CN115677684A - 取代芳基或杂芳基类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了作为RAD51抑制剂的取代芳基或杂芳基类化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有本申请所述通式及其取代基定义。本发明还提供了包含所述取代芳基或杂芳基类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述取代芳基或杂芳基类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防或治疗RAD51介导的疾病的药物中的用途。
Description
本发明要求2021年7月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110824627.9，发明名称为“取代芳基或杂芳基类化合物”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过援引整体并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种取代芳基或杂芳基类化合物或药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为RAD51抑制剂的用途。
背景技术
RAD51是真核生物基因。这个基因编码的蛋白质是RAD51蛋白家族的一员，它能够帮助修复DNA双链断裂。RAD51家族成员与细菌RecA、古菌RadA和酵母RAD51同源。从酵母到人类，这种蛋白质在大多数真核细胞中高度保守。在人类中，RAD51是一种含有339个氨基酸组成的蛋白质，拥有DNA依赖性ATP激酶活性。在DNA双链断裂(DSB)修复过程中，它对同源重组起着重要作用。RAD51参与将断裂序列与未受损的同源序列之间的相互转移，使受损区域得以重新合成。
DNA损伤反应对于维持细胞基因组稳定性和细胞存活发挥着重要作用。DNA双链断裂(Double strand breaks,DSBs)是DNA损伤最严重的形式。同源重组修复是体内参与DSBs损伤修复的重要机制之一，其中RAD51是体内参与同源重组性DNA修复的关键因子。RAD51在人类的多种肿瘤组织中高表达，如乳腺癌、非小细胞肺癌、***癌等，与肿瘤的转移和恶化相关(Klein et al.,DNA Repair(Amst).2008May 3；7(5):686-693)。如何有效下调肿瘤组织中的RAD51的水平,降低肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，从而提高肿瘤治疗的疗效具有潜在的临床应用价值。
同源重组在DNA损伤修复中具有多重作用，包括修复DNA双链断裂以及恢复由DNA交联剂引起的DNA复制阻断的损伤。同源重组通过定位DNA的同源片段并从同源模板中复制缺失的遗传信息来修复DNA双链断裂。大量研究表明，同源重组在维持基因组稳定性方面至关重要。研究表明，细胞中促进同源重组修复的蛋白质的缺陷与某些DNA损伤治疗的敏感性相关。这种敏感作用对DNA交联化疗药物和电离辐射尤为显著(Takata et al.,Mol CellBiol.2001Apr；21(8):2858-2866；Godthelp et al.,Nucleic Acids Res.2002May 15；30(10):2172-2182)。
最近有研究小组证明，可以通过对同源重组的部分抑制进一步提高细胞对DNA损伤疗法的敏感性。比如，使用对应于另一个旁系同源蛋白的合成肽可以抑制XRCC3(Rad51的旁系同源蛋白)。该合成肽使得中华仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂更加敏感，并且抑制了DNA损伤所导致的Rad51foci的形成(Connell et al.,Cancer Res.2004May 1；64(9):3002-3005)。
因此，鉴于DNA同源重组修复的相关蛋白的缺陷可以提高细胞对DNA损伤治疗的敏感性，需要开发能够抑制RAD51活性的小分子。目前Cyteir Therapeutics,Inc.发表了三篇有关RAD51抑制剂的专利申请(WO2019014315A1、WO2019051465A1和WO2020186006A1)，公开了一系列结构新颖的RAD51抑制剂及其医药用途，特别是可用于治疗诸如癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经变性疾病等病症。
目前肿瘤、自身免疫性疾病等领域的治疗虽然取得了一定的进展，但仍有大量的患者需要更优、更有效的临床治疗药物和方案。鉴于巨大的未被满足的临床需求，以及基于RAD51抑制剂在肿瘤等疾病领域的潜在应用价值，本发明在现有技术基础上设计了系列结构新颖的RAD51抑制剂。
发明内容
本发明提供一种式(I-1)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
p选自1或2；
Q选自CR2或N；
R1选自-CONR10aR10b、-OR14或-SR15；
R10a和R10b独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R10c取代；
或者R10a和R10b与其连接的N共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R10d取代；
R10c和R10d独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14和R15独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R14a取代；
R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R2、R3、R4独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2或任选被Ra取代的以下基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
Ra选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
A选自任选被Rb取代的5-10元杂芳基；
所述Rb选自任选被Rc取代的以下基团：F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
所述Rc选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NO2、NH2或SH；
R5选自C1-C10烷基、
或-OR35；
n选自0或1；
X5选自N或CR21；
Y5、Y6独立选自NH或CHR22；
Z5、Z6独立选自O或NR23；
R17、R18、R25、R26独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基任选被R17a取代；
或者R17、R18以及它们所连接的原子X5共同形成3-10元杂环基、C3-C10环烷基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基、C3-C10环烷基或5-10元杂芳基任选被R17d取代；
R17a、R17d各自独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R17b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R17b选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被R17c取代的下列基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基；
R17c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R20、R34独立选自H或任选被R20a取代的下列基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；
R20a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R20b取代；
R20b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH或C1-C3烷基；
或者R20、R34及其连接的原子共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R20c取代；
R20c独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R21、R22、R27独立选自H、C1-C10烷基或C6-C10芳基，所述C1-C10烷基或C6-C10芳基任选被R21a取代；
R21a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R23选自H、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R23a取代；
R23a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R35选自任选被R35a取代的以下基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；
R35a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R35b取代；
R35b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
或者，R4、R5及连接的原子共同形成4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选被R24a取代；
R24a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24b取代的下列基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24b选自选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R16选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R16a取代；
所述R16a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R19选自H或任选被R19a取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R19a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基。
在一些实施方案中，p选自2。
在一些实施方案中，R10a、R10b独立地选自H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被R10c取代。
在一些实施方案中，R10a、R10b独立地选自H或任选被R10c取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R10c选自F、Cl、Br、I或OH。
在一些实施方案中，R10a、R10b独立地选自H或异丙基。
在一些实施方案中，R14和R15独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基任选被R14a取代。
在一些实施方案中，R14和R15独立选自C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被R14a取代。
在一些实施方案中，R14和R15独立选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选被R14a取代。
在一些实施方案中，R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-10元杂环基。
在一些实施方案中，R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、甲基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R14a选自OH、CN、甲基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R14a选自OH、甲基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，R14a选自OH、甲基、环丙基。
在一些实施方案中，R1选自-CONH2、
甲氧基、
在一些实施方案中，R1选自CONH2、
甲氧基、
在一些实施方案中，A选自任选被Rb取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，A选自任选被Rb取代的噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、三氮唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基。
在一些实施方案中，Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。
在一些实施方案中，Rb选自F、Cl、Br、I、OH或C1-C10烷基。
在一些实施方案中，A选自噻唑基或异噻唑基。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H、C1-C10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述C1-C10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选被R20a取代。
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H或任选被R20a取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H、吡唑基、三氮唑基或吡啶基，所述吡唑基、三氮唑基或吡啶基任选被R20a取代。
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H、吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基任选被R20a取代。
在一些实施方案中，R34选自H，R20选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基任选被R20a取代。
在一些实施方案中，R20选自H，R34选自吡唑基或吡啶基，所述吡唑基或吡啶基任选被R20a取代。
在一些实施方案中，R20a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R20b取代。
在一些实施方案中，R20a选自NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或3-6元杂环基，所述NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或3-6元杂环基任选被R20b取代。
在一些实施方案中，R20a选自NH2、甲基、乙基、甲氧基或氧杂环丁基，所述NH2、甲基、乙基、甲氧基或氧杂环丁基任选被R20b取代。
在一些实施方案中，R20a选自甲基、乙基或甲氧基，所述甲基、乙基或甲氧基任选被R20b取代。
在一些实施方案中，R20b选自F、Cl、Br、I、OH或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R20b选自F或甲基。
在一些实施方案中，R20b选自F。
在一些实施方案中，R20a选自甲基、甲氧基、2-氟乙基、N(CH3)2或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R20a选自甲基、甲氧基或2-氟乙基。
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，Q选自N。
在一些实施方案中，Q选自CR2。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、甲基、乙基、异丙基、环丙基或苯基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立地为H。
在一些实施方案中，R16选自H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R16选自H。
在一些实施方案中，R19选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R19选自异丙基。
本发明提供一种式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R5选自C1-C10烷基、OR35或
所述C1-C10烷基任选被选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；
R35选自任选被R35a取代的以下基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；
R35a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R35b取代；
R35b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
R36、R37独立选自H或任选被R36a取代的下列基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基或C3-C10环烷基；
R36a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R36b取代；
R36b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
或者，R5与R4及其连接的原子共同形成4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选被R24a取代；
R24a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24b取代的下列基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24b选自选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自
-CONR10aR10b、
-OR14或-SR15；
R7选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R7a取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R8选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R8a取代；
R8a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R9选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R9a取代；
R9a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R10a和R10b独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R10c取代；
或者R10a和R10b与其连接的N共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R10d取代；
R10c和R10d独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11、R12、R13独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R11a取代；
或者R11与R12以及它们所连接的原子共同形成3-10元杂环基或C3-C10环烷基，所述3-10元杂环基或C3-C10环烷基任选被R11a取代；
R11a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R14和R15独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R14a取代；
R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
所述p、Q、R3、R4、A、R16和R19如式(I-1)中所定义。
在一些实施方案中，p选自2。
在一些实施方案中，R1选自
-CONR10aR10b、
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R7a取代。
在一些实施方案中，R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R9a取代。
在一些实施方案中，R7和R9独立选自环丙基、环丁基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R7、R9选自环丙基。
在一些实施方案中，R8选自H或任选被R8a取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R8选自H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R8选自H。
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R5选自C1-C6烷基、OR35或
所述C1-C6烷基任选被选自F、Cl、Br、I或OH的基团取代。
在一些实施方案中，R35选自C1-C10烷基、5-10元杂芳基或C(O)-5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、5-10元杂芳基或C(O)-5-10元杂芳基任选被R35a取代。
在一些实施方案中，R35选自C1-C10烷基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基或5-10元杂芳基任选被R35a取代。
在一些实施方案中，R35选自任选被R35a取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R35选自任选被R35a取代的C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R35a选自F、Cl、Br、I或OH。
在一些实施方案中，R35a选自F或OH。
在一些实施方案中，R36、R37独立选自H或任选被R36a取代的以下基团：C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R36、R37独立选自H或任选被R36a取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R36a选自F、Cl、Br、I或OH。
在一些实施方案中，R36a选自F或OH。
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，Q选自CR2。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、甲基、乙基、异丙基、环丙基或苯基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立地为H。
在一些实施方案中，A选自任选被Rb取代的噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、三氮唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
在一些实施方案中，Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。
在一些实施方案中，Rb选自F、Cl、Br、I、OH或C1-C10烷基。
在一些实施方案中，A选自噻唑基或异噻唑基。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，R16选自H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R16选自H。
在一些实施方案中，R19选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R19选自异丙基。
本发明提供一种式(I-3)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自
-CONR10aR10b、
-OR14或-SR15；
R7选自
C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R7a取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R8选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R8a取代；
R8a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R9选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R9a取代；
R9a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R10a和R10b独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R10c取代；
或者R10a和R10b与其连接的N共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R10d取代；
R10c和R10d独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11、R12、R13独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R11a取代；
或者R11与R12以及它们所连接的原子共同形成3-10元杂环基或C3-C10环烷基，所述3-10元杂环基或C3-C10环烷基任选被R11a取代；
R11a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R14和R15独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R14a取代；
R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点；
X1、X2、X3、Y2、Y3、Z1独立选自CR或N；
Y1、Z3独立选自O、NH或S；
m选自0、1或2；
p选自1或2；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ri取代；
所述Ri选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
L1选自苯基、5-10元杂芳基、C7-C12螺环基、C6-C12并环基、C5-C12桥环基、7-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、3-10元单杂环基或5-12元桥杂环基；所述5-10元杂芳基、7-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、3-10元单杂环基或5-12元桥杂环基含有1～3个杂原子，所述杂原子选自O、N、S；所述苯基、5-10元杂芳基、C7-C12螺环基、C6-C12并环基、C5-C12桥环基、7-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、3-10元单杂环基或5-12元桥杂环基任选被R28取代；
所述R28选自＝O、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2或任选被R28a取代的以下基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R28a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
A选自任选被Rb取代的5-10元杂芳基；或者A选自(C1-C10)亚烷基、(C2-C10)亚烯基、(C1-C10)亚烷基-NHC(O)-、(C2-C10)亚烯基-NHC(O)-、(C1-C10)亚烷基-NH-、(C2-C10)亚烯基-NH-、(C1-C10)亚烷基-NHNHC(O)-、(C2-C10)亚烯基-NHNHC(O)-、(C1-C10)亚烷基-O-NHC(O)-、(C2-C10)亚烯基-O-NHC(O)-、(C1-C10)亚烷基-OC(O)NH-、(C2-C10)亚烯基-OC(O)NH-、-NHC(O)-、-NHNHC(O)-或O-NHC(O)-，其中所述(C1-C10)亚烷基或(C2-C10)亚烯基任选被一个或多个Rg取代；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH或任选被Rc取代的以下基团：C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
