TW202400576A - 嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途。具體地，本發明揭露通式(I’)所示的化合物、其製備方法、含有其的醫藥組成物，以及其作為泛素特異性蛋白酶1(USP1)抑制劑的用途，特別是其治療或預防癌症的用途。通式(I’)中各基團的定義與說明書中相同。

Description

嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
本發明關於一類具有USP1抑制作用的化合物及其組成物，及其在製備與治療USP1酶相關疾病的藥物中的應用。具體關於式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
泛素化是一種動態、可逆的過程，涉及去泛素化酶(DUB)家族，人體存在約100種DUBs，可分為半胱胺酸蛋白酶家族和金屬蛋白酶家族。其中，半胱胺酸蛋白酶家族主要包括泛素特異性蛋白酶(USPs)、泛素羧基末端水解酶(UCHs)、Machado-Josephin結構域蛋白酶(MJDs)、MINDY蛋白酶(MINDYs)以及卵巢癌結構域蛋白酶(OTUs)。USPs家族是已知的去泛素化酶中數量最多的家族，人類基因編碼的有50餘種，它藉由調控受質蛋白酶，在細胞週期、信號轉導、DNA損傷修復、染色體易位以及基因轉錄等多種生理學功能中發揮作用。
USP1屬於DUB的USP亞家族，其本身並無顯著活性，但是在與UAF1結合形成異二聚複合物(USP1/UAF1)後獲得完全的酶促活性，調控與癌症有關的多個途徑的細胞靶標。例如，USP1/UAF1複合物使跨損傷合成(TLS)過程中的一個關鍵蛋白單泛素化增殖細胞核抗原(PCNA)去泛素化以阻止其過度修 復，以及使範可尼貧血症(FA)通路中的一個關鍵蛋白單泛素化範可尼貧血互補群D2(FAND2)去泛素化以阻斷細胞進行不正當的TLS修復，進而保證基因組穩定性等。這兩條DNA損傷響應(DDR)途徑是修復由DNA交聯劑(如順鉑、絲裂黴素和紫外線輻射)誘導的DNA損傷的關鍵途徑。USP1也可與ID蛋白等相互作用，藉由去泛素化作用，穩定ID蛋白等在細胞中的表達。例如，在骨肉瘤細胞中，USP1可以去泛素化ID1、ID2、ID3，促進細胞增殖，抑制USP1可以提高骨肉瘤細胞對化療的敏感性。此外，研究證實USP1與多種腫瘤治療藥物耐藥性的產生密切相關，例如，在具有順鉑耐藥性的非小細胞肺癌(NSCLC)細胞中，USP1的表達量高，減弱USP1可以顯著增強細胞對順鉑的敏感性；在乳腺癌細胞中，USP1高表達，促進乳腺癌細胞增殖並與乳腺癌預後差密切相關。文獻(J.Med.Chem.2014,57,8099-8110，Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of N-Benzyl-2-phenylpyrimidin-4-amine Derivatives as Potent USP1/UAF1 Deubiquitinase Inhibitors with Anticancer Activity against Nonsmall Cell Lung Cancer)報導，USP1抑制劑ML323等化合物可用於非小細胞肺癌；文獻(Cui S-Z,Lei Z-Y,Guan T-P,et al.Targeting USP1-dependent KDM4A protein stability as a potential prostate cancer therapy. Cancer Sci.2020；00：1-15.)報導，USP1抑制劑被用於***癌的潛在治療藥物。綜上所述，USP1有望成為治療多種癌症和其它疾病的熱門靶點。
本發明提供了一種通式(I’)所示的化合物，
Figure 112116075-A0202-12-0003-4
或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，
其中，
R選自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、與5-10員雜芳基稠合的C6-10芳基和
Figure 112116075-A0202-12-0003-5
，上述基團各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
環A和環B各自獨立地選自C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，且環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
L選自化學鍵、-O-、-S-、-C1-6亞(伸)烷基-、-O-C1-6亞(伸)烷基-、-C1-6亞(伸)烷基-O-、-S-C1-6亞(伸)烷基-和-C1-6亞(伸)烷基-S-；
Ra和Rb各自獨立地選自H原子、-CN、C1-6烷基、-OH、鹵素、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基；或者Ra和Rb一起形成側氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；
R2選自H原子、-OH、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，其中該C1-6烷基或-C1-6烷基-C6-10芳基視需要被一個或多個R1取代；
R3選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、磷醯基、亞磷醯基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷 氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和-C1-6亞(伸)烷基-C(O)-O-C1-6烷基，其中該-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基；
或者，R2和R3與它們所連接的原子一起形成環C，該環C為5-7員雜芳基或5-7員雜環基，該5-7員雜芳基或5-7員雜環基中的雜原子為O或N，進一步的，該5-7員雜環基選自嗎啉基、3-嗎啉酮基、吡咯烷基、2-噁唑烷酮基和2-吡咯烷酮基，且該環C視需要被一個或多個R1取代；
或者，R3和R4與它們所連接的原子一起形成環D，該環D為5-7員雜芳基或5-7員雜環基，且該環D視需要被一個或多個R1取代；
R5選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、與5-10員雜芳基稠合的C6-10芳基、與3-8員雜環基稠合的C6-10芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
R1在各出現處獨立地選自D原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、側氧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-O-C1-6亞烷基-O-C1-6烷基，其 中該C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被選自D原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基的一個或多個取代基取代；並且
n為0-8之間的整數。
在一些實施方案中，通式(I’)所示的化合物為通式(I)所示的化合物，
Figure 112116075-A0202-12-0005-6
其中，環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中所定義。
在一些實施方案中，在通式(I’)或(I)所示的化合物中，
R2選自H原子、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基和5-7員雜環基，其中該C1-6烷基或-C1-6烷基-C6-10芳基視需要被一個或多個R1取代，R1如通式(I’)中所定義；
較佳地，R2選自H原子、-CN、甲基、三氘甲基、乙炔基、丙炔基、四氫呋喃基、環丙基、甲氧基和羥基；
R3選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、5-7員雜環基和-C1-6亞烷基-C(O)-O-C1-6烷基，其中該C1-6羥烷基和5-7員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C1-6烷基取代；
較佳地，R3選自H原子、甲氧基、三氟甲基、Cl原子、-CN、異丙氧基、乙 炔基、二氟甲氧基、嗎啉基、
Figure 112116075-A0202-12-0006-11
、-OH、
Figure 112116075-A0202-12-0006-9
、F原子、羥甲基和
Figure 112116075-A0202-12-0006-8
；並且
R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；
較佳地，R4為H原子。
在一些實施方案中，通式(I’)或(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物，
Figure 112116075-A0202-12-0006-7
其中，環C選自
Figure 112116075-A0202-12-0006-14
、
Figure 112116075-A0202-12-0006-13
、
Figure 112116075-A0202-12-0006-16
、
Figure 112116075-A0202-12-0006-17
和
Figure 112116075-A0202-12-0006-18
；
R6在各出現處獨立地為H或C1-C6烷基，或者兩個R6與它們所連接的原子一起形成C3-8環烷基或3-8員雜環基；並且
環A、環B、L、Ra、Rb、R4、R5和n如通式(I’)中所定義；
特別地，
R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳R4為H原子。
在一些實施方案中，通式(I’)所示的化合物為通式(III)所示的化合物，
Figure 112116075-A0202-12-0007-19
其中，環D選自
Figure 112116075-A0202-12-0007-20
、
Figure 112116075-A0202-12-0007-21
和
Figure 112116075-A0202-12-0007-22
、
Figure 112116075-A0202-12-0007-23
和
Figure 112116075-A0202-12-0007-24
，上述基團各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；並且
R、Ra、Rb、R1、R2、R5和n如通式(I’)中所定義；
特別地，R2選自H原子、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基，其中該C1-6烷基或C1-6烷基-C6-10芳基視需要被一個或多個R1取代，R1如通式(I’)中所定義；
較佳地，R2為H原子或
Figure 112116075-A0202-12-0007-25
。
在一些實施方案中，在通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物中，
環A和環B各自獨立地選自苯基、哌啶基、環己基、環丙基、環丁基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、五環辛烷基、異吲哚啉酮基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、哌啶-2,6-二酮基、噻吩基、呋喃基、環戊基、吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、萘基、吡咯基、吡嗪基、噠嗪基、***基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚啉酮基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、蝶啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基和立方烷基，且環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個R1取代，R1如通式(I’)中所定義；
L選自化學鍵、-O-、-O-C1-6亞(伸)烷基-和-C1-6亞(伸)烷基-O-；
特別地，
Figure 112116075-A0202-12-0008-31
選自
Figure 112116075-A0202-12-0008-26
、
Figure 112116075-A0202-12-0008-29
、
Figure 112116075-A0202-12-0008-32
Figure 112116075-A0202-12-0008-33
和
Figure 112116075-A0202-12-0008-34
，且環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個R1取代，R1如通式(I’)中所定義；
更特別地，
Figure 112116075-A0202-12-0008-35
選自、
Figure 112116075-A0202-12-0008-36
、
Figure 112116075-A0202-12-0008-37
Figure 112116075-A0202-12-0009-39
在一些實施方案中，在通式(I’)所示的化合物中，
R為C6-10芳基或與5-6員雜芳基稠合的C6-10芳基，上述基團各自獨立地視需要被選自側氧基、C1-6烷基、-O-C1-6亞(伸)烷基-O-C1-6烷基取代的一個或多個取代基取代；
特別地，R為
Figure 112116075-A0202-12-0010-40
或
Figure 112116075-A0202-12-0010-41
；
R2選自H原子、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基；較佳地，R2為H原子；
R3選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基；較佳地，R3為甲氧基；
R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，R4為H原子；
或者，R3和R4與它們所連接的原子一起形成環D，該環D為5-7員雜芳基或5-7員雜環基，較佳為呋喃基。
在一些實施方案中，在通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物中，
R5選自C6-10芳基、5-6員雜芳基、與5-6員雜環基稠合的C6-10芳基和與5-6員雜芳基稠合的C6-10芳基，較佳選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚啉基和異噁唑基，該C6-10芳基、5-6員雜芳基、與5-6員雜環基稠合的C6-10芳基和與5-6員雜芳基稠合的C6-10芳基各自獨立地視需要被選自-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基和C3-6環烷基的一個或多個取代基取代；
特別地，R5選自
Figure 112116075-A0202-12-0011-44
、
Figure 112116075-A0202-12-0011-49
、
Figure 112116075-A0202-12-0011-46
、
Figure 112116075-A0202-12-0011-47
、
Figure 112116075-A0202-12-0011-48
、
Figure 112116075-A0202-12-0011-43
在一些實施方案中，在通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物中，n為0或1。
在一些實施方案中，在通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物中，Ra和Rb各自獨立地選自H原子、-CN、C1-6烷基、-OH和鹵素；
較佳地，Ra和Rb各自獨立地為H原子或-CN。
本發明典型的通式(I)或通式(I’)化合物包括但不限於以下化合物：
Figure 112116075-A0202-12-0011-42
Figure 112116075-A0202-12-0012-50
Figure 112116075-A0202-12-0013-51
Figure 112116075-A0202-12-0014-52
Figure 112116075-A0202-12-0015-53
Figure 112116075-A0202-12-0016-54
Figure 112116075-A0202-12-0017-55
Figure 112116075-A0202-12-0018-56
Figure 112116075-A0202-12-0019-57
Figure 112116075-A0202-12-0020-58
本發明還提供了一種製備通式(I’)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 112116075-A0202-12-0020-59
通式(IA)所示的化合物與通式(IB’)所示的化合物反應以得到通式(I’)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
R、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0021-60
通式(IC’)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(I’)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
R、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0021-61
通式(IE)所示的化合物與通式(IB’)所示的化合物反應以得到通式(IF’)所示的化合物，通式(IF’)所示的化合物經脫保護得到通式(I’)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R2為羥基；
R、Ra、Rb、R3至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0022-63
通式(IG’)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(IH’)所示的化合物，通式(IH’)所示的化合物經脫保護得到通式(I’)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R2為羥基；
R、Ra、Rb、R3至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0022-62
通式(IC’)所示的化合物與通式(IJ)所示的化合物反應以得到通式(I’)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
R、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中定義。
本發明還提供了一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：
Figure 112116075-A0202-12-0023-64
通式(IA)所示的化合物與通式(IB)所示的化合物反應以得到通式(I)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0023-65
通式(IC)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(I)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0023-66
通式(IE)所示的化合物與通式(IB)所示的化合物反應以得到通式(IF)所示的化合物，通式(IF)所示的化合物經脫保護得到通式(I)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R2為羥基；
環A、環B、L、Ra、Rb、R3至R5和n如通式(I’)中定義；
Figure 112116075-A0202-12-0024-68
通式(IG)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(IH)所示的化合物，通式(IH)所示的化合物經脫保護得到通式(I)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
R2為羥基；
環A、環B、L、Ra、Rb、R3至R5和n如通式(I’)中定義；
或者
Figure 112116075-A0202-12-0024-67
通式(IC)所示的化合物與通式(IJ)所示的化合物反應以得到通式(I)所示的化合物；
X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如通式(I’)中定義。
本發明還提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有至少一種通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
本發明涉及通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防與泛素特異性蛋白酶1(USP1)的抑制相關疾病或病症的藥物中的用途。
本發明涉及通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防癌症的藥物中的用途，特別地，該癌症選自肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌和乳腺癌。
本發明涉及通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其的醫藥組成物，其作作藥物。
本發明涉及通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防與泛素特異性蛋白酶1(USP1)的抑制相關疾病或病症。
本發明涉及通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防癌症，特別地，該癌症選自肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌和乳腺癌。
本發明涉及一種治療或預防與泛素特異性蛋白酶1(USP1)的抑制相關疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其的醫藥組成物。
本發明涉及一種治療或預防癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I’)、(I)、(II)或(III)所示的化合物或包含其醫藥組成物，特别地， 該癌症選自肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌和乳腺癌。
本發明的醫藥組成物可以是各種常規劑型，例如片劑，水混懸液，油混懸液，可分散粉末，可分散顆粒，乳劑，硬膠囊、軟膠囊，無菌注射水溶液，無菌注射水包油微乳，或栓劑。上述各劑型均可藉由常規的製備方法製得。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、***的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或藥學上可接受的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組成物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、 鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，該無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，該有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
術語“異構體”是指具有相同的組成和分子量、但物理和/或化學性質不同的化合物。結構差異可能在於構造(幾何異構體)或旋轉偏振光平面的能力(立體異構體)。就立體異構體而言，通式(I)的化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，並且可以作為外消旋體、外消旋混合物和作為單獨的對映異構體或非對映異構體存在。
術語“視需要””或“視需要地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中該事件或狀況發生的情況以及該事件或狀況不發生的情況。
術語“溶劑合物”是指由溶質和溶劑形成的可變化學計量的複合物。用於本申請目的的此類溶劑可能不會干擾溶質的生物活性。適合的溶劑的實例包括但不限於水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶劑分子的溶劑合物通常 稱為水合物。水合物包括含有化學計量的水的組成物，以及含有可變量的水的組成物。
如本文所使用，術語“疾病”或“疾患”或“病症”是指需要和/或希望治療的疾患且表示通常被視為病理疾患或功能的紊亂和/或異常，且它可表現為特定病徵、症狀和/或功能障礙的形式。本發明化合物抑制USP1蛋白質且可用於治療如增生性疾病的類疾病和疾患，其中抑制USP1蛋白質將提供益處。
“USP1”和“泛素特異性加工蛋白酶1”是指任何天然多肽或編碼USP1的多核苷酸。術語“USP1”涵蓋“全長”未加工的USP1多肽以及由在細胞內加工(例如移除信號肽)得到的任何形式的USP1。該術語也涵蓋USP1的天然存在的變體，例如由剪接變體和等位基因變體編碼者。本文所描述的USP1多肽可自多種來源，如自人體組織類型或自另一來源分離，或藉由重組或合成方法製備。
術語“癌症”和“腫瘤”是指或描述哺乳動物體內細胞群以不受調控的細胞生長為特徵的生理疾患。該術語涵蓋實體癌和血液/淋巴癌。癌症的實例包括但不限於DNA損傷修復路徑缺陷型癌症。癌症的其它實例包括但不限於肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌和乳腺癌(包括三陰性乳腺癌)。癌症可以是BRCA1或BRCA2野生型。癌症也可以是BRCA1或BRCA2突變型。癌症也可以是PARP抑制劑抗性或難治性癌症，或PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1或BRCA2突變型癌症。
當任何變量(例如R)在化合物的結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則該基團可以視需要地至多被2個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。
術語“烷基”指的是具有1-20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價烴基，較佳為C1-10烷基，更佳為C1-6烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-3-乙基己基、正癸基和3,3-二乙基己基。
術語“烯基”指的是具有2-6個(例如2、3、4、5和6個)碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的一價烴基，其中碳碳雙鍵可位於烯基內的任何位置，較佳為C2-5烯基。烯基的例子包括但不限於-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH=CH-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)=CH2。
術語“炔基”指的是具有2-6個(例如2、3、4、5和6個)碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈的一價烴基，其中碳碳三鍵可以位於炔基內的任何位置，較佳為C2-5炔基。炔基的例子包括但不限於-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH和-CH2-C≡C-CH3。
術語“環烷基”包括兩類，一類是常規環烷基，另一類是雜結構環烷基。
常規環烷基指的是具有3-20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個)碳原子的脂肪族的飽和或部分不飽和的一價環烴基，較佳為C3-12常規環烷基，更佳為C3-10常規環烷基，進一步佳為C3-8常規環烷基，最佳為C3-6常規環烷基。常規環烷基視需要包含一個或多個雙鍵或三鍵。
常規環烷基可以是單環烷基，單環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基。常規環烷基還可以是多環烷基(例如二環烷基、三環烷基、四環烷基和五環烷基)，多環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
術語“螺環烷基”指的是5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)螺環烷基，較佳為6-14員螺環烷基，更佳為7-10員螺環烷基。螺環烷基可為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基，更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0030-70
術語“稠環烷基”指的是5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)稠環烷基，較佳為6-14員稠環烷基，更佳為7-10員稠環烷基。稠環烷基可為雙環、三環、四環或五環以上稠環烷基，較佳為雙環或三環稠環烷基，更佳為5員/5員或5員/6員稠環烷基。稠環烷基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0031-71
術語“橋環烷基”指的是5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)橋環烷基，較佳為6-14員橋環烷基，更佳為7-10員橋環烷基。橋環烷基可為雙環、三環、四環或五環以上橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環橋環烷基，更佳為雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0031-72
術語“雜結構環烷基”包括與選自常規芳基、常規雜芳基和常規雜環基中的任意一個稠合的單環烷基、螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基，且連接位點位於相應常規環烷基上(指的是單環烷基、螺環烷基、稠環烷基或橋環烷基上)。雜結構環烷基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0031-73
術語“雜環基”包括兩類，一類是常規雜環基，另一類是雜結構雜環基。
常規雜環基指的是具有3-20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20個)環原子的脂肪族的飽和或部分不飽和的一價環烴基，且一個或多個環原子被選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2中的一個或多個要素取代，且取代後不形成-O-O-、-O-S-或-S-S-；較佳為C3-12常規雜環基，其 中1-4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳為C3-8常規雜環基，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；最佳為C5-7常規雜環基，其中1-2或1-3個是雜原子。
常規雜環基可為單環雜環基，單環雜環基的例子包括但不限於氧雜環丁基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基和吡喃基，較佳1,2,5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。常規雜環基還可為多環雜環基，多環雜環基包括螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基。
術語“螺雜環基”指5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)螺雜環基，較佳為6-14員螺雜環基，更佳為7-10員螺雜環基。螺雜環基可為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳為3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0032-74
術語“稠雜環基”指5-20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20員)稠雜環基，較佳為6-14員稠雜環基，更佳為7-10員稠雜環基。稠雜環基可為雙環、三環、四環或五環以上稠雜環基，較佳為雙環或三環稠雜環基，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0032-75
Figure 112116075-A0202-12-0033-76
術語“橋雜環基”指5-14員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14員)橋雜環基，較佳為6-14員橋雜環基，更佳為7-10員橋雜環基。橋雜環基可為雙環、三環、四環或五環以上橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環橋雜環基，更佳為雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0033-77
術語“雜結構雜環基”包括與選自常規芳基、常規雜芳基和常規環烷基中的任意一個稠合的單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基，且連接位點位於相應常規雜環基上(指的是單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基或橋環雜環基上)。雜結構雜環基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0033-78
術語“芳基”包括兩類，一類是常規芳基，另一類是雜結構芳基。
常規芳基指的是6-14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)芳香烴基，較佳為C6-10常規芳基，更佳為苯基、萘基、菲基或蒽基。
術語“雜結構芳基”包括與選自常規雜芳基、常規雜環基和常規環烷基中任意一個稠合的常規芳基，且連接位點位於常規芳基上。雜結構芳基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0034-80
術語“雜芳基”包括兩類，一類是常規雜芳基，另一類是雜結構雜芳基。
常規雜芳基指的是將5-14員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14員)芳香烴基中的1-4個(例如1、2、3和4個)碳原子替換為雜原子，其中雜原子選自氧、硫和氮。較佳地，環原子的個數為5-10，其中，含1-3個(例如1、2和3個)雜原子。更佳地，環原子的個數為5或6，其中，含1-2個雜原子。常規雜芳基的例子包括但不限於咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基，更佳為吡唑基或噻唑基。
術語“雜結構雜芳基”包括與選自常規芳基、常規環烷基和常規雜環基中的任意一個稠合的常規雜芳基，且連接位點位於常規雜芳基上。雜結構雜芳基的例子包括但不限於：
Figure 112116075-A0202-12-0034-79
術語“烷氧基”包括-O-烷基和-O-環烷基，其中，“烷基”和“環烷基”如上所定義。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基和環己基氧基。
術語“鹵烷基”指的是被一個或多個鹵素取代的烷基，其中，烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中，烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指的是-OH。
術語“鹵素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。
術語“胺基”指的是-NH2。
術語“氰基”指的是-CN。
術語“硝基”指的是-NO2。
術語“側氧基”指的是=O。
術語“羧基”指的是-C(=O)OH。
術語“巰基”指的是-SH。
術語“酯基”指的是-C(=O)O-烷基或-C(=O)O-環烷基，其中，烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指-C(=O)R，其中R選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。
符號“
Figure 112116075-A0202-12-0035-197
”指的是連接位點。
術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本發明化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本發明某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 112116075-A0202-12-0036-198
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 112116075-A0202-12-0036-199
”可以為“
Figure 112116075-A0202-12-0036-200
”或“
Figure 112116075-A0202-12-0036-201
”，或者同時包含“
Figure 112116075-A0202-12-0036-202
”和“
Figure 112116075-A0202-12-0036-203
”兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。
本發明的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本發明的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。
本發明的化合物包括其化合物的所有合適的同位素取代物。術語“同位素取代物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，較佳氘。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
下面藉由實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文己經詳細地描述了本發明，其中也揭露了其具體實施例方式，對所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為所屬技術領域具有通常知識者廣泛熟知。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
純度分析方法如下：採用Kinetex EVO C18(50×4.6mm，5μm，100Å)色譜管柱，乙腈-水為流動相進行梯度沖提，流速為1.5mL/min，檢測波長為220nm。
MS的測定用LC(Agilent 1260 Infinity II)/MS(G6125B單四級杆)質譜儀(生產商：安捷倫)(Photodiode Array Detector)。
化合物的結構藉由氫譜確定，設備型號為WNMR-I-400MHz。
製備液相色譜法使用Agilent 1260 Infinity II高效液相色譜儀(生產商：安捷倫)。色譜管柱為Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流動相：乙腈/水。
薄層色譜法(TLC)使用青島海洋化工GF254矽膠板，反應監測用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.20mm-0.25mm，分離純化用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得等公司。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積氮氣氣球。
反應溶劑，有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、***、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間，大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
如無特殊說明，不同溶劑的混合比例均為體積比例。
以下分別介紹通用中間體的合成，包括A系列、AA系列、B系列、BB系列、C系列、D系列以及由BB系列與C系列或D系列進一步合成的BBC系列、BBD系列。
通用中間體A1(2-(2-異丙基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0040-82
將2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺(化合物A1-1，5.0g,31.3mmol,1.00eq)，(2-異丙基苯基)硼酸(化合物A1-2，6.7g,40.7mmol,1.30eq，購自畢得醫藥)，碳酸鉀(13.0g,94.0mmol,3.00eq)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(2.3g,3.13mmol,0.10eq)依次加入到二噁烷(50.0mL)和水(12.5mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下反應16小時。然後，加入乙酸乙酯(500.0mL)攪拌10分鐘，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得淡黃色固體化合物A1(4.9g,63.3%產率，98.2%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.93(s,1H),7.32-7.36(m,3H),7.16-7.19(m,1H),6.71(s,2H),3.87(s,3H),3.44-3.50(m,1H),1.12(d,J=7.20Hz,6H)；LC-MS：m/z=244.2(M+H)+。
通用中間體A2(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-N-甲基-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0040-81
步驟1：化合物A2-3(6-環丙基嘧啶-4-醇)的合成
將化合物A2-1(200.0g,1.4mol,1.00eq)和化合物A2-2(292.0g,2.81mol,2.00eq)依次加入到甲醇(1.2L)中，0℃下分批加入甲醇鈉甲醇溶液(5.4M,1.3L,5.00 eq)，加完後升溫至20℃攪拌反應13小時。然後，0℃下加入冰醋酸調節pH至7~8，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得化合物A2-3(90.3g)。LC-MS：m/z=137.1(M+H)+。
步驟2：化合物A2-4(4-氯-6-環丙基嘧啶)的合成
將化合物A2-3(40.0g,293.0mmol,1.00eq)分批加入到三氯氧磷(180.0mL)中，加完後升溫至60℃攪拌2小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品溶於乙酸乙酯(400.0mL)和水(400.0mL)中，攪拌5分鐘，分取有機層，水層用乙酸乙酯(400.0mL)萃取2次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1-1/1)純化得到化合物A2-4(11.0g)。LC-MS：m/z=155.0(M+H)+。
