CN117241801A - 抑制泛素特异性蛋白酶1（usp1） - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于抑制USP1的化合物，以及制备和使用所述化合物的相关方法。

Description

抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月7日提交的美国临时申请第63/171,796号的优先权权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开提供了可用于抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)的化合物和相关方法。
背景技术
USP1是DUB的USP亚家族中的半胱氨酸异肽酶。全长的人类USP1由785个氨基酸构成，包括由Cys90、His593和Asp751构成的三元催化。USP1可对与癌症相关的不同过程中涉及的多种细胞靶标进行去泛素化。例如，USP1可对PCNA(增殖细胞核抗原)以及FANCD2(范可尼贫血症组互补组D2)进行去泛素化，前者是跨损伤合成(TLS)中的关键蛋白，后者是范可尼贫血症(FA)通路中的关键蛋白。这些DNA损伤应答(DDR)通路对于修复由DNA交联剂如顺铂、丝裂霉素C、二环氧丁烷、电离辐射以及紫外线辐射诱导的DNA损伤至关重要。
USP1在BRCA1突变型肿瘤中上调，并与BRCA1具有合成致死性。BRCA突变型以及更广泛的同源重组缺陷型(HRD)肿瘤对PARP抑制剂敏感(Mateo等人,2019)。尽管PARP抑制剂很有效，但仍会产生耐药性并导致疾病恶化。PARP抑制剂的耐药性机制之一是恢复复制叉的稳定性。USP1保护复制叉免于崩溃。在BRCA1缺陷型细胞中，敲除或抑制USP1会导致单泛素化PCNA在复制叉处持续存在，并导致细胞死亡。另外，抑制USP1在对PARP抑制剂具有耐药性的BRCA1突变细胞中具有抗增殖作用，这表明USP1抑制剂可用于治疗对PARP抑制剂具有耐药性的BRCA突变型肿瘤。
USP1除影响PCNA和FANCD2外，还影响其它底物，并已证明会影响如赖氨酸特异性去甲基化酶4A(KDM4A)以及zeste同源物增强子2(EZH2)等表观遗传蛋白，以及如范可尼贫血症以及PI3K/AKT等信号传导通路。因此，除了BRCA突变外，不同的遗传背景也可能易于导致对USP1的依赖。
因此，用小分子抑制剂抑制USP1有可能成为包括BRCA突变型肿瘤在内的癌症以及其它病症的治疗方法。因此，对USP1的强效小分子抑制剂仍有相当大的需求。
发明内容
本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中，
X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；并且X4是CR9或N；
R6是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
R7、R8和R9各自独立地是氢或卤素；
R70是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
R60是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
Z和W一起经选择以形成稠合的5或6元环，所述稠合的5或6元环选自环烷基、环烯基、具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烷基或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烯基，其中Z选自由以下组成的组：-C(R16)(R16′)-、-C(R20)(R20′)-C(R18)(R18′)-*、-C(R20)(R20′)-C(R18)＝*、-S-、-S-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-S-*、-N(R14)-、-N(R14)-C(R18)(R18′)-*、-N(R14)-C(R18)＝*、-N＝C(R18)-*、-C(R18)(R18′)-N(R14)-*、-O-、-O-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-O-*、-O-C(R18)＝*和-C(R20)＝C(R18)-*，其中*表示与W的连接点，并且W选自由以下组成的组：-(C＝O)-、＝C(R90)-和-C(R10)(R10′)-，前提是当Z是-N(R14)-时，W不是-(C＝O)-；或者
Z和W一起经选择以形成稠合的5或6元杂芳基环，所述稠合的5或6元杂芳基环具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中Z选自由-C(R20)＝*、-N＝*和-S-C(R18)＝*组成的组，其中*表示与W的连接点；并且W选自由＝N-和＝C(R90)-组成的组；
R90选自由以下组成的组：氢；羟基；任选地被一个或多个卤素、羟基或-N(Rb)(Rb′)取代的(C1-C4)烷基；任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的(C3-C6)环丙基；任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)；-O-(C3-C6)环烷基；和具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的4至6元杂环烷基；
R10、R10′、R16、R16′、R18、R18′、R20、R20′各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)；或者R16和R16′、R18和R18′以及R20和R20′各自一起形成任选地被一个或多个Ra′取代的螺环3至6元环烷基；
R14选自由氢和(C1-C4)烷基组成的组；
R5和R5′各自独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)，其中每个烷基任选地被一个或多个卤素取代；或者R5和R5′一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C6)环烷基环；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-或N，其中每个Ry独立地是氢、卤素或(C1-C4)烷基；
A1、A2、A3和A4中的每一者独立地选自由C(R2)、N(R1)、O和S组成的组；
A5是N或CR2；
其中A1、A2、A3、A4、A5一起形成5元杂芳基环；
其中
每个R1独立地是键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3至6元环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基独立地任选地被一个或多个Ra取代，并且每个3至6元环烷基或3至6元杂环烷基独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
每个R2独立地是键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3至6元环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基独立地任选地被一个或多个Ra取代，并且每个3至6元环烷基或3至6元杂环烷基独立地任选地被一个或多个Ra′取代；或者
A1、A2、A3或A4中相邻碳原子上出现的两个R2可以一起形成稠环，所述稠环选自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每个环可以独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、羟基、-N(Rb)(Rb′)、任选地被一个或多个Ra′取代的(C1-C4)烷氧基和任选地被一个或多个Ra′取代的3至6元环烷基；
每个Ra′独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基，并且
每个Rb和Rb′独立地选自由氢和任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基组成的组。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-S-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-C(R10)(R10′)-，如式(IIa)的化合物；或者Z是-S-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R10、R10′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
应当理解，提及例如式(II)包括例如式(IIa)、(IIb)和(IIc)的组合中的每一个式。这同样适用于本文提供的其它式。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-CH2-，并且W是-CH2-，如式(Xa)的化合物；或者Z是-C(R20)(R20′)C(R18)(R18')-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-CH2-，如式(Xb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R20、R20′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-C(R16)(R16′)-，并且W是-(C＝O)-，如式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R16、R16′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-N(R14)-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-C(R10)(R10′)-，如式(IIb)的化合物；或者Z是-N(R14)-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R14、R18、R18′、R10、R10′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-O-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-C(R10)(R10′)-，如式(IIc)的化合物；或者Z是-O-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R10、R10′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如本文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-CH2-O-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IVa)的化合物；或者Z是-CH2-N(R14)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IVb)的化合物；或者Z是-CH2-S-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IVc)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R14、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-S-，并且W是-(C＝O)-，如式(Va)的化合物；或者Z是-O-，并且W是-(C＝O)-，如式(Vb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-C(R20)(R20′)-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(VIa)的化合物；或者Z是-C(R20)＝CH-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(VIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R20、R20′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-C(H)＝，并且W是＝N-，如式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-CH＝，并且W是＝C(R90)-，如式(VIIIa)的化合物；或者Z是-N＝，并且W是＝C(R90)-，如式(VIIIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R90、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(VIIIb)的化合物，其中R90是-O-(C1-C4)烷基(例如甲氧基)，如式(VIIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述。
本申请的另一方面涉及一种治疗或预防与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的抑制相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。本申请的另一方面涉及一种抑制泛素特异性蛋白酶1(USP1)的方法。所述方法涉及向有需要的患者施用有效量的式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体可以进一步包含赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
最终，本申请为医学界提供了用于开发以抑制USP1酶为作用机制的新型药物组合物的化合物。本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与抑制USP1相关的疾病的方法中。本申请提供的USP1抑制剂是治疗如癌症等疾病以及其它与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病的治疗剂。本申请进一步提供了治疗与泛素特异性蛋白酶1(USP1)的调节相关的疾病或病症(包括但不限于癌症)的方法，所述方法包括向患有所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种抑制或降低由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于抑制或降低由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的方法中。本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法中。本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗或预防与抑制USP1相关的疾病的药物中的用途。本申请的另一方面涉及一种治疗或预防与DNA损伤相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本申请的另一方面涉及一种治疗癌症的方法。所述方法包括向需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗或预防癌症的方法中。本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
本申请的另一方面涉及式(I)-(X)中的任一个式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于抑制或降低由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的药物中的用途。
附图说明
图1是示例性式(Va)的表，其中部分是/>
图2是式(Va)的示例性化合物的表，其中R70是异丙基，并且部分是
图3是式(Va)的示例性化合物的表，其中R70是环丙基，并且部分是
图4是式(Va)的示例性化合物的表。
图5是式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的示例性化合物的表。
图6是式(I)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的示例性化合物的表。
图7是式(I)、(IVa)、(IVb)或(IVc)的示例性化合物的表。
图8是式(Vb)的示例性化合物的表。
图9是式(VIa)或(VIb)的示例性化合物的表。
图10是式(VII)的示例性化合物的表。
图11是式(VIIIa)、(VIIIb)或(VIIIc)的示例性化合物的表。
图12是式(I)、(Xa)或(Xb)的示例性化合物的表。
具体实施方式
本公开的化合物可以通过多种方法制备，包括标准化学方法。合适的合成路径在以下给出的实施例中进行描述。
本申请的化合物可以用有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。通过举例的方式，本申请的化合物可以使用以下所描述的方法，连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如通过本领域技术人员所了解的其上的变型进行合成。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些方法。本申请中的化合物可以通过遵循以下通用方案中概述的步骤进行合成。起始材料可以是可商购获得的、或通过报道的文献中的已知程序制备或如所展示的。
本公开提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接收的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、Z、W、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如本文所述。
在一些实施方式中，X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；并且X4是CR9或N；条件是X1、X2、X3或X4中的不超过两者是N，并且X1、X2、X3或X4的两个相邻位置不可以都是N。在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4中仅一者是N。在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4中仅二者是N。在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4中仅两个不相邻的位置各自是N。在一些实施方式中，X1是CR6；X2是CR7；X3是CR8；并且X4是N。在一些实施方式中，X1是N；X2是CR7；X3是CR8；并且X4是CR9。在一些实施方式中，X1是CR6；X2是N；X3是CR8；并且X4是CR9。在一些实施方式中，X1是CR6；X2是CR7；X3是N；并且X4是CR9。
X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；并且X4是CR9或N；条件是X1、X2、X3或X4中的不超过两者是N，并且X1、X2、X3或X4的两个相邻位置不可以都是N。
在一些实施方式中，如果X2是N，则X1是CR6，并且X3是CR8；并且如果X3是N，则X2是CR7，并且X4是CR9。在一些实施方式中，如果X2是N，则X1和X3不可以是N；并且如果X3是N，则X2和X4不可以是N。
在一些实施方式中，R6是氢；甲基或乙基，其中所述甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自羟基或卤素(例如F)的取代基取代；环丙基、环丁基或环己基，其中所述环丙基、环丁基或环己基任选地被一个或多个独立地选自甲基、羟基、甲氧基、-N(Rb)(Rb′)或卤素(例如F)的取代基取代；或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的4至6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自甲基、羟基、甲氧基、-N(Rb)(Rb′)或卤素(例如F)的取代基取代。在一些实施方式中，R6选自由以下组成的组：-H、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、环丙基、环丁基、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、甲基环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环戊基、环己基、-CH2CH2N-二甲基、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2以及-O-环丙基。
在一些实施方式中，R7、R8和R9各自独立地是氢或卤素。在一些实施方式中，R7、R8和R9各自独立地是氢。在一些实施方式中，R7、R8和R9各自独立地是氢或F。在一些实施方式中，R7、R8和R9各自独立地是氢或Cl。在一些实施方式中，R7、R8和R9各自独立地是氢、F或Cl。
在一些实施方式中，R60是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或包含一个N或O杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代。在一些实施方式中，R60选自由以下组成的组：氢、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、环丙基、环丁基、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、甲基环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环戊基、环己基、-CH2CH2N-二甲基、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2以及-O-环丙基。
在一些实施方式中，R70是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或包含一个N或O杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代。在一些实施方式中，R70选自由以下组成的组：氢、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、环丙基、环丁基、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、甲基环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环戊基、环己基、-CH2CH2N-二甲基、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2以及-O-环丙基。
在一些实施方式中，R5和R5′各自是氢。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是氢或卤素(例如F)。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是氢、F或Cl。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是：任选地被一个或多个F取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个独立地选自F的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)，其中所述烷基任选地被一个或多个F取代。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是氢；各自任选地被一个或多个卤素取代的甲基或乙基；任选地被一个或多个卤素取代的环丙基；或任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是氢；各自任选地被一个或多个F取代的甲基或乙基；任选地被一个或多个F取代的环丙基；或任选地被一个或多个F取代的-O-(C1-C4)烷基。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是氢、-F、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3或-CH2CH2N-二甲基。在一些实施方式中，R5和R5′各自独立地是氢。在一些实施方式中，R5和R5′一起形成螺环环丙基。
在一些实施方式中，R5和R5′一起形成任选地被甲基或卤素取代的螺环环丙基、环丁基或环己基。在一些实施方式中，R5和R5′一起形成任选地被甲基或F取代的螺环环丙基或环丁基。在一些实施方式中，R5和R5′一起形成任选地被甲基或F取代的螺环环丙基。在一些实施方式中，R5和R5′一起形成任选地被甲基取代的螺环环丙基。在一些实施方式中，R5和R5′一起形成任选地被一个或多个F或甲基取代的(C3-C6)环烷基环。