Rc选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NO2、NH2或SH；
Rg选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基，或者2个Rg可与其相连的原子一起形成C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
G选自H、NR16C(O)OR19、C(O)OR19、C(O)NR29R30或NR31R32；
R16选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R16a取代；
所述R16a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R19选自H或任选被R19a取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R19a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R29、R30、R31、R32独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R33取代；
所述R33选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
所述R2、R3、R4和R5如式(I-1)中所定义；
条件是：当L选自
或者A选自5元杂芳基时，G不为
在一些实施方案中，R1选自
-CONR10aR10b、
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R7选自
C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R7a取代。
在一些实施方案中，R7选自
环丙基、环丁基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R7选自
环丙基或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，R7选自环丙基。
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点。
在一些实施方案中，L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点。
在一些实施方案中，X2和Y2独立选自N或CH。
在一些实施方案中，X2和Y2选自N。
在一些实施方案中，X3和Y3独立选自CH或N。
在一些实施方案中，X3选自CH，Y3选自N。
在一些实施方案中，Z3选自S或NH。
在一些实施方案中，Z3选自S。
在一些实施方案中，L1选自苯基、5-6元杂芳基、C7-C12螺环基或7-12元螺杂环基，所述7-12元螺杂环基含有1个选自O、N或S的杂原子，且所述苯基、5-6元杂芳基、C7-C12螺环基或7-12元螺杂环基任选被R28取代。
在一些实施方案中，L1选自苯基、5-6元杂芳基或8-11元螺杂环基，所述8-11元螺杂环基含有1个选自O、N或S的杂原子，且所述苯基、5-6元杂芳基或8-11元螺杂环基任选被R28取代。
在一些实施方案中，R28选自＝O、F、Cl、Br、I、OH或CN。
在一些实施方案中，R28选自＝O。
在一些实施方案中，L1选自苯基、吡啶基或
在一些实施方案中，L1选自苯基。
在一些实施方案中，A选自(C2-C4)亚烯基、(C1-C6)亚烷基-NHC(O)-、(C2-C4)亚烯基-NHC(O)-、(C1-C6)亚烷基-NHNHC(O)-、(C2-C4)亚烯基-NHNHC(O)-或-NHNHC(O)-，或者A选自任选被Rb取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，A选自(C2-C4)亚烯基、(C1-C6)亚烷基-NHC(O)-、-NHNHC(O)-或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，A选自乙烯基、-CH2NHC(O)-、-NHNHC(O)-、吡啶基或嘧啶基。
在一些实施方案中，A选自吡啶基或嘧啶基。
在一些实施方案中，L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点。
在一些实施方案中，L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点。
在一些实施方案中，R16选自H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R16选自H。
在一些实施方案中，R19选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R19选自乙基或异丙基。
在一些实施方案中，R19选自异丙基。
在一些实施方案中，R29和R30独立选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R29和R30独立选自H或乙基。
在一些实施方案中，R31和R32独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R33取代。
在一些实施方案中，R31和R32独立选自H、C1-C6烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被R33取代。
在一些实施方案中，R31和R32独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、氧杂环丁基、吡唑基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、氧杂环丁基、吡唑基或吡啶基任选被R33取代。
在一些实施方案中，R31和R32独立选自H、甲基、乙基、丙基、吡唑基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、吡唑基或吡啶基任选被R33取代。
在一些实施方案中，R33选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R33选自F、Cl、Br、I、OH或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R33选自OH或甲基。
在一些实施方案中，G选自H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
在一些实施方案中，G选自
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、甲基、乙基、异丙基、环丙基或苯基。
在一些实施方案中，R2、R3、R4独立地为H。
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H、C1-C10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述C1-C10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基任选被R20a取代。
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H或任选被R20a取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R20、R34独立选自H或任选被R20a取代的吡唑基。
在一些实施方案中，R20a选自NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或3-6元杂环基。
在一些实施方案中，R20a选自甲基。
在一些实施方案中，Y6选自NH或CH2。
在一些实施方案中，Y6选自NH。
在一些实施方案中，Z6选自O。
在一些实施方案中，R25、R26和R27独立选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R25、R26和R27独立选自H或甲基。
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，所述式(I-1)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述式(I-2)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述式(I-3)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
本发明还提供药物组合物，其包含式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)所示化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的辅料。
进一步，本发明涉及式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗RAD51相关性疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗RAD51相关性疾病中的用途。
进一步，本发明涉及预防或者治疗RAD51相关性疾病的式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗RAD51相关性疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明的优选方案，其中所述的RAD51相关性疾病包括但不限于肿瘤(如乳腺癌、非小细胞肺癌、***癌)和自身免疫病(如风湿性关节炎、炎症性肠炎和***性红斑狼疮)。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明中
处表示连接位点。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
本发明的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、阻转异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本发明化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本发明化合物的定义范围之内。本发明的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明的化合物可以以阻转异构体的形式存在，其为分子内单键旋转受阻或大大减慢时出现的立体异构体。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且异构体之间的互变足够缓慢，那么可通过本领域已知的方法将单一异构体分离获得，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。本发明化合物的阻转异构体可以以“P”或“M”构型表示，也可以以本领域所熟知的常用的其他方式标记表示。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键
表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元
中的A选自“-NHNHC(O)-”时，此时-NHNHC(O)-既可以以羰基与
的*位置处相连，也可以以NH与
的*位置处相连。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
表示b位置处的取代基可以取代在右6元环上的任意可取代位点处。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中的Cm-Cn，是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。“C1-C3烷基”应理解为表示具有1、2、3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。
术语“烷氧基”应理解为“烷基氧基”或“烷基-O”，“C1-C10烷氧基”可以包含“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”。
亚烷基是指从如上所定义的烷基移除一个氢原子而获得的双官能团。术语“(C1-C10)亚烷基”可以包含“(C1-C6)亚烷基”、“(C1-C3)亚烷基”等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C10烯基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。“C2-C10烯基”可以包含“C2-C6烯基”、“C2-C4烯基”、C2或C3烯基。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基。
亚烯基是指从如上所定义的烯基移除一个氢原子而获得的双官能团。“(C2-C10)亚烯基”可以包含“(C2-C4)亚烯基”、C2或C3亚烯基等。
术语“C2-C10炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个碳碳三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。
术语“C3-C10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～10个碳原子。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。任选地，“C3-C10环烷基氧基”可以包含“C3-C6环烷基氧基”。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、稠环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个(例如1-3个或1-2个)杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或部分饱和的一价单环或双环烃环基，其包含1-5个，例如1-3个选自N、O和S的杂原子。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或部分饱和的6元环如四氢吡啶基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述3-10元杂环基可以是8-10元的苯并稠合的杂环基或8-10元的杂芳基稠合的杂环基，包括但不限于如苯并哌啶基、吡啶并哌啶基或嘧啶并哌啶基等；所述杂环基3-10元杂环基还可以包括但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环基，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。任选地，“3-10元杂环基”可以包括“5-10元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-6元杂环基”等范围，其中，4元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基。
术语“杂环烷氧基”可理解为“杂环基-O-”。
术语“C6-C10芳基”应理解为表示具有6、7、8、9或10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环。例如具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或者具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
术语“芳基氧基”可理解为“芳基-O-”。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，例如5或6或9或10个环原子，且其包含1-5个，例如1-3个独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等。
术语“5-6元杂芳基”应理解为具有5或6个环原子的一价芳族环系，且其包含1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
术语“杂芳基氧基”可理解为“杂芳基-O-”。
术语“C7-C12螺环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，可以是饱和或部分饱和的，且其含有7、8、9、10、11或12个环原子并且通过一个单键连接至母核。“C7-C12螺环基”包括但不限于螺[2.4]庚烷-1-基、螺[3.5]壬烷-2-基、
等。
术语“7-12元螺杂环基”是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及1-3个选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，可以是饱和或部分饱和的，且其含有7、8、9、10、11或12个环原子并且通过一个单键连接至母核。“7-12元螺杂环基”包括但不限于6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-基、7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、
等。
术语“C6-C12并环基”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对环原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，其含有6、7、8、9、10、11或12个环原子且环原子仅由碳原子构成，且可以是取代的或未取代的。“C6-C12并环基”包括但不限于
等。
术语“6-12元并杂环基”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对环原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，其含有6、7、8、9、10、11或12个环原子且其环原子由碳原子及1-3个选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，且可以是取代或未取代的。“6-12元并杂环基”包括但不限于
等。
术语“C5-C12桥环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，可以是饱和或部分饱和的，且其含有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子并且通过一个单键连接至母核。“C5-C12桥环基”包括但不限于
等。
术语“5-12元桥杂环基”是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其由碳原子及1-3个选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，可以是饱和或部分饱和的，且其含有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子并且通过一个单键连接至母核。“5-12元桥杂环基”包括但不限于
等。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在个体(例如哺乳动物)中出现，特别是当这类个体(例如哺乳动物)易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，淀粉类，纤维素及其衍生物等在药物制剂中常用到的辅料。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本文所述化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明采用下述缩略词
B2Pin2代表双联频哪醇硼酸酯；THF代表四氢呋喃；Pd(dppf)Cl2代表[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；DCM代表二氯甲烷；KOAc代表乙酸钾；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Boc2O(Boc酸酐)代表二碳酸二叔丁酯；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；t-BuONO代表亚硝酸叔丁酯；NIS代表N-碘琥珀酰亚胺；THP代表2-四氢吡喃；XantPhosPd G3代表甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物；t-BuONa代表叔丁醇钠；TsOH和TosOH代表对甲苯磺酸；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；Pd(AmPhos)Cl2代表二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)；T3P代表三正丙基环磷酸酐；ACN代表乙腈；BrettePhosPd G3代表甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；DMSO代表二甲基亚砜；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；t-BuXphos代表2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；TEA代表三乙胺；XPhos-Pd G2代表氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；XPhos代表2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；Tf2NPh代表N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺；Tf2O代表三氟甲磺酸酐；t-AmOH代表叔戊醇。
具体实施方式
以下实施例详细说明发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。市售化合物采用供应商目录名称。化合物经手工或
软件命名。
市售化合物采用供应商目录名称。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指重量百分比wt％。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。下文的洗脱剂可由两种或多种溶剂形成混合洗脱剂，其百分比为各溶剂的体积比，如“四氢呋喃/石油醚＝0～20％”表示梯度洗脱过程中，混合洗脱剂中的四氢呋喃：石油醚的体积用量为0:100～20:100。
中间体：3-(环丙硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺的合成
合成方法
将4-溴-3-(环丙硫基)苯胺(600mg，2.46mmol)和双联频哪醇硼酸酯(624mg，2.46mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中。氮气保护下，加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(210mg，246μmol)和乙酸钾(724mg，7.37mmol)。反应液于100℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应液过滤，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，加水(10mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取3次。有机相合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经柱层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝10:1)，得到化合物3-(环丙硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(350mg)。
MS m/z(ESI):292.2[M+H]+.
中间体：(4-溴-3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
合成方法
步骤1：3-(环丁硫基)苯胺的合成：
将3-氨基苯硫酚(15.0g，119mmol)，三苯基甲硫醇(993mg，3.59mmol)和碳酸钾(49.6g，359mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入环丁基溴(24.2g，179mmol)。反应液在120℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完全。反应液减压浓缩至干。加入水(500mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。然后经柱层析色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得化合物3-(环丁硫基)苯胺(18.0g)。
MS m/z(ESI):180.1[M+H]+；
步骤2：(3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
将3-(环丁硫基)苯胺(32.0g，178mmol)溶于无水甲醇(500mL)中，加入BOC酸酐(389g，1.78mol)。反应液在30℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完全。反应液减压浓缩至干。加入二氯甲烷(1L)，用氨水调pH到10，有机层用饱和食盐水(1L)洗涤，经无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。得化合物(3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120g，粗品)。
MS m/z(ESI):224.1[M+H-t-Bu]+；
步骤3：(4-溴-3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
将(3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120g,171mmol,40％purity)溶于无水二氯甲烷(1L)中，在-30℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(389g，1.78mol)的二氯甲烷(500mL)悬浊液。反应液呈现黄色溶液在20℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完全。反应液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得化合物(4-溴-3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(120g，粗品)。
MS m/z(ESI):358.1；360.1[M+H]+。
中间体：反式-异丙基N-[4-[5-(4-溴-2-环丙基硫烷基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：3-环丙基硫烷基苯胺的合成
将3-氨基苯硫酚(10g，79.88mmol)溶于N，N–二甲基甲酰胺(60mL)中，在氮气保护下加入钠氢(3.19g，79.88mmol)。反应液于30℃搅拌反应1小时。然后将环丙基溴(9.66g，79.88mmol)加入反应液，反应液于100℃搅拌回流16小时。LCMS检测反应完毕。将反应液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到3-环丙基硫烷基苯胺(10g)。
MS m/z(ESI):165.9[M+H]+；
步骤2：N-(3-环丙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-环丙基硫烷基苯胺(21g，127.08mmol)溶于甲醇(315mL)中，加入Boc酸酐(416.01g，1.91mol)，反应液于30℃搅拌反应16小时。将氨水(250mL)加入到反应液中，反应液于0℃搅拌反应2小时。将二氯甲烷(300mL)加入反应液萃取3次，有机相减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到N-(3-环丙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(25g)。
MS m/z(ESI):210.1[M+H-叔丁基]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.37(s,1H),7.52(s,1H),7.25-7.13(m,2H),6.94(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),2.26-2.14(m,1H),1.47(s,9H),1.14-1.01(m,2H),0.62-0.50(m,2H).
