DK1438961T4 - Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer - Google Patents
Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer Download PDFInfo
- Publication number
- DK1438961T4 DK1438961T4 DK03290092.0T DK03290092T DK1438961T4 DK 1438961 T4 DK1438961 T4 DK 1438961T4 DK 03290092 T DK03290092 T DK 03290092T DK 1438961 T4 DK1438961 T4 DK 1438961T4
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- itraconazole
- polymer
- minutes
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- -1 hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical group CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opfindelsens baggrund
Den foreliggende opfindelse angår en iiraconazcisammensætnina med bioækvivaient opløsning og en iråmgårgsmådeill iæmsfilihg heraf.
Farmaceutiske forbindelser med lav opiøselsgfted udviser ofte den ulempe. at de er utilstrækkeligt opløselige i mavsvæsker, hvilket gør del vanskeligt al opnå en plasma-koncentration, der er tilstrækkelig til tilvejebringelse af de terapeutiske virkninger. Der er- blevet gennemført mange forsøg med henblik på at tilvejebringe en tilstrækkelig piasmakoncentraiiøn, som er nødvendig for at opnå de ønskede terapeutiske virkninger.
Tilsætning af et overfladeakiivf. stof er en simpel måde til at forøge opløsningen. Herved bliver det muligt at forøge fugteevnen af ellers dårligt befugtelige lægemidler og følgelig at forøge lægemidlets epiøselighed. Denne temmelig gamle metode er blevet forbedret i de senere år. EPeVO 330 532: angår samtidig mikrcnisering af et dårligt opløseligt lægemiddel (féndfibfat) mod ét oveffiådéåkiiv! stof fnatnuniladfjfSsplfat). Resultatet er ibedré end: det resultat, der opnås med en ren blanding af bestanddelene. WO-oifeπ tiiggsm ise ssknft ur. 98/31360 beskriver granulering i fluldiseret leje på et indifferent bærern aterials afen suspension af et lægemiddel, hvor suspensionen foreligger i en vandig opløsning indeholdende den hydrofile polymere, itraconazol er anført som et muligt lægemiddel, som er omfattet at den foreliggende opfindelse. EP-A-1 103 252 beskriver et oralt farmaceutisk itraconazol-præparai·, som Indeholder Jtråconåzoj (1:9-30 :vægt§S}; en·: hydrofil polymer (2Sr89 vægt%|f. et overfladeaktivt ®iof (1-16 vægt%. fortrinsvis 3-10 vægt%) og en indifferent kerne (10-45 vægt%).
U3-A-2002/0176894 beskriver en farmaceutisk sammensætning indeholdende lira-conazol og som foretrukket ernuigeringsmiddel vitamin E-poiyeihyiengiycoisuccinaL
Der er ibehov fer ef ifråeonazokpræparåi: «ord: ér bioåekvwalént sarnroeoSlgpet med: sammensætninger; på : markedet, såsom Sporapox®, øg: som er ..lettere åt fremstille' sameienlj^riM med feendte sammensætnifiger. Ingen aide ovenfor anførte publikaio--ner beskriver slier foreslår den foreliggende opfindelse. Résumé af opfindelsen
Den foreliggende opfindelse angår en ItraconazcPsamimmsætning omfattende tiraco nåzdl diepérgeref i- en hydrofil polymer, nemlig hsdroxypropylmeihyieelii5iose,: og ef: overflatieakiivt slof,, nemlig (polyoxyethyien}-sorbitanmonostearat med en opløsning ved 30 minutter mellem 10 og 40%, ved 46 minutter mellem 25 cg 80%. vad 60 minutter mellem 60 og 95%, ved 90 minutter mindst 80%, som målt ved anvendelse af type ll-rørepindrnetøden ved 100 omdrejninger pr. minut ifølge US Pharmacopoeia, I et opløsningsmiddel indeholdende 1000 mi 0,1 N HCI, hvori det overfiadeaktivB middel udgør mellem 0,1 og 3: vægt%, Vægtro rho Id et meliern poiy mer og iif asonapei ©r < 1,9,
Sammensætningen omfatter et indifferent, hæresto? dækket af mindst ét lag indeholdende itraconazole! dispørgeret: I en hydrofil polymer og et overfladeaktivt stof. hvori vtegtioihafdet mellem polymer og itraccsnazdl er -¾ i ,9,
Dette f of hold kan I ijjgé i omladet f ra :Q ,S tit i ,¾ især fra' 1; fil 1 $.·
Oprindelsen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af en sammensætning ifølge opfindelsen omfattende trinnene: (i) fremstilling af so opløsning af itraconazoi og polymer og et overfiadeak-tivt middel i et organisk opløsningsmiddel hvor vægiforhoidei mellem polymer og itraconazoi er < 1,9, og (ii) påføring af opløsningen på et Indifferent bærestof.