在一些实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-，其中Ry是如关于式(I)定义的，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry独立地是氢。在一些实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-，其中一个、两个或三个Ry基团独立地是任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基，并且每个剩余的Ry是氢。在一些实施方式中，Y1是-C(Ry)-，其中Ry是任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基，并且Y2、Y3和Y4各自是氢。在一些实施方式中，Y2是-C(Ry)-，其中Ry是任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基，并且Y1、Y3和Y4各自是氢。在一些实施方式中，Y3是-C(Ry)-，其中Ry是任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基，并且Y1、Y2和Y4各自独立地是氢。在一些实施方式中，Y4是-C(Ry)-，其中Ry是任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基，并且Y1、Y2和Y3各自是氢。在一些实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-，其中一个Ry是F，并且每个剩余的Ry是氢。在一些实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4中的任意一者是N，并且剩余的Y1、Y2、Y3和Y4中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry独立地是氢或卤素(例如，F或Cl)。在一些实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4中的任意两者是N，并且剩余的Y1、Y2、Y3和Y4中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry独立地是氢或卤素(例如，F或Cl)。在一些实施方式中，Y1或Y2中的任意一者是N，并且Y1和Y2中的剩余的一者是-C(Ry)-，其中Ry是氢或卤素(例如，F或Cl)。在一些实施方式中，Y3或Y4中的任意一者是N，并且Y3和Y4中的剩余的一者是-C(Ry)-，其中Ry是氢或卤素(例如，F或Cl)。在一些实施方式中，Y1或Y2中的任意一者是N，并且Y1和Y2中的剩余的一者以及Y3和Y4中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry独立地是氢或卤素(例如，F或Cl)。在一些实施方式中，Y3或Y4中的任意一者是N，并且Y3和Y4中的剩余的一者以及Y1和Y2中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry独立地是氢、卤素(例如，F或Cl)或(C1-C4)烷基(例如甲基)。在一些实施方式中，Y3或Y4中的任意一者是N，并且Y3和Y4中的剩余的一者以及Y1和Y2中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry是甲基。在一些实施方式中，Y3或Y4中的任意一者是N，并且Y3和Y4中的剩余的一者以及Y1和Y2中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry是氢。在一些实施方式中，Y1或Y4中的任意一者是N，并且Y3和Y4中的剩余的一者以及Y1和Y2中的每一者独立地是-C(Ry)-，其中每个Ry是甲基。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，所述5元杂芳基环包含一个或多个选自由N、O和S组成的组的杂原子。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，所述5元杂芳基环包含一个或多个氮杂原子。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，所述5元杂芳基环包含一个或两个氮杂原子。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，所述5元杂芳基环具有总共一个氮杂原子。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，所述5元杂芳基环具有总共两个氮杂原子。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，所述5元杂芳基环具有总共两个不相邻的氮杂原子。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5一起形成任选地经取代的5元杂芳基环，并且A1、A2、A3、A4和A5中的一者或两者是NR1，并且A1、A2、A3、A4和A5中的剩余部分各自是CR2。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每一者选自由CR2、NR1、O和S组成的组，以形成5元杂芳基环。在一些实施方式中，A1是N。在一些实施方式中，A2是CR2。在一些实施方式中，A3是CR2。在一些实施方式中，A4是NR1。在一些实施方式中，A5是CR2或N。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A2是CR2，其中R2如关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A2是CR2，其中R2是任选地被一个或多个F取代的甲基。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A2是CR2，其中R2是-CF3。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A3是CR2，其中R2如关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A3是CH。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A2是CR2，其中R2是任选地被一个或多个F取代的甲基，并且A3是CR2，其中R2如关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A2是CF3，并且A3是CH。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A4是NR1，其中R1如关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A4是NR1，其中R1是甲基、氢或任选地被一个或多个卤素或甲基取代的3至6元环烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A4是NR1，其中R1是甲基或氧杂环丁烷。
在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，并且A2是NR1或CR2。在一些实施方式中，如果A2是-CH，则A3是NR1或CR2。在一些实施方式中，如果A2是CR2并且R2不是氢，则A3是CH、NH、O或S，并且A4是CR2并且A5是C。在一些实施方式中，如果A2是NR1或者如果A4是NR1或者如果A5是N，则A3是CH或NR1，其中R1是键。在一些实施方式中，A4是NR1或CR2，并且A5是N或C。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是NR1或CR2，A4是NR1或CR2，并且A5是N或C。在一些实施方式中，A1是N，A2是CH，A3是NR1或CR2，A4是NR1或CR2，并且A5是N或C。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是CR2，A3是CH2、NH、O或S，A4是CR2，并且A5是C。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是NR1，A3是CH或N，A4是NR1或CR2，并且A5是C或N。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是NR1或CR2，A3是CH或NR1，其中R1是键，A4是NR1，并且A5是C或N。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是NR1或CR2，A3是CH或N，A4是NR1或CR2，并且A5是N。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的R1是键、氢、甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基或异丁基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷，其中所述甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基或异丁基)、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基各自任选地被一个或多个Ra取代，并且所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷各自任选地被一个或多个Ra′取代，如关于式(I)所定义并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)所描述。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的R1独立地选自由以下组成的组：键、氢、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、环丙基、环丁基、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、甲基环丙烷、氧杂环丁烷、-氮杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环戊基、环己基以及-CH2CH2N-二甲基。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的R2选自由以下组成的组：键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3-6元环烷基和具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中所述(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基各自任选地被一个或多个Ra取代，并且所述3-6元环烷基或3至6元杂环烷基各自任选地被一个或多个Ra′取代。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的R2是氧连接的3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，或氮连接的3-6元环烷基或3-6元杂环烷基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的R2独立地选自由以下组成的组：键、氢、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-COH(CH3)2、环丙基、环丁基、-(CH2)2CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2F、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CF3、-CH2CH(CH3)2、-CH2COH(CH3)2、甲基环丙烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、N-甲基氮杂环丁烷、环戊基、环己基、-CH2CH2N-二甲基、-O-CH3、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2F、-O-CH2CHF2、-O-CH2CF3、-O-CH(CH3)2以及-O-环丙基。
在一些实施方式中，A1、A2、A3或A4中相邻碳原子上出现的两个R2可以一起形成稠环，所述稠环选自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每个环可以独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是CR2，其中R2是任选地被一个或多个F取代的甲基，并且A4是NR1，其中R1如关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是CR2，其中R2是任选地被一个或多个F取代的甲基，A3是CR2，并且A4是NR1，其中R1和R2各自独立地如关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。在一些实施方式中，A1是NR1，其中R1是键，A2是CF3，A3是CH，并且A4是NR1,其中R1是甲基或氧杂环丁烷。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、-N(Rb)(Rb′)、任选地被一个或多个Ra′取代的(C1-C4)烷氧基以及任选地被一个或多个Ra′取代的3至6元环烷基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Ra独立地选自由以下组成的组：Cl、F、-N(Rb)(Rb′)、任选地被一个或多个Ra′取代的甲氧基或乙氧基以及任选地被一个或多个Ra′取代的环丙基、环丁基或环己基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Ra独立地选自由以下组成的组：F、羟基、-N(Rb)(Rb′)、任选地被一个或多个Ra′取代的甲氧基以及任选地被一个或多个Ra′取代的环丙基。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Ra′独立地选自由以下组成的组：卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Ra′独立地选自由以下组成的组：F、Cl或任选地被一个或多个F或Cl取代的甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基或异丁基)。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Ra′独立地选自由以下组成的组：F或任选地被一个或多个F取代的甲基。
在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Rb和Rb′独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Rb和Rb′独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基或异丁基)，其中每个烷基部分任选地被一个或多个Cl或F取代。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Rb和Rb′独立地选自由以下组成的组：氢或任选地被一个或多个F取代的甲基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Rb和Rb′是甲基。在一些实施方式中，A1、A2、A3、A4和A5中的每个R1或R2中的每个Rb和Rb′是氢。
在一些实施方式中，本文提供的化合物是一种化合物，其中A1是NR1，其中R1是键，A2是CR2，其中R2是任选地被一个或多个F取代的甲基(例如CF3)，A3是CH，A4是NR1，其中R1是甲基或包含O杂原子的3-6元杂芳基，并且A5是C。在一些实施方式中，本文提供的化合物是一种化合物，其中A1是CR2，并且A1中的R2是氢或任选地被一个或多个F取代的甲基(例如CF3)，A2是CR2，其中A2中的R2是氢或任选地被一个或多个F取代的甲基(例如CF3)，A3是CH，A4是NR1，其中R1是键，并且A5是N。在一些实施方式中，本文提供的化合物是一种化合物，其中A1是CH，A2是CH，A3是CH，A4是NR1，其中R1是键，并且A5是N。
在一些实施方式中，部分选自由以下组成的组：
以及/>
在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成任选地经取代的稠合的5或6元环，所述稠合的5或6元环选自环烷基、环烯基、具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烷基、或具有1-3个独立地选自N、O或S环的杂原子的杂环烯基。在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成任选地经取代的稠合的5或6元环，所述稠合的5或6元环选自环烷基、环烯基、具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烷基、或具有1-3个独立地选自N、O或S环的杂原子的杂环烯基，其中Z选自由以下组成的组：-C(R16)(R16′)-、-C(R18)(R18′)-、-C(R20)(R20′)-C(R18)(R18′)-*、-S-、-S-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-S-*、-N(R14)-、-N(R14)-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-N(R14)-*、-O-、-O-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-O-*和-C(R20)＝C(R18)-*,其中*表示与W的连接点，并且W选自由-(C＝O)-和-C(R10)(R10′)-组成的组。在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的稠合的5或6元杂环烷基，或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烯基，所述杂环烷基或所述杂环烯基包含一个氮杂原子。在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的稠合的5或6元杂环烷基，或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烯基，所述杂环烷基或所述杂环烯基包含一个氮杂原子和一个S杂原子。
在一些实施方式中，R14是氢。在一些实施方式中，R14是(C1-C4)烷基。在一些实施方式中，R14是甲基。在一些实施方式中，R14是乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基或异丁基)。
在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成任选地经取代的稠合的5或6元杂芳基环，所述稠合的5或6元杂芳基环具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子。在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成任选地经取代的稠合的5或6元杂芳基环，所述稠合的5或6元杂芳基环包含一个或两个氮杂原子。在一些实施方式中，Z和W一起经选择以形成任选地经取代的稠合的5或6元杂芳基环，所述稠合的5或6元杂芳基环具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中Z选自由以下组成的组：-C(R20)＝、-N＝或-C(R16)(R16′)-；并且W选自由以下组成的组：＝N-和＝C(R90)-。
在一些实施方式中，W中的R90选自由以下组成的组：氢；任选地被一个或多个卤素、羟基或-N(Rb)(Rb′)取代的(C1-C4)烷基；任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的(C3-C6)环丙基；任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基；以及(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)，其中Rb和Rb′如本文中关于式(I)所定义，并且在本文中按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行描述。
在一些实施方式中，R10、R10′、R16、R16′、R18、R18′、R20和R20′各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、以及(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)；或者R16和R16′、R18和R18′以及R20和R20′各自一起形成任选地被一个或多个Ra′取代的螺环3至6元环烷基。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-S-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-C(R10)(R10′)-，如式(IIa)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物化合物，其中Z是-N(R14)-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-C(R10)(R10′)-，如式(IIb)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-O-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-C(R10)(R10′)-，如式(IIc)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R10、R10′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)的化合物可以使用以下通用方案1的方法来获得。
通用方案1.式II的化合物的示例性合成
制备式II的化合物的一般方法在通用方案1中概述。在溶剂(即DMF)中使用碱(即碳酸钾(K2CO3))用2对1进行氨基化，得到3。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将3与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到5。在溶剂(例如HMPA)中用甲硫醇钠在高温下处理5a(Z＝SCH3)，得到6a(Z＝SH)。在溶剂混合物(例如乙醇/THF/水)中使用金属(例如铁粉)和氯化铵还原5b(Z＝NO2)，得到6b(Z＝NH2)。在溶剂(例如DCM)中用三溴化硼处理5c(Z＝OCH3)，得到6c(Z＝OH)。用任选地经取代的1,2-二溴乙烷7处理6，得到期望的式(II)的化合物。在溶剂(例如DMF)中用碱(例如氢化钠)和烷基卤化物(例如碘甲烷)处理IIb(当R14＝H时)，得到期望的式(IIb)的化合物，其中R14＝烷基。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(IIIa)、式(IIIb)或式(IIIc)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-S-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IIIa)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-N(R14)-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IIIb)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-O-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IIIc)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R10、R10′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案2的方法获得式(I)的化合物，即式(IIIa)、式(IIIb)或式(IIIc)的化合物。
通用方案2.式III的化合物的示例性合成
制备式III的化合物的一般方法在通用方案2中概述。在溶剂(例如ACN)中使用碱(例如碳酸钾)用其中X是卤素的中间体8对6进行烷基化，得到期望的式(III)的化合物。在溶剂(例如DMF)中用碱(例如氢化钠)和烷基卤化物(例如碘甲烷)处理IIIb(当R14＝H时)，得到期望的式(IIIb)的化合物，其中R14＝烷基。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-CH2-O-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IVa)的化合物；或者Z是-CH2-N(R14)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IVb)的化合物；或者Z是-CH2-S-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(IVc)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R14、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案3的方法获得式(I)的化合物，即式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)的化合物。
通用方案3.式IV的化合物的示例性合成
制备式IV的化合物的一般方法在通用方案3中概述。在溶剂(例如DMF)中使用碱(例如碳酸钾(K2CO3))用2对1d或1e进行氨基化，得到3d或3e。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将3d或3e与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到4d或4e。在溶剂(例如THF)中用还原剂(例如氢化铝锂)处理4d，得到7a。在存在金属(例如雷尼镍(Raney Ni))的情况下，在碱性溶剂(例如甲醇氨)中用氢气处理4e，得到7b。在溶剂(例如DCM)中用CDI对7a或7b进行环化，得到式IVa或式IVb的化合物，其中R14＝H。在溶剂(例如DMF)中用乙基黄原酸钾和过氧化氢处理7a，得到期望的式IVc的化合物。在溶剂(即DMF)中用碱(例如氢化钠)和烷基卤化物(例如碘甲烷)处理式IVb的化合物(R14＝H)，得到期望的式IVc的化合物，其中R14＝烷基。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(Va)、式(Vb)或式(Vc)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-S-，并且W是-(C＝O)-，如式(Va)的化合物；或者Z是-O-，并且W是-(C＝O)-，如式(Vb)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案4的方法获得式(I)的化合物，即式(Va)的化合物。