步骤3：N-(4-溴-3-环丙基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(3-环丙基硫烷基苯基)氨基甲酸叔丁酯(25g，94.21mmol)溶于二氯甲烷(1L)中，然后将溶于二氯甲烷(1L)的N-溴代丁二酰亚胺(16.77g，94.21mmol)慢慢滴入反应液。反应液-20℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到N-(4-溴-3-环丙基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10g)。
MS m/z(ESI):289.9[M+H-叔丁基]+；
步骤4：N-[3-环丙基硫烷基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
将N-(4-溴-3-环丙基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，9.30mmol)和双联频哪醇硼酸酯(7.08g，27.90mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(759.47mg，930.00umol)，和乙酸钾(2.74g，27.90mmol)。反应液100℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。往反应液中加入300mL二氯甲烷(100mL*3)和50mL水，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到N-[3-环丙基硫烷基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.4g)。
MS m/z(ESI):392.1[M+H]+；
步骤5：反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基硫烷基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将N-[3-环丙基硫烷基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(3.4g，5.21mmol)和反式-异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸酯(1.81g，5.21mmol)溶于二氧六环(100mL)中，然后在通氮气条件下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(425.71mg，521.30umol)和碳酸钠(2M，7.82mL)。反应液100℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基硫烷基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(2.6g)。
MS m/z(ESI):532.3[M+H]+；
步骤6：反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基硫烷基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基硫烷基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(2.6g，4.89mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，24.45mL)。反应液30℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干。加入氢氧化钠(1M，10mL)，往反应液中加入60mL二氯甲烷(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基硫烷基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(2.1g)。
MS m/z(ESI):432.1[M+H]+；
步骤7：反式-异丙基N-[4-[5-(4-溴-2-环丙基硫烷基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基硫烷基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(242.99mg，562.99umol)溶于乙腈(4mL)中，在0℃加入亚硝酸叔丁酯(174.17mg，1.69mmol)。反应液25℃搅拌反应1小时。将溴化亚铜(201.90mg，1.41mmol)在0℃加入到反应液，反应液25℃搅拌反应15小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干。加入饱和氯化铵50mL，往反应液中加入90mL二氯甲烷(30mL*3)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：2)得到反式-异丙基N-[4-[5-(4-溴-2-环丙基硫烷基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(66mg)。
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+。
中间体：N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
合成方法
步骤1：1-溴-2-环丙基硫烷基苯的合成
将2-溴苯硫酚(210g，1.11mol，1.0eq)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5L)中，加入碳酸钾(461g，3.33mol，3.0eq)，然后在25℃下滴加环丙基溴(269g，2.22mol，2.0eq)。反应液在120℃下搅拌反应24小时。TLC(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：0)监测反应完成。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL*3)洗涤3次。滤液减压浓缩至干，得到浅黄色油状物(300g)。将黄色油状物直接打入分离硅胶柱，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：0)，得1-溴-2-环丙基硫烷基苯(250g，纯度88.70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.63-7.49(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.11-7.07(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.19-1.12(m,2H),0.66-0.54(m,2H).
步骤2：1-溴-2-环丙基磺酰基苯的合成
将1-溴-2-环丙基硫烷基苯(100g，436.42mmol，1.0eq)溶于无水甲醇(1.5L)，再将单过硫酸氢钾(804.89g，1.31mol，3.0eq)溶于水(1.5L)，在0℃条件下缓慢混合搅拌。反应液在25℃下搅拌反应16小时。LCMS监测反应完成后。向反应液缓慢倒入0℃的饱和亚硫酸钠溶液(3.5L)，淀粉碘化钾试纸检测反应淬灭完全。然后直接过滤，滤饼用甲醇(600mL)洗涤四次，将滤液减压浓缩除去大量的甲醇，再用乙酸乙酯(1.3L*3)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到1-溴-2-环丙基磺酰基苯(100g，纯度96.78％)。
MS m/z(ESI):278.0；280.0[M+H+NH3]+.
步骤3：1-溴-2-(环丙基磺酰基)-4-碘苯的合成
将1-溴-2-环丙基磺酰基苯(100g，344.7mmol，1.0eq)溶于浓硫酸(1.5L)。再将N-碘琥珀酰亚胺(139.6g，620.4mmol，1.8eq)在0℃条件下缓慢加入反应液中保持内温低于5℃。反应液在25℃下搅拌反应16小时。LCMS监测反应完成后。将反应液缓慢倒入冰(2kg)稀释浓硫酸。用二氯甲烷(1L*3)萃取，有机相用饱和亚硫酸钠溶液(2L)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。将乙酸乙酯(200mL)加入到粗品中，混合液于室温搅拌30分钟，这个过程产物析出。然后直接过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL*2)洗涤两次，滤饼收集，用油泵拉干，得到1-溴-2-(环丙基磺酰基)-4-碘苯(110g，纯度97.28％)。
MS m/z(ESI):403.9；405.9[M+H+NH3]+.
步骤4：N-(4-溴-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将1-溴-2-(环丙基磺酰基)-4-碘苯(100g，258.4mmol，1.0eq)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(56.2g，310.1mmol，1.2eq)溶于无水四氢呋喃(2L)。再将甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(12.3g，12.9mmol，0.05eq)和碳酸铯(252.6g，775.1mmol，3.0eq)在室温下加入反应液中。体系用氮气球置换5次，反应液在68℃下搅拌反应5小时。LCMS监测反应完成后。将反应液经硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(100mL*2)洗涤两次。滤液收集减压浓缩至干。加入水(1.5L)用二氯甲烷(1L*3)萃取。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。将乙酸乙酯(200mL)加入到粗品中，混合液于室温搅拌30分钟，这个过程产物析出。然后直接过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL*2)洗涤，滤饼收集，用油泵拉干，得到N-(4-溴-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(100g，纯度98.19％)。
MS m/z(ESI):461.7；463.7[M+Na]+.
步骤5：N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将N-(4-溴-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(100g，227.1mmol，1.0eq)和双联频哪醇硼酸酯(346.0g，1.36mol，6.0eq)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(1L)。再将[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(18.6g，22.7mmol，0.1eq)和乙酸钾(111.5g，1.14mol，5.0eq)在室温下加入反应液中。体系用氮气球置换5次，反应液在100℃(内温)下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成后。将反应液倒入水(10L)，然后室温搅拌10分钟后用乙酸乙酯(2L*3)萃取。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。将乙酸乙酯(500mL)和石油醚(100mL)加入到粗品中，混合液于室温搅拌30分钟，这个过程产物析出。然后直接过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL*2)洗涤，滤饼收集，用油泵拉干，得到N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(68g，纯度88.82％)。
MS m/z(ESI):487.8[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.02(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),5.71(s,1H),5.31-5.25(m,1H),3.87(br d,J＝11.5Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.25(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77-1.60(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.30(s,12H),1.15-1.08(m,2H),1.07-1.00(m,2H).
中间体：3-(环丙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺的合成
合成方法
步骤1：1-溴-2-(环丙基磺酰基)-4-硝基苯的合成
将1-溴-2-环丙基磺酰基苯(27.0g，104mmol)溶于硫酸(250mL)中慢慢加入硝酸(19.6g，310.2mmol，14.0mL)的硫酸(250mL)溶液，整个滴加过程为30分钟，在冰盐浴环境下保持体系的温度为0℃。滴加完毕后，澄清的反应液在10℃搅拌反应2小时。TLC(PE/EA＝10/1)检测反应完毕。将反应液在搅拌的条件下慢慢加入冰水(2.5L)中。白色固体在搅拌下析出。白色固体经过滤然后用水0.75L(0.25L*3)洗涤，再经干燥后得到1-溴-2-(环丙基磺酰基)-4-硝基苯(29g，94.7mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H),3.39-3.21(m,1H),1.25-1.13(m,4H).
步骤2：4-溴-3-(环丙基磺酰基)苯胺的合成
将1-溴-2-(环丙基磺酰基)-4-硝基苯(27.0g，88.2mmol)溶于乙醇(600mL)和水(100mL)中，加入还原铁粉(49.3g，882.0mmol)和氯化铵(47.2g，882.0mmol)。反应液在90℃下搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完毕。反应液抽滤除掉铁粉。母液减压浓缩干，加入水(200mL)用二氯甲烷600mL(300mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，粗品经柱层析纯化，得到4-溴-3-(环丙基磺酰基)苯胺(24g)。
MS m/z(ESI):275.8；277.8[M+H]+.
步骤3：3-(环丙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺的合成
将4-溴-3-(环丙基磺酰基)苯胺(20.0g，72.4mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(92.0g，362.1mmol)和乙酸钾(35.6g，362.1mmol)。在氮气保护下将1，1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷混合物(4.73g，5.79umol)加入反应液中。暗红色的反应液在氮气保护下于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝0～35％)，得到黄色固体化合物3-(环丙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(12.0g)。
MS m/z(ESI):324.2[M+H]+.
实施例1：反式异丙基(4-(5-(2-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将2-溴-5-碘苯甲醚(5.00g，15.98mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(3.19g，17.6mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，加入叔丁醇钠(4.61g，47.9mmol)和[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲烷加合物(1.52g，1.60mmol)。反应液于氮气保护下85℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(4.5g)。
MS m/z(ESI):366.0,368.1[M+H]+.
步骤2：N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(3.00g,8.19mmol)和双联频哪醇硼酸酯(6.24g，24.6mmol)溶于二氧六环(150mL)中，加入醋酸钾(2.41g，24.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(669mg，819μmol)，反应液于100℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，往反应液中加入600mL乙酸乙酯(200mL*3)和水(250mL)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(1.00g)。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]+.
步骤3：反式-异丙基(4-(5-(2-甲氧基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(900mg，1.31mmol，60％纯度)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(412mg，1.19mmol)溶于二氧六环(40mL)和水(10mL)中，加入碳酸钠(378mg，3.56mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(97.0mg，119μmol)。反应液100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，往反应液中加入300mL乙酸乙酯(100mL*3)和水(150mL)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-甲氧基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(120mg)。
MS m/z(ESI):554.4[M+H]+.
步骤4：反式-异丙基(4-(5-(2-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-甲氧基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(120mg，217μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(112mg，650μmol)。反应液25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入氨水调节pH到8，用水(5mL)和二氯甲烷(9mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(YMC-ActusTriart C18：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(45％-65％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(35.29mg)。
MS m/z(ESI):470.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.73(s,1H),8.58(s,1H),7.87(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.00(br d,J＝8.1Hz,1H),6.90(br d,J＝8.4Hz,1H),5.62(s,1H),4.74(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.32-3.32(m,1H),2.84(tt,J＝3.4,12.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.09(br d,J＝11.9Hz,2H),1.90(br d,J＝9.8Hz,2H),1.61-1.47(m,2H),1.39-1.25(m,2H),1.15-1.05(m,6H).
实施例2：反式-异丙基(4-(5-(2-氨基甲酰基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成：
合成方法
步骤1：2-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5.00g，14.7mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(2.92g，16.1mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(1.39g，1.47mmol)和碳酸铯(14.3g，44.0mmol)。反应液于85℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到2-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.60g)。
MS m/z(ESI):394.0,396.0[M+H]+.
步骤2：甲基5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯甲酸酯的合成
将2-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(1.50g，3.80mmol)和双联频哪醇硼酸酯(2.90g，11.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入醋酸钾(1.12g，11.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(311mg，380μmol)，反应液于100℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到甲基5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.92g)。
MS m/z(ESI):442.4[M+H]+.
步骤3：反式-甲基2-(2-((4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸酯的合成
将甲基5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯甲酸酯(700mg，1.59mmol)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(500mg，1.44mmol)溶于二氧六环(30mL)和水(8mL)中，加入碳酸钠(458mg，4.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(118mg，144μmol)。反应液100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，向反应液中加入300mL乙酸乙酯(100mL*3)和水(150mL)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-甲基2-(2-((4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸酯(600mg)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.
步骤4：反式-2-(2-(4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸的合成
将反式甲基2-(2-((4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸酯(550mg，945μmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2M，2.2mL)。反应液40℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，往反应液中加入300mL乙酸乙酯(100mL*3)和水(150mL)萃取三次。往水相中加入2M的盐酸水溶液调节pH到3，白色固体析出，过滤，将白色固体减压浓缩至干得到反式-2-(2-(4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸(210mg，粗品)。
MS m/z(ESI):568.3[M+H]+.
步骤5：反式-异丙基(4-(5-(2-氨基甲酰基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-2-(2-(4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸(200mg，352μmol)和氯化铵(94.2mg，1.76mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(267.91mg，704.60μmol)和N,N-二异丙基乙胺(228mg，1.76mmol，307μL)。反应液25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，向反应液中加入二氯甲烷(3mL*3)和水(5mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-氨基甲酰基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(130mg)。
MS m/z(ESI):567.4[M+H]+.
