JP2024505732A - ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 - Google Patents

ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供し、当該ピリドピリミジノン系誘導体はより優れたＳＯＳ１阻害効果を有する。【化１】JPEG2024505732000245.jpg53170

Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０２１年２月８日である中国特許出願２０２１１０１７２３７２２、出願日が２０２１年１１月８日である中国特許出願２０２１１１３１５８６８７の優先権を主張する。本出願は上記中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は医薬の分野に属し、具体的には、本発明はピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用に関する。
［背景技術］
ＲＡＳタンパク質は、固有のＧＴＰａｓｅ活性を持つ膜結合タンパク質であり、多くの細胞外刺激によって活性化され、ＧＤＰ結合（オフ）状態とＧＴＰ結合（オン）状態の間を循環する。ＧＴＰ結合（オン）状態になると、下流の経路を活性化させ、細胞の増殖、分化、移動、免疫などの一連のプロセスを促進することができる。
ＲＡＳタンパク質ファミリーには、ＫＲＡＳ（Ｋｉｒｓｔｅｎ ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒｕｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、ＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙ ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒｕｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）及びＮＲＡＳ（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｒａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）の３つの相同性の高い異性体が含まれ、ＫＲＡＳには、ＫＲＡＳ４Ａ及びＫＲＡＳ４Ｂの２つの選択的スプライシングバリアントが含まれる。ＲＡＳファミリータンパク質は、内因性ＧＴＰａｓｅ活性が弱く、ヌクレオチド交換速度が遅い（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０１５， １３（９）：１３２５－１３３５）。
ＲＡＳ遺伝子の突然変異の活性化は腫瘍形成の重要な原因であり、ＲＡＳ突然変異は全腫瘍患者の２７％で発生する（Ｈｏｂｂｓ ＧＡ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， ２０１６， １２９（７）：１２８７－１２９２）。その中で、ＫＲＡＳの突然変異頻度が最も高く、８６％を占めている（Ｃｏｘ， Ａｄｒｉｅｎｎｅ Ｄ．， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．， ２０１４， １３（１１）： ８２８－８５１）。膵臓がんの約９０％、結腸がんの３０％～４０％、肺がんの１５％～２０％にＫＲＡＳ－４Ｂ突然変異が存在し、この突然変異は、胆管悪性腫瘍、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、肝臓がん、骨髄性白血病、及び乳がんにも存在する（Ｌｉｕ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ Ｓｉｎ Ｂ．， ２０１９， ９（５）：８７１－８７９）。ＫＲＡＳ遺伝子の突然変異の最も一般的な方法は点突然変異であり、一般的なのはＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ（４１％）、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ（２８％）及びＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ（１４％）の突然変異である。突然変異型ＫＲＡＳは、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＧＡＰ）への結合能力に影響を与え、それによってＧＡＰ誘導性のＧＴＰ加水分解を阻害する。ＧＴＰａｓｅの加水分解能力の低下とともに、ＧＴＰが徐々に蓄積し、ＫＲＡＳがＧＴＰと結合しやすくなり、ＫＲＡＳの大部分を活性化させ、悪性腫瘍の発生と発達を誘発する。
ＲＡＳタンパク質の不活性化状態から活性化状態への移行には、ＧＤＰの放出とＧＴＰの結合が関与し、ＧＤＰの放出にはＳＯＳ（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ）タンパク質などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＭＰ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒ、ＧＥＦ）の関与が必要である。ＳＯＳタンパク質は、１９９２年にショウジョウバエで初めて発見され、ＲＡＳ及びＲａｃタンパク質のＧＥＦであり、ＲＡＳ及びＲａｃシグナル伝達経路で重要な役割を果たしている。ヒトには２つのＳＯＳ相同体、ＳＯＳ１とＳＯＳ２があり、両者は構造と配列が７０％の相同性で非常に似ているが、生物学的機能には所定の違いがある。ＳＯＳ１タンパク質は１３００個のアミノ酸残基から構成され、Ｃ末端には、ＲＡＳ経路中の成長因子受容体結合タンパク質２（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｕｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２、Ｇｒｂ２）と相互作用できるプロリンに富むドメインが含まれ、Ｇｒｂ２とＳＯＳ１とは結合して複合体を形成した後、ＳＯＳ１を細胞膜ＲＡＳタンパク質の近くに運ぶことができる。ＳＯＳ１とＲＡＳとの相互作用には、ＳＯＳ１の２つのドメイン、ＣＤＣ２５ドメインとＲＥＭドメインが関連している。ＣＤＣ２５ドメインにはヌクレオチド交換の活性部位があり、ＲＥＭドメインにはＲＡＳ－ＧＴＰに結合してＣＤＣ２５ドメインのアロステリック活性化を引き起こすことができる部位が含まれる（Ｐｉｅｒｒｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０１１， ８２（９）：１０４９－１０５６）。ＳＯＳ１は触媒交換によってＧＤＰをＧＴＰに変換することができ、ＧＴＰはＲＡＳによって加水分解され、その後下流のシグナルを活性化させ、対応する一連の生物学的効果を引き起こす。
特異的なＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ１とＫＲＡＳ－ＧＤＰとの相互作用を阻害し、それによって活性化状態のＫＲＡＳ－ＧＴＰの形成を減少させることができる。ＫＲＡＳ－ＧＴＰレベルの減少は、下流のＭＡＰＫシグナルの減少につながり、野生型と複数のＫＲＡＳ突然変異型のいずれでも役割を果たす。ＳＯＳ１低分子阻害剤であるＢＡＹ－２９３は、腫瘍細胞における突然変異型ＫＲＡＳ及び野生型ＫＲＡＳの活性を効果的に低下させることができる（Ｈｉｌｌｉｇ， Ｒｏｍａｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．， ２０１９， １１６（７）：２５５１－２５６０）。ベーリンガーインゲルハイムが開発したＳＯＳ１阻害剤ＢＩ－３４０６及びＢＩ－１７０１９６３は、ＳＯＳ１の触媒ドメインに結合し、ＫＲＡＳとの相互作用を阻止し、ＫＲＡＳ－ＧＴＰの形成を減少させ、ＫＲＡＳによって駆動されるさまざまながん細胞の増殖を阻害することができる。ＳＯＳ１阻害剤とＭＥＫ阻害剤を併用すると、ＫＲＡＳシグナル伝達を有意に低下させ、相補的な作用機序により抗腫瘍活性を高めることができる（Ｈｏｆｍａｎｎ， Ｍａｒｃｏ Ｈ ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．， ２０２０：ＣＤ－２０－０１４２）。ベーリンガーインゲルハイム社（ＡＡＣＲ年次総会、２０２０年４月２７日）によると、ＢＩ－３４０６は時間依存的にシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）を阻害し、潜在的な薬物間相互作用（ＤＤＩ）リスクがあるため、シトクロムＰ４５０を含まない阻害の開発は、ＣＹＰ３Ａ４阻害を持たないＳＯＳ１阻害剤の方が臨床的に価値が高いメリットを有し、ＢＩ－１７０１９６３及びＭＥＫ阻害剤トラメチニブとの併用療法はいずれもが臨床研究に入っている。
がんに加えて、ＳＯＳ１遺伝子の突然変異と発現異常もいくつかの遺伝性疾患の発生と密接に関連している。ヌーナン症候群（Ｎｏｏｎａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＮＳ）は常染色体優性遺伝疾患であり、ＮＳ患者の約２０％にＳＯＳ１の突然変異があり、これらの突然変異はＳＯＳ１の６個のドメインに分布している。ＳＯＳ１突然変異を持つ患者は、縮毛と外胚葉の異常という表現型の特徴を示す。ＣＤＣ２５ドメインにおける突然変異は、ＳＯＳ１のＧＥＦ活性を直接増加させ、ＲＡＳ／ＥＲＫ経路の過剰活性化を誘導することができる（Ｊｏｓe Ｍ Ｒｏｊａｓ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１１， ２（３）：２９８－３０５）。心臓・顔・皮膚症候群はレニン・アンジオテンシン系心筋症群の一つであり、この疾患にはＳＯＳ１の突然変異が存在することが報告されている（Ｎａｒｕｍｉ， Ｙｏｋｏ ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．， ２００８， ５３（９）：８３４－８４１．）。遺伝性歯肉線維腫症１型は常染色体優性遺伝疾患であり、その病因はＳＯＳ１のプロリンに富むドメインの突然変異に関連している（Ｊａｎｇ ＳＩ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．， ２００７， ２８２（２８）：２０２４５－２０２５５）。
［発明の概要］
本発明の目的は、ＳＯＳ１の触媒部位とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害剤として使用され、細胞増殖の制御に関与し、過剰又は異常な細胞増殖の疾患の治療に使用できるピリドピリミジノン系誘導体を提供することである。
本発明は、以下の技術的解決策により、上記技術的問題を解決する。
本発明の第１態様は、式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供し、
ここで、環Ａは、６～１０員の芳香環又は９～１１員のヘテロ芳香環であり、
Ｒ１は、３～１０員のシクロアルキル又は４～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１は、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
から選択された置換基であり、
置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
前記Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択された置換基により任意選択で置換され、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はシアノであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択された置換基であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシはそれぞれ独立して一つ又は複数のＲ２１により置換され、前記Ｒ２１は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択された置換基であり、置換基が複数である場合、前記Ｒ２１は同一又は異なり、
Ｒ３は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
Ｒ６は、－ＳＦ５、
であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立してハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
或いは、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
を形成し、ここで、Ｚは
であり、Ｒ６３は、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択された置換基であり、置換基Ｒ６３が複数である場合、前記Ｒ６３は同一又は異なり、
ｍは１又は２であり、ｐは１、２又は３であり、ｎは１、２又は３である。
別の好ましい実施形態では、環Ａは６～１０員の芳香環又は９～１１員のヘテロ芳香環であり、
Ｒ１は、３～１０員のシクロアルキル又は４～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
から選択された置換基であり、置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は３～６員のシクロアルキルであり、Ｒ１３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はシアノであり、
Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択された置換基であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシはそれぞれ独立して一つ又は複数のＲ２１により置換され、前記Ｒ２１は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択された置換基であり、置換基が複数である場合、前記Ｒ２１は同一又は異なり、
Ｒ３は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
Ｒ６は、－ＳＦ５、
であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立してハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
或いは、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
を形成し、ここで、Ｚは
であり、Ｒ６３は、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択された置換基であり、置換基Ｒ６３が複数である場合、前記Ｒ６３は同一又は異なり、
ｍは１又は２であり、ｐは１、２又は３であり、ｎは１、２又は３である。
本発明において、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグにおけるいくつかの置換基の定義は以下に記載された通りであってよく、言及されていない置換基の定義は本願のいずれかの実施形態（以下、「別の好ましい実施形態では」という）に記載された通りである。
別の好ましい実施形態では、９～１１員のヘテロ芳香環は９～１１員のベンゾヘテロ環であり、ここで、ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記ヘテロ原子は、１個又は２個ある。
別の好ましい実施形態では、環Ａはベンゼン環又は９員のベンゾヘテロ環であり、ここで、ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、好ましくは、ヘテロ原子はＳであり、前記環Ａのヘテロ原子は１個又は２個であり、好ましくは、環Ａのヘテロ原子は１個である。
別の好ましい実施形態では、式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）は、構造Ｉ－１を有し、
好ましくは、式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）は、構造Ｉ－２を有し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍの定義は本発明の第１態様に記載された通りであり、Ｒ４はメチル又は－ＣＨ２Ｆであり、
好ましくは、Ｒ４はメチルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は水素、フッ素又はメチルであり、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、Ｒ６は－ＳＦ５、
であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立して一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
好ましくは、Ｒ６１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３であり、より好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨＦ２である。
別の好ましい実施形態では、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
を形成し、ここで、Ｚは
であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
好ましくは、基フラグメント
は、
の構造を有し、より好ましくは、
は
である。
別の好ましい実施形態では、ベンゼン環はＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
を形成し、ここで、Ｚは
であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
好ましくは、基フラグメント
は、
の構造を有し、より好ましくは、
は
である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は－ＳＦ５、
であり、好ましくは、Ｒ６は－ＳＦ５である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ４はメチル又は－ＣＨ２Ｆであり、より好ましくは、Ｒ４はメチルである。
別の好ましい実施形態では、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素であり、好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１において、３～１０員のシクロアルキルは、単環、二環、三環、スピロ環又は架橋環を含み、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ又は複数のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳである。
別の好ましい実施形態では、前記３～１０員のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルカンファニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカレニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルであり、より好ましくは、前記３～１０員のシクロアルキルは、
である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１において、３～１０員のシクロアルキルはシクロプロピル又はシクロブチルである。
別の好ましい実施形態では、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］－オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル－Ｓ－オキシド、テトラヒドロチエニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ホモチオモルホリニル－Ｓ－オキシド、２，３－ジヒドロアゼチジニル、２Ｈ－ピロリル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジヒドロピリジル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、８－アザ－ビシクロ［５．１．０］オクチル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５－ジアザ－ビシクロ－［２．２．１］ヘプチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９－ジアザ－ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６－ジアザ－ビシクロ［３．２．２］ノニルであり、より好ましくは、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、
であり、或いは前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、
である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｒ１において、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは４～６員のヘテロシクロアルキルであり、
前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳであり、
例えば、前記ヘテロ原子の数は１又は２個であり、例えば、前記ヘテロ原子はＮ又はＯであり、
例えば、オキセタニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、
また例えば、
である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、３～６員のシクロアルキル又は４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
より好ましくは、Ｒ１は
であり、ここで、前記Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、好ましくは、Ｒ１１はＣ１～Ｃ６アルキル又はフッ素により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１１はメチル、－ＣＨ２Ｆ又は－ＣＨＦ２である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、３～１０員のシクロアルキル又は４～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ヒドロキシル又は
であり、置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
前記Ｒ１１は、任意選択でＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択された置換基により置換され、好ましくは、前記Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択された置換基により任意選択で置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、３～６員のシクロアルキル又は４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１は、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
から選択された置換基であり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
前記Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロゲンから選択された置換基により任意選択で置換され、
好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、プロピレンオキシド、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され、前記Ｒ１は、任意選択で一つ又は複数のＲ１１により置換され、前記Ｒ１１は、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
から選択された置換基であり、Ｒ１４はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
好ましくは、Ｒ１は、
から選択される。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は－ＳＦ５であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は水素である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は
である。
別の好ましい実施形態では、
は
である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキルから選択された置換基であり、好ましくは、Ｒ２は水素又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ２は水素である。
