RU2015123632A - Фармацевтические композиции ингибиторов сетр - Google Patents

Фармацевтические композиции ингибиторов сетр Download PDF

Info

Publication number
RU2015123632A
RU2015123632A RU2015123632A RU2015123632A RU2015123632A RU 2015123632 A RU2015123632 A RU 2015123632A RU 2015123632 A RU2015123632 A RU 2015123632A RU 2015123632 A RU2015123632 A RU 2015123632A RU 2015123632 A RU2015123632 A RU 2015123632A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
independently selected
alkyl
carbon atoms
heteroaryl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
RU2015123632A
Other languages
English (en)
Inventor
Биджай Кумар ПАДХИ
Раджеш ГАНДХИ
Свати Арун ГУХАГАРКАР
Раджеев Сингх РАГХУВАНШИ
Original Assignee
Др. Редди'С Лабораторис Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Др. Редди'С Лабораторис Лтд. filed Critical Др. Редди'С Лабораторис Лтд.
Publication of RU2015123632A publication Critical patent/RU2015123632A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (271)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
a) ингибитор белка переноса сложных эфиров холестерина (СЕТР), имеющий формулу (I) или (Ia') или (II) или (III),
b) по меньшей мере один улучшающий растворимость материал,
c) необязательно, один или несколько смачивающих агентов, и
d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где указанный ингибитор СЕТР, имеющий формулу (I) является:
Figure 00000001
;
или его стереоизомером или его фармацевтически приемлемой солью, где:
А обозначает замещенную или незамещенную хинолиновую группу, имеющую формулу:
Figure 00000002
;
где Ra в каждом случае независимо выбран из 1) галогена; гидроксила или циано; 2) алкила или алкокси, любые из которых имеют до 12 атомов углерода; или 3) CO2R6; и p является целым числом от 0 до 3 включительно;
R1 и R2 независимо выбраны из: 1) водорода; 2) замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, галогеналкила, арила, гетероциклила, гетероарила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклила или гетероарила содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, Ν, S, NR10, SO2 или CO; 3) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7 или CONR6R7; или 4) (CHRx)nR5 или (CH2)nRdCO2Re, где n в каждом случае является 1, 2 или 3; Rx в каждом случае независимо выбран из алкила или алкокси, каждый из которых имеет до 12 атомов углерода, или водорода; Rd в каждом случае независимо выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где каждый гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппа независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; и Re в каждом случае независимо выбран из алкила или циклоалкила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, или водорода;
или R1 и R2 вместе с бирадикалом Z, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную моноциклическую или бициклическую группу, содержащую до 12 атомов углерода и, необязательно, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома или гетерогруппы в дополнение к Z, независимо выбранных из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R3 выбран из: 1) водорода или циано; 2) замещенного алкила, имеющего до 12 атомов углерода; 3) замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного 5-, 6-, или 7-членного гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетерогрупп, независимо выбранных из О, N, S, NR10, SO2 или СО; или 4) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(S)NC(O)OR8, или C(S)SR8; или 5) замещенной или незамещенной группы, выбранной из 4,5-дигидро-оксазолила, тетразолила, изоксазолила, пиридила, пиримидинила, оксадиазолила, тиазолила или оксазолила; где любой необязательный заместитель независимо выбран из алкила или галогеналкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; или b) CO2R9, где R9 является алкилом, имеющим до 12 атомов углерода;
где, когда R3 является арилом, гетероциклилом или гетероарилом, R3 необязательно имеет до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, алкокси, имеющих до 12 атомов, или R11;
R4 в каждом случае независимо выбран из: 1) галогена, циано или гидрокси; 2) алкила, циклоалкила, циклоалкокси, алкокси, галогеналкила или галогеналкокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; 3) замещенного или незамещенного арила, аралкила, арилокси, гетероарила или гетероарилокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероарилокси содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S или NR10; или 4) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7, CONR6R7 или (CH2)qNR6R7, где q является целым числом от 0 до 5, включительно;
m обозначает целое число от 0 до 3 включительно;
или R4 m является конденсированной циклической частью, содержащей от 3 до 5 дополнительных кольцевых атомов углерода включительно и необязательно содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R5 в каждом случае независимо выбран из: 1) алкокси, галогеналкокси или циклоалкила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода; 2) замещенного или незамещенного арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; 3) гидроксила, NR6R7, CO2R6, COR8 или SO2R8; или 4) замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, содержащего от 3 до 7 кольцевых атомов углерода, и от 1 до 3 гетероатомов или гетерогрупп включительно, независимо выбранных из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из: 1) водорода; 2) алкила, циклоалкила или галогеналкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; или 3) замещенного или незамещенного арила, аралкила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклила или гетероарила содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклическую группу, имеющую от 3 до 7 кольцевых атомов углерода и необязательно содержащую 1, 2 или 3 гетероатома в дополнение к атому азота, с которым связаны R6 и R7, независимо выбранные из О, N, S или NR10;
R8 в каждом случае независимо выбран из: 1) алкила, циклоалкила или галогеналкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; или 2) замещенного или незамещенного арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R10 в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода; или 2) алкила, циклоалкила, галогеналкила, арила или аралкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода;
Ζ обозначает N или СН; или ZR1-группа является S, СО или SO2; или ZR1R2 является -C≡CR2;
R11 независимо выбран из:
1) алкила, галогеналкила, циклоалкила, или алкоксикарбонила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода;
2) замещенного или незамещенного гетероарила или гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО, где любой из замещенного гетероарила или гетероциклила имеет до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, имеющего до 12 атомов углерода, или гидроксила; или
3) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -O-(CH2)r-CO-Z2-R13, -O-(CH2)r-R14, -O-R12-(CH2)r-R13, -O-R14-CO-O-R13, -O-(CH2)r-R12, -O-(CH2)r-NR'R'', -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13, -O-(CH2)r-SR8, -O-(CH2)r-CO2-R13, -O-(CH2)r-CONR'R'', -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-SO2R8, -O-(CH2)r-R13, -O-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R'', -SO2-(CH2)r-OR13, -SO2-(CH2)r-CONR'R'', -(CH2)r-O-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13, или -алкенилен-CO2-(CH2)r-R13;
r в каждом случае независимо является 1, 2 или 3;
R12 в каждом случае независимо выбран из замещенного или незамещенного гетероциклила, имеющего до 12 атомов углерода, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО, где любой замещенный гетероциклил имеет до трех заместителей, независимо выбранных из ацила, алкила или алкоксикарбонила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, или -СООН;
R13 в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода, или 2) циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила или алкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним гидроксилом, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклилов содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R14 в каждом случае независимо выбран из гетероциклила, циклоалкила или арила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
Ζ2 в каждом случае независимо выбран из NR10 или О;
R' и R'' в каждом случае независимо выбраны из водорода или алкила, имеющего до 12 атомов углерода; и
R15 и R16 в каждом случае независимо выбраны из: 1) водорода; 2) алкила, имеющего до 12 атомов углерода; или 3) -(CH2)r-O-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)-CO-Z2-R13, -CO2R13, -CO2-(CH2)r-R13, -CO2-(CH2)r-R12, -CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -CO2-(CH2)-OR13, -CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13 или CO-NH-(CH2)r-OR13;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклическую часть, содержащую до 12 атомов углерода, необязательно содержащую по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранную из О, N, S, NR10, SO2 или СО; где любая замещенная циклическая группа имеет до трех заместителей, независимо выбранных из: 1) гидроксила; 2) алкила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, или NR10; или 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -CO2-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-O-R13, -(CH2)r-CO2-R13, -SO2R8, -SO2NR'R'' или -N'R'R'';
где -(СН2)r-линкерный фрагмент в каждом случае необязательно замещен по меньшей мере одной группой, независимо выбранной из гидроксила, амино или алкила, имеющего до 3 атомов углерода;
когда R1 и R2 не образуют моноциклическую или бициклическую группу, R1 и R2 необязательно замещены 1 или 2 заместителями, и эти заместители независимо выбраны из: алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, арила, гетероарила или гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; или 2) галогена, циано или гидроксила;
когда R1 и R2 вместе с бирадикальным Z, к которому они присоединены, образуют моноциклическую или бициклическую группу, эта циклическая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из: 1) галогена, циано или гидроксила; 2) алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкил-замещенного алкила, алкоксиалкила, циклоалкокси, галогеналкокси, арила, арилокси, аралкила, гетероарила или гетероарилокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероарилокси содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, или NR10; или 3) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7 или CONR6R7;
R4, R6, R7 и R8 необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, и эти заместители независимо выбраны из: 1) галогена, гидрокси, циано или NR6R7; или 2) алкила или алкокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода;
и R5 необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, и эти заместители независимо выбраны из: 1) галогена, гидрокси, циано или NR6R7; или 2) алкила, имеющего до 12 атомов углерода:
и где ингибитор СЕТР, имеющий формулу (II), является
Figure 00000003
или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;
где R представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода, ацила, галогеналкила, -(CHRe)qR3, необязательно замещенной группы, выбранной из алкила или циклоалкила, где необязательный заместитель в каждом случае независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила или алкокси;
R3 является группой, выбранной из алкокси, галогенакокси, циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила, где R3 необязательно замещен группой, выбранной из галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила или алкокси;
Ra в каждом случае независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, алкила, галогеналкила или алкокси;
Rb в каждом случае независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси, или галогеналкокси;
Rc независимо выбран из водорода, циано, галогена, -C(=O)-Rf, -CONRgRh, -С(=O)-CH≡CH-NRiRj, необязательно замещенной группы, выбранной из циклоалкила, арила, гетероарильного или гетероциклильного кольца, где этот необязательный заместитель в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила или галогеналкокси;
Rd обозначает водород или алкил;
Re в каждом случае независимо выбран из водорода, алкила или алкокси;
Rf обозначает водород или алкил;
Rg и Rh независимо представляют собой водород или алкил;
Ri и Rj независимо представляют собой водород или алкил;
m обозначает 0, 1 или 2;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
p обозначает 1 или 2; и
q обозначает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и где ингибитор СЕТР имеющий форму (III) обозначает
Figure 00000007
или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль;
R представляет собой водород или
Figure 00000008
;
X обозначает -СН или -N;
R1 и R2 независимо один от другого выбраны из водорода, ацила, алкила или -(CH2)p-циклоалкила;
Ra и Raa независимо один от другого выбраны из водорода и алкила;
Rb в каждом случае независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси или галогеналкокси;
Rc в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, галогена, алкила, алкокси, галогенокси, -COORd, -C(=O)-Re, -CONRgRh, -С(=O)-СН=СН-NRiRj, -NHCORt, необязательно замещенной группы, выбранной из циклоалкила, арила, гетероарильного или гетероциклильного кольца, где необязательный заместитель в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила или галогеналкокси;
Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rj в каждом случае независимо друг от друга представляет собой водород или алкил;
Rt выбран из водорода, алкила или циклоалкила;
n обозначает 0, 1, 2, или 3;
p обозначает 0, 1 или 2; и
q обозначает 1 или 2.