Detaljeret beskrivelse
Opfindelsen er udarbejdet for ifraconazol. Sammensætningen ifølge opfindelsen om fatter bestanddelene i følgende mængder: itraconazoi: mellem 6 og 30 væot%; polymer: mellem 'tø og: 8Q vægl%· overfladeaktM stof: mollem 0,1: og 3 vaogt% og indifferent bærestof: mellem 20 og 80 vægi%.
Det har overraskende vist sig, at når granulatet som defineret nedenfor sættes fil et vandigt medium, .feliv/er opløsningen fasndte formulé·· ringer*. i det tilfælde, hver vægiforholdet -melføni polymer og straconazoi er <1,9 (for·· fri nsdis <; 1,8¾ mere foret tikket £.1,,8)1
Det nar også vist sig, at der ved opfindelsen tilvejebringes overraskende resultater sammenlignet med kendte teknikker, dvs. granulering : fiuidlserei leje med en suspension-.. I beskrivelsen af den foreliggende opfindelse betyder udtrykket “indifferent bærestof" et hvilket som helst, excipiens, sædvanligvis hydrofilt, farmaceutisk indifferent, krystallinsk eller amorft, i partikelform. som Ikke medfører en kemisk reaktion under de anvendte drifts beting eiser, og som fortrinsvis er opløseligt 1 ot vandigt medium, især i et gastrisk surt medium. 'Eksempler på sådanne excipienser er derivater af sukkerærter, såsom lactose,, saccharose, hydrolysere! stivelse (mafio-dexirin). saccharose, mannitol, mikrok-ystaliinsk cellulose osv. Der anvendes fortrinsvis indifferente sfæroider, f.eks. sådanne, der er beskrevet I "sugar spheres, US Pharmacopoeia XXV". Disse sndiffereriie: sfæroider kap: opnås ifølge en hvilken som helst fremgangsmåde, 'Herunder ekstrueion af en vandig pasta efterfulgt af sfæronlsering. De kan erhverves fra Sepplo, Frankrig eller fra Werner, Tyskland. Blandinger er også egnede. Den individuelle partskelstørreise af det Indifferente vandopiøsellge bærestof kan f.eks. være mellem 5Q ©g :ii>3 pm, Deks, måliem 108 og 480 pm.
Det heri anførte udtryk "hydrofil polymer” betyder hydroxypropytmefhyiceilulose.
Den hydrofile polymere er MPMC. Den her omhandlede KPMC er f.eks. en sådan, af en 2%‘s vandig opløsning I den polymer« ved 20“G har en viskositet mellem 0,5 og 50 cP. fortrinsvis mellem 2 og 25 cP.
Det overtiadeaktsve middel er monostearatesteren af (pGiyoxyeihyisn)-sorbl(an
Et yderligere kendt middel kan anvendes samme ri men lægemidlet og den polymere, selv om dette ikke foretrækkes.
Sammensætningen ifølge den foreliggende opfindelse; fremstilles Ifølge en hidtil ukendte fremgangernåde, ved hvilken -man. sprøjter en opløsning af ifraconasol og: den ; hydrofile polymere og: déftevefiipdeaklivesfof på ée/irteifererite, terner.