別の好ましい実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３はメチルである。
別の好ましい実施形態では、前記ピリドピリミジノン系誘導体（化合物）は、下記式の化合物を含む。
本発明の第２態様は、式Ｂ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩を提供し、
ここで、環Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の定義は第１態様に記載された通りであり、ｍは１又は２である。
別の好ましい実施形態では、前記式Ｂ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩は、
の構造を有し、
ここで、環Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍの定義は第２態様の式Ｂ－１に記載された通りであり、
好ましくは、Ｒ４はメチル又は－ＣＨ２Ｆであり、より好ましくは、Ｒ４はメチルである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は水素、フッ素又はメチルであり、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、Ｒ６は－ＳＦ５、
であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立して一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
好ましくは、Ｒ６１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３であり、より好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨＦ２である。
別の好ましい実施形態では、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
を形成し、ここで、Ｚは
であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
好ましくは、基フラグメント
は、
の構造を有し、より好ましくは、
は
である。
別の好ましい実施形態では、前記Ｂ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩は、下記式の化合物を含む。
別の好ましい実施形態では、前記Ｂ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩は、
ではない。
本発明の第３態様は、第１態様に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの製造方法を提供し、前記方法は、
１）中間体Ｂ－１と中間体Ｂ－２とを反応させて、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）を得るステップを含み、
ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｐ、ｎの定義は第１態様に記載された通りであり、
Ｒ７はヒドロキシル、塩素、臭素、ヨウ素又はスルホン酸基であり、好ましくは、Ｒ７はヒドロキシルであり、
好ましくは、前記スルホン酸基は－ＳＯ３Ｒ７１であり、ここで、Ｒ７１はメチル、－ＣＦ３、フェニル又は２，４，６－トリメチルベンゼンである。
別の好ましい実施形態では、環Ａはフェニルであり、好ましくは、基フラグメント
は
の構造を有する。
別の好ましい実施形態では、Ｒ５は水素、フッ素又はメチルであり、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、Ｒ６は－ＳＦ５、
であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立して一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
或いは、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
を形成し、ここで、Ｚは
であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
好ましくは、基フラグメント
は、
の構造を有し、より好ましくは、
は
であり、
好ましくは、Ｒ６１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３であり、より好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨＦ２である。
本発明の好ましい実施形態では、前記方法は、２）前記中間体Ｂ－１をＢ－１のアンモニウム塩に転換した後、中間体Ｂ－２と反応させて、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）を得るステップをさらに含む。前記アンモニウム塩は、本発明に記載の薬学的に許容される無機酸又は有機酸と中間体Ｂ－１中の－ＮＨ２とを反応させることによって得られるアンモニウム塩であってもよく、塩酸アンモニウム塩、硫酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、リン酸アンモニウム塩を含むが、これらに限定されない。
本発明の好ましい実施形態では、前記方法は、３）前記中間体Ｂ－１と中間体Ｂ－２とを反応させた後、酸性製造条件Ｂを通じて前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）を製造して得るステップをさらに含む。前記酸性製造条件Ｂは、Ｗｅｌｃｈ、Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相Ａが１‰の純粋なギ酸水溶液であり、移動相Ｂがアセトニトリル溶液であることを含む。グラジエント条件は、０～３分で移動相Ａが９０％を維持し、３～１８分で９０％から５％までグラジエント溶出し、１８～２２分で５％を維持することである。
式Ｉの化合物中の各基の違いに応じて、異なる合成経路及び中間体を選択することができ、置換基に活性基（例えば、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルなど）が存在する場合、必要に応じて活性基を保護基で保護してから反応に参加し、反応終了後、前記保護基を脱保護することができる。一つ又は複数の反応部位が一つ又は複数の保護基（保護ラジカルとも呼ばれる）によってブロックされた化合物は、本発明に記載の式Ｉの化合物の「保護された誘導体（化合物）」である。例えば、適切なカルボキシル部分保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、同位体などが含まれる。適切なアミノ及びアミド保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なヒドロキシル保護基としては、ベンジルなどが含まれる。他の適切な保護基は当業者によく知られている。
いくつかの実施形態では、前記反応は不活性ガスの保護を必要とし、前記不活性ガスとしては、窒素ガス、ヘリウムガス、ネオンガス、アルゴンガスが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の各ステップの反応は、好ましくは不活性溶媒中で実行され、前記不活性溶媒としては、トルエン、ベンゼン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジオキサン、又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の第４態様は、本発明の第１態様に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。さらに、本発明の第１態様に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ、及び少なくとも一つの他の薬理学的に活性な阻害剤を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、前記他の薬理学的に活性な阻害剤は、ＭＥＫ及び／又はその突然変異体の阻害剤である。好ましくは、前記他の薬理学的に活性な阻害剤は、トラメチニブである。
本発明の第５態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害すること；及び／又は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する疾患を予防及び／又は治療すること；及び／又は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害する、及び／又はＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する（又は媒介される）疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物、医薬組成物又は製剤を製造することを含む、本発明の第１態様に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用、或いは本発明の第４態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。好ましくは、前記使用は、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグとトラメチニブとの併用を含む。
好ましくは、前記ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する（又は媒介される）疾患としては、がん、ＲＡＳ病が含まれるが、これらに限定されない。前記ＲＡＳ病としては、ヌーナン症候群、心臓・顔・皮膚症候群、遺伝性歯肉線維腫症１型、神経線維腫症１型、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、コステロ症候群及びレジウス症候群が含まれ得る。
本発明の第５態様は、本発明の第１態様に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用、或いは薬物（医薬組成物又は製剤）の製造における本発明の第４態様に記載の医薬組成物の使用をさらに提供し、前記薬物はＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質によって媒介される疾患を予防及び／又は治療するための薬物であってもよく、あるいは、前記薬物はがん、ＲＡＳ病を予防及び／又は治療するための薬物であってもよい。前記ＲＡＳ病又はＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質によって媒介される疾患としては、ヌーナン症候群、心臓・顔・皮膚症候群、遺伝性歯肉線維腫症１型、神経線維腫症１型、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、コステロ症候群及びレジウス症候群が含まれる。好ましくは、前記薬物は、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ及びトラメチニブを含む。
好ましくは、がんは、黒色腫、皮膚がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、上咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、セミノーマ、精巣腫瘍、白血病、頭頸部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽細胞腫、神経芽腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫、神経膠芽腫及び神経膠腫から選択され、前記肝臓がんは、好ましくは肝細胞がんであり、前記頭頸部腫瘍は、好ましくは頭頸部扁平上皮がんであり、前記肉腫は、好ましくは骨肉腫であり、前記結腸直腸がんは、好ましくは結腸がん又は直腸がんである。
前記ＲＡＳ病は、好ましくは神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）であり、前記肺がんは、好ましくは非小細胞肺がんであり、さらに好ましくは転移性非小細胞肺がんであり、前記白血病は、好ましくは慢性リンパ性白血病又は急性骨髄性白血病であり、前記リンパ腫は、好ましくはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であり、前記骨髄腫は、好ましくは多発性骨髄腫であり、前記骨腫は好ましくは骨軟骨腫であり、前記肝臓がんは、好ましくは肝細胞がんであり、前記頭頸部腫瘍は、好ましくは頭頸部扁平上皮がんであり、前記肉腫は、好ましくは骨肉腫であり、前記結腸直腸がんは、好ましくは結腸がん又は直腸がんである。
前記ＲＡＳファミリータンパク質は、ＫＲＡＳ、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃであってもよい。
本発明の第６態様は、本発明の第１態様に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを必要とする対象に投与するステップを含む、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質を阻害するか、又はＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する（又は媒介される）疾患を予防及び／又は治療する方法を提供する。好ましくは、前記方法は、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグとトラメチニブとの併用を含む。
本発明の追加の態様及び利点は、部分的に以下の説明で与えられ、部分的には以下の説明から明らかになるか、又は本発明の実施によって理解され得る。
用語と定義
特に断りのない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載された基及び用語の定義は、実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載された定義、実施例における特定の化合物の定義などを含み、互いに任意に組み合わせて結合することができる。このような組み合わせと結合した基の定義及び化合物の構造は、本願の明細書に記載された範囲内に属するべきである。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、特許請求のカテゴリーが属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。特に断りのない限り、本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、公開資料は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。本明細書に用語の定義が複数ある場合は、この章の定義が優先される。
上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は例示的かつ説明的なものにすぎず、本発明のカテゴリーを何ら限定するものではないことを理解されたい。本願では、特に断りのない限り、単数形の使用には複数形も含まれる。文脈により明確に別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される単数形には指示対象の複数形が含まれることに留意されたい。また、特に断りのない限り、使用される「又は」「或いは」は「及び／又は」を意味することにも留意されたい。さらに、使用される「含む」という用語、及び「包含する」「含まれる」「含有する」などの他の形式は限定されない。
標準化学用語の定義については、参考文献（Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨＥＤ．”Ｖｏｌｓ． Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１）， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなど）を参照することができる。特に断りのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法などの当分野の技術範囲内の従来の方法を使用する。特定の定義が示されない限り、分析化学、合成有機化学、医薬及び医療化学の関連する記載において本明細書で使用される用語は、当技術分野で知られている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の製造、製剤と送達、及び患者の治療に使用することができる。例えば、キットの製造業者の説明書を使用して、又は当技術分野で知られている方法又は本明細書の記載によって反応と精製を実施することができる。上述の技術及び方法は、一般に、本明細書で引用及び議論されるさまざまな概略的及びより具体的な文献に記載されているように、当技術分野で周知の従来の方法に従って実行することができる。本明細書において、安定な構造部分及び化合物を提供するために、当業者によって基及びその置換基を選択することができる。
置換基を従来の化学式で左から右に表記する場合、構造式を右から左に表記した場合の化学的に等価な置換基も当該置換基に含まれる。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同等である。本明細書で使用されるように、
は、基の結合部位を示す。本明細書で使用されるように、「Ｒ１」「Ｒ１」及び「Ｒ１」は同じ意味を有し、互いに置換することができる。Ｒ２などの他の記号についても、同様の定義が同じ意味を持つ。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、記事を整理する目的でのみ使用され、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、文章、書籍、マニュアル、及び論文を含むがこれらに限定されない、本出願で引用されるすべての文献又は文献の一部は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、以下の用語は、特に断りのない限り、以下に示される意味を有する。
本出願の明細書及び特許請求の範囲に記載される数値範囲について、当該数値範囲が「整数」として理解される場合、その範囲の２つの端点及び範囲内の各整数を記載するものとして理解されるべきである。例えば、「１～６の整数」は、０、１、２、３、４、５及び６のすべての整数を記載すると理解されるべきである。
本願では、単独で、又は他の置換基の一部として、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素を意味する。
本明細書で使用されるように、単独で、又は他の置換基の一部として、用語「アミノ」は、－ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用されるように、単独で、又は他の置換基の一部として、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、例えば１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に接続されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは、非置換であってもよく、一つ又は複数の適切な置換基で置換されていてもよい。アルキルはまた、炭素及び／又は水素の同位体（即ち、重水素又はトリチウム）が豊富な、天然に豊富に存在するアルキルの同位体異性体であってもよい。本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、一つ又は複数の炭素－炭素二重結合を含む非分岐鎖又は分岐鎖の一価炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」は、一つ又は複数の炭素－炭素三重結合を含む非分岐鎖又は分岐鎖の一価炭化水素鎖を意味する。
単独で、又は他の置換基の一部として、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を意味すると理解されるべきである。前記アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル又は１，２－ジメチルブチルなど、或いはそれらの異性体である。特に、前記基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルなど、１、２又は３個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）を有する。
単独で、又は他の置換基の一部として、用語「シクロアルキル」又は「炭素環基」は、環状アルキルを意味する。用語「ｍ～ｎ員のシクロアルキル」又は「Ｃｍ～Ｃｎシクロアルキル」は、ｍ～ｎ個の原子を有する飽和、不飽和、又は部分飽和炭素環を意味すると理解されるべきである。例えば、「３～１５員のシクロアルキル」又は「Ｃ３～Ｃ１５シクロアルキル」は、３～１５、３～９、３～６又は３～５個の炭素原子を含む環状アルキルを意味し、１～４個の環を含み得る。「３～１０員のシクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子を含む。単環、二環、三環、スピロ環又は架橋環が含まれる。非置換シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチル、又はデカヒドロナフタレン環などの二環式炭化水素基が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、アリール又はヘテロ芳香環基に縮合したシクロアルキルであってもよい。
単独で、又は他の置換基の一部として、用語「スピロ環」は、単環間が一つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を意味し、一つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。環間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは、単一スピロシクロアルキル、二重スピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキル、好ましくは単一スピロシクロアルキル及び二重スピロシクロアルキルに分類される。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては、以下の構造が含まれる：
また、単一スピロシクロアルキルがヘテロシクロアルキルとスピロ原子を共有するスピロシクロアルキルも含まれ、非限定的な例としては以下の構造が含まれる：
用語「架橋環」は、化合物中の任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有する環状炭化水素を意味し、構成環の数によって二環式炭化水素、三環式炭化水素、四環式炭化水素などに分類される。非限定的な例としては、以下の構造が含まれる：
単独で、又は他の置換基の一部として、用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、一つ又は複数（いくつかの実施形態では１～３個）の炭素原子がヘテロ原子により置換されたシクロアルキルを意味し、前記ヘテロ原子は、例えばＮ、Ｏ、Ｓ及びＰであるが、これらに限定されない。用語「ｍ～ｎ員のヘテロシクロアルキル」又は「Ｃｍ～Ｃｎヘテロシクロアルキル」は、ｍ～ｎ個の原子を有する飽和、不飽和、又は部分飽和環を意味すると理解されるべきであり、ここで、ヘテロ環原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択され、好ましくは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される。例えば、用語「４～８員のヘテロシクロアルキル」又は「Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクロアルキル」は、４～８個の原子を有する飽和、不飽和、又は部分飽和環を意味すると理解されるべきであり、ここで、１、２、３、又は４個の環原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択され、好ましくは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される。「９～１１員の複素環基」は、９～１１個の原子を有する飽和、不飽和、又は部分飽和環を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、芳香環基又はヘテロ芳香環基に縮合したヘテロシクロアルキルであってもよい。９～１１員又は９～１１員などの接頭辞がヘテロシクロアルキルを示すために使用される場合、炭素数にはヘテロ原子も含まれることを意味する。単環、二環、三環、スピロ環又は架橋環が含まれる。
単独で、又は他の置換基の一部として、用語「ヘテロ芳香環基」は単環式又は多環式芳香族環系を意味し、いくつかの実施形態では、環系中の１～３個の原子がヘテロ原子、即ち炭素以外の元素であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰが含まれるが、これらに限定されない。例えば、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、ジヒドロインドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルである。ヘテロ芳香環基は、任意選択でベンゼン環と縮合してもよく、単環、二環、三環、スピロ環又は架橋環を含んでもよい。
