CZ293841B6 - Částice s obsahem itrakonazolu - Google Patents
Částice s obsahem itrakonazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293841B6 CZ293841B6 CZ19981885A CZ188598A CZ293841B6 CZ 293841 B6 CZ293841 B6 CZ 293841B6 CZ 19981885 A CZ19981885 A CZ 19981885A CZ 188598 A CZ188598 A CZ 188598A CZ 293841 B6 CZ293841 B6 CZ 293841B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- particles
- itraconazole
- mixture
- mammal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
Částice mající velikost menší než @ @mi@mŹ které obsahují pevnou disperzi s obsahem aB itrakonazolu nebo jednoho z jeho stereoizomerů nebo směs dvouŹ tří nebo čtyř jeho stereoizomerů a bB jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů@ Řešení se dále týká farmaceutické dávkové formy pro orální podávání savci postiženému fungální infekcíŕ
Description
Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků itrakonazolu, které se mohou podat savci, který je postižen fungální infekcí, přičemž může být podána jednou denně jedna dávková forma a dále v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem. Nové prostředky zahrnují zlepšené částice připravené vytlačováním roztavené směsi obsahující itrakonazol a vhodný, ve vodě rozpustný polymer a následně mletí uvedené roztavené směsi připravené vytlačováním.
Dosavadní stav techniky
Vývoj farmaceutických prostředků, které mají dobrou biologickou dostupnost na bázi itrakonazolu, sloučeniny, která je prakticky nerozpustná ve vodném prostředí, je jedním z vážných problémů farmaceutického rozvoje této sloučeniny.
Výraz „prakticky nerozpustný“ nebo „nerozpustný“ je třeba chápat jak je definováno v United States Pharmacopeia, tj. „velmi málo rozpustná“ sloučenina, vyžadující 1000 až 10 000 dílů rozpouštědla na 1 díl rozpuštěné látky; „prakticky nerozpustná“ nebo „nerozpustná“ sloučenina vyžaduje více než 10 000 dílů rozpouštědla na 1 díl rozpouštěné látky. Rozpouštědlem se zde míní voda.
Itrakonazol nebo (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichIorfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxo lan-4-y 1] methoxyjfeny lj-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-( 1 -methoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on je antifungální sloučenina s širokým spektrem vyvinutá pro orální, parenterální a topické použití a je nárokována v patentu US 4 267 179. Jeho difluorovaný analog, saperkonazol nebo (±)-cis—4—[4-[4-[4-[[2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on má zlepšenou účinnost proti Aspergillus spp. a je nárokován v patentu US 4 916 134. Jak itrakonazol, tak saperkonazol obsahují směs Čtyř diastereomerů, jejichž příprava a použití je nárokována ve WO 93/19061; diastereoizomery itrakonazolu a saperkonazolu jsou označeny [2R-[2a,4a,4(R*)J], [2R-[2a,4a,4(S*)J], [2S-[2a,4a,4(S*)]] a [2S— [2a,4a,4(R*)J]. Výraz „itrakonazol“ jak se zde používá je třeba chápat v širších souvislostech a zahrnuje volnou bázi a farmaceuticky přijatelnou adiční sůl itrakonazolu nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo směs dvou nebo tří nebo čtyř stereoizomerů. Výhodná itrakonazolová sloučenina je (+)-2R*,4S*) nebo cis forma volné báze mající Registrační číslo Chemicals Abstracts [84625-61-6]. Kyselá adiční forma se může získat reakcí bázové formy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou a pod., nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-butendiová, (E)butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfonová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.
V přihlášce WO 94/05263, publikované 17. 3. 1994 jsou nárokovány perličky nebo pelety mající cukrové jádro velikosti 25 až 30 mesh (600 až 710 pm), povlečené antifungálním činidlem, zejména itrakonazolem (nebo saperkonazolem) a hydrofílním polymerem, zejména hydroxypropylmethylcelulózou. Nakonec se aplikuje těsnicí filmový povlak a taková jádra se nazývají perly nebo pelety. Perly se naplní do kapslí vhodných pro orální podání. Itrakonazol se nachází v povlaku léčiva a snadno se uvolňuje z povrchu uvedené povlečení perly, což vede ke zlepšené
-1 CZ 293841 B6 biologické dostupnosti itrakonazolu (nebo saperkonazolu) vůči tehdy známým dávkovým formám itrakonazolu.
Příprava povlečených perliček, jak je popsána ve WO 94/05263 vyžaduje specielní techniky a specielní zařízení. Perličky popsané ve stavu techniky se připraví složitým způsobem, vyžadující značné množství manipulačních stupňů. Prvně se připraví roztok k povlečení léčiva rozpuštěním ve vhodném rozpouštědlovém systému příslušného množství antifungálního činidla a hydrofilního polymeru, výhodně hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC). Vhodný rozpouštědlový systém zahrnuje směs methylenchloridu a alkoholu. Uvedená směs by měla zahrnovat alespoň 50 % hmotn. methylenchloridu, který působí jako rozpouštědlo pro léčivou substanci. Jelikož se hydroxypropylmethylcelulóza nerozpouští úplně v methylenchloridu, přidává se alespoň 10% alkoholu. Následně se cukerná jádra velikosti 25 až 30 mesh povlečou léčivem v granulátoru s fluidním ložem opatřeným na dně rozprašovačem. Nejen rychlost rozprašování musí být pečlivě regulována, ale rovněž regulace teploty ve fluidním lóži katalyzátoru je kritická. Proto tento postup vyžaduje řadu kontrol, aby se získala dobrá kvalita reprodukovatelného produktu, navíc tato technika částečně řeší únik zbytkových organických rozpouštědel, jako je methylenchlorid a methanol nebo ethanol, které jsou přítomné v povlaku. Za účelem odstranění jakýchkoliv rozpouštědel, které by mohly zůstat v meziproduktu povlečeném léčivem, je vyžadován další sušicí stupeň. Poté se aplikuje těsnicí povlak a toto vyžaduje další dva stupně a další sušicí stupeň.
Přibližně 460 mg perličky, ekvivalentní 100 mg itrakonazolu jsou naplněny do tvrdých želatinových kapslí (velikost 0) a dvě takové kapsle jsou podány jednou denně pacientovi, který je postižen fungální infekcí. Kapsle jsou dostupně v řadě zemí pod ochrannou známkou Sporanox™. Za účelem dosažení žádaného antifungálního účinku je důležité, aby tyto dvě byly spolknuty pojidle. Toto může vážně omezit u pacientů předepsanou terapii; například někteří pacienti nejsou schopni normálně polykat snadno medikamenty, ať již z důvodu nemoci nebo zvedání žaludku nebo z důvodu fungální nemoci jícnu. Je proto vysoce žádoucí mít farmaceutické dávkové formy, které mohou být podány pacientovi nebo jakémukoliv savci, v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na použité potravě, tj. dávkové formy, které mohou být podány pacientům (savcům) na lačno. Dávkové formy s vysokým obsahem léčiva, přičemž jedna jednotka obsahuje požadovanou denní dávku aktivní složky místo dvou takových jednotek, jsou dalším požadavkem ve farmaceutickém rozvoji itrakonazolu.
Je třeba poznamenat, že terapeuticky účinné úrovně itrakonazolu v plazmě mohou být snadno udržovány po dobu alespoň 24 hodin, jelikož jeho poločas je dostatečně dlouhý. Podmínkou je, že itrakonazol musí dosáhnout plazmy. Absorpce rozpuštěného itrakonazolu z žaludku sama o sobě není problém. Není zde potřeba lékové formy s prodlouženou dobou uvolňování, léková forma s okamžitým uvolněním postačí. Jinými slovy, hlavní problém s podáním itrakonazolu v terapeuticky účinných množstvích se týká zabezpečení, aby dostatečné množství itrakonazolu zůstalo v roztoku po dostatečně dlouhou dobu, aby se dostalo do cirkulace a nedocházelo k přeměně na formu, která není biologicky dostupná, zejména v krystalický itrakonazol (která se tvoří například když se itrakonazol sráží ve vodném prostředí).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků itrakonazolu a ve vodě rozpustného polymeru, které se mohou podat savci, zejména člověku, který je postižen fungální infekcí, přičemž jedna dávková forma se může podat jedenkrát denně a dále v kteroukoliv dobu nezávisle na potravě požité uvedeným savcem. Biologická dostupnost léčiva z této dávkové formy na lačno nebo pojidle u savců je srovnatelná. Dávkové formy se mohou připravit snadno například tabletovacími technikami. Dávkové formy zahrnují terapeuticky účinné množství nových částic, jak jsou podrobněji popsány dále.
