UA72424C2 - Particles, solid dispersion and dosage form of itraconazole, method for their manufacture (variants) and pharmaceutical package - Google Patents
Particles, solid dispersion and dosage form of itraconazole, method for their manufacture (variants) and pharmaceutical package Download PDFInfo
- Publication number
- UA72424C2 UA72424C2 UA98063220A UA98063220A UA72424C2 UA 72424 C2 UA72424 C2 UA 72424C2 UA 98063220 A UA98063220 A UA 98063220A UA 98063220 A UA98063220 A UA 98063220A UA 72424 C2 UA72424 C2 UA 72424C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- itraconazole
- particles
- dosage form
- pharmaceutical
- mixture
- Prior art date
Links
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 41
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 27
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 13
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 claims description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 claims 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102100026038 Lens fiber membrane intrinsic protein Human genes 0.000 description 2
- 101710115990 Lens fiber membrane intrinsic protein Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical group [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(O)=O LOUGYXZSURQALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001325941 Calyptus Species 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003889 Piper guineense Species 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новьім фармацевтическим композициями итраконазола, которье могут вводиться млекопитающим, страдающим грибковой инфекцией, в виде одной единиць! лекарственной формь!, которая может вводиться один раз в день и, кроме того, в любое время дня Независимо от приема пищи указанньм млекопитающим. ти новье композиции включают впервье созданнье частиць, получаемье с помощью прессования при плавлений смеси, включающей итраконазол и подходящий водорастворимьй полимер, и последующего измельчения указанной прессованной при плавлений смеси.The present invention relates to new pharmaceutical compositions of itraconazole, which can be administered to mammals suffering from a fungal infection in the form of one unit! medicinal form!, which can be administered once a day and, in addition, at any time of the day, regardless of the food intake indicated by the mammals. The new compositions include the first creation of particles obtained by melt-pressing a mixture including itraconazole and a suitable water-soluble polymer, and subsequent grinding of the specified melt-pressed mixture.
Создание фармацевтических композиций, обладающих хорошей биологической доступностью, для итраконазола, соединения, практически нерастворимого в водной среде, остается одной из главньїх проблем фармацевтической разработки зтого соединения .Creation of pharmaceutical compositions with good bioavailability for itraconazole, a compound practically insoluble in water, remains one of the main problems of pharmaceutical development of that compound.
Термин «практически нерастворимое» или «нерастворимое» следуєт понимать, как определено вThe term "practically insoluble" or "insoluble" shall be understood as defined in
Фармакопее Соединенньїх Штатов (О5Р), то есть - «очень слабо растворимое» соединение - зто соединение для растворения одной части которого требуется от 1000 до 10,000 частей растворителя; термин «практи- чески нерастворимое» или «нерастворимое» соединение - зто соединение, для растворения одной части которого требуется более 10,000 частей растворителя. Под растворителем здесь понимается вода.Pharmacopoeia of the United States (O5R), that is, a "very poorly soluble" compound - that is, a compound for the dissolution of one part of which requires from 1,000 to 10,000 parts of a solvent; the term "practically insoluble" or "insoluble" compound is a compound that requires more than 10,000 parts of solvent to dissolve one part of it. Solvent here means water.
Итраконазол или (ж -цис-4-(4-І4-І4-(2-(2,4-дихлорофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил-метил)-1,3 диоксолан- 4-илі| метокси| фенилі -1 -пиперазинилі| фенил/)-2,4-дигидро-2-( 1 -метилпропил)-3 Н-1,2,4-триазол-3 -он пред- ставляет антигрибковое соединение широкого спектра действия, созданное для перорального, парзнтерального и местного применения и описанное в патенте И5-4,267,179. Его дифтороаналог, саперконазол или (ж -цис-4-І4-І4-І4-(2-(2,4-дифторофенил)-2-(1нН-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-4- иліметокси| фенил| -1 -пиперазинил| фенил| -2,4-дигидро-2-( 1 -метоксипропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он обладаєт улучшенной активностью против Азрегаіїїи5 5рр. и описан в патенте О5-4,916,134. Оба соединения, итраконазбл и саперконазол, состоят из смеси четьірех диастереоизомеров, получениєе и применение которьх описано в патенте УМУ/0 93/19061: диаст-реоизомерьй итраконазола и саперконазола обозначаются какItraconazole or (h -cis-4-(4-I4-I4-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1 -yl-methyl)-1,3 dioxolan-4-yl|methoxy|phenyl-1-piperazinyl|phenyl/)-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-one is antifungal a broad-spectrum compound created for oral, parenteral, and local use and described in patent I5-4,267,179. Its difluoroanalogue, saperconazole, or (h-cis-4-I4-I4-I4-(2-(2,4-difluorophenyl)- 2-(1nH-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy|phenyl|-1-piperazinyl|phenyl|-2,4-dihydro-2-(1-methoxypropyl) )-ZH-1,2,4-triazol-3-one has improved activity against Azregaillia 55 and is described in patent O5-4,916,134. Both compounds, itraconazole and saperconazole, consist of a mixture of four diastereoisomers, the preparation and use of which is described in the patent UMU/0 93/19061: diastereoisomers of itraconazole and saperconazole are designated as
ІгАІгала(т))) (2А8-Іга,4а,4(57)1), (25-Іга,4а,4(57)1) и (25-І(2а,да4(АУ)І). Термин «итраконазол», используемьйй в описаний, следуєет понимать в широком смьсле и включаєт форму свободного основания и фармацевтически приемлемье соли итраконазола или одиного из его стереоизомеров, или смесь из двух, или трех, или четьтрех его стереоизомеров. Предпочтительньмм соединением итраконазола является (ж -- (28"457) или (пис) формь! свободного основания, имеющие регистрационньій номер в СПпетіса! АрвігасівIgAIgala(t))) (2A8-Iga,4a,4(57)1), (25-Iga,4a,4(57)1) and (25-I(2a,da4(AU)I). The term " itraconazole", used in the description, should be understood in a broad sense and includes the form of the free base and a pharmaceutically acceptable salt of itraconazole or one of its stereoisomers, or a mixture of two, or three, or four of its stereoisomers. The preferred compound of itraconazole is (ж -- ( 28"457) or (pis) form! free basis, having a registration number in SPpetisa! Arvigasiv
ІВ4625-61-6Ї. Формь с кисльми присадками могут бьть полученьй в реакции формь основания с соответствующей кислотой. Соответствующие кислоть! включают, например, неорганические кислоть, такие как гидрогалогеновье кислотьї, например, соляная или бромистоводородная кислотьо; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобнье им кислоть!; или органические кислоть, такие как, напри- мер, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, пировиноградная, зтандикислота, пропан-дикислота, бутандикислота, (2)-бутендикислота, (Е)-бутендикислота, 2-гидроксибутандикислота, 2,3- дигидроксибутандикислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропанотрикарбоновая кислота, метансульфокислота, зтансуль- фокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2- гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобньсе им кислоть.IV4625-61-6Y. The form with acidic additives can be obtained in the reaction of the form of the base with the corresponding acid. Corresponding acids! include, for example, inorganic acids, such as hydrohalic acids, for example, hydrochloric or hydrobromic acid; sulfuric acid; nitric acid; phosphoric acid and similar acids!; or organic acids, such as, for example, acetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropionic acid, pyruvic acid, butanic acid, propane-diacid, butanedic acid, (2)-butenedic acid, (E)-butenedic acid, 2-hydroxybutanedic acid, 2,3 - dihydroxybutaneic acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, methanesulfonic acid, ztansulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 4-amino-2-hydroxybenzoic acid and similar acids.
В патенте УМО 94/05263, опубликованном 17 марта 1994 года, описаньі шарики или гранульї, имеющие сахарную основу размером 25-30 меш (600-710 мкм), покрьтье противогрибковьмм средством, точнее итраконазолом (или саперконазолом), с гидрофильньм полимером, точнее гидроксипропилме- тилцеллюлозой. Запаяннье в конечном итоге пленочной оболочкой, такие основь! обозначаются как шарики или гранульі. Шарики помещаются в капсуль, пригоднье для перорального введения. Итраконазол находится в лекарственной оболочке и легко вьіделяется с поверхности указанньїх покрьїтьїх оболочкой шариков, что обеспечивает улучшенную биологическую доступность итраконазола (или саперконазола) по- сравнению с известньіми лекарственньіми формами итраконазола.UMO patent 94/05263, published on March 17, 1994, describes balls or granules having a sugar base with a size of 25-30 mesh (600-710 μm), coated with an antifungal agent, more precisely itraconazole (or saperconazole), with a hydrophilic polymer, more precisely hydroxypropyl - cellulose cellulose. In the end, it will be sealed with a film coating, such a basis! are labeled as balls or granules. Balls are placed in a capsule, suitable for oral administration. Itraconazole is in the medicinal shell and is easily removed from the surface of the indicated coated balls, which provides improved bioavailability of itraconazole (or saperconazole) compared to known medicinal forms of itraconazole.
Для приготовления покрьтьх оболочкой шариков, как описано в патенте У/0 94/05263, требуются специальнье технологии и специальное оборудование на построенном для зтой цели предприятий.For the preparation of coated balls, as described in patent U/0 94/05263, special technologies and special equipment are required at enterprises built for this purpose.
Действительно, шарики, описаннье в предшествующих работах, готовятся крайне сложньм способом, требующим многостадийньїх манипуляций. В первую очередь, лекарственньй раствор для покрьтия получают путем растворения в подходящей системе растворителей соответствующих количеств противо- грибкового агента и гидрофильного полимера, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозь! (НРМО).Indeed, the balls, described in previous works, are prepared in an extremely complicated way, requiring multi-stage manipulations. First of all, the medicinal solution for coating is obtained by dissolving in a suitable solvent system the corresponding amounts of an antifungal agent and a hydrophilic polymer, preferably hydroxypropylmethylcellulose! (NRMO).
Подходящая система растворителей включаєт смесь метиленхлорида и спирта. Указанная смесь должна включать по крайней мере 50 весовьїх процентов метиленхлорида, действующего как растворитель для лекарственного соединения. Так как гидроксипропилметил-деллюлоза полностью не растворяется в метиленхлориде, необходимо добавлять по крайней мере 1095 спирта. Затем сахарная основа размером 25- меш (600-710 мкм) покрьівается лекарством в псевдожидком слое гранулятора, снабженного вставкой для распьіления снизу. Не только скорость распьления должна четко регулироваться, но также принципиально важньм является контроль температурьї в псевдожидком слое гранулятора. Следовательно, зтот процесс требует большого количества контролируемьх зтапов для воспроизводимого получения продукта хорошего качества. Более того, зта технология адекватно, но все-таки только частично решаєт проблему удаления остаточньїх растворителей, таких как метиленхлорид и метанол или зтанол, присутствующих в составе для покрьтия. Для того, чтобьї удалить любой из растворителей, которье могут остаться в покритом лекарством промежуточном продукте, требуется дополнительньй зтап засушки. Впоследствиий применяется запайвание в пленочную оболочку, и зто прибавляет еще два дополнительньх зтапа в процесс производства, так как при зтом также привлекается дополнительная стадия вьісушивания.A suitable solvent system includes a mixture of methylene chloride and alcohol. The specified mixture should include at least 50 percent by weight of methylene chloride, which acts as a solvent for the medicinal compound. Since hydroxypropyl methyl cellulose does not completely dissolve in methylene chloride, it is necessary to add at least 1095 alcohol. Then the sugar base with a size of 25-mesh (600-710 μm) is covered with the drug in a pseudo-liquid layer of the granulator equipped with an insert for spraying from below. Not only the atomization speed must be precisely regulated, but it is also fundamentally important to control the temperature in the pseudo-liquid layer of the granulator. Consequently, this process requires a large number of controlled solders to reproducibly produce a product of good quality. Moreover, this technology adequately, but still only partially solves the problem of removal of final solvents, such as methylene chloride and methanol or ethanol, present in the coating composition. An additional drying step is required to remove any solvents that may remain in the drug-coated intermediate. Subsequently, soldering is applied to the film shell, and this adds two more additional solders to the production process, as it also involves an additional drying stage.
