BG64368B1

BG64368B1 - Фармацевтични състави на итраконазол

Info

Publication number: BG64368B1
Application number: BG102532A
Authority: BG
Inventors: Lieven Baert; Geert Verreck; Dany Thone
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1998-06-11
Publication date: 2004-12-30
Also published as: CZ188598A3; BR9706897B1; PL188566B1; PT904060E; JPH11509238A; JP3391801B2; NO320495B1; HRP970270B1; EE03902B1; MX9805418A; NO982599L; WO1997044014A1; ID16926A; CY2434B1; EA001219B1; BG102532A; US20140134244A1; US20030082239A1; US20010007678A1; ES2212810T3

Abstract

Фармацевтичните състави на итраконазол се използват при бозайници, страдащи от гъбични инфекции. Единичната дозирана форма може да се прилага един път дневно, по всяко време на деня и независимо от поетата от бозайника храна. Тези състави съдържат частици, получени чрез екструзия от стопилка на смес, съдържаща итраконазол и подходящ водоразтворим полимер, и последващо смилане на екструдираната смес. а

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови фармацевтични състави на итраконазол, които могат да бъдат прилагани на бозайници, страдащи от гьбични инфекции, като единична дозирана форма може да бъде прилагана един път дневно и то по всяко време на деня и независимо от поетата от бозайника храна. Тези състави съдържат нови частици, получени чрез екструзия от стопилка на смес, съдържаща итраконазол и подходящ водоразтворим полимер и следващо смилане на екструдираната смес.

Разработването на фармацевтични състави с добра биологична усвояемост на итраконазол, съединение практически неразтворимо във водна среда, продължава да е основно предизвикателство във фармацевтичното приложение на това съединение.

Терминът “практически неразтворим” или “неразтворим” трябва да се разбира така, както е дефиниран във Фармакопеята на САЩ, т.е. “много слабо разтворимо” съединение е това, което изисква от 1 000 до 10 000 части разтворител на 1 част разтворено вещество; “практически неразтворимо” или “неразтворимо” е съединение, изискващо повече от 10 000 части разтворител на 1 част разтворено съединение. В настоящия случай разтворителят е вода.

Предшестващо състояние на техниката

Итраконазол или (+) -цис-4- [4- [4- [4- [ [2(2,4-дихлорофенил) -2- (-1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-4-ил ] метокси] -фенил] -1 пиперазинил] фенил] -2,4-дихидро-2-(1-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он е широкоспектърно антигъбично съединение, разработено за орално, парентерално и локално използване, и е описан в US 4 267 179. Неговият дифлуорен аналог, саперконазол или (±)-цис-4-[4-[4-[4[ [2- (2,4-дифлуорофенил) -2- (-1 Η-1,2,4-триазол1 -ил-метил) -1,3-диоксолан-4-ил ] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -2,4-дихидро-2- (1 метоксипропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он има подобрена активност към Aspergillus spp. и е описан в US 4 916 134. И двете съединения, итраконазол и саперконазол, се състоят от смес на четири диастереомера. Тяхното получаване и приложение е дадено в WO 1993/019061. Диастереомерите на итраконазол и саперконазол са означеникато [2R-[2a,4a,4(R*)]], [2R-[2a,4a4(S*)J], [2S-[2a,4a,4(S·)]] и [2S-[2a,4a,4(R*)]]. Терминът “итраконазол” оттук нататък трябва да се интерпретира широко, като включва форма на свободната база и фармацевтично приемливи присъединителни соли на итраконазол, или на негови стреоизомери, или смес от два, или три, или четири негови стереоизомера. Предпочитаното съединение итраконазол е (±)-(R*, 4S*) или (цис) форми на формата на свободната базична форма с регистрационен номер [844625-61-6] в Chemical Abstracts. Формите на присъединяване с киселини могат да се получат чрез реакция на базичната форма с подходяща киселина. Подходящите киселини включват неорганични киселини като халогеноводородни киселини, например солна или бромоводородна киселина; сярна киселина; азотна киселина; фосфорна киселина и др.; или органични киселини, например като етанова (оцетна), пропанова, (пропионова), хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандиова (оксалова), пропандиова (малонова), бутандиова (янтарна), (г)-бутандиова, (Е)бутандиова, 2-хидрокси-бутандиова (ябълчна), 2,3-дихидроксибутандиова, 2-хидрокси-1,2,3пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензенсулфонова, циклохексан-сулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и др.

Във WO 1994/005263, публикуван на 17 март 1994, се разкриват перли или пелети с 25-30 меша захарна сърцевина (600-710 pm) и антигъбично покритие, по-специално от итраконазол (или саперконазол) и хидрофилен полимер, по-специално, хидроксипропилметилцелулоза. Покритите със запечатващ филм сърцевини се цитират като перли или пелети. Перлите се поставят в капсули, подходящи за орално приложение. Итраконазолът участвува в покритието на лекарството и лесно се освобождава от повърхността на покрититите перли, което увеличава биологичната усвояемост на итраконазола (или суперконазола) в сравнение с известните до момента дозирани форми за орално приложение на итраконазол.

Получаването на покрити перли е описано във WO 1994/005263 и изисква специална техника и екипировка в съответен за целта завод. Описаните перли се получават по доста сложен начин в редица манипулационни етапи. Първо се получава разтвор за покритието, като в подходяща система разтворители се разтваря определено количество антигъбен агент и хидрофилен полимер, за предпочитане хидроксипропил метил целулоза. Една подходяща система разтворители представлява смес от метиленхлорид и алкохол. Споменатата смес трябва да съдържа поне 50% тегл. метиленхлорид, който е разтворител на лекарственото вещество. Тъй като хидроксипропилметилцелулозата не се разтваря напълно в метиленхлорид, необходимо е да се прибави поне 10% алкохол. Следва нанасяне на покритието върху захарните сърцевини (25-30 меша) в гранулатор с кипящ слой, съоръжен на дъното със разпръскващо устройство. Необходимо е да се регулира внимателно не само скоростта на разпръскване, но от решаващо значение е и температурният контрол в гранулатора. Следователно, процесът изисква значителен контрол за възпроизвеждане на доброто качество на продукта. Освен това, този метод решава само частично проблема с остатъчните органични разтворители, като метиленхлорид и метанол или етанол, които участват в покритието. За да се отстранят всякакви разтворители в междинния продукт на покритата лекарствена форма, е необходим допълнителен стадий на сушене. След това се нанася запечатващото покритие, което изисква още два стадия в производствения процес, тъй като включва нов допълнителен етап на сушене.