2. Композиция по п. 1, где формула (I) определена следующим образом,
Figure 00000009
или его стереоизомер его фармацевтически приемлемая соль, где
А представляет собой замещенную или замещенную хинолиновую часть, имеющую формулу:
Figure 00000010
;
где Ra в каждом случае независимо выбран из 1) галогена; гидроксила или циано; 2) алкила или алкокси, любые из которых имеют до 12 атомов углерода; или 3) CO2R6; и p является целым числом от 0 до 3 включительно;
R1 и R2 независимо выбраны из: 1) водорода; 2) замещенного или незамещенного алкила, циклоалкила, галогеналкила, арила, гетероциклила, гетероарила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклила или гетероарила содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; 3) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7, CONR6R7; или 4) (CHRx)nR5 или (CH2)nRdCO2Re, где n в каждом случае является 1, 2 или 3; Rx в каждом случае независимо выбран из алкила или алкокси, каждый из которых имеет до 12 атомов углерода, или водорода; Rd в каждом случае независимо выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где каждый гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; и Re в каждом случае независимо выбран из алкила или циклоалкила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, или водорода;
или R1 и R2 вместе с бирадикалом Z, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную моноциклическую или бициклическую группу, содержащую до 12 атомов углерода и, необязательно, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома или гетерогруппы в дополнение к Z, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R3 выбран из: 1) водорода или циано; 2) замещенного алкила, имеющего до 12 атомов углерода; 3) замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного 5-, 6-, или 7-членного гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома или гетерогруппы, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; или 4) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(S)NC(O)OR8, или C(S)SR8; или 5) замещенной или незамещенной группы, выбранной из 4,5-дигидро-оксазолила, тетразолила, изоксазолила, пиридила, пиримидинила, оксадиазолила, тиазолила или оксазолила; где любой необязательный заместитель независимо выбран из: а) алкила или галогеналкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; или b) CO2R9, где R9 является алкилом, имеющим до 12 атомов углерода;
где, когда R3 является арилом, гетероциклилом или гетероарилом, R3 необязательно имеет до трех заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, циано, алкокси, имеющих до 12 атомов, или R11;
R4 в каждом случае независимо выбран из: 1) галогена, циано или гидрокси; 2) алкила, циклоалкила, циклоалкокси, алкокси, галогеналкила или галогеналкокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; 3) замещенного или незамещенного арила, аралкила, арилокси, гетероарила или гетероарилокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероарилокси содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S или NR10; или 4) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7, CONR6R7 или (CH2)qNR6R7, где q является целым числом от 0 до 5 включительно;
m обозначает целое число от 0 до 3 включительно;
или R4 m является конденсированной циклической группой, содержащей от 3 до 5 дополнительных кольцевых атомов углерода включительно и необязательно содержащей по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R5 в каждом случае независимо выбран из: 1) алкокси, галогеналкокси или циклоалкила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода; 2) замещенного или незамещенного арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; 3) гидроксила, NR6R7, CO2R6, COR8 или SO2R8; или 4) замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, содержащего от 3 до 7 кольцевых атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов или гетерогрупп включительно, независимо выбранных из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из: 1) водорода; 2) алкила, циклоалкила или галогеналкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; или замещенного или незамещенного арила, аралкила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклила или гетероарила содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклическую группу, имеющую от 3 до 7 кольцевых атомов углерода и необязательно содержащую 1, 2 или 3 гетероатома в дополнение к атому азота, с которым связаны R6 и R7, независимо выбранных из О, N, S или NR10;
R8 в каждом случае независимо выбран из: 1) алкила, циклоалкила или галогеналкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; или 2) замещенного или незамещенного арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R10 в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода; или 2) алкила, циклоалкила, галогеналкила, арила или аралкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода;
Ζ обозначает N или СН; или ZR1-группа является S, СО или SO2; или ZR1R2 является -C≡CR2;
R11 независимо выбран из:
1) алкила, галогеналкила, циклоалкила или алкоксикарбонила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода;
2) замещенного или незамещенного гетероарила или гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО, где любой из замещенного гетероарила или гетероциклила имеет до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, имеющего до 12 атомов углерода, или гидроксила; или
3) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -O-(CH2)r-CO-Z2-R13, -O-(CH2)r-R14, -O-R12-(CH2)r-R13, -O-R14-CO-O-R13, -O-(CH2)r-R12, -O-(CH2)r-NR'R'', -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13, -O-(CH2)r-SR8, -O-(CH2)r-CO2-R13, -O-(CH2)r-CONR'R'', -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-SO2R8, -O-(CH2)r-R13, -O-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R'', -SO2-(CH2)r-OR13, -SO2-(CH2)r-CONR'R'', -(CH2)r-O-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13, или -алкенилен-CO2-(СН2)r-R13;
r в каждом случае независимо является 1, 2 или 3;