步骤6：反式-异丙基(4-(5-(2-氨基甲酰基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-氨基甲酰基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(130mg，229μmol)溶于甲醇(3mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，3mL)。反应液25℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入氨水调节pH到7。经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(35％-55％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-氨基甲酰基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(4.35mg)。
MS m/z(ESI):483.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.74(br s,1H),8.66(s,1H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.32(m,3H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(br d,J＝7.8Hz,1H),5.62(s,1H),4.77-4.71(m,1H),3.32-3.28(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.18(s,3H),2.09(br d,J＝11.3Hz,2H),1.89(br d,J＝9.8Hz,2H),1.59-1.45(m,2H),1.39-1.25(m,2H),1.16-1.05(m,6H).
实施例3：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：1-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-碘苯的合成
将2-溴-5-碘苯酚(2.0g，6.69mmol)和碳酸铯(4.36g，13.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入溴甲基环丙烷(1.35g，10.0mmol)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入水(200mL)，混合液用乙酸乙酯(150mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤2次，用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到1-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-碘苯(1.80g)。
MS m/z(ESI):352.4；354.4[M+H]+.
步骤2：N-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将1-溴-2-(环丙基甲氧基)-4-碘苯(0.85g，2.41mmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(524mg,2.89mmol)和碳酸铯(2.35g，7.22mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，在氮气保护下加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(114mg,120μmol)，反应液于80℃搅拌反应5小时。LCMS检测反应完毕。反应液加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤2次，用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析法纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(1.4g)。
MS m/z(ESI):322.0/324.0[M+H-THP]+.
步骤3：N-(3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将N-(4-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(400mg，886μmol)、双联频哪醇硼酸酯(563mg,2.22mmol)和乙酸钾(261mg，2.66mmol)溶于二氧六环(6mL)中，在氮气保护下，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(31.4mg,44.3μmol)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(20mL),用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析法纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到N-(3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(150mg)。
MS m/z(ESI):454.3[M+H]+.
步骤4：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将N-(3-(环丙基甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(130mg，143μmol)、反式-异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸酯(49.8mg,143μmol)和碳酸钠水溶液(2M，215μL)溶于无水二氧六环(3mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(8.20mg，10.1μmol)。溶液于100℃反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，然后用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析法纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(60.0mg)。
MS m/z(ESI):594.3[M+H]+.
步骤5：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(60.0mg,101μmol)溶于甲醇(0.2mL)中，加入氯化氢甲醇溶液(4M,2.4mL)。反应液于25℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，用甲醇(0.1mL)溶解后，加入氨甲醇溶液(7M)调pH至10。经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(13.00mg)。
MS m/z(ESI):509.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.73(s,1H),8.54(s,1H),7.95(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.01(br d,J＝7.5Hz,1H),6.86(br d,J＝9.5Hz,1H),5.60(s,1H),4.77-4.71(m,1H),3.89(d,J＝7.0Hz,2H),3.30(br s,1H),2.90-2.79(m,1H),2.18(s,3H),2.09(br d,J＝11.8Hz,2H),1.90(br d,J＝10.0Hz,2H),1.62-1.46(m,2H),1.39-1.26(m,3H),1.15-1.05(m,6H),0.67-0.59(m,2H),0.40-0.36(m,2H).
实施例4：反式-异丙基(4-(5-(2-(异丙基氨基甲酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：2-溴-5-碘-N-异丙基苯甲酰胺的合成
将2-溴-5-碘-苯甲酸(6.00g,18.4mmol)和异丙胺(5.42g,91.8mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(42.8g,135mmol)。反应液于100℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，再加入甲醇(10mL)在25℃搅拌10分钟，过滤，通过打浆得到2-溴-5-碘-N-异丙基苯甲酰胺(6.00g)。
MS m/z(ESI):365.8；367.8[M-H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.38(br d,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.61(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),3.99(dd,J＝6.7,13.9Hz,1H),1.16-1.05(m,6H).
步骤2：2-溴-N-异丙基-5-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯甲酰胺的合成
将2-溴-5-碘-N-异丙基苯甲酰胺(2.90g,7.88mmol)溶于无水四氢呋喃溶液(120mL)中，加入5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-胺(1.71g,9.46mmol)和碳酸铯(7.70g,23.6mmol)，再在氮气条件下添加甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(374mg,394μmol)。反应液于80℃搅拌反应5小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到2-溴-N-异丙基-5-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯甲酰胺(1.30g)。
MS m/z(ESI):336.7；338.7[M+H-THP]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.41-7.18(m,2H),5.65(d,J＝0.8Hz,1H),5.24(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),4.07-3.95(m,1H),3.86(br d,J＝11.5Hz,1H),3.60(br d,J＝3.0Hz,1H),2.34-2.19(m,4H),2.03-1.92(m,1H),1.85(br dd,J＝2.8,13.3Hz,1H),1.77-1.59(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.12-1.01(m,6H).
步骤3：N-异丙基-5-[((5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺的合成
将2-溴-N-异丙基-5-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯甲酰胺(400mg,949μmol)和双联频哪醇硼酸酯(964mg,3.80mmol)溶于无水四氢呋喃(12mL)中，在氮气条件下加入乙酸钾(279mg,2.85mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(77.5mg,94.9μmol)。反应液80℃搅拌反应16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝0：1)检测反应完毕。反应液过滤减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：7)得到N-异丙基-5-[((5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(320mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),8.35(br d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.25(m,2H),5.72(s,1H),5.25(dd,J＝2.3,9.5Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.87(br d,J＝11.3Hz,1H),3.66-3.53(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.24(s,3H),1.98(s,1H),1.86(br dd,J＝2.6,13.2Hz,1H),1.74-1.60(m,1H),1.51(br s,2H),1.21(s,12H),1.18-1.15(m,6H).
步骤4：反式-异丙基(4-(5-(2-(异丙基氨基甲酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将N-异丙基-5-[((5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(320mg,683μmol)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(237mg,683μmol)溶于无水二氧六环(12mL)中，再加入饱和碳酸钠溶液(2mL)，在氮气条件下添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(55.7mg,68.3μmol)。反应液100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕反应液过滤减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到反式-异丙基(4-(5-(2-(异丙基氨基甲酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(200mg)。
MS m/z(ESI):609.5[M+H]+.
步骤5：反式-异丙基(4-(5-(2-(异丙基氨基甲酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-(异丙基氨基甲酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(200mg,329μmol)溶于甲醇(3mL)中，加入盐酸甲醇(4N,4mL)。反应液30℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(YMC-ActusTriartC18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(33％-53％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(异丙基氨基甲酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(47.15mg)。
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.79-11.66(m,1H),8.65(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.42-7.22(m,3H),7.02(br d,J＝8.0Hz,1H),5.59(s,1H),4.80-4.63(m,1H),3.93(dd,J＝6.5,14.1Hz,1H),3.27(br s,1H),2.93-2.77(m,1H),2.18(s,3H),2.07(br d,J＝12.0Hz,2H),1.89(br d,J＝10.3Hz,2H),1.56-1.44(m,2H),1.37-1.24(m,2H),1.16-1.06(m,6H),1.05-0.95(m,6H).
实施例5：反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯合成
合成方法
步骤1：1-(2-溴-5-碘苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将2-溴-5-碘苯酚(2.0g，6.69mmol)和碳酸钾(2.77g，20.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1-溴-2-甲基丙烷-2-醇(2.05g，13.4mmol)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入水(200mL)，混合液用乙酸乙酯(450mL)萃取3次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到1-(2-溴-5-碘苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(2.10g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),4.63(s,1H),3.82-3.74(m,2H),1.22(s,6H).
步骤2：1-(2-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-碘苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(1.0g，2.70mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(586mg,3.23mmol)和碳酸铯(2.63g，8.09mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(128mg,135μmol)，反应液于85℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤2次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到1-(2-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(1.0g)。
MS m/z(ESI):423.7,425.7[M+H]+.
步骤3：2-甲基-1-(5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯氧基)丙-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(1.0g，2.36mmol)、双联频哪醇硼酸酯(2.99g,11.8mmol)和乙酸钾(1.16g，11.8mmol)溶于二氧六环(30mL)中，在氮气保护下，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(167mg,236μmol)。反应液于100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(10mL),用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析法纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到2-甲基-1-(5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯氧基)丙-2-醇(800mg，粗品)。
MS m/z(ESI):471.9[M+H]+.
步骤4：反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将2-甲基-1-(5-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯氧基)丙-2-醇(200mg，424μmol)、反式-异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸酯(147mg,424μmol)和碳酸钠水溶液(2M，636μL)溶于无水二氧六环(5mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(34.7mg，42.4μmol)。反应液于100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(45mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，然后用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(200mg)。
MS m/z(ESI):612.1[M+H]+.
步骤5：反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(100mg,101μmol)溶于甲醇(4mL)中，加入对甲苯磺酸(93.3mg，490μmol)。反应液于50℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入饱和碳酸钠溶液调pH至碱性，用二氯甲烷(15mL)萃取3次。有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯(47.18mg)为白色固体。
MS m/z(ESI):528.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.76(br s,1H),8.58(s,1H),7.95(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(br s,1H),7.02(br d,J＝7.8Hz,1H),6.87(br d,J＝7.8Hz,1H),5.61(s,1H),4.78-4.70(m,2H),3.75(s,2H),3.34-3.25(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.18(s,3H),2.09(br d,J＝12.6Hz,2H),1.90(br d,J＝10.0Hz,2H),1.59-1.46(m,2H),1.39-1.31(m,2H),1.29(s,6H),1.17-1.05(m,6H).
实施例6：反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯合成
合成方法
步骤1：1-(2-溴-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成将1-(2-溴-5-碘苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(800mg，2.16mmol)、5-甲氧基吡啶-2-胺(321mg,2.59mmol)和碳酸铯(2.11g，6.48mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(102mg,108μmol)，反应液于85℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤2次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析法纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到1-(2-溴-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(800mg)。
MS m/z(ESI):366.9,368.9[M+H]+.
步骤2：1-(5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(800mg，2.18mmol)和双联频哪醇硼酸酯(2.77g,10.9mmol)和乙酸钾(1.07g，10.9mmol)溶于二氧六环(30mL)中，在氮气保护下，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(154mg,220μmol)。反应液于100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(10mL),用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到1-(5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(600mg)。
MS m/z(ESI):414.8[M+H]+.
步骤3：反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将1-(5-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(200mg，483μmol)、反式-异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸酯(168mg,483μmol)和碳酸钠水溶液(2M，724μL)溶于无水二氧六环(5mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(39.4mg，48.3μmol)。反应液于100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(45mL)萃取3次，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，然后用无水硫酸镁进行干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(103.72mg)。
MS m/z(ESI):555.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.39-7.25(m,2H),7.03(br d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),4.83-4.67(m,2H),3.84-3.73(m,5H),3.33-3.24(m,1H),2.95-2.75(m,1H),2.10(brd,J＝11.9Hz,2H),1.90(br d,J＝10.1Hz,2H),1.61-1.46(m,2H),1.41-1.26(m,8H),1.17-1.05(m,6H).
实施例7：反式-异丙基(4-(5-(2-环丁氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：1-溴-2-环丁氧基-4-碘苯的合成
将2-溴-5-碘苯酚(600mg，2.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后将环丁基溴(272mg，2.00mmol)和碳酸钾(832mg，6.02mmol)加入反应液。反应液于80℃搅拌反应16小时。TLC检测反应完毕。过滤并减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到1-溴-2-环丁氧基-4-碘苯(630mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),4.85-4.73(m,1H),2.47-2.40(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.85-1.74(m,1H),1.70-1.57(m,1H).
步骤2：N-(4-溴-3-环丁氧基苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将1-溴-2-环丁氧基-4-碘苯(130mg，369μmol)和5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-胺(80.1mg，442μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后在通氮气条件下加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(17.5mg，18.4μmol)和碳酸铯(360mg，1.10mmol)。反应液于80℃搅拌反应4小时。(平行投了相同规模的5个反应，反应液合并后处理)。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到N-(4-溴-3-环丁氧基苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(466mg)。
MS m/z(ESI):407.8[M+H]+.
步骤3：N-(3-环丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将N-(4-溴-3-环丁氧基苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(156mg，384μmol)和双联频哪醇硼酸酯(390mg，1.54mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后在通氮气条件下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(15.7mg，19.2μmol)和醋酸钾(113mg，1.15mmol)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。(平行投了相同规模的3个反应，反应液合并后处理)反应液减压浓缩至干，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(18mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层色谱纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到N-(3-环丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(230mg)。
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+.
步骤4：反式-异丙基(4-(5-(2-环丁氧基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯的合成
将N-(3-环丁氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(120mg，265μmol)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯(101mg，291μmol)溶于二氧六环(4mL)中，然后氮气保护条件下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(10.8mg，13.2μmol)和碳酸钠(2M，0.8mL)。反应液100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(9mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-环丁氧基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯(90mg)。
MS m/z(ESI):594.1[M+H]+.