Перли около 460 mg, еквивалентни на около 100 mg итраконазол, се поставят в твърди желатинови капсули (размер 0) и две от тези капсули се прилагат един път дневно на пациент, страдащ от гъбична инфекция. В много страни тези капсули са познати като търговския продукт Sporanox™. За да се постигне желан антигъбен ефект, е необходимо капсулите да се приемат в края на храненето. Това сериозно може да ограничи приложението, доколкото пациентът е в състояние да се придържа към предписаната терапия; например някои пациенти не могат да се хранят нормално или да поглъщат лесно медикаменти поради болест, гадене или гъбична инфекция на хранопровода. Затова са много желани такива дозирани фармацевтични форми, които да могат да се прилагат на пациент или на ка къвто и да е бозайник по всяко време на деня, независимо от вида на поетата храна, т.е. дозирани форми за приложение на пациенти (бозайници) в гладно състояние. Получаването на дозирани лекарствени форми с високо лекарствено съдържание, при което необходимата дневна доза от активния компонент се съдържа в една доза, а не в две дози, е друга цел във фармацевтичната разработка на итраконазола.

Тук трябва да се отбележи, че терапевтично ефективни плазмени нива на итраконазол лесно могат да се поддържат поне в продължение на 24 h, поради достатъчно дългото време на полуразпад. Необходимо условие е итраконазолът да достигне плазмата. Адсорбирането на разтворения итраконазол в стомаха не представлява проблем. Ето защо, не е необходима дозирана форма със забавено освобождаване на итраконазол и бързо освобождаващата форма играе същата роля. С други думи, основният проблем в приложението на итраконазол в терапевтично ефективни количества на първо място се свежда до това да се осигури достатъчно количество от итраконазола да остане в разтвор толкова продължително време, колкото е необходимо той да се включи в циркулацията и да се предотврати превръщането му в трудно усвоима форма, по-специално в кристален итраконазол (който се образува например при утаяване на итраконазол във водна среда).

Техническа същност на изобретението

Изобретението предоставя фармацевтични състави на итраконазол и водоразтворим полимер, предназначени за приложение на бозайник, по-специално човек, страдащ от гьбична инфекция, като единична доза на формата се прилага един път дневно по всяко време на деня, независимо от поетата от бозайника храна. Биологичната усвояемост на лекарството от тези дозирани форми от бозайници, които гладуват или се хранят, е сравнимо. Дозираните форми могат да се получат лесно, например чрез универсални методи на таблетиране. Дозираните форми съдържат терапевтично ефективно количество от новите частици, както е описано подробно по-нататък. Новите частици се състоят от твърда дисперсия, съдържаща:

(a) итраконазол или негови стереоизомери, или смес от два, или три, или четири негови стереоизомера, и (b) един или повече фармацевтично приемливи водоразтворими полимери.

Терминът “твърда дисперсия” означава система в твърдо състояние (обратно на течното или газовото състояние), която съдържа поне два компонента, при което единият компонент е диспергиран повече или по-малко равномерно в другия компонент или компоненти. Такава твърда дисперсия, при която системата е химически или физически равномерна или хомогенна, или се състои от една фаза, както е определено в термодинамиката, тук се нарича “твърд разтвор”. Твърдите разтвори са предпочитани физични системи, защото техните компоненти обикновено лесно се усвояват от организмите, на които се прилагат. Това преимущество вероятно може да се обясни с това, че твърдите разтвори лесно образуват течни разтвори при контакт с течна среда като стомашния сок. Лесното разтваряне поне отчасти може да се дължи на факта, че енергията, необходима за разтваряне на компонентите на твърдия разтвор, е по-малка от тази, необходима за разтваряне на компонентите в кристална или микрокристална твърда фаза.

Терминът “твърда дисперсия” включва също дисперсии, които са по-малко хомогенни от твърдите разтвори. Тези дисперсии не са химически или физически равномерни и съдържат повече от една фаза. Например терминът “твърда дисперсия” се отнася и до частици, с области или малки зони, в които аморфен, микрокристален или кристален (а), или аморфен, микрокристален или кристален (Ь), или и двата са диспергирани повече или по-малко равномерно в друга фаза, съдържаща (Ь), или (а), или твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь). Тези области са зоните, в които частиците са отчетливо маркирани по физически белег, малки по размер в сравнение с размера на цялата частицата и равномерно и произволно разпределени в нея. Областите на (а) обикновено имат големина до около 25 ш, за предпочитане до 20 pm.

Частиците съгласно изобретението могат да се получат, като първо се получава твърда дисперсия на компонентите, след което дисперсията евентуално се стрива или смила. Съществуват различни методи за получаване на твърди дисперсии, които включват екструзия от стопилка, сушене чрез разпрашаване и изпаряване на разтвор, като предпочитана е екструзията.

Процесът на екструдиране от стопилка съдържа следните етапи:

а) смесване на компонентите (а) и (Ь),

б) евентуално смесване на добавки с така получената смес,

в) нагряване на така получената смес до получаване на хомогенна стопилка,

г) прекарване на така получената стопилка през една или повече дюзи; и

д) охлаждане на стопилката до втвърдяване.

Терминът “стопилка” или “стапяне” трябва да се разбира в широк смисъл. За нашите цели тези термини означават не само преминаване от твърдо в течно състояние, но се отнасят и до преминаване в стъкловидно или каучукоподобно състояние, при което е възможно един от компонентите на сместа да бъде включен повече или по-малко хомогенно в другия. В по-конкретни случаи, единият компонент се стапя, а другият компонент (компоненти) се разтваря в стопилката, като се образува разтвор, който при охлаждане може да образува твърд разтвор, притежаващ благоприятни свойства на разтваряне.

Един от най-важните параметри на екструзията е работната температура на екструдера. Установено е, че температурният режим без проблеми може да бъде в интервал от около 120°С до около 300 С. При температури под 120 С итраконазолът не се разтваря напълно в повечето водоразтворими полимери и екструдатът не би имал желана биологична усвояемост. Освен това, процесът е затруден от високия вискозитет на сместа. При температури над 300 С водоразтворимият полимер може да се разложи до неприемлива степен. Трябва да се отбележи, че няма опасност от разлагане на итраконазола при температури до 300 С, защото активният ингредиент е термично много стабилен.