R12 в каждом случае независимо выбран из замещенного или незамещенного гетероциклила, имеющего до 12 атомов углерода, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО, где любой замещенный гетероциклил имеет до трех заместителей, независимо выбранных из ацила, алкила или алкоксикарбонила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, или -СООН;
R13 в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода, или 2) циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила или алкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним гидроксилом, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклилов содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R14 в каждом случае независимо выбран из гетероциклила, циклоалкила или арила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
Ζ2 в каждом случае независимо выбран из NR10 или О;
R' и R'' в каждом случае независимо выбраны из водорода или алкила, имеющего до 12 атомов углерода; и
R15 и R16 в каждом случае независимо выбраны из: 1) водорода; 2) алкила, имеющего до 12 атомов углерода; или 3) -(CH2)r-O-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)-CO-Z2-R13, -CO2R13, -CO2-(CH2)r-R13, -CO2-(CH2)r-R12, -CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -CO2-(CH2)r-OR13, -CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13 или CO-NH-(CH2)r-OR13;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенную или незамещенную циклическую группу, содержащую до 12 атомов углерода, необязательно содержащую по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; где любая замещенная циклическая группа имеет до трех заместителей, независимо выбранных из:
1) гидроксила; 2) алкила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10; или 3) COOR13, -Z2-(CH2)r-R13, -COR13, -CO2-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-O-R13, -(CH2)r-CO2-R13, -SO2R8, -SO2NR'R'' или -N'R'R'';
где -(СН2)r-линкерная часть в каждом случае необязательно замещена по меньшей мере одной группой, независимо выбранной из гидроксила, амино или алкила, имеющего до 3 атомов углерода;
когда R1 и R2 не образуют моноциклическую или бициклическую группу, R1 и R2 необязательно замещены 1 или 2 заместителями, и эти заместители независимо выбраны из: 1) алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, арила, гетероарила или гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; или 2) галогена, циано или гидроксила;
когда R1 и R2 вместе с бирадикальным Ζ, к которому они присоединены, образуют моноциклическую или бициклическую группу, эта циклическая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из: 1) галогена, циано или гидроксила; 2) алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкил-замещенного алкила, алкоксиалкила, циклоалкокси, галогеналкокси, арила, арилокси, аралкила, гетероарила или гетероарилокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероарилокси содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S или NR10; или 3) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7 или CONR6R7;
R4, R6, R7 и R8 необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, и эти заместители независимо выбраны из: 1) галогена, гидрокси, циано или NR6R7; или 2) алкила или алкокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода;
и R5 необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, и эти заместители независимо выбраны из: 1) галогена, гидрокси, циано или NR6R7; или 2) алкила, имеющего до 12 атомов углерода.
3. Композиция по п. 1, где формула (Ia') определена следующим образом
Figure 00000011
или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где A-ZR1R2 представляет собой:
Figure 00000012
где Ra в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода, галогена, циано или гидроксила; 2) алкила, галогеналкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, алкокси, циклоалкокси, галогеналкокси, арила, аралкила, гетероарила или гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; 3) CO2R6, COR8, NR6R7 или SO2R8;
p обозначает целое число от 0 до 3 включительно;
Ζ обозначает N или СН; или ZR1-группа обозначает S, SO, СО или SO2, или ZR1R1-группа обозначает C≡CR2 или C(O)Z3Rf или Rf обозначает алкил, циклоалкил или - (циклоалкил)алкил, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, или водород; и Ζ3 обозначает О или NRk, где Rk обозначает алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, или галоген;
R1 и R2 независимо выбраны из: 1) водорода; 2) алкила, имеющего до 6 атомов углерода; 3) циклоалкила, имеющего до 6 атомов углерода, 4) COR8; или 5) (СН2)nR5 или (CH2)nRdCO2Re; где n в каждом случае означает 1 или 2, Rd в каждом случае независимо выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; и Re в каждом случае независимо выбран из алкила или циклоалкила, каждый из которых имеет до 12 атомов углерода, или водорода;
или R1 и R2 вместе образуют замещенную или незамещенную моноциклическую или бициклическую группу, содержащую до 12 атомов углерода, и необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома или гетерогруппы, независимо выбранные из О, N, или NR10, где любой необязательный заместитель на этой циклической группе, выбран из: 1) циклоалкила, имеющего до 6 атомов углерода; или 2) алкила, имеющий до 2 атомов углерода;
R3 выбран из: 1) циано; 2) замещенного или незамещенного алкила, имеющего до 12 атомов углерода; 3) замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного 5-, 6- или 7-членного гетероциклила или гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетерогруппы, независимо выбранных из О, N, S, NR10, SO2 или СО; любые из которых имеют до 12 атомов углерода; или 4) CO2R6, COR8, SO2R8, SO2NR6R7, CONR6R7, C(S)NR6R7, C(=NH)OR8, C(S)NHC(O)OR8 или C(S)SR8, где, когда R3 является алкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом, R3 необязательно имеет до трех заместителей, независимо выбранных из R11;
R4 в каждом случае независимо выбран из: 1) галогена, гидрокси или циано; или 2) алкила, алкокси, галогенокси или галогеналкокси, каждый из которых имеет до 4 атомов углерода; и m является целым числом от 1-3 включительно;
