JP2001521551A

JP2001521551A - インスリン非依存性糖尿病の治療のためのレチノイド関連分子

Info

Publication number: JP2001521551A
Application number: JP54585198A
Authority: JP
Inventors: プファール，マグナス; ラーンハルト，ヴァルデマー; ファニョル，アンドレア
Original assignee: ガルデルマリサーチアンドデヴェロップメントエスエヌセ
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 2001-11-06
Also published as: BR9808054A; KR20010005678A; AU6576398A; NZ337927A; NO994612L; NO994612D0; WO1998042340A1; CN1256630A; EP1019049A1; CA2284192A1; IL132032A0

Abstract

(57)【要約】前脂肪細胞(preadipocyte)の脂肪細胞への分化を誘導する、９−cisレチノイン酸に構造上関連する特定のレチノイド化合物を用いて、ＮＩＤＤＭ患者またはＮＩＤＤＭを引き起こす実質的な危険性のある患者において、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治療および／または予防する方法が記載されている。これらの化合物は、単独もしくはチアゾリジンジオンのような他の抗糖尿病誘発性剤と組み合わせて投与されてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】インスリン非依存性糖尿病の治療のためのレチノイド関連分子発明の属する技術分野本発明は、９−cisレチノイン酸に構造上関連する特定のレチノイド関連化合物が、前脂肪細胞(preadipocyte)の脂肪細胞への分化を効果的に促進することの知見に関する。これらの化合物、およびそれを含有する組成物は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防に使用することができる。発明の背景約１００人に３人が糖尿病を患っている。その大半、すなわち米国で糖尿病と診断された約６００万人中の約９０−９５％が、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）またはＩＩ型糖尿病を有する。ＮＩＤＤＭは、インスリン耐性、およびインスリンの分泌および作用に関連する異常によって特徴付けされる。特に、ＮＩＤＤＭは、末梢組織におけるインスリン耐性の結果（骨格筋および脂肪組織）である高血糖症によって特徴付けされ、それは、インスリンが刺激したグルコースの取り込み／利用がそこで鈍るために生じ；かつ、肝臓においては、グルコース放出のインスリン抑制が不十分であるために生じる。インスリンの作用におけるこのような障害は、空腹時血中グルコースの増大およびグルコース不耐症の進行に重要な役割を演じる。現在、ＮＩＤＤＭ治療および予防の方法は、食事と運動を含む（ＮＩＤＤＭとインスリン耐性は肥満症と強力に関連しているため）。また、血中グルコースレベルを調節するための低血糖薬の経口投与も、ＮＩＤＤＭを治療するための別の手段である。このような低血糖剤は、インスリンとスルホニル尿素含有製剤を含む。しかしながら、これらの治療は、特に、高インスリン血症に至る命を脅かし得る低血糖症の発症といった重大な不利益をもたらしてしまう。低血糖症は糖尿病の主な死因である心臓血管疾患の危険性の増大と関連するので、この方法には問題がある。それゆえ、循環インスリン濃度を増大させない糖尿病の治療方法を提供することは、高い利益をもたらす。近年、新規のクラスの合成剤、チアゾリジンジオン(thiazolidinediones)（ＴＺＤ）が同定され、この薬剤はインスリン耐性の患者におけるインスリンに対する感度を増大することが示された。チアゾリジンジオンは、インスリン耐性を改善し、非常に高い投与量で投与した場合であっても、低血糖症を引き起こすことなく、血漿グルコースおよびインスリン（上昇した）を正常化する。ＴＺＤインスリン増感剤、例えば、シグリタゾン(ciglitazone)、エングリタゾン(englitaz one)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ＢＲＬ４９６５３（５−［（４−（２− （メチル−２−ピリジニルアミノ）−エトキシ］フェニル］メチル］−２，４− チアゾリジンジオン）およびトログリタゾン(troglitazone)は、肝のグルコース放出のインスリン媒介抑制、並びに、インスリンにより刺激されたグルコース取り込みおよび脂肪組織による利用を増強する。また、ＴＺＤは、増大したインスリン応答に寄与する、グルコース輸送体（例えばGlut 4）の発現を変化させることが報告されている。特定のＴＺＤメンバーであるトログリタゾンは、第三相臨床試験においてＮＩＤＤＭに対して有効であることが最近報告された（Nolanら，N.Engl.J.Med.，33 1:1188-1193，1994）。有効な抗糖尿病剤としてのＴＺＤの能力は、脂質生成作用、すなわち前脂肪細胞を脂肪細胞に分化させる能力と密接に適合する（Harris とKletzien，Mol．Pharmacol.,45:439-445，1994;Wilsonら，J.Hed.Chem.,39:66 5-668，1996）。