通用方案4.式Va的化合物的示例性合成
制备式Va的化合物的一般方法在通用方案4中概述。在溶剂(例如DMF)中使用碱(例如氢化钠)用9对8进行烷基化，得到10。用含盐酸和亚硝酸钠以及氯化铜(I)的水处理10是一种可以用于制备11的方法。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将11与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到期望的式(Va)的化合物。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案5的方法获得式(I)的化合物，即式(Vb)的化合物。
通用方案5.式Vb的化合物的示例性合成
制备式Vb的化合物的一般方法在通用方案5中概述。在溶剂(例如DCM)中，在高温下用CDI处理6b，得到期望的式Vb的化合物。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(VIa)或式(VIb)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-C(R20)(R20′)-C(R18)(R18′)-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(VIa)的化合物；或者Z是-C(R20)＝CH-*，其中*表示与W的连接点，并且W是-(C＝O)-，如式(VIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R20、R20′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案6的方法获得式(I)的化合物，即式(VIa)的化合物。
通用方案6.式VIa的化合物的示例性合成
制备式VIa的化合物的一般方法在通用方案6中概述。在溶剂混合物(例如甲苯/THF)中，使用催化量的钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))用有机锌试剂13处理12，得到14。在溶剂(例如DMF)中使用碱(例如碳酸铯)用9对14进行烷基化，得到15。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将15与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到期望的式VIa的化合物。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案7的方法获得式(I)的化合物，即式(VIb)的化合物。
通用方案7.式VIb的化合物的示例性合成
/>
制备式VIb的化合物的一般方法在通用方案7中概述。在溶剂(例如DMF)中使用碱(例如碳酸钾(K2CO3))用9对16进行烷基化，得到17。在溶剂(例如THF)中，在高温下用催化量的钯催化剂(例如二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II))和碱(例如DIEA)，用如18等羧酸处理17，然后在持续加热下加入乙酸酐，得到19。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将19与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到期望的式(VIb)的化合物。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(VII)或式(VIIIa)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-C(H)＝，并且W是＝N-，如式(VII)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-CH＝，并且W是＝C(R90)-，如式(VIIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R90、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案8的方法获得式(I)的化合物，即式(VIII)或式(VIIIa)的化合物。
通用方案8.式VII、VIIIa的化合物的示例性合成
制备式VII和VIIIa的化合物的一般方法在通用方案8中概述。在溶剂(例如DMF)中，在高温下使用碱(例如碳酸钾)用9对20或21进行烷基化，分别得到22或23。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将22或23与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，分别得到期望的式VII或VIIIa的化合物。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(VIIIb)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-N＝，并且W是＝C(R90)-，如式(VIIIb)的化合物。
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R90、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案9的方法获得式(I)的化合物，即式(VIIIb)的化合物。
通用方案9.式VIIIb的化合物的示例性合成
制备式VIIIb的化合物的一般方法在通用方案9中概述。在溶剂(例如DMF)中用羧酸24、活化试剂(例如HATU)和碱(例如DIEA)处理6b，得到25。在酸性溶剂(例如乙酸)中在高温下处理25，得到期望的式(VIIIb)的化合物。
在一些实施方式中，式(I)的化合物可以是式(VIIIc)的化合物。在一些实施方式中，所述化合物是式(VIIIb)的化合物，其中R90是-O-(C1-C4)烷基(例如甲氧基)，如式(VIIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案10的方法获得式(I)的化合物，即式(VIIIc)的化合物。
通用方案10.式VIIIc的化合物的示例性合成
制备式VIIIc的化合物的一般方法在通用方案10中概述。在溶剂(例如DMF)中用碱(例如氢化钠)和烷基卤化物(例如碘甲烷)处理式Vb的化合物(当R14＝H时)，得到式(VIIIc)的化合物。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-C(R16)(R16′)-，并且W是-(C＝O)-，如式(IX)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R16、R16′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案11的方法获得式(I)的化合物，即式(IX)的化合物。
通用方案11.式IX的化合物(当R16、R16'＝H时)的示例性合成
制备式(IX)的化合物(当R16和R16'＝H时)的一般方法在通用方案11中概述。在溶剂混合物(例如叔丁醇/水)中用NBS将23溴化，得到26。在乙酸中使用锌还原26，得到27。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将27与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到期望的式(IX)的化合物。
通用方案12.式IX的另外的化合物的示例性合成
制备式IX的化合物(当R16和R16'一起形成环丙基环时)的一般方法在通用方案12中概述。在溶剂混合物(例如叔丁醇/水)中用NBS将28溴化，得到29。在乙酸中使用锌还原29，得到30。在溶剂(例如DMF)中，在高温下使用碱(例如碳酸钾)用1,2-二溴乙烷对30进行烷基化，得到31。在溶剂(例如DMF)中使用碱(例如氢化钠)，用9对31进行烷基化，得到32。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将32与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到期望的式IX的化合物，其中R16和R16'一起形成环丙基环。
在一些实施方式中，所述化合物是式(I)的化合物，其中Z是-CH2-，并且W是-CH2-，如式(Xa)的化合物；或者Z是-C(R20)(R20′)-，并且W是-CH2-，如式(Xb)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、R60、R70、R18、R18′、R20、R20′、R5、R5′、Y1、Y2、Y3、Y4、A1、A2、A3、A4和A5各自如上文关于式(I)所述，并且在本文中单独地和组合地按类和子类(例如，关于式(II)-(X)中的任一个或多个)进行定义和描述。
在一些实施方式中，可以使用以下通用方案12的方法获得式(I)的化合物，即式(Xa)或式(Xb)的化合物。
通用方案13.式X的化合物的示例性合成
制备式X的化合物的一般方法在通用方案13中概述。在溶剂(例如DMF)中使用碱(例如K2CO3)用2对33进行氨基化，得到34。在溶剂(例如THF)中用还原剂(例如硼氢化钠)处理34，得到35。在溶剂(例如DCM)中用活化试剂(例如甲磺酰氯)和碱(例如TEA)处理35，得到36。在溶剂(例如DMF)中，在高温下将36与碱(例如DBU)加热，生成环化化合物37。在溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在高温下使用催化量的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2)和碱(例如碳酸钾)将37与芳基硼酸/酯或杂芳基硼酸/酯4偶联，得到式X的化合物。
本公开的化合物，即式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂化物、前药、异构体或互变异构体可以通过有机合成领域中已知的方法来制备，所述方法部分地由以下合成方案阐述。在以下所描述的方案中，应该更好地理解的是，根据一般原理或化学，在必要的情况下，采用针对敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法对保护基团进行操纵(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第三版，约翰威利父子公司，纽约(Wiley,New York)，1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法进行去除。选择过程以及反应条件和其执行顺序应与式(I)的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到立体中心是否存在于式(I)-(X)中的任一个式的化合物中。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指明)，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当期望将化合物作为单个对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过最终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander，《有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)》，(威利国际科学出版社(Wiley-lnterscience)，1994)。
本文所描述的化合物可以由可商购获得的起始材料制成，或者使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
本公开还包括药物组合物，其包含一种或多种本文所述的USP1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，本文所报告的药物组合物可以以单位剂型(例如胶囊、片剂或类似剂型)提供。包含本文提供的化合物的药物组合物可以以如胶囊或片剂等口服剂型提供。所述口服剂型任选地包含一种或多种填料、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂和/或抗静电剂。在一些实施方式中，口服剂型是通过干混制备的。在一些实施方式中，口服剂型是片剂并且是通过干法制粒制备的。例如，本公开的USP1抑制剂化合物可以以通过临床试验确定的在治疗上安全且有效的频率来给药。所述药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用。因此，可以通过以下来选择患者和/或对象接受使用本文所述化合物的治疗：首先对患者和/或对象进行评估，以确定所述对象是否被诊断出患有包含USP1抑制剂的合适药物组合物可能针对的病状，并且如果是，则向所述对象施用本文所述的组合物。
在一些实施方式中，本文提供的USP1抑制剂化合物可用于治疗癌症，包括但不限于DNA损伤修复通路缺陷型癌症。癌症的另外的实例包括但不限于卵巢癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、非小细胞肺癌(NSCLC)以及骨肉瘤。所述癌症可以是BRCA1或BRCA2野生型。所述癌症还可以是BRCA1或BRCA2突变型。所述癌症可以进一步是PARP抑制剂耐药性或难治性癌症，或PARP抑制剂耐药性或难治性BRCA1或BRCA2突变型癌症。在一些实施方式中，本文提供的化合物可用于开发治疗多聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)抑制剂难治性或耐药性癌症的疗法。在一些实施方式中，所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性BRCAl、BRCA2或BRCAl和BRCA2突变型癌症。在一些实施方式中，所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性同源重组缺陷(HRD)驱动的癌症。
药物组合物可以包含本文提供的一种或多种式(I)的化合物，包括以下实施例中公开的任何化合物。在一个实例中，活性药物成分(API)可以包括本文提供的化合物，其中所述化合物具有期望的量和浓度。包含本文所提供的化合物的口服剂型可以制备成呈片剂或胶囊形式的药学上可接受的配方。所述胶囊可以含有药学上可接受的赋形剂，并且经包封胶囊可以包装在高密度聚乙烯诱导密封瓶中。
实施例
本公开通过以下实施例和合成方案得到进一步说明，所述实施例和合成方案不应被解释为将本公开限制于本文中描述的具体程序的范围或精神内。应当理解，提供实施例以说明某些实施方式，并且不旨在由此限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以诉诸本领域的技术人员可以想到的各种其它实施方式、修改和其等同物。
除非另有说明，否则本文使用以下缩写。
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实施例1：5-(2-异丙基苯基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(I-1)的合成。
步骤1.4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
在25℃下，向4-甲酰基苯甲酸甲酯(17.00g，98.38mmol，1.00equiv)和3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(55.89g，0.197mmol，2.00equiv)于MeOH(500mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钠溶液(16.99g，0.197mmol，2.00equiv)和含氨的水(100mL)。将所得混合物在25℃下搅拌18h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用水洗涤。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(3×500mL)洗涤。这产生呈黄色固体的4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯(22g，70.35％)。LCMS(ES,m/z):271[M+H]+。
步骤2. 4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯的合成
在0℃下，向4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯甲酸甲酯(11.00g，34.603mmol，1.00equiv)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(4.15g，103.80mmol，3.00equiv，60％)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h。在0℃下向上述混合物中逐滴添加CH3I(17.00g，113.78mmol，3.29equiv)。将所得混合物在25℃下再搅拌3h。通过在0℃下添加1N HCl(100mL)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。将所得固体通过烘箱干燥。这产生呈黄色固体的4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯甲酸甲酯(9.8g，85.69％)。LCMS(ES,m/z):285[M+H]+。
步骤3.(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇的合成
在0℃下，向4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯甲酸甲酯(9.80g，29.65mmol，1.00equiv，86％)于THF(50mL)中的搅拌溶液中分批添加LiAlH4(2.12g，53.064mmol，1.79equiv)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。在25℃下用NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。用EA(3×200mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用NaCl(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生呈黄色油的[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲醇(7g，72.79％)。LCMS(ES,m/z):257[M+H]+。
步骤4. 2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
在0℃下，向[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲醇(7.00g，21.582mmol，1.00equiv)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加PBr3(18.50g，64.928mmol，3.01equiv)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用水洗涤。将沉淀的固体通过过滤收集并通过烘箱干燥。这产生呈淡黄色固体的2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑(3.5g，43.19％)。LCMS(ES,m/z):319,321[M+H]+。
步骤5. 5-氨基-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮的合成
在-10℃下，向5-氨基-3H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(1.70g，8.694mmol，1.00equiv)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(1.04g，26.002mmol，2.99equiv，60％)。将所得混合物在-10℃下搅拌0.5h。然后加入2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑(3.50g，10.419mmol，1.20equiv，95％)，并将混合物在-10℃下搅拌1h。通过加入NH4Cl(水溶液)来淬灭反应。将所得混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用NaCl(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1/2)洗脱)纯化，以得到呈淡黄色固体的5-氨基-3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(500mg，13.44％)。LCMS(ES,m/z):407[M+H]+。
步骤6. 5-氯-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮的合成
在-5℃下，向5-氨基-3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(500mg，1.16mmol，1.00equiv)于HCl(6M)(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加含NaNO2(150mg，2.06mmol，1.77equiv)的水(0.5mL)。将所得混合物在-5℃下搅拌10min。加入CuCl(347mg，3.50mmol，3.00equiv)。将所得混合物在80℃下搅拌2h。使混合物冷却至25℃。用EA(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1/3)洗脱)纯化，以得到呈淡黄色固体的5-氯-3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(200mg，38.18％)。LCMS(ES,m/z):426,428[M+H]+。
步骤7. 5-(2-异丙基苯基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(I-1)的合成
向5-氯-3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(200mg，0.446mmol，1.00equiv)和2-异丙基苯基硼酸(154mg，0.89mmol，2.00equiv)于水(1mL)和二噁烷(10mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(72mg，0.089mmol，0.20equiv)和K2CO3(154mg，1.11mmol，2.50equiv)。将所得混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16h。使混合物冷却至25℃。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用EA/PE(1/1)洗脱)纯化。将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化(柱：XBridge ShieldRP18 OBD柱，5μm,30x 150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH4HCO3)，和B：ACN(在7min内从10％至40％)；流量：60mL/min；检测器：UV 254nm)。在真空下浓缩产物级分，以得到呈灰白色固体的5-(2-异丙基苯基)-3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(38.3mg，15.5％)。LCMS(ES,m/z):510.55[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.88(s,1H),7.73-7.43(m,8H),7.30(ddd,J＝7.4,6.4,2.2Hz,1H),5.37(s,2H),3.77(s,3H),3.52-3.41(m,1H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)。
实施例2：3-[8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶(I-2)的合成。
步骤1. 2-氯-5-甲氧基-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺的合成
在0℃下在搅拌的情况下在30min内向2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(2.10g，11.75mmol，1.20equiv)和DIEA(2.53g，19.59mmol，2.00equiv)于DCM(30mL)中的搅拌混合物中逐滴添加[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺(2.50g，9.79mmol，1.00equiv)于DCM(10mL)中的溶液。将所得溶液在17℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(用EA/石油醚3/1洗脱)，以得到呈黄色固体的1.4g(36％)2-氯-5-甲氧基-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺。LC-MS(ESI)m/z 398.1[M+H]+。
