TW460282B - Antifungal compositions with improved bioavailability - Google Patents

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Geert Verreck
Dany Thone
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4602β2 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係有闞一種依他康峻（itraconazole)之新類藥 學组成物，其可投予至遭受真菌感染的哺乳動物·藉此單 一該劑型可每日一次投予•及此外可於一天任何時間投予 而與該哺乳勤物進食與否無關。該等新穎组成物包括藉由 熔独擠製包栝依他康畦和適當的水溶性聚合物之混合物和 接著碾磨該經熔祛擠出之混合物而可獲得的粒子。 具依他康畦（實際上不溶於水性介質的化合物）之良好 生物有效性之藥學组成物的發展仍爲這甸化合物藥學發展 的其中之一主要挑戰。 術語”實瞭上不溶"或"不溶••被了解的是如美國藥典中 所定義，也就是"極徵溶的”化合物，其爲1份溶質需要 1000到10,000份的溶剩；"實際上不溶••或••不溶"化合物爲 •其爲1份溶質需要欠於10,〇〇〇价的溶劑。在此處該溶劑 係指水。 依他康峻或（±)-瓶-4- [4- [4_ [4- [ [2- (2,4_二氣苯基 )-2-(1H-1,2,4-三嗖-1-基*甲基）-1,3-二哼烷-4-基]甲氧 基]苯基]-1-六氫缺汫]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲丙基）_3H -1，2,4-三哇-3-萌，是一種發展爲使用於口服、非經腸道 和局部的廣效抗真菌化合物且揭示於US-4,267,179。其二 氟親似物’沙伯康峡（saperconazole)或（士）-頒式-4*'[4：_ [4, [4- [ [2- (2,4-二氟苯基）-2- (1H-1，2,4-三畦-1-基甲基 )-1，3-二哼烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫被_]笨基]_2, 4-二氫-2-(1-曱氧丙基2,4-三嗤-3-酮•具有抗麴 霉Si屬之改良活性（Aspergi 1 lus spp.)且揭示於US-4»916 -3- 本紙張尺度適财g]财辟（CNS ) Α4規格（21QX297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填窩本頁)
經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 460282 A7 _B7 ______ 五、發明説明（2 ) ,134中。依他康喳和沙伯康喳二者皆由四铟非鏡像立體異 構物的混合物所組成•其製備和利用揭迷於W0 93/19061 中：依他康唑和沙伯康喳的非鐃像立體異構物被指定爲[2 R-[2cx ,4a ,4(R*)]] * [2R-[2a ,4α ,4(S* )]] · [2S-[2 〇£,4〇«,4(540]]和[25-[2〇{,4〇[,4(1^)]]。術語”依他康 峻"當使用於下文時將寬廣地被解釋且包含游離鹼形式和 依他康峻之藥學上可接受的加成逋，或其立艙異搆物中的 一個•或其立饈異構物中的二個或三锢或四锢的混合物。 較佳依他康喳化合物爲游離鹼的（±>-(2Rt4Si〇或（颀式） 形式*具有化r學摘要登纪號[84625-61-6]。酸加成形式可 藉由鹼形式與適當酸的反應而獲得。適當的酸包含•例如 ，無機酸例如氫酸*例如氫氣酸或氫溴酸；政酸；硝酸 i磷酸和相似物；或有機酸例如，乙酸、丙酸、藉基己酸 、2-羥基丙酸、2,氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（z )-丁烯二鹼、（E)-丁烯二酸、2-幾基丁二酸、2,3-二羥基 丁二酸，2-羥基-1，2,3-丙三幾酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸 、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，環已烷胺基磺酸、2·^羥基苯甲 酸、4-胺基-2-羥基笨曱酸和該等相似的酸。 在W0 94/05263中，1994年3月17日出版，揭迷具有 塗度抗真菌劑（特別爲依他康喳（或沙伯康喳））和親水性聚 合物（特別爲羥丙基曱基纖維素）之25-30篩目糖核心（600-710wm)之小珠或顆粒。以密封薄腹塗層完成•該棱心係 指小珠或顆粒。小洙裝入適合於口服投予之膠囊内。依他 康喳存在於藥物塗料中且從該經塗後之小珠的表面迅速釋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
{ CNS ) ( 210 X 297^¾^ 一- 4 6 028 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 放，到其導至超越已知依他康崚之口服劑型的依他康崚（ 或沙伯康嗤）之增進生物有效性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如W0 94/05263所描迷之經塗I的小味之製備在特制 工廠中需要特別的技街和特殊裝備。的確，在先前支藝中 所迷的小珠係製備於需要许多操作過程之相當複雜的方式 。首先，藥物塗料溶液係藉由捋適當量的抗真菌劑和親水 性聚合物溶解於適當溶劑***•較佳羥丙基曱基纖维素（ HPMC)中而製儳。適當的溶劑系纹包含二氣甲烷和”種醇 的混合物。該混合物應包含至少50重量％作用爲藥物物質 的溶劑之二氣甲烷。當敗羥丙基甲基織維素不完全溶解在 二氣甲烷時*必須加入至少10%的醇。接著•在鏞有底嘴 霧***物之流體床製粒器中藥物塗後25-30篩目糖核心。 不但應小心調整喰霧速率•溢度控制亦在流趙化床製粒器 之決定性的溫度。因此，此方法需要_多控制以便獲得良 好品質之產物再現性。而且》這技術足夠地，但仍只有郜 份地解決存在於塗料中之殘餘有機溶劑，例如二氣甲境和 甲醇或乙踔的爭論。爲了除去可能保留在藥物塗後的中間 產物之任何溶劑，需要额外乾燥步驟。接著•塗I密封塗 料•立當其也包括另外一乾燥步驟時•這使製造方法增加 另外二個步驟。將約460毫克小洙·等於約1〇〇毫克依他康 喳，裝入硬明膠膠囊（0號）内，且每日—次投予該等膠囊 中之二個至受真菌感染的病人中。