また、ＴＺＤは、筋原性細胞を脂肪様細胞に変換することが報告された（Teboulら，J.Biol.Chem.,270:28183-28187，1995）。分子レベルで、ＴＺＤは、核レセプターＰＰＡＲγのレギュレーターとして機能することが示され（Lehmannら，J.Biol.Chem.,270:12953-12956，1995）、これは脂質生成において重要な役割を演じることが知られている（SpiegelmanとFl ier，Cell，87:377-389，1996；TontonozとSpiegelman，Cell，79:1147-1156，1 994）。しかしながら、ＮＩＤＤＭにおいてＴＺＤがインスリン感度を増大する正確な細胞メカニズムは完全には理解されていない。さらに、ＴＺＤの主要な問題はインビボにおける毒性の副作用である。最近、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／１０８１９（本願の優先日よりも後の１９９７年３月２７日に公開）は、あるタイプのレチノイド、すなわちＲＸＲアゴニストが、単独もしくはチアゾリジンジオン化合物のようなＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて投与された場合に、ＮＩＤＤＭを治療するために使用できることを開示した。しかしながら、本発明の特定のレチノイドについては記載されていない。発明の簡単な説明本発明は、典型的なレチノイド活性を示さない特定のレチノイド関連分子が治療上用いられ得ることの知見に関する。これらの化合物は、通常のレチノイドとは異なり、Ｆ９奇形癌細胞またはＰ１２多能性奇形癌細胞の分化を誘導する能力が低減されているか、またはこの能力が欠如している。しかしながら、これらの化合物は、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を強く誘導し得る。この特性は、これらの分子がインビボでよく寛容されるという事実、すなわち典型的なレチノイド毒性を示さないという事実と併せて、これらの分子をＮＩＤＤＭの治療および／または予防における使用によく適したものとする。図面の簡単な説明図１は、種々の濃度における、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導する本発明に係る種々のレチノイドの能力を比較したものである。図２は、７日間にわたる前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導する本発明に係る種々のレチノイドの能力を比較したものである。発明の目的本発明の目的は、ＮＩＤＤＭを治療および／または予防するための新規かつ改善された方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、ＮＩＤＤＭの治療および／または予防のために、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導する、９−cisレチノイン酸に構造上関連する特定のレチノイド関連分子を用いることである。本発明の他の目的は、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導する、９−cisレチノイン酸に構造上関連する少なくとも一つのレチノイド関連分子と、少なくとも一つのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）化合物との組み合わせを含む、ＮＩＤＤＭの治療または予防のために用いられる新規組成物を提供することである。発明の詳細な説明本発明は、典型的なレチノイド活性を示さず、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導する能力を示す、特定のレチノイド型分子を見出したことに基づく。また、これらの分子は、インビボにおいて不利な副作用を示さない。この脂質生成作用により、これらの化合物、および異性体または薬学的に許容できるこれらの塩がＮＩＤＤＭの治療または予防によく適したものとされる。特に、これらの化合物は、ＴＺＤと同様に、その脂質生成活性に基づいて効果的な抗糖尿病誘発作用を示す。しかしながら、ＴＺＤとは異なり、これらのレチノイド化合物は、典型的なレチノイド毒性を示さず、また、動物においてよく寛容されることが証明されているので、インビボ投与において毒性の副作用を示さない。ここに報告されているレチノイド様分子は、現在許可されている１９９５年４月２６日に出願された米国シリアル番号０８／４２９，００９６に開示されている。この出願は、これらの合成方法についてさらに記述している。