步驟3：化合物A2-5(5-溴-4-氯-6-環丙基嘧啶)的合成
將化合物A2-4(11.0g,71.1mmol,1.00eq)溶於甲醇(150.0mL)，-60℃下緩慢加入溴素(34.1g,213.0mmol,3.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌2小時。然後，在0℃下加入飽和碳酸氫鈉溶液(200.0mL)和水(100.0mL)，攪拌5分鐘，二氯甲烷(200.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得化合物A2-5(7.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(s,1H),2.56-2.62(m,1H),1.23-1.26(m,2H),1.16-1.21(m,2H)；LC-MS：m/z=232.9(M+H)+。
步驟4：化合物A2-6(5-溴-4-環丙基-6-甲氧基嘧啶)的合成
將化合物A2-5(7.8g,33.4mmol,1.00eq)溶於甲醇(240.0mL)，0℃下加入甲醇鈉(18.0g,100.0mmol,3.00eq)，加完後升溫至30℃攪拌反應1小時，反應液真 空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1)純化得化合物A2-6(7.3g)。LC-MS：m/z=228.9(M+H)+。
步驟5：化合物A2-7((4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸)的合成
將化合物A2-6(10.3g,44.9mmol,1.00eq)和硼酸三異丙酯(11.8g,62.9mmol,1.40eq)溶於四氫呋喃(30.0mL)和甲苯(90.0mL)中，-70℃下滴加正丁基鋰(2.5M,25.1mL,1.40eq)，滴加完成後-70℃攪拌3小時。然後，-70℃下滴加1N鹽酸溶液(50.0mL)，加完後升溫至20℃攪拌0.5小時，後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7~8，乙酸乙酯(100.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(100.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得化合物A2-7(6.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.45(s,2H),3.84(s,3H),1.88-1.92(m,2H),0.93-1.01(m,4H)。
步驟6：中間體A2的合成
將化合物A2-8(1.2g,6.9mmol,1.0eq)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(505.0mg,0.7mmol,0.10eq)，碳酸鉀(2.9g,20.7mmol,3.00eq)依次加入到二噁烷(100.0mL)和水(25.0mL)中，氮氣置換3次，100℃氮氣氛圍下滴加溶於N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)的化合物A2-7(1.6g,8.3mmol,1.20eq)，加完後氮氣保護100℃下反應2小時。然後，反應液真空濃縮，加水(60.0mL)，乙酸乙酯(40.0mL)萃取2次，合併有機層，飽和食鹽水(40.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-10/1)純化得白色固體化合物A2(100.0mg,348μmol,5.0%產率，100%純度)。LC-MS：m/z=288.0(M+H)+。
通用中間體A3(4-氯-2-(2-異丙基苯基)-5-硝基嘧啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0043-83
步驟1：化合物A3-3(2-(2-異丙基苯基)-4-甲氧基-5-硝基嘧啶)的合成
將化合物A3-2(3.3g,17.4mmol,1.00eq)，化合物A3-1(5.7g,34.8mmol,2.00eq)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(1.3g,1.7mmol,0.10eq)，碳酸鉀(4.8g,34.8mmol,2.00eq)溶於二噁烷(30.0mL)和水(7.0mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下反應12小時。然後，將反應液真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1)純化得化合物A3-3(3.2g)。LC-MS：m/z=274.1(M+H)+。
步驟2：化合物A3-4(2-(2-異丙基苯基)-5-硝基嘧啶-4-醇)的合成
將化合物A3-3(2.0g,7.3mmol,1.00eq)溶於二噁烷(30.0mL)，加入氫溴酸冰醋酸(6M,15.0mL,12.30eq)，加完後升溫至50℃攪拌1小時。然後，將反應液真空濃縮得粗品化合物A3-4(2.0g)，粗品直接用於下一步反應。LC-MS：m/z=260.0(M+H)+。
步驟3：中間體A3的合成
將化合物A3-4(2.0g,6.8mmol,1.00eq)加入三氯氧磷(18.0mL)中，90℃反應2小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=50/1-30/1)純化得淡黃色油狀化合物A3(1.0g,3.59mmol,53.1%產率，99.8%純度)。LC-MS：m/z=278.1(M+H)+。
通用中間體A4(2-(2-異丙基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0044-84
步驟1：化合物A4-2(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺)的合成
將化合物A4-1(18.7g,86.2mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)，0℃下加入胺水(15.1g,129mmol,30.0%純度，1.50eq)，加完後升溫至20℃攪拌反應16小時。然後，加入水(30.0mL)，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得化合物A4-2(1.73g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.56(s,1H),7.95(s,2H)；LC-MS：m/z=197.9(M+H)+。
步驟2：中間體A4的合成
將化合物A4-2(1.15g,5.77mmol,1.00eq)，化合物A4-3(1.14g,6.92mmol,1.20eq)，碳酸鉀(2.39g,17.3mmol,3.00eq)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(422mg,577μmol,0.10eq)依次加入到二甲基亞碸(12.0mL)和水(2.5mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下反應12小時。然後，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC純化得淡黃色油狀化合物A4(200mg,711μmol,12.3%產率，100%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.57(s,1H),7.41-7.44(m,3H),7.22-7.26(m,1H),3.41-3.45(m,1H),3.30(s,2H),1.16(dd,J 1 =7.2Hz,J 2 =13.2Hz,6H)；LC-MS：m/z=282.1(M+H)+。
通用中間體A5(2-(2-異丙基苯基)-5-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0045-85
步驟1：化合物A5-2(2-氯-5-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺)的合成
將化合物A5-1(10.0g,55.9mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(100.0mL)，0℃下加入甲胺(2.0M甲胺水溶液，54.5mL,1.95eq)，加完後升溫至20℃攪拌2小時，加入水(200.0mL)攪拌5分鐘，乙酸乙酯(100.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得化合物A5-2(9.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),5.48(s,1H),3.86(s,3H),3.05(d,J=4.00Hz,3H)；LC-MS：m/z=173.9(M+H)+。
步驟2：中間體A5的合成
將化合物A5-2(3.0g,17.3mmol,1.00eq)，化合物A5-3(3.7g,22.5mmol,1.3eq)，碳酸鉀(7.2g,51.8mmol,3.00eq)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(1.3g,1.7mmol,0.10eq)依次加入到二噁烷(30.0mL)和水(7.5mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下反應16小時。然後，加入乙酸乙酯(500.0mL)攪拌10分鐘，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得棕色油狀化合物A5(4.3g,16.3mmol,94.4%產率，96.9%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),7.56(d,J=7.60Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),7.23-7.25(m,1H),5.29(s,1H),3.92(s,3H),3.53-3.60(m,1H),3.07(d,J=5.20Hz,3H),1.25-1.29(m,6H)；LC-MS：m/z=258.0(M+H)+。
通用中間體A6(2-(2-異丙基苯基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0046-86
步驟1：化合物A6-2(4-胺基-2-氯嘧啶-5-醇)的合成
將化合物A6-1(15.6g,97.8mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(1.5L)中，0℃下緩慢加入三溴化硼(367.0g,1.5mol,15.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌96小時。然後，0℃下緩慢加入甲醇(1.0L)淬滅反應，反應液真空濃縮得粗品，加入二氯甲烷(200.0mL)攪拌5分鐘，過濾得濾餅，濾餅溶於水(200.0mL)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，抽濾得濾餅，濾餅水洗(50.0mL)2次，真空濃縮得化合物A6-2(12.9g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.0(d,J=10.0Hz,1H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.07(s,2H)；LC-MS：m/z=145.9(M+H)+。
步驟2：化合物A6-4(2-氯-5-(2-氯乙氧基)嘧啶-4-胺)的合成
將化合物A6-2(19.0g,130mmol,1.00eq)，化合物A6-3(28.1g,196mmol,16.2mL,1.50eq)，碳酸鉀(54.1g,392mmol,3.00eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(200.0mL)中，20℃反應16小時得粗品化合物A6-4(27.2g)，反應液直接用於下一步反應。LC-MS：m/z=207.8(M+H)+。
步驟3：化合物A6-5(2-氯-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪)的合成
將化合物A6-4(27.2g)的反應液升溫至100℃攪拌16小時，反應液過濾得濾液，加入水(800.0mL)攪拌5分鐘，乙酸乙酯(300.0mL)萃取3次，合併有機層，飽 和食鹽水(100.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，加入甲基第三丁基醚(1000.0mL)攪拌30分鐘，抽濾得濾餅，濾餅真空濃縮得化合物A6-5(3.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=9.60Hz,1H),7.63(d,J=18.8Hz,1H),4.10-4.34(m,2H),3.43-3.46(m,2H)；LC-MS：m/z=171.9(M+H)+。
步驟4：中間體A6的合成
將化合物A6-5(1.5g,8.74mmol,1.00eq)，化合物A6-6(1.4g,8.74mmol,1.00eq)，碳酸鉀(3.6g,26.2mmol,3.00eq)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(640.0mg,874μmol,0.10eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)和水(3.8mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌16小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：Kromasil Eternity XT 250×80mm×10μm；流動相：[水(氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：28%-58%,21min)純化得棕色固體化合物A6(1.37g,5.27mmol,60.3%產率，98.3%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.86(s,1H),7.73-7.83(m,1H),7.54-7.73(m,1H),7.31-7.36(m,2H),7.16-7.20(m,1H),4.16-4.18(m,2H),3.43-3.48(m,3H),1.12-1.23(m,6H)；LC-MS：m/z=456.0(M+H)+。
通用中間體A7(2-(2-異丙基苯基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0047-87
步驟1：化合物A7-2(2-氯-6-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮)的合成
將化合物A6-2(4.00g,27.4mmol,1.00eq)，化合物A7-1(4.66g,41.2mmol,3.28mL,1.50eq)，碳酸鉀(11.4g,82.4mmol,3.00eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(50.0mL)中，30℃反應3小時，加入水(150.0mL)，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(70.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，反應液真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=20/1-5/1)純化得化合物A7-2(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.00(s,1H),8.18-8.23(m,1H),4.77-4.78(m,2H)；LC-MS：m/z=185.9(M+H)+。
步驟2：中間體A7的合成
將化合物A7-2(500.0mg,2.69mmol,1.00eq)，化合物A7-3(574.1mg,3.50mmol,1.30eq)，磷酸鉀水溶液(1.5M,5.39mL,3.00eq)和(SP-4-3)-[二環己基[2',4',6'-三(異丙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]鈀(231.1mg,269μmol,0.100eq)依次加入到四氫呋喃(25.0mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護60℃下攪拌12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流動相：[水(HCl)-ACN]；B%：28%-48%,8min)純化得白色固體A7(90.0mg,334μmol,12.4%產率)。LC-MS：m/z=270.1(M+H)+。
通用中間體A8(2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0048-88
將化合物A6-5(1.50g,8.74mmol,1.00eq)，化合物A2-7(1.70g,8.74mmol,1.00eq)，碳酸鉀(3.62g,26.2mmol,3.00eq)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(640mg,874μmol,0.10eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)和水(3.75mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌16小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 250×50mm×10μm；流動相：[水(氫氧化銨v/v)-ACN]；B%：10%-35%,20min)純化得白色固體化合物A8(414mg,1.45mmol,16.6%產率，100%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(s,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),4.17-4.19(m,2H),3.82(s,3H),3.47-3.49(m,2H),1.67-1.71(m,1H),0.99-1.01(m,2H),0.88-0.90(m,2H)；LC-MS：m/z=286.0(M+H)+。
通用中間體A9(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0049-90
步驟1：化合物A9-2(2-氯-5-甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺)的合成
將化合物A9-1(6.0g,37.6mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(60.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(3.31g,82.7mmol,60%純度，2.20eq)，加完後5℃攪拌30分鐘，加入 4-甲氧基氯苄(12.9g,82.7mmol,2.20eq)，5℃攪拌12小時。然後，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(40.0mL)淬滅反應，加水(150.0mL)，乙酸乙酯(70.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/1)純化得化合物A9-2(10.3g)。LC-MS：m/z=400.2(M+H)+。
步驟2：化合物A9-3(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
將化合物A9-2(2.0g,5.00mmol,1.00eq)，化合物A2-7(1.46g,7.50mmol,1.50eq)，磷酸鉀水溶液(1.5M,10.0mL,3.00eq)，(SP-4-3)-[二環己基[2',4',6'-三(異丙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]鈀(430mg,500μmol,0.100eq)依次加入到四氫呋喃(40.0mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護80℃下攪拌12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18(250×70mm,10μm)；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：35%-65%,21min)純化得A9-3(0.9g)。LC-MS：m/z=514.3(M+H)+。
步驟3：中間體A9的合成
將化合物A9-3(900mg,1.75mmol,1.00eq)加入三氟乙酸(10.0mL)中，升溫至90℃攪拌12小時，反應液真空濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0mL)調節pH至8，乙酸乙酯(20.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得白色固體A9(300.0mg,62.5%產率，100%純度)。LC-MS：m/z=274.1(M+H)+。
通用中間體A10(2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(8H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0051-92
將化合物A7-2(600mg,3.23mmol,1.00eq)，A2-7(940mg,4.85mmol,1.50eq)，磷酸鉀水溶液(1.5M,6.47mL,3.00eq)，(SP-4-3)-[二環己基[2',4',6'-三(異丙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]鈀(417mg,485μmol,0.150eq)依次加入到四氫呋喃(10.0mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護80℃下攪拌12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流動相：[水(TFA)-ACN]；B%：10%-40%,10min)純化得中間體A10(60.0mg,0.2mmol,6.2%產率，100%純度)。LC-MS：m/z=300.1(M+H)+。
通用中間體AA3(1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0051-91
步驟1：化合物AA3-2(7-溴-1-甲基-1H-吲哚)的合成
將7-溴吲哚(化合物AA3-1,15.0g,76.5mmol,1.00eq)溶於THF(150mL)，0℃分批加入NaH(4.59g,115mmol，純度60%,1.50eq)，加完後升至室溫25℃攪拌1.5小時。然後，0℃下加入碘化鉀(14.1g,99.5mmol,6.19mL,1.30eq)，加完後升至室溫25℃攪拌12小時，0℃下加入60mL冰水淬滅反應，乙酸乙酯(70.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(100.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液， 真空濃縮得黃色固體化合物AA3-2(16.5g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.01-7.02(m,1H),6.94-6.98(m,1H),6.50-6.51(m,1H),4.18(s,3H)；LC-MS：m/z=212.0(M+H)+。
步驟2：中間體AA3的合成
將化合物AA3-2(4.00g,19.0mmol,1.00eq)，聯硼酸頻哪醇酯(9.67g,38.1mmol,2.00eq)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.39g,1.90mmol,0.100eq)和醋酸鉀(3.74g,38.1mmol,2.00eq)溶於二噁烷(40.0mL)中，外溫95℃攪拌反應12小時。然後，加入水(80.0mL)，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(50.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得白色固體中間體AA3(2.47g,9.45mmol,49.6%產率，98.4%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=6.0Hz,1H),7.11-7.15(m,1H),7.03-7.04(m,1H),6.51-6.52(m,1H),4.00(s,3H),1.43-1.50(m,12H)；LC-MS：m/z=258.1(M+H)+。
通用中間體AA4((1-甲基吲哚-7-基)硼酸)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0052-94
步驟1：化合物AA4-1(7-溴-1-甲基吲哚)的合成
將化合物AA3-2(6.70g,31.8mmol,1.00eq)加入醋酸(50.0mL)中，10℃下加入氰基硼氫化鈉(16.0g,255mmol,8.00eq)，20℃攪拌12小時，加入1M氫氧化鈉水溶液調節pH至8左右，二氯甲烷(60mL)萃取3次，合併有機層，飽和 食鹽水(50mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得棕色油狀化合物AA4-1(8.00g，粗品)。LC-MS：m/z=212.1(M+H)+。
步驟2：中間體AA4的合成
將化合物AA4-1(500mg,2.36mmol,1.00eq)，硼酸三異丙酯(576mg,3.06mmol,704μL,1.30eq)加入四氫呋喃(10.0mL)中，-78℃下滴加正丁基鋰(2.5M,1.23mL,1.30eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時。然後，0℃下滴加飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，加水(30.0mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(20mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% FA)純化得白色固體中間體AA4(120mg,588.45μmol,24.96%產率，86.8%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.02(d,J=6.8Hz,2H),6.52-6.60(m,2H),3.24(t,J=8.0Hz,2H),2.84(t,J=8.0Hz,2H),2.76(s,3H)；LC-MS：m/z=178.1(M+H)+。
通用中間體AA5((1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0053-95
步驟1：化合物AA5-2(5-溴-1-異丙基-4-甲基-1H-咪唑)的合成
將4-甲基-5-溴咪唑(AA5-1,40.0g,248mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(800mL)，-15℃下分批加入氫化鈉(7.15g,178mmol,60%純度，0.720eq)，加完後-15℃下攪拌30分鐘，加入2-碘丙烷(42.2g,248mmol,24.8mL,1.00eq)，0℃攪拌3小時，加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，加水(800.0mL)，乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(500mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥， 過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得棕色油狀化合物AA5-2(7.00g,34.4mmol,46.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(s,1H),4.32-4.39(m,1H),2.20(s,3H),1.47(d,J=4.4Hz,6H)；LC-MS：m/z=203.0(M+H)+。
步驟2：中間體AA5的合成
將化合物AA5-2(7.00g,34.5mmol,1.00eq)，硼酸三異丙酯(32.4g,172mmol,39.6mL,5.00eq)加入四氫呋喃(150.0mL)中，-78℃下滴加正丁基鋰(2.50M,27.6mL,2.00eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時。然後，0℃下滴加飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅反應，加水(300.0mL)，乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(300mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得黃色固體化合物AA5(6.5g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22-8.26(m,2H),8.20(s,1H),5.12(s,1H),2.30(s,3H),1.37-1.39(m,6H)；LC-MS：m/z=169.1(M+H)+。
通用中間體AA6(2-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0054-96
步驟1：化合物AA6-2(2-溴吡啶-3-基三氟甲磺酸酯)的合成
將5-溴-3-羥基吡啶(化合物AA6-1,1.0g,7.72mmol)，N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(2.76g,7.72mmol，購自畢得醫藥)，和三乙胺(1.1mL,8.1mmol)依次加入到二氯甲烷(20mL)中，0℃氮氣保護攪拌1小時，升溫至25℃攪拌1.5小時， 1M氫氧化鈉(100mL)洗1次，飽和食鹽水(100mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得淡黃色油狀化合物AA6-2(2.8g，粗品)。LC-MS：m/z=305.9(M+H)+。
步驟2：化合物AA6-3(2-環丙基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯)的合成
依次將化合物AA6-2(2.5g)，四(三苯基膦)鈀(199mg)，環丙基氯化鋅(0.4M THF溶液，23mL)加入四氫呋喃(15mL)中，氮氣保護70℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得無色透明油狀化合物AA6-3(1.5g)。LC-MS：m/z=268.1(M+H)+。
步驟3：中間體AA6的合成
將化合物AA6-3(0.5g)，聯硼酸頻哪醇酯(0.57g)，碳酸鉀(0.525g)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.156g)加入二噁烷(80mL)中，100℃攪拌20小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)，飽和食鹽水(100mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得白色固體化合物AA6(0.2g)。
通用中間體AA7(2-異丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0055-97
步驟1：化合物AA7-2(2-異丙基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯)的合成
將2-異丙基吡啶-3-酚(化合物AA7-1，3.00g,21.8mmol,1.00eq)加入吡啶(30.0mL)中，0℃下加入三氟甲磺酸酐(6.17g,21.8mmol,3.61mL,1.00eq)，15℃攪拌2小時，加入水(30mL)，乙酸乙酯(60mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(100mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得黃色油狀化合物AA7-2(3.62g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(t,J=3.6Hz,1H),7.55-7.58(m,1H),7.21-7.24(m,1H),3.39-3.46(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z=270.2(M+H)+。
步驟2：化合物AA7的合成
依次將化合物AA7-2(3.62g,13.4mmol,1.00eq)，聯硼酸頻哪醇酯(6.83g,26.8mmol,2.00eq)，醋酸鉀(2.64g,26.8mmol,2.00eq)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(983mg,1.34mmol,0.100eq)加入二噁烷(60.0mL)中，100℃攪拌20小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(300mL)，飽和食鹽水(150mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得淡黃色油狀化合物AA7(2.00g,8.09mmol,60.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =3.2Hz,1H),7.99(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =5.2Hz,1H),7.07(dd,J 1 =4.8Hz,J 2 =2.8Hz,1H),3.71-3.78(m,1H),1.35(s,12H),1.24-1.28(m,6H)。
通用中間體AA8((2-(二甲基胺基)苯基)硼酸)
中間體AA8購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0056-98
通用中間體AA9(4-氯-1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0057-99
步驟1：化合物AA9-2(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑)的合成
將化合物AA9-1(50.00g,487.70mmol,1.00eq)，2-碘丙烷(124.36g,731.55mmol,73.15mL,1.50eq)和碳酸銫(317.80g,975.40mmol,2.00eq)加入乙腈(500.00mL)，N2保護80℃下攪拌2小時。然後，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-5/1)純化得淡黃色油狀化合物AA9-2(45.00g,306.53mmol,62.85%產率，98.50%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41-7.40(m,2H),4.46-4.41(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z=144.0(M+H)+。
步驟2：中間體AA9的合成
將化合物AA9-2(10g,69.16mmol,1eq)溶於無水四氫呋喃(100mL)，0℃滴加正丁基鋰(2.5M,33.19mL,1.2eq)，加完後升溫至25℃攪拌1小時，-78℃下加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(15.44g,82.99mmol,16.93mL,1.2eq)，再升溫至25℃攪拌2小時。然後，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，加入水(200mL)，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(60.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC(色譜管柱：Welch Ultimate XB-CN 250×70×10μm；流動相：[己烷-乙醇]；B%：1%-1%,15min)純化得淡黃色油狀化合物AA9(6.5g,18.33mmol,26.51%產率，76.3%純度)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 7.45(s,1H),5.07-5.00(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,6H),1.36(s,12H)；LC-MS：m/z=271.2(M+H)+。
通用中間體AA10((2-環丙基苯基)硼酸)
中間體AA10購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0058-100
通用中間體AA11((1-異丙基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)硼酸)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0058-101
步驟1：化合物AA11-2(1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑)的合成
將4-吡唑硼酸頻哪醇酯(化合物AA11-1,130g,669mmol,1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(114g,669mmol,67.0mL,1.00eq)，加入2-碘丙烷(114g,669mmol,67.0mL,1.00eq)和碳酸銫(327g,1.00mol,1.50eq)，外溫90℃攪拌12小時。然後，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得無色透明油狀化合物AA11-2(120g,508mmol,75.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(m,2H),4.46-4.53(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.29(s,12H)；LC-MS：m/z=237.1(M+H)+。
步驟2：化合物AA11-3(1-異丙基-1H-吡唑-4-醇)的合成
將化合物AA11-2(60.0g,254mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(600mL)，加入氫氧化鈉水溶液(2.50M,203mL,2.00eq)和過氧化氫(72.0g,635mmol,61.0mL,30.0%純度，2.50eq)，25℃攪拌3小時，加入1M鹽酸水溶液調節pH至2左右。然後，0℃下加入無水亞硫酸鈉(50.0g)淬滅反應，真空濃縮除去四氫呋喃，二氯甲烷/甲醇=10/1(1500mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得淡黃色油狀化合物AA11-3(17.5g,138mmol,54.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(s,1H),7.09(d,J=0.8Hz,1H),4.32-4.39(m,1H),1.43(s,3H),1.41(s,3H)。
步驟3：化合物AA11-4(1-異丙基-4-甲氧基-1H-吡唑)的合成
將化合物AA11-3(17.5g,139mmol,1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(350mL)中，加入碳酸銫(67.8g,208mmol,1.50eq)和碘甲烷(29.5g,208mmol,13.0mL,1.50eq)，室溫25℃攪拌3小時。然後，加入水(1000mL)，乙酸乙酯(600mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得淡黃色固體化合物AA11-4(12.3g,87.7mmol,63.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17(s,1H),7.05(d,J=0.8Hz,1H),4.30-4.36(m,1H),3.70(s,3H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)。
步驟4：化合物AA11的合成
將化合物AA11-4(1.00g,7.13mmol,1.00eq)溶於無水四氫呋喃(15.0mL)，氮氣保護-70℃下滴加正丁基鋰(2.50M,4.28mL,1.50eq)，加完後-70℃攪拌1小時，再在-70℃下加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(2.01g,10.8mmol,2.2mL,1.50eq)，-70℃攪拌1小時，升溫至25℃攪拌12小時。然後，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(20.0mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品用石油醚(20.00mL)打漿15分鐘得灰白色固體中間體AA11(200mg,1.09mmol,15.2%產率)。LC-MS：m/z=185.2(M+H)+。
通用中間體AA12((1-環丙基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)硼酸)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0060-102
步驟1：化合物AA12-2(1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑)的合成
將化合物AA12-1(19.0g,102mmol,1.00eq)溶於二噁烷(250mL)中，依次加入聯硼酸頻哪醇酯(36.1g,142mmol,1.40eq)，醋酸鉀(39.9g,406mmol,4.00eq)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(4.15g,5.08mmol,0.05eq)，氮氣保護85℃下攪拌12小時。然後，加入水(800mL)和乙酸乙酯(500mL)，過濾得濾液，乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(500mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑： 石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/0)純化得淡黃色油狀化合物AA12-2(4.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=3.2Hz,2H),3.50-3.60(m,1H),1.32(s,12H),1.09-1.12(m,2H),1.01-1.04(m,2H)；LC-MS：m/z=235.1(M+H)+。
步驟2：化合物AA12-3(1-環丙基-1H-吡唑-4-醇)的合成