-2CZ 293841 B6
Uvedené nové částice jsou tvořeny pevnou disperzí obsahující (a) itrakonazol nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo směs dvou, tří nebo čtyř jeho stereoizomerů, a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
Výraz „pevná disperze“ definuje systém v pevném stavu (na rozdíl od kapalného nebo plynného stavu) zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je dispergována více nebo méně stejnoměrně v celé druhé složce nebo složkách. Jestliže uvedená disperze složek je taková, že systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo tvoří jednu fázi, jak je definováno v termodynamice, pak taková pevná disperze bude dále nazývána „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou výhodné fyzikální systémy, protože jejich složky jsou snadno biologicky dostupné organismu, kterému jsou podány. Tato výhoda může být vysvětlena snadností, se kterou uvedené pevné roztoky mohou tvořit kapalné roztoky při styku s kapalným prostředím, jako je žaludeční šťáva. Snadnost rozpuštění může být alespoň částečně přisuzována skutečnosti, že energie potřebná pro rozpouštění složek z pevného roztoku je menší, než energie potřebná pro rozpouštění složek z krystalické nebo mikrokrystalické pevné fáze.
Výraz „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní po všech stránkách než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky a fyzikálně jednotné nebo zahrnují více než jednu fázi. Například výraz „pevná disperze“ se také týká částic majících domény nebo malé oblasti, kde amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická fáze (a), nebo amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická fáze (b) nebo obě jsou dispergovány více nebo méně pravidelně v další fázi zahrnující (a) a (b). Tyto domény jsou regiony s částicemi s charakteristickými některými fyzikálními rysy, malé ve velikosti ve srovnání s velikostí částice jako celku a pravidelně a nahodile distribuované v celé částici. Domény (a) mají obvykle velikost do okolo 25 gm, výhodně do 20 gm.
Částice podle předkládaného vynálezu se mohou připravit prvně připravím pevné disperze složek a potom případně rozmělňováním nebo mletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existuje řada způsobů, včetně protlačování taveniny, sušení rozprašováním a odpařováním roztoku, přičemž výhodné je protlačování taveniny.
Postup využívající protlačování zahrnuje následující stupně:
a) smíchání složek (a) a (b),
b) případně přimíchání aditiv do takto získané směsi,
c) zahřívání takto získané směsi dokud se nezíská homogenní tavenina,
d) protlačení takto získané taveniny přes jednu nebo více trysek a
e) ochlazení taveniny dokud neztuhne.
Výraz „tavenina“ a „tavení“ je třeba interpretovat v širším smyslu. Pro naše účely tyto výrazy neznamenají pouze změnu zpěvného stavu do kapalného stavu, ale také se týkají přeměny do skleného tvaru nebo kaučukovitého stavu, a kde je možné jednu složku směsi zabudovat více nebo méně homogenně do další. V určitých případech jedna složka se roztaví a další složka (složky) se rozpustí v této tavenině, čímž vznikne roztok, který může po ochlazení tvořit pevný roztok mající výhodné rozpouštěcí vlastnosti.
Jedním z nejdůležitějších parametrů protlačování taveniny je teplota, při které extrudér pracuje. Bylo zjištěno, že výhodná teplota je mezi 120 °C a 300 °C. Při teplotách pod 120 °C se itrako nazol nerozpustí úplně ve většině ve vodě rozpustných polymerů a extrudát nebude mít požadovanou biologickou dostupnost. Dále postup probíhá obtížně v důsledku vysoké viskozity směsi. Při teplotách vyšších než 300 °C se může ve vodě rozpustný polymer rozkládat na neakceptovatelnou úroveň. Je třeba poznamenat, že není třeba se obávat, že se při teplotě do 300 °C bude itrakonazol rozkládat, jelikož tato aktivní složka je termicky velmi stabilní.
Výrobní rychlost je také důležitým parametrem, jelikož se ve vodě rozpustný polymer může rozkládat při relativně nízkých teplotách, pokud zůstává dlouho ve styku s vyhřívacím prvkem.
Je třeba vzít v úvahu, že odborník může optimalizovat parametry protlačování taveniny v rámci shora uvedených rozsahů. Pracovní teplota bude také určena druhem extrudéru nebo druhem konfigurace použitého extrudéru. Většina energie potřebné k tavení, smísení a rozpuštění složek v extrudéru se může získat pomocí vyhřívacích prvků. Nicméně, tření materiálu v extrudéru může také dodat podstatné množství energie směsi a může pomoci tvořit homogenní taveninu složek.
Sušení rozprašováním roztoku složek také poskytuje pevnou disperzi uvedených složek a může být užitečnou alternativou k protlačování taveniny, zejména v těch případech, kdy ve vodě rozpustný polymer není dostatečně stabilní při podmínkách protlačování a kde se může zbytkové rozpouštědlo účinně odstranit z pevné disperze. Další možnost přípravy spočívá v přípravě roztoku složek, nalití tohoto roztoku na velkou plochu aby se vytvořil tenký film a odpaření rozpouštědla z tohoto filmu.
Pevný disperzní produkt se mele nebo rozmělňuje na částice mající velikost méně než 600 pm, výhodněji méně než 400 pm, nejvýhodněji méně než 125 pm. Velikost částic je důležitým faktorem, určujícím rychlost se kterou se tablety mající dostatečnou tvrdost mohou vyrábět ve velkém měřítku; čím menší částice, tím se může použít větší rychlost tabletování bez škodlivých vlivů na jejich kvalitu. Distribuce velikosti částic je taková, že více než 70 % částic (měřeno hmotnostně) má průměr v rozsahu od přibližně 50 pm do přibližně 500 pm, zejména od přibližně 50 pm do přibližně 200 pm a většinu od přibližně 50 pm do přibližně 125 pm. Částice uvedených rozměrů se mohou získat proséváním přes nominální standardní testovací síta jak je popsáno v CRC Handbook, 64. vyd., str. F—114. Nominální standardní síta jsou charakterizována šířkou oka (pm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), TylerR(mesh) nebo BS410 (mesh). V tomto popisu a v nárocích uvedených dále jsou částice označeny odkazy na šířku oka v mm a na odpovídající síta č. ve standardu ASTM El 1-70.
Výhodné jsou částice, kde itrakonazol není v krystalické fázi a které mají vnitřní rychlejší rozpouštěcí rychlost než ty, kde je část nebo veškerý itrakonazol v mikrokrystalické nebo krystalické formě.
Výhodně je pevná disperze ve formě pevného roztoku, který zahrnuje (a) a (b). Alternativně může být ve formě disperze, kde amorfní nebo mikrokrystalická forma (a) nebo amorfní nebo mikrokrystalická forma (b) je dispergována více nebo méně rovnoměrně v roztoku zahrnujícím (a)a(b).
Ve vodě rozpustný polymer v částicích podle předkládaného vynálezu je polymer mající viskozitu 1 až 100 mPa.s když je rozpuštěn ve vodném roztoku při 20 °C. Například ve vodě rozpustný polymer může být vybrán ze skupiny zahrnující
- alkylcelulózy, jako methylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
-4CZ 293841 B6
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,
- karboxyalkylcelulózy, jako je karboxymethylethylcelulóza,
- alkalické kovové soli karboxyalkylcelulóz, jako je karboxymethylcelulóza sodná,
- karboxyalkylalkylcelulózy, jako je karboxymethylcelulóza,
- estery karboxyalkylcelulózy,
- škroby,
- pektiny, jako je karboxymethylaminopektin sodný,
- deriváty chitinu, jako je chitosan,
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli alkalických kovů a amonné soli, carrageenany, galaktomannany, tragakant, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantanová guma,
- polyakrylové kyseliny a jejich soli,
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,
- polyvinylalkohol,
- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem,
- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
Neuvedené polymery, které jsou farmaceuticky přijatelné a které mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti jak je definováno shora jsou rovněž vhodné pro přípravu částic podle předkládaného vynálezu.