Ved fremgangsmåden følge opfindelsen: anvendes pdnoippet med granulering I fluide seret leje, men med specifikke udgangsmaterialer, fil opnåelse af en forbedret opløs-ningsproft! og således forøget bioiilgængelighed. Ifølge opfindelsen anvendes der især en opløsning af ifraconasoi i en opløsning af deis hydrofile polymere og det overflade-aktive stof, hvor opløsningsmidlet er et organisk opløsningsmiddel. Optøsningsmidiet vil gøre både iinaconazolet og den polymers opløselig. Dette opløsningsmiddel kan være et unionsret opløsningsmiddel, såsom methylenohloriri (også kendt som dlchlor-nettern; eller en alkan, såsom hex.an. Det ohlorereds opløsningsmiddel foretrækkes Det kan blandes med et co-opiøsningsmiddel. såsom en alkohol, f.eks. ethylaikohoi eller isopropylalkohot. Mængden af co-opløsningsmlddel kan være op til 50 rum-:fangs^u fodrinsyis op til VOSI, Især mellem 25 op. 40¾¾
Granuieringsfeknikken med fluidiseret leje anvendes i; vidf omfang inden for den far'· :m«Geutiskei Ίridustrr il fremstil ling af kapsler éltér ta bleitér: if ølg e g em kendte teknik, sættes der sædvanligvis et: pulver eller en blanding: af pdlyerø: (itracoriåppl ψ exclpien-ser) til en suspension i det fluidlserede leje i en granulater, og sn opløsning indehol-dedclé el biridemfddel op eventuelt el overfiadeektivt: stof; sprøjtes ps: dette leje filϊ:den-rieise; åf granulaters Gråduferingetekrilkken med fluidisere! léj'e er velkendt for en fagmand,. og der henvises hi standardværker, f.eks. "D-e Tablette”, av Riischei, red.. ''' 'Canter Au lendorf side 21' I -212;................................................................................................................................................................
Som anført angår den foreliggende opfindelse sprøjtning af en opløsning i et organisk opløsningsmiddel af itraconazol med den hydrofile polymere og det overffadeaktive stof på et indifferent bærestof. Efter granulering består det dannede granulat af krystaller af f.eks. lactose, som isoleres (eller eventuelt aggiomereres sammen ved spføjteopløs ni rigeb);, .og pårtikfer :åf ftradorsåddS og polymer, sdiii klæber1 fil kryåfåloVér-flader;. Granulatet kunne på samme måde bestå af cverirukne krystaller, som aggiomereres. eller endog af ef. sådant aggiomerat, som var blevet overtrukket. Det med den foreliggende fremgangsmåde opnåede granulat kan bredt defineres som bestående øf indlfferenterbærepartikier,: som enten isoleres eller aggiomereres sammen,; og: af partikler af itraconazoi i blanding med den hydrofile polymere, som klæber fil bære-pårtikf ornes- overflade,........................................................................................................................................................................................
Det signifikante udgangsprcdukl er opløsningen af itraconazoi. Denne opløsning fremstilles ved at optøse straoonaaoi I en opløsning omfattende den hydrofile polymere og det øverfladeakilvé stof opløst f et organisk: oplosidogsroiddeL Det Qvefftødeak«^e middel bringes til oplosning i opløsningsmidlet (boager + magnetisk omrorer eller la-melomrører). Derefter dlspergsres den hydrofile polymere <HPMC) under omrøring i den tidligere opnåedeegtøsnkwp Onder stadig omrsngg dispergeres ItraeonaEotet I form af en fin byge i ovennævnte opløsning til dannelse af en opløsning. Rækkefølgers af disse trin kan være omvendt, i det tilfælde, hvor der anvendes et co-opiøsningsmld-defs kan en del af bsstanddelene fersf opsdsds (eildr på ahdeh Måde: gøres egløselsge! i dette Go-opløsningsmiddel forud for blanding med opløsningsmidlet.