Скоростта на преминаване на стопилката през екструдера е също от значение, защото дори при относително ниски температури водоразтворимият полимер може да започне да се разлага при продължителен контакт с нагряващия елемент.

Трябва да се отбележи, че специалистът в тази област може да оптимизира параметрите на процеса на екструзия на стопилката в посочените граници. Работните температури се определят и от вида на екструдера или от вида на конфигурацията, която се използва в екструдера. По-голяма част от енергията, необходима за стапяне, смесване и разтваряне на компонентите в екструдера, се осигурява от нагревателите. Триенено на материала вътре в екструдера обаче може да предаде на сместа значително количество енергия и да спомогне за образуването на хомогенна стопилка от компонентите.

При сушене чрез разпрашаване на разтвор на компонентите също се получава твърда дисперсия на тези компоненти, което е полезна алтернатива на процеса на екструзия от стопилка, особено в случаите, когато водоразтворимият полимер не е достатъчно устойчив, за да издържи на условията на екструдиране, и когато остатъчният разтворител може да бъде ефективно отстранен от твърдата дисперсия. Друг метод за получаване се състои в приготвяне на разтвор на компонентите, изливане на този разтвор върху голяма повърхност, за да се образува тънък слой и изпаряване на разтворителя от последния.

Твърдият диспергиран продукт се смила или стрива до частици с големина по-малка от 600 μιη, за предпочитане по-малка от 400 μπι и най-предпочитано по-малка от 125 μιη. Доказано е, че големината на частиците е важен фактор, определящ производителността на произвеждането на таблетки с достатъчна твърдост в голям мащаб. Колкото по-малки са частиците, толкова по-голяма е скоростта на таблетиране, без да се влошава качеството. Разпределението на размера на частиците е такова, че повече от 70% (тегл.) от частиците имат диаметър от около 50 μιη до около 500 μπι, поспециално от около 50 μπι до около 200 μπι и за предпочитане от около 50 до около 125 μπι. Частици с такива размери могат да се получат чрез пресяване през, както е описано в CRC справочника, 64 издание, стр. F-114. Номиналните стандартни сита се характеризират с меш/ширина на отверстието (μπι) съгласно DIN 4188 (mm), ASTM Е 11-70 (No), Tyier® (меш) или BS 410 (меш). В това описание, както и в претенциите, големината на частиците е означена като меш/ширина на отверстието в mm за съответен X® сито съгласно стандарт ASTM

Е 11-70.

Предпочитат се частици, в които итраконазолът не е в кристална фаза, защото те имат значително по-голямата скорост на разтваряне в сравнение с частиците, в които част от итраконазола е в микрокристална или кристална форма.

Предпочитана твърда дисперсия е тази под формата на твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь). Алтернативно тя може да бъде под форма на дисперсия, в която аморфен или микрокристален (а) или аморфен или микрокристален (Ь) са диспергирани повече или по-малко равномерно в твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь).

Водоразтворимият полимер в частиците съгласно изобретението е полимер с привиден вискозитет от 1 до 100 mPa.s, когато е разтворен в 2% воден разтвор при 20°С. Например водоразтворимият полимер може да бъде избран от групата, включваща:

- алкилцелулози като метилцелулоза,

- хидроксиалкилцелулози като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулози, хидроксипропилцелулоза и хидроксибутилцелулоза,

- хидроксиалкилалкилцелулози като хидроксиетилметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза,

- нишесте,

- пектини като натриев карбоксиметиламилопектин,

- хитинови производни като хитозан,

- полизахариди като алгинова киселина и техните соли с алкални метали и амониеви соли, карагинани, галактоманани, трагакант, агар-агар, гума арабика, гуар гума, ксантан гума,

- полиакрилови киселини и техните соли,

- полиметакрилови киселини и техни соли, метакрилатни съполимери,

- поливинилов алкохол,

- поливинилпиролидон, съполимери на поливинилпиролидон и винилацетат,

- полиалкиленови оксиди като полиетиленоксид и полипропиленоксид и съполимери на етиленоксид и пропиленоксид.

Полимери, които не са изброени по-горе, но са фармацевтично приемливи и имат подходящи определените по-горе физико-химични свойства, са еднакво подходящи за по лучаване на частици съгласно изобретението.

Предпочитани водоразтворими полимери са хидроксипропилметилцелулозите (НРМС). Хидроксипропилметилцелулозите съдържат достатъчен брой хидроксипропилови и метоксигрупи, което ги прави водоразтворими. Хидроксипропилметилцелулоза със степен на заместване с метоксигрупи от около 0.8 до около 2.5 и моларно заместване с хидроксипропилови групи от около 0.05 до около 3.0 обикновено са водоразтворими. Степен на заместване с метоксигрупи е средният брой на метилетерните групи в една анхидроглюкозна единица на целулозната молекула. Моларно заместване с хидроксипропилови групи е средният брой молове пропиленоксид, които реагират с всяка анхидроглюкозна единица на целулозната молекула. Хидроксипропилметилцелулоза е наименованието, възприето в САЩ за хипромелоза (вж. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29 издание, стр. 1435). В четирицифреното число “2910” първите две цифри означават приблизителния процент на метоксигрупите, а третата и четвъртата цифри - приблизителен процент на хидроксипропоксигрупите; 5 mPa.s е стойността на привидния вискозитет на 2% воден разтвор при 20°С.

Молекулното тегло на хидроксипропилметилцелулозата обикновено влияе както върху профила на освобождаване на смления екструдат, така и на неговите физични свойства. Следователно, като се подбере подходящо молекулно тегло на хидроксипропилметилцелулозата, може да се зададе желан профил на освобождаване; за незабавно освобождаване на активния ингредиент от частиците се предпочита нискомолекулен полимер. Високомолекулна хидроксипропилметилцелулоза е по-вероятно да даде забавено освобождаване на фармацевтичната дозирана форма. Молекулното тегло на водоразтворим целулозен етер обикновено се изразява с привидния вискозитет на воден разтвор, съдържащ 2% тегл. полимер при 20°С. Подходяща хидроксипропилметилцелулоза е тази с вискозитет от около 1 до около 100 mPa.s, по-специално от около 3 до около 15 mPa.s, за предпочитане около 5 mPa.s. Най-предпочитан тип хидроксипропилметилцелулоза с вискозитет 5 mPa.s е търговският продукт НРМС 2910 5 mPa.s, тъй като от него се получават частици за дозирани орални лекарствени форми на итраконазол с превъзходно качество, както се обсъжда по-нататък и в експерименталната част.