単独で、又は他の置換基の一部として、用語、「９～１１員のヘテロ芳香環基」又は「Ｃ９～Ｃ１１ヘテロ芳香環基」は、９～１１個の環原子を有し、且つ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個のヘテロ原子を含む一価の単環式、二環式又は三環式の芳香環基として理解され、９、１０又は１１個の環原子を有し、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子の一価の単環式、二環式又は三環式の芳香環基として理解されるべきであり、さらにそれぞれの場合に、ベンゾ縮合しているものであってもよい。単独で、又は他の置換基の一部として、それは炭素又は窒素を介して結合することができ、ここで、－ＣＨ２－基は任意選択で－Ｃ（Ｏ）－により置換され、特に反対の記載がない限り、環状窒素原子又は環状硫黄原子は、任意選択で酸化されてＮ－オキシド又はＳ－オキシドを形成するか、或いは環状窒素原子は任意選択で四級化され、ここで、環内の－ＮＨは任意選択でアセチル、ホルミル、メチル又はメチルスルホニルにより置換され、環は任意選択で一つ又は複数のハロゲンにより置換される。ヘテロシクリルにおけるＳ原子とＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが理解されるべきである。前記ヘテロシクリルが二環式又は三環式である場合、少なくとも一つの環が非ヘテロ芳香族であることを条件として、少なくとも一つの環は任意選択でヘテロ芳香族環又は芳香族環であってもよい。前記ヘテロシクリルが単環式である場合、芳香族であってはならない。
単独で、又は他の置換基の一部として、「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、一つ又は複数のハロゲンにより置換された分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、－ＣｖＦｗ、ここでｖ＝１～３であり、ｗ＝１～（２ｖ＋１）である）を意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物を製造するために使用できる中間体を含む、本明細書に提供される化合物は、反応性官能基（例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、及びアミノ部分であるが、これらに限定されない）を含み、その保護された誘導体（化合物）をさらに含む。「保護された誘導体（化合物）」は、一つ又は複数の反応部位が一つ又は複数の保護基（保護基とも呼ばれる）によってブロックされているそれらの化合物である。適切なカルボキシル部分の保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチルなど、及び同位体などが含まれる。適切なアミノ及びアシルアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なヒドロキシル保護基としては、ベンジルなどが含まれる。他の適切な保護基は当業者によく知られている。
本願において、「任意選択の」又は「任意選択で」は、その後に記載される事象又は状況が発生する場合も発生しない場合もあることを意味し、その記載にはその事象又は状況の発生と非発生の両方が含まれる。例えば、「任意選択で置換されたアリール」は、アリールが置換又は非置換であることを意味し、その記載には置換及び非置換のアリールの両方が含まれる。
本願において、用語「塩」又は「薬学的に許容される塩」には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。用語「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合うことを意味する。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持できる無機酸又は有機酸で形成される塩を意味する。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持できる無機塩基又は有機塩基で形成される塩を意味する。本発明では、薬学的に許容される塩に加えて、他の塩も考慮される。これらは、化合物の精製又は他の薬学的に許容される塩の製造における中間体として作用するか、あるいは本発明の化合物の同定、特性評価又は精製に使用することができる。
用語「アミン塩」は、アルキル第一級、第二級、又は第三級アミンを酸で中和することによって得られる生成物を意味する。前記酸には、本願に記載の無機酸又は有機酸が含まれる。
用語「立体異性体」は、シス－トランス異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び配座異性体を含む、分子内の原子の空間的な配置の違いから生じる異性体を意味する。
出発物質及び方法の選択に応じて、本発明の化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の一つとして、又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、又は異性体の混合物として、例えばラセミ体及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。光学活性を有する化合物を記載する場合、接頭辞ＤとＬ、又はＲとＳは、分子内のキラル中心（又は複数のキラル中心）に対する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ＤとＬ、又は（＋）と（－）は、化合物による平面偏光の回転を指定するために使用される記号であり、ここで、（－）又はＬは化合物が左旋性であることを示す。（＋）又はＤの接頭辞が付いている化合物は右旋性である。
本発明の式におけるキラル炭素との結合が直線として記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の２つの配置、ならびにそれによって得られるエナンチオマー的に純粋な化合物及び混合物の両方がこの一般式の範囲内に含まれると理解されるべきである。本明細書におけるラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物のグラフ表示は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４－１２０からのものである。立体中心の絶対配置は、くさび形結合と破線結合によって示される。
用語「互変異性体」は、分子内の原子が２つの位置の間で急速に移動することによって生じる官能基異性体を意味する。本発明の化合物は互変異性の現象を示すことができる。互変異性化合物は、２つ又は複数の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、共有結合した水素原子が２つの原子間を移動することによって生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を分離しようとすると、通常、その物理化学的特性が化合物の混合物と一致する混合物が得られる。平衡の位置は、分子内の化学的性質に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンではケトン型が優勢であり、フェノールではエノール型が優勢である。本発明は、化合物のすべての互変異性形態を包含する。
本願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するために当技術分野で一般に受け入れられる媒体との製剤を意味する。当該媒体には、薬学的に許容される担体が含まれる。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それによって生物活性を発揮することである。
本願において、「薬学的に許容される担体」には、人間又は家畜の使用に許容されるものとして関連する政府規制機関によって承認される任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物又はその塩が、分子間非共有結合力によって結合した化学量論的又は非化学量論的溶媒を含むことを意味し、溶媒が水である場合、それは水和物である。
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下又は加溶媒分解によって生物学的活性化合物に変換できる本発明の化合物を指す。本発明のプロドラッグは、化合物中の官能基を修飾することによって製造され、この修飾は通常の操作又は生体内で除去して親化合物を得ることができる。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル又はアミノが任意の基に結合して形成される化合物が含まれ、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物個体に投与されると、プロドラッグは分割されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノを形成する。
用語「賦形剤」は、薬用可能な不活性成分を意味する。用語「賦形剤」の種類の例としては、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、充填剤、及び希釈剤などが含まれるが、これらに限定されない。賦形剤は、医薬製剤の取り扱い特性を向上させることができる、即ち、流動性及び／又は粘着性を高めることにより、製剤を直接圧縮により適したものにすることができる。
本明細書で使用される「治療」という用語及び他の同様の同義語は、
（ｉ）哺乳動物における疾患又は病症の発生を予防すること、特にそのような哺乳動物が当該疾患又は病症に罹患しやすいが、その疾患又は病症を有すると診断されていない場合、
（ｉｉ）疾患又は病症を阻害する、即ち、その発症を阻止すること、
（ｉｉｉ）疾患又は病症を緩和する、即ち、当該疾患又は病症の状態を消退させること、又は
（ｉｖ）当該疾患又は病症によって引き起こされる症状を軽減すること、の意味を含む。
各ステップの反応において、反応温度は、溶媒、出発物質、試薬等に応じて適宜選択することができ、反応時間も、反応温度、溶媒、出発物質、試薬等に応じて適宜選択することができる。各ステップの反応終了後は、ろ過、抽出、再結晶、洗浄、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法に従って反応系から目的化合物を分離、精製することができる。次の反応に影響を与えることなく、目的化合物を分離、精製せずにそのまま次の反応に移すこともできる。
当分野の通常の知識を違反しない限り、上記の各好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手することができる。
有益な効果
本発明者らは、広範かつ鋭意研究を重ねた結果、予想外にピリドピリミジノン系誘導体（化合物）又はその薬学的に許容される塩、及び製造方法と使用を開発した。
本発明は、式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを提供し、前記式Ｉの化合物は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ：：ＳＯＳ１の結合に対して有意な阻害効果を有し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＳＯＳ１に対して有意な阻害効果を有し、ＤＬＤ－１細胞のＥＲＫリン酸化レベルに対して有意な阻害効果を有し、Ｈ３５８細胞の３Ｄ増殖に対して強い阻害効果を有する。本発明の化合物はより優れた肝代謝安定性を示し、人体内での代謝がより遅く、曝露量がより高く、ＣＹＰ３Ａ４酵素に対して阻害効果がなく、潜在的な薬物間相互作用のリスクが低く、優れた薬物動態特性を示し、高い安全性及び薬学的特性を有し、併用投与により適している。実験によると、本発明に記載の化合物は単独で又はトラメチニブと組み合わせて使用されると、Ｍｉａ Ｐａｃａ－２がんの増殖を有意に阻害する効果を有し、併用効果は単独で使用される場合よりも優れていることが分かる。
本発明は、式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体（化合物）、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの製造方法及び中間体を提供し、前記方法は、操作が簡単で、収率が高く、純度が高く、医薬品の工業生産に使用することができる。
Ｍｉａ Ｐａｃａ－２膵臓がんｉｎ ｖｉｖｏ薬効実験における代表的な化合物の腫瘍体積レベルでの腫瘍阻害能力試験である（治療終了時の腫瘍体積（ｍｍ３））。 ＬＯＶＯ結腸直腸がんｉｎ ｖｉｖｏ薬効実験における代表的な化合物の腫瘍重量レベルでの腫瘍阻害能力試験である（治療終了時の腫瘍体積（ｍｍ３））。
［具体的な実施形態］
以下、具体的な実施例に基づいて本発明をさらに説明する。以下の説明は、本発明の最も好ましい実施形態にすぎず、本発明の保護範囲を限定するものとしてみなされるべきではないことを理解されたい。本発明を十分に理解することに基づいて、以下の実施例において特定の条件を示されていない実験方法は、通常、従来の条件に従うか、又は製造業者が提案する条件に従って、当業者は本発明の技術的解決策に必要でない修正を加えることができ、そのような修正は、本発明の保護範囲に含まれるとみなされるべきである。
本願には以下の定義がある：
記号又は単位：
ＩＣ５０：半数阻害濃度であり、最大阻害効果の半分が達成される濃度を指す。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ、例えば、ｎ－ブチルリチウム（１４．５６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍのｎ－ヘキサン溶液）は、モル濃度２．５ｍｏｌ／Ｌのｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液を意味する。
Ｎ：ノルマル濃度であり、例えば、２Ｎ塩酸は、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を意味する。
試薬：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：別名ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン、即ち、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
試験又は検出方法：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
酸性製造条件Ｂ：
Ｗｅｌｃｈ、Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム、１０μｍ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ。移動相Ａは１‰の純粋なギ酸水溶液であり、移動相Ｂはアセトニトリル溶液である。グラジエント条件：０～３分で移動相Ａが９０％を維持し、３～１８分で９０％から５％までグラジエント溶出し、１８～２２分で５％を維持する。
中間体Ａ１：中間体Ａ１の製造
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソペンタジカルボン酸メチルエステル（Ａ１－２）
室温で、化合物３－オキソグルタル酸ジメチル（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に加え、ＤＭＦ－ＤＭＡ（６．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、標題化合物の粗生成物（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソペンタジカルボン酸メチルエステル（Ａ１－２）を得、黄色液体（Ａ１－２）（１２ｇ、収率：９１．１％）であった。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（Ａ１－４）
室温で、化合物（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソペンタジカルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え、４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。液体を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、メタノール（３０ｍｌ）を加え、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミノ塩酸塩（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（１．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２時間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝２を調節し、ろ過し、標題化合物の褐色固体粗生成物１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（Ａ１－４）（２．０ｇ、収率：７９．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（Ａ１－５）
室温で、出発物質１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．５８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１～１：１）、標題化合物の白色固体１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（Ａ１－５）（１．２ｇ、収率：３６．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－アセトアミド－１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（Ａ１－６）
室温で、出発物質１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に加え、リン酸カリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリド二量体（２１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で２時間加熱還流及び撹拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１～１：１）、標題化合物の白色固体４－アセトアミド－１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（Ａ１－６）（６８０ｍｇ、収率：７９．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ａ１）
室温で、出発物質４－アセトアミド－１－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロキシピリジン－３－カルボン酸メチルエステル（６８０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を７ｍｏｌ／Ｌのアンモニアメタノール溶液（１０ｍｌ）に加え、室温で５日間撹拌した。濃縮して（３ｍｌ）ろ過し、標題化合物の白色固体６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（４６０ｍｇ、収率：１６．４％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１１．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ２：中間体Ａ２の製造
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：４，６－ジクロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン（Ａ２－２）の合成
４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン－５－カルブアルデヒド（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に加え、エチレングリコール（５．８４ｍｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間還流させた。反応終了後に濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物４，６－ジクロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン（Ａ２－２）（１１ｇ、収率：４４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）マロン酸ジメチル（Ａ２－３）の合成
４，６－ジクロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に加え、炭酸セシウム（２７．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（６．１８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて希釈し、水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）、標題化合物２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）マロン酸ジメチル（Ａ２－３）（１０ｇ、収率：７１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）酢酸メチル（Ａ２－４）の合成
２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）マロン酸ジメチル（１０．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に加え、塩化リチウム（５．２３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１）、標題化合物２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）酢酸メチル（Ａ２－４）（６ｇ、収率：７１．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（Ａ２－５）の合成
２－（６－クロロ－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル）酢酸メチル（２．５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３．１２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、標題化合物（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（Ａ２－５）（２．３ｇ、収率：５１．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（Ａ２）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸メチル（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に加え、水酸化ナトリウム（８３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をそのまま濃縮して乾燥させ、（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（Ａ２）（２４３ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１：化合物Ｉ－１の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：Ｓ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アセチルメルカプトエステル（Ｂ１－２）の合成
室温で、１－ブロモ－３－ヨード－２－トルエン（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に加え、チオ酢酸カリウム（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル）、Ｓ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アセチルメルカプトエステル（Ｂ１－２、無色液体粗生成物、１．０ｇ、収率：４２．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－ブロモ－２－メチルチオフェノール（Ｂ１－３）の合成