將化合物AA12-2(3.30g,14.1mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(43.0mL)，加入氫氧化鈉水溶液(2.50M,11.3mL,2.00eq)和過氧化氫(5.84g,51.5mmol,4.95mL,30.0%純度，3.65eq)25℃攪拌3小時，加入1M鹽酸水溶液調節pH至2左右。然後，0℃下加入無水亞硫酸鈉(50.0g)淬滅反應，真空濃縮除去四氫呋喃，二氯甲烷/甲醇=10/1(150mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得淡黃色油狀化合物AA12-3(0.980g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(d,J=3.6Hz,2H),3.46-3.48(m,1H),0.95-0.96(m,2H),0.94-0.95(m,2H)。
步驟3：化合物AA12-4(1-環丙基-4-甲氧基-1H-吡唑)的合成
將化合物AA12-3(0.980g,7.89mmol,1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(19.5mL)中，加入碳酸銫(3.86g,11.8mmol,1.50eq)和碘甲烷(1.68g,11.8mmol,737μL，1.50eq)，室溫25℃攪拌3小時。然後，加入水(10.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得淡黃色固體化合物AA12-4(0.460g,3.33mmol,42.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(s,1H),7.13(s,1H),3.74(s,3H),3.49-3.53(m,1H),1.08-1.09(m,2H),0.96-0.99(m,2H)；LC-MS：m/z=139.2(M+H)+。
步驟4：中間體AA12的合成
將化合物AA12-4(0.300g,2.17mmol,1.00eq)溶於無水四氫呋喃(8.50mL)，氮氣保護-70℃下滴加正丁基鋰(2.50M,1.74mL,2.00eq)，加完後-70℃攪拌1小時，再在-70℃下加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(808mg,4.34mmol,886μL,2.00eq)，-70℃攪拌1小時，升溫至25℃攪拌12小時。然後，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(30.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：3%-33%,10min)純化得淡黃色油狀化合物AA12(0.400g，粗品)。LC-MS：m/z=183.1(M+H)+。
通用中間體AA13((5-異丙基-3-甲基異噁唑-4-基)硼酸)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0062-103
步驟1：化合物AA13-2(5-異丙基-3-甲基異噁唑)的合成
依次將異丁醯基丙酮(化合物AA13-1,2.00g,15.6mmol,1.00eq)和鹽酸羥胺(1.36g,19.6mmol,1.25eq)加入乙醇(10.0mL)中，130℃攪拌10分鐘，加入二氯甲烷(100mL)，飽和食鹽水(50.0mL)洗2次，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得無色透明液體化合物AA13-2和化合物AA13-2a(共4.80g，粗品)。化合物AA13-2的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.76(s,1H),3.04-2.97(m,1H),2.35(s,3H),1.28-1.23(m,6H)。
步驟2：化合物AA13-3(4-溴-5-異丙基-3-甲基異噁唑)的合成
將化合物AA13-2和化合物AA13-2a(3.50g,28.0mmol,1.00eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，加入N-溴丁二醯亞胺(7.94g,44.6mmol,1.59eq)，25℃攪拌15小時，加入乙酸乙酯(250mL)，飽和硫代硫酸鈉(100mL)洗1次，飽和食鹽水(200mL)洗3次，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得淡黃色油狀化合物AA13-3和化合物AA13-3a(5.24g，粗品)。化合物AA13-3的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.20-3.13(m,1H),2.24(s,3H),1.33-1.30(m,6H)；LC-MS：m/z=203.9(M+H)+。
步驟3：化合物AA13的合成
將化合物AA13-3和化合物AA13-3a(3.00g,14.7mmol,1.00eq)和硼酸三異丙酯(3.59g,19.1mmol,4.39mL,1.30eq)溶於四氫呋喃(30.0mL)，-70℃下滴加正丁基鋰(2.5M,7.64mL,1.30eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時，0℃下加水(10.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC(色譜管柱：Phenomenex luna C18 250×80mm×10μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%,20min)純化得白色固體化合物AA13(470mg,2.73mmol,18.5%產率，98.0%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.83-3.76(m,1H),2.49(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)；LC-MS：m/z=170.1(M+H)+。
通用中間體AA14(4-氯-1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0064-104
步驟1：化合物AA14-2(4-氯-1-環丙基-1H-吡唑)的合成
依次將4-氯吡唑(化合物AA14-1,10.0g,97.54mmol,1.0eq)，溴環丙烷(21.2g,175.57mmol,1.8eq)和碳酸銫(63g,195.08mmol,2.0eq)加入二噁烷(50mL)中，外溫140℃攪拌16小時，冷卻至室溫，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得淡黃色油狀化合物AA14-2(6.4g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(s,1H),7.37(s,1H),3.54(tt,J=7.3,3.8Hz,1H),1.13-1.05(m,2H),1.05-0.95(m,2H)。LC-MS：m/z=143.1(M+H)+。
步驟2：中間體AA14的合成
將化合物AA14-2(8.3g,58.21mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(100mL)中，氮氣保護-70℃下滴加二異丙基胺基鋰(58mL，116.42mmol,2.0eq)，滴加完成後-70℃攪拌1小時，加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(17.3g，93.14mmol,1.6eq)，-70℃攪拌1小時，再升溫至25℃攪拌2小時。然後，加入水(100mL)淬滅反應，二氯甲烷(200mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得無色透明油狀中間體AA14(4.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(s,1H),7.37(s,1H),3.54(tt,J=7.3,3.8Hz,1H),1.13-1.05(m,2H),1.05-0.95(m,2H)。
通用中間體AA15((4-環丙基嘧啶-5-基)硼酸)
中間體AA15購買於樂研試劑。
Figure 112116075-A0202-12-0065-105
通用中間體AA16(1-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0065-106
以4-甲基吡唑(化合物AA16-1)為原料，按照與中間體AA14相同的步驟製備了中間體AA16(2.9g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.24(s,1H),4.03(td,J=7.5,3.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.35(s,12H),1.12-1.01(m,2H),0.99-0.89(m,2H)。
通用中間體AA17(1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0065-107
以4-甲基吡唑(化合物AA16-1)為原料，按照與中間體AA14相同的步驟製備了中間體AA17(4.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.27(s,1H),4.94-4.98(m,1H),2.12(s,3H),1.34(d,J=6.6Hz,6H),1.29(s,12H)。
通用中間體B1(3-(4-(氯甲基)哌啶-1-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0066-108
步驟1：化合物B1-3(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將化合物B1-1(6.4g,40.7mmol,1.28eq)，化合物B1-2(5.0g,31.8mmol,1.00eq)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.1g,1.91mmol,0.06eq)，碳酸銫(13.9g,42.90mmol,1.35eq)，三二亞苄基丙酮二鈀(582.0mg,0.6mmol,0.02eq)依次加入到無水二噁烷中(50.0mL)，氮氣置換3次，氮氣保護100℃反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% FA)純化得化合物B1-3(3.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.05(d,J=3.2Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),4.11-4.17(m,2H),3.60-3.65(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.39-2.48(m,2H),2.00-2.04(m,2H),1.83-1.87(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z=235.1(M+H)+。
步驟2：化合物B1-4((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲醇)的合成
將化合物B1-3(2.0g,8.5mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)，0℃下加入四氫鋁鋰(356.0mg,9.4mmol,1.10eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時。然後，0℃下加入水(1.6mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，0.4mL)，加完後0℃攪拌0.5小時，加入四氫呋喃(10.0mL)和無水硫酸鈉(1.0g)，攪拌5分鐘，過濾得濾液，真空濃縮得粗品化合物B1-4(1.2g)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=2.8Hz,1H),8.03(d,J=4.4Hz,1H),7.19-7.21(m,1H),7.12- 7.16(m,1H),3.71-3.74(m,2H),3.53-3.55(m,2H),2.73-2.80(m,2H),2.60(s,1H),1.86-1.89(m,2H),1.67-1.70(m,1H),1.25-1.44(m,2H)；LC-MS：m/z=193.2(M+H)+。
步驟3：中間體B1的合成
將化合物B1-4(0.5g,2.6mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(3.1g,26.0mmol,10.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得淡黃色固體化合物B1(520mg,2.31mmol,88.9%產率，93.7%純度)。LC-MS：m/z=211.2(M+H)+。
通用中間體B2(4-(4-(氯甲基)哌啶-1-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0067-109
步驟1：化合物B2-3(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將化合物B2-1(5.0g,33.3mmol,1.00eq)，化合物B2-2(5.2g,33.3mmol,1.00eq)，三乙胺(10.1g,100.0mmol,3.00eq)加入到乙醇中(50.0mL)，升溫至100℃攪拌反應16小時。然後，在25℃下加入水(50.0mL)，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得化合物B2-3(2.7g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=5.2Hz,2H),6.65(d,J=5.6Hz,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.82(d,J=13.2Hz,2H),2.96(d,J=11.6Hz,2H),2.51-2.58(m,1H),1.99-2.02(m,2H),1.77-1.84(m,2H),1.27(d,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z=235.2(M+H)+。
步驟2：化合物B2-4((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇)的合成
將化合物B2-3(1.7g,7.3mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)，0℃下加入四氫鋁鋰(302.0mg,8.0mmol,1.10eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時，0℃下加入氫氧化鈉水溶液(0.25M，2mL)，0℃攪拌0.5小時，加入四氫呋喃(10.0mL)和無水硫酸鈉(1.0g)，攪拌5分鐘，過濾得濾液，真空濃縮得粗品化合物B2-4(1.1g)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(t,J=1.6Hz,2H),6.67(t,J=1.2Hz,2H),3.92(d,J=16.0Hz,2H),3.55(d,J=2.4Hz,2H),2.84-2.90(m,2H),1.78-1.87(m,3H),1.30-1.37(m,2H)；LC-MS：m/z=193.0(M+H)+。
步驟3：化合物B2的合成
將化合物B2-4(500.0mg,2.60mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(2.5g,20.8mmol,8.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得白色固體化合物B2(530mg,2.52mmol,96.7%產率)。LC-MS：m/z=193.0(M+H)+。
通用中間體B3(3-(4-(氯甲基)苯基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0068-110
步驟1：化合物B3-3((4-(吡啶-3-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物B3-1(3.0g,18.9mmol,1.00eq)，化合物B3-2(3.8g,24.6mmol,1.30eq)，碳酸鈉(14.8g,140.0mmol,7.40eq)，四三苯基膦鈀(2.2g,1.89mmol,0.10eq)依次加入到甲苯(15.0mL)，水(15.0mL)和乙醇(3.0mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物B3-3(2.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80 (s,1H),8.59(d,J=4.8Hz,1H),7.87-7.90(m,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.39(m,1H),4.78(s,2H),1.96-2.06(m,1H)；LC-MS：m/z=186.1(M+H)+。
步驟2：中間體B3的合成
將化合物B3-3(1.0g,5.4mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(5.0mL)中，0℃下加入氯化亞碸(6.4g,53.9mmol,10.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得白色固體化合物B3(1.1g,5.35mmol,99.1%產率)。LC-MS：m/z=204.0(M+H)+。
通用中間體B4(4-(4-(氯甲基)苯基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0069-111
將化合物B4-1(250.0mg,1.4mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(802.0mg,6.8mmol,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得白色固體化合物B4(260mg,1.28mmol,94.5%產率)。LC-MS：m/z=204.0(M+H)+。
通用中間體B5(5-(4-(氯甲基)苯基)-2-甲基吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0069-112
步驟1：化合物B5-3((4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物B5-1(3.0g,17.4mmol,1.00eq)，化合物B5-2(3.5g,22.6mmol,1.30eq)，碳酸鈉(13.6g,129.0mmol,7.40eq)，四三苯基膦鈀(2.0g,1.74mmol,0.10eq)依次加入到甲苯(15.0mL)，水(15.0mL)和乙醇(3.00mL)的混合溶劑中，氮氣置 換3次，氮氣保護100℃下反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物B5-3(3.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59-8.63(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.47(t,J=4.0Hz,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.76(s,2H),2.61(s,3H),2.33-2.37(m,1H)；LC-MS：m/z=200.1(M+H)+。
步驟2：中間體B5的合成
將化合物B5-3(0.5g,2.5mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(1.5g,12.5mmol,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得白色固體化合物B5(530mg,2.43mmol,97.0%產率)。LC-MS：m/z=218.1(M+H)+。
通用中間體B6(2-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0070-113
步驟1：化合物B6-3(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯)的合成
將化合物B6-2(7.2g,26.8mmol,1.10eq)和醋酸鈉(2.2g,27.3mmol,1.12eq)溶於水(8.0mL)中，100℃攪拌1小時，25℃下加入溶於甲醇(80.0mL)和胺水(22.0mL)中的化合物B6-1(4.0g,24.4mmol,1.00eq)，加完後25℃反應40分鐘，升溫至100℃攪拌2小時。然後，加入水(60.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(80.0mL)萃取3次， 合併有機層，飽和食鹽水(80.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得化合物B6-3(4.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 13.4(s,1H),8.10-8.12(m,2H),8.04-8.06(m,2H),7.99(s,1H),3.87(s,3H)；LC-MS：m/z=271.0(M+H)+。
步驟2：化合物B6-4(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯)的合成
將化合物B6-3(2.5g,9.3mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(444.1mg,11.1mmol,1.20eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入碘甲烷(6.8g,48.1mmol,5.20eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，後在0℃下加入冰水(20.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得化合物B6-4(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H)；LC-MS：m/z=285.1(M+H)+。
步驟3：化合物B6-5((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物B6-4(0.6g,2.1mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(6.0mL)，0℃下加入四氫鋁鋰(88.1mg,2.32mmol,1.10eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時，0℃下加入水(1.6mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，0.4mL)，0℃攪拌0.5小時，加入四氫呋喃(10.0mL)和無水硫酸鈉(1.0g)，過濾得濾液，真空濃縮得粗品B6-5(505.4mg)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz, 2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),5.30-5.33(m,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),3.78(s,3H)；LC-MS：m/z=257.1(M+H)+。
步驟4：中間體B6的合成
將化合物B6-5(500.0mg,2.0mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(1.9g,15.6mmol,8.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得棕色固體化合物B6(523mg,1.90mmol,97.6%產率)。LC-MS：m/z=275.1(M+H)+。
通用中間體B7(2-(4-(氯甲基)環己基)嘧啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0072-114
步驟1：化合物B7-3(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯)的合成
將化合物B7-1(10.0g,33.1mmol,1.00eq)，化合物B7-2(9.2g,36.4mmol,1.10eq)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.4g,1.7mmol,0.05eq)，醋酸鉀(9.8g,99.3mmol,3.00eq)依次加入到二噁烷(80.0mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護80℃下攪拌2小時。然後，加入水(200.0mL)，乙酸乙酯(70.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(100.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-30/1)純化得化合物B7-3(4.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.55(s,1H),4.12-4.17(m, 2H),2.50-2.51(m,1H),2.26-2.35(m,3H),2.01-2.05(m,2H),1.58-1.63(m,1H),1.27-1.28(m,15H)；LC-MS：m/z=281.1(M+H)+。
步驟2：化合物B7-5(4-(嘧啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯)的合成
將化合物B7-3(4.9g,17.3mmol,1.10eq)，化合物B7-4(2.5g,15.7mmol,1.00eq)，碳酸鈉(5.0g,47.2mmol,3.00eq)，四三苯基膦鈀(1.8g,1.6mmol,0.10eq)依次加入到二噁烷(50.0mL)和水(12.5mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護90℃下攪拌20小時。然後，加入水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(100.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得化合物B7-5(3.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.80Hz,2H),7.28-7.29(m,1H),7.07-7.10(m,1H),4.12-4.20(m,2H),2.82-2.83(m,1H),2.58-2.63(m,1H),2.55-2.58(m,3H),2.04-2.21(m,1H),1.81-1.84(m,1H),1.23-1.30(m,3H)；LC-MS：m/z=233.1(M+H)+。
步驟3：化合物B7-6(4-(嘧啶-2-基)環己烷-1-甲酸乙酯)的合成
將化合物B7-5(3.0g,13.1mmol,1.00eq)和濕鈀碳(1.4g,1.3mmol,10.0%純度，0.10eq)依次加入到乙醇(90.0mL)中，25℃氫氣氛圍下攪拌16小時，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得化合物B7-6(2.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64-8.66(m,2H),7.07-7.12(m,1H),4.10-4.15(m,2H),2.95-2.97(m,1H),2.59-2.61(m,1H),2.10-2.15(m,3H),1.98-2.02(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.67-1.68(m,2H),1.26-1.68(m,1H),1.21-1.26(m,3H)；LC-MS：m/z=235.1(M+H)+。
步驟4：化合物B7-7((4-(嘧啶-2-基)環己基)甲醇)的合成
將化合物B7-6(500.0mg,2.1mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)中，-65℃下加入二異丁基氫化鋁(1.0M,3.20eq)，加完後-65℃反應0.5小時，升溫至20℃攪拌1小時。然後，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(20.0mL)，加完後升溫至20℃攪拌1小時，過濾得濾液，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品化合物B7-7(263.5mg)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=4.80Hz,2H),7.11-7.14(m,1H),3.64(d,J=7.20Hz,2H),3.04-3.08(m,1H),2.05-2.08(m,2H),1.83-1.85(m,3H),1.64-1.69(m,4H),1.14-1.26(m,1H)；LC-MS：m/z=193.0(M+H)+。
步驟5：中間體B7的合成
將化合物B7-7(263.0mg,1.4mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(814.0mg,6.8mmol,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得淡黃色油狀化合物B7(300mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79-8.98(m,2H),7.17-7.25(m,1H),3.59-3.76(m,1H),3.26-3.47(m,2H),2.05-2.37(m,2H),1.73-1.88(m,4H),1.47-1.56(m,1H),1.45-1.47(m,1H),1.27-1.45(m,1H)；LC-MS：m/z=211.2(M+H)+。
通用中間體B8((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0074-115
將中間體B6(700.0mg,2.55mmol,1.00eq)和胺水(27.3g,233.0mmol,30%純度，91.70eq)加入到二噁烷(15.0mL)中，封管50℃反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得白色固體B8(580mg,1.99mmol, 78.0%產率，HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.76(m,3H),7.63-7.65(m,2H),4.22(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS：m/z=256.0(M+H)+。
通用中間體B9(2-(5-(氯甲基)噻吩-2-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0075-118
通用中間體B9的合成具體操作參考中間體B6的合成，將B6-1替換為等莫耳的B9-1，其他實驗條件均不變。最終得白色固體化合物B9(330.0mg，粗品)。LC-MS：m/z=281.0(M+H)+。
通用中間體B10(2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0075-119
步驟1：化合物B10-3((4-(吡啶-2-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物B10-1(10.0g,63.3mmol,6.02mL,1.00eq)，化合物B10-2(12.5g,82.3mmol,1.30eq)，四三苯基膦鈀(7.31g,6.33mmol,0.100eq)，碳酸鈉(49.6g,468mmol,7.40eq)依次加入到甲苯(50.0mL)、水(50.0mL)和乙醇(10.0mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌12小時，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物B10-3(9.63g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.4Hz,1H),7.75-7.95(m,2H),7.70-7.74(m, 2H),7.42-7.44(m,2H),7.22-7.25(m,1H),4.73(s,2H),2.70(s,1H)；LC-MS：m/z=186.2(M+H)+。
步驟2：中間體B10的合成
將化合物B10-3(1.0g,5.40mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(10.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(3.2g,27.0mmol,1.96mL,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得白色固體B10(1.1g，粗品)。LC-MS：m/z=204.1(M+H)+。
通用中間體B11(2-(4-(氯甲基)哌啶-1-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0076-120
步驟1：化合物B11-3(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
化合物B11-1(20.8g,132mmol,20.4mL,1.00eq)、化合物B12-2(15.0g,132.0mmol,1.00eq)和三乙胺(26.7g,264mmol,36.8mL,2.00eq)溶於DMSO(50.0mL)中，在120-150℃下反應16h。降溫，停止反應，室溫下加入水(50ml)淬滅反應，乙酸乙酯(60.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯2：1)純化得黃色油狀化合物B12-2(6.0g，收率19.4%，純度100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.19(m,1H),7.44-7.48(m,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.59-6.61(m,1H),4.21-4.24(m,2H),4.13-4.18(m,2H),2.92-2.99(m,2H), 2.52-2.53(m,1H),1.98-2.02(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.25-1.28(m,3H)。LC-MS：m/z=235.2(M+H)+。
步驟2：化合物B11-4((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇)的合成
將化合物B11-3(6.00g,25.6mmol)溶於THF(60.0mL)中，0℃下小心加入四氫鋁鋰(LiAlH4，1.07g,28.2mmol,1.10eq)，然後室溫下攪拌16h。補加四氫鋁鋰(LiAlH4，(486mg,12.8mmol,0.500eq)，繼續攪拌6小時。0℃下小心加H2O(20.0mL)淬滅反應。乙酸乙酯萃取(60.0mL×3)。合併有機層，飽和食鹽水(20.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯1：1)純化得黃色油狀化合物B11-4(1.20g，收率23.8%，純度97.8%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=3.6Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),6.58-6.59(m,1H),4.33(d,J=12.8Hz,2H),3.54(d,J=6.0Hz,2H),2.81-2.88(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.73-1.76(m,1H),1.55(s,1H),1.28-1.35(m,2H)。LC-MS：m/z=193.2(M+H)+。
步驟3：中間體B11的合成
將化合物B11-4(1.20g,6.24mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(12.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(3.71g,31.2mmol,2.26mL,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得白色固體化合物B11(1.57g，粗品)。LC-MS：m/z=211.1。
通用中間體B12(2-((1r,4r)-4-(氯甲基)環己基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0078-121
步驟1：化合物B12-2(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物B12-1(33.0g,242.0mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(330.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(9.7g,242.0mmol,60.0%純度，1.00eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入碘甲烷(34.4g,242.0mmol,15.1mL,1.00eq)，加完後升溫至25℃攪拌5小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(30.0mL)淬滅反應，加入水(30.0mL)，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物B12-2(21.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.24(s,1H),3.75(s,3H)；LC-MS：m/z=151.1(M+H)+。
步驟2：化合物B12-3(2,5-二氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物B12-2(16.8g,111.0mmol,1.00eq)溶於無水四氫呋喃(370.0mL)，-70℃下滴加正丁基鋰(2.5M,44.7mL,1.00eq)，加完後-70℃攪拌30分鐘。然後，將溶於無水四氫呋喃(60.0mL)中的六氯乙烷(15.9g,67.0mmol,0.60eq)滴加到反 應液中，加完後-70℃反應1小時，升溫至20℃攪拌3小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(200.0mL)淬滅反應，加入水(300.0mL)，乙酸乙酯(150.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-20/1)純化得化合物B12-3(12.0g)。LC-MS：m/z=219.0(M+H)+。
步驟3：化合物B12-5(4-(5-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯)的合成
將化合物B12-3(7.0g,31.9mmol,1.00eq)，化合物B12-4(9.0g,31.9mmol,1.00eq)，磷酸鉀(20.3g,95.8mmol,3.00eq)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(1.3g,1.6mmol,0.05eq)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(5.9g,12.4mmol,0.39eq)依次加入到二噁烷(70.0mL)和水(10.0mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌5小時，反應液過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% FA)純化得化合物B12-5(1.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.05(d,J=2.0Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.61(s,3H),2.50-2.67(m,5H),2.13-2.14(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z=337.2(M+H)+。
步驟4：化合物B12-6((1R,4R)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己烷-1-甲酸乙酯)的合成
將化合物B12-5(1.9g,5.6mmol,1.00eq)，醋酸鈉(925.0mg,11.2mmol,2.00eq)和濕鈀碳(0.5g,1.4mmol,10.0%純度，0.25eq)依次加入到乙醇中(30.0mL)，氫氣氛圍(15psi)50℃下反應5小時，反應液過過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm；流動相：[水 (NH4HCO3)-ACN]；B%：34%-64%,10min)純化得化合物B12-6(0.3g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(s,1H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.64(s,3H),2.60-2.65(m,1H),2.41-2.44(m,1H),2.12-2.15(m,2H),1.97-1.98(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.54-1.59(m,2H),1.27(t,J=8.8Hz,3H)；LC-MS：m/z=305.0(M+H)+。
步驟5：化合物B12-7(((1R,4R)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己基)甲醇)的合成
將化合物B12-6(0.6g,2.0mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(10.0mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(224.0mg,5.9mmol,3.00eq)，加完後0℃反應0.5小時，升溫至20℃攪拌12小時。然後，0℃下加入十水硫酸鈉(0.5g)，加完後升溫至20℃攪拌30分鐘，加入四氫呋喃(10.0mL)，過濾得濾液，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品化合物B12-7(0.5g)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,1H),3.63(s,3H),3.52(d,J=5.6Hz,2H),2.59-2.65(m,1H),1.95-1.98(m,4H),1.77-1.80(m,3H),1.07-1.17(m,2H)；LC-MS：m/z=263.1(M+H)+。
步驟6：中間體B12的合成