Výhodné ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropylmethylcelulózy nebo HPMC. Uvedené HPMC obsahuje dostatečné množství hydroxypropylových skupin a methoxyskupin aby byla ve vodě rozpustná. HPMC obsahující methoxylový stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropylovou molámí substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0 jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxylový stupeň substituce se vztahuje k průměrnému počtu methyletherových skupin přítomných na anhydroglukózovou jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropylová molární substituce se vztahuje k průměrnému počtu molů propylenoxidu, které reagují s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózové molekuly. Hydroxypropylmethylcelulóza je ve Spojených státech schválena pod jménem hypromellóza (viz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vyd., str. 1435). Ve čtyřmístném čísle „2910“ představuje první dvoumístné číslo přibližné procento methoxylových skupin a třetí a čtvrtá číslice představuje přibližné procento hydroxypropoxylových skupin; 5 mPa.s je hodnota viskozity 2% vodného roztoku při 20 °C.
Molekulární hmotnost HPMC normálně ovlivňuje jak profil uvolňování rozemletého extrudátu, tak jeho fyzikální vlastnosti. Žádaného profilu uvolňování tak může být dosaženo výběrem HPMC vhodné molekulární hmotnosti; pro bezprostřední uvolňování aktivní složky z částic je výhodný polymer s nízkou molekulární hmotností. Použitím HPMC o vysoké molekulární hmotnosti se mnohem pravděpodobněji dosáhne lékové formy s dlouhodobým uvolňováním. Molekulární hmotnost ve vodě rozpustného etheru celulózy je obvykle vyjádřena podle zřejmé viskozity při 20 °C vodného roztoku obsahujícího dvě procenta hmotnostní uvedeného polymeru. Vhodné
-5CZ 293841 B6
HPMC jsou takové, které mají viskozitu od přibližně 1 do přibližně 100 mPa.s, zejména od přibližně 3 do přibližně 15 mPa.s, výhodně okolo 5 mPa.s. Nejvýhodnější typ HPMC mající viskozitu 5 mPa.s je komerčně dostupná HPMC 2910 5 mPa.s, protože poskytuje částice, ze kteiých se mohou připravit lepší dávkové formy itrakonazolu, jak bude diskutováno dále a v experimentální části.
Hmotnostní poměr (a): (b) je v rozsahu 1:1 až 1:17, výhodněji 1:1 až 1:5. V případě (itrakonazol) : (HPMC 2910 5 mPa.s), je uvedený poměr v rozsahu od přibližně 1:1 do přibližně 1:2 a výhodně je přibližně 1:1,5 (nebo (2:3). Hmotnostní poměr itrakonazolu k jiným ve vodě rozpustným polymerům může být určen odborníkům na základě pokusů. Nižší limit je stanoven na základě úvahy. Skutečně, vezmeme-li v úvahu, že terapeuticky účinné množství itrakonazolu je 50 až 300 mg, výhodně okolo 200 mg/den, potom spodní hranice poměřuje určena maximálním množstvím směsi, která může být zpracována do jedné lékové formy použitelné velikosti. Jestliže relativní množství ve vodě rozpustného polymeruje příliš vysoké, absolutní množství směsi potřebné k dosažení terapeutické úrovně bude příliš vysoké, aby se mohlo zpracovat do jedné kapsle nebo tablety. Tablety mají například maximální hmotnost okolo 1 g a extrudát může tvořit maximálně 90 % (hmotnost/hmotnost) tablety. Následkem toho nižší limit množství itrakonazolu v hydroxypropylmethylcelulóze bude okolo 1:17 (50 mg itrakonazolu + 850 mg ve vodě rozpustného polymeru).
Na druhé straně, jestliže poměr je příliš vysoký, to znamená, že množství itrakonazolu je relativně vysoké ve srovnání s množstvím ve vodě rozpustného polymeru, existuje nebezpečí, že se itrakonazol nerozpustí dostatečně ve vodě rozpustném polymeru a tak se nedosáhne žádané biologické dostupnosti. Stupeň, ve kterém se sloučenina rozpustí ve vodě rozpustném polymeru se často může kontrolovat vizuálně. Jestliže je extrudát čirý, pak je velmi pravděpodobné, že se sloučenina rozpustila úplně ve vodě rozpustném polymeru. Horní limit 1:1 je stanoven skutečností, že při tomto poměru bylo pozorováno, že extrudát vznikající z protlačování itrakonazolu s HPMC 2910 5 mPa.s není „čirý“, pravděpodobně následkem skutečnosti, že se všechen itrakonazol nerozpustil v HPMC. Je třeba ocenit, že shora uvedený limit 1:1 může být nedoceněn pro zvláštní ve vodě rozpustné polymery. Jelikož toto může být zjištěno docela snadno, když zanedbáme čas nutný k experimentálnímu ověření, pevná disperze, kde poměr (a) : (b) je větší než 1:1 je také zahrnuta do rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodné částice jsou ty, které se získají protlačováním taveniny složek a mletím, případně proséváním. Zejména se předkládaný vynález týká částic obsahujících pevný roztok hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy HPMC 2910 5 mPa.s, získané mícháním pevných složek, protlačováním taveniny směsi při teplotě v rozsahu 120 °C až 300 °C, mletím extrudátu a případně proséváním takto získaných částic. Příprava je snadná k získání itrakonazolových částic které jsou prosté organického rozpouštědla.
Částice které jsou popsány shora dále mohou obsahovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou například plastifikátory, ochucovadla, barviva, konzervační látky a pod. Uvedené pomocné látky by neměly být citlivé na teplo, jinými slovy by se neměly rozkládat při pracovních teplotách extrudéru.
V běžném itrakonazolu: HPMC 2910 5 mPa.s formulace obsahují výhodně malé množství plastifikátoru, v rozsahu 0% až 15 % (hmotn./hmotn.), výhodně méně než 5 % (hmotn./hmotn.). Při použití jiných ve vodě rozpustných polymerů, může být plastifikátor použit odlišně, často ve vyšším množství, protože plastifikátory jak jsou uvedeny dále snižují teplotu při které se tavenina (a), (b) a plastifikátor formuluje a toto snížení bodu tání je výhodné když polymer má sníženou tepelnou stabilitu. Vhodné plastifikátory jsou farmaceuticky přijatelné a zahrnují nízkomolekulární polyalkoholy, jako je ethylenglykol, propylenglykol, 1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyethylenglykoly, jako je diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol; ostatní polyethylenglykoly mající molekulární hmotnost menší než 1000 g/mol; polypropylenglykoly mající molekulární hmotnost menší než 200 g/mol; glykolethery, jako je monopropylen-6CZ 293841 B6 glykolmonoisopropylether, propylenglykolmonoethylether, diethylenglykolmonoethylether; plastifikátory esterového typu, jako je sorbitollaktát, ethyllaktát, butyllaktát, ethylglykolát, allylglykolát; a aminy, jako je monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, monoisopropanolamin; triethylentetramin, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol apod. Z nich jsou výhodné nízkomolekulámí polyethylenglykoly, ethylenglykol, nízkomolekulámí polypropylenglykoly a zejména propylenglykol.
Jakmile se extrudát získá, mele se a prosévá se a použije se jako „normální“ složka k přípravě farmaceutických dávkových forem.