Шарики около 460 мг, зквивалент примерно 100 мг итрако-назола, помещались в твердую желатиновую капсулу (размер 0) и две таких капсульь вводились один раз в день больному, страдающему грибковой инфекцией. Капсуль! коммерчески доступньії во многих странах под торговой маркой брогапох м. Для того, чтобьї достичь желаємого антигрибкового зффекта, существенно, чтобьії две капсульї принимали внутрь в конце приема пищи. Зто может серьезно ограничить применение, в зависимости от того, насколько легко пациентьї соглашаются с предписьвваеємой им терапией; например, некоторье пациенть! не в состояний нормально питаться, или легко проглатьвшвать медикаментьі в связи с болезнью, рвотой, или в связи с грибковой инфекцией пищевода. Позтому крайне желательньм должно бьть создание таких фармацевтических лекарственньїх форм, которье могут вводиться пациенту, или тем же способом любому млекопитающему, в любое время дня независимо от приема пищи, то есть лекарственньїх форм, которье могут вводиться пациентам (млекопитающим) натощак. Лекарственнье формь с вьсоким содержанием лекарства, одна единица которого содержит требуемую дневную дозу активного ингредиента вместо двух таких единиц, являются еще одним желательньм усовершенствованиеєм фармацевтической разработки итраконазола.Balls of about 460 mg, equivalent to approximately 100 mg of itraconazole, were placed in a hard gelatin capsule (size 0) and two such capsules were administered once a day to a patient suffering from a fungal infection. Capsule! commercially available in many countries under the brand name brogapoh m. In order to achieve the desired antifungal effect, it is essential that two capsules are taken inside at the end of a meal. This can seriously limit the use, depending on how easily patients agree to the therapy prescribed to them; for example, some patient! not in a state normally asks whether it is easy to swallow medication due to illness, vomiting, or due to a fungal infection of the esophagus. Therefore, it should be extremely desirable to create such pharmaceutical dosage forms that can be administered to a patient, or in the same way to any mammal, at any time of the day regardless of food intake, that is, dosage forms that can be administered to patients (mammals) on an empty stomach. Pharmaceutical forms with a high content of the drug, one unit of which contains the required daily dose of the active ingredient instead of two such units, are another desirable improvement in the pharmaceutical development of itraconazole.
На зтом зтапе можно отметить, что терапевтически зффективньй уровень итраконазола в плазме легко может поддерживаться в течение по крайней мере 24 часов, так как период его полужизни является достаточно длинньм. Проблема состоит в том, что итраконазол должен достигать плазмьі. Абсорбция итраконазола в желудке сама по себе не является проблемой. Таким образом, нет необходимости создания лекарственной формь! итраконазола с постоянньмм вьісвобождением лекарства, форма с немедленньм вьісвобождением лекарства будет действовать также хорошо. Другими словами основной проблемой введения итраконазола в терапевтически зффективньїх количествах является в первую очередь проблема, касающаяся обеспечения того, чтобьі достаточное количество итраконазола оставалось в растворе достаточно долго, позволяя ему попасть в систему циркуляции, и чтобьії он не превращался в форму, которая характеризуется пониженной биологической доступностью, в особенности в кристаллический итраконазол (которьйй образуется, например, когда итраконазол вьіпадаєт в осадок в водной среде).At the same time, it can be noted that the therapeutically effective level of itraconazole in the plasma can easily be maintained for at least 24 hours, since its half-life period is quite long. The problem is that itraconazole must reach the plasma. Absorption of itraconazole in the stomach itself is not a problem. Thus, there is no need to create dosage forms! itraconazole with sustained release of the drug, the form with immediate release of the drug will also work well. In other words, the main problem of administering itraconazole in therapeutically effective amounts is primarily the problem of ensuring that a sufficient amount of itraconazole remains in the solution for a long enough time, allowing it to enter the circulation system, and that it does not turn into a form characterized by reduced bioavailability , especially in crystalline itraconazole (which is formed, for example, when itraconazole precipitates in an aqueous medium).
В настоящем изобретений предлагаются фармацевтические композиции итраконазола и водорастворимого полимера, которье могут вводиться млекопитающему, в особенности человеку, страдающему грибковой инфекцией, в виде единственной дозьі лекарственной формьі, которая может вводиться один раз в день и, кроме того, в любое время дня независимо от приема пищи указанньм млекопитающим. Биологическая доступность лекарства из зтих лекарственньїх форм сопоставима у голодньх и сьітьїх млекопитающих. Лекарственнье формь! могут бьіть легко получень, например, путем традиционной техники получения таблеток. Лекарственнье формь включают терапевтически зффективное количество новьїх частиц, как подробно описано "здесь далее.The present invention provides pharmaceutical compositions of itraconazole and a water-soluble polymer that can be administered to a mammal, especially a human, suffering from a fungal infection, in the form of a single-dose dosage form that can be administered once a day and, moreover, at any time of the day regardless of reception food by mammals. The bioavailability of the drug from these dosage forms is comparable in hungry and fed mammals. Medicinal forms! they can be easily obtained, for example, by the traditional technique of obtaining tablets. Medicinal forms include a therapeutically effective amount of new particles, as described in detail "hereafter.
Указанньсе новьге частиць! состоят из твердой дисперсии, включающей : (а) итраконазол, или один из его стереоизомеров, или смеси из двух или трех, или четьірех его стереоизомеров, и (б) один или более фармацевтически пригодньіе водорастворимьсе полимерь!.Uzagannse new particles! consist of a solid dispersion, including: (a) itraconazole, or one of its stereoisomers, or a mixture of two or three, or four of its stereoisomers, and (b) one or more pharmaceutically suitable water-soluble polymers!.
Термин "твердая дисперсия" обозначаєт систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния) , включающую по крайней мере два компонента, из которьїх один компонент распьилен более менее равномерно по всему другому компоненту или компонентам. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система становится химически и физически однородной или гомогенной, или состоит из одной фазь, как описьіваєется в термодинамике, такая твердая дисперсия будет обозначаться здесь далее как "твердьйй раствор". Твердье растворь! представляют собой предпочтительнье физические системь!, потому что компонентьі в них обьічно характеризуются легкой биологической доступностью для организмов, в которье они вводятся. Зто преимущество может, видимо, бьіть обьяснено легкостью, с которой указаннье твердье растворь! могут образовьввать жидкие растворь! при контакте с жидкой средой, такой как желудочньїй сок. Легкость растворения может бьіть приписана, по крайней мере частично, тому факту, что знергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, является меньшей, чем требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазь.The term "solid dispersion" refers to a system in a solid state (as opposed to a liquid or gaseous state) that includes at least two components, of which one component is dispersed more or less uniformly over the entire second component or components. When the specified dispersion of components is such that the system becomes chemically and physically homogeneous or homogeneous, or consists of one phase, as described in thermodynamics, such a solid dispersion will be designated here further as a "solid solution". Solid solution! represent a preferred physical system!, because their components are generally characterized by easy bioavailability for the organisms into which they are introduced. That advantage can, apparently, be explained by the ease with which the indicated solid dissolves! can form a liquid solution! in contact with a liquid environment, such as gastric juice. The ease of dissolution can be attributed, at least in part, to the fact that the energy required to dissolve components from a solid solution is less than that required to dissolve components from crystalline or microcrystalline solid phases.
Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которье являются менеєе гомогенньіми во всех отношениях чем твердье растворьі. Такие дисперсии не являются химически и физически однородньіми во всех отношениях или включают более одной фазьі. Например, термин «твердая дисперсия» также относится к частицам, имеющим домень или маленькиє участки, в которьїх аморфньй, кристаллический или микрокристаллический (а), или аморфньй, кристаллический или микрокристаллический (р), или оба, распьіленьі более менее равномерно в другой фазе, включающей (Б) или (а), или твердьй раствор, включающий (а) или (б). Указаннье домень! представляют собой области в частицах, легко отличимье по некоторьїім физическим характеристикам, небольшие по размеру по сравнению с размером частиць! вцелом, и равномерно и случайно распределеннье по частице. Домень (а) Обьічно имеют размер до 25 мкм, пред- почтительно до 20 мкм.The term "solid dispersion" also includes dispersions that are less homogeneous in all respects than solid solutions. Such dispersions are not chemically and physically homogeneous in all respects or include more than one phase. For example, the term "solid dispersion" also refers to particles having domains or small areas in which amorphous, crystalline, or microcrystalline (a), or amorphous, crystalline, or microcrystalline (p), or both, are dispersed more or less uniformly in the second phase, including (B) or (a), or a solid solution including (a) or (b). Specify the domain! represent regions in particles, easily distinguishable by some physical characteristics, small in size compared to the size of the particles! in general, and uniform and random distribution on the particle. Domain (a) They generally have a size of up to 25 μm, preferably up to 20 μm.
Частицьі в соответствий с настоящим изобретением могут бьть полученьі путем первоначального приготовления твердой дисперсии компонентов, в твердом состояниий, и затем, необязательно, размальівания или измельчения зтой распьленной системь. Существуют различнье технологии получения твердьх дисперсий компонентов, включая прессование при плавлений, сушку при распьілений и систему растворения - виіпаривания, прессование при плавлений является более предпочтительньм.Particles according to the present invention can be obtained by initially preparing a solid dispersion of components in a solid state, and then, optionally, grinding or grinding the resulting atomized system. There are various technologies for obtaining solid dispersions of components, including pressing with a melt, drying with a spray, and a dissolution-evaporation system, pressing with a melt is more preferable.
Процесс прессования при плавлений включает следующие стадии: а) смешивание компонентов (а) и (Б), р) необязательно, смешивание присадок с полученной таким образом смесью, с) нагревание полученной таким образом смеси до тех пор, пока не будет получено гомогенное плавление, а) прессование полученного таким образом расплавленного материала пропусканием через один или болеє сопл; и е) охлаждениєе расплавленного материала до его затвердевания .The process of pressing when melted includes the following stages: a) mixing components (a) and (b), p) optionally, mixing additives with the mixture obtained in this way, c) heating the mixture obtained in this way until a homogeneous melting is obtained, a) pressing of the molten material obtained in this way by passing it through one or more nozzles; and f) cooling of the molten material until it solidifies.