步骤5：反式-异丙基(4-(5-(2-环丁氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-环丁氧基-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酯(90.0mg，151.6μmol)溶于甲醇(1mL)中，然后将盐酸/甲醇(4M，2.27mL)加入反应液。反应液30℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减(43％-63％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-环丁氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(10.10mg)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.74(br s,1H),8.55(s,1H),7.90(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(br s,1H),7.02(br d,J＝7.8Hz,1H),6.85(br d,J＝8.5Hz,1H),5.59(s,1H),4.80-4.63(m,2H),3.21(br s,1H),2.91-2.78(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.20-2.14(m,4H),2.09(br d,J＝11.4Hz,2H),1.95-1.78(m,3H),1.77-1.62(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.39-1.25(m,2H),1.17-1.05(m,6H).
实施例8：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丁硫基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：叔丁基(3-(环丁基硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯的合成
将(4-溴-3-(环丁硫基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，5.58mmol)和双联频哪醇硼酸酯(5.67g，22.3mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(100mL)中，加入醋酸钾(1.64g，16.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(456mg，558μmol)。反应液于氮气保护下100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到叔丁基(3-(环丁基硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(2.20g)。
MS m/z(ESI):406.2[M+H]+.
步骤2：反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丁基硫烷基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将叔丁基(3-(环丁基硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(2.20g，5.43mmol)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(1.71g，4.93mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入碳酸钠水溶液(2M，7.4mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(403mg，493μmol)，反应液于90℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丁基硫烷基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(1.50g)。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
步骤3：反式-异丙基(4-(5-(4-氨基-2-(环丁硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丁基硫烷基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(1.50g，2.75mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入盐酸/甲醇溶液(4M，41.2mL)。反应液25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)和二氯甲烷(150mL，50mL*3)萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到反式-异丙基(4-(5-(4-氨基-2-(环丁硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(1.10g，粗品)。
MS m/z(ESI):446.3[M+H]+.
步骤4：反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丁硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(4-氨基-2-(环丁硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(1.10g，2.47mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入亚硝酸叔丁酯(764mg，7.41mmol，881μL)。反应液-30℃氮气保护下搅拌反应0.5小时，然后加入溴化亚铜(885mg，6.17mmol，188μL)，反应液25℃下搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)和乙酸乙酯(450mL，150mL*3)萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1得到反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丁硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(800mg)。
MS m/z(ESI):509.0；511.1[M+H]+.
步骤5：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丁硫基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丁硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(400mg，785μmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(171mg，942μmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入醋酸钾(231mg，2.36mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(71.1mg，78.5μmol)。反应液10℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丁硫基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(330mg)。MS m/z(ESI):610.3[M+H]+.
步骤6：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丁硫基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-(环丁硫基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(100mg，164μmol)溶于无水甲醇(1.50mL)中，加入盐酸/甲醇(4M，3mL)。反应液在25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入氨水调节pH至8。经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(50％-70％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丁硫基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(35.54mg)。
MS m/z(ESI):526.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.75(s,1H),8.60(s,1H),7.61(s,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),7.02(br d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,1H),4.81-4.68(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.32-3.29(m,1H),2.97-2.81(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.19(s,3H),2.11(br d,J＝12.4Hz,2H),2.03-1.95(m,4H),1.93-1.87(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.39-1.26(m,2H),1.17-1.05(m,6H).
实施例9：反式-异丙基(4-(5-(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：1-(2-溴-5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-碘苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(480mg，1.29mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(173mg，1.55mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(61.4mg，64.7μmol)和碳酸铯(1.26g，3.88mmol)。反应液于85℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅,乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化得到1-(2-溴-5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(400mg)。
MS m/z(ESI):355.8[M+H]+.
步骤2：1-(5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(200mg，565μmol)和双联频哪醇硼酸酯(717mg，2.82mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(40.0mg，56.5μmol)和醋酸钾(277mg，2.82mmol)。反应液于100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，然后经薄层色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得到1-(5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(80.0mg)。
MS m/z(ESI):401.8[M+H]+.
步骤3：反式-异丙基(4-(5-(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将1-(5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(80.0mg，199μmol)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(104mg，104μmol)溶于二氧六环(5mL)和碳酸钠水溶液(2M，1ml)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(16.28mg，19.93μmol)。反应液100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。在反应液中加入15mL乙酸乙酯(5mL*3)和10mL水，有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(PhenomenexGemini-NX柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水和10mM碳酸氢铵)和乙腈的极性递减(40％-50％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(4-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(11.71mg)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.22-8.16(m,1H),7.97(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(br d,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.46(br d,J＝8.5Hz,1H),5.87-5.84(m,1H),4.80-4.68(m,2H),3.74(s,2H),3.57(s,3H),3.30-3.23(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.12(s,5H),1.91(br d,J＝10.5Hz,2H),1.60-1.45(m,2H),1.40-1.31(m,2H),1.28(s,6H),1.18-1.05(m,6H).
实施例10：反式-异丙基(4-(5-(4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：1-(2-溴-5-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-碘苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(480mg，1.29mmol)和1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(173mg，1.55mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(61.4mg，64.7μmol)和碳酸铯(1.26g，3.88mmol)。反应液于85℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，然后经以柱层析纯化(二氧化硅,乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到1-(2-溴-5-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(200mg)。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+.
步骤2：1-(5-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将1-(2-溴-5-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(100mg，268.65μmol)和双联频哪醇硼酸酯(341.10mg，1.34mmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(19.1mg，26.9μmol)和醋酸钾(132mg，1.34mmol)。反应液于100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干，然后经薄层色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得到产物1-(5-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(50mg)。
MS m/z(ESI):419.7[M+H]+.
步骤3：反式-异丙基(4-(5-(4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将1-(5-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇(20.0mg，47.7μmol)和反式-异丙基(4-(5-溴噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(24.9mg，71.6μmol)溶于二氧六环(4mL)和碳酸钠水溶液(2M，1mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(3.90mg，4.77μmol)。反应液100℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。在反应液中加入15mL乙酸乙酯(5mL*3)和10mL水，有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(46％-66％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(9.32mg)。
MS m/z(ESI):560.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.93(s,1H),7.89-7.82(m,1H),7.75(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.03(br d,J＝7.5Hz,1H),6.51-6.38(m,2H),4.96-4.81(m,1H),4.79-4.68(m,3H),4.47-4.33(m,2H),3.73(s,2H),3.31-3.25(m,1H),2.93-2.76(m,1H),2.09(br d,J＝11.3Hz,2H),1.96-1.81(m,2H),1.63-1.45(m,2H),1.40-1.31(m,2H),1.28(s,6H),1.19-1.05(m,6H).实施例11：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙烷磺酰亚胺基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基硫基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丙基硫基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(300mg，605μmol)和1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(270mg，3.03mmol)溶于二甲基亚砜(600μl)中，加入L-羟脯氨酸(39.7mg，303μmol)、碘化亚铜(115mg，605μmol)和磷酸钾(386mg，1.82mmol)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基硫基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(135mg)。
MS m/z(ESI):504.3[M+H]+。
步骤2：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙烷磺酰亚胺基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基硫基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(50.0mg，99.3μmol)溶于氨甲醇溶液(7M，850μl)中，加入二乙酰氧基碘苯(480mg，1.49mmol)，反应液于-20℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经制备液相色谱纯化(YMC-Pack CN C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙烷磺酰亚胺基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(20.00mg)。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64-7.58(m,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(br d,J＝7.7Hz,1H),6.82(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),6.19(t,J＝5.7Hz,1H),4.74(td,J＝6.2,12.4Hz,1H),4.50(s,1H),4.14(s,1H),3.29(br d,J＝4.4Hz,1H),3.00(d,J＝5.9Hz,2H),2.87(tt,J＝3.4,11.9Hz,1H),2.29-2.19(m,1H),2.11(br d,J＝11.9Hz,2H),1.90(br d,J＝9.9Hz,2H),1.63-1.47(m,2H),1.40-1.25(m,2H),1.22-1.11(m,12H),0.88-0.73(m,4H).实施例12：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：N-(4-溴-3-环丙基磺酰基-苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(4-溴-3-环丙基硫烷基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.2g，15.10mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，然后将溶于二氯甲烷(85mL)的间氯过氧苯甲酸(12.27g，60.42mmol)慢慢滴入反应液。反应液25℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干，加入饱和碳酸钠(30mL)和90mL二氯甲烷(30mL*3)进行萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到产物N-(4-溴-3-环丙基磺酰基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g)。
MS m/z(ESI):320.0[M+H-叔丁基]+；
步骤2：N-[3-环丙基磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(4-溴-3-环丙基磺酰基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g，11.69mmol)和双联频哪醇硼酸酯(11.88g，46.78mmol)溶于四氢呋喃(130mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(954.97mg，1.17mmol)和乙酸钾(3.44g，35.08mmol)。反应液100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入300mL二氯甲烷(100mL*3)和50mL水，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：四氢呋喃＝2：1)得到N-[3-环丙基磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(4.4g)。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+；
步骤3：反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将N-[3-环丙基磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.07mmol)和反式-异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)环己基]氨基甲酸酯(969.48mg，2.79mmol)溶于水(3mL)和二氧六环(30mL)中，然后在通氮气条件下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(227.98mg，279.17μmol)和碳酸钠(887.67mg，8.38mmol)。反应液100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：四氢呋喃＝3：1)得到反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(1.25g)。
MS m/z(ESI):564.3[M+H]+；
步骤4：反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(1.25g，2.22mmol)溶于甲醇(12mL)中，加入盐酸/二氧六环(11.09mL)。反应液30℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干。加入饱和碳酸钠5mL，向反应液中加入9mL二氯甲烷(3mL*3)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(900mg)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+；
步骤5：反式-异丙基N-[4-[5-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(900mg，1.94mmol)溶于乙腈(30mL)中，在0℃加入亚硝酸叔丁酯(600.55mg，5.82mmol)，反应液30℃搅拌反应1小时。将溴化亚铜在0℃加入到反应液，反应液30℃搅拌反应15小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干。加入饱和氯化铵50mL，向反应液中加入90mL二氯甲烷(30mL*3)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：2)得到反式-异丙基N-[4-[5-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(578mg)。
MS m/z(ESI):529.1[M+H]+；
步骤6：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(50.0mg，97.2μmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(26.0mg，291μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，加入碳酸铯(95.0mg，292μmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8.81mg，9.72μmol)。反应液在氮气保护下于100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入水(3mL)，用乙酸乙酯(9mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(45％-65％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(17.34mg)。
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.59(s,1H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(br d,J＝7.5Hz,1H),6.91(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.36(t,J＝5.6Hz,1H),4.74(td,J＝6.4,12.5Hz,1H),4.51(br s,1H),3.29-3.20(m,1H),3.01(d,J＝5.8Hz,2H),2.96-2.81(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.12(br d,J＝11.8Hz,1H),1.90(br d,J＝10.3Hz,2H),1.62-1.46(m,2H),1.41-1.25(m,2H),1.18-1.14(m,12H),0.97-0.90(m,2H),0.90-0.83(m,2H).
实施例13：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
将反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(150mg，284μmol)和2-甲基丙烷-1,2-二醇(128mg，1.42mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入醋酸钯(6.38mg，28.4μmol)、2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(12.1mg，28.4μmol)和碳酸铯(278mg，853μmol)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤浓缩至干，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(6mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，制备型高效液相色谱纯化(YMC-Actus Triart柱，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度)(使用水(含有0.05％氨水和10mmol的碳酸氢铵)和乙腈的极性递减(45％-65％)的混合物作为洗脱液)冻干后得反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(15.97mg)。MS m/z(ESI):537.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.68(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.31(dd,J＝2.7,8.6Hz,1H),7.02(br d,J＝7.7Hz,1H),4.78-4.69(m,2H),3.84(s,2H),3.33-3.27(m,1H),2.93(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.13(br d,J＝12.0Hz,2H),1.91(br d,J＝9.9Hz,2H),1.63-1.50(m,2H),1.39-1.27(m,2H),1.22(s,6H),1.16-1.05(m,6H),1.01-0.86(m,4H).
实施例14:反式-异丙基N-[4-[5-[2-环丙基磺酰基]-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：(4-硝基苯基)噻唑的合成：
将4-硝基苯硼酸(10g，59.91mmol)和2-溴噻唑(11.10g，67.70mmol)溶于甲苯(40mL)、水(16mL)和二氧六环(40mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(2.93g，3.59mmol)和碳酸钠(15.87g，149.77mmol)。反应液于80℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到(4-硝基苯基)噻唑(4.44g)。
MS m/z(ESI):206.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.27(m,2H),8.26-8.16(m,2H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H).
步骤2：5-溴-2-(4-硝基苯基)噻唑的合成：
将(4-硝基苯基)噻唑(4.2g，20.37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后将溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)的N-溴代丁二酰亚胺(10.88g，61.12mmol)慢慢滴入反应液。反应液80℃搅拌反应15分钟。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入1L水，然后抽滤，滤饼用50mL甲醇进行洗涤，得到5-溴-2-(4-硝基苯基)噻唑(5.38g)。
MS m/z(ESI):285.0,287.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35-8.27(m,2H),8.17-8.10(m,3H).
步骤3：4-(5-溴噻唑-2-基)苯胺的合成
将5-溴-2-(4-硝基苯基)噻唑(5.38g，18.87mmol)溶于乙醇(125mL)、四氢呋喃(125mL)和水(62.5mL)中，加入铁粉(5.27g，94.35mmol)和氯化铵(5.05g，94.35mmol)。反应液80℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到4-(5-溴噻唑-2-基)苯胺(2.8g)。
MS m/z(ESI):255.0,257.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.69(m,1H),7.62-7.44(m,2H),6.71-6.53(m,2H),5.77(s,2H).