Částice podle předkládaného vynálezu se mohou formulovat do farmaceutických dávkových forem obsahujících terapeuticky účinné množství částic. Ačkoliv v prvním případě byly zamýšleny dávkové formy pro orální podání, jako jsou tablety a kapsle, částice podle předkládaného vynálezu mohou být použity k přípravě farmaceutických dávkových forem například pro rektální podání. Výhodné dávkové formy jsou ty, které jsou upraveny pro orální podání. Mohou se připravit konvenčními tabletovacími technikami s konvenčními složkami nebo pomocnými látkami a za použití konvenčního tabletovacího zařízení. Dále mohou být připraveny za podstatně nižších nákladů než povlečená jádra. Jak bylo uvedeno shora účinná antifungální denní dávka itrakonazolu je v rozsahu od okolo 50 mg do okolo 300 mg orální dávky, výhodně okolo 200 mg orální dávky. Vezmeme-li v úvahu, že hmotnostní poměr (a): (b) je maximálně okolo 1:1, potom jedna dávková forma bude mít hmotnost alespoň 400 mg. Pro usnadnění polykání takové dávkové formy u savce je výhodné, aby dávková forma, zejména tableta měla vhodný tvar. Tablety, které jsou polykány pohodlně jsou proto prodlouženého tvaru spíše než kruhového tvaru. Zejména jsou vhodné bikonvexní zploštělé tablety. Jak je uvedeno dále podrobněji, filmem povlečená tableta se polyká lépe.
Tablety, které uvolňují itrakonazol bezprostředně po orálním užití a které mají dobrou biologickou dostupnost jsou navrženy takovým způsobem, že se tablety rychle rozkládají v žaludku (bezprostřední uvolňování) a částice, které jsou uvolněny jsou separovány jedna od druhé, takže se nespojí a poskytují vysokou lokální koncentraci itrakonazolu. Žádaného účinku může být dosaženo distribucí uvedených částic homogenně ve směsi dezintegračního činidla a ředidla.
Vhodná dezintegrační činidla jsou ta činidla, která mají velký koeficient expanze. Jako příklady se uvádějí hydrofilní, ve vodě nerozpustné nebo málo rozpustné síťované polymery, jako je crospovidon (síťovaný polyvinylpyrrolidon) a croskarmelóza (síťovaná karboxymethylcelulóza sodná). Množství dezintegračního činidla v tabletách pro bezprostřední uvolňování podle předkládaného vynálezu může být konvenčně v rozsahu od okolo 3 do okolo 15 % (hmotn./hmotn.) a výhodně okolo 7 až 9 % (hmotn./hmotn.). Toto množství, které je větší než je obvyklé v tabletách zabezpečí, že se částice rozšíří ve velkém objemu v žaludku po požití. Jelikož dezintegrační činidla svojí podstatou dávají lékové formy s prodlouženou dobou uvolňování když se použijí jako čisté, je výhodné je řešit inertní látkou zvanou ředidlo nebo plnivo.
Jako ředidla nebo plniva může být použita řada materiálů. Příklady je rozstřikováním sušená nebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza (například mikrokrystalická celulóza Avicel™), dihydrátovaný nebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a ostatní látky známé ve stavu techniky a jejich směsi. Výhodná je komerční rozstřikováním sušená směs monohydrátu laktózy (75 %) s mikrokrystalickou celulózou (25 %), která je komerčně dostupná jako Microcelac™. Množství ředidla nebo plniva v tabletách je konvečně v rozsahu od okolo 20 % do okolo 40 % (hmotn./hmotn.) a výhodně v rozsahu od přibližně 25 % do 32 % (hmotn./hmotn.).
Tableta může obsahovat různé konvenční pomocné látky, jako jsou plniva, pufry, mazadla, kluzná činidla, zahušťovadla, sladidla, ochucovadla a barviva. Některá pomocná činidla plní vícenásobné účely.
Mazadla a kluzná činidla se použijí při přípravě určitých dávkových forem a budou se obvykle používat při přípravě tablet. Jako příklady mazadel a kluzných činidel se uvádějí hydrogenované rostlinné oleje, například hydrogenovaný bavlníkový olej, stearát hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý, talek, jejich směsi a ostatní 5 látky používané ve stavu techniky. Zajímavá mazadla a kluzná činidla jsou stearát hořečnatý a směsi stearátu hořečnatého s koloidním oxidem křemičitým. Výhodným mazadlem je hydrogenovaný rostlinný olej typul, nejvýhodněji hydrogenovaný deodorizovaný bavlníkový olej (komerčně dostupný od Karlshamns jako Akofín NF™ (dříve nazývaný Sterotex™)). Mazadla a kluzná činidla obvykle činí 0,2 až 7,0 % celkové hmotnosti tablety.
Ostatní pomocné látky, jako barviva a pigmenty mohou být také přidány k tabletám podle předloženého vynálezu. Barviva a pigmenty zahrnují oxid titaničitý a barviva vhodná pro potraviny. Barvivo, pokud se případně použije v předkládaném vynálezu, pak tvoří až 3,5 % hmotnosti tablety.
Ochucovadla jsou případně použita v prostředku podle vynálezu a jsou vybrána ze syntetických olejů, aromatických nebo přírodních olejů, extraktů z rostlinných listů, květin, ovoce atd. a jejich kombinací. Mohou zahrnovat skořicový olej, olej libavky položené, peprmitový olej, vavřínový olej, anýzový olej, eukalyptový olej, tymiánový olej. Také jako ochucovadla jsou užitečné vanil20 ka, citrusový olej, zahrnující citrónový, pomerančový, vinný, lipový a grepfruitový olej a ovocné esence zahrnující jablko, banán, hrušku, broskev, jahodu, malinu, švestku, ananas, meruňku atd. Množství ochucovadla je závislé na řadě faktorů, včetně žádaného organoleptického účinku. Obvykle bude ochucovadlo přítomné v množství od přibližně 0 % do přibližně 3 % (hmotn./hmotn.).
Jak je známo ve stavu techniky, tabletová směs může být před tabletováním za sucha granulována nebo za mokra granulována. Tabletovací postup je standardní a snadno použitelný postup pro formování tablety z žádané směsi složek na vhodný tvar za použití konvenčního tabletovacího lisu.
Tablety podle předkládaného vynálezu mohou být dále povlečeny filmem ke zlepšení chuti a za účelem usnadnění polykání a dosažení elegantního vzhledu. Je známo ve stavu techniky mnoho materiálů pro povlékání filmem. Výhodný materiál pro povlékání filmem je hydroxypropylmethylcelulóza HPMC, zejména HPMC 2910 5 mPa.s. Ostatní vhodné polymery pro vytváření 35 filmu mohou být také použity v předkládaném vynálezu, včetně hydroxypropylcelulózy a akrylát-methakrylátových kopolymerů. Vedle polymeru tvořícího film může filmový povlak dále obsahovat plastifikátor (například propylenglykol) a případně pigment (například oxid titaničitý). Suspenze pro povlékání filmem může také obsahovat talek jako antiadhezivum. U tablet pro bezprostřední uvolňování je filmový povlak tenký a tvoří méně než 3 % (hmotn./hmotn.) celkové 40 hmotnosti tablety.
Výhodné dávkové formy jsou takové, kde hmotnost částice je alespoň 40 % celkové hmotnosti dávkové formy, obsah ředidla je 20 až 40 % a obsah dezintegračního činidla je od 3 do 10% a zbývající část dávkové formy tvoří jedna nebo více pomocných látek popsaných shora. Jako 45 příklad výhodné orální dávkové formy se uvádí forma obsahující:
21,65 % itrakonazolu (200 mg)
32,48 % HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30,57 % za sucha sušeného monohydrátu laktózy:
směs mikrokrystalické celulózy (75:25) (282,4 mg)
8,49 % crospolyvidon (78,4 mg)
2,79 % talek (25,8 mg)
0,93 % hydrogenovaný rostlinný olej Typ I (8,6 mg)
-8CZ 293841 B6
0,28 % koloidní bezvodý oxid křemičitý (2,6 mg) \
0,24 % stearát hořečnatý (2,2 mg), dávající
97,43 % jádra tablety, a \ \
1,47 % HPMC 2910 mPa.s (13,57 mg)
0,37 % propylenglykol (3,39 mg)
0,29 % talek (2,71 mg)
0,44 % oxid titaničitý (4,07 mg), dávající
2,57 % filmového povlaku.