Терминьі "расплавленньій" и "плавление" должньї интерпретироваться широко. Для наших целей зти терминь! означают не только переход состояния вещества из твердого в жидкое, но могут также относиться к переходу в стекловидное состояние или в каучукоподобное состояние и, когда зто возможно для одного из компонентов смеси, к достижению более или менее гомогенного включения его в другой компонент. В некоторьїх случаях один компонент расплавляют" а другой компонент(ь) растворяют в расплаве, образуя таким образом раствор, которьйй под действием охлаждения может образовьвать твердьй раствор, имеющий улучшенньсе свойства в отношений растворения.The terms "melting" and "melting" should be interpreted broadly. For our purposes, this is the term! mean not only the transition of the state of the substance from solid to liquid, but can also refer to the transition to a glassy state or to a rubber-like state and, when this is possible for one of the components of the mixture, to the achievement of a more or less homogeneous inclusion of it in the other component. In some cases, one component is "melted" and the other component(s) is dissolved in the melt, thus forming a solution which, under the action of cooling, can form a solid solution with improved dissolution properties.
Одним из найболее важньїх параметров прессования при плавлений является температура, при которой осуществляєтся процедура прессования при плавлений. Обнаружено, что действующая температура может с легкостью колебаться в интервале между около 120"С до около 300"С. При температурах ниже 1207С итраконазол не будет полностью растворяться в большинстве водорастворимьх полимерах и продукт прессования не будет иметь требуемую биологическую доступность.. Кроме того, процесс затруднен из-за вьісокой вязкости смеси. При температуре вьіше 300"С водорастворимьй полимер может разрушиться до неприемлемого уровня. Следует отметить, что нет необходимости опасаться разрушения итраконазола при температурах до 300"С, так как активньіїй ингредиент термически очень устойчив.One of the most important parameters of melt pressing is the temperature at which the melt pressing procedure is carried out. It was found that the operating temperature can easily fluctuate in the interval between about 120"C to about 300"C. At temperatures below 1207C, itraconazole will not completely dissolve in most water-soluble polymers and the pressed product will not have the required bioavailability. In addition, the process is complicated by the high viscosity of the mixture. At a temperature higher than 300"С, the water-soluble polymer can be destroyed to an unacceptable level. It should be noted that there is no need to fear the destruction of itraconazole at temperatures up to 300"С, since the active ingredient is thermally very stable.
Скорость прохождения процесса также важна, так как даже при относительно низких температурах водорастворимьій полимер может начинать разрушаться, если остается слишком долго в контакте с злементом нагревания.The speed of the process is also important, since even at relatively low temperatures, the water-soluble polymer can begin to break down if it remains in contact with the heating element for too long.
Следует отметить, что специалист в зтой области, будет в состояниий оптимизировать параметрь! процесса прессования при плавлений в интервалах, данньх вьше. Рабочие температурь! будут также определяться типом пресса или типом используемьх операционньх параметров пресса. Большая часть знергии, необходимой для плавления, смешивания и растворения компонентов в прессе может бьть обеспечена злементами нагревания. Однако, трение материала в прессе может также обеспечить сущест- венное количество знергии для смеси и способствовать формированию гомогенного плавления компонентов.It should be noted that a specialist in this area will be able to optimize the parameter! process of pressing when melted in the intervals, given above. Working temperatures! will also be determined by the type of press or the type of press operating parameters used. Most of the energy required for melting, mixing and dissolving components in the press can be provided by heating elements. However, friction of the material in the press can also provide a significant amount of energy for the mixture and contribute to the formation of homogeneous melting of the components.
Сушка при распьилений раствора компонентов также приводит к образованию твердой дисперсий указанньїх "компонентов и может бьть приемлемой альтернативой способа прессования при плавлений особенно в тех случаях, когда водорастворимьй полимер недостаточно стабилен для того, чтобь! вьідержать условия прессования, и когда остаточньй растворитель может бьть зффективно удален из твердой дисперсии. Еще один возможньй способ получения состоит в приготовлений раствора компонентов, вьіливания указанного раствора на большую поверхность таким образом, что образуеєтся тонкая пленка, и вьіпаривания из нее растворителя.Drying with a spray solution of the components also leads to the formation of solid dispersions of the specified components and can be an acceptable alternative to the melt pressing method, especially in those cases when the water-soluble polymer is not stable enough to withstand the pressing conditions, and when the final solvent can be effectively removed from a solid dispersion. Another possible method of preparation consists in preparing a solution of the components, pouring the specified solution on a large surface in such a way that a thin film is formed, and evaporating the solvent from it.
Продукт распьіления в твердом состоянийи измельчаеєтся или мелется до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и особенно предпочтительно менее 125 мкм. Размер частиц оказьшваєется важньм фактором, определяющим скорость, с которой таблетки, имеющие достаточную твердость, могут производиться в крупном масштабе; чем меньше частицьї, тем бьістреє может бьіть скорость производства таблеток без ущерба для их качества. Распределение размеров частиц таково, что более 7095 частиц (при измерений по весу) имеет диаметр, колеблющийся в интервале от около 50 мкм, до около 500 мкм, предпочтительно от около 50 мкм до около 200 мкм и найболееє предпочтительно от около 50 мкм до около. 125 мкм. Частицьі указанной здесь величинь! могут бьіть полученьї путем просеивания их через номинальнье стандартнье лабораторнье сита, как описано в САС Напароок, б4їп єй., раде БЕ-114. Но- минальнье стандартнье сита характеризуются по величинам ширинь! меш/отверстий (мкм), БІМ 4188 (мм),The product of spraying in a solid state is crushed or ground to particles having a size of less than 600 μm, preferably less than 400 μm and especially preferably less than 125 μm. The size of the particles turns out to be an important factor determining the speed with which tablets with sufficient hardness can be produced on a large scale; the smaller the particles, the faster the production rate of tablets without compromising their quality. The distribution of particle sizes is such that more than 7095 particles (measured by weight) have a diameter ranging from about 50 μm to about 500 μm, preferably from about 50 μm to about 200 μm, and most preferably from about 50 μm to about. 125 microns. Particles of the size specified here! they can be obtained by sieving them through a nominal standard laboratory sieve, as described in SAC Naparook, b4ip ey., rad BE-114. Nominal standard sieves are characterized by their widths! mesh/hole (μm), BIM 4188 (mm),
АТМ Е 11-70 (Мо), ТуІег Ф (меш) или В5 410 (меш) величинам. Во всем зтом описаний и в приводимой ниже формуле изобретения размерь! частиц обозначаются ссьілкой на ширину меш/отверстий в мм и на соот- ветствующий номер сита в стандарте АТМ Е11-70.ATM E 11-70 (Mo), TuIeg F (mesh) or B5 410 (mesh) sizes. In all of this, the size described in the claims of the invention below! particles are indicated by a link to the width of the mesh/hole in mm and the corresponding number of the sieve in the ATM E11-70 standard.
Предпочтительньїми являются частицьї, в которьїх итракона-зол находится в некристаллической фазе, так как они имеют существенно большую скорость растворения, чем те из них, в которьїх итраконазол частично или полностью находится в микрокристаллической или кристаллической форме.Particles in which itraconazole is in a non-crystalline phase are preferred, as they have a significantly higher dissolution rate than those in which itraconazole is partially or completely in microcrystalline or crystalline form.
Предпочтительно, твердая дисперсия находится в форме твердого раствора, включающего (а) и (ь).Preferably, the solid dispersion is in the form of a solid solution including (a) and (j).
Альтернативно, она может бьть дисперсией, в которой аморфньй или микрокристаллический (а) или аморфньй или микрокристаллический (ь) диспергирован более или менее равномерно в твердом растворе, включающим (а) и (ь).Alternatively, it can be a dispersion in which amorphous or microcrystalline (a) or amorphous or microcrystalline (j) is dispersed more or less uniformly in a solid solution including (a) and (j).
Водорастворимьй полимер в частицах в соответствии с настоящим изобретением представляет собой полимер, которьій имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 тРа.5. (мн.сек/м ) при растворениий в виде 295 водного раствора при 20"С. Например, водорастворимьій полимер может бьіть вьібран из группь!, вклю- чающей - алкилцеллюлозь, такие как метилцеллюлоза, - гидроксиалкилцеллюлозь, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксизтилцеллюлоза гидроксипропилцеллюлозайи гидроксибу-тилцеллюлоза, - гидроксиалкилалкилцеллюлозь, такие как гидроксизтилметил-целлюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, - карбоксиалкилцкллюлозь, такие как карбоксиметилцеллюлоза, - соли щелочньк металлов и карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, - карбоксиалкилалкилцеллюлозь, такие как карбоксиметилотил-целлюлоза, - зфирь! карбоксиалкилцеллюлоз, - крахмаль,, - пектинь, такие как натрий карбоксиметиламилойектин, - Хитинь, такие как хитозан, - полисахаридь, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочньми металлами и аммонием, галактоманнань), полисахаридьй из сьедобньх водорослей (ирландского муха), трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая камедь и ксантановая камедь, - полиакриловнье кислоть и их соли, - полиметакриловне кислоть и их соли, сополимерь! метакрилата, - поливиниловьй спирт,The water-soluble polymer in particles according to the present invention is a polymer that has an apparent viscosity of 1 to 100 tPa. 5. (mn.sec/m ) when dissolved in the form of 295 aqueous solution at 20"C. For example, a water-soluble polymer can be selected from the groups including - alkylcellulose, such as methylcellulose, - hydroxyalkylcellulose, such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxybutyrate - ethylcellulose, - hydroxyalkylalkylcellulose, such as hydroxyethylmethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, - carboxyalkylcellulose, such as carboxymethylcellulose, - alkali metal salts and carboxyalkylcellulose, such as sodium carboxymethylcellulose, - carboxyalkylalkylcellulose, such as carboxymethylethylcellulose, - starch! , - pectin, such as sodium carboxymethylamyloectin, - Chitin, such as chitosan, - polysaccharide, such as alginic acid, its salts with alkali metals and ammonium, galactomannan), polysaccharide from edible algae (Irish fly), tragacanth, agar-agar, gum arabic, guar gum and xanthan gum i gum, - polyacrylic acid and their salts, - polymethacrylic acid and their salts, copolymer! methacrylate, - polyvinyl alcohol,
- поливинилпирролидон, -сополимерьї поливинилпирролидона с винилацетатом, - полиалкиленоксидьї, такие как полизтиленоксид и полипропи-леноксид и Ссполимерь! зтиленоксида и пропиленоксида.- polyvinylpyrrolidone, - copolymers of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate, - polyalkylene oxides, such as polyethylene oxide and polypropylene oxide, and ССполимер! ethylene oxide and propylene oxide.