室温で、Ｓ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アセチルメルカプトエステル（２．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、水酸化カリウム（６７０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。濃縮し、３－ブロモ－２－メチルチオフェノール（Ｂ１－３、黄色固体粗生成物、２．１０ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２０２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ３：（３－ブロモ－２－メチルフェニル）（ジフルオロメチル）スルフィド（Ｂ１－４）の合成
室温で３－ブロモ－２－メチルチオフェノール（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却し、ろ過し、化合物Ｂ１－４溶液を得た。
１９Ｆ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ－９２．３６。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ４：１－ブロモ－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルベンゼン（Ｂ１－５）の合成
室温で、化合物Ｂ１－４溶液をアセトニトリル（４０ｍＬ）、四塩化炭素（４０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）に加え、三塩化ルテニウム（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、１－ブロモ－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルベンゼン（Ｂ１－５、無色液体、７１０ｍｇ、収率：２４．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２８４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ５：１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エタン－１－オン（Ｂ１－６）の合成
室温で、化合物１－ブロモ－３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルベンゼン（７００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．２１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で９０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エタン－１－オン（Ｂ１－６、無色液体、４５０ｍｇ、収率：７４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ６：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ１－７）の合成
室温で、化合物１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エタン－１－オン（６５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４７５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１．１８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ１－７、白色固体、９００ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ１－８）の合成
室温で、出発物質（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（４７４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をバッチでメタノールに加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＬＣプレートで精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ１－８、白色固体、５００ｍｇ、収率：５５．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（Ｒ）－１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｂ１－９）の合成
室温で、出発物質（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・ジオキサン溶液（１ｍＬ）に加え、４時間撹拌した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、ろ過し、（Ｒ）－１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｂ１－９、白色固体、２６０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：（Ｒ）－４－（（１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１）の合成
室温で、出発物質６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ａ１）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。出発物質（Ｒ）－１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、この溶液を上記の反応系に加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酸性製造条件Ｂにより（Ｒ）－４－（（１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１、白色固体、２６ｍｇ、収率：６．７％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１７ （ｓ，１Ｈ）， ９．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， ２Ｈ），７．５９（ｔ， １Ｈ），７．４６（ｔ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７（ｑ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３３（ｓ， ４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：化合物Ｉ－２の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：３－ブロモ－２－フルオロベンゼン－１－ジアゾテトラフルオロボレート（Ｂ２－２）の合成
室温で、３－ブロモ－２－フルオロアニリン（１０．３ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を５０％のテトラフルオロホウ酸水溶液（２１ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、１時間撹拌した。水（６ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（３．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を０℃で滴下し、低温で１時間撹拌を続けた。ろ過し、乾燥させ、３－ブロモ－２－フルオロベンゼン－１－ジアゾテトラフルオロボレート（Ｂ２－２、黄色固体粗生成物、１３．０ｇ、収率：８３．２％）を得た。
ステップ２：（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）（トリフルオロメチル）スルフィド（Ｂ２－３）の合成
室温で、３－ブロモ－２－フルオロベンゼン－１－ジアゾテトラフルオロボレート（１３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に加え、炭酸セシウム（３０ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（５．５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、チオシアン酸第一銅（２．８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１２．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。ろ過し、化合物Ｂ２－３溶液を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２７４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－ブロモ－２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（Ｂ２－４）の合成
室温で、前のステップの化合物Ｂ２－３溶液をアセトニトリル（２００ｍＬ）、四塩化炭素（２００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）に加え、三塩化ルテニウム（９．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２８．８ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。水（８００ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（４００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、１－ブロモ－２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（Ｂ２－４、無色液体、６．５ｇ、収率：４６．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３０６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－オン（Ｂ２－５）の合成
室温で、化合物１－ブロモ－２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（６．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１１．５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で９０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－オン（Ｂ２－５、無色液体、５．０ｇ、収率：８７．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ２－６）の合成
室温で、化合物１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－オン（２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（４．５６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ２－６、白色固体、４．０ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ２－７）の合成
室温で、出発物質（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（７４４ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をバッチでメタノールに加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＬＣプレートで精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ２－７、白色固体、６００ｍｇ、収率：４０．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｂ２－８）の合成
室温で、出発物質（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・ジオキサン溶液（１ｍＬ）に加え、４時間撹拌した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、ろ過し、（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｂ２－８、白色固体、１６３ｍｇ、収率：７９．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（Ｒ）－４－（（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２）の合成
室温で、出発物質６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ａ１）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。出発物質（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、この溶液を上記の反応系に加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酸性製造条件Ｂにより（Ｒ）－４－（（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２、白色固体、２５ｍｇ、収率：６．２％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１８ （ｓ，１Ｈ）， ９．０６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， １Ｈ），７．９８（ｔ， １Ｈ），７．６２（ｔ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４（ｑ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１１（ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， ３Ｈ）， １．３３（ｓ， ４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：５０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：化合物Ｉ－３の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－オン（Ｂ３－２）の合成
室温で、化合物３－ブロモ－（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼン（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で９０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝８：１）、１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－オン（Ｂ３－２、黄色液体、２．４ｇ、収率：８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：２４７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ３－３）の合成
室温で、化合物１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－オン（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４９２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１．１４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝４：１）、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ３－３、白色固体、１．４２ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ３－４）の合成
室温で、出発物質（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（７４４ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をバッチでメタノールに加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＬＣプレートで精製し、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ３－４、白色固体、６００ｍｇ、収率：４０．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｂ３－５）の合成
室温で、出発物質（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に加え、４時間撹拌した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、ろ過し、（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（Ｂ３－５、白色固体、３５０ｍｇ、収率：７２．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－３）の合成
室温で、出発物質６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ａ１）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。出発物質（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、この溶液を上記の反応系に加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酸性製造条件Ｂにより（Ｒ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－３、白色固体、４４ｍｇ、収率：１６．４％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１８ （ｓ，１Ｈ）， ８．８７（ｄ， １Ｈ），７．９６（ｓ， １Ｈ），７．７８（ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ），７．６０ （ｔ， １Ｈ），６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０（ｑ， １Ｈ）， ４．６８－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２－１．２８（ｍ， ４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：化合物Ｉ－４の合成
化合物Ｉ－４の合成は、化合物Ｉ－１の合成方法を参照し、ステップ３のブロモジフルオロ酢酸ナトリウムをトリフルオロヨードメタンに置き換えて、（Ｒ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（２－メチル－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジル［４，３－ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）－オン（Ｉ－４）を得た。ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：化合物Ｉ－５の合成
化合物Ｉ－５の合成は、化合物Ｉ－１の合成方法を参照し、出発物質を１－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨードベンゼンに置き換えて、（Ｒ）－４－（（１－（３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４（ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １Ｈ）， ６．０８（ｓ， １Ｈ）， ５．６５－５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， ３Ｈ），１．７８ （ｄ， ３Ｈ） ，１．２３－１．３４ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：化合物Ｉ－６の合成
合成ルートは次の通りである：
化合物４－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）エチル）アミノ）－６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－６）を得た。ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：化合物Ｉ－７の合成
合成ルートは次の通りである：
化合物（Ｒ）－４－（（１－（３－（シクロプロピルスルホニル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－７）を得た。ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：化合物Ｉ－８の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン（Ｂ８－２）
室温で、化合物１－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨードベンゼン（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に加え、イミノジメチルスルファノン（３７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、４，５－ビスジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（３８４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え。Ｎ２保護下で１０５℃まで加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、標題化合物（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノンの黄色固体（Ｂ８－２）（５００ｍｇ、収率：５６．６％）を得た。
ステップ２：（（３－アセチル－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン（Ｂ８－３）
室温で、化合物（（３－ブロモ－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン（４６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）に加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６２８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で９０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、標題化合物（（３－アセチル－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノンの黄色液体（Ｂ８－３）（３４０ｍｇ、収率：８５％）を得た。
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ８－４）
室温で、化合物（（３－アセチル－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン（３４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（８５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（２７３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、標題化合物（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの黄色固体（Ｂ８－４）（６００ｍｇ、収率＞１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ８－５）
室温で、出発物質（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をバッチでメタノールに加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＬＣプレートで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、標題化合物の白色固体（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホンニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ８－５）（２００ｍｇ、収率：３３．０％）を得た。