該等膠囊商業上可利用 在绛多國家中之商標SporanoxTM〇爲了達成所需要的抗 真菌效果，其必須在一餐的结東後攝取二個膠囊。這可能 八，. |適 尺 張 紙 本 準 標 家 ί釐 公 7 9 2 X ο 4 6 0282 A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 嚴重限制病人可遵從规定之治療的容易性；例如，一些病 人因爲疾病’反胃或因爲食道的真菌感染不能容易地正常 地吃或呑嚥藥物。因此非常期望一種可在一夭的任何時候 而與進食無關地投予到病人，到任何哺乳動物的藥學刺型 •也就是可投予到禁狀態之食病人（喷乳勤物）中的劑型。 具高藥物含量之劑型，其之一單位包含活性成分之每曰所 需劑量取代二個該單位，是依他康峡之藥學發展中另一的 令人想要的目標。 在這個暗段中•當依他康喳其半生期充份地長之時之 治療有效量的也漿含量可容易地被雉挣於至少24铒小時。 條件爲依他康磉必須到達血漿。來自胃之經溶解的依他康 喳之吸收本身不是間趙。因此，不需要依他康嗤的緩釋劑 型*立即釋放形式將會被製造。換句話説，泠療有效 量之依他康喳投予的主要問題爲首先確定足夠量的依他康 i保持在溶液中足夠長的時間以允许其進入循環·且其不 轉換成非迅速生物利用性之形式，特別是轉化成結晶依他 康嗤（其形成•例如，當依他康喳沈濺在水介質時）。 本發明提供依他康喳和水溶性聚合物之藥學組成物* 其可投予到遭受真菌感染之哺乳勛物中*特別是人類•單 一該劑型可每曰投予一次•且此外在一天的任何時候與進 食無關地投予至該哺乳動物中。來自該等禁食和進食的哺 乳勤物中之劑型的藥物之生物有故性是可比較的。劑型可 ，例如藉由習知製锭技街容易地製備。劑漤包含治療有效 量的如下文烊細描述之新穎粒子。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-J 訂 460282 A7 B7 五、發明説明（5 ) 該新等潁粒子由包含 (a) 依他康畦，或其立體異搆物中的一個，或其立體異搆 物中的二個或三個或四偁之混合物*和 (b) —個或以上之藥學上可接受水溶性聚合物 之固餞分散體所組成。 術語••固體分散體”定義爲一稜固態之***（相反於液 態或氣態），其係包含至少二锢成分*其中一個成分大致 上平均分散在另一個成分或該等成分之中。當該成分之分 散體是致使於***以化學和物理地均一或均勻分散各處或 由以熱力學所定義的相所扭成時，該固雉分散體以下將被 稱爲”固體溶液”。因爲該等成分在其中通常快速利用至被 投予之生物的生物利用性•所以固體溶液爲較佳之物理系 紋9這個發點可能被解釋爲因其當與例如胃灰的液始介質 接觸時，固趙溶液可形成液趙溶液之容易性。溶解的容易 性可能至少部份是因爲從固體溶液溶解成分所需之能量少 從结晶或徵晶囷相溶解成分所之能量需要之事實。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 術譆"固體分散體"也包含比固體溶液較不均句的分散 體。該分散體不用化學和物理均一地分散在各處或包含超 過一锢之相。例如，術語”固體分散體"也有關具有其中無 定形’後晶或结晶（a) ‘或無定形，微晶或结晶（b) »或兩 者，大致上均勻分散在另一相包含（b),或（a)，或固體溶 液包含（a)和（b)之中的免圏成小域區之粒子。該絶園爲其 中粒子以一些物理特欲區分之區域，小大小之粒子與整體 粒子的大小比較·且平均和任意分佈遍及粒子。铯国（a)
本紙張纽適财> A4g (210X297公釐） 46〇^82 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 典型地具有高至約25 wih，較佳高至20« a之大小的區域0 該等根據本發明之粒子可藉由首先製備該等成分的固 趙分散液，然後视需要選擇性研磨或碾磨該分散液而製得 。存在各種用於製镛固體分散體之技術包括熔融擠出，喷 霧乾燥和溶液蒸發之忮術。 熔融擠出方法包含下列的步驟： a) iS合該等成分（a)和（b)， b) 視需要選擇性掺合添加劑和如此獲得之通合物· c) 加熱如此獲得的摻合物直到獲得一均句熔體， d) 強迫如此獲得之熔體經過一铒或以上的喷嘴；和 e) 冷郤熔體直到它固化。 街語"熔體”和”熔化”應該廣泛地解釋。爲了我們的0 妁，該等街語不但意謂固態到液態變化*且亦可指轉化成 玻璃狀態或橡膠狀態*和其中流合物的一個成分大致均句 地埋入至另一成分内是可能的。在特別的情沉中· 一個成 分将熔化及其他個成分將會溶解於該熔體因此形成溶液， 其在冷禅時可形成具有利溶解性質的固體溶液。 熔融擠出的其中一個最重要的本數是熔融擠出機之操 作溫度。頃發現操作溫度可容易地在約120*0和約300¾之 闓的葩園。在低於120 1C之溫度*依他康崚不會完全地溶 解在最大部分的水溶性聚合物中和擠出物將不會具有必需 的生物有效性。此外*由於泜合物的高黏度該方法很因難 進行。在超過300 t之潭度水溶性聚合物可能分解到無法 接受程度。注意的是：在高至300 t：之溫度不需要擔心依 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注^再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 460282 A7 B7 _一——---- ^ 五、發明説明（7 ) 他康畦的分解*因爲這種活性成分是非常熱穩定的。 通過料量率也是重要的·因爲當水溶性聚合物保持太 長時間與加熱的元性接觸時即使在較低溫度，水溶性聚合 -物可能開始分解。 其將辨別的是：諳熟該.技藝之人士將可在上迷給定的 览園内最適化熔融擠出法的春數。工作溫度亦由掛製機的 種類或在所使用的擠製機中的組態種類決定。在掛製機中 熔化•混合和溶解該等成分所需之大部份能量可由該等加 熱无件提供。然而，在掩製機内材料的摩擦也可提供實質 量的能量給混合物且筲助成分之均勻熔饉的形成。 該等成分的溶液之喷霧乾燥也產生該成分的固技分散 體且爲熔融擠出方法之有效變化方法•特別是在其中該等 水溶性聚合物對抵抗掛出條件不充份樣定和其中剩餘溶劑 可有效地從固體分散體除去的情形。然而另外可能的製備 由製傳該等成分的溶液*將該凉液·注入至欠表面上以使形 薄暖*和從其蒸發溶劑所組成。 固技分散體產物被碟磨或研磨成具有小於600 ，較 佳小於400w m和最佳小於125w ra的粒子大小之粒子。