Неперечисленнье полимерь, которьне являются фармацетиче-ски приемлемьми и имеют соответствующие физико-химические свойства, описаннье здесь ранее, равнопригоднь! для приготовления частиц в соответствий с настоящим изобретением.Unlisted polymers, which are recognized as pharmaceutically acceptable and have the corresponding physical and chemical properties, described here earlier, are equally suitable! for the preparation of particles according to the present invention.
Предпочтительньми водорастворимьми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозь! илиPreferred water-soluble polymers are hydroxypropylmethylcellulose! or
НРМСО. Указанная НРМС содержит достаточно гидроксипропильньїх групп и метоксигрупп для того, чтобь сделать ее водорастворимой. НРМС, имеющая степень замещения метоксигруппами от около 0.8 до около 2.5 и гидроксипропильное молярное замещение от около 0.05 до около 3.0, обьчно является водорастворимой. Степень замещения метоксигруппами относится к среднему количеству присутствующих групп метилового зфира на единицу ангидроглюкозь! молекуль! целлюлозьі. Гидроксипропилметилцеллюлоза является принятьм в Соединенньїх Штатах названиеєм гипромеллозьй (смотри МапіпдаІє, Те ЕхнаNRMSO. The specified HPMS contains enough hydroxypropyl groups and methoxy groups to make it water-soluble. NRMS having a degree of substitution with methoxy groups from about 0.8 to about 2.5 and hydroxypropyl molar substitution from about 0.05 to about 3.0 is generally water-soluble. The degree of substitution by methoxy groups refers to the average number of methyl sulfur groups present per unit of anhydroglucose! molecule! cellulose Hydroxypropylmethylcellulose is known in the United States as hypromellose (see Mappdale, Tehna
РПпаптасороеєїа, 29 еайіоп, раде 1435). В четьрехзначном числе "2910" первье две цифрь! представляют собой приблизительньій процент метоксигрупп, а третья и четвертая цифрь! - приблизительньйй процентньй состав гидроксипропильньїх групп; 5 тРа.5. (мн.сек/м") представляєет собой величину, указьивающую кажущуюся вязкость 295 водного раствора при 2070.RPpaptasoroeia, 29 eaiiop, rade 1435). In the four-digit number "2910" the first two digits! represent the approximate percentage of methoxy groups, and the third and fourth numbers! - approximate percentage composition of hydroxypropyl groups; 5 tRa.5. (mn.sec/m") is a value indicating the apparent viscosity of 295 aqueous solution at 2070.
Молекулярньй вес НРМСОС обьчно влияеєет как на профиль вьісвобождения измельченного продукта прессования; так и на его физические свойства. Желаємьй профиль вьісвобождения может, таким образом, бьть одостигнут путем вьбора НРМС соответствующего молекулярного веса; для немедленного вьісвобождения активного ингредиента из частиц предпочтителен полимер с низким молекулярньім весом.The molecular weight of NRMSOS generally affects both the release profile of the comminuted pressing product; and on the ego's physical properties. The desired weight release profile can thus be achieved by selecting HPMS of the appropriate molecular weight; for the immediate release of the active ingredient from the particles, a polymer with a low molecular weight is preferred.
НРМС с вьісоким молекулярньм весом более пригоден для создания фармацевтической лекарственной формь! с постоянньім вьісвобождением лекарства. Молекулярньй вес водорастворимого зфира целлюлозьї обьлно вьіражаєтся в величинах кажущейся вязкости водного раствора при 20"С, содержащего два весовьх процента указанного полимера. Приемлемье НРМС включают те из них, которне имеют вязкость от около 1 до около 100 трРа.в. (мн.сек/м7) в особенности от около З до около 15 тРа.в5. (мн.сек/м?), предпочтительно 5 тРа.в. (мн.сек/м ). Найболее предпочтительньйй тип НРМЄ, имеющий вязкость 5 тРа.5. (мн.сек/мг), является коммерчески доступная НРМСО 2910 5 трРа.5. (мн.сек/м?-), потому что она позволяет создать частиць, из которьїх могут бьіть приготовленьї найлучшиеє пероральнье лекарственнье формь! итраконазола, как будет обсуждено далее и в зкспериментальной части.NRMS with a high molecular weight is more suitable for creating pharmaceutical dosage forms! with constant release of the drug. The molecular weight of the water-soluble cellulose fiber is generally expressed in the values of the apparent viscosity of an aqueous solution at 20"C containing two weight percent of the indicated polymer. Acceptable HPMS include those that have a viscosity of from about 1 to about 100 trRa.v. (m.sec/ m7) in particular from about 3 to about 15 tRa.v5. mn.sec/mg), is a commercially available NRMSO 2910 5 trRa.5. (mn.sec/m?-), because it allows creating particles from which the best oral dosage form of itraconazole can be prepared, as will be discussed further and in the experimental part.
Весовое отношение (а) и (ь) находится в интервалеот 1: 1 до 1 : 17, предпочтительноот 1: 1 до1:5. В случає (итраконазол): (НРМС 2910 5 трРа.в5. (мн.сек/мг)) указанное отношение может колебаться от около 1: 1 до около 1 :2, а оптимальньїм является около 1 : 1.5 (или 2 : 3). Весовое отношение итраконазола к другим водораствормьм полимерам может бьть определено опьтньм исследователем непосредственно в зксперименте. Нижний предел определяєтся путем практических рассуждений. Действительно,- при наличии терапевтически зффективного количества итраконазола (от около 50 мг до около 300 мг, предпочтительно около 200 мг в день), нижний предел отношения определяется максимальньм количеством смеси, которое может обрабатьшаться для получения единичной лекарственной формь удобного размера. Если относительное количество водорастворимого полимера слишком велико, абсолютное количество смеси, необходимое для достижения терапевтического уровня будет слишком велико для создания одной капсуль! или таблетки. Таблетки, например, имеют максимальньй вес около 1 г, и продукт прессования может составлять из него максимально 90 весовьїх процентов. Следовательно, нижний предел содержания итраконазола по отношению к гидроксипро-пилметилцеллюлозе будет составлять около 1:17 (50 мг итрако- назола -- 850 мг водорастворимого полимера).The weight ratio (a) and (j) is in the interval from 1: 1 to 1: 17, preferably from 1: 1 to 1:5. In the case of (itraconazole): (NRMS 2910 5 trRa.v5. (mn.sec/mg)) the specified ratio can vary from about 1:1 to about 1:2, and the optimal one is about 1:1.5 (or 2:3) . The weight ratio of itraconazole to other water-soluble polymers can be determined by the researcher directly in the experiment. The lower limit is determined by practical considerations. Indeed, in the presence of a therapeutically effective amount of itraconazole (from about 50 mg to about 300 mg, preferably about 200 mg per day), the lower limit of the ratio is determined by the maximum amount of the mixture that can be processed to obtain single dosage forms of a convenient size. If the relative amount of water-soluble polymer is too large, the absolute amount of the mixture required to achieve the therapeutic level will be too large to create one capsule! or tablets. Tablets, for example, have a maximum weight of about 1 g, and the pressed product can make up a maximum of 90 percent by weight. Therefore, the lower limit of the content of itraconazole in relation to hydroxypropylmethylcellulose will be about 1:17 (50 mg of itraconazole -- 850 mg of water-soluble polymer).
С другой сторонь,, если отношение является слишком вьсокимМм, зто означаеєет, что количество итраконазола являєтся относительно вьісоким по сравнению с количеством водорастворимого полимера, тогда возникаєт риск того, что итраконазол не будет достаточно растворяться в водорастворимом полимере и, таким образом, необходимая биологическая доступность не будет достигнута. Степень, до которой соединение растворяется в водорастворимом полимере, часто можно определить визуально: если продукт прессования является прозрачнь/м, то очень вероятно, что соединение действительно полностью раствори- лось в водорастворимом полимере. Верхний предел 1 : 1 определен на основе того факта, что вьіше указанного соотношения обнаруживалось, что продукт прессования, полученньй из прессуемого итраконазола совместно с НРМС 2910 5 тра.5. (мн.сек/м7), не является прозрачньм, предположительно из-за того, что не весь итраконазол растворился в НРМС. Предполагаеєтся, что верхний предел 1 : 1 недостаточен для некоторьїх водорастворимьїх полимеров. Так как зто можно легко определить, но требует затрат времени на зксперименть, твердье дисперсии, в которьїх отношение (а) : (ь) больше чем 1:71, также включень! в обьем настоящего изобретения.On the other hand, if the ratio is too high, which means that the amount of itraconazole is relatively high compared to the amount of water-soluble polymer, then there is a risk that itraconazole will not be sufficiently dissolved in the water-soluble polymer and, thus, the necessary bioavailability is not will be achieved. The degree to which a compound dissolves in a water-soluble polymer can often be determined visually: if the pressing product is transparent/m, it is very likely that the compound has indeed completely dissolved in the water-soluble polymer. The upper limit of 1 : 1 is determined based on the fact that more than the specified ratio was found to be a product of pressing obtained from pressed itraconazole together with НРМС 2910 5 tra.5. (mn.sec/m7), is not transparent, presumably due to the fact that not all of itraconazole is dissolved in HPMS. It is assumed that the upper limit of 1:1 is insufficient for some water-soluble polymers. Since it can be easily determined, but it requires spending time on the experiment, the firmness of the dispersion, in which the ratio (a) : (j) is greater than 1:71, also includes! within the scope of the present invention.
Предпочтительньїми частицами являются те из них, которне получень! путем прессования при плавлений компонентов и измельчения, и, необязательно просеивания. В большей степени настоящее изобретение относится к частицам, состоящим из твердого раствора, включающего две весовьїх части итраконазола и три весовьїх части гидроксипропилметилцеллюлозьї НРМС 2910 5 трРа.5. (мн.сек/м"), полученньм при смешиваний указанньїх компонентов, прессований смеси при ее плавлений при температуре в интервале 12070 - 300"С, размельчениий продукта прессования и, необязательно, просеивании полученньїх таким образом частиц. Получение являєтся легким для вьшпшолнения и ведет к получению частиц итраконазола, свободньх от органического растворителя.The preferred particles are those of them that receive! by pressing when melted components and grinding, and, optionally, sieving. To a greater extent, the present invention relates to particles consisting of a solid solution that includes two parts by weight of itraconazole and three parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose НРМС 2910 5 trRa.5. (mn.sec/m"), obtained by mixing the specified components, pressing the mixture while melting it at a temperature in the range of 12070 - 300"C, crushing the pressed product and, optionally, sieving the particles obtained in this way. The preparation is easy to understand and leads to the production of itraconazole particles free from the organic solvent.
Частицьі, описаннье здесь вьше, могут дополнительно включать один или более приемлемьх наполнителей, таких как, например, пластификаторьі, вкусовье отдушки, красители, консерванть! и тому подобное. Указаннье наполнители должнь! бьть термоустойчивьмми, другими словами, они не должнь проявлять заметньїх признаков деградации или декомпозиции при рабочей температуре процесса прессования при плавлений.The particles described above may additionally include one or more acceptable fillers, such as, for example, plasticizers, flavorings, dyes, preservatives! and the like. Indications are fillers! be thermo-resistant, in other words, they should not show noticeable signs of degradation or decomposition at the working temperature of the pressing process when melted.