步骤2. 2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇的合成
向2-氯-5-甲氧基-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺(1.4g，3.52mmol，1.00equiv)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加BBr3(10mL)。将所得溶液在60℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/水中，使用氢氧化钠溶液(1mol/L)将pH调节至6-7，用EA(100ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(用DCM/甲醇10/1洗脱)，以得到呈黄色固体的1.1g(81％)2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇。LC-MS(ESI)m/z 384[M+H]+。
步骤3. 2-[4-([2-氯-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
将2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇(100mg，0.25mmol，1.00equiv，95％)、1,2-二溴乙烷(140mg，0.75mmol，3.00equiv)、Cs2CO3(403mg，1.24mmol，5.00equiv)、DMF(5mL)放入8mL圆底烧瓶中。将所得溶液在50℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温(20℃)。将所得溶液用7mL水稀释。将所得溶液用2×7mLEA萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。这产生80mg(75％)呈黄色油的2-[4-([2-氯-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。LC-MS(ESI)m/z 410[M+H]+。
步骤4. 3-[8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶(I-2)的合成
将2-[4-([2-氯-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(80mg，0.19mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(68.752mg，0.27mmol，1.50equiv)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(15.145mg，0.02mmol，0.10equiv)、碳酸钾(51.263mg，0.37mmol，2.00equiv)、二噁烷(10mL)、水(3mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至rt(25℃)。将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件(Prep-HPLC-025)下纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在7min内从35％B至55％ B；254nm；Rt：阵列(Array)min。这产生45.6mg(49％)呈白色固体的3-[8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶。LC-MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.52(m,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.71-7.69(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.26-7.22(m,1H),4.95(s,2H),4.32-4.29(m,2H),3.77(s,3H),3.73-3.66(m,1H),3.63-3.59(m,2H),1.07(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例3：8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(I-3)的合成
步骤1. 2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮的合成
向2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇(200mg，0.52mmol，1.00equiv)和2-溴乙酸乙酯(174mg，1.04mmol，2.00equiv)于ACN(3mL)中的搅拌混合物中添加KOAc(255mg，2.60mmol，5.00equiv)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(用EA/石油醚1/1洗脱)，以得到90mg(41％)呈白色固体的2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮。LC-MS(ESI)m/z424[M+H]+。
步骤2. 2-([4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-基]氧基)乙酸的合成
向2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(90mg，0.21mmol，1.00equiv)和[2-(丙-2-基)苯基]硼酸(69mg，0.42mmol，2.00equiv)于1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(18mg，0.02mmol,0.10equiv)、碳酸钠(45mg，0.42mmol，2.00equiv)。将所得溶液在100℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温。将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(用DCM/甲醇10/1洗脱)，以得到80mg(72％)呈白色固体的2-([4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-基]氧基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 510[M+H]+。
步骤3. 8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(I-3)的合成
向2-([4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-基]氧基)乙酸(80mg，0.15mmol，1.00equiv)于DCM(10mL)中的搅拌混合物中添加亚硫酰氯(54mg，0.45mmol，3.00equiv)和DMF(0.05mL，0.65mmol，0.01equiv)。将所得溶液在50℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19x150mm5μm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(在7min内从45.0％ ACN升至85.0％)；检测器，UV254/220nm。这产生10.6mg(14％)呈白色固体的8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮。LC-MS(ESI)m/z 508[M+H]+1H-NMR:(300MHz,DMSO,ppm):8.53(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.49-7.39(m,5H),7.27-7.21(m,1H),5.31(s,2H),5.06(s,2H),3.76(s,3H),3.47-3.42(m,1H),1.01(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例4：8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(I-4)的合成。
步骤1. 5-(苄氧基)-2-氯-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺的合成
将5-(苄氧基)-2,4-二氯嘧啶(1.86g，7.29mmol，1.10equiv)、DCM(20mL)、DIEA(1.71g，13.23mmol，2.00equiv)、[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺(1.7g，6.66mmol，1.00equiv)放入50mL圆底烧瓶中。将所得溶液在40℃下搅拌3h。冷却至室温后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(2:3)的硅胶柱上。这产生900mg(29％)呈白色固体的5-(苄氧基)-2-氯-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺。LC-MS(ESI)m/z 474.30[M+H]+。
步骤2. 5-(苄氧基)-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-4-胺的合成
将5-(苄氧基)-2-氯-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺(319mg，0.67mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(200mg，0.81mmol，1.20equiv)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(55mg，0.07mmol，0.10equiv)、碳酸钾(186mg，1.35mmol，2.00equiv)、1,4-二噁烷(1.5mL)、水(0.5mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的8mL密封管中。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤所得混合物并在真空下浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化(用DCM/甲醇10/1洗脱)，以得到200mg(53％)呈粉色固体的5-(苄氧基)-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-4-胺。LC-MS(ESI)m/z 559.40[M+H]+。
步骤3. 4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-醇的合成
将5-(苄氧基)-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-4-胺(100mg，0.18mmol，1.00equiv)、甲醇(10mL)、钯碳(10mg，10％)放入50mL圆底烧瓶中。向上述溶液中引入氢气。将所得溶液在室温(22℃)下搅拌3h。将反应溶液过滤并浓缩。这产生140mg(粗)呈白色固体的4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-醇。LC-MS(ESI)m/z469.35[M+H]+。
步骤4. 8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(I-4)的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-醇(84mg，0.18mmol，1.00equiv)、2-溴乙酸乙酯(30mg，0.18mmol，1.00equiv)、KOAc(88mg，0.90mmol，5.00equiv)、ACN(2mL)放入8mL密封管中。将所得溶液在30℃下搅拌2h。使所得溶液在100℃下在搅拌下反应过夜。冷却至室温后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过prep-TLC使用DCM/甲醇(10/1)纯化。将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD Prep柱，130A，5um，19mm x 150mm；流动相：水(10mmol NH4HCO3)，MeCN(35％ MeCN，在7分钟内升至85.0％)；流量：20mL/min；检测器：254nm)。这产生9.3mg(10％)呈白色固体的8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮。LC-MS(ESI)m/z 509.20[M+H]+1H NMR(300MHz,CD3CN):δ8.58-8.55(m,1H),8.41(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),)7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.23-7.21(m,1H),5.36(s,2H),4.91(s,2H),3.71(s,3H),3.67-3.62(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例5：6,6-二甲基-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(I-5)的合成。
步骤1. 6,6-二甲基-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮(I-5)的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-醇(80mg，0.16mmol，1.00equiv，96％)、ACN(2mL)、碳酸钾(70.77mg，0.51mmol，3.12equiv)，2-溴-2-甲基丙酸乙酯(39.8mg，0.20mmol，1.25equiv)放入8mL小瓶中。将所得溶液在25℃下搅拌48h。将所得溶液用2mL水稀释。将所得溶液用3×2mL EA萃取并且将有机层合并经无水硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，5μm,19mmx 250mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(40.0％ ACN，在7分钟内升至60.0％)；检测器，UV 254nm。这产生23.1mg(26％)呈灰白色固体的6,6-二甲基-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-6H,7H,8H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-酮。LC-MS-PH-FMA-PJ111-884-0:(ES,m/z):537[M+H]+H-NMR-PH-FMA-PJ111-884-0:(400MHz,甲醇-d4)δ8.54-8.53(m,1H),8.44(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.67(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.32-7.30(m,1H),5.42(s,2H),3.75(s,3H),3.64-3.60(m,1H),1.64(s,6H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6：3-甲基-1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,3H,4H-[1,3]二嗪并[4,5-d]嘧啶-2-酮(I-6)的合成。
步骤1. 2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈的合成
将2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(2g，11.50mmol，1.01equiv)、DCM(60mL)放入250mL圆底烧瓶中。随后在0℃下在5min内逐滴搅拌添加DIEA(3g，23.21mmol，2.04equiv)。向其中添加[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺(2.9g，11.36mmol，1.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(0/100-100/0)的硅胶柱上。这产生2.4g(54％)呈棕色油状的2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈。LC-MS(ESI)m/z 393.2[M+H]+LC-MS(ESI)m/z 469.35[M+H]+。
步骤2. 4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-甲腈的合成
将2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲腈(2.4g，6.11mmol，1.00equiv)、二噁烷(50mL)、水(10mL)、[2-(丙-2-基)苯基]硼酸(1.51g，9.21mmol，1.51equiv)、碳酸钾(1.69g，12.23mmol，2.00equiv)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(500mg，0.61mmol，0.10equiv)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌18h。用水浴将反应混合物冷却至室温。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(0:100-70:30)的硅胶柱上。这产生2.24g(77％)呈棕色油状的4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-甲腈。LC-MS(ESI)m/z 477.2[M+H]+。
步骤3. 5-(氨甲基)-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-胺的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-甲腈(2.24g，4.70mmol，1.00equiv)、氨(在甲醇中7M)(30mL)、雷尼镍(700mg，8.17mmol，1.74equiv)放入250mL圆底烧瓶中。向上述溶液中引入氢气。将所得溶液在室温(10℃)下搅拌3天。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这产生1.7g(75％)呈棕色固体的5-(氨甲基)-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-胺。LC-MS(ESI)m/z 480.1[M+H]+。
步骤4. 7-(2-异丙基苯基)-1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-3H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]二嗪-2-酮的合成
向5-(氨甲基)-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-4-胺(50mg，0.10mmol，1.00equiv)于DCE(1mL)中的搅拌混合物中添加CDI(68mg，0.41mmol，4.00equiv)。将所得混合物在90℃下搅拌3h。然后将所得混合物浓缩并通过Prep-HPLC纯化(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在7min内从40％ B至70％B，70％ B；波长：254/220nm；运行次数)，以得到5mg(9.5％)呈白色固体的1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,3H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]二嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z 507[M+H]+。
步骤5. 3-甲基-1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,3H,4H-[1,3]二嗪并[4,5-d]嘧啶-2-酮(I-6)的合成
将1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,3H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]二嗪-2-酮(5mg，0.01mmol，1.00equiv)、DMF(0.2mL)放入8mL小瓶中。随后在0℃下添加氢化钠(0.8mg，0.02mmol，2.00equiv，60％)。将混合物在0℃下搅拌30min。向此混合物中添加CH3I(1.5mg，0.01mmol，1.20equiv)。将所得溶液在室温(19℃)下搅拌2h。然后通过添加0.2ml水来淬灭反应。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19x 150mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在7min内从45.0％ ACN升至70.0％)；检测器，UV 254nm。这产生1.5mg(29％)呈白色固体的3-甲基-1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,3H,4H-[1,3]二嗪并[4,5-d]嘧啶-2-酮。LC-MS(ESI)m/z 521[M+H]+1H-NMR-PH-SDM-014-3R-13-0(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(s,1H),7.65(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.38(m,5H),7.24-7.20(m,1H),5.37(s,2H),4.64(s,2H),3.74(s,3H),3.39-3.35(m,1H),3.09(s,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例7：1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮(I-7)的合成。
步骤1. 2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2g，9.05mmol，1.00equiv)、[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺(2.31g，9.05mmol，1.00equiv)、DCM(20mL)放入100mL圆底烧瓶中。随后在0℃下，逐滴搅拌加入DIEA(2.34g，18.11mmol，2.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得溶液用50mL水稀释。将所得溶液用2×50mL DCM萃取并且将有机层合并经无水硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/PE(1/100-1/1)的硅胶柱上。这产生1.6g(40％)呈黄色油状的2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯。LCMS(ES,m/z):440[M+H]+。
步骤2. 4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，3.64mmol，1.00equiv)、[2-(丙-2-基)苯基]硼酸(782mg，4.77mmol，1.00equiv)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(389mg，0.48mmol，0.10equiv)、碳酸钾(1.32g，9.55mmol，2.00equiv)、二噁烷(25mL)、水(5mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温。将固体过滤掉。将滤饼用2×50mL EA洗涤。将滤液用100mL的盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/己烷(1/100-1/1)的硅胶柱上。这产生1g(53％)呈黄色油状的4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-甲酸乙酯。LCMS(ES,m/z):524[M+H]+。
步骤3.[4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-基]甲醇的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg，0.96mmol，1.00equiv)、四氢呋喃(15mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的50mL 3颈圆底烧瓶中。随后在0℃下分若干批添加LAH(54mg，1.55mmol，1.50equiv)。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后通过添加300mg十水合硫酸钠来淬灭反应。将固体过滤掉。将滤饼用10mL甲醇洗涤。将合并的滤液在真空下浓缩。这产生200mg(43％)呈白色固体的[4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-基]甲醇。LCMS(ES,m/z):482[M+H]+。