粒子 大小證明決定速度之重要因素，因此其具有充价硬度之疑 劑可欠量製造：較小粒子•輕快之製锭速度可以對他們品 質的没有有害效果地製造❶粒子大小分配爲以致於大於7〇 %粒子（以重量測量）具有直徑約50//m到約500//κι，特别 是約5〇w b到約200WIB和最特別爲約50//·到約125wm 0在 此處所提·到的尺寸之粒子可藉由将其經由如CRC手册，第 -9-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----:------jV-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 6 0282 A7 ___ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五'發明説明（8 ) 64版，F-114頁所描达的標稱標準測試篩子而獲得。標稱 標準筛子以篩目/孔寬度（wm)，DIN 4188(毫米），ASTM E11-70(N〇) * Tyler® (篩目）或b 410(篩目）值爲特欲。此 整篇説明中•和後文申請專利葩围中·粒子欠小係本考篩 目/毫米孔寬度和ASTM E11-70標準中對應篩號設计。 較佳爲該等其中依他康嗤於非结晶相之粒子，這些粒 子具有本質上比該等其中部分或所有的依他康喳爲紙晶 *或结晶形式之粒予爲快的溶解率。 較佳，固雔分散體於包括（a)和（b)之固體溶液的形式 。或者’其可於一種分散液的形式，其中無定形或微晶 或無定形或微晶(b)大致上平均分散在包含（a)和化)之固 體溶液中。 在根據表發明粒子中之水溶性聚合物爲一種當於20¾ 溶解在2%水溶液時具有1到1〇〇 fflpa.s的表觀黏度的衆 合物。例如，水溶性聚合物可選自下列之族群 -烷基織維素例如甲基織維素， -羥烷基織维素例如羥甲基線维素、羥乙基織维素、羥丙 基纖维素和羥丁基織維素， -幾烷基烷基纖维素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基 纖維素* -羧烷基纖維素例如羧甲基纖维， -羧坑基緩维素的鹼金屬襃例如羧甲基纖維鈉鹽· -羧烷基烷基孅维素例如羧甲基乙基織維素， -幾按•基纖維素酯* -10—
(請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -S_ 4fl τ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 460282 A7 B7 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) _戰粉， -果膠例如羧曱基分枝澉粉钠， -幾丁質衍生物例如聚葡萄胺糖， -多酿例如襄酸*其驗金屬和餘班、底角菜苷、半乳甘 露聚糖、黄著膠、瓊脂、***膠、瓜爾膠和三仙膠， -聚丙烯酸及其鹽， -聚甲基丙烯酸及其壅•甲基丙烯酸酯共聚物· -聚乙烯酵· -聚已烯毗咯烷酮*聚乙烯毗咯烷嗣與乙酸乙烯酯的聚物
I -聚技律氧例如聚環氧乙校和聚環氧丙技和環氧乙規和環 氧丙烷的共聚物。 藥學上可接受的且具有如上述定義之通當物理一化學 性質之非列舉聚合物同樣適合於製備根據本發明之粒子。 較佳水溶性聚合物爲羥丙基甲基纖維素或HPMC。該 HPMC包含充份的羥丙基和甲氧基基囲以使其具有水溶性。 具有約到约2.5之甲氧基取代度和約〇.〇5到约3.0之短 丙基莫耳取代度的HPMC通常爲水溶性的。甲氡基取代度係 指纖维素分子的每烟葡糖酐單元所存在之甲醚基围的平均 數。羥丙基莫耳取代係指已經與織维素分子的每镝葡糖酐 單元反應的環氧丙烷之莫耳平均數〇羥丙基甲基織維素爲 短丙基甲織雉素（hypyomellose)之美國採用名稱（泰見此- rtindale ， The Extra Phar财eopoia * 第29版，第1435頁 )。在"2910"四位数中*前二個歎字代表甲氧基欠約百分 -II-
本紙浪尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 6 0 28 2 A7 B7 五、發明説明（10 ) 比和第三及第四锢数字代表羥基丙氧基的大約百分比組成 ί5 mPa.s爲表示於201C之2%水溶液的表觀黏度值。 HPMC的分子-量一般影響經碾磨的擠出物的釋故分佈圖 和其物理性質。所需要的釋放分佈蹰可根據琿擇通當分子 量之HPMC設计；對於從該等粒子立即釋放活性成分•低分 子量聚合物爲較佳。高分子量HPMC較適於產生緩釋藥學劑 型。水溶性織維素醚的分子量通常以包含重量百分之二的 該聚合物之水溶液於20Ϊ：之表觀黏度表示。適合的HPMC包 括該等具有黏度約1到約100 mpa.s，特別形式爲约3到 約15 rnPa.s，較佳約5 mPa.s者。具有5 mPad黏度之最 佳類塑的HPMC，商業上可使用HPMC 2910 5 aPa.s ·因爲 如以下和在實驗部份中纣論，此產生可從其製精依他康畦 之優異口服劑型的粒子。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (a) : (b)之重量對重量比在1 : 1到1 : 17 *較佳1 : 1 到1 : 5之筢困。在（依他康疃）：（HPMC 2910 5 bPls)的 情沉中，該比可於約1 : 1到約1 : 2 ·和最佳爲約1 : 1.5( 或2: 3)之筢固。藉著依他康喳對其他水溶性聚合物的重 量對重量比諳熟該技藝人士可直接以賁驗決定。低限藉由 實際考慮決定。的確，所給予之依他康畦的治療有效量（ 每天約50毫克到約300毫克，較佳200毫克），此之低限度 係箱·由加工成賁際大小的劑型之混合物的最欠量決定。當 水溶性聚合物之相對量大高時，達到治療含量所需的混合 物之绝對量捋大高而不能加工成一個膠囊或锭婀。锭劑* 例如，具有最大重量約1克，和擠出物可纤及最大量約90
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^ ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央檫隼局貝工消費合作社印繁 46〇282 at B7 五、發明説明（11) % (重量/重量）。結果1依他康喳量的低限對經丙基曱基 纖維素爲约1 : 1?(50毫克依他康喳+850毫克水溶性聚合物 - )。 另一方面，如果比太高時，此表示與水溶性聚合物的 量比較依他康喳的量爲較高，則将具有依他康疃不會充份 溶解在水溶性聚合物中，且因此将不會獲得必需的生物有 效性之危險。化合物溶解在水溶性聚合物内之程度時常可 以目視檢査：如果擠出物是澄清的，那麼化合物已經完全 溶解在水溶性聚合物是非常有可能的。1 : 1上限保藉由可 上迷比之事實決定，其觀察到得自依他康疃和HPMC 2910 5 mPa.s的擠出物不是"澄清”，推測上是由於不是所有的 依他康喳溶解在HPMC之事實。其將辨別的是：上限度1 : 1 對於特別的水落性聚合物可能是被低估的。