В применяємьх в настоящее время составах итраконазола : НРМСО 2910 5 тра.5. (мн.сек/м7) количество пластификатора является предпочтительно небольшим, порядка от 095 до 1595 (вес/вес). С другими водорастворимьми полимерами могут бьіть примененьії пластификаторьї в существенно различающихся количествах, часто более вьсоких, поскольку пластификаторь, как будет отмечено ниже, снижают температуру, при которой происходит плавление (а), (5) и пластификатора, и зто снижение температурь! плавления являєтся вьгодньм, когда полимер имеет ограниченную термоустойчивость. Подходящие пластификаторьї представляют собой фармацевтически приемлемье низкомолекулярнье полиатомнье спиртьї, такие как зтиленгликоль, пропиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиренгликоль; полизтиленгликоли, имеющие молекулярньй вес ниже чем 1,000 г/моль; полипропиленгликоли, имеющие молекулярньй вес ониже 200 г/моль; простье зфирь гликоля, такие как монопропиленгликоль, моноизопропиловьїй зфир; пластификаторь! типа сложньїх зфиров, такие как сорбитол лактат, зтиловьій зфир молочной кислоть, бутиловьій зфир молочной кислотьї, зтиловьій зфир гликолевой кислотьї, аллиловьій зфир гликолевой кКислоть; и аминь, такие как монозтаноламин, дизтаноламин, тризтаноламин, моноизопропаноламин; тризтилен-тетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол и тому подобное. Среди них предпочтительньми являются полизтиленгликоли низкого молекулярного веса, зтиленгликоль, полипропиленгликоли низкого молекулярного веса и особенно пропиленгликоль.In currently used itraconazole compositions: НРМСО 2910 5 May. (mn.sec/m7) the amount of plasticizer is preferably small, on the order of 095 to 1595 (wt/wt). With other water-soluble polymers, plasticizers can be used in significantly different amounts, often higher, since plasticizers, as will be noted below, reduce the temperature at which melting (a), (5) and the plasticizer takes place, and that is a decrease in temperatures! melting occurs favorably when the polymer has limited thermal stability. Suitable plasticizers are pharmaceutically acceptable low molecular weight polyatomic alcohols, such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,2-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, styrene glycol; polyethylene glycols having a molecular weight lower than 1,000 g/mol; polypropylene glycols with a molecular weight of less than 200 g/mol; simple glycol ethers such as monopropylene glycol, monoisopropyl ether; plasticizer! types of complex esters, such as sorbitol lactate, lactic acid ester, lactic acid butyl ester, glycolic acid ester, allyl glycolic acid; and amines, such as monosthanolamine, disthanolamine, tristhanolamine, monoisopropanolamine; triethylenetetramine, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol and the like. Among them, polyethylene glycols of low molecular weight, ethylene glycol, polypropylene glycols of low molecular weight and especially propylene glycol are preferred.
Сразу после получения продукта прессования он перемальсваєтся и просеивается и применяєтся как "нормальньй" ингредиент для приготовления фармацевтических лекарственньїх форм.Immediately after receiving the pressed product, it is refined and sifted and used as a "normal" ingredient for the preparation of pharmaceutical dosage forms.
Из частиц настоящего изобретения могут бьіть составленьї фармацевтические лекарственнье формьї, включающие терапевтически зффективноеє количество частиц. Хотя первоначально рассматривались фармацевтические лекарственнье формь для перорального введения, такие как таблетки и капсуль,, частицьї о настоящего изобретения могут бьть также использованьь для приготовления других фармацевтических лекарственньїх форм, например, для ректального введения. Предпочтительнь!ми явля- ются те лекарственье формь, которне адаптированьі для перорального введения и имеют форму таблеток.From the particles of the present invention, pharmaceutical dosage forms can be prepared, including a therapeutically effective amount of particles. Although initially considered pharmaceutical dosage forms for oral administration, such as tablets and capsules, particles of the present invention can also be used for the preparation of other pharmaceutical dosage forms, for example, for rectal administration. Preferable are those dosage forms that are adapted for oral administration and have the form of tablets.
Они могут бьть полученьй путем традиционной технологии производства таблеток с традиционньми ингредиентами или наполнителями и на обьічньїх аппаратах для производства таблеток. Кроме того, они могут бьіть полученьь при существенно, более низких затратах, чем затратьь при производстве основь, покрьтой лекарственньім средством. Как указьівалось вьіше, зффективная суточная доза для антигрибкового действия итраконазола находится в интервале от около 50 мг до около 300 мг при введений один раз в день и предпочтительно составляет около 200 мг при введений один раз в день. Если рассматривать вариант, при котором весовое отношение (а) : (5) максимально составляет около 1 : 1, то из зтого следует, что одна единица лекарственной формь должна весить по крайней мере 400 мг. Для того, чтобьї ускорить проглатьивание такой лекарственной формь! млекопитающим, вьігодно давать зту лекарственную форму, особенно в таблетках соответствующей формь!. Таблетки, которне удобно проглатьівать, предпочтительно должнь! бьіть удлиненной, а не круглой формьі. Особенно предпочтительньі! двояковьіпуклье сплющеннье у полюсов таблетки. Как обсуждалось здесь более подробно вьше, покрьтая оболочкой таблетка дополнительно способствует облегчению проглатьвания.They can be obtained by traditional tablet production technology with traditional ingredients or fillers and on ordinary tablet production machines. In addition, they can be obtained at significantly lower costs than the costs of the production of drug-coated bases. As indicated above, the effective daily dose for the antifungal action of itraconazole is in the range of about 50 mg to about 300 mg when administered once a day and is preferably about 200 mg when administered once a day. If we consider the option in which the weight ratio (a) : (5) is at most about 1 : 1, then it follows that one unit of the dosage form must weigh at least 400 mg. In order to speed up the swallowing of such medicinal forms! to mammals, it is beneficial to give this medicinal form, especially in tablets of the appropriate form!. Tablets that are easy to swallow are preferable! beat in an elongated, not round shape. Especially preferred! biconvex flattening at the poles of the pill. As discussed in more detail here, the coated tablet additionally facilitates swallowing.
Таблетки, которне характеризуются немедленньїм вьісвобождением итраконазола после проглатьвания и хорошей биологической доступностью, создаются таким образом, что таблетки бьістро разрушаются при попаданий в желудок (немедленное вьісвобождениє) , и что частицьі, которне из них вьісвобождаются, распределяются раздельно одна от другой таким образом, что они не слипаются, не создают вьсоких местньїх концентраций итраконазола и не создают условий для преципитации лекарства (биологическая доступность). Желаємьй зффект может бьіть достигнут путем гомогенного распределения указанньїх частиц в смеси дезинтегратора и разбавителя.Tablets, which are characterized by immediate release of itraconazole after swallowing and good bioavailability, are created in such a way that the tablets are quickly destroyed when they hit the stomach (immediate release), and that the particles that are released from them are distributed separately from each other in such a way that they they do not stick together, do not create high local concentrations of itraconazole and do not create conditions for drug precipitation (biological availability). The desired effect can be achieved by homogeneous distribution of the indicated particles in the mixture of disintegrator and diluent.
Подходящими дезинтеграторами являются те из них, которне имеют вьісокий козффициент расширения.Suitable disintegrators are those of them that have a high coefficient of expansion.
ИХ примерами являются гидрофильнье, нерастворимье или слаборастворимье в воде полимерь! с поперечньми сшивками, такие как кросповидон (по-ливиниллирролидон с поперечньми сшивками) и кроскармеллоза (натрий-карбоксиметилцеллюлоза с поперечньми сшивками). Количество дезинтегратора в таблетках для немедленного вьісвобождения в соответствии с настоящим изобретением может находиться в подходящих пределах от около З до около 1595 (вес/вес) и предпочтительно около 7-995, особенно желательно около 8.595 (вес/вес). Зто количество имеет тенденцию бьть более вьісоким, чем обьчно применяемое в таблетках, для того, чтобь! бить уверенньім, что частицьї равномерно распределились в большом обьеме содержимого желудка после приема внутрь. Поскольку дезинтеграторь! по своей природе ведут к постоянному вьісвобождению составов, когда применяются в массе, вьігодно разводить их инертньім соединением, назьіваемьм разбавителем или наполнителем.Their examples are hydrophilic, insoluble or slightly water-soluble polymers! cross-linked, such as crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone) and croscarmellose (cross-linked sodium carboxymethylcellulose). The amount of disintegrator in the immediate release tablets according to the present invention can be suitably in the range from about 3 to about 1595 (w/w) and preferably about 7-995, especially preferably about 8.595 (w/w). So the amount has a tendency to be higher than what is usually used in tablets, so that! make sure that the particles are evenly distributed in a large volume of stomach contents after ingestion. As a disintegrator! by their nature lead to constant release of components when applied in mass, it is beneficial to dilute them with an inert compound, called a diluent or filler.
В качестве разбавителей или наполнителей могут бьіть использовань! различнье материальі. Примерами являются вьісушенньюе при распьілениий или безводнье лактоза, сахароза, декстроза, маннитол, сорбитол, крахмал, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза Амісе|! "м, первичньй кисльй фосфат кальция или безводньй вторичньїй кисльій фосфат кальция и другие известнье науке соединения, а также их смеси. Предпочтительной является вьсушенная при распьилений смесь моногидрата лактозь! (7595) с микрокристаллической целлюлозой (2595), которая коммерчески доступна как Місгосеіас М. Количество разба- вителя или наполнителя в таблетках может варьироваться в соответствий с его пригодностью в интервале от около 2095 до около 4095 (вес/вес) и предпочтительно колеблется в интервале от около 2595 до около 3290 (вес/вес).They can be used as diluents or fillers! various materials. Examples are spray-dried or anhydrous lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch, cellulose (for example, microcrystalline Amise cellulose, primary acid calcium phosphate or anhydrous secondary acid calcium phosphate and other known scientific compounds, as well as their A spray-dried mixture of lactose monohydrate (7595) with microcrystalline cellulose (2595), which is commercially available as Misgoseias M, is preferred. 4095 (wt/wt) and preferably ranges from about 2595 to about 3290 (wt/wt).
Таблетка может включать различнье один или более наполнители, такие как связьвающие соединения, забуферивающие агентьї, любриканть, агентьй , увеличивающие скольжениє, загущающие агенть, подсластители, вкусовье отдушки и красители. Некоторье наполнители могут сочетать многие свойства.A tablet may include various one or more fillers, such as binders, buffering agents, lubricants, glidants, thickening agents, sweeteners, flavorings, and dyes. Some fillers can combine many properties.
В производстве определенньх лекарственньїх форм могут применяться агентьії, увеличивающие смазку и скольжение, и зто действительно обьічно используется при производстве таблеток. Примерами агентов, увеличивающих смазку и скольжениє, являются гидрогенизированньюе растительнье масла, например,Agents that increase lubrication and sliding can be used in the production of certain dosage forms, and this is actually commonly used in the production of tablets. Examples of agents that increase lubrication and sliding are hydrogenated vegetable oil, for example,
гидрогенизированное хлопковое масло, стеарат магния, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидньій кремний, тальк, их смеси и другие наполнители, известнье науке.hydrogenated cottonseed oil, magnesium stearate, stearic acid, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, colloidal silicon, talc, their mixtures, and other fillers, according to science.