步骤4：异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯的合成：
将4-(5-溴噻唑-2-基)苯胺(2.0g，7.84mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在0℃下加入溶于二氯甲烷(200mL)的氯甲酸异丙酯(1.44g，11.76mmol)，加入吡啶(3.72g，47.03mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶。反应液30℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯(2.55g)。
MS m/z(ESI):341.0,343.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),4.91(spt,J＝6.2Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤5：异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]苯基]氨基甲酸酯的合成：
将异丙基N-[4-(5-溴噻唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯(850mg，2.49mmol)和N-[3-环丙基磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.11g，2.62mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)中，在氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(203.43mg，249.10μmol)和碳酸钠(792.07mg，7.47mmol)。反应液100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚:四氢呋喃＝2:1)得到异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]苯基]氨基甲酸酯(670mg)。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+；
步骤6：异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]苯基]氨基甲酸酯的合成：
将异丙基N-[4-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基磺酰基-苯基]噻唑-2-基]苯基]氨基甲酸酯(670mg，1.22mmol)溶于甲醇(6mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M，6.10mL)。反应液30℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干。加入饱和碳酸钠5mL，向反应液中加入9mL二氯甲烷(3mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]苯基]氨基甲酸酯(590mg)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+；
步骤7：反式-异丙基N-[4-[5-[2-环丙基磺酰基]-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将反式-异丙基N-[4-[5-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(100mg，216μmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(250mg，1.08mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入碳酸铯(211mg，647μmol)。反应液80℃搅拌反应24小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤减压浓缩至干，然后经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减(43％-63％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基N-[4-[5-[2-环丙基磺酰基]-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸酯(8.00mg)。
MS m/z(ESI):546.1[M+H]+；
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.11-6.98(m,3H),4.74(td,J＝6.0,12.4Hz,1H),4.14-3.97(m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.12(br d,J＝11.3Hz,2H),1.91(br d,J＝10.3Hz,2H),1.62-1.48(m,2H),1.41-1.26(m,2H),1.16(d,J＝6.0Hz,6H),1.00-0.81(m,4H).
实施例15：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((2,2-二氟-3-羟丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
将反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(50.0mg，94.8μmol)和3-氨基-2,2-二氟丙醇(15.8mg，142μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(8.59mg，9.48μmol)和碳酸铯(92.7mg，284μmol)。反应液于100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入水(5mL)，用二氯甲烷(9mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(Gemini NX C18柱：5μm二氧化硅，10mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(40％-60％)的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((2,2-二氟-3-羟丙基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(31.32mg)。
MS m/z(ESI):558.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.65-7.57(m,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),6.81(t,J＝6.5Hz,1H),5.61(t,J＝6.1Hz,1H),4.74(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),3.78-3.53(m,4H),3.31-3.27(m,1H),2.99-2.83(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.12(br d,J＝12.0Hz,2H),1.91(br d,J＝10.3Hz,2H),1.62-1.47(m,2H),1.40-1.26(m,2H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H),1.00-0.81(m,4H).
实施例16：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：反式-3-(环丙基磺酰基)-4-(2-((4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯甲酸乙酯的合成
将反式-异丙基(4-(5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(200mg，379μmol)溶于无水乙醇(3mL)中，加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(27.8mg，37.9μmol)和三乙胺(158μl，1.14mmol)。反应液用一氧化碳置换3次并在一氧化碳保护下于70℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤浓缩至干，加入水(2mL)，用乙酸乙酯(6mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到反式3-(环丙基磺酰基)-4-(2-((4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯甲酸乙酯(160mg)。
MS m/z(ESI):521.1[M+H]+.
步骤2：反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将反式-3-(环丙基磺酰基)-4-(2-((4-((异丙氧基羰基)氨基)环己基)噻唑-5-基)苯甲酸乙酯(60.0mg，115μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，在氮气保护下于0℃下加入甲基碘化镁(3M，230μl，691μmol)。反应液于25℃搅拌反应3小时。LCMS检测反应完毕。将反应液慢慢倒入饱和氯化铵溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备型高效液相色谱纯化(YMC-Actus Triart柱，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度)(使用水(含有0.05％氨水和10mmol的碳酸氢铵)和乙腈的极性递减(44％-64％)的混合物作为洗脱液)冻干后得到反式-异丙基(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基甲酸酯(28.27mg)。
MS m/z(ESI):507.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝2.0,7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(br d,J＝7.8Hz,1H),5.39(s,1H),4.74(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),3.33-3.26(m,1H),2.95(tt,J＝3.5,11.9Hz,1H),2.47-2.38(m,1H),2.14(br d,J＝12.1Hz,2H),1.92(br d,J＝10.0Hz,2H),1.66-1.52(m,2H),1.47(s,6H),1.40-1.28(m,2H),1.16-1.15(m,6H),1.03-0.84(m,4H).
实施例17：异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己基]氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：N-[4-(4-羟基-2-吡啶基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-溴-4-羟基吡啶(1.80g，10.4mmol)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.02g，15.5mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)和水(2mL)中，氮气保护加入氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(407mg，517μmol)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(493mg，1.03mmol)和磷酸钾(4.39g，20.7mmol)。反应液呈现黄色悬浮液，在80℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝5：1)得N-[4-(4-羟基-2-吡啶基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.79mmol)。
MS m/z(ESI):291.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.71(d,J＝7.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),6.40(dd,J＝2.4,7.2Hz,1H),6.34(dt,J＝1.5,3.1Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),2.58(br d,J＝18.3Hz,1H),2.53-2.46(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.46(s,9H).
步骤2：[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烯-1-基]-4-吡啶基]三氟甲磺酸盐的合成
将N-[4-(4-羟基-2-吡啶基)环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g,3.62mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.94g,5.42mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.10g,10.85mmol,1.51mL)。反应液呈现黄色悬浮液在25℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烯-1-基]-4-吡啶基]三氟甲磺酸盐(1.50g,3.55mmol)。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]+.
步骤3：N-[4-[4-[4-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将[2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烯-1-基]-4-吡啶基]三氟甲磺酸盐(800mg，1.89mmol)和3-环丙基磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(735mg，2.27mmol)溶于无水二氧六环(10mL)和乙醇(10mL)中，氮气保护下加入四三苯基膦钯(219mg，190μmol)、氟化钾(330mg，5.68mmol)和碳酸钾溶液(2M，2.84mL)。反应液呈现黑色悬浮液，在100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：四氢呋喃＝3：1)得N-[4-[4-[4-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(860mg)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
步骤4：叔丁基(4-(4-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯的合成
将N-[4-[4-[4-(4-氨基-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(430mg，916μmol)溶于乙腈(10mL)中，氮气保护下加入亚硝酸叔丁酯(283mg，2.75mmol，327μL)，反应液在-30℃下反应1小时。然后加入溴化亚铜(328mg，2.29mmol)，反应液呈现黄色悬浮液在25℃搅拌反应15小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取两次。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得叔丁基(4-(4-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(200mg)。
MS m/z(ESI):533.1,535.1[M+H]+.
步骤5：4-[4-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-胺的合成
将叔丁基(4-(4-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(180mg，337μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(770mg，6.75mmol，500μL)。反应液呈现黄色悬浮液在25℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。加入饱和碳酸钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取两次。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品4-[4-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-胺(150mg，粗品)。
MS m/z(ESI):433.0,435.0[M+H]+.
步骤6：异丙基N-[4-[4-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸酯的合成
将4-[4-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-胺(150mg，346μmol)和氯甲酸异丙酯(63.6mg，519μmol，72μL)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，氮气保护下0℃加入4-二甲氨基吡啶(84.6mg，692μmol)和N，N-二异丙基乙胺(89.5mg，692μmol，120μL)。反应液呈现浅黄色悬浮液在25℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。经薄层色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得化合物异丙基N-[4-[4-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸酯(150mg)。
MS m/z(ESI):519.1,521.1[M+H]+.
步骤7：异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己-3--1-基]氨基甲酸酯的合成
将异丙基N-[4-[4-(4-溴-2-环丙基磺酰基-苯基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-基]氨基甲酸酯(150mg，289μmol)和5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-胺(57.6mg，318μmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，氮气保护下加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(26.2mg，28.9μmol)和醋酸钾(28.3mg，289μmol)。反应液呈现黑色悬浮液在100℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。经薄层色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己-3--1-基]氨基甲酸酯(120mg)。
MS m/z(ESI):620.3[M+H]+.
步骤8：异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己-3--1-基]氨基甲酸酯(100mg，161μmol)溶于无水乙醇(5mL)中，氢气保护下加入10％钯碳。反应液呈现黄色悬浮液在25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤后减压浓缩至干得粗品异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己基]氨基甲酸酯(100mg，粗品)。
MS m/z(ESI):622.3[M+H]+.
步骤9：异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己基]氨基甲酸酯的合成
将异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己基]氨基甲酸酯(100mg，161μmol)溶于无水甲醇(5mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(138mg，804μmol)。反应液呈现黄色悬浮液在50℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。加入饱和碳酸钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取两次。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(YMCCHIRALAmylose-C柱，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)得异丙基N-[4-[4-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基]-2-吡啶基]环己基]氨基甲酸酯(8.00mg)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.85(s,1H),8.98(s,1H),8.48-8.44(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.39(s,1H),7.27(s,1H),7.22-7.16(m,2H),6.99(br d,J＝7.5Hz,1H),5.65-5.63(m,1H),4.79-4.71(m,1H),,2.77-2.60(m,1H),2.31(ddd,J＝3.1,4.8,12.7Hz,1H),2.20(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.74-1.55(m,5H),1.31(br d,J＝11.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.0Hz,6H),0.95-0.87(m,2H),0.86-0.79(m,2H).
实施例18和19：反式-异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己基)氨基甲酸酯和顺式-异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
合成方法
步骤1：(4-(6-羟基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(4.50g，13.9mmol)和4-溴-6-羟基嘧啶(2.44g，13.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(3mL)中，加入磷酸钾(8.87g，41.8mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(548mg，696μmol)和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(664mg，1.39mmol)。反应液于氮气保护下80℃搅拌反应36小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到(4-(6-羟基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g)。
MS m/z(ESI):292.2[M+H]+.
步骤2：6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯的合成
将(4-(6-羟基嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.47mmol，75％纯度)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(2.18g，21.6mmol，3mL)和三氟甲磺酸酐(5.13g，18.2mmol，3mL)，反应液于-78℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，向反应液中加入600mL二氯甲烷(200mL*3)和水(200mL)，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(600mg，粗品)。
MS m/z(ESI):368.0[M+H-Boc]+.
步骤3：叔丁基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基氨基甲酸酯的合成
将6-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(600mg，850μmol，60％纯度)和N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(414mg，850μmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入碳酸钠水溶液(2M，1.28mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(69.4mg，85.0μmol)。反应液80℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：四氢呋喃＝2：1)得到叔丁基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基氨基甲酸酯(330mg)。
MS m/z(ESI):635.2[M+H]+.
步骤4：N-(4-(6-(4-氨基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
将叔丁基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基氨基甲酸酯(330mg，520μmol)溶于甲醇(4mL)中，加入盐酸/甲醇(4M，6mL)。反应液25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(9mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到N-(4-(6-(4-氨基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(260mg，粗品)。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
步骤5：异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯的合成
将N-(4-(6-(4-氨基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(220mg，488μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯甲酸异丙酯(35.9mg，293μmol，40.7μL)和N,N-二异丙基乙胺(126mg，977μmol，170μL)。反应液25℃搅拌反应1小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，加入饱和碳酸钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(9mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(130mg)。
MS m/z(ESI):537.9[M+H]+.
步骤6：反式-异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己基)氨基甲酸酯和顺式-异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己基)氨基甲酸酯的合成
将异丙基(4-(6-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)嘧啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸酯(130mg，242.25μmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入湿钯碳(130mg，242μmol，10％纯度)。反应液在氢气氛围中25℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(YMC-Actus Triart C18：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减(40％-60％)的混合物作为洗脱液)纯化得到两个化合物。其中峰1(实施例18，2mg)，Rt＝1.43min；峰2(实施例19，2mg)，Rt＝0.83min。
实施例18：
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝9.10-9.00(m,1H),7.91(br s,1H),7.65-7.52(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),5.80(s,1H),4.84-4.77(m,1H),3.56-3.39(m,2H),2.80-2.67(m,1H),2.31(s,3H),2.14-2.02(m,4H),1.84-1.68(m,2H),1.50-1.35(m,2H),1.24-1.18(m,6H),1.22-1.17(m,2H),1.14-1.06(m,2H).
实施例19：
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝9.18-8.98(m,1H),7.91(br s,1H),7.66-7.53(m,2H),7.47-7.38(m,1H),5.81(s,1H),4.85-4.78(m,1H),3.86(br s,1H),3.55-3.44(m,1H),2.87(br t,J＝10.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.14-1.66(m,1H),2.14-1.66(m,7H),1.29-1.23(m,6H),1.23-1.19(m,2H),1.13-1.08(m,2H).