ステップ５：（Ｒ）－（（３－（１－アミノエチル）－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン塩酸塩（Ｂ８－６）
室温で、出発物質（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に加え、４時間撹拌した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、ろ過し、標題化合物の白色固体（Ｒ）－（（３－（１－アミノエチル）－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン塩酸塩（Ｂ８－６）（１００ｍｇ、収率：６２．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：（Ｒ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－（（１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
室温で、出発物質６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。出発物質（Ｒ）－（（３－（１－アミノエチル）－２－フルオロフェニル）イミノ）ジメチルスルファノン塩酸塩（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、この溶液を上記の反応系に加え、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物の白色固体（Ｒ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－（（１－（３－（（ジメチル（オキソ）スルホニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（９ｍｇ、収率：３．３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９（ｄ， １Ｈ），７．０４－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， ３Ｈ），１．３７－１．２３ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：化合物Ｉ－９の合成
合成ルートは次の通りである：
化合物（Ｒ）－４－（（１－（３－（（１，１－ジフルオロエチル）スルホニル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン７（６Ｈ）－オン（Ｉ－９）を得た。ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：５１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：化合物Ｉ－１０の合成
化合物Ｉ－１０の合成方法は、化合物Ｉ－９を参照し、化合物（Ｒ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－（（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１０）を得た。ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：化合物Ｉ－１１の合成
合成ルートは次の通りである：
中間体Ｂ１１－１の合成は、中間体Ａ１の合成を参照し、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩を出発物質１－メチルシクロプロピルアミン塩酸塩に置き換えた。
出発物質４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｂ１１－１）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加え、更に化合物（Ｒ）－１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エタン－１－エチルアミン塩酸塩（Ｂ２－８）（１４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した後、塩化ホスホニトリル三量体（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により白色固体（Ｒ）－４－（（１－（２－フルオロ－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１１）（４８ｍｇ、収率：２２．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ - ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ - ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ - １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８８ - １．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４８５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：化合物Ｉ－１２の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼン（Ｂ１２－２）
室温で、化合物３－ブロモ－２－フルオロフェノール（７．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に加え、炭酸セシウム（２６．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（８．８９ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝８：１）、標題化合物１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼンの黄色液体（０３５Ｂ）（５．０ｇ、収率：５５．２％）を得た。
ステップ２：１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（Ｂ１２－３）
室温で、化合物１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼン（４．６０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．８５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で９０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、標題化合物の黄色液体１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（２．４０ｇ、収率：７２％）を得た。
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
室温で、化合物１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（４．５５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１４．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、液体を分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、標題化合物の黄色液体（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．５０ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｂ１２－５）
室温で、出発物質（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をバッチでメタノールに加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＴＬＣプレートで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：１）、標題化合物の無色液体（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、収率：２３．５％）を得た。
１ Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．３８－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５（ｔ， １Ｈ）， ５．５３（ｄ， １Ｈ）， ４．７１－４．６８（ｍ， １Ｈ）， １．４９（ｄ， ３Ｈ）， １．０９（ｓ， ９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩
室温で、出発物質（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素・ジオキサン溶液（５０ｍＬ）に加え、４時間撹拌した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、ろ過し、標題化合物の白色固体（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．０ｇ、収率：６４．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
室温で、出発物質６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。出発物質（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、この溶液を上記の反応系に加え、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により標題化合物の白色固体（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（１５ｍｇ、収率：４．４％）を得た。
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８（ｄ， １Ｈ）， ７．３６－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， ３Ｈ）， １．４８－１．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：化合物Ｉ－１３の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｂ１３－１）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（２４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び１－（メトキシメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）、標題化合物（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アセトアミド（Ｂ１３－１）（７０ｍｇ、収率：２４．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－６－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１３）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物（Ｒ）－６－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１３、４０ｍｇ、収率：５６．３％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．２８ （ｓ，１Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６８ （ｍ， １Ｈ），７．５７（ｄ， １Ｈ），７．２６－７．４７（ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６（ｄ， １Ｈ）， ５．６０－５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１（ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｄ， ３Ｈ）， １．２０（ｄ， ４Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：化合物Ｉ－１４の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｂ１４－１）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（５８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び３－トリメトプリム－３－アミン塩酸塩（１９９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）、標題化合物（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｂ１４－１）（３００ｍｇ、収率：４４．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－２－メチル－６－（３－メチルオキセタン－３－イル）－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１４）
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物（Ｒ）－２－メチル－６－（３－メチルオキセタン－３－イル）－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１４、１５０ｍｇ、収率：５６．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１１．０１ （ｄ， １Ｈ）， １０．２５ （ｄ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ），７．９６（ｄ， １Ｈ），７．７９（ｄ， １Ｈ）， ７．６２－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．４９（ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９－５．６４（ｍ， １Ｈ）， ５．０３－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， １Ｈ）， ４．４２－４．４５（ｍ， １Ｈ） ， ３．７３－３．７６（ｍ， １Ｈ） ， ２．５４（ｄ， ３Ｈ） ， １．７３－１．８１（ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：化合物Ｉ－１５の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（Ｂ１５－１）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－アミノ－１－メチルシクロブタノール（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）、標題化合物２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（Ｂ１５－１）（３００ｍｇ、収率：６５．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１５）の合成
２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物６－（（１ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１５、１４０ｍｇ、収率：５２．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ），７．７７ （ｄ， １Ｈ），７．７３（ｄ， １Ｈ）， ７．５６－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５（ｓ， １Ｈ）， ５．５９－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３（ｓ， １Ｈ）， ４．５５－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４９（ｍ， ２Ｈ） ， ２．１９（ｓ， ３Ｈ） ， １．６０（ｄ， ３Ｈ） ， １．３６（ｓ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：化合物Ｉ－１６の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセトアミド（Ｂ１６－１）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（２９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロシクロブチルアミン酸塩（１１６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）、標題化合物（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセトアミド（Ｂ１６－１）（３００ｍｇ、収率：８６．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１６）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物（Ｒ）－６－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１６、１５０ｍｇ、収率：５６．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．７７ （ｍ， ２Ｈ），７．２６－７．３９（ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３（ｔ， １Ｈ）， ５．１１－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－３．１３（ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１（ｄ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：化合物Ｉ－１７の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１７－２）の合成
４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（４．７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（９．３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、反応終了後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１７－２）（６．４ｇ、収率：９８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１７－３）の合成
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）を４Ｍの塩化水素ジオキサン（９．１８ｍｌ）溶液に溶解させ、室温で１２時間撹拌し、反応終了後に濃縮し、標題化合物（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１７－３）（５．２３ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１７－４）の合成
（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（５．２３ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（８．８１ｍｌ、６３．２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．２３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、反応終了後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、標題化合物（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１７－４）（４ｇ、収率：６５．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｂ１７－５）の合成
（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバミン酸ベンジル（４ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、湿ったパラジウム炭素（１ｇ、１０％）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過して標題化合物１－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｂ１７－５）（１．４６ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： １５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド（Ｂ１７－６）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（５８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２９１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）、標題化合物（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド（Ｂ１７－６）（１５０ｍｇ、収率：２０．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｒ）－６－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１７）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物（Ｒ）－６－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１７、１００ｍｇ、収率：７４．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ），７．７０－７．７７ （ｍ， ２Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９－５．６４（ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．５０（ｍ， １Ｈ） ， ２．１９－２．２５（ｍ， ３Ｈ） ， ２．１８（ｓ， ３Ｈ） ， １．９８（ｓ， ３Ｈ） ， １．７２（ｓ， ３Ｈ） ， １．５９（ｄ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：化合物Ｉ－１８の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１８－２）の合成
３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（４．９８ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、反応終了後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂ１８－２）（３．３ｇ、収率：９８．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１８－３）の合成
３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を４Ｍの塩化水素ジオキサン（８ｍｌ）溶液に溶解させ、室温で１２時間撹拌し、反応終了後に濃縮し、標題化合物（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１８－３）（２．６ｇ、収率：９７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１８－４）の合成
（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（２．６ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（４．６４ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．２７ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し、反応終了後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１）、標題化合物（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｂ１８－４）（２．４ｇ、収率：７８．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｂ１８－５）の合成