Вьізьівающими интерес агентами, увеличивающими смазку и скольжение, являются стеарат магния и смеси стеарата магния с коллоидньмм кремнием. Предпочтительньм любрикантом является гидрогенизированноеє растительное масло типа І, найболее предпочтительньм гидрогенизированное дезодорированное хлопковое масло (коммерчески доступное от Капб5патпе как АКойпе МЕМ! (назьіваемоє ранее біегоїех"М)). Агенть, увеличивающие смазку и скольжение, обьічно составляют от 0.2 до 7.095 общего веса таблетки.Magnesium stearate and mixtures of magnesium stearate with colloidal silicon are agents of interest that increase lubrication and sliding. The preferred lubricant is hydrogenated vegetable oil type I, most preferably hydrogenated deodorized cottonseed oil (commercially available from Kapb5patpe as AKoype MEM! (formerly known as biegoieh "M)). Agents that increase lubrication and slip generally make up from 0.2 to 7.095 of the total weight of the tablet.
В таблетки настоящего изобретения могут также добавляться другие наполнители, такие как красители и пигменть!. Красители и пигменть! включают двуокись титана и красители, пригоднье для питания. Краситель является необязательньм ингредиентом, но при применений, он должен присутствовать в количестве до 3.595 от общего веса таблетки.Other fillers, such as dyes and pigments, may also be added to the tablets of the present invention! Dyes and pigments! include titanium dioxide and food-grade dyes. The dye is an optional ingredient, but when used, it must be present in an amount up to 3.595 g of the total weight of the tablet.
Вкусовье отдушки добавляют в композицию по желанию и они могут вьібираться из синтетических ароматизирующих масел и цветочньїх ароматизаторов или натуральньх масел, зкстрактов из листьев растений, цветов, фруктов и так далее, а также их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло гаултерии. масла мять! перечной, масло лавра, анисовое масло, звкалиптовое масло и масло чабреца. Как вкусовне отдушки применимь! также ваниль, масло цитрусовьх, включая лимон, апельсин, виноград, лайм, грейпфрут и фруктовье зссенции, вьключая яблочную, банановую, грушевую, персиковую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Количество вкусовой отдушки может зависеть от множества факторов, включая желаемье органолептические зффекть. Обьічно вкусовье отдушки должнь! присутствовать в количестве от около 095 до около 395 (вес/вес).Flavorings are added to the composition at will, and they can be selected from synthetic flavoring oils and flower flavorings or natural oils, extracts from plant leaves, flowers, fruits, etc., as well as their combinations. They may include cinnamon oil, wintergreen oil. mint oil! pepper, laurel oil, aniseed oil, calyptus oil and thyme oil. How tasty to apply perfumes! also vanilla, citrus oil, including lemon, orange, grape, lime, grapefruit, and fruit essences, including apple, banana, pear, peach, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple, apricot, and so on. The amount of flavor may depend on many factors, including the desired organoleptic effects. In general, you must smell the fragrance! be present in amounts from about 095 to about 395 (wt/wt).
Как известно, измельченньй состав для производства таблеток может гранулироваться сухим или влажньм способом перед формированием таблеток. Сам по себе процесс производства таблеток в других отношениях является стандартньм и готовьім к практическому применению для формирования таблеток соответствующей формь из желаемой сухой или влажной смеси компонентов с помощью традиционного пресса для производства таблеток.As you know, the crushed composition for the production of tablets can be granulated in a dry or wet way before forming tablets. The tablet production process itself is otherwise standard and ready-to-use for forming tablets of appropriate shapes from the desired dry or wet mixture of components using a traditional tablet press.
Таблетки настоящего изобретения могут дополнительно покрьїваться оболочкой для улучшения вкуса, обеспечения легкости проглатьвания и придания привлекательного внешнего вида. Науке известно много подходящих полимерньїх материалов для использования при покрьтии оболочкой. Предпочтительньім ма- териалом для покрьттия оболочкой является гидроксипро-пилметилцеллюлоза НРМС, особенно НРМС 2910 5 тРа.5. (мн.сек/м?). В данном случає могут также бьіть использовань! другие подходящие полимерь! для . покрьттия оболочкой, включая гидроксипропилцеллюлозу и акрилат-метакрилат кополимерь. Кроме полимера для покрьїтия оболочкой, покрьитие оболочки может дополнительно включать пластификатор (например, пропиленгликоль) и по желанию краситель (например, двуокись титана). Суспензия для покрьїтия оболочкой таюке может содержать тальк как антиадгезивньій агент, В таблетках с немедленньім вьісвобождением в соответствии с настоящим изобретением оболочка является небольшой в плане веса и составляет менее чем около 3925 (вес/вес) от общего веса таблетки.Tablets of the present invention can additionally be covered with a shell to improve the taste, ensure ease of swallowing and give an attractive appearance. Science knows many suitable polymer materials for use in coating. Hydroxypropyl methyl cellulose HPMS, especially HPMS 2910 5 tRa.5, is the preferred material for coating. (m.sec/m?). In this case, they can also be used! other suitable polymer! for covered with a shell, including hydroxypropyl cellulose and acrylate-methacrylate copolymer. In addition to the coating polymer, the coating may additionally include a plasticizer (for example, propylene glycol) and, if desired, a dye (for example, titanium dioxide). The suspension for coating with a melt coating may contain talc as an anti-adhesive agent. In the immediate-release tablets according to the present invention, the coating is small in terms of weight and is less than about 3925 (wt/wt) of the total weight of the tablet.
Предпочтительньми лекарственньми формами являются те из них, в которьїх вес частиц составляет по крайней мере 4095 от общего веса всей лекарственной формьї, вес разбавителя находится в интервале от 20 до 4095, вес дезинтегратора колеблется в пределах от З до 10 95, и оставшийся вес распределяется между одним или более наполнителями, описанньіми вьіше. Следующий состав может бьіть представлен как пример предпочтительной пероральной лекарственной формь, включающей 200 мг итраконазола: 21.6595 итраконазола (200 мг) 32.4895 НРМО 2910 5 піРа.5. (мн.сек/м?) (300 мг) 30.579о вьиісушенной при распьіленийи смеси моногидрат лактозь!: микрокристаллическая целлюлоза (75 : 25) (282.4 мг) 8.4995 кросполивидона (78.4 мг) 2.799595 талька (25.8мг) 0.939565 гидрогенизированного растительного масла Типа Т. (8.6 мг) 0.2895 коллоидного безводного кремния (2.6 мг) 0.2495 стеарата магния (2.2 мг), что дает 97.4395 основу таблетки, и 1.4795 НРМС 2910 5 тра.в. (мн.сек/м") (13.57) 0.3795 пропиленгликоля (3.39 мг) 0.2995 талька (2.71 мг) 0.4495 двуокиси титана (4.07 мг), что дает 2.5795 оболочку таблетки.Preferred dosage forms are those in which the weight of the particles is at least 4095 of the total weight of the entire dosage form, the weight of the diluent is in the range from 20 to 4095, the weight of the disintegrator ranges from 3 to 10 95, and the remaining weight is distributed between one or more fillers described above. The following composition can be presented as an example of a preferred oral dosage form, including 200 mg of itraconazole: 21.6595 itraconazole (200 mg) 32.4895 NRMO 2910 5 piRa.5. (mn.sec/m?) (300 mg) 30.579% spray-dried mixture of lactose monohydrate: microcrystalline cellulose (75 : 25) (282.4 mg) 8.4995 crospolividone (78.4 mg) 2.799595 talc (25.8 mg) 0.939565 hydrogenated vegetable oil Type T. (8.6 mg) 0.2895 colloidal anhydrous silicon (2.6 mg) 0.2495 magnesium stearate (2.2 mg), which gives 97.4395 tablet base, and 1.4795 НРМС 2910 5 tra.v. (mn.sec/m") (13.57) 0.3795 propylene glycol (3.39 mg) 0.2995 talc (2.71 mg) 0.4495 titanium dioxide (4.07 mg), which gives 2.5795 tablet coating.
Предпочтительньми лекарственньми формами настоящего изобретения являются те, в которьх по крайней мере 8595 доступного итраконазола растворяется в течение 60 минут, когда лекарственная форма, зквивалентная 200 мг итраконазола, тестируется, как прямо установлено в ОБР тесте «7112, в О5Р-2 аппарате для растворения в условиях по крайней мере настолько строгих как следующие: 900 мл фосфатного буфера, рН 6.0, 37"С, с лопастями, вращающимися со скоростью 100 об/мин. Можно отметить, что таблетки, соответствующие предшествующим требованиям, имеют СО » 8595 (60)- Таблетки в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно должнь растворяться бьстрее и иметь ОО » 8595 (15), более предпочтительно О » 8595 (5).Preferred dosage forms of the present invention are those in which at least 8595 available itraconazole is dissolved within 60 minutes, when a dosage form equivalent to 200 mg of itraconazole is tested, as directly established in the OBR test "7112, in the О5Р-2 apparatus for dissolution in conditions at least as strict as the following: 900 ml of phosphate buffer, pH 6.0, 37"С, with blades rotating at a speed of 100 rpm. It can be noted that tablets that meet the previous requirements have CO » 8595 (60)- Tablets according to the present invention preferably should dissolve faster and have ОО » 8595 (15), more preferably О » 8595 (5).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения частиц, как описано здесь вьіше, которьій характеризуется смешиваниеєм компонентов, прессованием указанной смеси при температуре в интервале 120-300"С, измельчением продукта прессования и, по желанию, просеиванием частиц.The present invention additionally relates to the method of producing particles, as described above, which is characterized by mixing the components, pressing the indicated mixture at a temperature in the range of 120-300"C, grinding the pressed product and, if desired, sieving the particles.
Изобретение также касаєтся твердьх дисперсий, получаемьх путем прессования при плавлений (а) итраконазола или одного из его стереоизомеров или смеси из двух или трех, или Четьірех его стереойзомеров, и (Б) одного или более фармацевтически приемлемьїх водорастворимьїх полимеров.The invention also relates to solid dispersions obtained by pressing when melting (a) itraconazole or one of its stereoisomers or a mixture of two or three, or four of its stereoisomers, and (B) one or more pharmaceutically acceptable water-soluble polymers.
В другом варианте, изобретение относится к способу получения фармацевтической лекарственной формьї, как описано здесь, характеризуемьй смешиванием терапевтически зффективного количества частиц, как описано здесь ранее, с фармацевтически приемлемьми наполнителями и прессованием указанной смеси в таблетки.In another variant, the invention relates to a method of obtaining a pharmaceutical dosage form, as described here, characterized by mixing a therapeutically effective amount of particles, as described here earlier, with pharmaceutically acceptable fillers and pressing the specified mixture into tablets.