步骤4. 1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮(I-7)的合成
将[4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-基]甲醇(60mg，0.12mmol，1.00equiv)、DCM(1mL)、DIEA(81mg，0.63mmol，5.00equiv)放入8mL圆底烧瓶中。随后在0℃下，逐滴搅拌添加碳酸二三氯甲基酯(111mg，0.37mmol，3.00equiv)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1h。然后通过添加2mL的水来淬灭反应。将所得溶液用2×2mL二氯甲烷萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件(Prep-HPLC-025)下纯化：柱，XBridgePrep Shield RP18 OBD柱，19x150 mm,5um-13nm；流动相，含0.05％ NH4HCO3的水，和ACN(在10min内从35％ ACN升至81％)；检测器，220/254nm。这产生11.8mg(19％)呈白色固体的1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)苯基]-1H,2H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS(ESI)m/z 508.2[M+H]+1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),7.69(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.54-7.49(m,3H),7.45-7.44(m,2H),7.30-7.25(m,1H),5.56(s,2H),5.43(s,2H),3.77(s,3H),3.46-3.42(m,1H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例8：1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-1H,2H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮(I-8)的合成。
步骤1. 4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯(550mg，1.25mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(309.45mg，1.25mmol，1.00equiv)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(102.23mg，0.13mmol，0.10equiv)、碳酸钾(345.78mg，2.50mmol，2.00equiv)、水(2mL)、二噁烷(10mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(0～35％)的硅胶柱上。这产生520mg(79％)呈黄色油状的4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-甲酸乙酯。LC-MS-PH-FMA-PJ111-805-2:(ES,m/z):524[M+H]+。
步骤2.[4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]甲醇的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-甲酸乙酯(520mg，0.99mmol，1.00equiv)、LAH(38.2mg，1.09mmol，1.10equiv)、四氢呋喃(10mL)放入100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在0℃下搅拌2h。然后通过添加十水合硫酸钠来淬灭反应。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这产生260mg(粗)呈黄色油状的[4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]甲醇。LC-MS-PH-FMA-PJ111-805-3:(ES,m/z):482[M+H]+。
步骤3. 1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-1H,2H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮(I-8)的合成
将[4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-基]甲醇(50mg，0.10mmol，1.00equiv)、碳酸二三氯甲基酯(92.4mg，0.31mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(8mL)、DIEA(66.9mg，0.52mmol，5.00equiv)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。然后通过添加10mL甲醇来淬灭反应。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到prep-TLC板上，并且用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridgeC18 OBD Prep柱，100A，5μm,19mm x 250mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在12min内保持40.0％ ACN)；检测器，UV 220/254nm。这产生18.3mg(35％)呈白色固体的1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-1H,2H,4H-嘧啶并[4,5-d][1,3]噁嗪-2-酮。LC-MS-PH-FMA-PJ111-805-0:(ES,m/z):508[M+H]+H-NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.67(s,1H),7.64-7.58(m 2H),7.51-7.47(m,2H),7.32-7.29(m,1H),5.54(s,2H),5.41(s,2H),3.75(s,3H),3.65-3.58(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H。
实施例9：3-[7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶(I-9)的合成
步骤1. 2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(241mg，1.57mmol，1.00equiv)和2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(500mg，1.57mmol，1.00equiv)于ACN(10mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(766mg，2.35mmol，1.50equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至25℃。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用PE/EA(0～30％)的硅胶柱上。这产生600mg(93％)呈白色固体的2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。LC/MS(ES,m/z):392,394[M+H]+。
步骤2. 3-[7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶(I-9)的合成
向2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(100mg，0.23mmol，1.00equiv)和2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(76mg，0.31mmol，1.205equiv)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(21mg，0.03mmol，0.101equiv)、碳酸钾(105mg，0.76mmol，2.98equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，用20mL水稀释所得溶液。将所得溶液用3×20mL EA萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(1:1)的硅胶柱上。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化(柱，XBridgeC18 OBD Prep柱，100A，5um，19mm X 250mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在7min内从41.0％ ACN升至61.0％)；检测器，UV 254nm)。这产生21mg呈白色固体的3-[7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶。LCMS(ESI)m/z 477[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.61-8.60(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.34-7.31(m,1H),6.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.60(s,2H),3.75(s,3H),3.73-3.68(m,1H)1.16(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例10：3-[1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(丙-2-基)吡啶(I-10)的合成。
步骤1. 2-[4-([6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
将6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(600mg，3.88mmol，1.00equiv)、DMF(15mL)、碳酸钾(1.07g，7.74mmol，1.99equiv)、2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(1.49g，4.67mmol)放入100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌3h。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(100-0％)的硅胶柱上。这产生250mg(16％)呈白色固体的2-[4-([6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑，以及250mg(16％)呈白色固体的2-[4-([6-氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。LC-MS(ESI)m/z393.1[M+H]+。
步骤2. 3-[1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(丙-2-基)吡啶(I-10)的合成
将2-[4-([6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(250mg，0.64mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(189mg，0.76mmol，1.20equiv)、碳酸钾(176mg，1.27mmol，2.00equiv)、二噁烷(15mL)、水(3mL)、Pd(dppf)Cl2 Cl2Cl2(52mg,0.06mmol,0.100equiv)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中在105℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(90-0％)的硅胶柱上。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化(柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x150 mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在7min内从35.0％ACN升至75.0％)；检测器，UV 220nm)。这产生47.7mg(16％)呈白色固体的3-[1-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(丙-2-基)吡啶。LC-MS(ESI)m/z 478.0[M+H]+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.73-8.64(m,1H),8.51(s,1H),8.19-8.09(m,1H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.107.35(m,1H),5.79(s,2H),3.74(s,3H),3.73-3.65(m,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例11：3'-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5'-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮(I-11)的合成。
步骤1. 5,5-二溴-2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的合成
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7g，45.58mmol，1.00equiv)、叔丁醇(150mL)、水(40mL)放入1000mL圆底烧瓶中。随后在0℃下分若干批添加NBS(48.55g，272.78mmol，6.00equiv)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用200mL水稀释。将所得溶液用2×200mL EA萃取并且将有机层合并。将有机层用盐水(200mL)洗涤并经硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这产生13g(87％)呈黄色固体的5,5-二溴-2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LC-MS(ESI)m/z 326[M+H]+。
步骤2. 2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的合成
将5,5-二溴-2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(8g，24.44mmol，1.00equiv)、AcOH(80mL)、四氢呋喃(20mL)放入500mL圆底烧瓶中。随后在0℃下分若干批添加Zn(9.5g，145.24mmol，6.00equiv)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌3h。将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(50-100％)的硅胶柱上。这产生3g(72％)呈黄色油状的2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LC-MS(ESI)m/z170[M+H]+。
步骤3. 5'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮的合成
将2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(500mg，2.80mmol，1.00equiv)、四氢呋喃(6mL)、i-Pr2NH(594mg，5.87mmol，2.00equiv)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的50mL3颈圆底烧瓶中。随后在-40℃下逐滴搅拌地添加n-BuLi(2.5M)(4.7mL，11.7mmol，4.00equiv)。将上述混合物在-40℃下搅拌0.5h，并升温至0℃。在0℃下向其中逐滴搅拌地添加1,2-二溴乙烷(1.66g，8.84mmol，3.00equiv)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃。然后通过添加20mL的NH4Cl(饱和水溶液)来淬灭反应。将所得溶液用2×20mL EA萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。这产生50mg(9％)呈棕色固体的5'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z 195.9[M+H]+。
步骤4. 5'-氯-3'-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮的合成
将5'-氯-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮(100mg，0.49mmol，1.00equiv，95％)、2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(164mg，0.49mmol，1.00equiv，95％)、Cs2CO3(334mg，1.03mmol，2.00equiv)、ACN(3mL)放入8mL小瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至25℃。将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。这产生40mg(18％)呈白色固体的5'-氯-3'-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+。
步骤5. 3'-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5'-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮(I-11)的合成
将5'-氯-3'-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮(50mg，0.11mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(43mg，0.17mmol，1.50equiv，95％)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(9.4mg，0.01mmol，0.10equiv)、碳酸钠(24mg，0.23mmol，2.00equiv)、二噁烷(10mL)和水(2mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至25℃。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件(Prep-HPLC-025)下纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19x150 mm，5μm；流动相A：水(含0.05％氨的水)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在7min内从25％ B至55％ B；254nm。这产生9.4mg(16％)呈白色固体的3'-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5'-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-2'-酮。LC-MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60-8.59(m,1H),8.35(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.69(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.35(m,1H),5.59(s,2H),3.77(s,3H),3.66-3.59(m,1H),1.99-1.88(m,4H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例12：5-(2-异丙基苯基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噁唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(I-12)的合成。
步骤1. 2-氯-5-甲氧基-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺的合成
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(2.10g，11.75mmol，1.20equiv)、二氯甲烷(30mL)、DIEA(2.53g，19.59mmol，2.00equiv)放入250mL圆底烧瓶中。随后在0℃下在30min内逐滴搅拌添加[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲胺(2.5g，9.79mmol，1.00equiv)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液在17℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(用EA/石油醚3/1洗脱)，以得到1.4g(36％)呈黄色固体的2-氯-5-甲氧基-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺。LC-MS(ESI)m/z 398.1[M+H]+。
步骤2. 2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2基]苯基]甲基)-氨基]嘧啶-5-醇的合成
将2-氯-5-甲氧基-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4-胺(1.4g，3.52mmol，1.00equiv)、二氯甲烷(10mL)、BBr3(10mL)放入250mL圆底烧瓶中。将所得溶液在60℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/水中，使用氢氧化钠溶液(1mol/L)将pH调节至6-7，用EA(100ml×3)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(用二氯甲烷/甲醇10/1洗脱)，以得到1.1g(81％)呈黄色固体的2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇。LC-MS(ESI)m/z 384.0[M+H]+。
步骤3. 4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-醇的合成
将2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇(50mg，0.13mmol，1.00equiv)、[2-(丙-2-基)苯基]硼酸(107mg，0.65mmol，5.00equiv)、Pd(amphos)C12(9mg，0.01mmol，0.10equiv)、KOAc(28mg，0.29mmol，2.20equiv)、乙醇(2mL)、水(0.5mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的8mL密封管中。将所得溶液用微波在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上(用二氯甲烷/甲醇7/3洗脱)，以得到41mg(67％)呈无色固体的4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-醇。LC-MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