特に、以下のレチノイド化合物が、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を効果的に誘導することが驚くべきことに見出された：６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルチオ）ニコチン酸（実施例においてＣ１と称される）（化合物１）；４−（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）安息香酸（実施例においてＣ２と称される）（化合物２）；４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルチオ）安息香酸（実施例においてＣ３と称される）（化合物３）；４ −（３−イソプロビル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）安息香酸（化合物４）；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香酸（化合物５）；４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルオキシ）安息香酸（化合物６）；４−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）安息香酸（化合物７）；３−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香酸（化合物８）；および３−メチル−４−（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）安息香酸（化合物９）。化合物１−９に同定された上記レチノイド関連分子の構造を、次の頁に記載する。上述したように、そして、以下の実施例に示すように、これらの化合物は脂質生成を効果的に促進する。それゆえ、これらの化合物または異性体または薬学的に許容できるこれらの塩を、ＮＩＤＤＭの治療および／または予防のために用いてもよい。ＮＩＤＤＭを治療および／または予防するために本発明の化合物を用いる場合には、治療または予防に有効な量の少なくとも一つの本発明に係る化合物を含む治療／予防用組成物が、ＮＩＤＤＭ患者もしくはその発症の危険性を有する患者に投与される。係る薬用／治療用組成物は、薬学的に許容することができ、所定の組成物について選択された投与形式に適合した賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤、および、治療または予防学的に有効な量の少なくとも一つの本発明に係る化合物、または薬学的に許容される塩またはそれらの異性体を含む。本発明に係る化合物の投与は、例えば、全身的、経腸的、非経口的、局所的または経眼的な、適切なあらゆる方法によって行うことができる。しかしながら、一般的には経口投与が行われる。経腸的投与では、医薬／薬学組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、溶剤、粉剤、顆粒剤、エマルジョン、ミクロスフェアまたはナノスフェア、あるいは放出を調節する脂質小胞またはポリマー性小胞の形態であってもよい。非経口投与では、組成物は、灌流または注射用の溶剤または懸濁剤の形態であってもよい。本発明に係る化合物は、一般に、体重に対して約０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの日々の投薬量で、１日当たり１から３回の割合で投与される。局所的投与では、本発明に係る化合物に基づいた薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム、乳剤、ポマード(pommades)、粉剤、軟膏、含浸パッド、溶剤、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁剤の形態で提供されてもよい。これらは、ミクロスフェアまたはナノスフェア、あるいは放出を調節する脂質小胞またはポリマー性小胞またはポリマー性パッチおよびヒドロゲルの形態で提供されてもよい。局所的適用のためのこれらの組成物は、さらに、無水形態または水性形態のいずれかで提供されてもよい。経眼的な投与では、主に点眼剤とされる。局所的または経眼的適用のための前記組成物は、本発明に係る少なくとも一つの化合物またはその塩を、組成物全体の重量に対して好ましくは０．００１重量％から５重量％の範囲の濃度で含む。本発明に係る薬学組成物は、さらに、不活性または薬力学的に活性な添加物を含んでもよい。特に、本発明に係る組成物は、ＮＩＤＤＭの治療または予防に適した他の薬剤を含んでもよい。好ましい実施態様では、本発明の治療／予防用組成物は、シグリタゾン、エングリタゾン、ピオグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３（５−［［４−［２−（メチル −２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］２−４−チアゾリジンジオン）およびトログリタゾンのような少なくとも一つのチアゾリジンジオン化合物と組み合わせて、本発明に係る少なくとも一つのレチノイド化合物を含む。これらの脂質生成剤の組み合わせは、脂質生成活性に対し、少なくとも加法的かつ潜在的に共同的な効果を付与する。また、本発明の治療または予防用組成物は、糖尿病の治療または予防に使用できる他の薬剤をさらに含んでもよい。上述した本発明のレチノイド化合物は、好ましくは、既にＮＩＤＤＭと診断された患者、すなわち、活動性の疾患の症状を示す患者を治療するために用いられる。しかしながら、本発明の別の重要な適用は、例えば、遺伝的および／または他の危険因子のために、糖尿病を引き起こす実質的な危険性のある人においてＮＩＤＤＭの予防のために本発明のレチノイド化合物を使用することを含む。このような危険因子としては、例えば、肥満、および膵臓移植を含む。また、これらの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が、初期症状、すなわち症状発現前のＮＩＤＤＭの徴候を示す人を治療するために用いられてもよい。