Дополнительно зто изобретение касаєтся частиц, как описано здесь, для применения при приготовлений фармацевтической лекарственной формь для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, которая может вводиться указанному млекопитающему как одна единица лекарст- венной формьі один раз в день.In addition, the invention relates to particles, as described herein, for use in a prepared pharmaceutical dosage form for oral administration to a mammal suffering from a fungal infection, which can be administered to said mammal as one unit of the dosage form once a day.
Изобретениеє также относится ок очастицам, Как описано здесь, применяеємьм в получений фармацевтической лекарственной формь для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, где указанная лекарственная форма может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанньім млекопитающим.The invention also relates to particles, as described here, used in the preparation of a pharmaceutical dosage form for oral administration to a mammal suffering from a fungal infection, where the specified dosage form can be administered at any time of the day regardless of the food intake of the specified mammal.
Настоящее изобретение также касается применения частиц, в соответствии с тем, что описано ранее, для получения фармацевтической лекарственной формь для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, в которой одна такая единица лекарственной формь! может вводиться один раз в день указанному млекопитающему.The present invention also concerns the use of particles, in accordance with what was described earlier, to obtain pharmaceutical dosage forms for oral administration to a mammal suffering from a fungal infection, in which one such unit of dosage forms! may be administered once daily to the indicated mammal.
Настоящее изобретениеє также касаєтся применения частиц, как описано ранеє, для получения фармацевтической лекарственной формь для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, в которой указанная лекарственная форма может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанньїім млекопитающим.The present invention also relates to the use of particles, as described earlier, to obtain a pharmaceutical dosage form for oral administration to a mammal suffering from a fungal infection, in which the specified dosage form can be administered at any time of the day regardless of the food intake of the specified mammal.
Изобретение также относится к способу лечения грибковой инфекции млекопитающего, которьій включает введение указанному млекопитающему зффективного как антигрибкового агента количества итраконазола в виде одной единиць лекарственной дозьї, которая может вводиться один раз в день.The invention also relates to a method of treating a fungal infection in a mammal, which includes administering to the indicated mammal an amount of itraconazole effective as an antifungal agent in the form of one unit of a medicinal dose, which can be administered once a day.
Изобретение также относится к способу лечения грибковой инфекции млекопитающего, которьїй включаєт введение указанному млекопитающему зффективного как антигрибкового агента количества итраконазола в виде одной единиць! лекарственной дозьі, которая может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанньімм млекопитающим.The invention also relates to a method of treating a fungal infection in a mammal, which includes the introduction of one unit of itraconazole effective as an antifungal agent into the specified mammal! a medicinal dose that can be administered at any time of the day regardless of the food intake indicated by the mammals.
Изобретение также относится к фармацевтической упаковке, приемлемой для коммерческой продажи, включающей контейнер, пероральную форму итраконазола, как описано в данной заявке, и прилагаемую к указанной упаковке письменную инструкцию, в которой отсутствуют какие-либо ограничения, касающиеся применения лекарственной формь! до или после едь!.The invention also relates to a pharmaceutical package acceptable for commercial sale, including a container, an oral form of itraconazole, as described in this application, and a written instruction attached to the specified package, in which there are no restrictions on the use of dosage forms! before or after!
Обнаружено, что таблетки настоящего изобретения характеризуются заметно более низкой зависимостью действия от приема пищи, чем ранеє известнье науке капсуль! 5рогапох "М, Зто означаєт, что различие между приемом медикамента после едьй или натощак значительно менее вьіражень когда вводятся таблетки настоящего изобретения, чем когда вводятся капсульь брогапох"М. Зто, конечно, огромное достижение, поскольку лекарственная терапия может проводиться в любое время в течение дня и больше не зависит от приема пищи. Более того, больнье, которне страдают рвотой, или которне не в состояниий принимать пищу, все-таки могут принимать таблетки настоящего изобретения.It was found that the tablets of the present invention are characterized by a noticeably lower dependence of action on food intake than the well-known scientific capsule! 5rogapoh "M, This means that the difference between taking the medication after eating or on an empty stomach is significantly less pronounced when the tablets of the present invention are administered than when the brogapoh capsules are administered"M. This, of course, is a huge achievement, since drug therapy can be carried out at any time during the day and no longer depends on food intake. Moreover, patients who suffer from vomiting or who are unable to take food can still take the tablets of the present invention.
Пример 1 а) получение Тііазейф).Example 1 a) obtaining Tiiazeif).
Смесь 40/60 (об/об) итраконазола (21.74 кг) и гидроксипропилметилцеллюлозь 2910 5 тРа.5" (мн.сек/м?) или НРМСОС 2910 5 трРа.5 (мн.сек/м?) (32.11 кг) просеивали и смешивали в шаровом смесителе до возникновения гомогенности смеси. Зта механическая смесь итраконазола и НРМСОС известна также под названием Тііазею). р) получение продукта прессования при плавлений 1500 г Тіазекю помещали в двушнековьй червячньй плавильньй пресс типа АРМ-ВаКег МР19 1/0 15, при соблюдении следующих рабочих параметров: температура первого отделения составляла 2457С, температура второго отделения составляла 2657С, скорость вращения шнеков пресса составляла 20-300 оборотов/мин и прессование проводили в течение 120 минут. Прессованньійй продукт помещали в молотковую мельницу типа РБіїтіїї, размер отверстий сита составлял 0.125 дюйма (-0.32 см), а скорость вращения составляла 1640 оборотов в минуту. Измельченньійй прессованньій продукт вновь помещали в молотковую мельницу, на зтот раз с размером отверстий сита 0.063 дюйма (-0.16 см) и скоростью вращения 1640 оборотов в минуту. Вьїход составил 1169г(7890). с) получение таблетируемой смесиA 40/60 (v/v) mixture of itraconazole (21.74 kg) and hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 tRa.5" (mn.sec/m?) or NRMSOS 2910 5 trRa.5 (mn.sec/m?) (32.11 kg) was sieved and mixed in a layer mixer until the homogeneity of the mixture appeared. This mechanical mixture of itraconazole and NRMSOS is also known under the name Thiazie). r) obtaining the pressed product when melted 1500 g of Thiazie was placed in a twin-screw worm melting press of the type ARM-VaKeg MP19 1/0 15, at observing the following operating parameters: the temperature of the first compartment was 2457C, the temperature of the second compartment was 2657C, the rotation speed of the press screws was 20-300 rpm, and the pressing was carried out for 120 minutes. inch (-0.32 cm), and the rotation speed was 1640 revolutions per minute. 3 inches (-0.16 cm) and a rotation speed of 1640 revolutions per minute. The output was 1169g (7890). c) obtaining a tablet mixture
С помощью ошарового смесителя измельченньй продукт прессования (1169 г, 7195 (вес/вес)) перемешивали с просеянньіми микрокристаллической целлюлозой (351 г, 2195 (вес/вес)), кросповидоном (117 г, 79о (вес/вес)), АегозіЇ (кКолплоиднной двуокисью кремния) (5 г, 0.395 (вес/вес)) и 5іегоїех (8 г, 0.595 (вес/вес)) до достижения гомогенности смеси (15 минут).With the help of a layered mixer, the crushed product of the pressing (1169 g, 7195 (w/w)) was mixed with sieved microcrystalline cellulose (351 g, 2195 (w/w)), crospovidone (117 g, 790 (w/w)), AegoziY ( kColploid silicon dioxide) (5 g, 0.395 (wt/wt)) and 5iehoyeh (8 g, 0.595 (wt/wt)) until the mixture is homogenous (15 minutes).
Я) ТаблетированиеI) Tableting
Используя смесь, полученную в с), приготовили 1450 овальньїх двояковьіпукльїх с бороздкой посередине таблеток по 706 мг (длина штампа -17.6 мм, ширина - 8.4 мм) на оборудований Ехсепієгргез5 Сошпоу 27.Using the mixture obtained in c), 1450 oval, biconvex tablets with a groove in the middle of 706 mg each (length of the stamp - 17.6 mm, width - 8.4 mm) were prepared on the equipped Eksepiegrgez5 Soshpou 27.
Пример 2Example 2
Процесс, описанньй в Примере 1, бьіл повторен, но стадию прессования проводили следующим образом: 1000 г Тпазек» помещали в плавильньй пресс типа АРУ-Вакег МР19 /О 15, при соблюдениий следующих рабочих параметров: температура первого отделения составляла 170"С, температура второго отделения составляла 170"С, скорость вращения двух шнеков пресса составляла 450 оборотов в мин. Прессованньй продукт помещали в молотковую мельницу типа Ей2тіїЇ, размер отверстий сита составлял 0.125 дюйма (-0.32 см), а скорость вращения составляла 1640 оборотов в минуту. Измельченньй прессованньй продукт вновь помещали в молотковую мельницу, на зтот раз с размером отверстий сита 0.063 дюйма (-0.16 см) и скоростью вращения 1640 оборотов в минуту.The process described in Example 1 was repeated, but the pressing stage was carried out as follows: 1000 g of Tpazek" was placed in a melting press of the ARU-Vakeg MP19 / O 15 type, while observing the following operating parameters: the temperature of the first compartment was 170"C, the temperature of the second separation was 170"C, the speed of rotation of two screws of the press was 450 revolutions per minute. The pressed product was placed in a hammer mill of the E2tiii type, the size of the screen opening was 0.125 inches (-0.32 cm), and the speed of rotation was 1640 revolutions per minute. The crushed pressed product was again placed in a hammer mill, this time with a sieve opening size of 0.063 inches (-0.16 cm) and a rotation speed of 1640 revolutions per minute.
Таблетки, полученнье тем же способом, что и в Примере 1, имели следующие характеристики:Tablets obtained in the same way as in Example 1 had the following characteristics:
- номинальньй вес: 706 мг - время разрушения: « 15 минут - твердость: » б дам (деканьютонов) - внісота: 6.7 - 01 мм- nominal weight: 706 mg - destruction time: « 15 minutes - hardness: » b dam (decanewtons) - penetration: 6.7 - 01 mm
Пример ЗExample C
Содержание итраконазола в плазме крови здоровьїх добровольцев после однократного перорального введения 200 мг двух разньїх лекарственньіїх форм натощак.The content of itraconazole in the blood plasma of healthy volunteers after a single oral administration of 200 mg of two different medicinal forms on an empty stomach.