因爲此可被容 易地建立如策没有包括實驗時間•其（a) : 比大於i :工 之固鳢分散體亦意謂被包含在本發明的範圍内。 較佳粒子爲該等藉由熔融擠出成分和研磨，和視需要 選擇性過篩而獲得者。更特別地，本發明係有關由包括二 重量份依他康喳和三重量份羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5 mPa.s的固體溶液所組成之粒子，可藉由掉合該等成分 ，在1201C-300 °C的筢園的溫度熔融擠出該接合物，研磨 擠出物，和視需要選擇性過篩如此獲得之粒子而獲得。 如上所迷粒子可進一步地包含一個或以上之藥學上可 接受的賦形劑例如，塑化劑、香料、著色劑、防腐劑和相 似物。該賦形劑應不爲熱軚感的，換句話説，他們在熔融 _13 一 -----------一 於------1Τ------I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用中國國家標準（CNS ) A4規格（2)0X297公釐~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
460282 at B7 五、發明説明（12) 擠出機的工作溫度應不顯示任何可感知的降解或分解。 在目前的依他康峻中：HPMC 2910 5 mPa.s配方》可 塑劑的量較佳是很小的•在〇%到15%(重量/重量），較 '佳少於5 % (重量/重量）的級等。雖然使用其他的水溶性 聚合物，塑化劑可被使用在較不同，時常爲較高量，因爲 塑化劑如上丈所述降低溫复•於該溫度（a) · (b)和可塑劑 之熔體形成•和此熔點的降低是有利的*其中聚合物已限 制爲熱穂定性的。適當的塑化劑爲藥學上T接受的且包括 低分子量多元醇例如乙二游、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二酵、苯乙烯二酵；聚乙二醇類例如二甘醉、三甘醇、 四甘醉：具有分子量低於1,000克/莫耳之其他聚乙二醇 類。具有分子量低於200克/莫耳之聚丙二醇類；二酵歧 例如單丙二酵單異丙醚；丙二酵單***；二甘酵單乙韃； 酯類型塑化劑例如山梨糖酵乳酸發、乳酸乙掛、乳酸丁酿 羥乙酸乙酯、羥乙酸兩烯酯；和胺類例如單乙酵胺、二乙 醇胺、三乙醉胺、單異丙辑胺；三乙律四胺、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二酵和相似物。其中•低分予量聚乙烯二酵 類、乙二醇、低分子量聚丙二酵類和尤其是丙二醇爲較佳 Ο —旦獲得擠出物•其被碾磨及過篩和作爲”常態**成分 以製造藥學劑型。 本發明的粒子可被調配成包含治療有效量的粒子之藥 學上劑型。雖然*在第一例證中，用於口服投予例如锭劑 和囊膠的藥學劑型是可預想的，本發明的粒子也可用於製 —14- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 6 0 2 8 2 A7 B7 五、發明説明（13 ) 備倒如直腸投予的藥學劑型。較佳劑型爲該等適合於成型 如铉劑之口服投予。他們可藉由習知製錠故術與鷲知成分 或赋形劑而製佛。此外*他們可蒋由比塗毳核心爲實質上 '降低之成本而製備。如上所迷，有效抗真菌之依他康畦每 日的劑量爲约50毫克到約300毫克o.d.，和較佳爲約200毫 克o.d之氣園。當考慮（a) : (b>之重量對重量比爲最大约1 :1時，則其依照一種劑型將稱t至少400毫克重量。爲 了利於該劑型被哺乳動物呑嚥，其產生適當形狀之剩型， 特別是锭劑是有利。西此可被舒適地吞嚷的铉濟1較佳爲拄 長形而非面形。特佳爲雙凸扁®形锭劑。如β下更蛘細地 时論，锭劑上的薄暖塗層更進一步有助於其被呑嚥的容易 性0 當b服攝取時產生依他康崚之立即釋放具有良好生物 有效性的锭劑爲設计成一樣該等锭劑在胃快速分解 <立即 釋故）和藉此該等被釋出的粒子保持波此分開以致他們不 合併，產生依他康喳之局部高濃度和該等藥物沈激之機會 (生物有效性）的方式。所需要的效果可藉由均勻分佈該等 粒子於崩解劑和稀釋劑的混合物而獲得。 適當的崩解劑是該等具有欠的擴充係數者。其實例爲 親水性、不溶或差水溶性的交聯聚合物例如克羅斯普威多 (crospovidon)(交聯聚乙烯毗咯烷酮）和克羅斯卡美羅斯 (交聯羧甲基纖雖钠）。在恨據本發明之立即釋放锭劑中的 崩解劑的量可爲约3到约15% (重量/重量），及較佳爲约 7到9% *特別是約8.5 % (重量/重量）之方便筢園。此 -15- ^ 本紙張尺度適用中國囤家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4 訂 46Ό2Β2 A7 B7 五、發明説明（14) 量傾向於大於平常在锭劑中的量以便確定該等粒子在攝取 之時分佈在大體積之胃含量。因爲崩解劑當欠量使用時， 務由他們的性質產生緩釋配方，其利於以所謂的稀釋劑或 '填充劑之惰性物質將其稀釋。 可使用多種材料作爲稀釋劑或填充劑。實例爲喷霧乾燥 或無水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、澉粉 、織雉素（例如微晶緘維素Avice 1™)、二水合化或無水 的二鹼償的磷酸鈣1和其他在該技中已知者•及其混合物 。較佳爲商業上的喷霧乾燥之乳糖單水合物（75%)和徵晶 缠维素（25%)的混合物*其商業上爲Microcelac™。該 等锭劑中的稀釋劑或填充劑的量可方便地爲約20%到約40 %(重量〆重量）之览圃，且較佳約25%到约32% (重查/ 重量）之範•園。 锭劑可包括^種或以上之各種其他習知賦形劑例如黏 合劑、緩衝劑、潤滑劑、滑動劑、增稠劑、堦甜劑、香料 、和色素。一些賦形劑可作用於多種目的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