ＮＩＤＤＭの初期の徴候を示す人またはＮＩＤＤＭを引き起こす実質的な危険性のある大を調べる方法は、糖尿病の分野において知られており、グルコースレベルを測定することを含む。本発明およびその利点をさらに例証するために、以下に特定の実施例を挙げるが、これらは単なる例証であって、限定ではないと解する。実施例１脂質生成活性における異なる濃度の本発明の化合物の効果３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞（ＡＴＣＣ）を、２４ウェル組織培養プレートにおいて、ＤＭＥＭおよび１０％子ウシ血清中にウェル当たり５ｘ１０⁴細胞となるように播種した。密集化から二日後、１０％の胎児ウシ血清を含むＤＭＥＭ中の本発明に係る種々の化合物並びに適切な対照化合物の添加によって、分化が誘導された。培地および化合物は３日ごとに交換された。細胞を密集化から７日後に固定し、細胞質における脂質小滴の蓄積をオイルレッドＯ染色によって調べた。対照細胞（賦形剤）を含む全ての細胞を、同じ量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて、０．２％の最終的な溶媒濃度を越えないレベルで処理した。オール−trans ＲＡ（ｔＲＡ）および９−cis ＲＡ（９ｃＲＡ）を、対照化合物として用いた。オイルレッドＯ染色：密集化から７日後に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、１０％のホルマリンで固定し、ＰＢＳで再び洗浄した。次いで、細胞を、６０％のオイルレッドＯ溶液で３０分間染色した。細胞を、水でそれぞれ１５分間ずつ２回洗浄した。オイルレッドＯ貯蔵溶液を、１００ｍｌのイソプロパノールに溶けた０．５ｇのオイルレッドＯから調製し、濾過後に、６０％オイルレッドＯ溶液となるようにＰＢＳに希釈した。これらの実験結果は図１に記載されている。これらの結果は、本発明に係る化合物が、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導したことを立証する。対照的に、対照化合物は、同様の活性を示さなかった。さらに、この結果は、このような分化が濃度依存形式で誘導されたことを示す。実施例２本発明の化合物の脂肪生成に与える経時的効果３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞（ＡＴＣＣ）を、２４ウェル組織培養プレートにおいて、ＤＭＥＭおよび１０％子ウシ血清中にウェル当たり５ｘ１０⁴細胞となるように播種した。密集化から二日後、１０％の胎児ウシ血清を含むＤＭＥＭ中の本発明に係る種々の化合物の添加によって、分化が誘導された（０日目）。培地および化合物は３日ごとに交換した。細胞を表示の日に固定し、実施例１で説明したように処理した。対照細胞（賦形剤）を含む全ての細胞を、同じ量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて、０．２％の最終的な溶媒濃度を越えないように処理した。分化の正の対照として、細胞を、１ｍｌ当たり１０μｇのインスリンと１μＭのデキサメタゾン（Ｉｎｓ／Ｄｅｘ）を用いて処理した。１μＭのオール−tran s ＲＡ（ｔＲＡ）および２μＭの９−cis ＲＡ（９ｃＲＡ）を、さらに別の対照として用いた。Ｃ１、Ｃ２およびＣ３は、１μＭの終濃度で用いられた。これらの実験結果は、図２に記載されている。これらの結果は、本発明に係る化合物が、時間依存形式で前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導することを示す。対照的に、対照化合物、インスリン、デキサメタゾン、オール−trans ＲＡおよび９−cis ＲＡは、同様の活性を示さなかった。それゆえ、得られた結果は、本発明の化合物が、時間および濃度依存形式で脂質生成を効果的に誘導することを実証している。従って、これらの化合物は、処置を必要とする患者における、ＮＩＤＤＭの治療および／または予防に効果的な治療および／または予防薬を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 9/20 9/20 9/48 9/48 9/70 9/70 31/425 31/425 31/455 31/455 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ラーンハルト，ヴァルデマーアメリカ合衆国カリフォルニア 92122 サンディエゴチャーマントドライヴ 7215 アパートメント 934 (72)発明者ファニョル，アンドレアアメリカ合衆国カリフォルニア 92075 ソラナビーチスティーヴンスアヴェニュ＃3316 873

Claims