（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）カルバミン酸ベンジル（２．４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２４ｍｌ）に溶解させ、湿ったパラジウム炭素（２４０ｍｇ、１０％）を加え、水素ガス雰囲気下で室温で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過して濃縮し、標題化合物１－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｂ１８－５）（１．２３ｇ、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： １４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）アセトアミド（Ｂ１８－６）の合成
（Ｒ）－２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）酢酸（５８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１－（３－アミノ－３－メチルピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（１７６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて希釈し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１：３）、標題化合物２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）アセトアミド（Ｂ１８－６）（１００ｍｇ、収率：１３．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：６－（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）－２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１８）の合成
２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－６－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、そのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離・精製し（ジクロロメタン：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１０：１）、標題化合物６－（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－イル）－２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１８、８０ｍｇ、収率：８８．９．０％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ），７．７０ （ｄ， １Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， １Ｈ）， ５．５７－５．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６７（ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．５２（ｍ， １Ｈ） ， ２．２０（ｄ， ３Ｈ） ， １．９４（ｑ， ３Ｈ） ， １．６０（ｄ， ３Ｈ） ， １．５４（ｑ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：化合物Ｉ－１９の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ１９－１）の合成
室温で、（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソグルタル酸ジメチル（１．９５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え、４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。液体を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、メタノール（３０ｍｌ）を加え、（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチルアミン塩酸塩（１．２１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（１．０４ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２時間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝２を調節し、ろ過し、標題化合物の白色固体粗生成物１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ１９－１）（１．３５ｇ、収率：５８．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－４－（トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ１９－２）の合成
室温で、１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．３５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．５６ｍｌ、１１．１９ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１～１：１）、標題化合物の白色固体１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－４－（トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ１９－２）（２．２ｇ、収率：９９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ３：４－アセトアミド－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ１９－３）の合成
室温で、１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－４－（トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に加え、リン酸カリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリド二量体（２１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で２時間加熱還流及び撹拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１～１：１）、標題化合物の白色固体４－アセトアミド－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ１９－３）（１．４ｇ、収率：８７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ４：６－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの合成
室温で、４－アセトアミド－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を７Ｍのアンモニアメタノール溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で５日間撹拌した。３ｍｌまで濃縮し、ろ過し、標題化合物の白色固体６－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（１ｇ、収率：８１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ５：６－（（１ｒ，３Ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１９）の合成
６－（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加え、更に化合物（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した後、塩化ホスホニトリル三量体（４１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により白色固体６－（（１ｒ，３Ｒ）－３－フルオロシクロブチル）－２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－１９、１５０ｍｇ、収率：３９．１％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６－７．４０ （ｍ， １Ｈ），６．４０（ｓ， １Ｈ）， ５．７０－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３－５．３７（ｍ， １Ｈ）， ５．２３（ｓ， １Ｈ）， ５．０９（ｓ， １Ｈ）， ２．７２－２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６（ｄ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２０：化合物Ｉ－２０の合成
化合物の合成ルートは次の通りである：
ステップ１：４－ヒドロキシ－１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２０－１）の合成
室温で、（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソグルタル酸ジメチル（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え、４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。液体を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、メタノール（３０ｍｌ）を加え、３－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン（０．５７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（０．６１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２時間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝２を調節し、ろ過し、標題化合物の白色固体粗生成物４－ヒドロキシ－１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２０－１）（０．７ｇ、収率：４８．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキシ－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２０－２）の合成
室温で、４－ヒドロキシ－１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（０．７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加え、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．７７ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５５３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１～１：１）、標題化合物の白色固体１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキシ－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２０－２）（１ｇ、収率：８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ３：４－アセトアミド－１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２０－３）の合成
室温で、１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキシ－４－（ｐ－トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に加え、リン酸カリウム（０．７８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリド二量体（２２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で２時間加熱還流させた。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１～１：１）、標題化合物の白色固体４－アセトアミド－１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２０－３）（０．５６ｇ、収率：７８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ４：４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの合成
室温で、４－アセトアミド－１－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（５６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を７Ｍのアンモニアメタノール溶液（１０ｍｌ）に加え、室温で１２時間撹拌した。３ｍｌまで濃縮し、ろ過し、標題化合物の白色固体４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｂ２０－４）（３５０ｍｇ、収率：７０．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ５：２－メチル－６－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２０）の合成
４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加え、更に化合物（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（４１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（７１１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した後、塩化ホスホニトリル三量体（６９９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４７ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により白色固体２－メチル－６－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２０、２００ｍｇ、収率：３０．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４５ （ｍ， １Ｈ），６．４０（ｄ， １Ｈ）， ５．６８－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．０２－４．０６（ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８－１．７４（ｍ， ６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例２１：化合物Ｉ－２１の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：４－ヒドロキシ－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２１－１）の合成
室温で、化合物（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソグルタル酸ジメチル（１２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に加え、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン塩酸塩（７．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（６．５ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２時間撹拌した。濃塩酸でｐＨ＝２を調節し、ろ過し、標題化合物の褐色固体粗生成物４－ヒドロキシ－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（２．２ｇ、収率：１５．９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ２：１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキシ－４－（メチルフェノキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２１－２）の合成
室温で、出発物質４－ヒドロキシ－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．５８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝５：１～１：１）、標題化合物の白色固体１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキシ－４－（メチルフェノキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．２６ｇ、収率：５７．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ３：４－アセトアミド－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２１－３）の合成
室温で、出発物質１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキシ－４－（メチルフェノキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリド二量体（２１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２保護下で２時間加熱還流及び攪拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝３：１～１：１）、標題化合物の白色固体４－アセトアミド－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（７４２ｍｇ、収率：７９．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ３０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ４：４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｂ２１－４）の合成
室温で、出発物質４－アセトアミド－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（７４２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を７ｍｏｌ／Ｌのアンモニアメタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で５日間撹拌した。３ｍｌまで濃縮し、ろ過し、標題化合物の白色固体４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２２０ｍｇ、収率：３３．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
ステップ５：（Ｒ）－２－メチル－６－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２１）の合成
室温で、出発物質４－ヒドロキシ－２－メチル－６－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、リン酸カリウム（６７８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホニトリル三量体（４１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。出発物質（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロチオ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（２４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、この溶液を上記の反応系に加え、室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により白色固体（Ｒ）－２－メチル－６－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２１、４０ｍｇ、収率：９．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．９０ （ｓ，１Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ， ２Ｈ），７．５７（ｔ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３（ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８－２．４１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２（ｓ， ３Ｈ） ， １．６０（ｄ， ３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ，Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ５０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：化合物Ｉ－２２の合成
合成ルートは次の通りである：
出発物質６－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（７）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加え、更に化合物（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び無水リン酸カリウム（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した後、塩化ホスホニトリル三量体（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により白色固体（Ｒ）－２－メチル－６－（１－メチルシクロプロピル）－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２２、４２ｍｇ、収率：２２．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９－７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４８－５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７－１．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４－１．０５ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４６１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：標的化合物Ｉ－２３の合成
合成ルートは次の通りである：
ステップ１：１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２３－１）の合成