步骤4. 5-(2-异丙基苯基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噁唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(I-12)的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-醇(20mg，0.04mmol，1.00equiv)、DCE(2mL)、碳酸二三氯甲基酯(25mg，0.08mmol，2.00equiv)放入8mL密封管中。将所得溶液在70℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge C18 OBDPrep柱，5μm，19mm250mm；流动相：水(0.1％ FA)，MeCN(56.0％ MeCN经11min)；流量：20mL/min；检测器：254nm)。这产生8.4mg(39.8％)呈白色固体的5-(2-异丙基苯基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)噁唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮。LC-MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4)δ8.57(s,1H),7.71-7.68(m,5H),7.55-7.45(m,3H),7.31-7.26(m,1H),5.21(s,2H),3.78(s,3H),3.43-3.33(m,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例13：3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5-[2-(丙-2-基)苯基]-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(I-13)的合成。
步骤1. 4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-醇的合成
将2-氯-4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]嘧啶-5-醇(150mg，0.39mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(289mg，1.17mmol，3.00equiv)、Pd(amphos)Cl2(28mg，0.04mmol，0.10equiv)、KOAc(84mg，0.86mmol，2.20equiv)、乙醇(3mL)、水(0.6mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的5mL密封管中。将最终反应混合物在80℃下用微波辐射照射2h。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(20:1)的硅胶柱上。这产生40mg(22％)呈黄色固体的4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]嘧啶-5-醇。LC-MS(ESI)469.3[M+H]+。
步骤2. 3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5-[2-(丙-2-基)苯基]-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(I-13)的合成
将4-[([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)氨基]-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶-5-醇(20mg，0.04mmol，1.00equiv)、DCE(2mL)、CDI(20.8mg，0.13mmol，3.00equiv)放入8mL小瓶中。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且在真空下浓缩。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge PrepC18OBD柱，19x 150mm 5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(在7min内从40.0％ ACN升至70.0％)；检测器：254/220nm。这产生2.1mg(10％)呈白色固体的3-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5-[2-(丙-2-基)苯基]-2H,3H-[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮。LC-MS(ESI)m/z 495.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.62(s,1H),7.97-7.95(m,2H),7.72-7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.31(m,1H),5.11(s,2H),3.75(s,3H),3.62-3.56(m,1H),1.14(d,J＝6.80Hz,6H)。
实施例14：8-(氮杂环丁-3-基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤(I-14)的合成
步骤1. 5-硝基-2-[2-(丙-2-基)苯基]-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺的合成
将4-氯-5-硝基-2-[2-(丙-2-基)苯基]嘧啶(800mg，2.88mmol，1equiv)、DIEA(1.1g，8.51mmol，3.00equiv)、二氯甲烷(10mL)放入100mL圆底烧瓶中。随后在搅拌的情况下，逐滴添加[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲胺(500mg，2.89mmol，1.00equiv)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。将所得溶液在水/冰浴中在0℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/PE(0-100％)的硅胶柱上。这产生800mg(67％)呈黄色固体的5-硝基-2-[2-(丙-2-基)苯基]-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺。LC-MS(ESI)m/z415.1[M+H]+。
步骤2. 2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺的合成
将5-硝基-2-[2-(丙-2-基)苯基]-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(800mg，1.93mmol，1.00equiv)、Fe(541mg，9.69mmol，5.00equiv)、NH4Cl(205mg，3.83mmol，2.00equiv)、四氢呋喃(7mL)、乙醇(7mL)、水(5mL)放入100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中在80℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤。将所得溶液用20mL水稀释。用3×20mL的EA萃取所得溶液。合并有机层。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这产生600mg(81％)呈黄色固体的2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺。LC-MS(ESI)m/z 385.0[M+H]+。
步骤3. 3-[2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤-8-基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯的合成
将2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(300mg，0.78mmol，1.00equiv)于ACN(10mL)中的溶液、吡啶(618mg，7.81mmol，10.01equiv)放入100mL圆底烧瓶中。随后在室温下在1h内逐滴搅拌添加3-(氯甲酰基)氮杂环丁-1-甲酸苄酯(216mg，0.85mmol，1.09equiv)于ACN(20mL)中的溶液。将混合物在真空下浓缩。向其中添加乙酸(15mL)。将所得溶液在微波反应器中在130℃下搅拌1h。将所得溶液用20mL EA萃取并且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(1/1)的TLC上。这产生200mg(44％)呈黄色固体的3-[2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤-8-基]氮杂环丁-1-甲酸苄酯。LC-MS-:(ES,m/z):584[M+H]+。
步骤4. 8-(氮杂环丁-3-基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤(I-14)的合成
将7-[2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤-8-基]-3-氧杂-5-氮杂双环[7.3.1]十三烷-1(13),9,11-三烯-4-酮(150mg，0.26mmol，1.00equiv)、乙醇(30mL)、Pd/C(100mg，10％)放入100mL圆底烧瓶中。向上述溶液中引入H2(g)。将所得溶液在室温下搅拌35min。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge BEH C18 OBD Prep柱，5x19 mm；流动相，流动相A：含0.05％ NH4HCO3的水，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在10min内从25％ B至45％ B；检测器，254和220nm。这产生4.0mg(3％)呈灰白色固体的8-(氮杂环丁-3-基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤。LC-MS:(ES,m/z):450[M+H]+1H-NMR-PH-FMA-PJ111-517-0:(400MHz,CD3OD-d4,ppm)δ9.12(s,1H),8.20(s,1H),7.74-7.70(m,3H),7.57-7.55(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.34-7.26(m,3H),6.51-6.50(m,1H),5.56(s,2H),4.45-4.37(m,1H),4.08-4.04(m,2H),3.79-3.75(m,2H),3.38-3.32(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例15：8-(氧杂环丁-3-基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤(I-15)的合成。
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步骤1.N-[2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-([[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]氨基)嘧啶-5-基]氧杂环丁-3-甲酰胺的合成
将2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-N-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]嘧啶-4,5-二胺(100mg，0.26mmol，1.00equiv)、HATU(98mg，0.26mmol，1.00equiv)、DIEA(100mg，0.77mmol，3.00equiv)、氧杂环丁-3-甲酸(80mg,0.78mmol,3equiv)、DMF(3mL)放入25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后通过添加NaHCO3(s)来淬灭反应。用12mL稀释所得溶液。用3×10mL的EA萃取所得溶液。合并有机层。将混合物经无水硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC EA/PE(0-100％)进行纯化。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge Prep C18OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/l NH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在7min内从35％ B至55％ B；254 220nm。这产生50mg(20％)呈黄色油状的N-[2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-([[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]氨基)嘧啶-5-基]氧杂环丁-3-甲酰胺。LC-MS(ESI)m/z 469.3[M+H]+。
步骤2. 8-(氧杂环丁-3-基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤(I-15)的合成
将N-[2-[2-(丙-2-基)苯基]-4-([[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]氨基)嘧啶-5-基]氧杂环丁-3-甲酰胺(45mg，0.10mmol，1.00equiv)、HOAc(3mL)放入25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。用含NH3的甲醇(7mol/L)将溶液的pH值调节到7-8。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水(10mmol/l NH4HCO3)和ACN(在5min内从15.0％ ACN升至95.0％)；检测器，UV 254 220nm。这产生13.8mg(32％)呈白色固体的8-(氧杂环丁-3-基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-9-[[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]-9H-嘌呤。LC-MS(ESI)m/z 451.0[M+H]+1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.13(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.71-7.67(m,3H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.30-7.23(m,3H),6.49-6.47(m,1H),5.50(s,2H),4.93-4.85(m,4H),4.79-4.70(m,1H),3.37-3.33(m,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例16：7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(I-16)的合成
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步骤1. 2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(241mg，1.57mmol，1.00equiv)和2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(500mg，1.57mmol，1.00equiv)于ACN(10mL)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(766mg，2.35mmol，1.50equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至25℃。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用PE/EA(0～30％)的硅胶柱上。这产生600mg(93％)呈白色固体的2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。LCMS(ES,m/z):392,394[M+H]+。
步骤2. 5,5-二溴-7-([4-[5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的合成
向2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(600mg，1.53mmol，1.00equiv)于叔丁醇(15mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中添加NBS(1.36g，7.64mmol，5.00equiv)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用15mL水稀释。将所得溶液用2×30mL EA萃取并且将有机层合并经硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用PE/EA(0-40％)的硅胶柱上。这产生1g(96％)呈白色固体的5,5-二溴-7-([4-[5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LCMS(ES,m/z):642[M+H]+。
步骤3. 2-氯-7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的合成
在0℃下，分若干批向5,5-二溴-7-([4-[5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-氯-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(500mg，0.78mmol，1.00equiv)于AcOH(10mL)、四氢呋喃(5mL)中的搅拌混合物中添加锌粉(151mg，2.31mmol，3.00equiv)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:3)进行纯化。这产生300mg(95％)呈黄色固体的2-氯-7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LCMS(ES,m/z):408[M+H]+。
步骤4. 7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(I-16)的合成
向2-氯-7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(50mg，0.12mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(45mg，0.18mmol，1.50equiv)于二噁烷(10mL)、水(2mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(10mg，0.01mmol，0.10equiv)、碳酸钠(26mg，0.25mmol，2.00equiv)。将所得溶液在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至25℃。将混合物通过硅藻土垫过滤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件(Prep-HPLC-025)下纯化：柱：XBridge C18OBD Prep柱，100A，5μm，19mm x 250mm；流动相A：水(含0.05％氨的水)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在8min内从35％ B至65％ B；254nm。这产生6.9mg(11％)呈浅绿色固体的7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LCMS(ES,m/z):493[M+H]+H-NMR-PH-FMA-PJ111-811-0:(300MHz,DMSO,ppm):δ8.63-8.61(m,1H),8.59(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.93-7.92(m,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.31(m,1H),5.00(s,2H),3.89(s,2H),3.76(s,3H),3.64-3.60(1H,m),1.11(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例17：8-甲氧基-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤(I-17)的合成。
步骤1. 2-氯-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺的合成
将1-[4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲胺(79g，278mmol)、2,4-二氯-5-硝基嘧啶(64.5g，333.5mmol)和DIEA(107.8g，835.3mmol)于DMF(1100mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。通过在室温下加入水(1500mL)来淬灭反应。将所得混合物用EA(3×2000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×1500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EA(1:1)洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺(55g，43％)。LCMS(ES,m/z):413[M+H]+。
步骤2. 2-氯-N4-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4,5-二胺的合成
在室温下向2-氯-N-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺(55g，119.6mmol)和Fe(33.4g，599.5mmol)于THF(450mL)和EtOH(450mL)中的搅拌混合物中添加含NH4Cl(12.7g，239.9mmol)的水(90mL)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EA(3×1000mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。这产生呈棕色固体的2-氯-N4-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4,5-二胺(52g，94％)。LCMS(ES,m/z):383[M+H]+。
步骤3. 2-氯-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-嘌呤-8-酮的合成
在25℃下，向2-氯-N4-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)嘧啶-4,5-二胺(52g，122.2mmol)于DCM(610mL)中的搅拌混合物中分批添加CDI(79.4g，488.8mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌1h。通过在室温下添加水(400mL)来淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3×800mL)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用PE/EA(1:4)洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氯-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-嘌呤-8-酮(29g，43％)。LCMS(ES,m/z):409[M+H]+。
步骤4. 2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-嘌呤-8-酮的合成
向2-氯-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-嘌呤-8-酮(29.0g，63.8mmol)和2-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(23.5g，95.1mmol)于二噁烷(1000mL)和水(200mL)中的混合物中添加Cs2CO3(52.0g，159.6mmol)和XPhos(12.1g，25.5mmol)、XPhos Pd G3(10.8g，12.7mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用EA(3×2000mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩。用水(1000mL)稀释所得混合物。将所得混合物用EA(3×2000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，水(含0.05％ TFA)，ACN(60min内5％至50％梯度)；检测器，UV 254nm。将残余物通过反相快速色谱法在以下条件下纯化：柱，C18硅胶；流动相，水(含6.5mM NH4HCO3+NH4OH)，ACN(60min内0％至50％梯度)；检测器，UV 254nm。将产物级分冻干，以得到呈白色固体的2-(2-异丙基吡啶-3-基)-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-嘌呤-8-酮(5.098g，16％)。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.56-8.54(m,1H),8.38(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.67-7.57(m,5H),7.35-7.31(m,1H),5.22(s,2H),3.74(s,3H),3.61-3.54(m,1H)。LCMS(ES,m/z):494[M+H]+。