將化合物B12-7(500.0mg,1.9mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(2.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(4.5g,38.1mmol,20.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌24小時，反應液真空濃縮得淡黃色固體化合物B12(550mg,1.36mmol,71.5%產率，HCl)。LC-MS：m/z=281.0(M+H)+。
通用中間體B13(4-(氯甲基)-1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶鹽酸鹽)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0081-122
步驟1：化合物B13-2(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物B13-1(33.0g,242mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(330.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(9.70g,242mmol,60.0%純度，1.00eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入碘甲烷(34.4g,242mmol,15.1mL,1.00eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時，後在0℃下加入冰水(200.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(200.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物B13-2(21.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.24(s,1H),3.75(s,3H)；LC-MS：m/z=151.1(M+H)+。
步驟2：化合物B13-3(2,5-二氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物B13-2(16.8g,111mmol,1.00eq)溶於無水四氫呋喃(370.0mL)，-70℃下滴加正丁基鋰(2.5M,44.7mL,1.00eq)，加完後-70℃攪拌30分鐘。然後，將溶於無水四氫呋喃(60.0mL)中的六氯乙烷(15.9g,67.0mmol,0.60eq)滴加到反應液中，加完後-70℃反應1小時，升溫至20℃攪拌3小時，0℃下加入飽和氯化銨水 溶液(200.0mL)淬滅反應，加入水(300.0mL)，乙酸乙酯(150.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-20/1)純化得化合物B13-3(12.0g)。LC-MS：m/z=219.0(M+H)+。
步驟3：化合物B13-5(1-(5-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將化合物B13-3(7.0g,31.9mmol,1.00eq)，化合物B13-4(7.54g,47.9mmol,7.39mL,1.50eq)，N,N-二異丙基乙胺(16.5g,127mmol,22.2mL,4.00eq)和碘化鈉(479mg,3.20mmol,0.100eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(70.0mL)中，130℃反應72小時，加入水(350mL)攪拌5分鐘，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% FA)純化得化合物B13-5(2.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.45(s,3H),3.24-3.28(m,2H),2.90-2.97(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.02-2.06(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.28(t,J=8.0Hz,2H)；LC-MS：m/z=340.1(M+H)+。
步驟4：化合物B13-6(1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將化合物B13-5(2.2g,6.48mmol,1.00eq)，醋酸鈉(1.06g,12.9mmol,2.00eq)和濕鈀碳(0.5g,1.94mmol,10.0%純度，0.300eq)依次加入到乙醇(40.0mL)中，氫氣氛圍(15psi)50℃下反應36小時，反應液過濾得濾液，真空濃縮得化合物B13-6(1.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02(s,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.52(s,3H),3.25-3.29(m,2H),2.92-2.98(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.01-2.05(m,2H),1.85-1.89(m,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z=306.1(M+H)+。
步驟5：化合物B13-7((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇)的合成
將化合物B13-6(1.2g,3.93mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(447mg,11.8mmol,3.00eq)，加完後0℃反應0.5小時，升溫至20℃攪拌12小時。然後，0℃下加入十水硫酸鈉(0.5g)，加完後升溫至20℃攪拌30分鐘，加入四氫呋喃(10.0mL)，過濾得濾液，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得化合物B13-7(1.0g)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01(s,1H),3.57(d,J=6.4Hz,2H),3.51(s,3H),3.27-3.30(m,2H),2.90-2.96(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.65-1.70(m,1H),1.39-1.42(m,2H)；LC-MS：m/z=264.1(M+H)+。
步驟6：中間體B13的合成
將化合物B13-7(1.0g,3.80mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(2.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(4.5g,38.1mmol,20.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌24小時，反應液真空濃縮得棕色固體化合物B13(1.1g,3.46mmol,91.0%產率，HCl)。LC-MS：m/z=282.1(M+H)+。
通用中間體B14(2-(5-(氯甲基)呋喃-2-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0083-123
步驟1：化合物B14-3(5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)呋喃-2-甲醛)的合成
將化合物B14-2(400mg,1.83mmol,1.00eq)，B14-1(255mg,1.83mmol,1.00eq)，甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(71.2mg,91.3μmol,0.0500eq)，磷酸鉀(1.16g,5.48mmol,3.00eq)依次加入到正丁醇(3.0mL)和水(0.5mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護60℃下反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：22%-52%,7min)純化得化合物B14-3(60.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(s,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),4.07(s,3H)；LC-MS：m/z=245.2(M+H)+。
步驟2：化合物B14-4((5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)呋喃-2-基)甲醇)的合成
將化合物B14-3(60.0mg,245μmol,1.00eq)溶於甲醇(1.0mL)，加入硼氫化鈉(90.0mg,2.38mmol,9.68eq)，15℃下攪拌30分鐘，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(10.0mL)，加入水(20.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得化合物B14-4(50.0mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(s,1H),6.92(d,J=3.2Hz,1H),6.42(d,J=3.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.93(s,3H)；LC-MS：m/z=247.1(M+H)+。
步驟3：中間體B14的合成
將化合物B14-4(50.0mg,203μmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(2.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(1.2g,10.1mmol,50.0eq)，加完後升溫至25℃反應24小時，反應液真空濃縮得淡黃色油狀化合物B14(45mg，粗品)。LC-MS：m/z=265.1(M+H)+。
通用中間體B15(8-(4-(氯甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0085-124
步驟1：化合物B15-3((4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物B15-1(9.6g,62.5mmol,1.00eq)，化合物B15-2(12.4g,81.3mmol,1.30eq)，四三苯基膦鈀(7.2g,6.25mmol,0.10eq)，碳酸鈉(49.0g,463mmol,7.40eq)依次加入到甲苯(48.0mL)、水(48.0mL)和乙醇(9.6mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌12小時，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物B15-3(12.7g)。LC-MS：m/z=226.2(M+H)+。
步驟2：中間體B15的合成
將化合物B15-3(6.0g,26.6mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(10.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(15.9g,133mmol,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得灰白色固體化合物B15(7.3g,26.2mmol,98.2%產率，HCl)。LC-MS：m/z=244.1(M+H)+。
通用中間體B16((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0085-643
步驟1：化合物B16-3(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯)的合成
將化合物B16-1(25.0g,118mmol,1.00eq)，化合物B16-2(20.8g,141mmol,1.20eq)，過硫酸銨(26.9g,118mmol,25.6mL,1.00eq)和硝酸銀(4.01g,23.6mmol,0.20eq)依次加入到二氯甲烷(750.0mL)和水(750.0mL)混合溶劑中，20℃下反應16小時，加入二氯甲烷(250.0mL)，過濾得濾液，水(100.0mL)洗3次，有機層無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(鹼性條件，NH3˙H2O/MeCN/H2O)純化得化合物B16-3(7.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,,1H),7.85(dd,J 1=4.0Hz,J 2=4.0Hz,1H),7.37(d,J=4.0Hz,1H),3.69(s,3H),1.96(s,12H)。
步驟2：化合物B16-4((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇)的合成
將化合物B16-3(2.5g,7.98mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(50.0mL)中，0℃下緩慢加入四氫鋁鋰(908mg,23.9mmol,3.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌3小時。然後，0℃下加入冰水(50.0mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得化合物B16-4(2.3g)。LC-MS：m/z=286.1(M+H)+。
步驟3：中間體B16的合成
將化合物B16-4(1.6g,5.61mmol,1.00eq)和對甲苯磺醯氯(1.28g,6.73mmol,1.20eq)加入吡啶(25.0mL)中，20℃反應12小時，真空濃縮，加入水(10.0mL)攪拌5分鐘，二氯甲烷(5.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純 化得白色固體化合物B16(1.5g,3.38mmol,60.2%產率，98.9%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H),7.84-7.79(m,3H),7.38(m,3H),3.72(s,2H),2.47(s,3H),1.93-1.89(m,6H),1.57-1.54(m,6H)；LC-MS：m/z=440.2(M+H)+。
通用中間體B17(1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0087-126
步驟1：化合物B17-2(4-肼基苯甲酸甲酯)的合成
將化合物B17-1(15.0g,90.32mmol,1.0eq)溶於37%鹽酸水溶液(25.0mL)中，0℃下加入溶於水(10.0mL)的亞硝酸鈉(6.2g,90.32mmol,1.0eq)，加完後攪拌10分鐘。然後，0℃下滴加溶於37%鹽酸水溶液(75.0mL)的氯化錫(85.6g,451.62mmol,5.0eq)，加完後升溫至25℃攪拌2小時，過濾得濾餅，濾餅用乙酸乙酯(50.0mL)洗3次，真空濃縮得化合物B17-2(16.5g)。LC-MS：m/z=167.1(M+H)+。
步驟2：化合物B17-4(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯)的合成
將化合物B17-2(5g,24.75mmol,1.0eq)和化合物B17-3(3.8g,24.75mmol,1.0eq)加入六氟異丙醇(25.0mL)，0℃下滴加溶於六氟異丙醇(25.0mL)的三乙胺(5.0g，49.50mmol,2.0eq)，加完後升溫至25℃攪拌1小時。然後，加入水(10mL)， 二氯甲烷(200.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得化合物B17-4(5.3g)。LC-MS：m/z=285.0(M+H)+。
步驟3：化合物B17-5((4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物B17-4(5.3g,18.65mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(100.0mL)中，0℃下緩慢加入四氫鋁鋰(1.9g,46.64mmol,2.5eq)，加完後升溫至20℃攪拌6小時。然後，0℃下加入冰水(50.0mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得化合物B17-5(3.6g)。LC-MS：m/z=257.1(M+H)+。
步驟4：中間體B17的合成
將化合物B17-5(1.0g,3.91mmol,1.0eq)溶液二氯乙烷(25.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(1.4g,11.73mmol,5.2eq)，加完後升溫至50℃攪拌2小時，反應液真空濃縮得白色固體化合物B17(1.0g,3.64mmol,93.1%產率，96.9%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),6.47(s,1H),4.64(s,2H),2.37(s,3H)；LC-MS：m/z=275.1(M+H)+。
通用中間體BB1(2-氯-5-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-胺)
中間體BB1購買於樂研試劑。
Figure 112116075-A0202-12-0088-127
通用中間體BB2(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-胺)
中間體BB2購買於樂研試劑。
Figure 112116075-A0202-12-0089-128
通用中間體BB3(2-氯-5-異丙氧基-N-甲基嘧啶-4-胺)
Figure 112116075-A0202-12-0089-129
步驟1：化合物BB3-2(2,4-二氯-5-異丙氧基嘧啶)的合成
將2,4-二氯-5-異丙基嘧啶(化合物BB3-1,0.5g,2.41mmol,1.00eq)加入三氯氧磷(5.0mL)中，氮氣保護下回流反應4小時，反應液冷卻至室溫，真空濃縮除去三氯氧磷，加入冰水(100.0mL)，乙酸乙酯(100.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得淡黃色油狀化合物BB3-2(551.0mg，粗品)。LC-MS：m/z=207.1(M+H)+。
步驟2：中間體BB3的合成
依次將化合物BB3-2(100mg,0.48mmol,1.00eq)，甲胺鹽酸鹽(97.8mg,1.45mmol,3.00eq)和碳酸銫(472.4mg,1.45mmol,3.00eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中，60℃攪拌反應6小時，加入乙酸乙酯(15.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得中間體BB3(38.8mg,0.19mmol,40.1%收率)。LC-MS：m/z=202.1(M+H)+。
通用中間體BB4(2-氯-5-異丙氧基嘧啶-4-胺)
Figure 112116075-A0202-12-0090-132
將化合物BB3-2(100mg,0.48mmol,1.00eq)和胺水(1.68g,48.0mmol,30%純度，100.0eq)加入到二噁烷(3.0mL)中，封管50℃反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得白色固體中間體BB4(27.3mg,0.15mmol,30.3%收率)。LC-MS：m/z=188.2(M+H)+。
通用中間體BB12(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺)
中間體BB12購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0090-130
通用中間體BB13(2-氯呋[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0090-131
將2,4-二氯呋喃并[3,2-D]嘧啶(化合物BB13-1,5.0g,26.46mmol,1.00eq)和胺水(30.9g,264.6mmol,30%純度，100.0eq)加入到二噁烷(100.0mL)中，封管50℃反應12小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得白色固體化合物BB13(3.2g,18.87mmol,71.3%收率)。LC-MS：m/z=170.1(M+H)+。
通用中間體BB14(2-氯吡啶酮[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0091-133
以2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(BB14-1,3.0g,15.0mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB13相同的步驟製備了中間體BB14(1.1g,6.09mmol,40.6%收率)。LC-MS：m/z=181.0(M+H)+。
通用中間體BB15(2,5-二氯嘧啶-4-胺)
中間體BB15購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0091-134
通用中間體BB16(2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0091-135
依次將2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物BB16-1,3.0g,18.07mmol,1.00eq)，甲胺鹽酸鹽(3.66g,54.23mmol,3.00eq)和碳酸銫(23.55g,72.28mmol,4.00eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(500.0mL)中，60℃攪拌6小時，加入乙酸乙酯(1000.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得化合物BB16(1.1g,6.81mmol,37.7%收率)。LC-MS：m/z=162.0(M+H)+。
通用中間體BB16-D3(2-氯-5-氟-N-(甲基-D3)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0091-136
以2,4-二氯-5-氟嘧啶(BB16-1,3.0g,18.07mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB16相同的步驟製備了中間體BB16-D3(1.47g,8.93mmol,49.4%收率)。LC-MS：m/z=165.1(M+H)+。
通用中間體BB17(4-胺基-2-氯嘧啶-5-腈)
中間體BB17購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0092-141
通用中間體BB18(2,4-二氯-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)嘧啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0092-139
依次將化合物2,4-二氯-5-碘嘧啶(BB18-1,1.0g,3.6mmol,1.00eq)，雙三苯基磷二氯化鈀(256mg,0.3mmol,0.1eq)，碘化亞銅(139mg,0.7mmol,0.2eq)，三甲基乙炔基矽(700mg,7.2mmol,2.0eq)和三乙胺(1.1g,10.9mmol,3.0eq)加入到四氫呋喃(15mL)，40℃攪拌反應3小時，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得白色固體化合物BB18(590mg,2.4mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ 8.97-8.89(m,1H),0.28(s,9H)。
通用中間體BB19(2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0092-138
步驟1：化合物BB19-2(2,4-二氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶)的合成
依次將2,4-二氯嘧啶-5-醇(化合物BB19-1,3.40g,20.6mmol,1.00eq)，氫氧化鉀(13.3g,237mmol,11.5eq)加入乙腈(60.0mL)和水(60.0mL)中，滴加溴氟甲基膦酸二乙酯(9.35g,35.0mmol,1.70eq)，滴加完成後25℃攪拌1.5小時，加入飽和檸檬水水溶液(10.0mL)淬滅反應，加水(10.0mL)，乙酸乙酯(40mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(20.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-2/1)純化得淡黃色油狀中間體BB19-2(3.70g,17.2mmol,83,5%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(s,1H),6.84-6.49(t,J=70.8Hz,1H)；LC-MS：m/z=215.0(M+H)+。
步驟2：中間體BB19的合成
以化合物BB19-2(500.0mg,2.33mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB13相同的步驟製備了中間體BB19(298.5mg,1.53mmol,65.5%收率)。LC-MS：m/z=196.1(M+H)+。
通用中間體BB21(4-(2,4-二氯嘧啶-5-基)嗎啉)
中間體BB21購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0093-143
通用中間體BB22(2,4-二氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0093-142
步驟1：化合物BB22-2(5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮)的合成
將5-溴尿嘧啶(BB22-1,5.0g,26.18mmol,1.00eq)溶於吡啶(25mL)，加入N-甲基哌嗪(3.9g,39.2mmol,1.5eq)，升溫至110℃，攪拌4小時，將至室溫，真空濃縮得粗品，乙酸乙酯(50mL)打漿，抽濾得固體，真空濃縮得棕色固體化合物BB22-2(5.1g,24.26mmol,92.7%收率)。LC-MS：m/z=211.1(M+H)+。
步驟2：化合物BB22的合成
將BB22-2(5.0g,23.8mmol,1.0eq)加入三氯氧磷(200mL)中，90℃攪拌16小時，冷卻至室溫，真空濃縮，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7左右，二氯甲烷(300mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得黃色固體中間體BB22(1.3g,5.26mmol,22.1%產率，97.8%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),3.16-3.05(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.24(s,3H)；LC-MS：m/z=247.1(M+H)+。
通用中間體BB24(2,4-二氯嘧啶-5-醇)
中間體BB24購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0094-144
通用中間體BB35((2,4-二氯嘧啶-5-基)甲醇)
中間體BB35購買於畢得醫藥。
Figure 112116075-A0202-12-0095-145
通用中間體BB36(2-氯-5-(甲氧基甲基)-N-甲基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0095-146
以2,4-二氯-5-(甲氧基甲基)嘧啶(BB36-1,2.9g,15.0mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB16相同的步驟製備了中間體BB36(1.89g,10.07mmol,67.2%收率)。LC-MS：m/z=188.1(M+H)+。
通用中間體BB41(2-(2,4-二氯嘧啶-5-基)乙酸甲酯)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0095-147
步驟1：化合物BB41-2(2-甲醯基琥珀酸二甲酯)的合成
將丁二酸二甲酯(化合物BB41-1,200g,1.37mol,179mL,1.00eq)，甲酸乙酯(203g,2.74mol,220mL,2.00eq)和甲醇鈉(259g,1.44mol,30.0%純度，1.05eq)依次加入到四氫呋喃(850mL)中，25℃攪拌12小時。然後，將反應液真空濃縮得粗品，粗品用石油醚(400mL)洗2次，1M鹽酸調節pH至6左右，甲基第三丁基醚(300mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得黃色油狀化合物BB41-2(70.0g,402mmol,29.4%產率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.69(m,1H),4.03-3.58(m,1H),3.57-3.56(m,6H),1.17-1.10(m,1H),1.07-1.03,(m,1H)。
步驟2：化合物BB41-3(2-(6-側氧-2-硫基-1,2,5,6-四氫嘧啶-5-基)乙酸)的合成
將化合物BB41-2(60.0g,345mmol,1.00eq)溶於甲醇(525mL)，加入甲醇鈉(124g,689mmol,30.0%純度，2.00eq)和硫脲(26.2g,345mmol,1.00eq)，100℃攪拌12小時，過濾得濾餅，加入1M鹽酸水溶液(600mL)，0℃攪拌30分鐘，過濾得濾餅，水洗(100mL)2次，得白色固體化合物 BB41-3(30.0g,161mmol,46.8%產率，100%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.5(s,1H),12.3-12.2(m,2H),7.42(s,1H),3.20(s,2H)。
步驟3：化合物BB41-4(2-(6-側氧-2-硫基-1,2,5,6-四氫嘧啶-5-基)乙酸甲酯)的合成
將化合物BB41-3(15.0g,80.6mmol,1.00eq)溶於甲醇(100mL)，加入濃硫酸(23.7g,242mmol,12.9mL,3.00eq)，80℃攪拌12小時，過濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物 BB41-4(13.0g,64.9mmol,80.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.5(s,1H),12.3(s,1H),7.40-7.60(m,1H),3.59(s,3H),3.30(s,2H)。
步驟4：中間體BB41的合成
將化合物BB41-3(12.0g,59.9mmol,1.00eq)溶於三氯氧磷(158g,1.03mol,96.0mL,17.2eq)，氮氣保護110℃攪拌12小時，冷卻至20℃，加入冰水(50.0mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7左右，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(35.0mL)洗3次，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖 提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得淡黃色油狀化合物BB41(3.60g,15.7mmol,26.2%產率，96.4%純度)。LC-MS：m/z=220.9(M+H)+。
通用中間體BB42(2-氯-5-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0097-148
以2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(BB42-1,500mg,2.79mmol,1.00eq)和炔丙基胺(153.7mg,2.79mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB16相同的步驟製備了中間體BB42(140.8mg,0.71mmol,25.6%收率)。LC-MS：m/z=198.2(M+H)+。
通用中間體BB43(2-氯-5-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0097-149
以2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(BB42-1,1.2g,6.7mmol,1.00eq)和3-胺基四氫呋喃(584.0mg,6.7mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB16相同的步驟製備了中間體BB43(910.5mg,3.96mmol,59.2%收率)。LC-MS：m/z=230.2(M+H)+。
通用中間體BB44(2-氯-N-環丙基-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0097-150
以2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(BB42-1,0.8g,4.47mmol,1.00eq)和環丙胺(255.2mg,4.47mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB16相同的步驟製備了中間體BB44(556.3mg,2.79mmol,62.3%收率)。LC-MS：m/z=200.1(M+H)+。
通用中間體BB45(N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-O-甲基羥胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0098-152
以2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(化合物BB45-1,500mg,2.8mmol,1.0eq)和甲氧基胺鹽酸鹽(352mg,4.2mmol,1.5eq)為原料，按照與中間體BB16相同的步驟製備了中間體BB45(490.0mg,2.58mmol,92.3%收率)。LC-MS：m/z=190.1(M+H)+。
通用中間體C2(2-(4-(氯甲基)環己基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0098-151
步驟1：化合物C2-2(4-(吡啶-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯)的合成
依次將2-溴吡啶(C2-1,15.0g,94.9mmol,9.04mL,1.00eq)，1-乙氧基羰基環己-3-烯-4-硼酸頻哪醇酯(26.9g,94.9mmol,99.0%純度，1.00eq)，碳酸鉀(39.4g,284mmol,3.00eq)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(6.95g,9.49mmol,0.10eq)加入水(50.0mL)和二噁烷(200mL)中，氮氣保護100℃攪拌16小時。然後，加入水(30.0mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得無色透明油狀化合物C2-2(9.00g,38.9mmol,41.0%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54-8.55(m,1H),7.60-7.64(m, 1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),6.66-6.68(m,1H),4.11-4.20(m,2H),2.62-2.72(m,5H),2.50-2.53(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.25-1.29(m,3H)；LC-MS：m/z=232.0(M+H)+。
步驟2：化合物C2-3(4-(吡啶-2-基)環己烷-1-甲酸乙酯)的合成
將化合物C2-2(9.00g,38.9mmol,1.00eq)溶於甲醇(288.0mL)中，氮氣氛圍下加入鈀碳(4.14g,3.89mmol,10%純度，0.10eq)，氫氣置換3次，氫氣氛圍下(15Psi)25℃攪拌16小時，過濾得濾液，真空濃縮得無色透明油狀化合物C2-3(8.13g,34.9mmol,89.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.54(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.09-7.14(m,2H),4.14-4.20(m,2H),2.67-2.78(m,1H),2.22-2.25(m,3H),1.62-1.87(m,6H),1.26-1.29(m,3H)；LC-MS：m/z=234.0(M+H)+。
步驟3：化合物C2-4((4-(吡啶-2-基)環己基)甲醇)的合成
將化合物C2-3(8.13g,34.8mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(300.0mL)中，-70℃下滴加二異丁基氫化鋁(1M,112mL,3.20eq)，加完後-70℃攪拌30分鐘，升溫至25℃攪拌1小時，0℃下加入水(100mL)淬滅反應，乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得無色透明油狀化合物C2-4(4.80g,25.1mmol,72.0%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54-8.55(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.10-7.20(m,2H),3.52-3.71(m,2H),2.80-2.85(m,1H),1.67-1.84(m,8H),1.15-1.23(m,1H)；LC-MS：m/z=192.0(M+H)+。
步驟4：化合物C2的合成
將化合物C2-4(800mg,4.18mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(16.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(2.49g,20.9mmol,1.52mL,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小 時，反應液真空濃縮得白色固體中間體C2(900mg，粗品)。LC-MS：m/z=210.0(M+H)+。
通用中間體C3(2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0100-153
步驟1：化合物C3-2((4-(吡啶-2-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物2-溴吡啶(C3-1,10.0g,63.3mmol,6.02mL,1.00eq)，2-(4-羥甲基苯基)吡啶(12.5g,82.3mmol,1.30eq)，四三苯基膦鈀(7.31g,6.33mmol,0.100eq)，碳酸鈉(49.6g,468mmol,7.40eq)依次加入到甲苯(50.0mL)、水(50.0mL)和乙醇(10.0mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌12小時，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得淡黃色油狀化合物C3-2(9.63g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=4.4Hz,1H),7.75-7.95(m,2H),7.70-7.74(m,2H),7.42-7.44(m,2H),7.22-7.25(m,1H),4.73(s,2H),2.70(s,1H)；LC-MS：m/z=186.2(M+H)+。
步驟2：中間體C3的合成
將化合物C3-2(1.0g,5.40mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(10.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(3.2g,27.0mmol,1.96mL,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得白色固體中間體C3(1.1g，粗品)。LC-MS：m/z=204.1(M+H)+。
通用中間體C4(4-(氯甲基)-1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0101-154
步驟1：化合物C4-2(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物C4-1,33.0g,242mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(330.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(9.70g,242mmol,60.0%純度，1.00eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入碘甲烷(34.4g,242mmol,15.1mL,1.00eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時，後在0℃下加入冰水(200.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(200.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物C4-2(21.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.24(s,1H),3.75(s,3H)；LC-MS：m/z=151.1(M+H)+。
步驟2：化合物C4-3(2,5-二氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物C4-2(16.8g,111mmol,1.00eq)溶於無水四氫呋喃(370.0mL)，-70℃下滴加正丁基鋰(2.5M,44.7mL,1.00eq)，加完後-70℃攪拌30分鐘。然後，將溶於無水四氫呋喃(60.0mL)中的六氯乙烷(15.9g,67.0mmol,0.60eq)滴加到反 應液中，加完後-70℃反應1小時，升溫至20℃攪拌3小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(200.0mL)淬滅反應，加入水(300.0mL)，乙酸乙酯(150.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-20/1)純化得化合物C4-3(12.0g)。LC-MS：m/z=219.0(M+H)+。