Отношението (а):(Ь) (тегл./тегл.) е в интервала от 1:1 до 1:17, за предпочитане от 1:1 до 1:5. В случая на (итраконазол): (хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s) споменатото отношение е от около 1:1 до около 1:2, оптимално около 1:1.5 (или 2:3). Отношението на итраконазол към други водоразтворими полимери (тегл./тегл.) може да се определи от специалиста в тази област с прост експеримент. Долната граница се определя от практически съображения. Всъщност при терапевтично ефективно количество итраконазол (от около 50 mg до около 300 mg, за предпочитане около 200 mg дневно) долната граница на отношението се определя от максималното количество смес за получаване на една доза на лекарствената форма с практически възможната големина. Когато относителното количество водоразтворим полимер е твърде голямо, то необходимото абсолютно количество на сместа, необходимо да се достигне терапевтичното количество, е твърде високо, за да може то да постъпи в една капсула или таблетка. Например таблетките с максимално тегло около 1 g, могат да съдържат екструдат максимално до около 90% (тегл./тегл.). Следователно, долната граница на количеството итраконазол към хидроксипропил-метилцелулоза трябва да бъде около 1:17 (50 mg итраконазол + 850 mg водоразтворим полимер).

От друга страна, ако съотношението е твърде голямо, това означава, че количеството на итраконазола е относително високо в сравнение с количеството водоразтворим полимер и съществува риск итраконазолът да не се разтвори достатъчно във водоразтворимия полимер и по този начин да не се постигне необходимата биологична усвояемост. Степента, до която едно съединение се разтваря във водоразтворим полимер, често може да се провери визуално: ако екструдатът е прозрачен, има голяма вероятност съединението да се разтвори напълно във водоразтворимия полимер. Горната граница 1:1 е определена въз основа на факта, че споменатото съотношение е наблюдавано за екструдат, получен при екструдиране на итраконазол с хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s, който не е “прозрачен”, вероятно поради факта, че не цялото количество итраконазол се разтваря в хидроксипропилметилцелулозата. Трябва да се отбележи, че горната граница 1:1 е възможно да бъде подценена при някои водоразтворими полимери. Това може лесно да се установи, но е необходимо време за експеримент, ето защо твърди дисперсии със съотношения (а): (Ь) поголеми от 1:1 също са включени в обхвата на изобретението.

Предпочитани частици се получават при екструзия на компонентите, смилане и евентуално пресяване. По-специално, изобретението се отнася до частици, съдържащи твърд разтвор от две тегловни части итраконазол и три тегловни части хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s. Частиците се получават при смесване на компонентите, екструзия на сместа при температура от 120 С - 300 С, смилане на екструдата и евентуално пресяване на така получените частици. Получаването става лесно и дава частици итраконазол, които не съдържат органичен разтворител.

Описаната по-горе частица може да съдържа един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти, например като пластификатори, ароматизатори, оцветители, консерванти и др. Споменатите ексципиенти не трябва да са топлочувствителни, т.е. да не се разпадат или разлагат при работната температура на екструдера.

Настоящите лекарствени форми, съдържащи итраконазол и хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s, за предпочитане включват малко количеството пластификатор в порядъка от 0 до 15% (тегл./тегл.), за предпочитане по-малко от 5% (тегл./тегл.). При другите водоразтворими полимери е възможно пластификаторите често да бъдат използвани в много по-големи количества, което, както беше споменато по-горе, води до понижаване на температурата, при която се получава стопилка от (а), (Ь) и пластификатора и това понижаване на температурата на топене се явява преимущество при полимери с ограничена термична стабилност. Подходящите фармацевтично приемливи пластификатори включват нискомолекулни полиалкохоли като етиленгликол, пропиленгликол, 1,2-бутиленгликол, 2,3-бутиленгликол, стиренгликол; полиетиленгликоли като диетиленгликол, триетиленгликол, тетраетиленгликол; други полиетиленгликоли с молекулно тегло по-малко от 1000 g/mol; полипропиленгликоли с молекулно тегло под 200 g/mol; глико лови етери като монопропиленгликол моноизопропилов етер; пропиленгликол моноетилов етер; диетиленгликол моноетилов етер; естерни пластификатори като сорбитоллактат, етиллактат, бутиллактат, етилгликолат, алилгликолат; и амини като моноетаноламин, диетаноламин, триетаноламин, моноизопропаноламин; триетилентетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол и др. От изброените пластификатори предпочитани са нискомолекулните полиетиленгликоли, етиленгликол, нискомолекулни полипропиленгликоли и по-специално пропиленгликол.

След като бъде получен, екструдатът се смила, пресява се и се използва като “нормален” ингредиент за получаване на дозирана фармацевтична форма.

Частиците от изобретението се формулират в дозирани фармацевтични форми, съдържащи терапевтично ефективно количество частици. Въпреки, че в първи план дозираните фармацевтични дозирани форми са предназначени главно за орално приложение, например под формата на таблетки и капсули, частиците от изобретението могат да се използват и за получаване на фармацевтични дозирани форми, например за ректално приложение. Предпочитани дозирани форми са тези, адаптирани за орално приложение под формата на таблетки. Те могат да се получат по традиционните методи за таблетиране с конвенционални ингредиенти или ексципиенти и машини за таблетиране. Освен това, те се получават при значително по-ниска цена от тази на покритите сърцевини. Както беше споменато по-горе, ефективната антигьбична дневна доза итраконазол е орална доза от около 50 mg до около 300 mg, за предпочитане орална доза около 200 mg. Ако се приеме, че съотношението (а) :(Ь) (тегл./тегл.) е максимално около 1:1, то следва, че една дозирана форма има тегло поне 400 mg. За да се облекчи поглъщането на дозираната форма от бозайника, е полезно формата на дозата, по-специално таблетката, да има подходяща форма. Таблетки с удължени форми се поглъщат много по-лесно от тези с кръгла форма. Особено предпочитани са двойно изпъкналите сплескани в полюсите таблетки. Както се дискутира по-подробно по-нататък, за по-лесното поглъщане на таблетката допринася и филмовото покритие.