Koncentrationen af itraconszol i opløsningsn er almindeligvis fra 1 til 15 vægt%, fortrinsvis 10: vægM, Kopeeplratippen af den hydrofile polymere I opløsning en er almindeligvis fra 1 til 25 vægt%, fortrinsvis 3 til 20 vægt%.'Koncentrationen ar overfla-d^ktiyt støt t opiOdhtøgen er ffg .q, 1 fil 3 vægt%>. fprSinsvis :« 2 vægt% Det samlede: Indhold af bestanddele (inklusiv.,: men ikke fes grænset fik de tre ovennævnte! i opløs-pi nger; er fra 3 til 20: vesgi %, fåbånsvls: 6: ti 15 yeegt%.
Yderligere undersøgelser har vist. at. det er muligt specifikt at tilpasse mængden af anvendt opløsningsmiddel for at undgå, at 'der samtidig opstår problemer med klæbning på grund af får hø] koncentration (> 20%) og overdreven éprojtehssflghsd på grund af for store rumfåhg (mere end 20. g/fdinuifkg; hæreparti kier).
De således opnåede granulater kan om ønsket forsynes med et ydre overtræk oiler sammenpresses til: tabletter eller danne agglomerster. Det ydre overtræk påføres ved anvendelse af konventionelle overtrækvirngenfidtodef; f.eks. overtræk· iing ! en skål eller i en oveftrækningsindretning med fluidiseret feje.
Granulaterne kan være tilgængelige for patienten i mange former, herunder i en hård kapsel eller i tabletform. Når granulaterne indgives I kapseiform, vil de sædvanligvis være blandet med ét smøremiddel Véd ihdgivdiså i tafelettørm vit gmhulatdrne aimirn deligvis være blandet med et déslhtegærende middel efter et smøremiddel. Granulaterne vil sædvanligvis udgøre 50 til 00¾¾ af den samlede vægt af den farmaceutiske sammensætning (tablet eller kåpseif
Eksempler på; desintegreren-dé cmidfei' er tvæfhbndet; pdlfvidylp^rifolclon, naidum<-GFoscarmellose;, aatnumeafta^rø«thyteifveis®v modificeret; stivelse eOér nraodificeref: stivelse. Eksempier på -smøremidler er magnesiumstearat, nalriumstearyifufnaral gly-cerofebonat: og talkum. Sfropnfnisforøfend® midjer (såsom -)^ί|ρ|$·' -e^så. anvendes. Exelpienserne kan være: Hvilkmsem. helst, der tradionelt aoveodesipå atm rådet. Med hensyrs fil flere detaljer angående disse excipsenser kan der henvises tii b-landbook of pharmaceutical excipients”. American Pharmaceutical Association. 1994, ISBN 0 91730 68 8, at A, Wade og P. Weller. Når det. opnåede granulat {enten det efterfølgende er overtrukket, eller ej) sammenpresses til dannelse af tabletter, kan dette trin gennemføres ved anvendelse af en hvilken som heist konventionel metode, som er. egnet, f.eks ved anvendelse af vekslende eller roterende komprimefingsud- styn....................................................................................................................................................................................................................................
EKSEMPLER
Nedenstående, Ikke feeg rænseode, eksempler fostrerer Oipfindeisen..
Eksempel 1 ββ fdfftayféiflihsl^? Hvor eks. i:A er kendt teknik (suspideldn^ mé dens eks, IB er^igempfirideisep',........................................................................................................................................................
Dét øyerfededdkei irnidrt# i yanddeks. 1ÅJ; élfér aAéhoj (ékt. 1BJ;. itfadonaePi suspenderes i vand (éks. 1Ά) el fer opløses i rnethytenchledd: (eks, 18). HPMO opløses i vand|eksé1A) slier alkohol (eks. ί§),: Suspensionen (eks, lÅheller Qpldsdlngen (eks. IB), sprøjtes på sukkerkuglerne i en .granulater med Ifluidiseret leje, (BBtl® BPGQIjr fofsynét med: éf Mfndinleldionssy'siem (Worsted^. Félgende parametre anvendes.
Opløsningsfomegené gennemføres ved anvendelse: af type Itmørepindmetoden ved 100 ©mdrepngef pr. minutklføige US Pharmaéøpoeia,. XXI¥, 1 et ©ptøspingsmiddet bestående af 1000 mi 0,1 N HCt.