步驟3：化合物C4-4(1-(5-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將化合物C4-3(7.0g,31.9mmol,1.00eq)，4-哌啶甲酸乙酯(7.54g,47.9mmol,7.39mL,1.50eq)，N,N-二異丙基乙胺(16.5g,127mmol,22.2mL,4.00eq)和碘化鈉(479mg,3.20mmol,0.100eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(70.0mL)中，130℃反應72小時，加入水(350mL)攪拌5分鐘，乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% FA)純化得化合物C4-4(2.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.17(q,J=7.2Hz,2H),3.45(s,3H),3.24-3.28(m,2H),2.90-2.97(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.02-2.06(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.28(t,J=8.0Hz,2H)；LC-MS：m/z=340.1(M+H)+。
步驟4：化合物C4-5(1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將化合物C4-4(2.2g,6.48mmol,1.00eq)，醋酸鈉(1.06g,12.9mmol,2.00eq)和濕鈀碳(0.5g,1.94mmol,10.0%純度，0.300eq)依次加入到乙醇(40.0mL)中，氫氣氛圍(15psi)50℃下反應36小時，反應液過濾得濾液，真空濃縮得化合物C4-5(1.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.02(s,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.52(s, 3H),3.25-3.29(m,2H),2.92-2.98(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.01-2.05(m,2H),1.85-1.89(m,2H),1.28(t,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z=306.1(M+H)+。
步驟5：化合物C4-6((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇)的合成
將化合物C4-5(1.2g,3.93mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(447mg,11.8mmol,3.00eq)，加完後0℃反應0.5小時，升溫至20℃攪拌12小時。然後，0℃下加入十水硫酸鈉(0.5g)，加完後升溫至20℃攪拌30分鐘，加入四氫呋喃(10.0mL)，過濾得濾液，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得化合物C4-6(1.0g，粗品)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01(s,1H),3.57(d,J=6.4Hz,2H),3.51(s,3H),3.27-3.30(m,2H),2.90-2.96(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.65-1.70(m,1H),1.39-1.42(m,2H)；LC-MS：m/z=264.1(M+H)+。
步驟6：中間體C4的合成
將化合物C4-6(1.0g,3.80mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(2.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(4.5g,38.1mmol,20.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌24小時，反應液真空濃縮得棕色固體中間體C4(1.1g,3.46mmol,91.0%產率，HCl)。LC-MS：m/z=282.1(M+H)+。
通用中間體C5(2-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0104-155
步驟1：化合物C5-2(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯)的合成
將1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(7.2g,26.8mmol,1.10eq)和醋酸鈉(2.2g,27.3mmol,1.12eq)溶於水(8.0mL)中，100℃攪拌1小時，25℃下加入溶於甲醇(80.0mL)和胺水(22.0mL)中的化合物對甲醯基苯甲酸甲酯(C5-1,4.0g,24.4mmol,1.00eq)，加完後25℃反應40分鐘，升溫至100℃攪拌2小時。然後，加入水(60.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(80.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(80.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得化合物C5-2(4.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.4(s,1H),8.10-8.12(m,2H),8.04-8.06(m,2H),7.99(s,1H),3.87(s,3H)；LC-MS：m/z=271.0(M+H)+。
步驟2：化合物C5-3(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯)的合成
將化合物C5-2(2.5g,9.3mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(20.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(444.1mg,11.1mmol,1.20eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入碘甲烷(6.8g,48.1mmol,5.20eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，後在0℃下加入冰水(20.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食 鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得化合物C5-3(1.1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.99(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H)；LC-MS：m/z=285.1(M+H)+。
步驟3：化合物C5-4((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物C5-3(0.6g,2.1mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(6.0mL)，0℃下加入四氫鋁鋰(88.1mg,2.32mmol,1.10eq)，加完後升溫至25℃攪拌4小時，0℃下加入水(1.6mL)和氫氧化鈉水溶液(1M，0.4mL)，0℃攪拌0.5小時，加入四氫呋喃(10.0mL)和無水硫酸鈉(1.0g)，過濾得濾液，真空濃縮得粗品C5-4(505.4mg)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),5.30-5.33(m,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),3.78(s,3H)；LC-MS：m/z=257.1(M+H)+。
步驟4：中間體C5的合成
將化合物C5-4(500.0mg,2.0mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(5.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(1.9g,15.6mmol,8.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌15小時，反應液真空濃縮得棕色固體化合物C5(523mg,1.90mmol,97.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.94(d,J=1.4Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.1Hz,2H),4.84(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS：m/z=275.1(M+H)+。
通用中間體C6(2-(4-(氯甲基)哌啶-1-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0106-156
步驟1：化合物C6-2(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯)的合成
將4-哌啶甲酸乙酯(化合物C6-1,20.8g,132mmol,20.4mL,1.00eq)、2-氯吡啶(15.0g,132.0mmol,1.00eq)和三乙胺(26.7g,264mmol,36.8mL,2.00eq)溶於二甲基亞碸(50.0mL)中，在130℃下反應16小時。降溫，停止反應，室溫下加入水(50ml)淬滅反應，乙酸乙酯(60.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得黃色油狀化合物C6-2(6.0g，收率19.4%，純度100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.19(m,1H),7.44-7.48(m,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),6.59-6.61(m,1H),4.21-4.24(m,2H),4.13-4.18(m,2H),2.92-2.99(m,2H),2.52-2.53(m,1H),1.98-2.02(m,2H),1.75-1.79(m,2H),1.25-1.28(m,3H).LC-MS：m/z=235.2(M+H)+。
步驟2：化合物C6-3((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇)的合成
將化合物C6-2(6.00g,25.6mmol)溶於THF(60.0mL)中，0℃下分批加入氫化鋁鋰(1.07g,28.2mmol,1.10eq)，升至室溫，攪拌16h，再補加氫化鋁鋰(486mg,12.8mmol,0.500eq)，繼續攪拌6小時。0℃下加入水(20.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(60.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(20.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經矽膠管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得黃色油狀化合物C6-3(1.20g，收率23.8%，純度 97.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=3.6Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),6.58-6.59(m,1H),4.33(d,J=12.8Hz,2H),3.54(d,J=6.0Hz,2H),2.81-2.88(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.73-1.76(m,1H),1.55(s,1H),1.28-1.35(m,2H).LC-MS：m/z=193.2(M+H)+。
步驟3：中間體C6的合成
將化合物C6-3(1.20g,6.24mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(12.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(3.71g,31.2mmol,2.26mL,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得白色固體中間體C6(1.57g，粗品)。LC-MS：m/z=211.1。
通用中間體C7(2-(5-(氯甲基)噻吩-2-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0107-157
通用中間體C7的合成具體操作參考中間體C5的合成，將化合物C5-1替換為等莫耳的5-醛基噻吩-2-甲酸甲酯(化合物C7-1)，其他實驗條件不變，最終得白色固體中間體C7(330.0mg，粗品)。LC-MS：m/z=281.0(M+H)+。
通用中間體C9(2-((1R,4R)-4-(氯甲基)環己基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0108-158
步驟1：化合物C9-2(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物C9-1，33.0g,242.0mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(330.0mL)，0℃下分批加入氫化鈉(9.7g,242.0mmol,60.0%純度，1.00eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入碘甲烷(34.4g,242.0mmol,15.1mL,1.00eq)，加完後升溫至25℃攪拌5小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(30.0mL)淬滅反應，加入水(30.0mL)，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物C9-2(21.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.24(s,1H),3.75(s,3H)；LC-MS：m/z=151.1(M+H)+。
步驟2：化合物C9-3(2,5-二氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物C9-2(16.8g,111.0mmol,1.00eq)溶於無水四氫呋喃(370.0mL)，-70℃下滴加正丁基鋰(2.5M,44.7mL,1.00eq)，加完後-70℃攪拌30分鐘。然後，將溶於無水四氫呋喃(60.0mL)中的六氯乙烷(15.9g,67.0mmol,0.60eq)滴加到反應液中，加完後-70℃反應1小時，升溫至20℃攪拌3小時，0℃下加入飽和氯化 銨水溶液(200.0mL)淬滅反應，加入水(300.0mL)，乙酸乙酯(150.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-20/1)純化得化合物C9-3(12.0g)。LC-MS：m/z=219.0(M+H)+。
步驟3：化合物C9-4(4-(5-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己-3-烯-1-羧酸乙酯)的合成
將化合物C9-3(7.0g,31.9mmol,1.00eq)，1-乙氧基羰基環己-3-烯-4-硼酸頻哪醇酯(8.94g,31.9mmol,1.00eq)，磷酸鉀(20.3g,95.8mmol,3.00eq)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(1.3g,1.6mmol,0.05eq)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(5.9g,12.4mmol,0.39eq)依次加入到二噁烷(70.0mL)和水(10.0mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌5小時，反應液過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% FA)純化得化合物C9-4(1.9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.05(d,J=2.0Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H).3.61(s,3H),2.50-2.67(m,5H),2.13-2.14(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)；LC-MS：m/z=337.2(M+H)+。
步驟4：化合物C9-5((1R,4R)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己烷-1-甲酸乙酯)的合成
將化合物C9-4(1.9g,5.6mmol,1.00eq)，醋酸鈉(925.0mg,11.2mmol,2.00eq)和濕鈀碳(0.5g,1.4mmol,10.0%純度，0.25eq)依次加入到乙醇中(30.0mL)，氫氣氛圍(15psi)50℃下反應5小時，反應液過過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：水Xbridge C18 150×50mm×10μm；流動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：34%-64%,10min)純化得化合物C9-5(0.3g)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.13(s,1H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.64(s,3H),2.60-2.65(m,1H),2.41-2.44(m,1H),2.12-2.15(m,2H),1.97-1.98(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.54-1.59(m,2H),1.27(t,J=8.8Hz,3H)；LC-MS：m/z=305.0(M+H)+。
步驟5：化合物C9-6(((1R,4R)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己基)甲醇)的合成
將化合物C9-5(0.6g,2.0mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(10.0mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(224.0mg,5.9mmol,3.00eq)，加完後0℃反應0.5小時，升溫至20℃攪拌12小時。然後，0℃下加入十水硫酸鈉(0.5g)，加完後升溫至20℃攪拌30分鐘，加入四氫呋喃(10.0mL)，過濾得濾液，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品化合物C9-6(0.5g)，粗品直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(s,1H),3.63(s,3H),3.52(d,J=5.6Hz,2H),2.59-2.65(m,1H),1.95-1.98(m,4H),1.77-1.80(m,3H),1.07-1.17(m,2H)；LC-MS：m/z=263.1(M+H)+。
步驟6：中間體C9的合成
將化合物C9-6(500.0mg,1.9mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(2.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(4.5g,38.1mmol,20.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌24小時，反應液真空濃縮得淡黃色固體中間體C9(550mg,1.36mmol,71.5%產率)。LC-MS：m/z=281.0(M+H)+。
通用中間體C11(1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0111-159
步驟1：化合物C11-2(4-肼基苯甲酸甲酯)的合成
將化合物C11-1(15.0g,90.32mmol,1.0eq)溶於37%鹽酸水溶液(25.0mL)中，0℃下加入溶於水(10.0mL)的亞硝酸鈉(6.2g,90.32mmol,1.0eq)，加完後攪拌10分鐘。然後，0℃下滴加溶於37%鹽酸水溶液(75.0mL)的氯化錫(85.6g,451.62mmol,5.0eq)，加完後升溫至25℃攪拌2小時，過濾得濾餅，濾餅用乙酸乙酯(50.0mL)洗3次，真空濃縮得化合物C11-2(16.5g)。LC-MS：m/z=167.1(M+H)+。
步驟2：化合物C11-3(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯)的合成
將化合物C11-2(5g,24.75mmol,1.0eq)和1,1,1-三氟-2,4-戊二酮(3.8g,24.75mmol,1.0eq)加入六氟異丙醇(25.0mL)中，0℃下滴加溶於六氟異丙醇(25.0mL)的三乙胺(5.0g，49.50mmol,2.0eq)，加完後升溫至25℃攪拌1小時。然後，加入水(10mL)，二氯甲烷(200.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得化合物C11-3(5.3g)。LC-MS：m/z=285.0(M+H)+。
步驟3：化合物C11-4((4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物C11-3(5.3g,18.65mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(100.0mL)中，0℃下緩慢加入四氫鋁鋰(1.9g,46.64mmol,2.5eq)，加完後升溫至20℃攪拌6小時。然後，0℃下加入冰水(50.0mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得化合物C11-4(3.6g)。LC-MS：m/z=257.1(M+H)+。
步驟4：中間體C11的合成
將化合物C11-4(1.0g,3.91mmol,1.0eq)溶液二氯乙烷(25.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(1.4g,11.73mmol,5.2eq)，加完後升溫至50℃攪拌2小時，反應液真空濃縮得白色固體中間體C11(1.0g,3.64mmol,93.1%產率，96.9%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),6.47(s,1H),4.64(s,2H),2.37(s,3H)；LC-MS：m/z=275.1(M+H)+。
通用中間體C12(8-(4-(氯甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0112-160
步驟1：化合物C12-2((4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)苯基)甲醇)的合成
將8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物C12-1,9.6g,62.5mmol,1.00eq)，4-羥甲基苯硼酸(12.4g,81.3mmol,1.30eq)，四三苯基膦鈀(7.2g,6.25mmol,0.10eq)，碳酸鈉(49.0g,463mmol,7.40eq)依次加入到甲苯(48.0mL)、水(48.0mL)和乙醇(9.6mL)的混合溶劑中，氮氣置換3次，氮氣保護100℃下攪拌12小時，抽濾得濾液， 真空濃縮得粗品，粗品經反相HPLC(0.1% NH3˙H2O)純化得化合物C12-2(12.7g)。LC-MS：m/z=226.2(M+H)+。
步驟2：中間體C12的合成
將化合物C12-2(6.0g,26.6mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(10.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(15.9g,133mmol,5.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得灰白色固體中間體C12(7.3g,26.2mmol,98.2%產率，HCl)。LC-MS：m/z=244.1(M+H)+。
通用中間體C13(2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0113-161
以2-溴-5-(三氟甲基)(化合物C13-1)吡啶為原料，按照與中間體C3相同的步驟製備了中間體C13(2.0g)。LC-MS：m/z=272.0(M+H)+。
通用中間體C14(2-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0113-162
以2-溴-5-甲基吡啶(化合物C14-1)為原料，按照與中間體C3相同的步驟製備了中間體C14(10.0g)。LC-MS：m/z=218.0(M+H)+。
通用中間體C19((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0114-163
步驟1：化合物C19-2(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯)的合成
將二環[2,2,2]辛烷-1,4-環己二羧酸單甲酯(化合物C19-1,25.0g,118mmol,1.00eq)，3-(三氟甲基)吡啶(20.8g,141mmol,1.20eq)，過硫酸銨(26.9g,118mmol,25.6mL,1.00eq)和硝酸銀(4.01g,23.6mmol,0.20eq)依次加入到二氯甲烷(750.0mL)和水(750.0mL)混合溶劑中，20℃下反應16小時，加入二氯甲烷(250.0mL)，過濾得濾液，水(100.0mL)洗3次，有機層無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(純化條件，NH3．H2O/MeCN/H2O)純化得化合物C19-2(7.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(s,,1H),7.85(dd,J 1=4.0Hz,J 2=4.0Hz,1H),7.37(d,J=4.0Hz,1H),3.69(s,3H),1.96(s,12H)。
步驟2：化合物C19-3((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇)的合成
將化合物C19-2(2.5g,7.98mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(50.0mL)中，0℃下緩慢加入四氫鋁鋰(908mg,23.9mmol,3.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌3小時。然後，0℃下加入冰水(50.0mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物C19-3(2.3g)。LC-MS：m/z=286.1(M+H)+。
步驟3：中間體C19的合成
將化合物C19-3(1.6g,5.61mmol,1.00eq)和對甲苯磺醯氯(1.28g,6.73mmol,1.20eq)加入吡啶(25.0mL)中，20℃反應12小時，真空濃縮，加入水(10.0mL)攪拌5分鐘，二氯甲烷(5.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得白色固體中間體C19(1.5g,3.38mmol,60.2%產率，98.9%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H),7.84-7.79(m,3H),7.38(m,3H),3.72(s,2H),2.47(s,3H),1.93-1.89(m,6H),1.57-1.54(m,6H)；LC-MS：m/z=440.2(M+H)+。
通用中間體C25(6-(氯甲基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0115-164
步驟1：化合物C25-2(2-甲基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸甲酯)的合成
將2-甲基-1-側氧-3,4-二氫異喹啉-6-腈(化合物C25-1,500mg,2.69mmol,1eq)溶於鹽酸甲醇(4M,6.71mL,10eq)，70℃攪拌3小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC(FA)純化得白色固體化合物C25-2(0.16g,715.21μmol,26.64%產率，98%純度)。LC-MS：m/z=220.2(M+H)+。
步驟2：化合物C25-3(6-(羥甲基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
將化合物C25-2(75mg,342.10μmol,1eq)溶於四氫呋喃(4mL)中，0℃下加入硼氫化鋰(2M,1mL,5.85eq)，加完後25℃攪拌反應3小時。然後，加入鹽酸(2mL,1M)淬滅3次，乙酸乙酯(15.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得白色固體化合物C25-3(50mg，粗品)。LC-MS：m/z=192.2(M+H)+。
步驟3：中間體C25的合成
將化合物C25-3(50mg,261.47μmol,1eq)溶液二氯甲烷(10.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(155.54mg,1.31mmol,94.84μL,5eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得灰白色固體中間體C25(50mg,238.47μmol,91.20%產率)。LC-MS：m/z=210.0(M+H)+。
通用中間體C26(6-(氯甲基)-2-異丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0116-166
步驟1：化合物C26-2(6-溴-2-異丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
將6-溴-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(化合物C26-1,500mg,2.69mmol,1eq)溶於四氫呋喃(40mL)，0℃加入氫化鈉(1.06g,26.54mmol,60%純度，1.5eq)，攪拌30分鐘，0℃下滴加2-碘丙烷(6.02g,35.39mmol,3.54mL,2eq)，加完後氮氣保護25℃攪拌反應2小時，0℃下加水(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚//乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得淡黃色油狀化合物C26-2(1.7g,6.19mmol,35.01%產率，97.7%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),7.33(s,1H),5.09-5.03(m,1H),3.42(t,J 1 =6.4Hz,J 2 =6.8Hz,2H),2.91(t,J 1 =6.8Hz,J 2 =6.4Hz,2H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z=268.0(M+H)+。
步驟2：化合物C26-3(2-異丙基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-腈)的合成
將化合物C26-2(2.6g,9.70mmol,1eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)，加入氰化鋅(797.00mg,6.79mmol,430.81μL,0.7eq)和四(三苯基膦)鈀(1.12g,969.61μmol,0.1eq)，氮氣保護80℃攪拌12小時，加水(30mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得白色固體化合物C26-3(1.9g,8.84mmol,91.18%產率，99.7%純度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.50(s,1H),5.11-5.04(m,1H),3.48(t,J 1 =6.4Hz,J 2 =6.4Hz,2H),2.99(t,J 1 =6.4Hz,J 2 =6.4Hz,2H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z=215.1(M+H)+。
步驟3~5：中間體C26的合成
以化合物C26-3為原料，按照與中間體C25相同的步驟製備了中間體C26(433.4mg,1.82mmol,45.1%產率)。LC-MS：m/z=238.2(M+H)+。
通用中間體C27(2-((4-(氯甲基)苯氧基)甲基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0118-168
以4-羥基苯甲腈(化合物C27-1)和2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽為原料，按照與中間體C28相同的步驟製備了淡黃色油狀中間體C27(800.7mg，粗品)。LC-MS：m/z=234.0(M+H)+。
通用中間體C28(1-(氯甲基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0118-167
步驟1：化合物C28-2(4-(2-乙氧基乙氧基)苄腈)的合成
將4-羥基苯甲腈(化合物C28-1,4.00g,33.6mmol,1.00eq)，2-溴乙基乙基醚(10.0g,65.4mmol,7.35mL,1.95eq)和碳酸鉀(9.28g,67.2mmol,2.00eq)依次加入乙腈(142mL)中，80℃攪拌12小時，反應液真空濃縮得粗品，加入水(30.0mL)，1N HCl水溶液調節pH至5左右，二氯甲烷(50.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-2/1)純化得淡黃色油狀化合物C28- 2(6.69g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.75(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =6.8Hz,2H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),4.16-4.19(m,2H),3.69-3.71(m,2H),3.46-3.51(m,2H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：化合物C28-3(4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯)的合成
將化合物C28-2(2.00g,10.5mmol,1.00eq)溶於HCl/MeOH(4M,105mL,40.0eq)，80℃攪拌36小時，真空濃縮得粗品，加水(20.0mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7左右，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(30.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得淡黃色油狀化合物C28-3(1.46g,6.51mmol,62.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.19(m,2H),3.89(s,3H),3.81-3.83(m,2H),3.59-3.64(m,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z=225.3(M+H)+。
步驟3：化合物C28-4((4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)甲醇)的合成
將化合物C28-3(0.700g,3.12mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(7.00mL)中，0℃下緩慢加入四氫鋁鋰(237mg,6.24mmol,2.00eq)，加完後升溫至20℃攪拌3小時。然後，0℃下加入冰水(50.0mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得無色透明油狀化合物C28-4(0.62g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.29(m,2H),6.90-6.94(m,2H),4.61(s,2H),4.11-4.14(m,2H),3.78-3.81(m,2H),3.59-3.64(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)；
步驟4：中間體C28的合成
將化合物C28-4(0.560g,2.85mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(10.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(2.46g,20.7mmol,1.50mL,7.25eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮，得淡黃色油狀化合物C28(0.60g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.35-7.37(m,2H),6.93-6.95(m,2H),4.73(s,2H),4.08-4.10(m,2H),3.68-3.70(m,2H),3.48-3.53(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)；LC-MS：m/z=215.0(M+H)+。
通用中間體C29(1-(氯甲基)-4-(3-甲氧基環丁氧基)苯)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0120-169
步驟1：化合物C29-2(4-(3-甲氧基環丁氧基)苯甲醛)的合成
將4-(3-甲氧基環丁氧基)苄腈(化合物C29-1,0.560g,2.85mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(6.50mL)，0℃下滴加二異丁基氫化鋁(1M,7.75mL,2.50eq)，加完後25℃攪拌反應2小時，0℃下滴加飽和氯化銨水溶液(20.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得淡黃色油狀化合物C29-2(0.65g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.87(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.04-7.06(m,2H),4.50-4.54(m,1H),4.07-4.10(m,1H),3.61-3.67(m,3H),2.90-2.92(m,2H),1.91-1.96(m,2H)。
步驟2：化合物C29-3((4-(3-甲氧基環丁氧基)苯基)甲醇)的合成
將化合物C29-2(0.65g,3.15mmol,1.00eq)溶於甲醇(6.00mL)，0℃分批加入硼氫化鈉(0.210g,5.55mmol,1.76eq)，加完後升溫至25℃攪拌2小時，加水(10.0 mL)，乙酸乙酯(50.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得淡黃色油狀化合物C29-3(0.12g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.22-7.24(m,2H),6.77-6.79(m,2H),4.28-4.32(m,1H),3.73(s,2H),3.65-3.68(m,1H),3.28(s,3H),2.86-2.91(m,2H),2.05-2.16(m,2H)。
步驟3：化合物C29的合成
將化合物C29-3(0.12g,576μmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(3.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(686mg,5.76mmol,418μL,10.0eq)，加完後升溫至20℃攪拌12小時，反應液真空濃縮，得淡黃色油狀化合物C29(0.120g,529μmol,91.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.29(m,1H),7.25-7.27(m,1H),6.80-6.83(m,2H),4.62(s,2H),4.30-4.33(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.28(s,3H),2.87-2.91(m,2H),2.05-2.16(m,2H)；LC-MS：m/z=227.1(M+H)+。
通用中間體C30(2-(4-(氯甲基)-3-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0121-170
步驟1：化合物C30-2(4-(二溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯)的合成
將2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物C30-1,5.00g,27.8mmol,1.00eq)加入四氯化碳(75.0mL)中，室溫下分批加入N-溴丁二醯亞胺(10.9g,61.0mmol,2.20eq)，加完後升溫至85℃攪拌12小時，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得無色透明油狀化合物C30-2(6.50g,19.2mmol,69.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.13(dd,J 1 =1.8Hz,J 2 =8.2Hz,1H),6.62(s,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H)。
步驟2：化合物C30-3(4-甲醯基-2-甲氧基苯甲酸甲酯)的合成
將化合物C30-2(5.00g,14.8mmol,1.00eq)溶於丙酮(60.0mL)中，加入硝酸銀(7.57g,44.6mmol,3.01eq)和水(15.0mL)，20℃攪拌3小時，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化的無色透明油狀化合物C30-3(2.60g,13.4mmol,90.5%產率)。1H NMR δ 10.0(s,1H),7.89-7.91(m,1H),7.48-7.50(m,2H),3.98(s,3H),3.93(s,3H)。