Výhodné dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou takové, u kterých se alespoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí během 60 minut, když dávková forma ekvivalentní 200 mg itrakonazolu se testuje podle USP testu <711> v USP-2 rozpouštěcí aparatuře při alespoň následujících podmínkách: 900 ml fosfátového pufru, pH 6,0, 37 °C, lopatky otáčející se 100 ot./min. O tabletách vyhovujících předchozí definici se uvádí, že mají Q > 85 % (60'). Výhodně se tablety podle předkládaného vynálezu rozpouštějí rychleji a mají Q>85%(15'), ještě výhodněji Q>85%(5').
Předkládaný vynález se dále týká postupu přípravy částic jak je popsáno shora, vyznačující se smícháním složek, protlačením uvedené směsi při teplotě v rozsahu 120 až 300 °C, mletím extrudátu a případně proséváním částic.
Vynález se dále týká pevných disperzí, získatelných protlačením taveniny (a) itrakonazolu nebo jednoho z jeho stereoizomerů nebo směsi dvou, tri nebo čtyř jeho stereoizomerů, a (b) jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy farmaceutické dávkové formy jak je popsáno shora, vyznačující se smísením terapeuticky účinného množství částic jak je definováno shora, s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a lisováním uvedené směsi do tablet.
Dále, předkládaný vynález se týká částic jak jsou popsány shora, pro použití k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci, který je sužován fungální infekcí, kde se uvedenému savci může podat jedna takové forma denně.
Vynález se také týká částic jak jsou popsány shora pro použití k přípravě dávkové formy pro orální podání savci, který je sužován fungální infekcí, kde se uvedená dávková forma může podat v kteroukoliv dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
Předkládaný vynález se také týká použití částic jak jsou pospány shora pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci, který je sužován fungální infekcí, kde jedna takové dávková forma je podána uvedenému savci jednou denně.
Předkládaný vynález se také týká použití částic jak jsou popsány shora pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci který je sužován fungální infekcí, kde se taková dávková forma může podávat v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijatelné savcem.
Vynález se také týká způsobu léčení fungální infekce u savce, který zahrnuje podání uvedenému savci účinného antifungálního množství itrakonazolu v jedné orální dávkové formě, která se může podat jednou denně.
-9CZ 293841 B6
Vynález se také týká způsobu léčení fungálních infekcí u savců, který zahrnuje podání uvedenému savci účinného antifungálního množství itrakonazolu v jedné orální dávkové formě, která může být podána v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
Vynález se také týká farmaceutického balení vhodného pro komerční prodej, zahrnující orální dávkovou formu itrakonazolu, jak je popsána shora ve spojení s uvedeným balením neomezené na přijímání uvedené dávkové formy s nebo bez potravy.
Bylo zjištěno, že tablety podle předkládaného vynálezu vykazují mnohem nižší potravinový efekt než kapsle ze stavu techniky Sporanox™. To znamená, že rozdíl mezi přijmutím léku po jídle nebo na lačno je podstatně menší když se podá tableta podle předkládaného vynálezu než když se podají kapsle Sporanox™. Toto je ovšem velká výhoda, jelikož lék může být brán v kteroukoliv denní dobu a není závislý na přijatém jídle. Navíc pacienti, kteří trpí zvracením nebo kteří nemohou jíst mohou také brát tablety podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
a) Příprava TriasetiF
40/60 (hmotn./hmotn.) směsi itrakonazolu (21,74 kg) a hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s(l) nebo HPMC 2910 mPa.s (32,11 kg) se proseje a smíchá se v planetárním mixéru, dokud není směs homogenní. Fyzikální směs itrakonazolu a HPMC je také známá jako Triaseř.
b) Příprava tavného extrudátu
1500 g TriasetuR se vloží do dvoušnekového extrudéru typu APV-Baker MP 19 L/D 15 majícího následující operační parametry: teplota prvního oddělení 245 °C, teplota druhého oddělení 265 °C, dvojitý šnek má 20 až 300 otáček/minutu, extrudovaného 120 minut. Extrudát byl převeden do kladivového mlýnu typu Fitzmill, velikost (mesh) síta 0,32 cm a oběhová rychlost 1640 otáček/min. Rozemletý extrudát se opět převede do kladivového mlýnu, okatost síta 0,16 cm a oběhová rychlost 1 640 otáček/min. Výtěžek byl 1169g.
c) Příprava tabletovací směsi
Mikrokrystalická celulóza (351 g, 21 % (hmotn./hmotn.)), crospovidon (117 g, 7%(hmotn./hmotn.)), Aerosil (koloidní oxid křemičitý) 5 g, 0,3 % (hmotn./hmotn.)) a Sterotex (8 g, 0,5 % (hmotn./hmotn.)), se prosejí a smíchají se s rozemletým extrudérem (1169g, 71% (hmotn./hmotn.) za použití plametámího mixéru, dokud se nezíská homogenní směs (15 minut).
d) Tabletování
Za použití směsi získané pod c) se na lisu Courtoy 27 připraví oválné bikonvexní drážkované tablety hmotnosti 706 mg (délka formy 17,6 mm, šířka 8,4 mm).
Příklad 2
Postup popsaný u příkladu 1 se opakuje, ale protlačování se provádí následujícím způsobem:
1000 g TriesetuR se vloží do dvoušnekového extrudéru typu APV-Baker MP 19 L/D 15 majícího následující operační parametry: teplota prvního oddělení 170 °C, teplota druhého oddělení 170 °C, dvojitý šnek má 450 otáček/minutu. Extrudát byl převeden do kladivového mlýnu typu Filtrmill, okatost (mesh) síta 0,32 cm a oběhová rychlost 1640 otáček/min. Rozemletý extrudát se opět převede do kladivového mlýnu, okatost síta 0,16 cm a oběhová rychlost 1640 otáček/min.
-10CZ 293841 B6
Tablety se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1 a á následující charakteristiky:
- nominální hmotnost: 706 mg
- dezintegrační doba <15 min.
- tvrdost: >6 dN (deka Newton)
- výška: 6,7 + 0,1 mm
Příklad 3
Úroveň plazmy itrakonazolu u zdravých dobrovolníků po orálním podání jedné 200 mg dávky u dvou rozdílných formulací při postních podmínkách.
Léčba kapslemi itrakonazolu dostupnými ze stavu techniky.
200 mg dávka podána jako dvě 100 mg povlečené kapsle s jádrem (SporanoxR) při postních podmínkách pěti dobrovolníkům.
| doba | úroveň plazmy střední hodnota (S.D) |
| 0 1 2 3 4 5 6 8 24 | nd<‘* 26,8 (27,1) 125(111) 128(101) 110(84,3) 84.5 (68,9) 71,1(55,2) 54.5 (44,3) 25.6 (20,3) |
Léčba tabletami podle předkládaného vynálezu jak jsou připraveny v příkladu 1, tj. jedna 200 mg „tableta protlačováním taveniny“ při postních podmínkách.
| doba | úroveň plazmy střední hodnota (S.D) |
| 0 | NI)m 1 |
| 1 | 54,4 (51,3) |
| 2 | 143 (97,8) |
| 3 | 191 (111) |
| 4 | 208 (124) |
| 5 | 198(136) |
| 6 | 153 (107) |
| 8 | 124 (79) |
| 24 | 44,5 (24,2) |
Tato omezená studie s dobrovolníky (n - 5) ukazuje, že při postních podmínkách vykazuje tableta získaná protlačováním taveniny AUC itrakonazolu (což je míra biologické dostupnosti itrakonazolu) 2,3 násobek AUC itrakonazolu když je podán dvakrát jako 100 mg kapsle Sporanoxu™. Při použití neparametrického testu (WILCONOX) se ukazuje tato diference podstatná při úrovni spolehlivosti 90 %.