实施例20：N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
合成方法
步骤1：4-(2-(4-氨基苯基)噻唑-5-基)-3-(环丙硫基)苯胺的合成
将3-(环丙硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(350mg，1.20mmol)和4-(5-溴噻唑-2-基)苯胺(307mg，1.20mmol)溶解于无水二氧六环(15mL)和无水乙醇(15mL)中，加入碳酸钠水溶液(2M，1.8mL)。氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯(139mg，120μmol)和氟化钾(69.8mg，1.20mmol)。反应液于100℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应液过滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝50:1)，得到4-(2-(4-氨基苯基)噻唑-5-基)-3-(环丙硫基)苯胺(300mg)。
MS m/z(ESI):339.9[M+H]+。
步骤2：5-(4-溴-2-(环丙基硫基)苯基)-2-(4-溴苯基)噻唑的合成
将4-(2-(4-氨基苯基)噻唑-5-基)-3-(环丙硫基)苯胺(250mg，736μmol)溶于无水乙腈(30mL)中。在0℃和氮气保护下慢慢加入亚硝酸叔丁酯(456mg，4.42mmol)。反应液于25℃搅拌1小时。在氮气保护下加入溴化亚铜(423mg，2.95mmol)，反应液于25℃接着搅拌15小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用二氯甲烷(150mL)萃取3次，二氯甲烷相合并后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干。经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得到5-(4-溴-2-(环丙基硫基)苯基)-2-(4-溴苯基)噻唑(125mg)。
MS m/z(ESI):465.7,467.7,469.7[M+H]+。
步骤3：5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)-2-(4-溴苯基)噻唑的合成
将5-(4-溴-2-(环丙基硫基)苯基)-2-(4-溴苯基)噻唑(125mg，268μmol)和间氯过氧苯甲酸(231mg，1.07mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)中。反应液于25℃搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将饱和碳酸钠溶液(20mL)加到反应液中。然后用二氯甲烷(120mL)萃取3次。将有机相合并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)-2-(4-溴苯基)噻唑(60.0mg)。
MS m/z(ESI):497.9,499.9,501.9[M+H]+。
步骤4：N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将(5-(4-溴-2-(环丙基磺酰基)苯基)-2-(4-溴苯基)噻唑(60.0mg，120μmol)和5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(47.9mg，264μmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中。在氮气保护下加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(10.9mg，12.0μmol)和乙酸钾(47.2mg，481μmol)。反应液于100℃搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。得到N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，粗品)。
MS m/z(ESI):700.3[M+H]+。
步骤5：N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
将N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，143μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸(123mg，714μmol)。反应液于50℃搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干。加入饱和碳酸氢钠(5mL)，然后用二氯甲烷(15mL)萃取三次。二氯甲烷相合并后，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干。经制备型高效液相色谱纯化(YMC-Actus Triart柱，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度)(使用水(含有0.05％氨水和10mmol的碳酸氢铵)和乙腈的极性递减(40％-60％)的混合物作为洗脱液),冻干后得到N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(5.23mg)。
MS m/z(ESI):532.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.13-11.59(m,2H),9.07(s,1H),8.77(s,1H),8.12(s,1H),7.86-7.73(m,3H),7.64(br d,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.30(m,3H),5.65(br d,J＝3.8Hz,2H),3.31-3.29(m,1H),2.20(s,6H),1.06-0.88(m,4H).
实施例21：反式-N-(4-(2-((4-)((1H-吡唑-3-基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
合成方法
步骤1：反式-N-(4-(2-((4-氨基环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将N-(3-(环丙基磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(1.2g，2.46mmol)和反式-4-(5-溴噻唑-2-基)环己胺(643.1mg，2.46mmol)溶于无水二氧六环(5mL)中，氮气保护下加入[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(201.1mg，2.46mmol)和碳酸钠水溶液(4M，1.9mL)。反应液呈现黑色悬浮液，在100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。经柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到反式-N-(4-(2-((4-氨基环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(450mg)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
步骤2：反式-N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(2-((4-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基]氨基]环己基)噻唑-5-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺的合成
将反式-N-(4-(2-((4-氨基环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(100mg，185μmol)和3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(24.0mg，277μmol)溶于无水叔戊醇(3mL)中。在氮气保护下加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16.7mg，18.5μmol)和碳酸铯(180mg，554μmol)。反应液于120℃搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干后，加入水(3mL)用乙酸乙酯(9mL)萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经柱薄层色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝15:1)，得到反式N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(2-((4-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基]氨基]环己基)噻唑-5-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(15.0mg)。
MS m/z(ESI):692.3[M+H]+。
步骤3：反式-N-(4-(2-((4-((1H-吡唑-3-基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
将反式-N-(3-(环丙基磺酰基)-4-(2-((4-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基]氨基]环己基)噻唑-5-基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(15.0mg，21.7μmol)溶于甲醇(0.5mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M，1mL)。反应液于30℃搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干。经制备型高效液相色谱纯化(YMC-Actus Triart柱，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度)(使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减(20％-40％)的混合物作为洗脱液)冻干后得到反式-N-(4-(2-((4-((1H-吡唑-3-基)氨基)环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.06mg)。
MS m/z(ESI):524.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.85(br s,1H),9.04(s,1H),8.34(br s,1H),8.05(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.36-7.19(m,2H),5.60(s,1H),5.39(d,J＝2.2Hz,1H),4.91(brs,1H),3.07-3.00(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.34(ddd,J＝4.9,7.9,12.7Hz,1H),2.16(s,3H),2.10(br t,J＝12.5Hz,4H),1.63-1.50(m,2H),1.32-1.19(m,2H),0.99-0.88(m,2H),0.88-0.80(m,2H).实施例22：反式-N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)吡啶-2-胺的合成
合成方法
步骤1：反式-N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)吡啶-2-胺的合成
将反式-N-(4-(2-((4-氨基环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(60.0mg，111μmol)和2-溴吡啶(52.5mg，332μmol)溶于无水叔戊醇(3mL)中。在氮气保护下加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(19.3mg，21.3μmol)和碳酸铯(108mg，332μmol)。反应液于100℃搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干后，加入水(3mL)，用乙酸乙酯(9mL)萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到化合物反式-N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)吡啶-2-胺(45.0mg)
MS m/z(ESI):619.1[M+H]+。
步骤2：反式-N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)吡啶-2-胺的合成
将反式-N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)吡啶-2-胺(30mg，48.5μmol)溶于甲醇(1mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M，1mL)。反应液于30℃搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应体系旋干。经制备型高效液相色谱纯化(YMC-Actus Triart柱，5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度)(使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减(20％-40％)的混合物作为洗脱液)冻干后得到反式-N-(4-(5-(2-(环丙基磺酰基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)吡啶-2-胺(12.87mg)。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.87(br s,1H),9.04(s,1H),8.10(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.68-7.60(m,2H),7.39-7.28(m,2H),6.59-6.33(m,3H),5.64(s,1H),3.83-3.64(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.20(s,3H),2.19-2.05(m,3H),2.13-1.85(m,1H),1.73-1.57(m,2H),1.45-1.28(m,2H),1.01-0.93(m,2H),0.92-0.84(m,2H).
实施例23：反式-1-[[4-[5-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇的合成
合成方法
步骤1：反式-1-((4-(5-(2-(环丙基磺酰)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇的合成
将反式-N-(4-(2-((4-氨基环己基)噻唑-5-基)-3-(环丙基磺酰基)苯基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-胺(90.0mg，166μmol)和1-溴-2-甲基丙烷-2-醇(76.3mg，498μmol)溶于二甲亚砜(300μL)中，加入碳酸铯(162mg，498μmol)。反应液100℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入90mL二氯甲烷(30mL*3)和150mL水，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经薄层色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到反式-1-((4-(5-(2-(环丙基磺酰)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(15.0mg)。
MS m/z(ESI):614.4[M+H]+。
步骤2：反式-1-[[4-[5-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇的合成
将反式-1-((4-(5-(2-(环丙基磺酰)-4-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)噻唑-2-基)环己基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇(14.0mg，22.8μmol)溶于甲醇(1.5mL)中，然后将一水合对甲苯磺酸(19.6mg，114μmol)加入反应液。反应液50℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完毕。减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(YMC-Actus TriartC18柱：5μm二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到反式-1-[[4-[5-[2-环丙基磺酰基]-4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇(3.42mg)。
MS m/z(ESI):530.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.87(br s,1H),9.06(s,1H),8.09(br s,1H),7.68-7.58(m,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),5.63(s,1H),4.76-3.96(m,1H),3.59-3.46(m,1H),3.30-3.10(m,2H),2.95(br t,J＝12.0Hz,1H),2.43-2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.13(br d,J＝13.3Hz,2H),2.01(br d,J＝13.3Hz,2H),1.64-1.43(m,2H),1.25(br s,1H),1.09(s,6H),1.01-0.79(m,4H).
生物学活性及相关性质测试例
测试实施例1：人淋巴瘤细胞Daudi、人胚肺细胞WI-38增殖抑制试验
试验原理简介：将待测RAD51抑制剂与癌细胞共孵育一段时间后，采用基于细胞内ATP含量定量检测的细胞增殖计数方法来测量待测化合物对细胞增殖的影响。
材料与细胞：Daudi细胞购于ATCC；WI-38细胞购于ATCC；胎牛血清、EMEM、RPMI1640培养基和青霉素-链霉素购于Gibco公司(美国)，96孔板购于康宁公司(美国)，Cell-TiterGlo试剂购于普洛麦格公司(美国)。
细胞培养：Daudi细胞用含10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素的1640培养液；WI-38细胞用含10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素的EMEM培养液，于37℃、5％CO2条件下培养。处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞增殖活性检测：利用Cell-Titer Glo试剂检测化合物对Daudi及WI-38细胞株增殖的抑制活性。调整细胞浓度接种96孔板，置于37℃、5％CO2条件下培养24小时。将待测化合物用DMSO及培养基依次梯度稀释并转移至细胞板中，化合物最高终浓度为25μM，3倍梯度稀释，共10个浓度。实验另设阴性对照组和阳性对照组分别作为Bottom和Top。阴性对照组未种细胞，仅加同体积培养基，其他操作与实验组一致；阳性对照组为正常种细胞，但不加测试化合物，仅加同体积的DMSO，其他操作与实验组一致；置于37℃、5％CO2条件下继续培养7天。加入Cell-Titer Glo试剂，检测细胞活性。
数据分析：
计算％Compound inhibition并拟合化合物IC50；
％Compound inhibition＝1-100％*(Signal-Bottom)/(Top-Bottom)；
Signal表示实验组的信号值，Bottom表示阴性对照组的平均信号值，Top表示阳性对照组的平均信号值。
实验结果：
在本实验条件下，待测化合物对Daudi细胞展现出了较强的增殖抑制活性，并且相比于WI-38细胞表现出一定的选择性。待测化合物相应的抗细胞增殖活性具体见表1。
表1本发明化合物对Daudi细胞及WI-38细胞的增殖抑制活性
注：“-”代表未测定。
测试实施例2、本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性测定
一、试验材料及仪器
1.肝微粒体来源：人肝微粒体(Corning 452117)，CD-1小鼠肝微粒体(XENOTECHM1000)
2.Na2HPO4(天津市光复精细化工研究所20180130)
3.KH2PO4(天津市光复精细化工研究所20180920)
4.MgCl2(天津市光复精细化工研究所20191216)
5.NADPH(Solarbio 1216C022)
6.阳性对照化合物维拉帕米(Sigma MKBV4993V)
7.AB Sciex Triple Quad 4000液质联用仪
二、试验步骤
1.100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na2HPO4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH2PO4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直到pH值达到7.4配制成100mM的PBS缓冲液。
2.反应体系的配制
按下表配制反应体系
表2反应体系配制信息
3.将反应体系置于37℃水浴中预孵育10分钟。向反应体系中加入40μL 10mMNADPH溶液(NADPH由100mM的磷酸缓冲液溶解)，NADPH的最终浓度为1mM。用40μL磷酸缓冲液代替NADPH溶液作为阴性对照。阴性对照的作用是排除化合物自身化学稳定性的影响。
4.在反应体系中加入4μL 100μM的本发明化合物和阳性对照化合物维拉帕米启动反应，化合物的最终浓度为1μM。
5.涡旋振荡器充分混匀后，在0.5、15、30、45和60分钟分别取出50μL孵育样品，用4倍的含有内标的冰乙腈终止反应。样品在3,220g转速下离心45分钟。离心结束后转移90μL上清液到进样板，加入90μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。通过提取离子图谱检测峰面积。通过对母药消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，检测母药的体外半衰期(t1/2)。
体外半衰期(t1/2)通过斜率计算：
in vitro t1/2＝0.693/k
经上述公式计算得到的t1/2值见表3。
表3本发明化合物肝微粒体中的半衰期值
测试实施例3、本发明化合物的血浆蛋白结合率测定
一、试验材料及仪器
1.CD-1小鼠血浆(BioIVT)
2.Na2HPO4(Sigma S5136-500G)
3.NaH2PO4(Sigma S3139-500G)
4.NaCl(Sigma S5886-IKG)
5.96孔平衡透析板(HTDialysis LLC,Gales Ferry,CT，HTD96B)，平衡透析膜(MWCO 12-14K,#1101)
6.阳性对照化合物华法林
7.ABI QTrap 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液的配制：用超纯水配制浓度为14.2g/L Na2HPO4和8.77g/L NaCl的碱性溶液，用超纯水配制浓度为12.0g/L NaH2PO4和8.77g/L NaCl的酸性溶液。用酸性溶液滴定碱性溶液至pH值为7.4配制成浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液。
2.透析膜的准备：将透析膜浸泡在超纯水中60分钟以便将膜分离成两片，然后用20％乙醇浸泡20分钟，最后用透析所用缓冲液浸泡20分钟。
3.血浆的准备：将冷冻的血浆迅速在室温下解冻，然后将血浆在4℃、3,220g下离心10分钟去除凝块，并将上清收集到新的离心管中。测定和记录血浆的pH值，使用pH值为7-8的血浆。
3.含化合物的血浆样品的配制：用DMSO稀释10mM的本发明化合物或阳性对照化合物的储备液得到200μM的工作液。597μl小鼠血浆中加入3μl 200μM的化合物工作液得到终浓度为1μM的血浆样品。
4.平衡透析步骤：按照操作说明将透析装置组装起来。在透析膜的一侧加入120μL含1μM化合物的血浆样品，另一侧加入等体积的透析液(磷酸盐缓冲液)。试验设双样本。封上透析板，放入孵育装置，在37℃、5％CO2及约100rpm转速下孵育6小时。孵育结束后，去除封膜，从每个孔的缓冲液和血浆侧吸取50μl到新板的不同孔中。在磷酸盐缓冲液样品中加入50μl空白血浆，在血浆样品中加入等体积的空白磷酸盐缓冲液，然后加入300μl含内标的乙腈沉淀蛋白。涡旋5分钟，在4℃、3,220g下离心30分钟。取100μl上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
测定化合物在缓冲液侧和血浆侧的峰面积。计算化合物的血浆蛋白结合率公式如下：
％游离率＝(化合物峰面积与内标峰面积比值缓冲液侧/化合物峰面积与内标峰面积比值血浆侧)*100％
％结合率＝100％-％游离率
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。计算得到的本发明化合物的血浆蛋白结合率值见表4。
表4本发明化合物在CD-1小鼠血浆中的蛋白结合率值
| 实施例编号 | ％结合率 |
| 实施例5 | 99.9％ |
| 实施例6 | 99.9％ |
测试实施例4：药代动力学评价
小鼠药代动力学实验测定方法：
一、实验材料：CB17-SCID小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司；DMSO、HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)、PEG400(聚乙二醇400)、Vitamin E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)购自Sigma；乙腈购自Merck(USA)。
二、实验方法：雌性CB17-SCID小鼠6只(20-30g，4-6周)，随机分成2组，每组3只。第1组尾静脉注射给予化合物(5mg/kg)，溶媒5％DMSO+10％HP-β-CD的水溶液，第2组口服给予化合物，剂量为25mg/kg，溶媒为30％PEG400+10％VitaminE TPGS的水溶液。动物实验前正常喂食喂水。每组小鼠于给药前及给药后0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h进行静脉采血。收集的全血样品置于K2EDTA抗凝管中，离心5min后(4000rpm，4℃)取血浆待测。