Лечение доступньіми капсулами итраконазола предшествующего поколения. 200 мг в виде двух покрьїттьх кор-капсул (ЗрогапохФб)) по 100 мг натощак у пяти добровольцев стандартное отклонение 0 не определяли") 1 26.8 (27.1) 2 125(111)Treatment with available itraconazole capsules of the previous generation. 200 mg in the form of two coated cor-capsules (ZrogapohFb)) each 100 mg on an empty stomach in five volunteers, standard deviation 0 was not determined") 1 26.8 (27.1) 2 125(111)
З 128(101) 4 110(84.3) 84.5 (68.9) (5) 71.1 (55.2) 8 54.5 (44.3) 24 25,6 (20.3)From 128(101) 4 110(84.3) 84.5 (68.9) (5) 71.1 (55.2) 8 54.5 (44.3) 24 25.6 (20.3)
Лечение таблетками настоящего изобретения, полученньіми в Примере 1, т.е. 200 мг «прессованной при плавлений таблетки» натощак (стандартное отклонение (0) не определяли") 1 54.4(51.3) 2 143 (97.8)Treatment with tablets of the present invention obtained in Example 1, i.e. 200 mg "pressed and melted tablets" on an empty stomach (standard deviation (0) was not determined") 1 54.4 (51.3) 2 143 (97.8)
З 191(111) 4 208 (124) 5 198(136) б 153(107) 8 124(79) 24 44.5(24.2C 191(111) 4 208 (124) 5 198(136) b 153(107) 8 124(79) 24 44.5(24.2
Зто ограниченное исследованиеє на добровольцах (п-5) показьшвшаєт, что в условиях натощак прессованная при плавлений таблетка дает АС итраконазола (которая служит мерой биологической доступности итраконазола), в 2.3 раза превниішающую АС итраконазола, вводимого в виде 2 капсул 5рогапох т по 100 мг. Использование непараметрического теста (УМЛІ-СОХОМ) показьіваєт, что зто различие достоверно с доверительньім уровнем 9095.Therefore, a limited study on volunteers (p-5) shows that under conditions of fasting, a pressed and melted tablet gives the AC of itraconazole (which serves as a measure of the bioavailability of itraconazole), which is 2.3 times higher than the AC of itraconazole administered in the form of 2 capsules of 5 rogapokh t of 100 mg. The use of a non-parametric test (UMLI-SOHOM) shows that this difference is significant with a confidence level of 9095.
Пример 4 а) получение таблетируемой смесиExample 4 a) obtaining a tablet mixture
Вьсушенная распьілением смесь моногидрата лактозь (75 95) и микрокристаллической целлюлозь (25 95) (2.824 кг, 30.57 Фо (вес/вес)), кросповидон (784 г, 8.49 95 (вес/вес)), тальк (258 г, 2.79 95 (вес/вес)), Аегозії (26 г, 0.28 95 (вес/вес)), стеарат магния (22 г, 0.24 Фо (вес/вес)) и 5іегоїєх (86 г, 0.093 95 (вес/вес)) просеивали и смешивали с измельченньм продуктом прессования (5 кг, 54.13 95 (вес/вес)) с помощью шаровой мельниць! до достижения гомогенности (15 минут). Все весовье 95 (вес/вес) рассчитань! на основе суммарного веса по- криьїтой оболочкой таблетки. р) ТаблетированиеSpray-dried mixture of lactose monohydrate (75 95) and microcrystalline cellulose (25 95) (2.824 kg, 30.57 Fo (w/w)), crospovidone (784 g, 8.49 95 (w/w)), talc (258 g, 2.79 95 (w/w)), Aegosia (26 g, 0.28 95 (w/w)), magnesium stearate (22 g, 0.24 Fo (w/w)) and 5iegoieh (86 g, 0.093 95 (w/w)) were sieved and mixed with the crushed pressed product (5 kg, 54.13 95 (wt/wt)) using a ball mill! until homogeneity is achieved (15 minutes). All weight 95 (weight/weight) calculated! based on the total weight of the coated tablet. r) Tableting
Используя смесь, полученную в а), приготовлено 3,000 таблеток по 900 мг с применением оборудованияUsing the mixture obtained in a), 3,000 tablets of 900 mg were prepared using the equipment
Ехсепіегрге5з Сошпоу 27. с) Покрьттие оболочкойEksepiegrge5z Soshpou 27. c) Covered with a shell
Таблетки, полученнье в ь), покривали оболочкой, используя суспензию, включающую по весу: НРМС 2910 5 трРа.5 (мн.сек/м?) (8.595), пропиленгликоль (2.195), тальк (1.795) и двуокись титана (2.695) в деминерализованной воде (8595). НРМС 2910 5 трРа.5 (мн.сек/м") добавляли в очищенную воду и перемешивали до полного растворения. Раствор оставляли до просветления. Добавляли пропиленгликоль и перемешивали до достижения однородности. Тальк и двуокись титана добавляли к раствору и перемешивали до однородности. Таблетки, полученнье в (4), помещали в чан для покрьїтия и опрьіскивали окрашенньм раствором для покрьїтия. Средний вес таблетки составлял 924.7 мг. 9) УпаковкаThe tablets obtained in y) were coated using a suspension including by weight: НРМС 2910 5 trRa.5 (mn.sec/m?) (8.595), propylene glycol (2.195), talc (1.795) and titanium dioxide (2.695) in demineralized water (8595). НРМС 2910 5 trRa.5 (mn.sec/m") was added to purified water and stirred until complete dissolution. The solution was left to clear. Propylene glycol was added and stirred until homogeneity was achieved. Talc and titanium dioxide were added to the solution and stirred until homogeneity. Tablets , obtained in (4), was placed in a vat for coating and sprayed with a coloring solution for coating. The average weight of the tablet was 924.7 mg. 9) Packaging
Покрьїтье таблетки упаковьівали в облатки из поливинил/"алюминиевой фольги со вздутиями, которье в свою очередь упаковьівали в картоннье коробки. е) Показатели растворимостиThe coating of the tablets was packed in wafers made of polyvinyl/aluminum foil with swellings, which in turn were packed in cardboard boxes. e) Solubility indicators
Исследования растворения іп міго проводили с лекарственной формой в виде таблеток по 200 мг. Среда представляла собой 900 мл 0.1 М-НСІ при 37"С в Аппарате 2 (О5Р 23, «711» Растворение, с. 1791-1793) (лопастная мешалка, 100 об/мин). Концентрацию активного ингредиента итраконазола в тестирующей среде определяли после забора образцов по З мл через указаннье интервальй времени путем измерения поглощения при 254 нм, на основе чего расчитьівали концентрацию. Полученьї! следующие результать!:Studies on the dissolution of migo were carried out with the dosage form in the form of tablets of 200 mg. The medium was 900 ml of 0.1 M-HCI at 37"C in Apparatus 2 (О5Р 23, "711" Solution, p. 1791-1793) (blade mixer, 100 rpm). The concentration of the active ingredient itraconazole in the test medium was determined after taking samples by 3 ml at specified time intervals by measuring the absorption at 254 nm, on the basis of which the concentration was calculated. The following results were obtained:
Вьічисленная концентрация (довесівес) активной дозь пе вве ех есе (мин) |Ізец 1 |зец 2 |зец З| зец 4 |зец5|зецб | нее о 10.0010.0010.0010.0010.001 0.00 | 0.00 1|83.70185.10179.561 87.39186.041| 89.73 85.25 197.65197.79197.34| 97.20197.291100.62197.98 197.43|98.78|98.821100.71198.821| 99.59 199.02 |98.42|98.55|98.69100.49198.87 | 99.18 199.03 бо 199.27|99.54|99.36 |! 00.44|98.81 | 99.23 |99.46Multiple concentration (dovesives) active dose pe vve ex ese (min) |Izets 1 |zets 2 |zets Z| zets 4 |zets5|zetsb | no at 10.0010.0010.0010.0010.001 0.00 | 0.00 1|83.70185.10179.561 87.39186.041| 89.73 85.25 197.65197.79197.34| 97.20197.291100.62197.98 197.43|98.78|98.821100.71198.821| 99.59 199.02 |98.42|98.55|98.69100.49198.87 | 99.18 199.03 because 199.27|99.54|99.36 |! 00.44|98.81 | 99.23 | 99.46
Пример 5 а) получение частиц « 125 мкм 1500 г Тіазекю подвергали прессованию пи плавлений, как описано в Примере 1, измельчали в Еці- тії молотковой мельнице при 4736 об/мин и просеивали через сито с отверстиями 0.51 мм. Фракцию частиц с размером « 125 мкм отделяли последующим просеиваниеєм через сито Мо 120 (АБТМ Е 11-70); вьход составил « 1095. р) таблетированиеExample 5 a) production of 125 micron particles 1500 g of Tiazequa was pressed and melted as described in Example 1, crushed in an Ecytia hammer mill at 4736 rpm and sieved through a sieve with holes of 0.51 mm. The fraction of particles with a size of 125 μm was separated by subsequent sieving through a Mo 120 sieve (ABTM E 11-70); the input amounted to "1095. p) tableting
Получали смесь для таблетирования с составом, описанньійй в Примере 4, но содержащую частиць с размером « 125 мкм, и прессовали на станке для таблетирования Косі, работающем со скоростью 10,800 таблеток в час при давлений сжатия от 1500 до 1950 кг/см? (147-191.1 МРа). Длина формь! составляла 19 мм, ширина 9.5 мм, радиус кривизнь 9.57 мм. Таблетки обладали следующими характеристиками: - номинальньй вес: 906.9 мг - максимальная вьсота: 5.88 мм - твердость: 11 дам (деканьютонов) - время разрушения: 2 мин 15 сек - хрупкость: 090A mixture for tableting with the composition described in Example 4, but containing particles with a size of 125 μm, was obtained and pressed on a Kosi tableting machine operating at a speed of 10,800 tablets per time at a compression pressure of 1,500 to 1,950 kg/cm? (147-191.1 MPa). The length of the forms! was 19 mm, width 9.5 mm, radius of curvature 9.57 mm. The tablets had the following characteristics: - nominal weight: 906.9 mg - maximum height: 5.88 mm - hardness: 11 dams (decanewtons) - disintegration time: 2 min 15 sec - fragility: 090
Claims (25)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200698 | 1997-03-07 | ||
| PCT/EP1997/002507 WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Antifungal compositions with improved bioavailability |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72424C2 true UA72424C2 (en) | 2005-03-15 |
Family
ID=34610269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98063220A UA72424C2 (en) | 1997-03-07 | 1997-12-05 | Particles, solid dispersion and dosage form of itraconazole, method for their manufacture (variants) and pharmaceutical package |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA72424C2 (en) |
-
1997
- 1997-12-05 UA UA98063220A patent/UA72424C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001219B1 (en) | Antifungal compositions with improved bioactivity | |
| RU2163803C2 (en) | Dariphenacin-containing pharmaceutical compositions | |
| JP2000508649A (en) | Fast disintegrating oral dosage form | |
| EP0872233A1 (en) | Antiretroviral compositions with improved bioavailability | |
| JP5763735B2 (en) | Itraconazole composition with improved bioavailability | |
| JP2002520351A (en) | Pellets having a core coated with an antibacterial / mold agent and a polymer | |
| WO2002047607A2 (en) | Process for the preparation of a fast dissolving dosage form | |
| KR20010023661A (en) | Compositions of lipid lowering agents | |
| CN106617046A (en) | Phloretin orally disintegrating tablet and preparation method thereof | |
| UA72424C2 (en) | Particles, solid dispersion and dosage form of itraconazole, method for their manufacture (variants) and pharmaceutical package | |
| JP5367570B2 (en) | Lorazepam stabilization | |
| JP2008133294A (en) | Tablet disintegrated in buccal cavity | |
| KR20220128290A (en) | Taste masked racecadotril tablet composition and process for preparation thereof |