-11 CZ 293841 B6
Příklad 4
a) Příprava tabletovací směsi
Směs sušená rozprašováním obsahující monohydrát laktózy (75 %) a mikrokrystalickou celulózu (25 %) (2,824 kg, 30,57 % (hmotn./hmotn.)), crospovidon (784 g, 8,49 % (hmotn./hmotn.)), talek (258 g, 2,79 % (hmotn./hmotn.)), Aerosil (26 g, 0,28 % (hmotn./hmotn.)), stearát hořečnatý (22 g, 0,24% (hmotn./hmotn.)) a Sterotex (86 g, 0,093 % (hmotn./hmotn.) se proseje a smíchá se s rozemletým extrudátem (5 kg, 54,13 % (hmotn./hmotn.)) za použití planetárního mixéru dokud se nezíská homogenní směs (15 minut). Všechny % (hmotn./hmotn.) jsou založeny na celkové hmotnosti filmem povlečené tablety.
b) Tabletování
Za použití směsi získané v a) se na lisu Courtoy 27 připraví 3000 oválných bikonvexních tablet o hmotnosti 900 mg.
c) Povlečenífilmem
Tablety získané v b) se povlečou filmem za použití suspenze obsahující hmotnostně: HPMC 2910 5 mPa.s (8,5 %), propylenglykol (2,1 %), talek (1,7 %) a oxid titaničitý (2,6 %) v dimeneralizované vodě (85 %). HPMC 2910 5 mPa.s se přidá do vyčištěné vody a mixuje se dokud se nevytvoří úplná disperze. Roztok se nechá stát dokud není čirý. Přidá se propylenglykol a mixuje se dokud se nedosáhne stejnoměrnosti. Potom se přidá k roztoku oxid titaničitý a mixuje se do dosažení stejnoměrnosti, tablety získané v d) se umístí do povlékací pánve a pigmentový povlakový roztok se nastříká na jádra, průměrná hmotnost tablety je 924,7 mg.
d) Balení
Povlečené tablety se zabalí do vymačkávacích pouzder s polyvinylaluminiovou fólií a zabalí se do lepenkových kartonů.
e) Rozpouštěcí vlastnosti
In vitro rozpouštěcí studie se provádějí na 200 mg tabletových formulacích. Médium tvoří 900 ml 0,1 N HCl při teplotě 37 °C v zařízení 2 (USP 23, <711>Dissolution, str. 1791-1793) otáčky lopatek 100/min.). Koncentrace aktivní složky itrakonazolu v testovacím prostředí se stanoví odběrem 3 ml vzorku při udaném čase a měřením jeho absorbance při 254 nm a výpočtem jeho koncentrace.
Získají se následující výsledky:
| Čas (min) | Vypočtená koncentrace (% hmotn./hmotn.) aktivní dávky | ||||||
| vzorek 1 | vzorek 2 | vzorek 3 | vzorek 4 | vzorek 5 | vzorek 6 | průměr | |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 83,70 | 85,10 | 79,56 | 87,39 | 86,04 | 89,73 | 85,25 |
| 15 | 97,65 | 97,79 | 97,34 | 97,20 | 97,29 | 100,62 | 97,98 |
| 30 | 97,43 | 97,78 | 98,82 | 100,71 | 98,82 | 99,59 | 99,02 |
| 45 | 98,42 | 98,55 | 98,69 | 100,49 | 98,87 | 99,18 | 99,03 |
| 60 | 99,27 | 99,54 | 99,36 | 100,44 | 98,91 | 99,23 | 99,46 |
-12CZ 293841 B6
Příklad 5
a) Příprava částic <125 μηι.
1500 g TriasetuR se protlačuje v tavenině jak je popsáno v příkladu 1 a mele se v kladivovém mlýnu typu Fitzmill při 4736 ot./min a prosévá se při 0,51 mm. Frakce částic velikosti < 125 gm se izoluje dalším prosévacím přes síto č. 120 (ASTM E 11-70); výtěžek < 10 %.
b) Tabletování
Tabletovací směs obsahující prostředek popsaný v příkladu 4, ale obsahující částice velikosti < 125 gm se lisuje vKroschově tabletovacím zařízení pracující rychlostí 10 800 tablet/hodinu a lisovacím tlaku 1500 až 1950 kg/cm2 (147 - 191,1 MPa). Délka formy je 19 mm, šířka 9,5 mm a poloměr zakřivení 9,57 mm. Tablety mají následující charakteristiky:
- nominální hmotnost: 906,9 mg
- maximální výška: 5,88 mm
- tvrdost: 11 daN
- dezintegrační doba: 2'15”
- drobivost: 0 %
Claims (26)
1. Částice mající velikost menší než 600 gm, které obsahují pevnou disperzi zahrnující (a) itrakonazol nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo směs dvou, tří nebo čtyř jeho stereoizomerů a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
2. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že velikost částice je menší než 400 gm.
3. Částice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že itrakonazol je v nekrystalické fázi.
4. Částice podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m, že pevná disperze má formu pevného roztoku zahrnujícího (a) a (b) nebo formu disperze, ve které je amorfní nebo mikrokrystalická fáze (a) nebo amorfní nebo mikrokrystalická fáze (b) dispergována více nebo méně pravidelně v pevném roztoku zahrnujícím (a) a (b).
5. Částice podle předcházejících nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je polymer, který má, pokud je rozpuštěn ve 2% vodném roztoku, viskozitu při 20 °C 1 mPa.s až 100 mPa.s.
6. Částice podle nároku 5, vyznačující se tím, že polymer je vybrán ze skupiny zahrnující:
- alkylcelulózy, jako methylcelulóza,
-13CZ 293841 B6
- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza,
- hydroxyethylcelulóza,
- hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,
- škroby,
- pektiny, jako je karboxymethylaminopektin sodný,
- derivát chitinu, jako je chitosan,
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli alkalických kovů a její amonné soli,
- carrageenany, galaktomannany, tragakant, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantanová guma,
- polyakrylové kyseliny a jejich soli,
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,
- polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem, polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a
- polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
7. Částice podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza HPMC 2910 5 mPa.s.
8. Částice podle nároku 7, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr (a) : (b) je v rozsahu 1:1 až 1:17.
9. Částice podle nároků laž 8, vyznačující se tím, že se získají vytlačováním složek z taveniny, mletím a případně proséváním.
10. Částice podle kteréhokoliv nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že se skládají z pevného roztoku obsahujícího dva díly hmotnostní itrakonazolu a tři díly hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy HPMC 2910 5 mPa.s, které se získají smícháním uvedených složek, vytlačováním směsi při teplotě v rozsahu 120 °C až 300 °C, mletím extrudátu a případně proséváním takto získaných částic.
11. Částice podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
12. Farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství částic podle kteréhokoliv nároku 1 až 11.
- 14CZ 293841 B6
13. Dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že je upravena pro orální podávání ve formě tablet.
14. Dávková forma podle nároku 12 pro bezprostřední uvolňování itrakonazolu při orálním použití, vyznačující se tím, že uvedené částice jsou homogenně distribuovány ve směsi ředidla a dezintegračního činidla.
15. Dávková forma podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že je povlečena filmem obsahujícím filmotvomý polymer, plastifikátor a případně pigment.
16. Dávková forma podle nároku 14, vy z n a č uj í c í se t í m , že ředidlem je směs získaná sušením monohydrátu laktózy a mikrokrystalické celulózy (75:25) rozprašováním adezintegračním činidlem je crospovidon nebo croskarmelóza.
17. Dávková forma podle kteréhokoliv nároku 12 až 16, vyznačující se tím, že hmotnost uvedených částic představuje alespoň 40 % celkové hmotnosti dávkové formy.
18. Dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že jednotlivé složky jsou přítomné v následujících hmotnostních procentech:
složky jádra tablety, které tvoří 97,43 % hmotn. tablety:
21,65 % hmotn. itrakonazolu (200 mg),
32,48 % hmotn. HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg),
30,57 % hmotn. rozprašováním sušené směsi monohydrátu laktózy a mikrokrystalické celulózy (75:25) (282,4 mg),
8,49 % hmotn. crospovidonu (87,4 mg),
2,79 % hmotn. talku (25,8 mg),
0,93 % hmotn. hydrogenovaného rostlinného oleje typu I (8,6 mg),
0,28 % hmotn. koloidního bezvodého oxidu křemičitého (2,6 mg),
0,24 % hmotn. stearátu hořečnatého (2,2 mg); a složky filmového povlaku, které tvoří 2,57% hmotn.:
1,47 % hmotn. HPMC 2910 5 mPa.s (13,57 mg),
0,37 % hmotn. propylenglykolu (3,39 mg),
0,29 % hmotn. tlaku (2,71 mg) a
0,44 % hmotn. oxidu titaničitého (4,07 mg).
19. Dávková forma podle kteréhokoliv nároku 12 až 18, vyznačující se tím, že se alespoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí během 60 min, pokud je dávková forma odpovídající 200 mg testována podle USP testu <711> a v USP-2 rozpouštěcí aparatuře, alespoň při tak přísných podmínkách jakými jsou následující podmínky: 900 ml fosfátového pufru, pH 6,0, 37 °C a při frekvenci otáčení 100 min-1.
20. Způsob přípravy částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání složek, vytlačování směsi při teplotě 120 °C až 130 °C, mletí extrudátu a případně prosévání částic.
21. Způsob přípravy farmaceutické dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 12 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení terapeuticky účinného množství částic, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 11, s farmaceuticky přijatelnými excipienty a lisování uvedené směsi do tablet.
- 15CZ 293841 B6
22. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde jedna taková dávková forma se podá uvedenému savci jedenkrát denně.
23. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde se uvedená dávková forma podá v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
24. Použití částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde jedna taková dávková forma se podá uvedenému savci jedenkrát denně.
25. Použití Částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 k přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci postiženému fungální infekcí, kde se uvedená dávková forma podá v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na potravě přijaté uvedeným savcem.
26. Farmaceutické balení vhodné pro komerční prodej, vyznačující se tím, že obsahuje krabici, orální dávkovou formu itrakonazolu podle kteréhokoliv z nároků 12 až 19 apříbalový leták.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201430 | 1996-05-20 | ||
| EP97200698 | 1997-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ188598A3 CZ188598A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ293841B6 true CZ293841B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=26142825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981885A CZ293841B6 (cs) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Částice s obsahem itrakonazolu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6509038B2 (cs) |
| EP (1) | EP0904060B1 (cs) |
| JP (1) | JP3391801B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990044257A (cs) |
| CN (1) | CN1165291C (cs) |
| AR (1) | AR007195A1 (cs) |
| AT (1) | ATE255883T1 (cs) |
| AU (1) | AU722101B2 (cs) |
| BG (1) | BG64368B1 (cs) |
| BR (1) | BR9706897B1 (cs) |
| CA (1) | CA2240161C (cs) |
| CY (1) | CY2434B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293841B6 (cs) |
| DE (1) | DE69726729T2 (cs) |
| DK (1) | DK0904060T3 (cs) |
| EA (1) | EA001219B1 (cs) |
| EE (1) | EE03902B1 (cs) |
| ES (1) | ES2212810T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018002A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970270B1 (cs) |
| HU (1) | HU227745B1 (cs) |
| ID (1) | ID16926A (cs) |
| IL (1) | IL124935A (cs) |
| MX (1) | MX9805418A (cs) |
| MY (1) | MY123827A (cs) |
| NO (1) | NO320495B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330739A (cs) |
| PL (1) | PL188566B1 (cs) |
| PT (1) | PT904060E (cs) |
| SI (1) | SI0904060T1 (cs) |
| SK (1) | SK284145B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801225T2 (cs) |
| TW (1) | TW460282B (cs) |
| WO (1) | WO1997044014A1 (cs) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| PT1039909E (pt) | 1997-12-31 | 2003-02-28 | Choongwae Pharma Corp | Metodo de producao e composicao de uma preparacao oral de itraconazole |
| KR100514330B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2006-02-17 | 주식회사 중외제약 | 난용성 약물을 함유하는 코팅정 |
| KR100288890B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-05-02 | 최현식 | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| IL145140A0 (en) * | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| ES2398643T3 (es) * | 1999-12-23 | 2013-03-20 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Composiciones farmacéuticas mejoradas para fármacos escasamente solubles |
| FR2803748A1 (fr) * | 2000-01-14 | 2001-07-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition d'itraconazole et procede de preparation |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| BR0111868A (pt) * | 2000-06-22 | 2003-07-01 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas |
| DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| ATE343567T1 (de) | 2001-02-14 | 2006-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Breitspektrum 2-(substituierte-amino)- benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren |
| EP1397367A2 (en) | 2001-04-09 | 2004-03-17 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| NZ529250A (en) | 2001-05-11 | 2005-05-27 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| AU2002317063A (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Smartrix Technologies Inc | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| WO2003000235A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
| KR100455216B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-11-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US7163700B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-16 | Capricorn Pharma, Inc. | Amorphous drug beads |
| KR100438485B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-07-09 | 한국디디에스제약 주식회사 | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| AU2002337692B2 (en) | 2001-09-26 | 2007-09-13 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| UA79248C2 (en) | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6455557B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| TWI336621B (en) | 2001-12-21 | 2011-02-01 | Tibotec Pharm Ltd | Broad spectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
| CN1630629B (zh) * | 2002-02-28 | 2010-05-05 | 日本烟草产业株式会社 | 酯化合物及其医药用途 |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| CA2485903C (en) | 2002-05-17 | 2011-08-16 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| CN1318019C (zh) * | 2002-07-04 | 2007-05-30 | 詹森药业有限公司 | 包含两种不同聚合物骨架的固体分散体 |
| EA010486B1 (ru) | 2002-08-14 | 2008-10-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Замещенные оксиндолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра действия |
| US7815934B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-10-19 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| ATE357235T1 (de) * | 2003-01-14 | 2007-04-15 | Cimex Pharma Ag | Bioaequivalente zusammensetzung in der form einer festen dispersion enthaltend itraconazol und ein hydrophiles polymer |
| JP4783278B2 (ja) * | 2003-02-03 | 2011-09-28 | ノバルティス アーゲー | 医薬製剤 |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| CN1822843B (zh) * | 2003-07-17 | 2010-04-28 | 泰博特克药品有限公司 | 制备含有抗病毒药物颗粒的方法 |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| JP4832897B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2011-12-07 | 日本たばこ産業株式会社 | エステル誘導体及びその医薬用途 |
| US20050058670A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Jong-Soo Woo | Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same |
| AU2004269930B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-08-04 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Entry inhibitors of the HIV virus |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| AU2005219443A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| EP1750696B1 (en) | 2004-05-07 | 2013-06-26 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS RESISTING THEIR RESISTANCE |
| AU2005243439B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-09-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones |
| RU2377243C2 (ru) | 2004-05-17 | 2009-12-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | 6,7,8,9-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-ФЕНИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО (3,2-b) ИНДОЛ-2-ОНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ |
| AR052304A1 (es) | 2004-05-17 | 2007-03-14 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos 1,5- dihidro - pirido (3,2-b ) indol-2-onas4- sustituidos, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| WO2005117834A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups |
| KR20050119397A (ko) * | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 보람제약주식회사 | 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물 |
| US20060030623A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-09 | Noboru Furukawa | Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis |
| KR100708974B1 (ko) * | 2004-07-19 | 2007-04-18 | 주식회사종근당 | 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체 |
| US20070281007A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-12-06 | Jacob Jules S | Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs |
| US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| BRPI0516772A (pt) * | 2004-10-25 | 2008-09-23 | Japan Tobacco Inc | formulação sólida com solubilidade e estabilidade melhoradas e método para produção da referida formulação |