步驟3~6：中間體C30的合成
步驟3~6的合成，以C30-3為原料，按照與中間體C5相同的步驟製備了白色固體中間體C30(320mg,938μmol,75.0%產率)。LC-MS：m/z=305.1(M+H)+。
通用中間體C31(2-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0123-171
以3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物C31-1)為原料，按照與中間體C30相同的步驟製備了白色固體中間體C31(450mg)。LC-MS：m/z=305.1(M+H)+。
通用中間體C32(1-(4-(氯甲基)-3-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0123-172
以2-甲氧基-4-胺基苯甲酸甲酯(化合物C32-1)為原料，按照與中間體C11相同的步驟製備了白色固體中間體C32(1.18g,3.87mmol,88.5%收率)。LC-MS：m/z=305.1(M+H)+。
通用中間體C33(1-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0124-174
以4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物C33-1)為原料，按照與中間體C11相同的步驟製備了白色固體中間體C33(796.0mg,2.61mmol,79.6%收率)。LC-MS：m/z=305.0(M+H)+。
通用中間體C35((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0124-173
步驟1：化合物C35-2(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
將化合物4-(三氟甲基)-1H-咪唑(化合物C35-1，26g，0.19mol)，碳酸鉀(105.5g，0.76mol，4.0eq)加入乙腈(390mL)中，0℃下攪拌30分鐘，滴加碘甲烷(32.6g， 0.23mol，1.2eq)，加完後室溫攪拌反應16小時。然後，將反應液真空濃縮得粗品，加入水(260mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(200mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得化合物C35-2(26g，粗品)。LC-MS：m/z=151.0(M+H)+。
步驟2：化合物C35-3(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯)的合成
將化合物C35-2(14.75g，98.3mmol)和二環[2,2,2]辛烷-1,4-環己二羧酸單甲酯(25g，117.9mmol，1.2eq)溶於二氯甲烷(295mL)和水(295mL)中，再加入硝酸銀(6.0g，35.4mmol，0.3eq.)和過硫酸銨(44.9g，78.7mmol，2.0eq.)，25℃攪拌16小時，加矽藻土過濾，二氯甲烷(100mL)洗2次，分取有機層，水層用二氯甲烷(200mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得黃色油狀化合物C35-3(35.2g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.09-7.08(m,1H),3.77(s,3H),3.67(s,3H),2.07-2.03(m,6H),1.93-1.89(m,6H)；LC-MS：m/z=317.2(M+H)+。
步驟3：化合物C35-4((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇)的合成
將化合物C35-3(35.2g，111.4mmol)溶於四氫呋喃(180.0mL)中，0℃下緩慢加入四氫鋁鋰(2.5M,111.4mL，278.5mmol，2.5eq)，加完後升溫至20℃攪拌3小時。然後，0℃下加入冰水(50.0mL)攪拌10分鐘，乙酸乙酯(500.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得黃色油狀化合物C35-4(25.1g，粗品)。LC-MS：m/z=289.1(M+H)+。
步驟4：化合物C35的合成
依次將化合物C35-4(25.1g，87.2mmol)，對甲苯磺醯氯(33.2g，174.4mmol，2.0eq)和4-二甲胺基吡啶(32.0g，261.6mmol，3.0eq)加入二氯甲烷(251mL)中，25℃攪拌反應16小時，水(100mL)洗2次，分取有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/二氯甲烷=1/0-0/1)純化得白色固體中間體C35(10.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.67(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.72(s,2H),2.46(s,3H),1.95-1.86(m,6H),1.49-1.37(m,6H)；LC-MS：m/z=443.3(M+H)+。
通用中間體C48(2-(4-(氯甲基)苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0126-176
步驟1：化合物C48-2((2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇)的合成
依次將4-溴苯脒鹽酸鹽(化合物C48-1,17.8g,75.36mmol)，1,3-二羥基丙酮二聚體(15g,83.26mmol,1.1eq)，氯化銨(20g,374mmol,5eq)和氫氧化鈉(3g,75.36mmol,1eq)加入到氨水(500mL)中，外溫80℃攪拌2小時，冷卻至室溫，抽濾得固 體，固體真空濃縮得白色固體化合物C48-2(15g，粗品)。LC-MS：m/z=252.6(M+H)+。
步驟2：化合物C48-3(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-甲醛)的合成
將化合物C48-2(14g，55.56mmol)溶於四氫呋喃(300mL)，加入二氧化錳(48g，555.6mmol，10eq)，外溫60℃攪拌16小時，冷卻至室溫，抽濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物C48-3(11.1g，粗品)。LC-MS：m/z=250.8(M+H)+。
步驟3：化合物C48-4(2-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛)的合成
將化合物C48-3(11.1g,44.4mmol)，碘甲烷(8.2g,57.7mmol,1.3eq)，碳酸鉀(24.6g，177.6mmol,4eq)加入到N,N-二甲基甲醯胺(120mL)中，外溫45℃攪拌3小時，抽濾得濾液，加水(1000mL)，乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得白色固體化合物C48-4和化合物C48-4a(共6.8g)。LC-MS：m/z=265.0(M+H)+。
步驟4：化合物C48-5(2-(4-溴苯基)-4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑)的合成
將化合物C48-4和化合物C48-4a(6.7g,25.38mmol)溶於無水二氯甲烷(200mL)中，0℃下緩慢滴加二乙胺基三氟化硫(41g,253.8mmol,10eq)，加完後室溫25℃攪拌5小時。然後，將反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液中，二氯甲烷(500mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得白色固體化合物C48-5和C48-5a(4.1g)。LC-MS：m/z=286.9(M+H)+。
步驟5：化合物C48-6(4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲 酸乙酯)的合成
將化合物C48-5和C48-5a(800mg,2.8mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.36g,1.68mmol,0.6eq)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(730mg,1.26mmol,0.45eq)和三乙胺(1.42g,14mmol,5eq)依次加入到無水乙醇(32mL)中，在一氧化碳(雙層氣球，25psi)氛圍下，外溫85℃攪拌反應20小時。然後，加入EA(100mL)攪拌10分鐘，抽濾得濾液，加入矽膠拌樣，經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得化合物C48-6和化合物C48-6a(630mg)。LC-MS：m/z=281.1(M+H)+。
步驟6：化合物C48-7((4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇)的合成
將化合物C48-6和化合物C48-6a(630mg)溶於無水THF(7mL)，在0℃下滴加四氫鋁鋰的THF溶液(2.5M,2mL)，加完後自熱升溫至室溫25℃攪拌2小時，0℃下加入水(10mL)淬滅反應，再用1M鹽酸水溶液調節pH至5左右，二氯甲烷(50mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品化合物C48-7和化合物C48-7a(500mg)。LC-MS：m/z=239.1(M+H)+。
步驟7：中間體C48的合成
將化合物C48-7和化合物C48-7a(500mg)溶於無水二氯甲烷(5mL)，加入氯化亞碸(1.5mL)，室溫25℃攪拌反應1.5小時。然後，將反應液直接真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得化合物C48(130mg)。LC-MS：m/z=257.1(M+H)+。
通用中間體C49(2-(氯甲基)-5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0129-179
以5-甲醯基吡啶-2-甲酸甲酯(化合物C49-1)為原料，按照與中間體C5相同的步驟製備了中間體C49(2.0g)。LC-MS：m/z=276.0(M+H)+。
通用中間體C57(2-(4-(氯甲基)苯基)-1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0129-177
以對甲醯基苯甲酸甲酯(化合物C5-1)為原料，按照與中間體C5相同的步驟製備了中間體C57(1.83g)。LC-MS：m/z=301.2(M+H)+。
通用中間體C58(2-(4-(氯甲基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0129-178
以對甲醯基苯甲酸甲酯(化合物C5-1)為原料，按照與中間體C5相同的步驟製備了中間體C58(0.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(s,1H),7.61-7.64(m,4H),4.88(d,J=2.4Hz,2H),4.50-4.55(m,1H),1.44(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z=303.1(M+H)+。
通用中間體C59(2-(4-(氯甲基)苯基)-1-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H咪唑)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0130-180
以對甲醯基苯甲酸甲酯(化合物C5-1)為原料，按照與中間體C5相同的步驟製備了中間體C59(0.6g)。LC-MS：m/z=293.1(M+H)+。
通用中間體D5((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0130-181
以化合物C5(0.2g,0.73mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB13相同的步驟製備了中間體D5(0.16g,0.63mmol,85.9%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92(t,J=1.4Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),3.83(s,2H),3.80(s,3H)；LC-MS：m/z=256.0(M+H)+。
通用中間體D11((4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0131-644
以化合物C11(2.2g,8.03mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB13相同的步驟製備了中間體D11(1.59g,6.23mmol,77.6%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60-7.47(m,4H),6.76(s,1H),3.84(s,2H),2.35(s,3H)；LC-MS：m/z=256.1(M+H)+。
通用中間體D58((4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0131-183
以化合物C58(1.5g,4.95mmol,1.00eq)為原料，按照與中間體BB13相同的步驟製備了中間體D58(0.98g,3.46mmol,69.9%收率)。LC-MS：m/z=284.3(M+H)+。
中間體BB1C2(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)環己基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0131-184
依次將化合物BB1(500.0mg,2.89mmol,1.00eq)，化合物C2(634.4mg,3.04mmol,1.05eq)和碳酸銫(3.77g,11.56mmol,4.0eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中，80℃攪拌2小時，冷卻至25℃，加入乙酸乙酯(100.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，飽和食鹽水(100.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得淡黃色固體中間體BB1C2(910.3mg,2.63mmol,91.0%產率)。LC-MS：m/z=347.2(M+H)+。
中間體BB1C3(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0132-185
以中間體BB1和化合物C3為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB1C3(689.9mg,2.03mmol,87.5%產率)。LC-MS：m/z=341.2(M+H)+。
中間體BB1C4(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0132-186
以中間體BB1和化合物C4為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB1C4(352.5mg,0.843mmol,69.5%產率)。LC-MS：m/z=419.2(M+H)+。
中間體BB1C5(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0133-187
以中間體BB1和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB1C5(2.39g,5.81mmol,81.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.03-7.90(m,2H),7.80-7.72(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),4.98(s,2H),3.18(s,3H),2.92(s,3H),2.76(d,J=0.6Hz,3H)；LC-MS：m/z=412.1(M+H)+。
中間體BB1C6(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0133-188
以中間體BB1和化合物C6為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB1C6(169.7mg,0.49mmol,59.9%產率)。LC-MS：m/z=348.2(M+H)+。
中間體BB1C11(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0133-189
以中間體BB1和化合物C11為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB1C11(3.31g,8.04mmol,73.2%產率)。LC-MS：m/z=412.8(M+H)+。
中間體BB2C2(2-氯-5-甲氧基-N-((4-(吡啶-2-基)環己基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0134-190
以中間體BB2和化合物C2為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色油狀中間體BB2C2(134.1mg,0.40mmol,46.6%產率)。LC-MS：m/z=333.1(M+H)+。
中間體BB2C3(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0134-645
以中間體BB2和化合物C3為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C3(255.5mg,0.78mmol,87.7%產率)。LC-MS：m/z=327.0(M+H)+。
中間體BB2C4(2-氯-5-甲氧基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0135-192
以中間體BB2和化合物C4為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C4(98.8mg,0.24mmol,39.2%產率)。LC-MS：m/z=405.1(M+H)+。
中間體BB2C5(2-氯-5-甲氧基-N-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0135-193
以中間體BB2和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C5(18.9g,47.60mmol,69.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.62(m,2H),7.57(s,1H),7.42-7.44(m,2H),7.27-7.31(m,1H),5.82(s,1H),4.73-4.74(m,2H),3.87(s,3H),3.76(s,3H)；LC-MS：m/z=398.6(M+H)+。
中間體BB2C6(2-氯-5-甲氧基-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0135-194
以中間體BB2和化合物C6為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB1C6(100.6mg,0.30mmol,35.3%產率)。LC-MS：m/z=344.1(M+H)+。
中間體BB2C9(2-氯-5-甲氧基-N-(((1R,4R)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)環己基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0136-195
以中間體BB2和化合物C9為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C9(31.1mg,0.077mmol,13.2%產率)。LC-MS：m/z=404.2(M+H)+。
中間體BB2C11(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0136-196
以中間體BB2和化合物C11為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB2C11(5.6g,14.10mmol,77.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(s,1H),7.43-7.47(m,4H),6.47-6.49(m,1H),5.76(s,1H),4.75-4.82(m,2H),3.90(s,3H),2.36(s,3H)；LC-MS：m/z=398.0(M+H)+。
中間體BB2C12(2-氯-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)苄基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0137-435
以中間體BB2和化合物C12為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C12(130.3mg,0.36mmol,88.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(d,J=8.4Hz,2H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),8.19-8.21(m,2H),7.99(d,J=4.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),4.61(d,J=4.4Hz,2H),3.88(s,3H)；LC-MS：m/z=367.0(M+H)+。
中間體BB2C13(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0137-434
以中間體BB2和化合物C13為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C13(455.1mg,1.16mmol,69.9%產率)。LC-MS：m/z=395.0(M+H)+。
中間體BB2C14(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(5-甲基吡啶-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0137-433
以中間體BB2和化合物C14為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C14(173.45mg,0.51mmol,90.3%產率)。LC-MS：m/z=341.1(M+H)+。
中間體BB2C19(2-氯-5-甲氧基-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0138-436
以中間體BB2和化合物C19為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C19(281.3mg,0.66mmol,35.6%產率)。LC-MS：m/z=427.3(M+H)+。
中間體BB2C26(6-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)甲基)-2-異丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0138-437
以中間體BB2和化合物C26為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C26(379.2mg,1.05mmol,82.0%產率)。LC-MS：m/z=361.1(M+H)+。
中間體BB2C27(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0139-438
以中間體BB2和化合物C27為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C27(268.5mg,0.61mmol,93.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=4.8Hz,1H),7.72-7.76(m,1H),7.72-7.75(m,2H),7.29(s,1H),7.24-7.25(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),5.61(s,1H),5.23(s,2H),4.60(d,J=5.6Hz,2H),3.85(s,3H)；LC-MS：m/z=357.0(M+H)+。
中間體BB2C28(2-氯-N-(4-(2-乙氧基乙氧基)苄基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0139-439
以中間體BB2和化合物C28為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB2C28(316.9mg,0.94mmol,78.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(s,1H),7.24-7.29(m,2H),6.89-6.94(m,2H),5.61(s,1H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),4.10-4.14(m,2H),3.84(s,3H),3.76-3.81(m,2H),3.60-3.62(m,2H),1.25(t,J=6.8Hz,3H)；LC-MS：m/z=338.1(M+H)+。
中間體BB2C30(2-氯-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0139-440
以中間體BB2和化合物C30為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C30(662.0mg,1.55mmol,86.7%產率)。LC-MS：m/z=428.0(M+H)+。
中間體BB2C31(2-氯-5-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0140-441
以中間體BB2和化合物C31為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB2C31(337.4mg,0.79mmol,93.9%產率)。LC-MS：m/z=428.1(M+H)+。
中間體BB2C33(2-氯-5-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0140-442
以中間體BB2和化合物C33為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB2C33(3.02g,2.66mmol,88.3%產率)。LC-MS：m/z=428.0(M+H)+。
中間體BB2C35(2-氯-5-甲氧基-N-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0141-443
依次將化合物BB2(1.0g,6.29mmol,1.00eq)，化合物C35(2.78g,6.29mmol,1.0eq)和碳酸銫(10.2g,31.45mmol,5.0eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)中，130℃攪拌36小時，冷卻至25℃，加入二氯甲烷(100.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，飽和食鹽水(50.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/二氯甲烷=1/0-0/1)純化得白色固體中間體BB2C35(1.03g,2.41mmol,38.3%產率)。LC-MS：m/z=430.1(M+H)+。
中間體BB2C48(2-氯-N-(4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0141-444
以中間體BB2和化合物C48為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB2C48(371.5mg,0.98mmol,77.5%產率)。LC-MS：m/z=380.3(M+H)+。
中間體BB2C58(2-氯-N-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0142-445
以中間體BB2和化合物C58為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB2C58(357.1mg,0.84mmol,97.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31-8.15(m,2H),7.75(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),4.63(d,J=6.3Hz,2H),4.56-4.38(m,1H),3.90(s,3H),1.42(d,J=6.6Hz,6H)；LC-MS：m/z=426.1(M+H)+。
中間體BB2C59(2-氯-N-(4-(1-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0142-446
以中間體BB2和化合物C59為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB2C59(91.3mg,0.22mmol,78.8%產率)。LC-MS：m/z=426.1(M+H)+。
中間體BB3C4(2-氯-5-異丙氧基-N-甲基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0142-447
以中間體BB3和化合物C4為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了白色固體中間體BB3C4(178.5mg,0.40mmol,28.7%產率)。LC-MS：m/z=447.3(M+H)+。
中間體BB3C5(2-氯-5-異丙氧基-N-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0143-448
以中間體BB3和C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB3C5(2.1g,4.78mmol,86.4%產率)。LC-MS：m/z=440.2(M+H)+。
中間體BB4C4(2-氯-5-異丙氧基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0143-449
以中間體BB4和化合物C4為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了白色固體中間體BB4C4(159.9mg,0.37mmol,39.6%產率)。LC-MS：m/z=433.2(M+H)+。
中間體BB4C5(2-氯-5-異丙氧基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0144-450
以中間體BB4和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB4C5(2.03g,4.78mmol,86.4%產率)。LC-MS：m/z=426.1(M+H)+。
中間體BB4C19(2-氯-5-異丙氧基-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0144-451
以中間體BB4和化合物C19為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB4C19(349.7mg,0.77mmol,83.2%產率)。LC-MS：m/z=455.2(M+H)+。
中間體BB12C2(2-氯-N-((4-(吡啶-2-基)環己基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0144-452
以中間體BB12和化合物C2為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了白色固體中間體BB12C2(51.8mg,0.14mmol,35.4%產率)。LC-MS：m/z=371.1(M+H)+。
中間體BB12C3(2-氯-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0145-455
以中間體BB12和化合物C3為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB12C3(396.8mg,1.09mmol,76.6%產率)。LC-MS：m/z=365.0(M+H)+。
中間體BB12C4(2-氯-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲酯)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0145-454
以中間體BB12和C4為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了淡黃色油狀中間體BB12C4(53.1mg,0.12mmol,21.1%產率)。LC-MS：m/z=443.0(M+H)+。
中間體BB12C5(2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-(三氟甲酯)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0145-453
以中間體BB12和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB12C5(248.0mg,0.57mmol,88.8%產率)。LC-MS：m/z=436.1(M+H)+。
中間體BB12C6(2-氯-N-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0146-456
以中間體BB12和化合物C6為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了淡黃色油狀中間體BB12C6(29.7mg,0.08mmol,18.0%產率)。LC-MS：m/z=372.3(M+H)+。
中間體BB13C3(2-氯-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0146-457
以中間體BB13和化合物C3為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C3(1.19g,3.55mmol,89.4%產率)。LC-MS：m/z=337.1(M+H)+。
中間體BB13C5(2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0147-458
以中間體BB13和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C5(761.1mg,1.87mmol,76.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.00(s,1H),8.29-8.33(m,1H),7.90-7.94(m,1H),7.67-7.72(m,2H),7.46-7.52(m,2H),6.96-7.00(m,1H),4.74(s,2H),3.77(s,3H)；C-MS：m/z=407.9(M+H)+。
中間體BB13C7(2-氯-N-((5-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩-2-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0147-459
以中間體BB13和化合物C7為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C7(342.6mg,0.83mmol,56.9%產率)。LC-MS：m/z=414.0(M+H)+。
中間體BB13C11(2-氯-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0147-460
以中間體BB13和化合物C11為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C11(4.23g,10.39mmol,76.9%產率)。LC-MS：m/z=408.0(M+H)+。
中間體BB13C12(2-氯-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0148-461
以中間體BB13和化合物C12為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C12(458.8mg,1.22mmol,88.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.07(s,1H),8.74(d,J=8.4Hz,2H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),8.27-8.31(m,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),6.93-6.98(m,1H),4.76(s,2H)；LC-MS：m/z=377.1(M+H)+。
中間體BB13C19(2-氯-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0148-462
以中間體BB13和化合物C19為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了淡黃色油狀中間體BB13C19(383.8mg,0.88mmol,22.3%產率)。LC-MS：m/z=437.0(M+H)+。
中間體BB13C25(6-(((2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0149-465
以中間體BB13和化合物C25為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C25(195.0mg,0.57mmol,90.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.94(s,1H),8.30(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),4.69(s,2H),3.52(t,J 1 =6.4Hz,J 2 =6.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.95(t,J 1 =6.4Hz,J 2 =6.8Hz,2H)；LC-MS：m/z=343.2(M+H)+。
中間體BB13C26(6-(((2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-2-異丙基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0149-464
以中間體BB13和化合物C26為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C26(233.1mg,0.63mmol,82.6%產率)。LC-MS：m/z=371.2(M+H)+。
中間體BB13C27(2-氯-N-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0149-463
以中間體BB13和化合物C27為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C27(256.3mg,0.70mmol,66.8%產率)。LC-MS：m/z=366.9(M+H)+。
中間體BB13C28(2-氯-N-(4-(2-乙氧基乙氧基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0150-466
以中間體BB13和C28為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C28(118.0mg,0.34mmol,84.5%產率)。LC-MS：m/z=348.2(M+H)+。
中間體BB13C29(2-氯-N-(4-(3-甲氧基環丁氧基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0150-467
以中間體BB13和化合物C29為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C29(244.2mg,0.68mmol,93.5%產率)。LC-MS：m/z=360.2(M+H)+。
中間體BB13C30(2-氯-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0151-470
以中間體BB13和化合物C30為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C30(292.9mg,0.67mmol,78.8%產率)。LC-MS：m/z=438.1(M+H)+。
中間體BB13C31(2-氯-N-(3-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0151-469
以中間體BB13和化合物C31為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C31(214.2mg,0.49mmol,73.9%產率)。LC-MS：m/z=438.0(M+H)+。
中間體BB13C32(2-氯-N-(2-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0151-468
以中間體BB13和化合物C32為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C32(100.5mg,0.23mmol,70.0%產率)。LC-MS：m/z=438.0(M+H)+。
中間體BB13C33(2-氯-N-(3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0152-471
以中間體BB13和化合物C33為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB13C33(257.6mg,0.59mmol,84.2%產率)。LC-MS：m/z=437.9(M+H)+。
中間體BB13C35(2-氯-N-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0152-472
以中間體BB13和化合物C35為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C35(48.3mg,0.11mmol,28.8%產率)。LC-MS：m/z=440.2(M+H)+。