Бързо освобождаващите итраконазол при орално приложение таблетки имат добра биологична усвояемост. Те могат така да се проектират, че таблетката бързо да се дезинтегрира в стомаха (бързо освобождаване). Освободените по този начин частиците са раздалечени една от друга и нямат възможност да се слепат, получават се високи локални концентрации на итраконазол и възможност за утаяване на лекарството (биологична усвояемост). Желаният ефект може да се получи при хомогенно разпределение на частиците в смес на дезинтегрант и разтворител.

Подходящите дезинтегранти имат високи коефициенти на разширение. Примери за такива дезинтегранти са хидрофилни, неразтворими или слабо водоразтворими омрежени полимери като кросповидон (омрежен поливинилпиролидон) и кроскармелоза (омрежена натриева карбоксиметилцелулоза). Количеството дезинтегрант в бързо освобождаващите таблетки съгласно настоящето изобретение обикновено е около 3 до около 15% (тегл./тегл.), за предпочитане около 7 до 9% и по-специално около 8.5% (тегл./тегл.). Тенденцията е това количество да бъде по-голямо от това в обикновените таблетки, за да се постигне разпростиране на частиците в голям обем от съдържанието на стомаха при хранене. Тъй като дезинтегрантите при използването им в насипно състояние по природа дават форми със задържащо освобождаване, препоръчително е разреждането им с инертно вещество, наричано разредител или пълнител.

За разредители и пълнители могат да се използват редица материали. Примери за тях са безводна или изсушена чрез разпрашаване лактоза, захароза, декстроза, манитол, сорбитол, нишесте, целулоза (например микрокристална целулоза Avicel™), дехидратиран или безводен двуосновен калциев фосфат и други известни в практиката, както и техни смеси. Предпочитана е търговската изсушена чрез разпрашаване смес от монохидрат на лактозата (75%) и микрокристална целулоза (25%), известна като търговския продукт Microcelac™. Количеството разредител или пълнител в таблетките обикновено е от около 20% до около 40% (тегл./тегл.), за предпочитане от около 25% до около 32%.

Таблетката може да включва една или повече универсални добавки като свързващи вещества, буфери, мазилни и подпомагащи плъзгането средства, сгъстители, подсладите ли, ароматизатори и оцветители. Някои добавки служат за повече цели.

Мазилните и подпомагащите плъзгането средства могат да се използват при производството на някои дозирани форми, обикновено при производството на таблетки. Примери за тях са хидрогенирани растителни масла, например хидрогенирано памучно масло, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев лаурилов стеарат, колоидален силикагел, талк, и техни смеси., както и други подобни. Интересни мазилни и подпомагащи плъзгането средства са магнезиевият стеарат и смеси на магнезиев стеарат и колоидален силикагел. Предпочитано мазилно вещество е хидрогенираното растително масло тип I, най-предпочитано е дезодорираното памучно масло (търговски продукт Akofine NF™ на Karlshamns, познат по-рано като Sterotex™). Мазилните и подпомагащите плъзгането средства обикновено са от 0.2 до 7.0% от общото тегло на таблетката.

В таблетките от настоящето изобретение могат също да се добавят и други ексципиенти като оцветители и пигменти. Оцветителите и пигментите включват титанов диоксид и хранителни бои. Оцветителят е евентуален ингредиент на таблетката от настоящето изобретение и когато е използван, количеството му може да достигне до 3.5% от общото тегло на таблетката.

Ароматизаторите евентуално присъстват в състава и могат да бъдат избрани от синтетични ароматизиращи масла и ароматни вещества или природни масла, растителни екстракти на листа, цветове и плодове и др. и смеси от тях. Те могат да включват канелено масло, масло от Pyrola, ментови масла, лаврово масло, анасоново масло, евкалиптово масло и масло от мащерка. Използват се и ароматични добавки като ванилия, цитрусово масло, включително лимонено, портокалово, гроздено, от липа и грейпфрут, както и плодови есенции, включително ябълчена, бананова, крушова, прасковена, ягодова, малинова, черешова, сливова, ананасова, кайсиева и други. Количеството на ароматичната добавка зависи от редица фактори, включително желания органолептичен ефект. Обикновено ароматизиращите добавки присъстват в количество от около 0% до около 3% (тегл./тегл.).

Както е известно на специалистите, преди самото таблетиране смесите за таблетки могат да бъдат гранулирани по сух и мокър начин. От друга страна процесът на таблетиране е стандартен и лесно изпълним, таблетката се формова от желаната смес от ингредиенти до подходяща форма с помощта на универсална таблетираща преса.

Таблетките от настоящето изобретение могат да бъдат покрити с филм за подобряване на вкуса, улесняване на поглъщането и постигане на приятен вид. Познати са много подходящи полимерни материали за филмово покритие. Предпочитан материал за филм е хидроксипропилметилцелулозата, за предпочитане хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s. Други подходящи филмообразуващи полимери, които могат да се използват, включват хидроксипропилцелулоза и акрилат-метакрилатни съполимери. Освен филмообразуващ полимер, филмовото покритие може да съдържа и пластификатор (например пропиленгликол), и евентуално пигмент (например титанов диоксид). Суспензията на филмовото покритие може да съдържа талк като антиадхезив. В бързо освобождаващите таблетки съгласно изобретението филмовото покритие е по-малко от около 3% (тегл./тегл.) от общото тегло на таблетката.

Предпочитани дозирани форми са тези, които имат тегло на частиците поне 40% от общото тегло на таблетките, от 20 до 40% разтворител и от 3 до 10% диспергиращо вещество, а останалото количество се пада на описаните по-горе един или повече ексципиенти. Като пример за предпочитана дозирана орална форма, съдържаща 200 mg итраконазол, може да се даде следният състав:

21.65% итраконазол (200 mg)

32.48% хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s (300 mg)

30.57% смес от монохидрат на лактоза, изсушен чрез разпрашаване, и микрокристална целулоза (75:25) (282.4 mg)

8.49% кросполивидон (78.4 mg) 2.79% талк (25.8 mg)

0.93% хидрогенирано растително масло тип I (8.6 mg)

0.28% колоидален безводен силикагел (2.6 mg)

0.24% магнезиев стеарат (2.2 mg), от които се получава

97.43 % сърцевина на таблетката и

1.47% хидроксипропилметилцелулоза

НРМС 2910 5 mPa.s(13.57)

0.37% пропиленгликол (3.39 mg)

0.29% талк (2.71 mg)

0.44% титанов диоксид (4.07 mg), от които се получава

2.57% филмово покритие.