| CA2598204C (en) * | 2004-11-09 | 2015-01-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stabilized hme composition with small drug particles |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| US9040558B2 (en) | 2004-12-31 | 2015-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| AR056652A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-10-17 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento |
| DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
| EP1912625B1 (en) | 2005-08-08 | 2016-04-13 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Itraconazole compositions with improved bioavailability |
| PT1912626T (pt) | 2005-08-08 | 2016-07-20 | Abbvie Deutschland | Formas farmacêuticas com biodisponibilidade melhorada |
| US8653083B2 (en) | 2005-08-22 | 2014-02-18 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
| WO2007095716A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| CN101415708A (zh) | 2006-04-03 | 2009-04-22 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制HIV的3,4-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮 |
| GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
| EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
| US20100003332A1 (en) * | 2006-07-27 | 2010-01-07 | Amorepacific Corporation | Process For Preparing Powder Comprising Nanoparticles of Sparingly Soluble Drug |
| EP2073797A2 (en) * | 2006-10-11 | 2009-07-01 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| CN101702878B (zh) * | 2007-05-11 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 可溶性差的药物的药物组合物 |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| JP6073043B2 (ja) * | 2007-08-21 | 2017-02-01 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 医薬品適用のための熱−動力学的混合 |
| WO2009034558A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Wockhardt Research Centre | Rhein or diacerein compositions |
| CA2926563A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
| US20090130160A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Fiber Innovation Technology, Inc. | Fiber for wound dressing |
| CA2707161C (en) | 2007-11-28 | 2016-08-16 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6 |
| EP2224805A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-10-16 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| JP2011509283A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-24 | シプラ・リミテッド | 固体医薬剤形 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| AU2009223061B2 (en) | 2008-03-11 | 2014-10-09 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| EP2285351A2 (en) * | 2008-04-15 | 2011-02-23 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
| EA013132B1 (ru) * | 2008-12-31 | 2010-02-26 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Противогрибковое средство для вагинального применения |
| CN101780046B (zh) * | 2009-01-16 | 2011-09-21 | 北京化工大学 | 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法 |
| US10071059B2 (en) | 2009-12-18 | 2018-09-11 | Frieslandcampina Nederland Holding B.V. | Co-processed tablet excipient composition its preparation and use |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| SG189403A1 (en) * | 2010-10-14 | 2013-05-31 | Abbott Gmbh & Co Kg | Curcuminoid solid dispersion formulation |
| CN102068416A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-25 | 安徽先求药业有限公司 | 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法 |
| BR112013021030A2 (pt) | 2011-02-17 | 2016-10-11 | Hoffmann La Roche | processo para cristalização controlada de um ingrediente farmacêutico ativo a partir de estado líquido super-refrigerado por extrusão por fusão a quente |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| CA2844827A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions |
| WO2013024358A2 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
| WO2013037396A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Bioneer A/S | Solution of polymer in api for a solid dosage form |
| EP2760864B1 (en) | 2011-09-27 | 2018-01-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| EP2649989B1 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
| KR20200065093A (ko) | 2012-06-21 | 2020-06-08 | 메인 파마 인터내셔널 프로프라이어터리 리미티드 | 이트라코나졸 조성물 및 투여형, 그리고 이것들의 사용 방법 |
| WO2014014752A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Dow Global Technologies Llc | Solid dispersion comprising a highly substituted hydroxyalkyl methylcellulose |
| BR112015011515A2 (pt) | 2012-11-19 | 2017-08-22 | Dr Reddy´S Laboratories Ltd | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
| WO2014114575A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition with improved bioavailability |
| CN104721827A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法 |
| US10259921B2 (en) * | 2014-01-16 | 2019-04-16 | Dow Global Technologies Llc | Support materials for 3D printing |
| EP3307839B1 (en) * | 2015-06-09 | 2019-02-27 | Dow Global Technologies LLC | Support materials for 3d printing |
| US20200009060A1 (en) * | 2016-05-09 | 2020-01-09 | Dispersol Technologies, Llc | Improved drug formulations |
| EP3675832A1 (en) | 2017-09-01 | 2020-07-08 | Jordan Sweden Medical and Sterilization Company | Fast self dispersible dosage forms of deferasirox |
| CN109172532A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-11 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用 |
| US20220304936A1 (en) * | 2019-08-28 | 2022-09-29 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Drug-polymer amorphous solid dispersions using linear poly(acrylic acid) polymers |
| KR102266145B1 (ko) * | 2019-09-26 | 2021-06-17 | 대봉엘에스 주식회사 | 비정질 에피나코나졸 고체 분산체 |
| CN117835971A (zh) | 2021-08-25 | 2024-04-05 | 巴斯夫欧洲公司 | 直接压片用辅料组合物 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| ATE5852T1 (de) * | 1978-11-20 | 1984-02-15 | American Home Products Corporation | Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung. |
| JPS5879915A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Nippon Soda Co Ltd | 棒状薬剤の製造方法 |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| JPH0667840B2 (ja) * | 1988-11-30 | 1994-08-31 | 萬有製薬株式会社 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
| US5028433A (en) | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| AU1537292A (en) * | 1991-04-16 | 1992-11-17 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
| US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
| WO1993019061A1 (en) * | 1992-03-18 | 1993-09-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Itraconazole and saperconazole stereoisomers |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| JP3413238B2 (ja) * | 1993-03-31 | 2003-06-03 | オリンパス光学工業株式会社 | 位相制御膜構造体 |
| JPH07112928A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-05-02 | Freunt Ind Co Ltd | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
| FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| JP2948111B2 (ja) | 1994-09-16 | 1999-09-13 | 塩野義製薬株式会社 | 経口投与用油性組成物 |
-
1997
- 1997-05-12 BR BRPI9706897-7A patent/BR9706897B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 TR TR1998/01225T patent/TR199801225T2/xx unknown
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002507 patent/WO1997044014A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-12 CZ CZ19981885A patent/CZ293841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 AU AU29562/97A patent/AU722101B2/en not_active Expired
- 1997-05-12 CN CNB971917647A patent/CN1165291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 AT AT97923915T patent/ATE255883T1/de active
- 1997-05-12 PL PL97330931A patent/PL188566B1/pl unknown
- 1997-05-12 SK SK848-98A patent/SK284145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 EP EP97923915A patent/EP0904060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 US US09/194,480 patent/US6509038B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 EA EA199800571A patent/EA001219B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 PT PT97923915T patent/PT904060E/pt unknown
- 1997-05-12 JP JP54150197A patent/JP3391801B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 DE DE69726729T patent/DE69726729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 IL IL12493597A patent/IL124935A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 DK DK97923915T patent/DK0904060T3/da active
- 1997-05-12 KR KR1019980701493A patent/KR19990044257A/ko active Search and Examination
- 1997-05-12 EE EE9800304A patent/EE03902B1/xx unknown
- 1997-05-12 HU HU9901620A patent/HU227745B1/hu unknown
- 1997-05-12 SI SI9730613T patent/SI0904060T1/xx unknown
- 1997-05-12 CA CA002240161A patent/CA2240161C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 ES ES97923915T patent/ES2212810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 NZ NZ330739A patent/NZ330739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 ID IDP971648A patent/ID16926A/id unknown
- 1997-05-19 MY MYPI97002173A patent/MY123827A/en unknown
- 1997-05-19 TW TW086106621A patent/TW460282B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 AR ARP970102113A patent/AR007195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 HR HR970270A patent/HRP970270B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982599A patent/NO320495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 BG BG102532A patent/BG64368B1/bg unknown
- 1998-07-02 MX MX9805418A patent/MX9805418A/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-10 HK HK99102947A patent/HK1018002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/218,851 patent/US7081255B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 CY CY0400023A patent/CY2434B1/xx unknown
-
2006
- 2006-06-01 US US11/445,849 patent/US8591948B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-01 US US14/069,842 patent/US9642806B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293841B6 (cs) | Částice s obsahem itrakonazolu | |
| EP0969821B1 (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| EP0872233A1 (en) | Antiretroviral compositions with improved bioavailability | |
| EP1028730B1 (en) | Compositions of lipid lowering agents | |
| AU5037499A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| KR20010041460A (ko) | 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿 | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA99004411A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170512 |