潤滑劑和滑動劑苛使用於某些劑型的產品中·且當製 備锭劑時通常被使用。潤滑劑和滑動劑的實例爲氫化蔬菜 油類，例如氫化棉子油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸 钠、月桂基硫酸镁、膠態矽石、滑石及其泷合物，和其他 該a藝已知者。感興趣的潤滑劑和滑動劑爲硬脂酸鎂、和 砭脂酸鎂與膠態矽石的混合物。較佳的潤滑劑爲氫化蔬菜 塗油類型I *最佳爲氫化、除臭棉子油（商業地可利用得 自 Karlshamns之Akofine NF™ (從前被稱爲 SterotexTM 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） Α7 Β7 4 ^ 〇282 五、發明説明（15) ))°潤滑劑和滑勤劑通常包含總铉劑重量之0.2到7.0%。 Ε^—- ^^^1 ^^^1 I I m^i ^ ^^^1 ml ft· fl— tn、一St (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他賦形劑例如著色劑和色素也可加至本發明锭劑中 。著色劑和色素包括爲適用於食品之二氧化鈦和染料。著 色劍爲本發明铉劑的一種視需選擇性成分•但是當使用色 劑時可高至3.5 %之量存在，以總鉸劑重量爲基準。 香料在組成物中爲視需要選擇的且可選自合成矯味油 類和矯味芳族化合物或天然油類·得自植物的葉、花、水 果等等之革取物及其奴合。这些可包括肉枝油、白朱樹之 油、薄荷油類、月桂油、茴香油、桉油、麝香草屬的植物 油。亦爲有用香料爲香草、柑橘類油•包栝檸樣、柑橘、 葡萄、萊姆和柚子和水果精油•包括蘋果、香蕉、西洋梨 子、桃子、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、杏等等。 香料的量可視所需要的許多因素包括官能效策而定。通常 香料存在於約〇%到约3% (重量）之量。 如該故藝所知道的*锭劍摻合物可在製铉之前以乾式 製粒或濕式製粒。製锭方法它本身藉由從所需成分的摻合 物或ί昆合物使用習知锭劑壓力形成適當形狀之锭劑而棒準 和快速實施。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 本發明的锭劑可進一步薄膜塗覆以改良味道，堤供呑 嚥的容易性和極好的外觀θ许多適當聚合性薄膜塗嚴材料 在該技藝中爲已知。較佳薄腹塗菝材料爲羥丙基甲基織維 素HPMC，尤其是HPMC 2910 5 raPa.s。其他適當的薄膜形 成聚合物也可使用於此處，包栝，羥丙基織維素和丙烯酸 酯一甲基烯酸酯共聚物。除薄膜形成之聚合物外，薄膜塗 -π- 成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇><2们公釐） 460282 A7 A/ _______B7_ 五、發明説明（16) 層可進一步包含可塑劑（例如兩二醇）和視需要選擇性色素 (例如二氧化鈦）。薄膜塗度之懸浮液也可包含滑石當敗抗 黏著劑。在根據本發明立即釋放之铉刻中•薄膜塗層很小 -且以重量计爲小於總铉劑重量的约3%(重量/重量）。 較佳劑型爲該等其中粒子的重量爲螅劑型的總重量之 至少40% ·稀釋劑的重量爲20到40%之览園•和崩解劑的 重量爲3到10%之葩®，一個或以上之上述賦形劑被認爲 是其餘物。當敗包含200毫克依他康喳的較佳口服劑型之 赏例，可給予如下配方： 21.65 %依他康喳（200毫克） 32.48 % HPMC 2910 5 nPa.s(300毫克） 30-57 %喷霧乾燥之乳糖單水合物：微晶織维素（75 : 25) 混合物（282.4毫克） 8.49 % 克羅斯普威多（〇"〇3口(^1(1〇116)(78.4毫克） 2.79%滑石粉（25.8毫克） 0*93 % 氫化蔬菜油類型I (8.6毫克） 0*28 %膠體無水矽石（2.6毫克） 0.24 %硬脂酸镁（2.2毫克），產生 97.43 %叙劑核心，和 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- 47 % HPHC 2910 5 ffl?a.s(13.5?) 0*37 %丙二酵（3.39毫克） 0.29 %滑石粉（2.71毫克） 0.44 %二氧化鈦（4.07毫克）·產生 2- 57 %薄膜塗料。 -18_ +\ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4規格（2!〇'乂297公釐） 4β〇282 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17) 根據本發明之較佳劑型爲該等在6〇分鐘内從其溶解出 至少85%有效的依他康喳當等於2〇〇毫克依他康喳之劑型 如在USP測試<711〉所迷於USP-2溶解裝置於至少如下列： 900毫升磷酸鹽緩衝劑’ ph 6.0 * 37¾，具以100轉/分鐘 旋轉的槳之嚴厲條件下測試。該等符合前文定義妁錠劍可 稱爲具有Q> 85% (60·)。較佳*根據本發明之锭劑溶解將 更快且具有Q>85 %(15.) ·更佳Q>85%(5.)。 本發明進一步係有關一種製儳根前迷粒子的方法，其 特欲在摻合該等成份•於120-300t：晃面之溫度擠製該合 物•研磨擠出物，和視需要選擇性捋該等粒子過篩。 本發明也有關一種固體分散體•其係藉由 (a>依他康喳或其立體異構物中的一個或其立雄異搆物中 二個或三個或四個之混合物，和 (b) —锢或以上藥學上可接受水溶性的聚合物 的熔躲擠出獲得。 本發明另一目的爲提供一種製備前***學劑型的方法 *其特徵在摻合治療有效量之如前迷粒子和藥學上可接受 的賦形劑及将該搀合物壓縮成锭劑。進一步地，本發明係 有關上迷之粒子，使用於製侑口服投予至遭受真菌感染的 哺乳動物之藥學劑型，其中單一該劑型可每日一次投予至 該哺乳勤物。 表發明亦有關上迷粒子，使用於製備口服投予至遭受 真菌感染的哺乳動物之藥學劑型，其中該劑型可於一天任 何時間投予而與該哺乳動物進食與否無關。 -19-
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 訂 A7 460282 ________B7______ 五、發明説明（18 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦有關根據上迷之粒子的用途，使用於製備遭 受真菌感染的哺乳動物之口服投予的劑型.其中單一該劑 型可每日一次投予至該哺乳勤物。 本發明亦有關根據上迷之粒子的用途·使用於製铺遭 受真菌感染的哺乳動物之口服投予的劑型，其中該劑型可 在每天任何時候投予而與該哺乳動物進食與否無關。 本發明亦有關一種治療哺乳勤物之真菌感染的方法· 其係包括將有效抗真菌量的依他康凌之單一制漤投予至該 哺乳勤物中•其中單一劑型可每曰一次投予。 本發明亦有關一種治療哺乳勤物之真菌感染的方法， 其係包括將有效抗真菌量的依他康哇之單一劑型投予至該 哺乳動物中，其中該劑堃可在每天任何時候投予而與該哺 乳動物進食無關。 訂 本發明亦有關一種適合於商業售賣之藥學包裝，其係 包括容器，一種如前所迷之依他康哇的口服劑型，和结合 該包裝寫有是否劑型可有或没進食之非限制方式。 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 頃發現本發明的锭劑顯示顯著低於該等先前故藝之 Sporanox膠嚢之食物一效應。這表示在餐後或在禁食之 間的差異在當投予本發明的锭劑之時顯著少於當投予Sp〇_ ranox膠囊之時。