中間體BB13C48(2-氯-N-(4-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0152-473
以中間體BB13和C48為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB13C48(886.2mg,2.28mmol,77.9%產率)。LC-MS：m/z=390.1(M+H)+。
中間體BB14C5(2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0153-475
以中間體BB14和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB14C5(1.22g,2.92mmol,93.3%產率)。LC-MS：m/z=419.1(M+H)+。
中間體BB15C5(2,5-二氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0153-474
以中間體BB15和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB15C5(398.7mg,0.99mmol,80.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(s,1H),7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.87-7.68(m,2H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),5.00(s,2H),3.21(s,3H)；LC-MS：m/z=402.0(M+H)+。
中間體BB15C59(2,5-二氯-N-(4-(1-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0154-476
以中間體BB15和化合物C59為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB15C59(124.0mg,0.30mmol,58.9%產率)。LC-MS：m/z=420.0(M+H)+。
中間體BB16C58(2-氯-5-氟-N-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N-甲基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0154-477
以中間體BB16和化合物C58為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB16C58(6.66g,16.69mmol,93.3%產率)。LC-MS：m/z=428.2(M+H)+。
中間體BB16-D3C57(2-氯-N-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-氟-N-(甲基-d3)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0154-478
以中間體BB16-D3和化合物C57為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB16-D3C57(1.33g,3.10mmol,89.8%產率)。LC-MS：m/z=429.3(M+H)+。
中間體BB16-D3C58(2-氯-5-氟-N-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N-(甲基-d3)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0155-479
以中間體BB16-D3和化合物C58為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB16-D3C58(1.54g,3.57mmol,79.6%產率)。LC-MS：m/z=431.1(M+H)+。
中間體BB16-D3C59(2-氯-5-氟-N-(4-(1-(氟甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N-(甲基-D3)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0155-480
以中間體BB16-D3和化合物C59為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了黃色固體中間體BB16-D3C59(874.2mg,2.08mmol,84.1%產率)。LC-MS：m/z=421.1(M+H)+。
中間體BB17C5(2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)胺基)嘧啶-5-腈)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0156-483
以中間體BB17和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB17C5(149.0mg,0.38mmol,48.7%產率)。LC-MS：m/z=393.0(M+H)+。
中間體BB19C4(2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0156-482
以中間體BB19和化合物C4為原料，按照與中間體BB2C35相同的步驟製備了無色透明油狀中間體BB19C4(44.0mg,0.10mmol,17.7%產率)。LC-MS：m/z=441.0(M+H)+。
中間體BB19C5(2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0156-481
以中間體BB19和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB19C5(1.03g,2.33mmol,82.2%產率)。LC-MS：m/z=434.0(M+H)+。
中間體BB19C11(2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0157-484
以中間體BB19和化合物C11為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB19C11(545.7mg,1.26mmol,77.3%產率)。LC-MS：m/z=434.2(M+H)+。
中間體BB19C30(2-氯-5-(二氟甲氧基)-N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0157-485
以中間體BB19和化合物C30為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB19C30(546.4mg,1.18mmol,66.5%產率)。LC-MS：m/z=464.0(M+H)+。
中間體BB36C58(2-氯-N-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-(甲氧基甲基)-N-甲基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0157-486
以中間體BB36和化合物C58為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了無色透明油狀中間體BB36C58(382.0mg,0.84mmol,69.3%產率)。LC-MS：m/z=454.0(M+H)+。
中間體BB42C5(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N-(丙-2-炔-1-基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0158-487
以中間體BB42和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB42C5(332.6mg,0.76mmol,44.5%產率)。LC-MS：m/z=436.2(M+H)+。
中間體BB43C5(2-氯-5-甲氧基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-N-(四氫呋喃-2-基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0158-488
以中間體BB43和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了白色固體中間體BB43C5(101.1mg,0.22mmol,37.3%產率)。LC-MS：m/z=468.1(M+H)+。
中間體BB44C5(2-氯-N-環丙基-5-甲氧基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0159-489
以中間體BB44和化合物C5為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB44C5(258.3mg,0.59mol,74.8%產率)。LC-MS：m/z=438.1(M+H)+。
中間體BB45C5(N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-O-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)羥胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0159-490
依次將化合物BB45(250mg,1.3mmol,1.0eq)，化合物C5(392mg,1.43mmol,1.1eq)和碳酸鉀(548mg,4.0mmol,3.0eq)加入二甲基亞碸(5.0mL)中，85℃攪拌1小時，冷卻至25℃，加入乙酸乙酯(20.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，飽和食鹽水(10.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得淡黃色油狀中間體BB45C5(160.5mg,0.38mmol,28.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.96(d,J=1.5Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),4.96(s,2H),3.95(s,3H),3.81(s,3H),3.68(s,3H)；LC-MS：m/z=428.1(M+H)+。
中間體BB18D5(2-氯-5-乙炔基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0160-492
依次將2-(2,4-二氯嘧啶-5-基)乙炔基-三甲基矽烷(化合物BB18-1,2.2g,8.16mmol,1.00eq)，化合物D5(2.19g,8.57mmol,1.05eq)和碳酸鉀(4.51g,32.64mmol,4.0eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(40.0mL)中，50℃攪拌2小時，冷卻至25℃，加入乙酸乙酯(100.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，飽和食鹽水(100.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得白色固體中間體BB18D5(2.24g,5.73mmol,70.2%產率)。LC-MS：m/z=392.2(M+H)+。
中間體BB21D5(2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-N-嗎啉基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0160-491
以中間體BB21和化合物D5為原料，按照與中間體BB18D5相同的步驟製備了白色固體中間體BB21D5(880.0mg,1.95mmol,88.6%產率)。LC-MS：m/z=453.1(M+H)+。
中間體BB22D5(2-氯-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0161-493
以中間體BB22和化合物D5為原料，按照與中間體BB18D5相同的步驟製備了灰白色固體中間體BB22D5(441.9mg,0.95mmol,87.4%產率)。LC-MS：m/z=466.2(M+H)+。
中間體BB24D5(2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)胺基)嘧啶-5-醇)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0161-494
以中間體BB24和化合物D5為原料，按照與中間體BB18D5相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB24D5(26.8mg,0.07mmol,22.8%產率)。LC-MS：m/z=384.1(M+H)+。
中間體BB24D11(2-氯-4-((4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)胺基)嘧啶-5-醇)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0161-495
以中間體BB24和D11為原料，按照與中間體BB18D5相同的步驟製備了白色固體中間體BB24D11(115.1mg,0.3mmol,83.0%產率)。LC-MS：m/z=384.2(M+H)+。
中間體BB35D5((2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)胺基)嘧啶-5-基)甲醇)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0162-498
以中間體BB35和化合物D5為原料，按照與中間體BB18D5相同的步驟製備了無色透明油狀中間體BB35D5(333.8mg,1.86mmol,55.6%產率)。LC-MS：m/z=398.1(M+H)+。
中間體BB41C5(2-(2-氯-4-((4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)胺基)嘧啶-5-基)乙酸甲酯)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0162-497
以中間體BB41和化合物D5為原料，按照與中間體BB18D5相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB41D5(133.9mg,0.30mmol,69.9%產率)。LC-MS：m/z=440.2(M+H)+。
實施例1：化合物1(2-(2-異丙基苯基)-5-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0162-496
將化合物A5(100mg,389μmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(2.5mL)，0℃下分批加入氫化鈉(62.2mg,1.55mmol,60.0%純度，4.00eq)，加完後0℃反應30分鐘。然後，加入化合物B10(95.0mg,466μmol,1.20eq)，加完後升溫至25℃攪拌12小時，後在0℃下加入冰水(2.0mL)淬滅反應，乙酸乙酯(10.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經製備型HPLC(管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流動相：[水(HCl)-ACN]；B%：15%-35%,8min)純化得淡黃色固體化合物1(136mg,277μmol,71.3%產率，HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(d,J=4.40Hz,1H),8.40(s,1H),8.18-8.19(m,3H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),7.43-7.46(m,6H),5.09-5.21(m,2H),3.85-3.94(m,3H),3.54(s,1H),3.26-3.34(m,3H),1.01-1.23(m,6H)；LC-MS：m/z=425.2(M+H)+。
以下化合物是參考化合物1的製備方法，使用不同的通用中間A、B以及碳酸銫或氫化鈉或碳酸鉀來製備：
Figure 112116075-A0202-12-0163-499
Figure 112116075-A0202-12-0164-500
Figure 112116075-A0202-12-0165-501
Figure 112116075-A0202-12-0166-502
Figure 112116075-A0202-12-0167-503
Figure 112116075-A0202-12-0168-504
Figure 112116075-A0202-12-0169-505
Figure 112116075-A0202-12-0170-506
Figure 112116075-A0202-12-0171-507
Figure 112116075-A0202-12-0172-508
實施例32：化合物32(2-(2-異丙基苯基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0172-509
步驟1：化合物32-3的合成
將化合物32-1(200.0mg,1.09mmol,1.00eq)，化合物32-2(205.0mg,1.09mmol,1.00eq)和碳酸銫(1.1g,3.27mmol,3eq)依次加入到N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)中，60℃攪拌1小時，加入乙酸乙酯(30.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-2/1)純化得化合物32-3(360.9mg)。LC-MS：m/z=337.0(M+H)+。
步驟2：化合物32的合成
將化合物32-3(100.0mg,0.3mmol,1.00eq)，化合物32-4(97.7mg,0.6mmol,2.00eq)，磷酸鉀(191.0mg,0.9mmol,3.00eq)，四三苯基膦鈀(34.7mg,0.03mmol,0.10eq)依次加入到二噁烷(2.0mL)和水(0.4mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護90℃下攪拌16小時，加入水(10.0mL)，乙酸乙酯(20.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(10.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得白色固體化合物32(87.5mg,0.21mmol,69.4%產率，98.6%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.05(s,1H),8.71(d,J=4.9Hz,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,2H),8.03-7.95(m,2H),7.58-7.48(m,5H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),4.93(d,J=6.0Hz,2H),3.29-3.22(m,1H),1.07(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z=421.2(M+H)+。
以下化合物是參考化合物32的製備方法來製備，其中步驟1的反應條件為碳酸銫或氫化鈉或碳酸鉀，步驟2的反應條件為Pd(PPh3)4/K3PO4或XPhos-Pd-G2/XPhos/K3PO4
Figure 112116075-A0202-12-0173-510
Figure 112116075-A0202-12-0174-511
Figure 112116075-A0202-12-0175-512
Figure 112116075-A0202-12-0176-513
Figure 112116075-A0202-12-0177-514
Figure 112116075-A0202-12-0178-515
實施例61：化合物61(2-(2-異丙基苯基)-5-甲氧基-N-甲基-N-((4-(吡啶-2-基)環己基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0179-516
依次將化合物BB1C2(125.0mg,0.36mmol,1.00eq)，化合物A1-2(118.1mg,0.72mmol,2.00eq)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2,56.58mg,0.072mmol,0.20eq)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,68.65mg,0.144mmol,0.40eq)和磷酸鉀(229.3mg,1.08mmol,3.00eq)加入到二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護95℃下攪拌16小時，加入水(15.0mL)，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(20.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得白色固體化合物61(93.5mg,0.22mmol,60.3%產率，97.3%純度)。LC-MS：m/z=431.2(M+H)+。
以下化合物是根據化合物61的製備方法，以中間體A系列、AA系列、BBC系列或A系列、AA系列、BBD系列為反應原料，XPhos-Pd-G2/XPhos/K3PO4為反應試劑以及二噁烷和水為溶劑來製備：
Figure 112116075-A0202-12-0179-517
Figure 112116075-A0202-12-0180-518
Figure 112116075-A0202-12-0181-519
Figure 112116075-A0202-12-0182-520
Figure 112116075-A0202-12-0183-521
Figure 112116075-A0202-12-0184-522
Figure 112116075-A0202-12-0185-523
Figure 112116075-A0202-12-0186-524
Figure 112116075-A0202-12-0187-525
Figure 112116075-A0202-12-0188-526
Figure 112116075-A0202-12-0189-527
Figure 112116075-A0202-12-0190-528
Figure 112116075-A0202-12-0191-529
Figure 112116075-A0202-12-0192-530
Figure 112116075-A0202-12-0193-531
Figure 112116075-A0202-12-0194-532
Figure 112116075-A0202-12-0195-533
Figure 112116075-A0202-12-0196-534
Figure 112116075-A0202-12-0197-535
Figure 112116075-A0202-12-0198-536
Figure 112116075-A0202-12-0199-537
Figure 112116075-A0202-12-0200-538
Figure 112116075-A0202-12-0201-539
Figure 112116075-A0202-12-0202-540
Figure 112116075-A0202-12-0203-541
Figure 112116075-A0202-12-0204-542
Figure 112116075-A0202-12-0205-543
Figure 112116075-A0202-12-0206-544
Figure 112116075-A0202-12-0207-545
Figure 112116075-A0202-12-0208-546
Figure 112116075-A0202-12-0209-547
Figure 112116075-A0202-12-0210-548
Figure 112116075-A0202-12-0211-549
Figure 112116075-A0202-12-0212-550
Figure 112116075-A0202-12-0213-551
Figure 112116075-A0202-12-0214-552
Figure 112116075-A0202-12-0215-553
Figure 112116075-A0202-12-0216-554
Figure 112116075-A0202-12-0217-555
Figure 112116075-A0202-12-0218-556
Figure 112116075-A0202-12-0219-557
Figure 112116075-A0202-12-0220-558
Figure 112116075-A0202-12-0221-559
實施例204：化合物204(N-(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)羥胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0221-560
步驟1：化合物BB46-2(O-(第三丁基二甲基甲矽烷基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)羥胺)的合成
依次將化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶(化合物BB46-1,1.0g,5.6mmol,1.0eq)，O-(第三丁基二甲基矽烷)羥胺(0.9g,6.2mmol,1.1eq)和N,N-二異丙基乙胺(2.1g,16.8mmol,3.0eq)加入二噁烷(20mL)中，80℃攪拌4小時，冷卻至室溫，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得淡黃色油狀化合物BB46-2(430.2mg,1.49mmol,26.6%收率)。LC-MS：m/z=290.0(M+H)+。
步驟2：化合物BB46-2C5(O-(第三丁基二甲基甲矽烷基)-N-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)羥胺)的合成
以中間體BB46-2(430mg,1.5mmol,1.0eq)和化合物C5(452mg,1.65mmol,1.1eq)為原料，按照與中間體BB1C2相同的步驟製備了淡黃色固體中間體BB46-2C5(506.8mg,0.96mmol,64.1%收率)。LC-MS：m/z=528.3(M+H)+。
步驟3：化合物A2-7BB46-2C5(O-(第三丁基二甲基甲矽烷基)-N-(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)羥胺)的合成
以中間體BB46-2(486.0mg,0.9mmol,1.0eq)和化合物A2-7(262.1mg,1.35mmol,1.5eq)為原料，按照與化合物A1-2BB1C2相同的步驟製備了黃色固體中間體A2-7BB46-2C5(323.3mg,0.50mmol,56.0%收率)。LC-MS：m/z=642.3(M+H)+。
步驟4：化合物204的合成
將中間體A2-7BB46-2C5(323.0mg,0.5mmol,1.0eq)溶於4M鹽酸甲醇溶液中，25℃攪拌1小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30.0mL)，二氯甲烷(20.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱 層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/2)純化得白色固體化合物204(109.9mg,0.21mmol,41.7%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.51(s,1H),8.62(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J=1.4Hz,1H),7.75-7.57(m,2H),7.56-7.41(m,2H),4.87(s,2H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),1.62(dt,J=8.1,3.5Hz,1H),0.99(dq,J=5.9,3.5Hz,2H),0.84(dq,J=10.0,3.4Hz,2H)；LC-MS：m/z=528.3(M+H)+。
實施例205：化合物205(N-(2-(1-環丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)羥胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0223-561
以中間體BB46-2和化合物AA16為原料，按照與化合物204相同的步驟製備了白色固體化合物205(37.2mg,0.074mmol,66.9%收率)。LC-MS：m/z=500.3(M+H)+。
實施例206：化合物206(N-(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-基)-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)胺基氰)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0223-562
將化合物29(50mg,0.092mmol,1.0eq)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(60%含量，36.8mg,0.92mmol,10eq)，自然升溫至25℃攪拌 反應1小時，加入溴化氰(48.7mg,0.46mmol,5eq)，室溫25℃攪拌反應2小時，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得淡白色固體化合物206(6.7mg,0.0125mmol,13.6%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),5.39(d,J=6.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.70(s,3H),1.68(tt,J=8.2,4.8Hz,1H),0.96(s,2H),0.78-0.73(m,2H)；LC-MS：m/z=537.2(M+H)+。
實施例207：化合物207(2-(4-環丙基-6-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-N-甲基-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]立方烷-1-基]甲基]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0224-563
步驟1：化合物207-2((2R,3R,4S,5S)-4-(羥甲基)立方烷-1-接酸甲酯)的合成
將化合物(1S,2R,3R,8S)-4-(甲氧羰基)立方烷-1-羧酸(207-1,10.0g,48.5mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(300mL)中，20℃下加入10M硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(5.82mL,1.20eq)，50℃攪拌反應13小時，0℃下緩慢加入甲醇(300mL)淬滅反應，抽濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物207-2(11.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.15-4.13(m,3H),3.89-3.87(m,3H),3.77-3.75(m,2H),3.70(s,3H)。
步驟2：化合物207-3((2R,3R,4S,5S)-4-甲醯基立方烷-1-接酸甲酯)的合成
將化合物207-2(11.0g,57.2mmol,1.00eq)溶於二氯甲烷(150mL)中，0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑(DMP，29.1g,68.6mmol,21.2mL,1.20eq)，0℃下攪拌反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(120mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/1)純化得白色固體化合物207-3(5.8g,30.5mmol,53.3%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),4.38-4.36(m,3H),4.27-4.25(m,3H),3.72(s,3H)；
步驟3：化合物207-4((2R,3R,4S,5S)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-羧酸甲酯)的合成
將醋酸鈉(5.25g,64.0mmol,2.1eq)溶於水(25.0mL)中，20℃下加入1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(9.05g,33.5mmol,1.1eq)，升溫至100℃攪拌反應1小時，20℃下加入溶於甲醇(65.0mL)和胺水(25.0mL)中的化合物207-3(5.8g,30.5mmol,1.0 eq)，加完後20℃攪拌反應11小時，反應液過濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物207-4(6.0g,18.5mmol,60.8%收率)。LC-MS：m/z=297.0(M+H)+。
步驟4：化合物207-5((2R,3R,4S,5S)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-羧酸甲酯)的合成
將化合物207-4(4.5g,15.2mmol,1.0eq)溶於四氫呋喃(40.0mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(911mg,22.7mmol,60%含量，1.50eq)，加完後20℃下攪拌30分鐘，加入碘甲烷(2.16g,15.2mmol,945μL,1.0eq)，20℃反應2小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(50.0mL)淬滅反應，加水(100mL)，乙酸乙酯(70.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(80.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經反相色譜HPLC(0.1% FA)純化得白色固體化合物207-5(1.6g,4.95mmol,32.5%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(d,J=1.2Hz,1H),4.45-4.42(m,3H),4.32-4.30(m,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H)；LC-MS：m/z=311.1(M+H)+。
步驟5：化合物207-6((2R,3R,4S,5S)-N-甲基-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-甲醯胺)的合成
將化合物207-5((120mg,386.76mmol,1eq)溶於乙醇(24.0mL)中，25℃下加入甲胺乙醇溶液(16.51g,159.48mmol,30%含量，412.35eq)，於70℃、50Psi壓力下攪拌反應12小時，冷卻至室溫，加入冰水(15.0mL)，真空濃縮除去乙醇，乙酸乙酯(30.0mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物207-6(0.11g，粗品)。LC-MS：m/z=310.1(M+H)+。
步驟6：化合物207-7(N-甲基-1-((2R,3R,4S,5S)-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-基)甲胺)的合成
將化合物207-6(0.1g,323.33mmol,1eq)溶於四氫呋喃(10.0mL)中，0℃下加入氫化鋁鋰四氫呋喃溶液(2.5mmol,387.99μL,3eq)，0℃攪拌30分鐘，再升溫至50℃攪拌3小時，0℃下加入十水硫酸鈉(1.0g)攪拌30分鐘，加入四氫呋喃(5.0mL)攪拌5分鐘，過濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物207-7(86mg，粗品)。LC-MS：m/z=296.3(M+H)+。
步驟7：化合物207-8(2-氯-5-甲氧基-N-甲基-N-[[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]立方烷-1-基]甲基]嘧啶-4-胺)的合成
依次將化合物207-7(40mg,135.45mmol,1eq)，N,N-二異丙基乙胺(70.03mg,541.82mmol,94.37μL,4eq)和2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(38.80mg,216.73mmol,1.6eq)加入二噁烷(2.0mL)中，外溫60℃下攪拌反應8小時，冷卻至室溫，加入水(10.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(10.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得白色固體化合物207-8(32.0mg,73.09mmol,53.96%收率)。LC-MS：m/z=438.2(M+H)+。
步驟8：化合物207(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-N-甲基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-基)甲基)-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
以化合物207-8(25.0mg,57.10mmol,1eq)和中間體A2-7(22.15mg,114.20mmol,2.0eq)為原料，按照與化合物61相同的步驟製備了白色固體化合物207(2.66mg,4.32mmol,7.56%收率)。LC-MS：m/z=552.3(M+H)+。
實施例208：化合物208(2-((4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-基)胺基)-2-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙腈)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0228-564
步驟1：化合物208-1(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲醛)的合成
依次將化合物C5-4(1.0g,3.91mmol,1.0eq)和二氧化錳(3.4g,39.1mmol,10.0eq)加入四氫呋喃(30.0mL)中，外溫45℃攪拌反應16小時，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得到白色固體化合物208-1(823.1mg,3.24mmol,82.8%收率)。LC-MS：m/z=255.1(M+H)+。
步驟2：化合物208-2(2-羥基-2-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙腈)的合成
依次將化合物208-1(400.0mg,1.57mmol,1.0eq)，三甲基氰矽烷(203.0mg,2.05mmol,1.3eq)和1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽(3.21g,9.42mmol,6.0eq)加入四氫呋喃(8.0mL)，外溫35℃攪拌反應16小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得到無色透明油狀化合物208-2(303.3mg,1.08mmol,68.7%收率)。LC-MS：m/z=282.2(M+H)+。
步驟3：化合物208-3(2-氯-2-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙腈)的合成
將化合物208-2(300.0mg,1.07mmol,1.00eq)溶液二氯甲烷(6.0mL)，0℃下加入氯化亞碸(635.0mg,5.33mmol,5.00eq)，加完後升溫至室溫25℃攪拌4小時，反應液真空濃縮得無色透明油狀化合物208-3(288.8mg，粗品)。LC-MS：m/z=300.2(M+H)+。
步驟4：化合物208-4(2-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙腈)的合成
依次將化合物208-3(260.0mg,0.87mmol,1.0eq)，2-氯-4-胺基-5-甲氧基嘧啶(415.3mg,2.61mmol,3.0eq)和吡啶(206.4mg,2.61mmol,3.0eq)加入甲苯(5.2mL)中，微波140℃反應1小時，冷卻至室溫，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得淡黃色固體化合物208-4(96.0mg,0.23mmol,26.1%收率)。LC-MS：m/z=423.1(M+H)+。
步驟5：化合物208(2-((4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-基)胺基)-2-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙腈)的合成
依次將化合物208-4(90.0mg,0.21mmol,1.00eq)，化合物A2-7(83.4mg,0.43mmol,2.0eq)，氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(XPhos-Pd-G2,33.8mg,0.043mmol,0.20eq)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,41.0mg,0.086mmol,0.40eq)和碳酸氫鈉(72.2mg,0.86mmol,4.0eq)加入到二噁烷(2.0mL)和水(0.4mL)中，氮氣置換3次，氮氣保護95℃下攪拌16小時，加入水(10.0mL)，乙酸乙酯(10.0mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(10.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗 品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-0/1)純化得白色固化合物208(38.2mg,0.071mmol,33.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.92-7.89(m,2H),7.86-7.81(m,2H),7.53(s,1H),7.09(s,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),1.84-1.80(m,1H),1.18-0.82(m,4H)；LC-MS：m/z=537.2(M+H)+。