步骤5. 8-甲氧基-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤(I-17)的合成
将9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(100mg，0.20mmol，1.00equiv)、DMF(1mL)放入25mL圆底烧瓶中。随后在0℃下分若干批添加氢化钠(10.5mg，0.26mmol，1.30equiv，60％)，然后在0℃下搅拌0.5h。向其中加入碘甲烷(43.2mg，0.30mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5h。然后通过添加2mL的水来淬灭反应。将所得溶液用2×3mL EA萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱，XBridgePrep C18 OBD柱19*150mm 5μm C-0013；流动相，水(0.05％ TFA)/ACN；检测器，uv 254，220；梯度：在7min内从20％ ACN至40％ ACN。这产生34.7mg(34％)呈白色固体的7-甲基-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮，以及3.6mg(4％)呈白色固体的8-甲氧基-9-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤。LC-MS-:(ES,m/z):508.3[M+H]+。1H-NMR-PH-FMA-PJ111-772-0A：(300MHz,甲醇-d4):δ8.57-8.54(m,1H),8.51(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.61(s,4H),7.52(s,1H),7.35-7.31(m,1H),5.26(s,2H),3.77(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.54(s,3H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例18：7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(I-18)的合成
步骤1. 7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(I-18)的合成
将2-氯-7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(50mg，0.12mmol，1.00equiv)、[2-(丙-2-基)苯基]硼酸(20mg，0.12mmol，1.00equiv)、碳酸钠(26mg，0.25mmol，2.00equiv)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(10mg，0.01mmol，0.10equiv)、二噁烷(4mL)、水(1mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至25℃。将混合物通过硅藻土垫过滤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Prep Shield RP18 OBD柱，19x150mm，5μm-13nm；流动相，含0.05％ NH4HCO3的水，和ACN(在8min内从30％ ACN升至60％)；检测器：254nm)。这产生10.1mg(16％)呈棕色固体的7-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)苯基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LC-MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),7.70-7.58(m,5H),7.48-7.43(m,3H),7.30-7.26(m,1H),5.10(s,2H),3.77(s,3H),3.41-3.36(m,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例19：7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(I-19)的合成。
步骤1.[4-[4(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲醇的合成
将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(24.7g，90.62mmol，1.25equiv)、水(40mL，2.22mol)放入500mL圆底烧瓶中。随后添加NaOAc(15g，182.85mmol，2.52equiv)。将上述混合物在100℃下搅拌2h，并使其冷却至rt。向另一个500mL圆底烧瓶中添加4-(羟甲基)苯甲醛(10g，72.72mmol，1.00equiv，99％)、甲醇(157mL)和氨(47mL)。将上述混合物在rt下搅拌2h，然后添加到第一冷却混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将固体过滤掉。将粗产物以1/3的比率从EA/PE中制浆。这产生7g(37％)呈黄色固体的[4-[4(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲醇。LC-MS(ESI)m/z 243[M+H]+。
步骤2.[4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲醇的合成
将[4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲醇(1.5g，6.19mmol，1.00equiv)、3-碘氧杂环丁烷(1.14g，6.20mmol，1.20equiv)、Cs2CO3(4.04g，12.40mmol，2.01equiv)、DMF(20mL)放入100mL圆底烧瓶中。将所得溶液在110℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温。将所得溶液用30mL水稀释。将所得溶液用2×30mL EA萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩。这产生300mg(16％)呈黄色固体的[4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲醇。LC-MS(ESI)m/z 299[M+H]+。
步骤3.甲磺酸[4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲酯的合成
将[4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲醇(100mg，0.32mmol，1.00equiv)于二氯甲烷(2mL)中的溶液、TEA(48mg，0.47mmol，1.50equiv)放入8mL小瓶中。随后在0℃下添加甲磺酰氯(40.135mg，0.35mmol，1.10equiv)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌30min。将所得溶液用2mL水稀释。将所得溶液用2×2mL二氯甲烷萃取，并且将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。这产生80mg(62％)呈黄色油状的甲磺酸[4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲酯。LC-MS(ESI)m/z377[M+H]+。
步骤4. 2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(53mg，0.35mmol，1.00equiv)、甲磺酸[4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲酯(130mg，0.32mmol，1.00equiv)、Cs2CO3(225mg，0.69mmol，2.00equiv)、ACN(3mL)放入8mL小瓶中。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌2h。将所得溶液用5mL水稀释。将所得溶液用2×5mL EA萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:3)进行纯化。这产生80mg(51％)呈白色固体的2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑。LC-MS(ESI)m/z 434[M+H]+。
步骤5. 3-[7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶的合成
将2-[4-([2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲基)苯基]-1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(80mg，0.18mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(80mg，0.31mmol，1.50equiv)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(15mg，0.02mmol，0.10equiv)、碳酸钠(39mg，0.37mmol，2.00equiv)、二噁烷(10mL)、水(3mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温(25℃)。将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)进行纯化。这产生70mg(73％)呈黄色油状的3-[7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶。
步骤6. 5,5-二溴-7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的合成
将3-[7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2-(丙-2-基)吡啶(70mg，0.13mmol，1.00equiv)、叔丁醇(5mL)、水(2mL)、NBS(68mg，0.38mmol，3.00equiv)放入25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌6h。将所得溶液用5mL水稀释。将所得溶液用2×5mL EA萃取，并且将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝2:1)进行纯化。这产生90mg(96％)呈黄色固体的5,5-二溴-7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LC-MS(ESI)m/z 693[M+H]+。
步骤7. 7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(I-19)的合成
将5,5-二溴-7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(90mg，0.12mmol，1.00equiv)于四氢呋喃(1mL)中的溶液、乙酸(1mL)、Zn(42mg,0.64mmol，5.00equiv)放入8mL小瓶中。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌2h。将固体过滤掉。将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱，100A，5μm，19mm x250mm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在7min内从35％ B至55％ B；254nm；Rt：7min。这产生2.7mg(4％)呈淡黄色固体的7-([4-[1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮。LC-MS(ESI)m/z 535.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.59(m,1H),8.53(s,1H),8.31(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.35(m,1H),5.55-5.48(m,1H),5.11(s,2H),4.98-4.95(m,4H),4.86-4.83(m,2H),3.65-3.58(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例20：2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(I-20)的合成。
步骤1. 2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成
将2-氯-5-碘嘧啶-4-胺(1g，3.91mmol，1.00equiv)于甲苯(20mL)中的溶液、Pd(PPh3)4(454mg，0.39mmol，0.10equiv)、3-(溴化锌)丙酸乙酯(THF中0.5M)(24mL，11.73mmol，3.00equiv)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的50mL 3颈圆底烧瓶中。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(0-100％)的TLC上。将残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)进行纯化。这产生160mg(20％)呈淡黄色固体的2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。LC-MS(ESI)m/z 184[M+H]+。
步骤2. 2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成
将2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(80mg，0.40mmol，1.00equiv)、2-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(139mg，0.41mmol，1.03equiv)、Cs2CO3(285mg，0.86mmol，2.14equiv)、DMF(8mL)放入50mL圆底烧瓶中。将所得溶液在25℃下搅拌5h。将所得溶液用20mL水稀释，用3×20mL EA萃取并且将有机层合并且在真空下浓缩。将残余物施加到使用EA/石油醚(1:2)的硅胶柱上。将收集的级分合并，在真空下浓缩。这产生40mg(24％)呈黄色油状的2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。LC-MS(ESI)m/z 422[M+H]+。
步骤3. 8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(I-20)的合成
将2-氯-8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(50mg，0.12mmol，1.00equiv)、2-(丙-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(35mg，0.14mmol，1.00equiv)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(9.6mg，0.01mmol，1.00equiv)、碳酸钠(25mg，0.24mmol，1.00equiv)、二噁烷(10mL)、水(3mL)放入用惰性氮气气氛吹扫和维持的25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却。用15mL的EA稀释所得溶液。将混合物通过硅藻土垫过滤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:3)进行纯化。将粗产物通过Prep-HPLC在以下条件(Prep-HPLC-025)下纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在7min内从35％ B至65％ B；254nm；Rt：6min。这产生24.7mg(41％)呈白色固体的8-([4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]苯基]甲基)-2-[2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。LC-MS(ESI)m/z 507.2[M+H]+1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.56-8.54(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.66-7.65(m,1H),7.58-7.56(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.33-7.30(m,1H),5.44(s,2H),3.74(s,3H),3.63-3.56(m,1H),3.14-3.10(m,2H),2.94-2.90(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例A：用于USP1活性的泛素-罗丹明110测定。
在含有20mM Tris-HCl(pH 8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0溶液；康宁公司(Corning)，46-031-CM))、2mM CaCl2(1M氯化钙溶液；西格马公司(Sigma)，#21114)、1mM GSH(L-谷胱甘肽还原型；西格马公司，#G4251)、0.01％ Prionex(0.22μM过滤，西格马公司，#G-0411)和0.01％ Triton X-100的测定缓冲液中以20μL的最终体积执行HTS测定。将储备化合物溶液在-20℃下以于DMSO中10mM的浓度储存。在测定前1个月，将2mM的测试化合物预先分配到测定板(黑色，小体积；康宁公司，#3820)中并在-20℃下冷冻。在测定当天，允许预先压印的测定板达到室温。对于筛选，预先分配100nL 2mM，最终筛选浓度为10μM(DMSO(fc)＝0.5％)。测定中酶(USP1，构建体USP1(1-785，GG670，671AA)/UAF1(1-677)-标记；Viva)的最终浓度为100pM。最终底物(Ub-Rh110；泛素-罗丹明110，R&D***公司(R&D Systems)，#U-555)浓度为25nM，其中[Ub-Rh110]<<Km。将10μL 2x酶与2x Ub-Rh110同时添加到测定板(预先压印有化合物)中，或者在将10μL 2x Ub-Rh110添加到化合物板之前40分钟用USP1预温育。将板在室温下堆叠温育45分钟，然后在Envision(在485nm下激发，并且在535nm下发射；珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上或在PheraSTAR(在485nm下激发，并且在535nm下发射；BMGLabtech)上读取荧光。
对于后续IC50研究，在含有20mM Tris-HCl(pH 8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0溶液；康宁公司46-031-CM))、1mM GSH(L-谷胱甘肽还原型；西格马公司#G4251)、0.03％ BGG(0.22μM过滤，西格马公司，#G7516-25G)和0.01％ Triton X-100(西格马公司，#T9284-10L)的测定缓冲液中以15μL的最终体积执行每次测定。将纳升量为8点或10点的于DMSO中的3倍系列稀释液预先分配到测定板(珀金埃尔默公司，ProxiPlate-384 F Plus，#6008269)中，最终测试浓度范围分别为25μM至11nM或25μM至1.3nM。测定中酶(USP1，构建体USP1(1-785，GG670，671AA)/UAF1(1-677)-标记；Viva)的最终浓度为25pM。最终底物(Ub-Rh110；泛素-罗丹明110，R&D***公司，#U-555)浓度为25nM，其中[Ub-Rh110]<<Km。将5μL 2x酶添加到用USP1预温育30分钟的测定板(预先压印有化合物)中，然后将5μL 2x Ub-Rh110添加到测定板中。在添加5μL终止溶液(测定缓冲液中10mM柠檬酸的最终浓度(西格马公司，#251275-500G))之前，将板在室温下堆叠温育20分钟。在Envision(在485nm下激发，并且在535nm下发射；珀金埃尔默公司)上或在PheraSTAR(在485nm下激发，并且在535nm下发射；BMGLabtech)上读取荧光。
对于两种测定形式，基于以下等式，将数据报告为与对照孔相比的抑制百分比：inh％＝[1-((FLU-Ave低)/(Ave高-Ave低))]x 100，其中FLU＝测量的荧光，Ave低＝无酶对照的平均荧光(n＝16)，并且Ave高＝DMSO对照的平均荧光(n＝16)。IC50值通过包括在以下Activity Base软件包中的标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定：IDBS XE DesignerModel205。使用Levenburg Marquardt算法拟合数据。
如下表所示，IC50值定义如下：≤0.010μM(+++)；>0.010μM且≤0.1μM(++)；>0.1μM且<1.0μM(+)。
化合物活性表
/>
/>
/>
等同物
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方式的许多等同物。此类等同物旨在被涵盖在以下权利要求的范围内。

Claims (36)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；并且X4是CR9或N；
R6是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
R7、R8和R9各自独立地是氢或卤素；
R70是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
R60是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
Z和W一起经选择以形成稠合的5或6元环，所述稠合的5或6元环选自环烷基、环烯基、具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烷基或具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的杂环烯基，其中Z选自由以下组成的组：-C(R16)(R16′)-、-C(R20)(R20′)-C(R18)(R18′)-*、-C(R20)(R20′)-C(R18)＝*、-S-、-S-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-S-*、-N(R14)-、-N(R14)-C(R18)(R18′)-*、-N(R14)-C(R18)＝*、-N＝C(R18)-*、-C(R18)(R18′)-N(R14)-*、-O-、-O-C(R18)(R18′)-*、-C(R18)(R18′)-O-*、-O-C(R18)＝*和-C(R20)＝C(R18)-*，其中*表示与W的连接点，并且W选自由以下组成的组：–(C＝O)-、＝C(R90)-和-C(R10)(R10′)-，前提是当Z是-N(R14)-时，W不是–(C＝O)-；或者
Z和W一起经选择以形成稠合的5或6元杂芳基环，所述稠合的5或6元杂芳基环具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中Z选自由-C(R20)＝*、-N＝*和-S-C(R18)＝*组成的组，其中*表示与W的连接点；并且W选自由＝N-和＝C(R90)-组成的组；
R90选自由以下组成的组：氢；羟基；任选地被一个或多个卤素、羟基或-N(Rb)(Rb′)取代的(C1-C4)烷基；任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代的(C3-C6)环丙基；任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)；-O-(C3-C6)环烷基；和具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子的4至6元杂环烷基；
R10、R10′、R16、R16′、R18、R18′、R20、R20′各自独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)；或者R16和R16′、R18和R18′以及R20和R20′各自一起形成任选地被一个或多个Ra′取代的螺环3至6元环烷基；
R14选自由氢和(C1-C4)烷基组成的组；