因爲可一夭中任何時間吃藥物且不再決 定於進餐與否，所以這當然是極大的優點。而且，病人， 感覺作嘔或不能吃的病人仍可吃本發明的錠劑。 a)Triaset® 的製侑 -20- ,Α. 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（2】〇Χ297公釐） 460282 A7 ________B7__ 五、發明説明（19 ) 依他康唑（21.74公斤）和羥丙基甲基織维素2910 5 mPa_s(l)!HPMC2910 5raPa，s(32,114"W3 40/60(t 量/重量）混合物二皆過篩且以行星式潘合器混合直财混 >物呈均句。依他康喳和HPMC的物理混合物亦爲Triaset⑫ 己知。 b) 製備熔鞞擠出物 捋1500克Triaset®進料至類型APV-烘爐MP19 L/D 15雙 嫘桿熔融擠出機•具有下列操作卷數：第一間隔的溫度爲~ 245t：，第二間隔的溫度爲2651C *雙螵桿具有20-300旋轉 /分鏜之速率和在120分鐘期間擠製。將擠出物故入類型 Fitzmill的鎚磨機中，使用絪孔爲0.125吋（=0.32公分）之 篩子和迴轉速度爲每分鏤1640旋轉。經碾磨的擠出物再次 故入鎚磨機中*此次使用具有0.063吋（=0.16公分）篩目的 篩子和每分鐘1640迴轉的速度。產率爲1169克（78%)。 c) 製锭混合物的製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 將徵晶纖維素（351克*21%(重量/重量）），克羅 斯乙烯晚洛校網（117克，7% (重量/重量）），Aerosi 1 (膝 態二氧化矽）（5克* 0.3% (重量/重量））和Sterotex (8克 ，0,5%(重量/重量））過篩且使用行星式混合器與經磨細 的擠出物（1169克，71%(重量/重量）¾合直到獲得均勻 混合物（15分鐘）。 d) 製锭 使用在c)中獲得的泷合物在Excenterpress Courtoy 27上製侑1450個之706毫克（模長度=17.6毫米，寬度=8.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇><2们公釐） 4 60282 Αν _B7 五、發明説明（20) 毫米）的橢圓形雙凸半刻釗较劑。 實例2 重複如賁例1中所迷之方法，但是擠出步驟依下列進 '行： 將1000克Triaset®***至類型APVr烘爐MP19 L/D 15熔 融擠出機，具有下列操作卷數：第一間隔的溫度爲170°C •第二間隔的溫度爲170t：，雙螺桿具有20-450旋轉/分 鐘之速率。將擠出物放入類型Pitzmill的鎚磨機中*篩子 的筛目爲0.125吋（=0.32公分）和迴轉速度爲每分鐘1640旋 轉。經碾磨的擠出物再次放入鎚磨機中，此次使用0.063 吋（=0.16公分）篩目的篩子和每分鍾1640迴轉的速度。 該等锭劑係以賁例1中所迷之相同方法製備且有下列 特性： -標稱重量：706毫克。 -崩解時間：< 15分鐘。 -哽度：> 6 daN (十牛頓）。 -高度：6.7 士 0,1毫米。 在禁食條件下之健康志願者投予200毫克的單一口服 之後以二锢不同的配方之依他康嗤血槳含量。 在禁食條件之五位志願者使用該等有效妁先前技藝之 依他康喳膠囊200毫克以二個100毫克絰塗裘核心之膠囊（ Sporanox®)治療。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4 6 0 282 A7 B7 五、發明説明（21 ) 時間（小時） 血漿含量（奈克/毫升） 平均值（S.D.) . 0 ND(1 ) 1 26.8(27.1) 2 125(111) 3 128(101) 4 110(84.3) 5 84.5(68.9) 6 71.1(55.2) 8 54.5(44.3) 24 25.6(20.3) 在禁食條件下使用本發明之實例1所製備錠劑的治療 ，亦即一個200 毫克”熔融擠出錠劑”。 ^i·— flLt— 1^1^1 An^i ( β—^n ^^^^1 —n^ mel tm-^-^ fJ' v吞 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 時間（小時） 血漿含量（奈克/毫升） 乎均值（S.D.) 0 ND(1) 1 54.4(51.3) 2 143(97.8) 3 191(111) 4 208(124) 5 198(136) 6 153(107) 8 124(79) 24 44,5(24.2)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 S 0 X 297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 4«ΦΦ%%"46 0 282 Α7 Β7 五、發明说明（22 ) 此在禁食狀態中之志願者（n=5)中的限制研究顯示在 該熔融擠出锭劑產生依他康喳的AUC(其爲依他康嗤的生物 效性之測量）爲當以100毫克Sporanox™膠囊投予2次時之 依他康崚的及1](：的2.3倍。當使用非卷數測試0||比(：(^0(〇時 ，此不同在90%的可信度看起來是重要的。 膏例4 a) 製锭混合物的製備 捋乳糖單水合物（75%)和微晶纖维素（2.824公斤* 30.57%(重量/重量））的喷審乾燥混合物·克羅斯普威多 (784克· 8.49% (重量/重童）），滑石（258克，2.79% (重 量/重量）），Aerosil (26克· 0·28%(重量/重量）），硬 脂酸镁（22克，0,24% (重量/重量））和Sterotex (86克· 0.093 %(重量/重量））過篩且經碾磨的擠出物（5公斤， 54.13% (重量/重量））使用行星式混合器混合（15分鐘）直 到獲得均句混合物。所有的涔（重量/重量）係以薄膜塗覆 之锭劑的總重量爲基準。 b) 製锭 使用在a)中獲得的通合物在Excenterpress Courtoy 27上製備3000個之900毫克的橢圓形雙凸锭劑。 c) 薄膜塗後 將該等在b)獲得之锭劑，使用包含下列以重量计成份 之懸浮液薄暖塗覆：HPMC 2910 5 mPa.s(8.5%) *丙二踌 (2.1%)，滑石粉（1.7%) ·和在去礦質水（85%)之二氧化 鈦（2·6%)。將HPMC 2910 5 mPa.s加至純化水中且混合直 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 460232 A7 B7 五、發明説明（23) 到完全分散。静置溶液直到澄清。加入兩二酵且混合直到 均勻。