實施例209：化合物209(2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0230-565
步驟1：化合物209-2((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8,8-二基)雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯))的合成
依次將化合物209-1([8-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]甲醇，50.0g,247mmol,1.00eq)和對甲苯磺醯氯(104g,544mmol,2.20eq)加入吡啶(250.0mL)中，25℃攪拌反應12小時，加入乙酸乙酯(500.0mL)，10%檸檬酸水溶液(500.0mL) 洗3次，飽和食鹽水(500.0mL)洗1次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品用乙醇(500.0mL)打漿1小時，抽濾得白色固體化合物209-2(116.0g,227.0mmol,91.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(d,J=8.40Hz,4H),7.36(d,J=8.00Hz,4H),3.89(s,4H),3.84(s,4H),2.47(s,6H),1.49(s,8H)。
步驟2：化合物209-3((4-側氧環己烷-1,1-二基)雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯))的合成
將化合物209-2(116g,227mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(1000mL)中，加入1M鹽酸(579mL,2.55eq)，70℃攪拌12小時，加入飽和食鹽水(200mL)，乙酸乙酯(1000mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(400mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，抽濾得濾液，真空濃縮得白色固體化合物209-3(110g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.76(d,J=8.00Hz,4H),7.48(d,J=8.40Hz,4H),3.98(s,4H),2.46(d,J=27.6Hz,6H),2.15-2.11(t,J=7.20Hz,4H),1.62-1.54(m,4H)；LC-MS：m/z=467.1(M+H)+。
步驟3：化合物209-4((4-羥基-4-乙烯基環己烷-1,1-二基)雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯))的合成
將化合物209-3(55.0g,118mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(500mL)中，-70℃下緩慢滴加1M乙烯基溴化鎂四氫呋喃溶液(236mL,2.00eq)，滴加完成後繼續-70℃攪拌2小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(300mL)淬滅反應，真空濃縮除去溶劑，加入水(100mL)，乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得黃色固化合物209-4(100g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(dd,J 1 =8.0Hz,J 2 =12.8Hz,4H),7.36(t,J=8.0Hz,4H),5.84 (dd,J 1 =10.8Hz,J 2 =17.2Hz,1H),5.17(d,J=17.2Hz,1H),5.04(d,J=10.8Hz,1H),3.92(s,2H),3.76(s,2H),2.46(d,J=1.60Hz,6H),1.56-1.26(m,8H)。
步驟4：化合物209-5((1-乙烯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
將化合物209-4(30.0g,60.7mmol,1.00eq)溶於乙二醇二甲醚(500mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(4.85g,121mmol,60%含量，2.00eq)，加完後0℃攪拌反應30分鐘，升溫至110℃攪拌16小時，0℃下加入飽和氯化銨水溶液(400mL)淬滅反應，加水(500mL)，真空濃縮除去有機溶劑，乙酸乙酯(600mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(200mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得淡黃色固化合物209-5(27.4g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=8.00Hz,2H),7.36(d,J=8.00Hz,2H),5.85-5.76(m,1H),5.15-5.11(t,J=1.60Hz,1H),5.04-5.00(d,J 1 =1.60Hz,J 2 =11.2Hz,1H),3.69(d,J=6.80Hz,4H),2.46(s,3H),1.90-1.86(m,2H),1.72-1.65(m,4H),1.52-1.51(m,2H)；
步驟5：化合物209-6((1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
將化合物209-5(4.00g,12.4mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(80.0mL)中，0℃下加入高碘酸鈉(7.96g,37.2mmol,2.06mL,3.00eq)，再加入溶於水(16.0mL)的鋨酸鉀(1.14g,3.10mmol,0.250eq)，20℃攪拌反應12小時，過濾得濾液，飽和食鹽水(100mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得黃色油狀209-6(4.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.53(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.37-7.34(m,2H),3.74-3.67(m,4H),2.46(s,3H),1.91 1.49(m,8H)。
步驟6：化合物209-7((1-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
依次將3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(3.99g,14.8mmol,1.20eq)和醋酸鈉(2.12g,25.9mmol,2.10eq)加入水(8.0mL)中，100℃攪拌1小時，25℃下加入溶於胺水(11.5g,98.7mmol,12.7mL,30.0%含量，8.0eq)和甲醇(40.0mL)的化合物209-6(4.00g,12.3mmol,1.00eq)，加完後25℃下攪拌反應5小時，加水(100mL)，乙酸乙酯(180mL)萃取3次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1)純化得白色固化合物209-7(2.2g,5.05mmol,41.0%收率)。LC-MS：m/z=431.2(M+H)+。
步驟7：化合物209-8((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸鹽)的合成
將化合物209-7(2.20g,5.11mmol,1.00eq)溶於四氫呋喃(30.0mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(307mg,7.67mmol,60.0%含量，1.50eq)，加完後0℃下攪拌反應30分鐘，加入碘甲烷(725mg,5.11mmol,1.0eq)，升溫至25℃反應2小時，0℃下加入冰水(30.0mL)淬滅反應，加水(20.0mL)，乙酸乙酯(150mL)萃取3次，合併有機層，飽和食鹽水(60.0mL)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾得濾液，真空濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流動相：[水(TFA)-ACN]；梯度：45%-75%)純化得白色固化合物209-8(1.5g,3.37mmol,66.0%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=1.2Hz,1H),3.81(s,5H),3.73(s,2H),2.47(s,3H),2.28-2.22(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.62-1.55(m,2H)；LC-MS：m/z=445.3(M+H)+。
步驟8：化合物209-9(2-氯-5-甲氧基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
依次將化合物209-8(1.0g,2.25mmol,1.eq)，化合物BB2(716.0mg,4.50mmol,2.0eq)，碘化鈉(1.01g,6.75mmol,3.0eq)和碳酸銫(3.67g,11.25mmol,5.0eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)，130℃攪拌24小時，冷卻至25℃，加入二氯甲烷(100.0mL)，攪拌5分鐘，抽濾得濾液，飽和食鹽水(50.0mL)洗3次，無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得粗品，粗品經管柱層析(沖提劑：石油醚/二氯甲烷=1/0-0/1)純化得白色固體化合物209-9(135.6mg,0.31mmol,14.0%產率)。LC-MS：m/z=432.3(M+H)+。
步驟9：化合物209(2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
依次將化合物209-9(40.0mg,92.6μmol,1.00eq)，化合物AA9(75.2mg,277.8μmol,3.00eq)，(SP-4-3)-[二環己基[2',4',6'-三(異丙基)[1,1'-聯苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基胺基)[1,1'-聯苯]-2-基]鈀(Xphos Pd G4,16.0mg,18.52μmol,0.2eq)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos,17.7mg,37.04μmol,0.4eq)和磷酸鉀(78.6mg,370.4μmol,4eq)加入二噁烷(0.8mL)和水(0.16mL)中，外溫95℃攪拌反應16小時，反應液真空濃縮得粗品，粗品經prep-HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流動相：[水(FA)-ACN]；梯度：61%-91%)純化得白色固體化合物209(16.6mg,30.8μmol,33.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.13(s,1H),6.01-5.88(m,1H),5.32-5.26(m,1H),4.27(s,2H),4.01(s,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),2.39-2.31(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.51(s,3H),1.49(s,3H)；LC-MS：m/z=540.3(M+H)+。
實施例210：化合物210(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-N-(1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0235-566
以化合物209-9(50.0mg,0.116mmol,1eq)和中間體A2-7(67.4mg,0.348mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物209相同的步驟製備了白色固體化合物210(7.8mg,0.0143mmol,12.3%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),7.91(s,1H),7.11(s,1H),5.58(s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.87(s,2H),3.83(s,3H),3.43(d,J=6.4Hz,2H),2.29-2.21(m,4H),1.82-1.71(m,5H),1.23-1.21(m,2H),0.94-0.91(m,2H)；LC-MS：m/z=546.3(M+H)+。
實施例211：化合物211(2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲氧基-N-甲基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0235-567
以化合物209-8(300.0mg,0.675mmol,1eq)和中間體BB-1(351.5mg,2.02mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物209相同的步驟製備了淡黃色固體化合物211(44.3mg,0.08mmol,18.9%收率)。LC-MS：m/z=554.2(M+H)+。
實施例212：化合物212(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-N-甲基-N-((1-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0236-569
以化合物211-1(30.0mg,0.067mmol,1eq)和中間體A2-7(39.2mg,0.20mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物209相同的步驟製備了白色固體化合物212(5.7mg,0.01mmol,15.2%收率)。LC-MS：m/z=560.3(M+H)+。
實施例213：化合物213(2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0236-568
以化合物209-7(1.0g,2.32mmol,1eq)和環丙基溴(843.2mg,6.97mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物209相同的步驟製備了白色固體化合物213(11.6mg,0.02mmol,17.2%收率)。LC-MS：m/z=566.3(M+H)+。
實施例214：化合物214(2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0237-570
以化合物209-7(1.0g,2.32mmol,1eq)和異丙基碘(1.18g,6.97mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物209相同的步驟製備了白色固體化合物214(10.4mg,0.018mmol,20.4%收率)。LC-MS：m/z=568.4(M+H)+。
實施例215：化合物215(4'-環丙基-5,6'-二甲氧基-N-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-基)甲基)-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0238-571
以化合物207-5(500mg,1.61mmol,1.0eq)和7M胺甲醇(40.0mL,173eq)為原料，按照與化合物207相同的步驟製備了白色固體化合物215(7.77mg,14.0μM,11.9%收率)。LC-MS：m/z=538.3(M+H)+。
實施例216：化合物216(4'-環丙基-N-((4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-基)甲基)-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0238-572
以化合物207-4(200mg,0.68mmol,1.0eq)和環丙基溴(246.8mg,2.04mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物207相同的步驟製備了白色固體化合物216(2.5mg,4.45μmol,10.5%收率)。LC-MS：m/z=564.2(M+H)+。
實施例217：化合物217(4'-環丙基-N-((4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)立方烷-1-基)甲基)-5,6'-二甲氧基-[2,5'-聯嘧啶]-4-胺)的合成
Figure 112116075-A0202-12-0239-573
以化合物207-4(600mg,2.03mmol,1.0eq)和異丙基碘(1.04g,6.09mmol,3.0eq)為原料，按照與化合物207相同的步驟製備了白色固體化合物217(10.5mg,0.019mmol,13.8%收率)。LC-MS：m/z=566.3(M+H)+。
測試例1：體外USP1激酶抑制活性
實驗目的：採用384孔板藉由螢光檢測的方法篩選化合物USP1激酶抑制活性。
實驗材料：重組人His6-USP1/His6-UAF1複合蛋白(R&D，貨號：E-568-050)，泛素羅丹明110蛋白(Ub-Rho)(R&D，貨號：U-555-050)，384孔板(Perkin Elmer，貨號：6007279)；所有化合物用100%的DMSO溶解成50mM的母液。
實驗方法：
1)製備1×測定緩衝液：準備1×測定緩衝液(改良的Tris緩衝液)；
2)化合物稀釋：藉由Echo將化合物轉移到測定板中。DMSO的最終比例為1%；
3)製備酶溶液：在1×測定緩衝液中加入重組人His6-USP1/His6-UAF1複合蛋白以製備酶溶液；
4)製備受質溶液：在1×測定緩衝液中加入泛素羅丹明110蛋白CF(Ub-Rho)以製備受質溶液；
5)將10μL酶溶液轉移到測定板，對照孔加入10μL 1×測定緩衝液；
6)室溫孵育1h；
7)向每個孔中加入10μL受質溶液開始反應，離心30s，震盪30s；
8)30分鐘後用Envision讀板，參數設置為激發光480nm，發射光540nm；
9)數據收集匯總；
10)曲線擬合：在Excel中擬合數據，
抑制率公式：百分抑制率=(最大值-信號值)/(最大值-最小值)×100；在XL-Fit中擬合數據，
半數抑制濃度公式：百分抑制率=濃度最小值+(濃度最大值-濃度最小值)/(1+(半數抑制濃度/化合物濃度)斜率)；
半數抑制濃度，以下為IC50。
測試例2：細胞活性CTG實驗
1.目的：用96孔板藉由CTG檢測的方法去篩選USP1的抑制劑。
2.材料：
所用細胞為MDA-MB-436(廠家：南京科佰生物科技有限公司)，培養基DMEM。
CTG(CellTiter-Glo®發光法細胞活力檢測試)(Promega，貨號：G7572)
96孔板(Corning，貨號：3610)
3.化合物：
所有化合物用100%的DMSO溶解成50mM的母液。
4.實驗方法：
Figure 112116075-A0202-12-0241-426
鋪板：
將待測試的細胞按照一定的密度鋪至96孔板中，每孔200μL，空白孔加200μL的細胞培養液。將鋪好的細胞板放至37℃培養箱中。
Figure 112116075-A0202-12-0241-427
化合物稀釋：
將化合物用100%的DMSO稀釋為不同的濃度，DMSO的最終比例為4%。
Figure 112116075-A0202-12-0241-428
加化合物：
將
Figure 112116075-A0202-12-0241-429
配好的化合物加到
Figure 112116075-A0202-12-0241-430
的細胞板中，每孔10μL。將加好化合物的細胞板放至37℃培養箱中，繼續培養7天後檢測。
Figure 112116075-A0202-12-0241-431
檢測：
將CTG試劑的受質和緩衝液混合均勻，將
Figure 112116075-A0202-12-0241-432
中加好化合物的細胞板從培養箱中取出，室溫放置平衡30min。扣掉細胞板中含藥培養液，每孔加100μL的 PBS，50μL的CTG試劑，混合震盪3min，然後室溫下孵育10min。使用BIotek酶標儀進行檢測，參數設置為567CPM。
5.曲線擬合
和酶學相同。
本發明化合物的USP1激酶抑制活性的IC50值和細胞IC50數據顯示如下：
Figure 112116075-A0202-12-0242-574
Figure 112116075-A0202-12-0243-575
Figure 112116075-A0202-12-0244-576
Figure 112116075-A0202-12-0245-577
Figure 112116075-A0202-12-0246-578
Figure 112116075-A0202-12-0247-579
Figure 112116075-A0202-12-0248-580
Figure 112116075-A0202-12-0249-581
Figure 112116075-A0202-12-0250-582
此外，在一些實施例中，本發明的化合物具有良好的藥物代謝動力學性質和良好的CYP(細胞色素P450)、hERG、PPB(血漿蛋白結合)、LM(肝微粒體代謝穩定性)性質。並且，本發明的化合物在小鼠體內的MDA-MB-436或MX-1模型上，顯示出良好的抗腫瘤活性。
Figure 112116075-A0202-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種通式(I’)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，
    Figure 112116075-A0202-13-0001-583
    其中，
    R選自C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷 基、C6-10芳基、與5-10員雜芳基稠合的C6-10芳基和
    Figure 112116075-A0202-13-0001-584
    ，上述基團各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
    環A和環B各自獨立地選自C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，且環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
    L選自化學鍵、-O-、-S-、-C1-6亞(伸)烷基-、-O-C1-6亞(伸)烷基-、-C1-6亞(伸)烷基-O-、-S-C1-6亞(伸)烷基-和-C1-6亞(伸)烷基-S-；
    Ra和Rb各自獨立地選自H原子、-CN、C1-6烷基、-OH、鹵素、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基；或者Ra和Rb一起形成側氧基、C3-8環烷基或3-8員雜環基；
    R2選自H原子、-OH、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，其中該C1-6烷基或-C1-6烷基-C6-10芳基視需要被一個或多個R1取代；
    R3選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、磷醯基、亞磷醯基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和-C1-6亞(伸)烷基-C(O)-O-C1-6烷基，其中該-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
    R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基；
    或者，R2和R3與它們所連接的原子一起形成環C，該環C為5-7員雜芳基或5-7員雜環基，該5-7員雜芳基或5-7員雜環基中的雜原子為O或N，進一步的，該5-7員雜環基選自嗎啉基、3-嗎啉酮基、吡咯烷基、2-噁唑烷酮基和2-吡咯烷酮基，且該環C視需要被一個或多個R1取代；
    或者，R3和R4與它們所連接的原子一起形成環D，該環D為5-7員雜芳基或5-7員雜環基，且該環D視需要被一個或多個R1取代；
    R5選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、與5-10員雜芳基稠合的C6-10芳基、與3-8員雜環基稠合的C6-10芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；
    R1在各出現處獨立地選自D原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、側氧基、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-O-C1-6亞(伸)烷基-O-C1-6烷基，其中該C6-10芳基、5-10員雜芳基、C3-8環烷基和3-8員雜環基各自獨立地視需要被選自D原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基的一個或多個取代基取代；並且
    n為0-8之間的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其為通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，
    Figure 112116075-A0202-13-0003-585
    其中，環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其中，
    R2選自H原子、-OH、-CN、C1-6烷基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、C3-6環烷基和5-7員雜環基，其中該C1-6烷基或-C1-6烷基-C6-10芳基視需要被一個或多個R1取代，R1如請求項1中所定義；
    較佳地，R2選自H原子、-CN、甲基、三氘甲基、乙炔基、丙炔基、四氫呋喃基、環丙基、甲氧基和羥基；
    R3選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、5-7員雜環基和-C1-6亞(伸)烷基-C(O)-O-C1-6烷基，其中該C1-6羥烷基和5-7員雜環基各自獨立地視需要被一個或多個C1-6烷基取代；
    較佳地，R3選自H原子、甲氧基、三氟甲基、Cl原子、-CN、異丙氧基、乙炔基、二氟甲氧基、嗎啉基、
    Figure 112116075-A0202-13-0004-586
    、-OH、
    Figure 112116075-A0202-13-0004-587
    、F原子、羥甲基和
    Figure 112116075-A0202-13-0004-588
    ；並且
    R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；
    較佳地，R4為H原子。
  4. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其為通式(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，
    Figure 112116075-A0202-13-0004-589
    其中，環C選自
    Figure 112116075-A0202-13-0004-594
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0004-590
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0004-591
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0004-592
    和
    Figure 112116075-A0202-13-0004-593
    ；
    R6在各出現處獨立地為H或C1-C6烷基，或者兩個R6與它們所連接的原子一起形成C3-8環烷基或3-8員雜環基；並且
    環A、環B、L、Ra、Rb、R4、R5和n如請求項1中所定義；
    特別地，
    R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳R4為H原子。
  5. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其為通式(III)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，
    Figure 112116075-A0202-13-0005-595
    其中，環D選自
    Figure 112116075-A0202-13-0005-596
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0005-597
    和
    Figure 112116075-A0202-13-0005-598
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0005-599
    和
    Figure 112116075-A0202-13-0005-600
    ，上述基團各自獨立地視需要被一個或多個R1取代；並且
    R、Ra、Rb、R1、R2、R5和n如請求項1中所定義；
    特別地，R2選自H原子、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基，其中該C1-6烷基或C1-6烷基-C6-10芳基視需要被一個或多個R1取代，R1如請求項1中所定義；
    較佳地，R2為H原子或
    Figure 112116075-A0202-13-0005-601
    。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其中
    環A和環B各自獨立地選自苯基、哌啶基、環己基、環丙基、環丁基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、五環辛烷基、異吲哚啉酮基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、哌啶-2,6-二酮基、噻吩基、呋喃基、環戊基、吡喃基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、萘基、吡咯基、吡嗪基、噠嗪基、***基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚啉酮基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、蝶啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基和立方烷基，且環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個R1取代，R1如請求項1中所定義；
    L選自化學鍵、-O-、-O-C1-6亞(伸)烷基-和-C1-6亞(伸)烷基-O-；
    特別地，
    Figure 112116075-A0202-13-0006-603
    選自
    Figure 112116075-A0202-13-0006-604
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0006-605
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0006-602
    Figure 112116075-A0202-13-0007-606
    Figure 112116075-A0202-13-0007-610
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0007-611
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0007-612
    和
    Figure 112116075-A0202-13-0007-646
    ，且環A和環B各自獨立地視需要被一個或多個R1取代，R1如請求項1中所定義；
    更特別地，
    Figure 112116075-A0202-13-0007-647
    選自、
    Figure 112116075-A0202-13-0007-608
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0007-609
    Figure 112116075-A0202-13-0008-614
  7. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其中R為C6-10芳基或與5-6員雜芳基稠合的C6-10芳基，上述基團各自獨立地視需要被選自側氧基、C1-6烷基、-O-C1-6亞(伸)烷基-O-C1-6烷基取代的一個或多個取代基取代；
    特別地，R為
    Figure 112116075-A0202-13-0008-615
    或
    Figure 112116075-A0202-13-0008-616
    ；
    R2選自H原子、-OH、C1-6烷基、C2-6炔基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基；較佳地，R2為H原子；
    R3選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基；較佳地，R3為甲氧基；
    R4選自H原子、-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，R4為H原子；
    或者，R3和R4與它們所連接的原子一起形成環D，該環D為5-7員雜芳基或5-7員雜環基，較佳為呋喃基。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其中R5選自C6-10芳基、5-6員雜芳基、與5-6員雜環基稠合的C6-10芳基和與5-6員雜芳基稠合的C6-10芳基，較佳選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吲哚啉基和異噁唑基，該C6-10芳基、5-6員雜芳基、與5-6員雜環基稠合的C6-10芳基和與5-6員雜芳基稠合的C6-10芳基各自獨立地視需要被選自-OH、-COOH、-NH2、-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基和C3-6環烷基的一個或多個取代基取代；
    特別地，R5選自
    Figure 112116075-A0202-13-0009-617
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0009-618
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0009-619
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0009-620
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0009-621
    、
    Figure 112116075-A0202-13-0009-622
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其中n為0或1；
    Ra和Rb各自獨立地選自H原子、-CN、C1-6烷基、-OH和鹵素；
    較佳地，Ra和Rb各自獨立地為H原子或-CN。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體，其選自
    Figure 112116075-A0202-13-0010-623
    Figure 112116075-A0202-13-0011-624
    Figure 112116075-A0202-13-0012-625
    Figure 112116075-A0202-13-0013-626
    Figure 112116075-A0202-13-0014-627
    Figure 112116075-A0202-13-0015-628
    Figure 112116075-A0202-13-0016-629
    Figure 112116075-A0202-13-0017-630
    Figure 112116075-A0202-13-0018-631
    Figure 112116075-A0202-13-0019-632
  11. 一種製備如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體的方法，該方法包括：
    Figure 112116075-A0202-13-0019-634
    通式(IA)所示的化合物與通式(IB’)所示的化合物反應以得到通式(I’)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
    R、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0019-633
    通式(IC’)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(I’)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
    R、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0020-636
    通式(IE)所示的化合物與通式(IB’)所示的化合物反應以得到通式(IF’)所示的化合物，通式(IF’)所示的化合物經脫保護得到通式(I’)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
    Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
    R2為羥基；
    R、Ra、Rb、R3至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0020-635
    通式(IG’)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(IH’)所示的化合物，通式(IH’)所示的化合物經脫保護得到通式(I’)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
    Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
    R2為羥基；
    R、Ra、Rb、R3至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0021-637
    通式(IC’)所示的化合物與通式(IJ)所示的化合物反應以得到通式(I’)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
    R、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中定義。
  12. 如請求項11所述的方法，其中通式(I’)所示的化合物為通式(I)所示的化合物，該方法包括：
    Figure 112116075-A0202-13-0021-638
    通式(IA)所示的化合物與通式(IB)所示的化合物反應以得到通式(I)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
    環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0021-639
    通式(IC)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(I)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
    環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0022-640
    通式(IE)所示的化合物與通式(IB)所示的化合物反應以得到通式(IF)所示的化合物，通式(IF)所示的化合物經脫保護得到通式(I)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
    Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
    R2為羥基；
    環A、環B、L、Ra、Rb、R3至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0022-641
    通式(IG)所示的化合物與通式(ID)所示的化合物反應以得到通式(IH)所示的化合物，通式(IH)所示的化合物經脫保護得到通式(I)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；
    Y為羥基保護基，該羥基保護基選自第三丁基二甲基矽基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基、苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基；
    R2為羥基；
    環A、環B、L、Ra、Rb、R3至R5和n如請求項1中定義；
    或者
    Figure 112116075-A0202-13-0023-642
    通式(IC)所示的化合物與通式(IJ)所示的化合物反應以得到通式(I)所示的化合物；
    X為離去基團，該離去基團選自鹵素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯；並且
    環A、環B、L、Ra、Rb、R2至R5和n如請求項1中定義。
  13. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
  14. 一種如請求項1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體或如請求項13所述的醫藥組成物在製備治療或預防與泛素特異性蛋白酶1(USP1)的抑制相關疾病或病症的藥物中的用途。
  15. 一種如請求項1至10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素取代物或立體異構體或如請求項13所述的醫藥組成物在製備治療或預防癌症的藥物中的用途，
    特別地，該癌症選自肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌和乳腺癌。
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