R5 в каждом случае независимо выбран из: 1) замещенного или незамещенного циклоалкила, гетероциклила или гетероарила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из: 1) водорода, 2) алкила, циклоалкила или галогеналкила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, или 3) замещенного или незамещенного арила, аралкила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил или гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из O, N, S, NR10, SO2 или CO;
R8 в каждом случае независимо выбран из: 1) алкила, циклоалкила или галогеналкила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, или 2) замещенного или незамещенного арила, гетероциклила или гетероарила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклила или гетероарила содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R10 в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода; или 2) алкила, циклоалкила, галогеналкила, арила или аралкила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода;
R11 независимо выбран из:
1) галогена, гидроксила или циано;
2) алкила, галогеналкила, алкокси, циклоалкила, или алкоксикарбонила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода;
3) замещенного или незамещенного гетероарила и гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; где любой замещенный гетероарил или гетероциклил имеет до трех заместителей, независимо выбранных из алкила, имеющего до 12 атомов углерода, или гидроксила; или
4) -CO-Z2-R13, -CO-R12, -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -NR15R16, -Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13, -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13, -O-(CH2)r-CO-Z2-R13, -O-(CH2)r-R14, -O-R12-(CH2)r-R13, -O-R14-CO-O-R13, -O-(CH2)r-R12, -O-(CH2)r-NR'R'', -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13, -O-(CH2)r-SR8, -O-(CH2)r-CO2-R13, -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-CONR'R'', -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13, -O-(CH2)r-SO2R8, -O-(CH2)r-R13, -O-(CH2)r-OR13, -S-(CH2)r-CONR'R'', -SO2-(CH2)r-OR13, -SO2-(CH2)r-CONR'R'', -(CH2)r-O-CO-R8, -(CH2)r-R12, -(CH2)r-R13, -(CH2)r-NH-(CH2)r-OR13, -(CH2)r-CO-Z2-R13, -(CH2)r-Z2-R13, -(CH2)r-NH-CO-Z2-R13, или -алкенилен-CO2-(СН2)r-R13;
r в каждом случае независимо обозначает 1, 2 или 3;
R12 в каждом случае независимо выбран из замещенного или незамещенного гетероциклила, имеющего до 12 атомов углерода, содержащего по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; где каждый замещенный гетероциклил имеет до трех заместителей, независимо выбранных из ацила, алкила, или алкоксикарбонила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, или -СООН;
R13 в каждом случае независимо выбран из: 1) водорода, или 2) циклоалкила, арила, галогеналкила, гетероциклила или алкильной группы, необязательно замещенной по меньшей мере одним гидроксилом, любые их которых имеют до 12 атомов углерода, где любой из гетероциклилов содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
R14 в каждом случае независимо выбран из гетероциклила, циклоалкила или арила, любые из которых имеют до 12 атомов углерода, где любой гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО;
Ζ2 в каждом случае независимо выбран из NR10 или О;
R' и R'' независимо выбраны из водорода или алкила, имеющего до 12 атомов углерода; и
R15 и R16 в каждом случае независимо выбраны из 1) водорода; 2) алкила, имеющего до 12 атомов углерода, или 3) -(CH2)r-O-R13, -(CH2)r-R14, -COR13, -(CH2)-CO-Z2-R13, -CO2R13, -CO2-(CH2)r-R13, -CO2-(CH2)r-R12, -CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13, -CO2-(CH2)-OR13, -CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13, -CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13 или CO-NH-(CH2)r-OR13;
или R15 и R16 вместе образуют замещенную или незамещенную циклическую группу, содержащую до 12 атомов углерода, необязательно содержащую по меньшей мере один дополнительный гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; где любая замещенная циклическая группа имеет до трех заместителей, независимо выбранных из: 1) гидроксила; 2) алкила или гетероарила, каждые из которых имеют до 12 атомов углерода, где любой гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S или NR10, или 3) COOR13; -Z2-(CH2)-R13, -COR13, -CO2-(CH2)r-R13, -CO(CH2)r-O-R13, -(CH2)r-CO2-R13, -SO2R8, -SO2NR'R'' или -NR'R''; и
где -(СН2)r-линкерная группа в каждом случае необязательно замещена по меньшей мере одной группой, независимо выбранной из гидроксила, амино или алкила, имеющего до 3 атомов углерода;
где, когда R1 и R2 не образуют моноциклическую или бициклическую группу, R1 и R2 необязательно замещают 1 или 2 заместителями, и эти заместители независимо выбраны из: 1) алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, арила, гетероарила или гетероциклила, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероциклил содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S, NR10, SO2 или СО; или 2) галогена, циано или гидроксила;
когда R1 и R2 вместе образуют моноциклическую или бициклическую группу, эта моноциклическая или бициклическая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из: 1) галогена, циано или гидроксила; 2) алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкил-замещенного алкила, алкоксиалкила, циклоалкокси, галогеналкокси, арила, арилокси, аралкила, гетероарила или гетероарилокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода, где любой гетероарил или гетероарилокси содержит по меньшей мере один гетероатом или гетерогруппу, независимо выбранные из О, N, S или NR10; или 3) CO2R6, (CH2)qCOR8, SO2R8, SO2NR6R7 или CONR6R7; или 4) (СН2)qCO2(СН2)qCH3, где q независимо выбран из целого числа от 0 до 3 включительно
R4, R6, R7 и R8 необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, и эти заместители независимо выбраны из: 1) галогена, гидрокси, циано или NR6R7; или 2) алкила или алкокси, любой из которых имеет до 12 атомов углерода; и
R5 необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из: 1) галогена, гидрокси, циано или NR6R7; или 2) алкила или алкокси, каждый из которых имеет до 12 атомов углерода; или 3) (CH2)tORj или (CH2)tCOORj, где является целым числом от 1 до 3 включительно, и Rj является водородом или алкилом, имеющим до 12 атомов углерода.