Предпочитани дозирани форми от изобретението са тези, от които поне 85% от наличния итраконазол се разтварят за 60 min при изпитване на доза, еквивалентна на 200 mg итраконазол, съгласно USP тест <711> в USP2 апарат за разтваряне при условия най-малкото определени както следва: 900 ml фосфатен буфер, РН 6.0, 37°С и 100 об./min на бъркалката. Таблетки, отговарящи на горните изисквания, имат Q > 85 % (60'). Предпочитани таблетки съгласно изобретението са тези, които се разтварят по-бързо и имат Q > 85% (15'), за предпочитане Q > 85% (5').

Изобретението се отнася и до метод за получаване на частици, както е описан погоре, характеризиращ се със смесване на компонентите, екструзия на сместа при температура в интервала от 120 до 300 С, смилане на екструдата и евентуално пресяване на частиците.

Друг предмет на изобретението е метод за получаване на дозирана фармацевтична форма, както е описан по-горе, характеризиращ се със смесване на терапевтично ефективно количество частици, както е описано погоре, и фармацевтично приемливи ексципиенти и пресоване на сместа в таблетки.

По-нататък изобретението се отнася до частици, както са описани по-горе, за използване при получаване на дозирана фармацевтична форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гъбична инфекция, като такава единична дозирана форма може да бъде прилагана на бозайника един път дневно.

Изобретението се отнася и до частици, както са описани по-горе, за получаване на дозирана фармацевтична форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гъбична инфекция, като такава единична дозирана форма може да бъде прилагана по всяко време на деня, независимо от поетата от бозайника храна.

Изобретението се отнася и до използването на частици, както е изложено по-горе, за получаване на дозирана фармацевтична форми за орално приложение на бозайник, стра дащ от гъбична инфекция, като единичната дозирана форма може да бъде прилагана на бозайника един път дневно.

Изобретението се отнася и до използването на частици, както е описано по-горе, за получаване на дозирана фармацевтична форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гьбична инфекция, като такава единична дозирана форма може да бъде прилагана по всяко време на деня, независимо от поетата от бозайника храна.

Изобретението се отнася и до метод за лечение на гъбична инфекция у бозайник, състоящ се в приложение на бозайника на ефективно антигъбично количество итраконазол в единична дозирана орална форма, която може да бъде прилагана един път дневно.

Изобретението се отнася и до лечение на гьбична инфекция у бозайник, което се състои в приложение на бозайника на ефективно антигъбично количество итраконазол в единична дозирана орална форма, която се прилага по всяко време на деня, независимо от поетата от бозайника храна.

Изобретението се отнася и до фармацевтична опаковка, подходяща за търговска цел, която се състои от контейнер, дозирана орална форма на итраконазол, както е описана погоре, и свързано със споменатата опаковка писмено предписание.

Наблюдаван е значително по-малък хранителен ефект на таблетките от изобретението спрямо Sporanox™ капсулите. Това означава, че при приложение на таблетка от изобретението разликата по отношение на прилагане на медикамента след ядене или в гладно състояние е значително по-малка в сравнение със Sporanox™ капсулите. Това, разбира се, е предимство, защото лекарството може да се прилага по всяко време на деня, независимо от поемането на храна. Освен това пациенти, които чувствуват гадене или не могат да се хранят, могат да приемат таблетки от настоящето изобретение.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

а) Получаване на Triaset®

Смес (40/60 тегл./тегл.) от итраконазол (21.74 kg) и хидроксипропил метил целулоза 2910 5 niPa.s“’ или НРМС 2910 5 mPa.s (32.11 kg) се пресяват и се смесват в планетарен смесител до получаване на хомогенна смес. Тази смес от итраконазол и хидроксипропилметилцелулоза е позната като Triaset®

б) Получаване на екструдат от стопилка

1500 g Triaset® се подават в двушнеков екструдер за стопилка тип APV-Baker МР 19 L/ D 15 със следните работни параметри: температура на първото отделение 245 С, температура на второто отделение 265°С, скорост на двойния шнек 20-300 об./min и се екструдира в продължение на 120 min. Екструдатът се смила в чукова мелница тип Fitzmill, с отверстие на ситата 0.125 inch (=0.16 cm) и скорост на въртене 1640 об./min. Смленият екструдат се подава отново в чукова мелница, този път с отверстие на ситата 0.063 inch (= 0.16 cm) и скорост на въртене 1640 об./min. Добив 1169 g (78%).

в) Получаване на смес за таблетиране

Микрокристална целулоза (351 g, 21%, тегл./тегл.), Crospovidone (117 g, 7%, тегл./ тегл.), Aerosil (колоиден силиконов диоксид) (5 g, 0.3%, тегл./тегл.) и Sterotex (8 g, 0.5%, тегл./тегл.) се смилат и смесват в планетарен смесител до получаване на хомогенна смес (15 min).

г) Таблетиране

От сместа, получена в с), с помощта на преса Excenterpress Courtoy 27 се получават 1450 овални двойно изпъкнали, с делителна резка по средата таблетки по 706 mg, (дължина = 17.6 mm, ширина = 8.4 mm).

Пример 2

Процесът, описан в пример 1, се повтаря, като етапът на екструдиране се провежда по следния начин:

1000 g Triaset® се подават в екструдер за стопилка тип APV-Baker МР 19 L/D 15 със следните работни параметри: температура на първото отделение 170 С, температура на второто отделение 170 С, скорост на двойния шнек 450 об./min и се екструдира в продължение на 120 min. Екструдатът се смила в чукова мелница тип Fitzmill, с отверстие на ситата 0.125 inch (=0.16 cm) и скорост на въртене 1640 об./min. Смленият екструдат се подава отново в чукова мелница, този път с отверстие на ситата 0.063 inch (= 0.16 cm) и скорост на въртене 1640 об./min. Таблетките се получават по същия начин, както е описано в пример 1, и имат следните характеристики:

- номинално тегло: 706 mg

- време за разпадане: < 15 min

- твърдост: > 6 daN (deca Newton)

- височина: 6.7±0.1 mm

Пример 3

Плазмени нива на итраконазол в здрави доброволци след приложение на единична орал на доза от 200 mg в два различни състава в условия на глад.