取小鼠血浆样品10μL，加入150μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，涡旋0.5min后，离心(4700rpm，4℃)15min，上清液用含0.05％(v/v)FA的水稀释2倍，于LC-MS/MS***(AB Sciex Triple Quad 6500+)进行定量检测。在测定样品浓度时随行CB17-SCID小鼠血浆标准曲线和质控样品。对10x稀释样品，取2μL样品加入18μL的空白血浆，涡旋0.5min后，加入300μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，其余处理步骤同不稀释样品。
PK测试结果如表5所示：
表5：本发明化合物小鼠PK
Claims (18)
1.一种式(I-1)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
p选自1或2；
Q选自CR2或N；
R1选自-CONR10aR10b、-OR14或-SR15；
R10a和R10b独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R10c取代；
或者R10a和R10b与其连接的N共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R10d取代；
R10c和R10d独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14和R15独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R14a取代；
R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R2、R3、R4独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2或任选被Ra取代的以下基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
Ra选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
A选自任选被Rb取代的5-10元杂芳基；
所述Rb选自任选被Rc取代的以下基团：F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
所述Rc选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NO2、NH2或SH；
R5选自C1-C10烷基、
或-OR35；
n选自0或1；
X5选自N或CR21；
Y5、Y6独立选自NH或CHR22；
Z5、Z6独立选自O或NR23；
R17、R18、R25、R26独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基任选被R17a取代；
或者R17、R18以及它们所连接的原子X5共同形成3-10元杂环基、C3-C10环烷基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基、C3-C10环烷基或5-10元杂芳基任选被R17d取代；
R17a、R17d各自独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R17b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R17b选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被R17c取代的下列基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基；
R17c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R20、R34独立选自H或任选被R20a取代的下列基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；R20a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R20b取代；
R20b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH或C1-C3烷基；
或者R20、R34及其连接的原子共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R20c取代；
R20c独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R21、R22、R27独立选自H、C1-C10烷基或C6-C10芳基，所述C1-C10烷基或C6-C10芳基任选被R21a取代；
R21a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R23选自H、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R23a取代；
R23a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R35选自任选被R35a取代的以下基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；
R35a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R35b取代；
R35b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
或者，R4、R5及连接的原子共同形成4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选被R24a取代；
R24a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24b取代的下列基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24b选自选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R16选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R16a取代；
所述R16a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R19选自H或任选被R19a取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R19a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10a、R10b独立地选自H或任选被R10c取代的C1-C6烷基，R10c选自F、Cl、Br、I或OH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14和R15独立选自C1-C10烷基或C3-C10环烷基，所述C1-C10烷基或C3-C10环烷基任选被R14a取代，R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自任选被Rb取代的5-6元杂芳基，Rb选自F、Cl、Br、I、OH或C1-C10烷基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自
R20、R34独立选自H、吡唑基、三氮唑基或吡啶基，所述吡唑基、三氮唑基或吡啶基任选被R20a取代。
6.一种式(I-2)所示化合物或其药学上可接受的盐：
R5选自C1-C10烷基、OR35或
所述C1-C10烷基任选被选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；
R35选自任选被R35a取代的以下基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；
R35a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R35b取代；
R35b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
R36、R37独立选自H或任选被R36a取代的下列基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基或C3-C10环烷基；
R36a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R36b取代；
R36b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
或者，R5与R4及其连接的原子共同形成4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选被R24a取代；
R24a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24b取代的下列基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24b选自选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自
-CONR10aR10b、
-OR14或-SR15；
R7选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R7a取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R8选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R8a取代；
R8a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R9选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R9a取代；
R9a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R10a和R10b独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R10c取代；
或者R10a和R10b与其连接的N共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R10d取代；
R10c和R10d独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11、R12、R13独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R11a取代；
或者R11与R12以及它们所连接的原子共同形成3-10元杂环基或C3-C10环烷基，所述3-10元杂环基或C3-C10环烷基任选被R11a取代；
R11a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R14和R15独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R14a取代；
R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
且p、Q、R3、R4、A、R16和R19如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自
R7选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R7a取代；R8选自H或任选被R8a取代的C1-C6烷基，R9选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R9a取代。
8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R5选自C1-C6烷基、OR35或
所述C1-C6烷基任选被选自F、Cl、Br、I或OH的基团取代；R35选自C1-C10烷基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基或5-10元杂芳基任选被R35a取代；R36、R37独立选自H或任选被R36a取代的以下基团：C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
9.根据权利要求6-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自任选被Rb取代的噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、三氮唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
10.一种式(I-3)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自
-CONR10aR10b、
-OR14或-SR15；
R7选自
C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R7a取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R7c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R7c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R8选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R8a取代；
R8a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R8c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R8c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R9选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R9a取代；
R9a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R9c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R9c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R10a和R10b独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R10c取代；
或者R10a和R10b与其连接的N共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R10d取代；
R10c和R10d独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11、R12、R13独立选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R11a取代；
或者R11与R12以及它们所连接的原子共同形成3-10元杂环基或C3-C10环烷基，所述3-10元杂环基或C3-C10环烷基任选被R11a取代；
R11a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R11c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R11c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R14和R15独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R14a取代；
R14a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R14c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R14c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点；
X1、X2、X3、Y2、Y3、Z1独立选自CR或N；
Y1、Z3独立选自O、NH或S；
m选自0、1或2；
p选自1或2；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被Ri取代；
所述Ri选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
L1选自苯基、5-10元杂芳基、C7-C12螺环基、C6-C12并环基、C5-C12桥环基、7-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、3-10元单杂环基或5-12元桥杂环基；所述5-10元杂芳基、7-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、3-10元单杂环基或5-12元桥杂环基含有1～3个杂原子，所述杂原子选自O、N、S；所述苯基、5-10元杂芳基、C7-C12螺环基、C6-C12并环基、C5-C12桥环基、7-12元螺杂环基、6-12元并杂环基、3-10元单杂环基或5-12元桥杂环基任选被R28取代；
所述R28选自＝O、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2或任选被R28a取代的以下基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R28a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R2、R3、R4独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2或任选被Ra取代的以下基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
Ra选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R5选自C1-C10烷基、
或-OR35；
n选自0或1；
X5选自N或CR21；
Y5、Y6独立选自NH或CHR22；
Z5、Z6独立选自O或NR23；
R17、R18、R25、R26独立选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基任选被R17a取代；
或者R17、R18以及它们所连接的原子X5共同形成3-10元杂环基、C3-C10环烷基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基、C3-C10环烷基或5-10元杂芳基任选被R17d取代；
R17a、R17d各自独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R17b取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R17b选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被R17c取代的下列基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基；
R17c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R20、R34独立选自H或任选被R20a取代的下列基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；R20a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R20b取代；
R20b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH或C1-C3烷基；
或者R20、R34及其连接的原子共同形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基任选被R20c取代；
R20c独立选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R21、R22、R27独立选自H、C1-C10烷基或C6-C10芳基，所述C1-C10烷基或C6-C10芳基任选被R21a取代；
R21a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R23选自H、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R23a取代；
R23a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R35选自任选被R35a取代的以下基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、5-10元杂芳基、C(O)-5-10元杂芳基、5-10元杂环基、C6-C10芳基或C(O)-C6-C10芳基；
R35a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R35b取代；
R35b选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2或SH；
或者，R4、R5及连接的原子共同形成4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选被R24a取代；
R24a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24b取代的下列基团：NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24b选自选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R24c取代的下列基团：NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R24c选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
A选自任选被Rb取代的5-10元杂芳基；或者A选自(C1-C10)亚烷基、(C2-C10)亚烯基、(C1-C10)亚烷基-NHC(O)-、(C2-C10)亚烯基-NHC(O)-、(C1-C10)亚烷基-NH-、(C2-C10)亚烯基-NH-、(C1-C10)亚烷基-NHNHC(O)-、(C2-C10)亚烯基-NHNHC(O)-、(C1-C10)亚烷基-O-NHC(O)-、(C2-C10)亚烯基-O-NHC(O)-、(C1-C10)亚烷基-OC(O)NH-、(C2-C10)亚烯基-OC(O)NH-、-NHC(O)-、-NHNHC(O)-或O-NHC(O)-，其中所述(C1-C10)亚烷基或(C2-C10)亚烯基任选被一个或多个Rg取代；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SH或任选被Rc取代的以下基团：C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
Rc选自F、Cl、Br、I、OH、＝O、NO2、NH2或SH；
Rg选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基，或者2个Rg可与其相连的原子一起形成C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
G选自H、NR16C(O)OR19、C(O)OR19、C(O)NR29R30或NR31R32；
R16选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R16a取代；
所述R16a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R19选自H或任选被R19a取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；
R19a选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
R29、R30、R31、R32独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选被R33取代；
所述R33选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2、NH2、SH、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基、3-10元杂环基氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C6-C10芳基氧基或5-10元杂芳基氧基；
条件是：当L选自
或者A选自5元杂芳基时，G不为
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
R7选自
C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基任选被R7a取代。
12.根据权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
其中
为针对苯环的连接点且
为针对G的连接点。
13.根据权利要求10-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自苯基、5-6元杂芳基或8-11元螺杂环基，所述8-11元螺杂环基含有1个选自O、N或S的杂原子，且所述苯基、5-6元杂芳基或8-11元螺杂环基任选被R28取代，R28选自＝O、F、Cl、Br、I、OH或CN。
14.根据权利要求10-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自乙烯基、-CH2NHC(O)-、-NHNHC(O)-、吡啶基或嘧啶基。
15.根据权利要求10-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R16选自H或C1-C3烷基；R19选自H或C1-C6烷基；R29和R30独立选自H或C1-C6烷基；R31和R32独立选自H、C1-C6烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述C1-C6烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被R33取代，R33选自F、Cl、Br、I、OH或C1-C6烷基。
16.以下化合物或其药学上可接受的盐：
17.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
18.权利要求1-16任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求17所述药物组合物在制备预防或治疗RAD51相关性疾病的药物中的用途；优选地，所述RAD51相关性疾病为肿瘤或自身免疫性疾病。
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