Resultaterne (edtrykt i: epinst tiaktton I %( er sem følger.
Resultaterne viser klart, at afgivelsen ifslge opfindelsen er meget forskellig fra den kendte teknik.,
Eksernpel.2 Følgende formulering fremstilles.
Det overflsdeakflve middel opløses i alkohol under moderat omrøring. HPMC og derefter itraconazo! sættes tli alkoholen. Methyianchiorid tilsættes derefter gradvis, hvilket medfører opløsning ar Itraconazo! og MPMCT Den: darroede opløsning filtreres på. en sigte |1Θ0 meshjk Pen sprøjtes deretter på sukkerkuglerne rgrenylatøren medi fluidise-ret leje (Glatf*’ GPCGT) forsynet, med et iopinjektionssysiem (Top Spray®!, Følgende par am etre btev anvendt.
De dannede granulater fyldes i hårde kapsler (sammen med 15 g silica som fyldstof) Disse kapsler underkastes derefter en opløsningstest. som er identisk med eksempel 1.
Resultaterne (udtrykt i opløst fraktion i %} er som følger.
Resultaterne viser klart, at afgivelsen ifølge opfindelsen· gør der; bioækvivalent med det kendte S porenok^-p rod akf.
Claims (6)
- FATENTKRAV: i, itraconazoisamrnensætning omfattende et Indifferent bærernateriais overtrukket med mindst ét lag indeholdende itraconazolet dispergemt i en hydroxypropyi-methyi·· cellulose og (palyokyethyleojra^ hwd.vægtfQrhoidet mellem polymer eg ItraGønåEPfer^ 1 ,¾ hvori det overfiadeakiive middel udgør mellem 0,1 og 3 vægt.%. hvori itraeemaeolet udgør mellem 6 eg 30 tåsgt%, hvori den polymere udgør mellem 10 og 60 vægt.%, og hvor; det Indifferente bærestof udgør mellem 30 og 30 vægt%, med en :ap|østiing; ved 30 minuttermellem 1:0 og 40%, véd 45 mfhuttér mellem 25 øg: BQ%, ved: 50: minutter mella nn 60 •og 95%ved åe; minutter: på mto dst 80%, som målt. ved anvendelse af type ll-rsreplndmetoden ved 100 omdrejninger pr. minut ifølge US Pharmacopoeia, i et oplosn-ngsroiddsl bestående af 1000 ml 0,1 N HGL
- 3. Sammensætning ifølge krav l , hvori det indifferente bærestof er en Indltfensof sukkerkugle.3. Sammensætning ifølge pi hvilket:-som heist af kravene 1 til % Hvori det indifferente bærestof har er; partikelstørrelse mellem 50 og 500 um.
- 4. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1. til 3 i en kapsel
- 5. Sammensætning ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3· presset til er; tablet.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en sammensætning Ifølge et hvilket sons helst af kravene 1 til S omfattende trinnene: (i) fremstilting af en opløsning af itraconazoi og polymer eg et overfiadeaktivt middel i et organisk opløsningsmiddel., hvor væg (forholdet mellem polymer og itraconazoi er 1% og pj påføring af opløsningen på et indifferent: bærestof.