4. Композиция по п. 1, где формула (II) определяется следующим образом
Figure 00000013
или ее стереоизомер или ее фармацевтически приемлемая соль,
где R представляет собой
Figure 00000014
,
Figure 00000015
или
Figure 00000016
;
R1 и R2 независимо выбраны из водорода, ацила, галогеналкила, -(CHRe)qR3, необязательно замещенной группы, выбранной из алкила или циклоалкила, где необязательный заместитель в каждом случае необязательно выбран из галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила или алкокси;
R3 является группой, выбранной из алкокси, галогенакокси, циклоалкила, арила, гетероциклила или гетероарила, где R3 необязательно замещен группой, выбранной из галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила или алкокси;
Ra в каждом случае независимо выбран из галогена, циано, гидрокси, алкила, галогеналкила или алкокси;
Rb в каждом случае независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси, или галогеналкокси;
Rc независимо выбран из водорода, циано, галогена, -C(=O)-Rf, -CONRgRh, -С(=O)-CH=CH-NRiRj, необязательно замещенной группы, выбранной из циклоалкила, арила, гетероарильного или гетероциклического кольца, где необязательный заместитель в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила или галогеналкокси;
Rd обозначает водород или алкил;
Re в каждом случае независимо выбран из водорода, алкила или алкокси;
Rf обозначает водород или алкил;
Rg и Rh независимо представляют собой водород или алкил;
Ri и Rj независимо представляют собой водород или алкил;
m обозначает 0, 1 или 2;
n обозначает 0, 1, 2 или 3;
p обозначает 1 или 2; и
q обозначает 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
5. Композиция по п. 1, где формула (III) определяется следующим образом
Figure 00000017
или ее стереоизомер или ее фармацевтически приемлемая соль,
где R обозначает водород или
Figure 00000018
;
X представляет собой -СН или -N;
R1 и R2 обозначают выбранные независимо один от другого водород, ацил, алкил или -(СН2)р-циклоалкил;
Ra и Raa обозначают выбранные независимо один от другого водород или алкил;
Rb в каждом случае независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси или галогеналкокси;
Rc в каждом случае независимо выбран из водорода, циано, галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, -COORd, -C(=O)-Re, -CONRgRh -С(=O)-СН=СН-NRiRj, -NHCORt, необязательно замещенной группы, выбранной из циклоалкила, арила, гетероарила или гетероарильного или гетероциклильного кольца, где необязательный заместитель в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила или галогеналкокси;
Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rj в каждом случае независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
Rt выбран из водорода, алкила или циклоалкила;
n обозначает 0, 1, 2, или 3;
p обозначает 0, 1 или 2; и
q обозначает 1 или 2.
6. Композиция по п. 1, в которой улучшающий растворимость материал является неионизируемым целлюлозным полимером и выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы ацетата, гидроксипропилцеллюлозы ацетата, гидроксиэтилэтилцеллюлозы и их комбинаций.
7. Композиция по п. 1, в которой улучшающий растворимость материал является ионизируемым целлюлозным полимером и выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцината, гидроксипропилцеллюлозы ацетата-сукцината, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцината, гидроксиэтилцеллюлозы ацетата-сукцината, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксиэтилметил целлюлозы ацетата-сукцината, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетата-фталата, карбоксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, этилкарбоксиметил целлюлозы, целлюлозы ацетата-фталата, метилцеллюлозы фталата-ацетата, этилцеллюлозы ацетата-фталата, гидроксипропилцеллюлозы ацетата-фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-фталата, гидроксипропилцеллюлозы ацетата-фталата-сукцината, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината-фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцината-фталата, целлюлозы пропионата-фталата, гидроксипропилцеллюлозы бутирата-фталата, целлюлозы ацетата-тримеллитата, метилцеллюлозы ацетата-тримеллитата, этилцеллюлозы ацетата-тримеллитата, гидроксипропилцеллюлозы ацетата-тримеллитата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-тримеллитата, гидроксипропилцеллюлозы ацетат-тримеллитат-сукцината, целлюлозы пропионат-тримеллитата, целлюлозы бутират-тримеллитата, целлюлозы ацетат-терефталата, целлюлозы ацетат-изофталата, целлюлозы ацетат-пиридинкарбоксилата, салициловой кислоты целлюлозы ацетата, гидроксипропил салициловой кислоты целлюлозы ацетата, этилбензойной кислоты целлюлозы ацетата, гидроксипропил этилбензойной кислоты целлюлозы ацетата, этилфталевой кислоты целлюлозы ацетата, этилникотиновой кислоты целлюлозы ацетата, этилпиколиновой кислоты целлюлозы ацетата и комбинаций, содержащих один или несколько из вышеуказанных материалов.
8. Композиция по п. 6 или 7, в которой улучшающий растворимость материал указанной композиции составляет от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 80 масс. % этой композиции.
9. Композиция по п. 1, в которой смачивающий агент (агенты) выбраны из группы, содержащей жирные кислоты, алкилсульфонаты, хлорид бензалкония, диоктилнатрийсульфосукцинат (Docusate Sodium) и лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, Vitamin Ε TPGS, сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбитана и жирных кислот, полиоксиэтиленовые касторовые масла, гидрогенизированные касторовые масла, натрий-таурохолевой кислоты, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохинолина, лецитина, других фосфолипидов и моно- и диглицеридов, глицеридов полиоксиэтилен-жирных кислот, стеаринового спирта, цетостеарилового спирта, холестерина, полиоксиэтиленрицинового масла, полиэтиленгликольглицеридов, полоксамеров и комбинаций, содержащих один или несколько из вышеупомянутых материалов.
10. Композиция по п. 9, в которой смачивающий агент указанной композиции составляет до приблизительно 15 масс. % от этой композиции.
11. Композиция по п. 1, в которой ингибитор СЕТР обработан улучшающим растворимость материалом в форме твердой аморфной дисперсии или твердого раствора или простой физической смеси добавления.