R5和R5′各自独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)，其中每个烷基任选地被一个或多个卤素取代；或者R5和R5′一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C6)环烷基环；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-或N，其中每个Ry独立地是氢、卤素或(C1-C4)烷基；
A1、A2、A3和A4中的每一者独立地选自由C(R2)、N(R1)、O和S组成的组；
A5是N或CR2；
其中A1、A2、A3、A4、A5一起形成5元杂芳基环；
其中
每个R1独立地是键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3至6元环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基独立地任选地被一个或多个Ra取代，并且每个3至6元环烷基或3至6元杂环烷基独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
每个R2独立地是键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3至6元环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基独立地任选地被一个或多个Ra取代，并且每个3至6元环烷基或3至6元杂环烷基独立地任选地被一个或多个Ra′取代；或者
A1、A2、A3或A4中相邻碳原子上出现的两个R2可以一起形成稠环，所述稠环选自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每个环可以独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、羟基、-N(Rb)(Rb′)、任选地被一个或多个Ra′取代的(C1-C4)烷氧基和任选地被一个或多个Ra′取代的3至6元环烷基；
每个Ra′独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基，并且
每个Rb和Rb′独立地选自由氢和任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基组成的组，
前提是：
当Z是-N＝或-C(R20)＝时，其中R20是氢或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基；
则W不是＝N-或＝C(R90)-，其中R90是氢或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。
2.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；并且X4是CR9或N；
R6是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
R7、R8和R9各自独立地是氢或卤素；
R70是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-O-(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
R60是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，其中所述烷基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基或-NRbRb'的取代基取代；
Z和W一起经选择以形成稠合的5或6元杂芳基环，所述稠合的5或6元杂芳基环具有1-3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中Z选自由-C(R20)＝*或-N＝*组成的组，其中*表示与W的连接点；并且W选自由＝N-和＝C(R90)-组成的组；
R90选自由氢或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基组成的组；
R20是氢或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基；
R5和R5′各自独立地选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-N(Rb)(Rb′)，其中每个烷基任选地被一个或多个卤素取代；或者R5和R5′一起形成任选地被一个或多个独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C6)环烷基环；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是-C(Ry)-或N，其中每个Ry独立地是氢、卤素或(C1-C4)烷基；
A1、A2、A3和A4中的每一者独立地选自由C(R2)、N(R1)、O和S组成的组；
A5是N或CR2；
其中A1、A2、A3、A4、A5一起形成5元杂芳基环；
其中
每个R1独立地是键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3至6元环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基独立地任选地被一个或多个Ra取代，并且每个3至6元环烷基或3至6元杂环烷基独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
每个R2独立地是键、氢、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、3至6元环烷基或具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环烷基，其中每个(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基独立地任选地被一个或多个Ra取代，并且每个3至6元环烷基或3至6元杂环烷基独立地任选地被一个或多个Ra′取代；或者
A1、A2、A3或A4中相邻碳原子上出现的两个R2能够一起形成稠环，所述稠环选自具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂环烷基，或具有1-3个选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中每个环可以独立地任选地被一个或多个Ra′取代；
每个Ra独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1-C4)烷基、羟基、-N(Rb)(Rb′)、任选地被一个或多个Ra′取代的(C1-C4)烷氧基和任选地被一个或多个Ra′取代的3至6元环烷基；
每个Ra′独立地是卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基，并且
每个Rb和Rb′独立地选自由氢和任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基组成的组，
前提是：
所述化合物不是：
6-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(2-(甲基磺酰基)-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-(乙基磺酰基)苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(2-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基吡啶-3-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-甲氧基-3-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)异烟腈；
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基吡啶-3-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实施例9)；1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(2-甲基-6-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基苯基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基苯基)-4-甲基-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(3-氟-2-异丙基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(叔丁基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(2-氟丙-2-基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(R)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-甲腈；
6-环丙基-N,N-二甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；
6-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(4-甲基-6-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(1-异丙基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3H-[l,2,3]***并[4,5-d]嘧啶；
6-(4,6-二乙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[L5-a]吡嗪-3-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-l,2,4-***-3-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(R)-6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(R)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(2-氟丙-2-基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈；
6-(4-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-甲腈；
6-(4-环丙氧基-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丁氧基-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(氧杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(叔丁基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(叔丁氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(1-环丁基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(2,4-二甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(R)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
N,N,6-三甲基-5-(1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；
1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
3-(1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶甲腈；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-环丙基-N-甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；
1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-6-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(苄氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(苄氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
6-环丙基-N,N-二甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-(氮杂环丁-1-基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；以及
5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3H-[l,2,3]***并[4,5-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3-((4-甲氧基苄基)硫代)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-1-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-8-(甲氧基甲基)-9H-嘌呤；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；
3-环丁氧基-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苄基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；
(S)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
3-(氮杂环丁-1-基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
1-(4-(5-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(S)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-3-乙氧基-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-乙氧基-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；
6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；
8-环丙基-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
8-环丁基-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-3H-[l,2,3]***并[4,5-d]嘧啶；
2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-9H-嘌呤；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；或
2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-9H-嘌呤；
并且所述化合物不选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
以上*是指每种对映异构体和外消旋体；
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(IIa)、式(IIb)和式(IIc)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(IVa)、式(IVb)和式(IVc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(Va)和式(Vb)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(VIa)和式(VIb)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(VII)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(VIIIa)、式(VIIIb)和式(VIIIc)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(IX)的化合物，
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：式(Xa)和式(Xb)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4各自是CH。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5和R5′各自是氢。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R70是异丙基和环丙基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R60选自由氢、甲基、甲氧基和卤素组成的组。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中A1是NR1，其中R1是键。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A2是CR2，并且R2是任选地被一个或多个F取代的甲基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中A3是CH。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中A4是NR1。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是甲基。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中A5是C。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中A3是NR1，其中R1是键。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中A4是CR2。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2是甲基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中A5是N。
26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A5是N。
27.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中A5是C。
28.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中A3是NR1，其中R1是键。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中A4是NR1。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R1是甲基。
31.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
32.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至31中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
33.一种治疗与DNA损伤相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的化合物。
34.一种治疗多聚(ADP-核糖)聚合酶(“PARP”)抑制剂难治性或耐药性癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症是PARP抑制剂耐药性或难治性BRCAl、BRCA2或BRCAl和BRCA2缺陷型癌症。
36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物在制造用于抑制或降低由泛素特异性蛋白酶1(USP1)调节的DNA修复活性的药物中的用途。
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AR127645A1 (es) * 2021-11-12 2024-02-14 Insilico Medicine Ip Ltd Inhibidores de molécula pequeña de proteasa 1 específica de ubiquitina (usp1) y usos de los mismos
CA3235603A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Insilico Medicine Ip Limited Small molecule inhibitors of ubiquitin specific protease 1 (usp1) and uses thereof
WO2023143424A1 (zh) * 2022-01-27 2023-08-03 四川海思科制药有限公司 一种氮杂并环衍生物及其在医药上的应用
WO2023148643A1 (en) * 2022-02-03 2023-08-10 Aurigene Oncology Limited Fused bicyclic heterocyclyl compounds as usp1 inhibitors
CN116496252A (zh) * 2022-04-29 2023-07-28 江苏亚虹医药科技股份有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
WO2023216910A1 (zh) * 2022-05-07 2023-11-16 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂
US20240092779A1 (en) * 2022-06-29 2024-03-21 Zentaur Therapeutics Usa Inc. Usp1 inhibitors and uses thereof
WO2024022266A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heteroaryl compounds as inhibitors of usp1
WO2024032647A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 上海济煜医药科技有限公司 含氮杂环化合物作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的制备方法、应用及其用途
WO2024051795A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 正大天晴药业集团股份有限公司 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤酮衍生物
WO2024061213A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 正大天晴药业集团股份有限公司 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的羰基稠合杂环衍生物
WO2024078436A1 (zh) * 2022-10-09 2024-04-18 海南先声再明医药股份有限公司 杂环并嘧啶类化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9518032B2 (en) * 2010-04-30 2016-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
WO2014105952A2 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof
BR112018010216B1 (pt) * 2015-11-20 2024-02-15 Forma Therapeutics, Inc Purinonas como inibidores da protease específica da ubiquitina 1 e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
BR112021010715A2 (pt) * 2018-12-20 2021-11-16 Ksq Therapeutics Inc Pirazolopirimidinas substituídas e purinas substituídas e seu uso como inibidores de protease de processamento ubiquitina-específica 1 (usp1)
WO2020139988A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Forma Therapeutics, Inc. Compositions for inhibiting ubiquitin specific protease 1

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