- 3.. Fremgangsmåde Ifølge krav 6, hvorålnnet :(:ίί|·: omfatter granulering I fluidiseret feje. É Frerngangsigåda jføtga krav S alter 7, Fver opteMagsmsdlet i fiin, (i) ar at ghloioref: dp!ø.sranp:mMc!él; avoniuélt i blanding méå-Øn alkohol i; Framgarigsmåde. ifølge krav 8, Iwor øpløsningsmidløt er meibyienehiorid., even'tøelt Γ blanding mod en alkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03290092.0A EP1438961B2 (en) | 2003-01-14 | 2003-01-14 | Bioequivalent composition of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK1438961T3 DK1438961T3 (da) | 2007-07-23 |
| DK1438961T4 true DK1438961T4 (da) | 2014-11-17 |
Family
ID=32524260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK03290092.0T DK1438961T4 (da) | 2003-01-14 | 2003-01-14 | Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1438961B2 (da) |
| AT (1) | ATE357235T1 (da) |
| DE (1) | DE60312636T3 (da) |
| DK (1) | DK1438961T4 (da) |
| ES (1) | ES2283725T5 (da) |
| PT (1) | PT1438961E (da) |
| SI (1) | SI1438961T2 (da) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| KR19990044257A (ko) * | 1996-05-20 | 1999-06-25 | 디르크 반테 | 생체이용율이 개선된 항진균성 조성물 |
| FR2758461A1 (fr) † | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| SI0969821T1 (en) * | 1997-03-26 | 2003-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
| ES2185238T3 (es) * | 1997-12-31 | 2003-04-16 | Choongwae Pharma Corp | Preparado oral de itraconazol y su procedimiento de preparacion. |
| BR9906712A (pt) † | 1998-07-17 | 2000-10-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Péletes que apresentam um núcleo revestido com um antifúngico e um polìmero |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| KR100694667B1 (ko) † | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
| US6673373B2 (en) † | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
-
2003
- 2003-01-14 DK DK03290092.0T patent/DK1438961T4/da active
- 2003-01-14 AT AT03290092T patent/ATE357235T1/de active
- 2003-01-14 ES ES03290092.0T patent/ES2283725T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 SI SI200330699T patent/SI1438961T2/sl unknown
- 2003-01-14 EP EP03290092.0A patent/EP1438961B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-14 PT PT03290092T patent/PT1438961E/pt unknown
- 2003-01-14 DE DE60312636.7T patent/DE60312636T3/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1438961T3 (da) | 2007-07-23 |
| DE60312636D1 (de) | 2007-05-03 |
| SI1438961T1 (sl) | 2007-06-30 |
| EP1438961A1 (en) | 2004-07-21 |
| DE60312636T3 (de) | 2014-12-24 |
| ES2283725T5 (es) | 2014-11-28 |
| DE60312636T2 (de) | 2007-12-06 |
| SI1438961T2 (sl) | 2014-12-31 |
| ATE357235T1 (de) | 2007-04-15 |
| PT1438961E (pt) | 2007-05-31 |
| EP1438961B2 (en) | 2014-08-20 |
| ES2283725T3 (es) | 2007-11-01 |
| EP1438961B1 (en) | 2007-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1886119B (zh) | 泮托拉唑多颗粒制剂 | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| AU629071B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing cimetidine | |
| EP2560613B1 (en) | Fexofenadine-based composition and preparation process therefor | |
| KR20010074914A (ko) | 오메프라졸 제형 | |
| JP2005516020A (ja) | ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 | |
| JP2008519070A (ja) | プロトンポンプ阻害剤用の新規な改変された放出の錠剤製剤 | |
| EP0862421B1 (en) | Prompt-release pharmaceutical compositions | |
| JP7359764B2 (ja) | ジアミン誘導体を含む顆粒剤 | |
| JP5160423B2 (ja) | 水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法 | |
| WO2000050015A1 (en) | Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine | |
| JP2007510700A (ja) | 重合体網目を有する低投与量錠剤 | |
| KR100715355B1 (ko) | 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법 | |
| DK1438961T4 (da) | Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer | |
| JP5608681B2 (ja) | 活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質 | |
| KR20110003357A (ko) | 수 현탁성을 향상시킨 세립제 | |
| CN114652684B (zh) | 固体药物组合物及其制法 | |
| EP2854526B1 (en) | Tris(hydroxymethyl)aminomethane salts of a small-molecule glp1r agonist and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| CN105902564A (zh) | 一种治疗高血压的药物组合物及制备方法 | |
| JP3992764B2 (ja) | イブジラスト含有持続性製剤およびその製法 | |
| CN113876727B (zh) | 一种格列齐特缓释片及其制备方法 | |
| JPH06157313A (ja) | ニカルジピン持続性製剤とその製造方法 | |
| WO2007096902A2 (en) | Solid oral dosage forms of griseofulvin | |
| ES2283724T5 (es) | Composición de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo con biodisponibilidad potenciada | |
| KR101748215B1 (ko) | 경구용 서방성 제제 |