化合物（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソグルタル酸ジメチル（５．０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）及び１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３．４４ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．０ｍＬ）に溶解させ、反応系を室温条件で１６時間撹拌した。次に、反応液にナトリウムメトキシド（１．７６ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を２５℃で０．５時間攪拌した。反応系にＨＣｌ（１．０Ｎ、１５．０ｍＬ）を加え、ｐＨを１～２に調節したところ、白色固体が析出し、ろ過し、ケーキをメタノール１０．０ｍＬで洗浄し、ケーキを乾燥させ、白色固体化合物１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２３－１）（２．４ｇ、収率：４２．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－４－（トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２３－２）の合成
１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（２．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２４．０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を反応系に加え、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．７７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりとバッチで加え、反応系を２５℃で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加えて希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０．０ｍＬ）でｐＨを２～３に調節し、抽出し、有機相をスピンドライして淡黄色固体１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－４－（トルエンスルホニルオキシ）－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２３－２）（３．４ｇ、収率：８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：４－アセトアミド－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２３－３）の合成
１００ｍＬの一口フラスコに化合物５（３．３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（７０７．０ｍｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、キサントホス（９２４．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．３９ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）、パラジウム（π－シンナミル）クロリド二量体（１．４６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を順次に加え、ジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶解させ、３回窒素ガス雰囲気で置換した後、反応系を１１５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応液を冷却した後、ろ過し、得られた母液をスピンドライして試料と混合し、シリカゲルカラムで分離・精製し（石油エーテル：酢酸エチル（Ｖ／Ｖ）＝１０：１～１：１）、白色固体４－アセトアミド－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（Ｂ２３－３）（１．６ｇ、収率：６７％）を得た。
ステップ４：６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｂ２３－４）
５０．０ｍＬのシチューポットに４－アセトアミド－１－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、アンモニアメタノール溶液（７Ｎ、１５．０ｍＬ）に溶解させ、反応系を５０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応液を冷却した後、ろ過し、ケーキをメタノール（１５．０ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｂ２３－４）（９００ｍｇ、収率：６３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２３）
６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（３００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（５９６．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ホスホニトリル三量体（５８５．０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、（Ｒ）－１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３１８．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温条件で一晩反応及び撹拌し、先ずは、反応液をろ過し、ケーキをアセトニトリル（１５．０ｍＬ）で洗浄し、濾液をスピンドライして粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により淡黄色固体（Ｒ）－６－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチル－４－（（１－（３－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（Ｉ－２３、１６６．０ｍｇ、収率：３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ， Ｍ／Ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明の試験例において、対照化合物Ｉの製造は特許ＷＯ２０１９１２２１２９Ａ１を参照し、対照化合物ＩＩの製造は特許ＷＯ２０１９１２２１２９Ａ１を参照した。その構造は次の通りである：
試験例１：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ：：ＳＯＳ１結合に対する化合物の阻害試験
試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭのストック溶液として調製し、１Ｘ試験緩衝液を用いて化合物を勾配希釈した。０．１μＬの異なる濃度の化合物溶液を３８４ウェルプレートに移し、５μＬのＧＳＴ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを３８４ウェルプレートに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。５μＬのＨｉｓ－ＳＯＳ１を３８４ウェルプレートに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１５分間培養した。
培養終了後、抗６ｈｉｓ－Ｔｂモノクローナル抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号：６１ＨＩ２ＴＬＡ）と抗ＧＳＴ－ＸＬ６６５モノクローナル抗体（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号：６１ＧＳＴＸＬＡ）との混合溶液１０μＬを試験ウェルに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１時間培養した。
培養終了後、多機能マイクロプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４）で６６５ｎｍと６１５ｎｍの波長での蛍光シグナルの比を読み取り、Ｇｒａｐｈｐａｄ５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2024505732000177
実験結果は、本発明の化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ：：ＳＯＳ１結合に対して顕著な阻害効果を有することを示している。
試験例２：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＳＯＳ１活性に対する化合物の阻害試験
Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＧＤＰ－ＦＩ（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ、カタログ番号：３０１４－１Ｋ）を用いてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＳＯＳ１に対する化合物の阻害効果を検出した。
試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭのストック溶液として調製し、１Ｘ試験緩衝液（改変トリス緩衝液）を用いて勾配希釈した。得られた化合物溶液を３８４ウェルプレートに移し、ＤＭＳＯの最終含量は０．２５％であり、化合物を含まないＤＭＳＯウェルを高シグナル対照として設定した。
１Ｘ試験緩衝液（改変トリス緩衝液）を調製し、試験緩衝液を用いてそれぞれＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、カタログ番号：Ｒ０６－３２ＤＨ－ＢＵＬＫ）、ＳＯＳ１（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ， Ｉｎｃ．、カタログ番号：ＧＥ０２－ＸＬ）、ＧＴＰ溶液（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ、カタログ番号：３０１４－１Ｋ）を調製した。１０μＬのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを３８４ウェルプレートに移し、さらに１０μＬの緩衝液を低シグナル対照として空のウェルに移した。５μＬのＳＯＳ１と５μＬのＧＴＰをそれぞれ３８４ウェルプレートに移した。
ＧＤＰ検出試薬を試験緩衝液で調製し、１０μＬの検出試薬溶液を３８４ウェルプレートに移し、室温で２時間培養した。培養終了後、多機能マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍ）でプレートを読み取り、励起波長は５８０ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍであった。蛍光シグナルを読み取り、阻害率を計算した。
阻害率＝（高シグナル対照－試料シグナル）／（高シグナル対照－低シグナル対照）＊１００であり、Ｇｒａｐｈｐａｄ５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2024505732000178
実験結果は、本発明の化合物がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ－ＳＯＳ１に対して顕著な阻害効果を有することを示している。
試験例３：ＤＬＤ－１細胞におけるＥＲＫリン酸化レベルに対する化合物阻害試験
細胞内ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ定量分析法を用いて、ＤＬＤ－１細胞におけるＥＲＫリン酸化に対する化合物の阻害レベルを検出した。
ＤＬＤ－１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ－２２１）をＴ７５培養フラスコに２．５×１０６個細胞／フラスコで接種し、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で２日間培養した。３日目に、細胞を３８４ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。一晩後、段階希釈した化合物（ＤＭＳＯの最終含量は０．５％であった）を加え、陰性群にＤＭＳＯを加え、３７℃、５％ ＣＯ２のインキュベーター内で培養した。
細胞を固定し、ＰＢＳで１回洗浄し、細胞膜を破壊し、室温で１時間ブロックした。ブロッキング溶液を除去し、一次抗体（ＣＳＴ、カタログ番号：＃４３７０Ｓ）を加え、４℃で一晩培養した。ＰＢＳＴ（ＰＢＳ溶液に０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を加えた）を用いて３回洗浄し、毎回２分間浸した。二次抗体（ＬＩ－ＣＯＲ、カタログ番号：９２６－３２２１１）を加え、室温で暗所で培養した。ＰＢＳＴを用いて３回洗浄し、毎回２分間浸した。培養プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、２色赤外線レーザーイメージングシステム（Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ＣＬＸ）でスキャンし、シグナルを読み取った。
相対シグナル＝８００チャネルシグナル値／７００チャネルシグナル値
ＥＲＫリン酸化の相対発現レベル＝（試験化合物－対照化合物Ｉ）／（ＤＭＳＯ群－対照化合物Ｉ）
Ｇｒａｐｈｐａｄ５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2024505732000179
実験結果は、本発明の化合物がＤＬＤ－１細胞におけるＥＲＫリン酸化レベルに対して顕著な阻害効果を有することを示している。
試験例４：３Ｄ細胞増殖に対する化合物の阻害試験
Ｈ３５８細胞をＴ７５フラスコに接種し、その後の培養、又は３８４ウェルプレートに接種して実験するために１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で２日間培養した。
１日目に細胞を３８４ウェルプレートに接種し、各ウェルに４０μＬの培地を加え、各ウェルに段階希釈した化合物又はＤＭＳＯを加え、細胞を接種せずに培地に加えたウェルをブランク対照として設定した。３７℃、５％ ＣＯ２で７日間培養し、８日目に３Ｄ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ９６８３）を加え、３２０ｒｐｍで２０分間振とうし、室温で２時間放置した。多機能マイクロプレートリーダーで発光シグナルを読み取った。細胞生存阻害率を計算した：
細胞生存阻害率＝（ＤＭＳＯ群－試験化合物）／（ＤＭＳＯ群－ブランク対照群）×１００％
Ｇｒａｐｈｐａｄ５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2024505732000180
実験結果は、本発明の化合物がＨ３５８細胞の３Ｄ増殖に対して強い阻害効果を有することを示している。
試験例５：ヒト肝ミクロソーム安定性試験
ヒト肝ミクロソーム安定性試験は、化合物をヒト肝ミクロソームと体外で共培養することによって検出された。まず、試験化合物をＤＭＳＯ溶媒で１０ｍＭのストック溶液として調製し、次に化合物をアセトニトリルで０．５ｍＭに希釈した。ＰＢＳを用いてヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ）をミクロソーム／緩衝液に希釈し、この溶液を用いて０．５ｍＭの化合物を希釈して作業溶液とし、作業溶液中の化合物の濃度は１．５μＭであり、ヒト肝ミクロソームの濃度は０．７５ｍｇ／ｍＬであった。ディープウェルプレートを取り、各ウェルに３０μＬの作業溶液を加え、次に１５μＬの予熱した６ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を加えて反応を開始し、３７℃で培養した。培養後の０、５、１５、３０、４５分に、１３５μＬのアセトニトリルを対応するウェルに加えて反応を停止した。最後の４５分の時点でアセトニトリルによる反応を停止した後、ディープウェルプレートを１０分間ボルテックスし、振とうし（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）、その後１５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を取り、精製水を１：１で加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出を実行し、各時点における化合物のピーク面積と内部標準のピーク面積との比を求め、５、１５、３０、４５分における化合物のピーク面積比と０分におけるピーク面積比とを比較し、各時点における化合物の残存率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ５ソフトウェアを用いてＴ１／２を計算した。
Figure 2024505732000181
実験結果は、対照化合物Ｉと比較して、本発明の化合物がより優れた肝代謝安定性を示し、人体内での代謝がより遅く、曝露量がより高いことを示している。
試験例６：シトクロムＰ４５０に対する化合物の阻害試験
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）サブタイプＣＹＰ３Ａ４（２つの基質：ミダゾラムとテストステロン）に対する化合物阻害潜在力を検出した。まず、試験化合物をＤＭＳＯ溶媒で１０ｍＭのストック溶液として調製し、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤ケトコナゾールをＤＭＳＯ溶媒で１０ｍＭ、２．５ｍＭ、２．５ｍＭのストック溶液として調製した。試験化合物とケトコナゾールとをアセトニトリルで最終濃度の４００倍に希釈した（化合物：１０μＭ、ケトコナゾール：２．５μＭ）。
リン酸カリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）で最終濃度の４倍のＮＡＤＰＨ補因子（リン酸カリウム緩衝液１０ｍＬにＮＡＤＰＨ６６．７ｍｇを加えた）と基質を調製し、ＣＹＰ３Ａ４基質ミダゾラムの最終濃度は３２０μＭであり、ＣＹＰ３Ａ４基質テストステロンの最終濃度は２０μＭであった。
氷上でリン酸カリウム緩衝液を用いてヒト肝ミクロソーム溶液を０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した。氷上でヒト肝ミクロソーム溶液を用いて最終濃度の２倍の試験化合物及び対照阻害剤（対照化合物）溶液を調製した。試験ウェルにそれぞれ３０ｍＬの試験化合物及び対照阻害剤溶液を加え、１５ｍＬの基質を加えて二重ウェル操作を実行した。３７℃で９６ウェルアッセイプレートとＮＡＤＰＨ溶液を５分間培養し、１５μＬの予熱した８ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液をアッセイプレートに加えて反応を開始した。ＣＹＰ３Ａ４アッセイプレートを３７℃で５分間培養した。１２０μＬのアセトニトリルを加えて反応を停止し、クエンチした後、プレートをシェーカー（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）上で１０分間振とうし（６００ｒｐｍ／ｍｉｎ）、その後１５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を取り、精製水を１：１で加えてＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出を実行し、化合物のピーク面積と内部標準のピーク面積との比を求め、化合物のピーク面積比と対照阻害剤のピーク面積比とを比較し、阻害率を計算した。
Figure 2024505732000182
実験結果は、対照化合物Ｉと比較して、本発明の化合物は１０μＭでＣＹＰ３Ａ４酵素に対する阻害効果が弱いか、又は全くなく、潜在的な薬物間相互作用リスクが低いことを示している。このうち、化合物Ｉ－３はＣＹＰ３Ａ４酵素の阻害効果においてより顕著な優位性を有している。
試験例７：化合物の血漿タンパク質結合率
化合物の血漿タンパク質結合率は、平衡透析（ＨＴＤｄｉａｌｙｓｉｓ、ＨＴＤ ９６ｂ）によって検出された。化合物をＤＭＳＯを用いて０．５ｎＭのストック溶液として調製し、次に０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液で作業溶液として２５倍に希釈した。ブランク９６ウェルプレートを取り、各ウェルに３８０μＬの血漿を予め入れ、次に２０μＬ／ウェルの作業溶液を血漿に加えてよく混合し、化合物の最終濃度は１μＭであり、各ウェルには０．２％ＤＭＳＯが含まれた。
各透析チャンバー（ＨＴＤ ９６ｂ）の受容側にそれぞれ０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液１００μＬを加え、次に供給側に化合物を含む血漿１００μＬを加えた。プラスチックカバーをかぶせた後、３７℃に置き、振とうしながら５時間培養した。
培養終了後、透析チャンバーの供給側と受容側からそれぞれ２５μＬの試料を採取し、ブランク９６ウェルプレートに置き、供給側の試料にそれぞれ同じ体積の血漿を加え、受容側の試料にそれぞれ同じ体積の０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液を加えてよく混合した。内部標準を含むアセトニトリル溶液２００μＬを各ウェルに加えた後、９６ウェルプレートを６００ｒｐｍで１０分間ボルテックスし、振とうし、５５９４ｇで１５分間遠心分離（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ×３Ｒ）し、上清５０μＬを取って新しい９６ウェルプレートに移し、試料を超純水５０μＬと混合してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実行した。
血漿タンパク質結合率及び遊離画分を次の式で計算した：％結合率＝１００×（［供給側濃度］５ｈ－［受容側濃度］５ｈ）／［供給側濃度］５ｈ。％遊離画分＝１００－％結合率
Figure 2024505732000183
実験結果は、本発明の化合物が、対照薬物よりもヒト及びマウス血漿中の遊離薬物の割合が高く、良好な創薬可能性を有することを示している。
試験例８：マウス薬物動態試験
２０～２５ｇのオスのＩＣＲマウスを使用し、一晩絶食させた。３匹のマウスを採取し、１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与前と投与後１５、３０分、及び１、２、４、８、２４時間に血液を採取した。血液試料６８００ｇを２～８℃で６分間遠心分離し、血漿を回収して－８０℃で保存した。各時点で血漿を採取し、内部標準を含むアセトニトリル溶液３～５倍量を加えて混合し、１分間ボルテックスして混合し、１３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、上清を取って３倍量の水を加えて混合し、適量の混合溶液を採取してＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を実行した。主な薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェアのノンコンパートメントモデルによって分析された。
Figure 2024505732000184
マウス薬物動態実験の結果は、本発明の化合物が高い経口曝露量、良好な薬物動態特性及び良好な創薬可能性を有することを示している。
試験例９：Ｍｉａ Ｐａｃａ－２膵臓がんの生体内薬効実験
マウスに１週間適応給餌させ後、対数期のＭｉａ Ｐａｃａ－２細胞を無血清ＤＭＥＭに再懸濁し、Ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合し、１００?Ｌ／匹で１×１０７のＭｉａ Ｐａｃａ－２細胞をマウスの右脇腹に皮下接種し、腫瘍の増殖を定期的に観察し、腫瘍が平均体積１５０～２００ｍｍ３に増殖した時点で腫瘍の大きさとマウスの体重に応じて無作為にモデル群と投与群（単剤、トラメチニブと併用）に分け、投与前と投与中に腫瘍の大きさと動物の体重を測定及び記録し、治療終了後、モデル群と投与群の腫瘍の大きさの違いを比較して、薬物の有効性を判断した。
Figure 2024505732000185
実験結果（詳細は図１を参照）は、本発明の化合物が単独で又はトラメチニブと組み合わせて使用される場合、いずれもＭｉａ Ｐａｃａ－２がんの増殖を有意に阻害する効果を有し、併用効果は単独で使用される場合よりも優れていることを示している。
試験例１０：ＬＯＶＯ結腸直腸がんの生体内薬効実験
マウスに１週間適応給餌を行った後、対数期のＬＯＶＯ細胞を無血清Ｆ１２Ｋに再懸濁し、１００?Ｌ／匹で５×１０６のＬＯＶＯ細胞をマウスの右脇腹に皮下接種し、腫瘍の増殖を定期的に観察し、腫瘍が平均体積１５０～２００ｍｍ３に増殖した時点で腫瘍の大きさとマウスの体重に応じて無作為にモデル群と投与群に分け、投与前と投与中に腫瘍の大きさと動物の体重を測定及び記録し、治療終了後、モデル群と投与群の腫瘍の大きさの違いを比較して、薬物の有効性を判断した。
Figure 2024505732000186
実験結果（詳細は図２を参照）は、本発明の化合物がＬＯＶＯ腫瘍組織の増殖を有意に阻害する効果を有し、対照化合物ＩＩの効果よりも優れていることを示している。