【特許請求の範囲】１．予防または治療に有効な量の、６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルチオ）ニコチン酸；４−（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）安息香酸；４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルチオ）安息香酸；４−（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）安息香酸；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香酸；４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルオキシ）安息香酸；４−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）安息香酸；３−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香酸；３−メチル−４−（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）安息香酸；または薬学的に許容できる上記化合物の塩からなる群から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む、ＮＩＤＤＭ患者またはＮＩＤＤＭを引き起こす実質的な危険性のある患者における、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防方法。２．少なくとも一つの別の抗糖尿病誘発性剤を投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。３．前記別の抗糖尿病誘発性剤がチアゾリジンジオンである、請求項２記載の方法。４．化合物が、シグリタゾン、エングリタゾン、ビオグリタゾン、（５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］− ２，４−チアゾリジンジオン）およびトログリタゾンからなる群から選択される、請求項３記載の方法。５．化合物が、全身的、経腸的、非経口的、局所的または経眼的に投与される、請求項１記載の方法。６．化合物が経口投与される、請求項１記載の方法。７．化合物が、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶剤、粉剤、顆粒剤、エマルジョン、ミクロスフェア、ナノスフェア、調節された放出を提供する脂質小胞またはポリマー性小胞、軟膏剤、クリーム、乳剤、ポマード、粉剤、軟膏、含浸パッド、ゲル、スプレー、ローションおよび懸濁剤からなる群から選択された薬学的に許容できる形態に含まれる、請求項１記載の方法。８．化合物が、体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの投薬量で、１日当たり１から３回の割合で毎日投与される、請求項１記載の方法。９．遺伝的および／または他の危険因子のために、ＮＩＤＤＭを引き起こす実質的な危険性のある患者に投与される、請求項１記載の方法。１０．患者が、再発性II型糖尿病を引き起こす危険性を有する、請求項９記載の方法。１１．化合物が注射によって投与される、請求項１記載の方法。１２．（i）６−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルチオ）ニコチン酸；４−（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）安息香酸；４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルチオ）安息香酸；４−（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）安息香酸；４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香酸；４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ −ナフチルオキシ）安息香酸；４−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）安息香酸；３−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルチオ）安息香酸；３−メチル−４−（３−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルオキシ）安息香酸；または薬学的に許容できる上記化合物の塩からなる群から選択された少なくとも一つのレチノイド関連化合物；（ii）少なくとも一つのチアゾリジンジオン化合物；および（iii）薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤の組み合わせを含む、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および／または予防のために用いられる組成物。１３．チアゾリジンジオン化合物が、シグリタゾン、エングリタゾン、ピオグリタゾン、（５−［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン）およびトログリタゾンからなる群から選択される、請求項１２記載の組成物。１４．経口投与に用いられる請求項１２記載の組成物。１５．錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶剤、粉剤、顆粒剤、エマルジョン、ミクロスフェア、ナノスフェア、調節された放出を提供する脂質小胞またはポリマー性小胞、軟膏剤、クリーム、乳剤、ポマード、粉剤、軟膏、含浸パッド、ゲル、スプレー、ローションおよび懸濁剤からなる群から選択された形態である、請求項１４記載の組成物。