Лечение с използваните до този момент капсули итраконазол

200 mg под формата на две покрити капсули Sporanox™ по 100 mg при условия на глад, пет доброволци

Време (h)	Плазмено ниво (ng/ml) средна стойност (S.D.)
0	няма данни
1	26.8 (27.1)
2	125(111)
3	128(101)
4	110(84.3)
5	84.5 (68.9)
6	71.1 (55.2)
8	54.5 (44.3)
24	25.6 (20.3)

Лечение с таблетки от настоящето изо- на “екструдирана таблетка” от 200 mg в услобретение, получени съгласно пример 1, т.е. ед- вия на глад.

Време (h)	Плазмено ниво (ng/ml) средна стойност (S.D.)
0	няма данни
1	54.4(51.3)
2	143 (97.8)
3	191 (111)
4	208(124)
5	198(136)
6	153 (107)
8	124(79)
24	44.5 (24.2)

Това макар и ограничено изследване върху доброволци (п - 5) показва, че в състояние на глад екструдираната таблетка има 2.3 пъти по-гол яма AUC на итраконазол (мярка за биологична усвояемост на итраконазол), от AUC на прилагания два пъти дневно итраконазол под формата на Sporanox™ капсули по 100 mg. При използване на непараметричен тест (Wilcoxon) тази разлика е значителна при интервал на доверие 90%.

Пример 4

a) Получаване на смес за таблетиране

Суха, получена чрез разпрашаване смес на лактоза монохидрат (75%) и микрокристална целулоза (25%) (2.824 kg, 30.57%, тегл./ тегл.), Crospovidon (784 g, 8.49%, тегл./тегл.), талк (258 g, 2.79%, тегл./тегл.), Aerosil (26 g, 0.28%, тегл./тегл.), магнезиев стеарат (22 g, 0.24%, тегл./тегл.) и Sterotex (86 g, 0.093%, тегл./тегл.) се пресяват и смесват със смления екструдат (5 kg, 54.13%, тегл./тегл.) впланетарен смесител до получаване на хомогенна смес (15 min). % (тегл./тегл.) са спрямо общото тегло на филм таблетката.

b) Таблетиране

От смес, получена в а), с помощта на преса Excenterpress Courtoy 27 се получават 3 000 овални двойно изпъкнали таблетки по 900 mg.

в) Филмово покритие

Таблетките, получени в б), се покриват с филм, като се използва суспензия с тегловно съдържание: хидроксипропил-метилцелулоза

НРМС 2910 5 mPa.s (8.5%), пропиленгликол (2.1%), талк (1.7 %) и титанов диоксид (2.6%) в деминерализирана вода (85%). Хидроксипропилметилцелулозата НРМС 2910 5 mPa.s се 5 прибавя към пречистената вода и се смесва до пълно диспергиране. Разтворът се оставя да стои до избистряне. Прибавя се пропиленгликол и се хомогенизира. Талк и титанов диоксид се прибавят към разтвора и се хомогени10 зират. Таблетките, получени съгласно г), се поставят в съд за получаване на покритието и разтворът с пигментираното покритие се разпръсква върху сърцевините. Средно тегло на таблетките 924.27 mg.

г) Опаковка

Покритите таблетки се опаковат в блистери от поливинилхлорид/алуминиево фолио, а те от своя страна се опаковат в картонени кутии.

д) Свойства на разтваряне

Проведени са изследвания върху разтваряне in vitro на 200 mg таблетирани форми. Използвани са следните условия - 900 ml 0.1 N НС1 при 37°С в апарат 2 (USP 23, <711> 25 Dissolution, стр. 1791-1793) (лопаткова бъркалка, 100 об./min). Концентрацията на активния ингредиент итраконазол, разтворен в тест-средата се определя, като се вземат 3 ml проби през определени интервали, измерва се 30 абсорбцията при 254 nm и се изчислява концентрацията.

Получени са следните резултати:

Време (мин)	Изчислена концентрация (% тегл./тегл.) на активната доза
Проба!	Проба 2	Проба 3	Проба-4	Проба 5	Проба б	Средна
0	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
5	83.70	85.10	79.56	87.39	86.04	89.73	85.25
15	97.65	97.79	97.34	97.20	97.29	100.62	97.98
30	97.43	98.78	98.82	100.71	98.82	99.59	99.02
45	98.42	98.55	98.69	100.49	98.87	99.18	99.03
60	99.27	99.54	99.36	100.44	98.91	99.23	99.46

Пример 5

а) Получаване на частици <125 μπι

1500 g Triaset® се екструдира, както е описано в пример 1, и се смила в чукова мелница тип Filzmill при 4736 об./min и сито 0.51 mm. Фракцията частици с големина < 125 pm се отделя при следващото пресяване през сито № 120 (ASTM Е 11-70); добив < 10%.

б) Таблетиране

Получава се смес за таблетиране със състав, както е описан в пример 4, но с частици с големина < 125 рдп, която се пресова на таблетираща машина Korsch с производителност 10 800 таблетки/h, налягане на пресоване 1500 до 1950 kg/cm² (147-191.1 MPa). Дължина на формата 19 mm, ширина 9.5 mm и радиус на кривината 9.57 mm. Таблетките имат следните характеристики:

- номинално тегло: 906.9 mg

- максимална височина: 5.88 mm

- твърдост: 11 daN

- време на разпадане: 2' 15

- крехкост: 0%

Claims

Патентни претенции

1. Частица с размер по-малък от 600 pm, характеризираща се с това, че се състои от твърда дисперсия, съдържаща:

(a) итраконазол или един от неговите стереоизомери, или смес от два, или три, или четири негови стереоизомери, и (b) един или повече фармацевтично приемливи водоразтворими полимери.
2. Частица съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че има размер, по-малък от 400 pm.
3. Частица съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че итракозанолът е в некристална фаза.
4. Частица съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че твърдата дисперсия е под формата на твърд разтвор, съдържащ (а) и (Ь), или под формата на дисперсия, в която аморфен или микрокристален (а) или аморфен или микрокристален (Ь) е диспергиран повече или по-малко равномерно в твърдия разтвор, съдържащ (а) и (Ь).
5. Частица съгласно предходните претенции, характеризираща се с това, че водоразтворимият полимер има привиден вискозитет от 1 до 100 mPa.s, когато е под формата на 2% воден разтвор при 20°.
6. Частица съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че водоразтворимият полимер е избран от групата, включваща: алкилцелулози като метил целулоза, хидроксиалкилцелулози като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулози, хидроксипропилцелулоза и хидроксибутилцелулоза, хидроксиалкилалкилцелулози като хидроксиетилметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза, нишестета, пектини като натриев карбоксиметиламилопектин, хитинови производни като хитозан, полизахариди като алгинова киселина и техните соли с алкални метали и амониеви соли, карагинани, галактоманани, трагакант, агар-агар, гума арабика, гуар гума, ксантан гума, полиакрилови киселини и техните соли, полиметакрилови киселини и техни соли, метакрилатни съполимери, поливинилов алкохол, поливинилпиролидон, съполимери на поливинилпиролидон и винилацетат, полиалкиленови оксиди като полиетиленоксид и полипропиленоксид и съполимери на етиленоксид и пропиленоксид.
7. Частица съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че водоразтворимият полимер е хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s.
8. Частица съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че отношението (а): (Ь) (тегл./тегл.) е от 1:1 до 1:17.
9. Частица съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че е получена чрез екструзия от стопилка на компонентите, смилане и евентуално пресяване.
10. Частица съгласно всяка от предходните претенции, характеризираща се с това, че се състои от твърд разтвор, съдържащ две тегловни части итракозанол и три тегловни части хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s, която се получава при смесване на споменатите компоненти, екструдиране на сместа при температура в интервала от 120 С-300 С, смилане на екструдата и евентуално пресяване на така получените частици.
11. Частица съгласно предходните претенции, характеризираща се с това, че допълнително съдържа един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти.
12. Фармацевтична дозирана форма, характеризираща се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество частици съгласно всяка от предшестващите претенции.
13. Дозирана форма съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че е адаптирана за орално приложение под формата на таблетка.
14. Дозирана форма съгласно претенция

12 за бързо освобождаване на итраконазол при орално приложение, характеризираща се с това, че споменатите частици са разпределени хомогенно в смес от разредител и дезинтегрант.
15. Дозирана форма съгласно претенции

13 или 14, характеризираща се с това, че е обвита с филм, съдържащ филмообразуващ полимер, пластификатор и евентуално пигмент.
16. Дозирана форма съгласно претенция 14, характеризираща се с това, че разредителят е изсушена чрез разпрашаване смес от лактоза монохидрат и микрокристална целулоза (75:25), а дезинтегрантът е кросповидон или кроскармелоза.
17. Дозирана форма съгласно всяка претенция от 12 до 16, характеризираща се с това, че теглото на споменатите частици е наймалко 40% от общото тегло на дозираната форма.
18. Дозирана форма съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че съдържа по отношение на общото тегло на дозираната форма:

21.65% итраконазол (200 mg)

32.48% хидроксипропил метил целулоза НРМС 2910 5 mPa.s (300 mg)

30.57 % смес от лактоза монохидрат, изсушена чрез разпрашаване, и микрокристална целулоза (75:25) (282.4 mg)

8.49% кросполивидон (78.4 mg)

2.79% талк (25.8 mg)

0.93 % хидрогенирано растително масло тип I (8.6 mg)

0.28% колоидален безводен силикагел (2.6 mg)

0.24% магнезиев стеарат (2.2 mg), от които се получава

97.43% сърцевина на таблетката и

1.47% хидроксипропилметилцелулоза НРМС 2910 5 mPa.s (13.57)

0.37% пропиленгликол (3.39 mg)

0.29% талк (2.71 mg)

0.44% титанов диоксид (4.07 mg), от които се получава

2.57% филмово покритие.
19. Дозирана форма съгласно всяка претенция от 12 до 18, характеризираща се с това, че най-малко 85% от итраконазола в дозирана форма, еквивалентна на 200 mg итраконазол, се разтваря за 60 min при изпитване с USP тест <711> в USP-2 апарат за разтваряне при условия, най-малкото определени, както следва: 900 ml фосфатен буфер, pH 6.0, 37°С и 100 об./min на лопатковата бъркалка.
20. Метод за получаване на частици съгласно всяка претенция от 1 до 11, характеризиращ се с това, че включва смесване на компонентите, екструдиране на споменатата смес при температура в интервала от 120 до 300 С, смилане на екструдата и евентуално пресяване на частиците.
21. Метод за получаване на фармацевтична дозирана форма съгласно всяка претенция от 12 до 19, характеризиращ се с това, че включва смесване на терапевтично ефективно количество частици съгласно всяка претенция от 1 до 11 с фармацевтично приемливи ексципиенти и пресоване на споменатата смес в таблетки.
22. Частици съгласно всяка претенция от 1 до 11 за използване при получаване на фармацевтична дозирана форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гъбична инфекция, като една такава дозирана форма може да бъде прилагана на бозайника един път дневно.
23. Частици съгласно всяка претенция от 1 до 11 за използване при получаване на фармацевтична дозирана форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гъбична инфекция, като споменатата дозирана форма може да бъде прилагана по всяко време на деня независимо от поетата от бозайника храна.
24. Използване на частици съгласно всяка претенция от 1 до 11 за получаване на фармацевтична дозирана форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гъбична инфекция, като една такава дозирана форма може да бъде прилагана на бозайника един път дневно.
25. Използване на частици съгласно всяка претенция от 1 до 11 за получаване на фармацевтична дозирана форма за орално приложение на бозайник, страдащ от гъбична инфекция, като споменатата дозирана форма може да бъде прилагана по всяко време на деня независимо от поетата от бозайника храна.
26. Фармацевтична опаковка, подходяща за продажба, характеризираща се с това, че съдържа контейнер, дозирана орална фор ма на итраконазол съгласно всяка претенция от 12 до 19 и писмено предписание във връзка със споменатата опаковка.