将滑石粉和二氧化钛加至溶液中且混合直到均勻。 將該等在d)獲得之锭劑放置在塗度平鍋中和捋顏料塗料溶 •液喷塗在核心上。平均锭劑重量爲924.7毫克。 d) 包裝 將該等經塗度的锭劑包裝成己烯聚合物/鋁箔泡包裝 *其依次包裝於厚紙板硬紙盒内。 e) 溶解性質 在活體外溶解研究係以200毫克锭劑配方進行。介質 爲於附錄2 OJSP 23 · <711〉溶解，第1791-1793頁）（槳葉 ，100轉/每分）中900毫升之371C的0.1 N HC1。溶解在測 試介質的活性成分依他康崚之濃度藉由在指定時間移出3 毫升樣品測定*測量其於254奈米其吸光度和從其中i十算 濃度。獲得下列的结果： 時間 活性劑量的纤算濃度(％重量/重量） (分鐘）樣品1 樣品2 樣品3 樣品4 樣品5 樣品6 平均 -II ........ -- - ---= - - I 丄 .---I ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15304560 007065434227 0.83.97.97.98.99. 0.00 85.10 97.79 98.78 98.55 99.54 0.00 79.56 97.34 98.82 98.69 99.36 0.00 87.39 97.20 100.71 100.49 100.44 0.00 86.04 97.29 98.82 98,87 98.91 0.00 89.73 100.62 99.59 99.18 99.23 0.00 85.25 97.98 99.02 99.03 99.46
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 Ο 2 B 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) 實例5 a) < 125wm粒子的製镛。 如實例1所述將1500克之Triaset⑫熔融擠出且在 Fitzmi 11研磨鎚於4736轉/每分和0.51毫米的篩子碾磨 。具有欠小<125 w m之粒子部份藉由經過篩子編號120( ASTM E 11-70)過篩進一步的單離；產率<10%， b) 製锭 製備具有實例4所迷的组成物之製錠混合物，但是包 括具有欠小<125/iin之粒子農在Korsch製叙器中壓縮，操 作於10,800個錠劑/小時的速度，1500到1950公斤/公分2 的壓縮壓力（147-191.1 MPa)。模長度爲19毫米*寬度9.5 毫米·和曲率9.57毫米的半徑。該等锭劑具有下列特性： -標稱重量：906.9毫克。 -最大高度：5.88毫米。 -硬度：11 daN。 -崩解時間：2'15”。 -脆性：0 %。 ~26_ :> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） ^^^1 ^^^1 n ^^^1 ......- I -- r -...... ml .^1^1 m I^5J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 <lf ·ι·"»"»^^^Μ<·»<Ι|Ι|Ι|»φιΤΙ 1.:二‘赛 年月 專利申請案第86106621號 ROC Patent Appln. No.86106621 修正之申專利旄圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民葶9tT^丁月丄日送了)-(Submitted on January , 2001) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 L —種抗真菌組成物，其具粒子尺寸小於600 #m之粒 子’其由包括下列成分之固、體分散體所組成， (a) 依他康嗤（itraconazole)，或其立體異構物之一， 或其立體異構物之二或三或四的混合物，和 (b) —個或以上之藥學上可接受之水溶性聚合物，其於 20°C溶液下溶於2%水溶液時，具有表觀黏度1至 lOOmPa.s ;且其中（a) : (b)之重量對重量比在1 : 1 至1 : 17之範圍内。 2. 根據申請專利範圍第1項之抗真菌組成物，其中依他 康唑為非結晶相。 3, 根據申請專利範圍第2項之抗真菌組成物，其中當該 固體分散體為包括（a)的形式和（b)之固體溶液形式， 或為無定形或微晶（a)或無定形或微晶（b)係大致上均 勻地分散在包括（a)和（b)之固體溶液中的分散液形 式。 4·根據申請專利範圍帛！項之抗真菌組成物，其中水溶 性聚合物係選自下列之族群 -烷基纖堆素例如曱基纖維素， -羥烷基纖維素例如羥曱基纖維素、羥乙基纖維素， -羥丙基纖維素和羥丁基纖維素， -27 - 86227b(9JANSEN) -------------震--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -W. 本紙張尺度適用+國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 460282 A8 B8 C8 D8 、申i青專利範圍 -羥烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基曱 基纖維素， -羧烷基纖維素例如羧曱基纖維， -羧烷基纖維素的鹼金屬鹽例如羧甲基纖維鈉鹽， -羧烷基烷基纖維素例如羧甲基乙基纖維素， -羧烷基纖維素酯， -澱粉， -果膠例如羧f基分枝澱粉鈉， -幾丁質衍生物例如聚葡萄胺糖， -多醣例如藻醪，其鹼金屬和銨鹽、鹿角菜甘、半乳甘 露聚糖、黃著膠·瓊脂、***膠、瓜爾膠和三仙 膠， -聚丙烯酸及其鹽， -聚曱基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物， -聚乙烯醇， -聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共 聚物， -聚烷撐氧例如聚環氧乙烷和聚環氧丙烷和環氧乙烷和 環氧丙烷的共聚物。 5. 根授申請專利範圍第4項之抗真菌組成物，其中水溶 性聚合物為羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5 niPa. s。 6. 根據申請專利範圍第1項之抗真菌組成物，其藉由成 份之熔融擠出和研磨，且視需可選擇性過篩而獲得。 7. 