12. Композиция, содержащая твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР, имеющего формулу (I) или (Ia') или (II) или (III) и по меньшей мере один улучшающий растворимость материал.
13. Композиция по п. 12, в которой указанная твердая аморфная дисперсия по существу гомогенно распределена по всему улучшающему растворимость материалу.
14. Композиция по п. 12, в которой указанный ингибитор СЕТР по меньшей мере на 10% находится в аморфном состоянии в указанной композиции.
15. Композиция, содержащая ингибитор СЕТР формулы (I), (Ia'), (II) или (III) и по меньшей мере один улучшающий растворимость материал, где указанная композиция высвобождает не более, чем 50% вещества в периоде 30 минут в 900 мл упрощенной имитированной кишечной жидкости, имеющей pH 6,5, при тестировании в приборе USP Туре 2 при 25 об/мин и 37°С.
16. Композиция по п. 15, которая выделяет не более, чем 75% вещества, в периоде 60 минут.
17. Композиция по п. 15, которая выделяет не более, чем 90% вещества, в периоде 360 минут.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая дисперсию ингибитора СЕТР и улучшающий растворимость материал, где указанная дисперсия распылена на инертном носителе в жидком состоянии с образованием твердой аморфной дисперсии, где по меньшей мере 10 масс. % указанного ингибитора СЕТР является некристаллическими и где указанный ингибитор СЕТР имеет растворимость в водном растворе в отсутствие указанного улучшающего растворимость материала, меньшую, чем 2 мкг/мл при любом pH от в диапазоне 1-8.
19. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий:
a) растворение ингибитора СЕТР, имеющего формулу (I) или (Ia') или (II) или (III), и по меньшей мере одного улучшающего растворимость материала в одном или нескольких растворителях,
b) необязательно, добавление одного или более смачивающих агентов в смесь со стадии а,
c) распылительную сушку смеси со стадии b для удаления растворителя и для получения твердой аморфной дисперсии,
d) сбор высушенного распылительной сушкой твердого аморфного дисперсионного порошка, и
e) комбинирование твердого аморфного дисперсионного порошка со стадии d с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для получения желаемой лекарственной формы.
20. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий:
а) растворение ингибитора СЕТР, имеющего формулу (I) или (Ia') или (II) или (III), и по меньшей мере одного улучшающего растворимость материала в одном или более растворителях,
b) необязательно, добавление одного или более смачивающих агентов к смеси со стадии а,
c) распыление смеси со стадии b на инертный носитель,
d) сбор носителя со слоистой твердой аморфной дисперсией, и
e) комбинирование указанного носителя со слоистой твердой аморфной дисперсией со стадии d с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением желаемой лекарственной формы.
21. Способ по п. 19 или 20, в котором растворитель выбран из группы, содержащей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, пропилацетат, ацетонитрил, метиленхлорид, толуол, 1,1,1-трихлорэтан, диметилацетамид, диметилсульфоксид и комбинации одного или более из вышеупомянутых материалов.
22. Способ по п. 20, в котором инертный носитель выбран из группы, содержащей кристаллическую лактозу, кристаллический хлорид натрия, сферические продукты грануляции кристаллической целлюлозы (товарное название: AVICEL(®SP), сферический продукт грануляции кристаллической целлюлозы и лактозы (товарное название: NONPAREIL(® NP-5 и NP-7), сферической продукт грануляции очищенной сахарозы (товарное название: NONPAREIL(®-103), сферической продукт грануляции лактозы и альфа-конвертированного крахмала и комбинаций, содержащих один или более из вышеупомянутых материалов.
23. Композиция, содержащая ингибитор СЕТР формулы (I) или (Ia') или (II) или (III) и по меньшей мере один улучшающий растворимость материал, где указанная композиция при введении млекопитающему обеспечивает профиль площади под кривой (AUC0-48) в состояниях сытости и голода с отношением приблизительно 1 к 3.
24. Композиция, содержащая ингибитор СЕТР формулы (I) или (Ia') или (II) или (III) и по меньшей мере один улучшающий растворимость материал, где указанная композиция при введении млекопитающему обеспечивает максимальный профиль в плазме (Cmax) в состояниях сытости и голода с соотношением приблизительно 1 к 3.
25. Способ лечения или предотвращения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечнососудистых нарушений, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, инсульта, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертензии, васкулярных осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии путем введения композиции по любому из предшествующих пунктов формулы.
26. Способ по п. 25, дополнительно включающий в себя предотвращение или задержку рецидива некоторых заболеваний или вредных событий, таких как инфаркт миокарда, ишемия, сердечная ишемия и инсульт.
27. Композиция по п. 1, в которой ингибитор СЕТР выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
или их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
28. Композиция по п. 1, в которой ингибитор СЕТР выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
или их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
29. Композиция по п. 1, в которой ингибитор СЕТР выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
или их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
30. Композиция по п. 1, в которой ингибитор СЕТР выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
или их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей.
