 대하여 펄스화된 방출, 지연된 방출 및 지속되는 방출 중 하나 이상의 조합에 의해 제공함으로써, 서로 다른 시간에 약제들의 방출이 가능하게 하는 것인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 멧포민을 밤새도록 방출하도록 구성되는 조성물.
  27. 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항, 제9항, 제12항, 제13항, 제19항, 제20항, 제22항 내지 제24항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온이 말레산 염 형태인 조성물.
  28. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 멧포민 중 하나 이상의 방출성이 개선되도록 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 멧포민 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 제형화하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제3항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
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