根據申請專利範圍第1項之抗真菌組成物’其係由包 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------散--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 0588 ARCD 460282 ----- 六、申請專利範圍 -重量份之依他康吐和三重量份之㈣基曱基纖维 素画C 2910 5 mPa.s之固體溶液所組成，可藉著摻合 該等成份，在12〇。〇3〇〇。(：範圍的溫度，擠製摻合物， 研磨擠出物’和視需要選擇性過筛如此所獲得粒子而 獲得。 8. 根據申請專利範圍第丨項之抗真菌組成物進一步包 括-個或以上之藥學上可接受的賦形劑。 9. 根據中請專利範圍第1項之抗真菌組成物，其調配成 適合以旋卿式口服投予之醫藥劑型。 10. 根據t 4專鄕㈣丨項之抗錢組成物，其調配成 口服攝取時立即釋放他康奴醫藥劑型，其中粒子係 均勻分布於整個稀釋劑和崩解劑的混合物中。 1L根據申請專利範圍苐9或1〇項之抗真菌組成物，其中 該劑型以包括薄膜形成聚合物，可塑劑和視需要選擇 之色素的薄膜塗層圍繞。 12.，據申明專利範圍第1〇項之抗真菌組成物，其令稀釋 乳糖單水合物和微晶纖維素（？5 : 25)的喷霧乾燥 &物且朋解劑為克羅斯普威多（crospovidone)或克 羅斯卡美羅斯（croscarmellose)。 13_根據申請專利範圍第9或1〇項之抗真菌組成物，其中 該粒子的重量為該劑型的總重量之至少4〇%。 14.根據申請專利範圍第i項之抗真菌喊物，其調配為 劑型’其包括以該劑型的總重量為基準，以重量 計： -29 - 本紙張又度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之>A意事項再填寫本頁) -裂------ -訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 D8 六、申請專利範圍 21.65%依他康唑（200毫克） 32.48%HPMC 2910 5 mPa.s(300 毫克） 30. 57%喷霧乾燥之乳糖單水合物：微晶纖維素（75 : 25) 混合物（282. 4毫克） 8. 49%克羅斯普威多（78,4毫克） 2. 79%滑石粉（25. 8毫克） 0.93%氫化蔬菜油類型1(8.6毫克） 0.28%膠體無水矽石（2.6毫克） 0.24%硬脂酸鎂（2.2毫克），產生 97. 43%錠劑核心，和 1.47%HPMC 2910 5 mPa. s(13. 57) 0.37%丙二醇（3_ 39毫克） 0.29%滑石粉（2. 71毫克） 0.44%二氧化鈦（4. 07毫克），產生之 2. 57%薄膜塗料。 15. 根據申請專利範圍第1項之抗真菌組成物，其調配為 一劑型，在相當於200毫克依他康唑之劑型於USP測 試<711〉所述之USP-2溶解裝置中於至少如下列：900 毫升磷酸鹽緩衝劑，pH6.0，37°C，具以100轉/每分 旋轉的槳之嚴厲條件下測試時，其在60分鐘内溶解出 至少85%有效的依他康吐。 16. —種製備根據申請專利範圍第1至8項中任一項之抗 真菌組成物的方法，其特徵在摻合該等成份，在120-300°C範園之溫度擠製該摻合物，碾磨擠出物，和視需 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------^裝--------訂---------级 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460282 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 要選擇性將該粒子過篩。 17. —種製備根據申請專利範圍第9項之抗真菌組成物的 方法，其特徵在摻合治療有效量之根據申請專利範圍 第1到8項中任一項之抗真菌組成物和藥學上可接受 的賦形劑及將該掺合物壓縮成錠劑。 18. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之抗真菌組成 物，用於製備口服投予至遭受真菌感染的哺乳動物之 藥學劑型，其中單一之該劑型可每曰一次投予至該哺 乳動物。 19. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之抗真菌組成 物，用於製備口服投予至遭受真菌感染的哺乳動物之 藥學劑型，其中該劑型可於一天任何時間投予而與該 哺乳動物食與否無關。 --------- ------裝 i 1 r清先诏凟背6^!意事頃再滇寫冬頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） A8 B8 C8 D8 <lf ·ι·"»"»^^^Μ<·»<Ι|Ι|Ι|»φιΤΙ 1.:二‘赛 年月 專利申請案第86106621號 ROC Patent Appln. No.86106621 修正之申專利旄圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民葶9tT^丁月丄日送了)-(Submitted on January , 2001) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 L —種抗真菌組成物，其具粒子尺寸小於600 #m之粒 子’其由包括下列成分之固、體分散體所組成， (a) 依他康嗤（itraconazole)，或其立體異構物之一， 或其立體異構物之二或三或四的混合物，和 (b) —個或以上之藥學上可接受之水溶性聚合物，其於 20°C溶液下溶於2%水溶液時，具有表觀黏度1至 lOOmPa.s ;且其中（a) : (b)之重量對重量比在1 : 1 至1 : 17之範圍内。 2. 根據申請專利範圍第1項之抗真菌組成物，其中依他 康唑為非結晶相。 3, 根據申請專利範圍第2項之抗真菌組成物，其中當該 固體分散體為包括（a)的形式和（b)之固體溶液形式， 或為無定形或微晶（a)或無定形或微晶（b)係大致上均 勻地分散在包括（a)和（b)之固體溶液中的分散液形 式。 4·根據申請專利範圍帛！項之抗真菌組成物，其中水溶 性聚合物係選自下列之族群 -烷基纖堆素例如曱基纖維素， -羥烷基纖維素例如羥曱基纖維素、羥乙基纖維素， -羥丙基纖維素和羥丁基纖維素， -27 - 86227b(9JANSEN) -------------震--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -W. 本紙張尺度適用+國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠）
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