RU2015123632A 2012-11-19 2013-11-19 Фармацевтические композиции ингибиторов сетр RU2015123632A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4811/CHE/2012 2012-11-19
IN4811CH2012 2012-11-19
PCT/IB2013/002909 WO2014076568A2 (en) 2012-11-19 2013-11-19 Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015123632A true RU2015123632A (ru) 2017-01-10

Family

ID=50114401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015123632A RU2015123632A (ru) 2012-11-19 2013-11-19 Фармацевтические композиции ингибиторов сетр

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20170071930A1 (ru)
EP (1) EP2919765A2 (ru)
JP (1) JP2016503420A (ru)
KR (1) KR20150084873A (ru)
CN (1) CN104918608A (ru)
AU (1) AU2013346501B2 (ru)
BR (1) BR112015011515A2 (ru)
CA (1) CA2891502A1 (ru)
HK (1) HK1214160A1 (ru)
MX (1) MX2015006223A (ru)
RU (1) RU2015123632A (ru)
WO (1) WO2014076568A2 (ru)
ZA (1) ZA201503552B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160000799A1 (en) * 2013-02-21 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
EP3345601A4 (en) * 2015-09-03 2019-05-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF
WO2019043018A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Dalcor Pharma Uk Ltd., Stockport Zug Branch METHODS OF TREATING OR PREVENTING CARDIOVASCULAR DISORDERS AND REDUCING THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS
JP7378393B2 (ja) * 2017-11-10 2023-11-13 オースティンピーエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 改善された薬物製剤
CN112888432A (zh) 2018-08-09 2021-06-01 英国达科(莱得海德)制药有限公司-楚歌分公司 用于延迟新发作2型糖尿病的发生和用于减慢2型糖尿病的进展和治疗2型糖尿病的方法
US20220064204A1 (en) * 2018-12-19 2022-03-03 Galecto Biotech Ab Amorphous form of 5-bromopyridin-3-yl 3-deoxy-3-[4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl]-1-thio-alpha-d-galactopyranoside
SG11202107468YA (en) 2019-03-07 2021-08-30 Dalcor Pharma Uk Ltd Leatherhead Methods for treating or preventing heart failure and reducing risk of heart failure

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3883098T2 (de) * 1987-07-08 1993-12-02 American Home Prod Sprühgetrocknete Ibuprofen-Zusammensetzungen.
US5474989A (en) 1988-11-11 1995-12-12 Kurita Water Industries, Ltd. Drug composition
DK0580860T4 (da) 1991-04-16 2005-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
KR19990044257A (ko) 1996-05-20 1999-06-25 디르크 반테 생체이용율이 개선된 항진균성 조성물
EP1745774A3 (en) * 1997-08-11 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
KR100602725B1 (ko) 1998-12-11 2006-07-20 파마솔루션스, 인코포레이티드 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물
EP1027885B1 (en) 1999-02-09 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Basic drug compositions with enhanced bioavailability
DE60020732T2 (de) 1999-12-20 2006-05-11 Kerkhof, Nicholas J., Rio Vista Verfahren zur herstellung von nanometer partikeln durch fliessbett- sprühtrocknung
HUP0303700A3 (en) 2000-07-17 2006-07-28 Astellas Pharma Inc Chuo Ku Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6869617B2 (en) 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
RU2006102981A (ru) * 2003-08-04 2007-09-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы
US9040558B2 (en) * 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8828438B2 (en) * 2005-05-31 2014-09-09 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase
CN101378731B (zh) 2006-02-09 2014-03-05 默沙东公司 Cetp抑制剂的聚合物制剂
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
KR101172120B1 (ko) * 2006-05-10 2012-08-10 노파르티스 아게 Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이시클릭 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
HK1214160A1 (zh) 2016-07-22
US20170071930A1 (en) 2017-03-16
CA2891502A1 (en) 2014-05-22
CN104918608A (zh) 2015-09-16
ZA201503552B (en) 2016-11-30
WO2014076568A3 (en) 2014-07-24
AU2013346501B2 (en) 2017-07-13
WO2014076568A2 (en) 2014-05-22
JP2016503420A (ja) 2016-02-04
EP2919765A2 (en) 2015-09-23
BR112015011515A2 (pt) 2017-08-22
MX2015006223A (es) 2015-09-25
KR20150084873A (ko) 2015-07-22
AU2013346501A1 (en) 2015-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015123632A (ru) Фармацевтические композиции ингибиторов сетр
RU2663911C2 (ru) Применение агонистов формилпептидного рецептора 2 для лечения воспалительных заболеваний глаз
JP2018188478A (ja) 肝疾患を処置する方法
US10085941B2 (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil
US8669257B2 (en) Phenazine derivatives and uses thereof as potassium channel modulators
WO2011147198A1 (en) Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
US20120142701A1 (en) Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
MX2009001279A (es) Analogos de niacina no eritematosos, y metodos para utilizar los mismos.
JPS6360936A (ja) 複合薬剤
JP2017515821A (ja) リファキシミンの新規溶媒和物結晶形、生成物、組成物及びそれらの使用
KR102442103B1 (ko) 캐스파제 저해제의 프로드럭
SK15499A3 (en) Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells
WO2016078481A1 (zh) 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
WO2018185098A1 (en) Methods of preventing or treating ophthalmic diseases
JP2022516437A (ja) ５－ブロモピリジン－３－イル３－デオキシ－３－［４－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］－１－チオ－α－Ｄ－ガラクトピラノシドの非晶質形態
KR20210090201A (ko) 6-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)니코틴아미드를 포함하는 무정형 고체 분산액
JP2007513937A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤を含む組成物
CN103044509B (zh) γ-胞嘧啶核苷-5’-三磷酸二钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
BR102012020648A2 (pt) Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN110981888A (zh) N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用
KR20200139127A (ko) 설파살라진 염 조성물 및 이의 사용 방법
KR20190064208A (ko) 피마살탄을 포함하는 고체 분산체
WO2017149550A1 (en) Amorphous form of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide
JPH08506096A (ja) カルシウムチャンネル阻害剤および酸化防止剤を用いた虚血症の治療
WO2023086432A1 (en) Prodrugs of neurosteroid analogs and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180518