以上、本発明の実施形態を示し、説明したが、上記実施形態は例示であり、本発明を限定するものとして解釈されるものではなく、上記実施形態の変更、修正、置換及び変形は、本発明の範囲内で当業者によってなされ得ることを理解されたい。

Claims (33)

  1. 式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
    （ここで、環Ａは、６～１０員の芳香環又は９～１１員のヘテロ芳香環であり、
    Ｒ１は、３～１０員のシクロアルキル又は４～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１は、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    から選択された置換基であり、
    置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
    前記Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択された置換基により任意選択で置換され、Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は３～６員のシクロアルキルであり、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はシアノであり、
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択された置換基であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシはそれぞれ独立して一つ又は複数のＲ２１により置換され、前記Ｒ２１は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択された置換基であり、置換基が複数である場合、前記Ｒ２１は同一又は異なり、
    Ｒ３は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
    Ｒ６は、－ＳＦ５、
    であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立してハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
    或いは、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
    を形成し、ここで、Ｚは
    であり、Ｒ６３は、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択された置換基であり、置換基Ｒ６３が複数である場合、前記Ｒ６３は同一又は異なり、
    ｍは１又は２であり、ｐは１、２又は３であり、ｎは１、２又は３である。）
  2. 式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグであって、
    ここで、環Ａは、６～１０員の芳香環又は９～１１員のヘテロ芳香環であり、
    Ｒ１は、３～１０員のシクロアルキル又は４～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    から選択された置換基であり、置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
    Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル又は３～６員のシクロアルキルであり、Ｒ１３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はシアノであり、
    Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択された置換基であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシはそれぞれ独立して一つ又は複数のＲ２１により置換され、前記Ｒ２１は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシから選択された置換基であり、置換基が複数である場合、前記Ｒ２１は同一又は異なり、
    Ｒ３は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ５は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、
    Ｒ６は、－ＳＦ５、
    であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立してハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
    或いは、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
    を形成し、ここで、Ｚは
    であり、Ｒ６３は、水素であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから選択された置換基であり、置換基Ｒ６３が複数である場合、前記Ｒ６３は同一又は異なり、
    ｍは１又は２であり、ｐは１、２又は３であり、ｎは１、２又は３であることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  3. 式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体は構造Ｉ－１を有し、
    好ましくは、式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体は構造Ｉ－２を有し、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍの定義は請求項１に記載された通りであり、Ｒ４はメチル又は－ＣＨ２Ｆであり、好ましくは、Ｒ４はメチルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  4. Ｒ５は水素、フッ素又はメチルであり、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、
    Ｒ６は、－ＳＦ５、
    であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立して一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
    好ましくは、Ｒ６１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
    好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３であり、より好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨＦ２であり、
    例えば、
    は、
    であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  5. 環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
    を形成し、ここで、Ｚは
    であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
    好ましくは、基フラグメント
    は、
    の構造を有し、より好ましくは、
    は
    であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  6. ベンゼン環はＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
    を形成し、ここで、Ｚは
    であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
    好ましくは、基フラグメント
    は、
    の構造を有し、より好ましくは、
    は
    であることを特徴とする、請求項３に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  7. Ｒ５は水素であり、Ｒ６は－ＳＦ５、
    であり、好ましくは、Ｒ６は－ＳＦ５であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  8. Ｒ４はＣ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ４はメチル又は－ＣＨ２Ｆであり、より好ましくは、Ｒ４はメチルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  9. 前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素であり、好ましくは、前記ハロゲンはフッ素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  10. 前記Ｒ１において、３～１０員のシクロアルキルは、単環、二環、三環、スピロ環又は架橋環を含み、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、一つ又は複数のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳであり、
    好ましくは、前記３～１０員のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルカンファニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカレニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルであり、より好ましくは、前記３～１０員のシクロアルキルは、
    であり、
    好ましくは、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４－ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］－オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル－Ｓ－オキシド、テトラヒドロチエニル－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ホモチオモルホリニル－Ｓ－オキシド、２，３－ジヒドロアゼチジニル、２Ｈ－ピロリル、４Ｈ－ピラニル、１，４－ジヒドロピリジル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、８－アザ－ビシクロ［５．１．０］オクチル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５－ジアザ－ビシクロ－［２．２．１］ヘプチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９－ジアザ－ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６－ジアザ－ビシクロ［３．２．２］ノニルであり、
    より好ましくは、前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、
    であり、或いは前記４～１０員のヘテロシクロアルキルは、
    であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  11. Ｒ１は、３～６員のシクロアルキル又は４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルは、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
    より好ましくは、Ｒ１は
    であり、ここで、前記Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルから選択された置換基であり、好ましくは、Ｒ１１はＣ１～Ｃ６アルキル又はフッ素により置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１１はメチル、－ＣＨ２Ｆ又は－ＣＨＦ２であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  12. Ｒ１は、３～１０員のシクロアルキル又は４～１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ヒドロキシル又は
    であり、置換基Ｒ１１が複数である場合、前記置換基Ｒ１１は同一又は異なり、
    前記Ｒ１１は、任意選択でＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択された置換基により置換され、好ましくは、前記Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択された置換基により任意選択で置換され、
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  13. Ｒ１は、３～６員のシクロアルキル又は４～６員のヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１は、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    から選択された置換基であり、
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１４は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
    前記Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロゲンから選択された置換基により任意選択で置換され、
    好ましくは、前記ハロゲンはフッ素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  14. Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、プロピレンオキシド、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され、前記Ｒ１は、一つ又は複数のＲ１１により任意選択で置換され、前記Ｒ１１は、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    から選択された置換基であり、Ｒ１４はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    好ましくは、Ｒ１は、
    から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  15. Ｒ５は水素であり、Ｒ６は－ＳＦ５であり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ２は水素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  16. Ｒ２は、水素であるか、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、３～６員のシクロアルキルから選択された置換基であり、好ましくは、Ｒ２は水素又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ２は水素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  17. Ｒ３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３はメチルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  18. 前記ピリドピリミジノン系誘導体は下記式の化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ。
  19. 式Ｂ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩。
    （ここで、環Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の定義は請求項１に記載された通りであり、ｍは１又は２である。）
  20. 下記式の構造を有することを特徴とする、請求項１９に記載のＢ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩。
    （ここで、環Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍの定義は請求項１４に記載された通りであり、
    好ましくは、Ｒ４はメチル又は－ＣＨ２Ｆであり、より好ましくは、Ｒ４はメチルである。）
  21. Ｒ５は水素、フッ素又はメチルであり、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、
    Ｒ６は、－ＳＦ５、
    であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立して一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
    好ましくは、Ｒ６１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
    好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３であり、より好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨＦ２であることを特徴とする、請求項１９に記載のＢ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩。
  22. 環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
    を形成し、ここで、Ｚは
    であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
    好ましくは、基フラグメント
    は、
    の構造を有し、より好ましくは、
    は
    であることを特徴とする、請求項１９に記載のＢ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩。
  23. 下記式の化合物を含むことを特徴とする、請求項１９に記載のＢ－１で表される中間体、その互変異性体、立体異性体、その塩。
  24. 請求項１又は２に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学に許容される塩又はプロドラッグの製造方法であって、前記方法は、
    １）中間体Ｂ－１と中間体Ｂ－２とを反応させて、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体を得るステップを含み、
    ここで、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｐ、ｎの定義は請求項１又は２に記載された通りであり、
    Ｒ７はヒドロキシル、塩素、臭素、ヨウ素又はスルホン酸基であり、好ましくは、Ｒ７はヒドロキシルであり、
    好ましくは、前記スルホン酸基は－ＳＯ３Ｒ７１であり、ここで、Ｒ７１はメチル、－ＣＦ３、フェニル又は２，４，６－トリメチルベンゼンであることを特徴とする、方法。
  25. 環Ａはフェニルであり、好ましくは、基フラグメント
    は
    の構造を有することを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
  26. Ｒ５は水素、フッ素又はメチルであり、ｍは１又は２であり、好ましくは、ｍは１であり、
    Ｒ６は、－ＳＦ５、
    であり、前記Ｒ６１、前記Ｒ６２はそれぞれ独立して一つ又は複数のＦにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、又は３～６員のシクロアルキルであり、
    或いは、環ＡはＲ６、Ｒ５とともに基フラグメント
    を形成し、ここで、Ｚは
    であり、ｐは１であり、ｎは２又は３であり、Ｒ６３はフッ素又はヒドロキシルであり、前記Ｒ６３が複数である場合、Ｒ６３は同一又は異なり、
    好ましくは、基フラグメント
    は、
    の構造を有し、より好ましくは、
    は
    であり、
    好ましくは、Ｒ６１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
    好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３であり、より好ましくは、Ｒ６２は－ＣＨＦ２であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記方法は、２）前記中間体Ｂ－１をＢ－１のアンモニウム塩に転換した後、中間体Ｂ－２と反応させて、前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体を得るステップをさらに含むことを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
  28. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  29. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグ、及び少なくとも一つの他の薬理学的に活性な阻害剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  30. 前記他の薬理学的に活性な阻害剤は、ＭＥＫ及び／又はその変異体の阻害剤であり、或いは、
    前記他の薬理学的に活性な阻害剤は、トラメチニブであることを特徴とする、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用、或いは請求項２８に記載の医薬組成物の使用、或いは請求項２９に記載の医薬組成物の使用であって、前記使用は、
    ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害すること；
    及び／又は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する疾患を予防及び／又は治療すること；
    及び／又は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害する、及び／又はＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する疾患を予防及び／又は治療するために使用される薬物、医薬組成物又は製剤を製造すること；
    及び／又は、薬物、例えば、がん、ＲＡＳ病を予防及び／又は治療するための薬物を製造することを含むことを特徴とする、使用。
  32. 前記ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質に関連する疾患は、がん、ＲＡＳ病を含み、
    及び／又は、前記ＲＡＳ病は、ヌーナン症候群、心臓・顔・皮膚症候群、遺伝性歯肉線維腫症１型、神経線維腫症１型、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群、コステロ症候群及びレジウス症候群を含み、
    及び／又は、前記ＲＡＳファミリータンパク質は、ＫＲＡＳ、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃであり、
    及び／又は、前記がんは、黒色腫、皮膚がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、上咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、胆嚢がん、胆管がん、絨毛上皮腫、膵臓がん、真性赤血球増加症、小児腫瘍、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、膀胱がん、尿路上皮がん、尿管腫瘍、前立腺がん、セミノーマ、精巣腫瘍、白血病、頭頸部腫瘍、子宮内膜がん、甲状腺がん、リンパ腫、肉腫、骨腫、神経芽細胞腫、神経芽腫、脳腫瘍、骨髄腫、星状細胞腫、神経膠芽腫及び神経膠腫から選択され、前記肝臓がんは、好ましくは肝細胞がんであり、前記頭頸部腫瘍は、好ましくは頭頸部扁平上皮がんであり、前記肉腫は、好ましくは骨肉腫であり、前記結腸直腸がんは、好ましくは結腸がん又は直腸がんであることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
  33. 前記式Ｉで表されるピリドピリミジノン系誘導体、その互変異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩又はプロドラッグとトラメチニブとを併用することを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
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