TW201536772A - 磷脂酸肌醇３－激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化學式(I)之磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑 □ 或其藥學上可接受之鹽類或異構物，其中n、m、R1、R2、R4、和R3為如文中所定義者。這些化合物可用於治療經由一或多種PI3K同功異構體(isoform)如PI3Kδ所調介之病況。本發明另外提供藥學組成物，其包含化學式(I)之化合物、或其藥學上可接受之鹽類或異構物，和使用這些化合物和組成物治療經由一或多種PI3K同功異構體如PI3Kδ所調介之病況的方法。

Description

磷脂酸肌醇3-激酶抑制劑
本發明一般係關於磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)活性的抑制劑，和關於為PI3Kδ活性之選擇性抑制劑的新穎化合物。
經由經3’-磷酸化之肌醇磷脂類的細胞訊息傳送涉及各種細胞過程，例如惡性變化、生長因子訊息傳送、發炎、及免疫。大致上請參見Rameh等人，J.Biol.Chem.,274：8347-8350(1999)。磷脂酸肌醇3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)負責產生這些經磷酸化之訊息傳送產物。PI3K原先經確認為與在肌醇環之3’羥基處磷酸化磷脂酸肌醇(PI)及其經磷酸化之衍生物的病毒致癌蛋白及生長因子受體酪胺酸激酶有關的蛋白質。參見Panayotou等人，Trends Cell Biol 2：358-60(1992)。
基於其基質專一性，PI 3-激酶(PI3K)分為三類。第I類PI3K分別磷酸化磷脂酸肌醇(PI)、磷脂酸肌醇-4-磷酸酯、及磷脂酸肌醇-4,5-雙磷酸酯(PIP2)以產生磷脂 酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷脂酸肌醇-3,4-雙磷酸酯、及磷脂酸肌醇-3,4,5-三磷酸酯。第II類PI3K磷酸化PI及磷脂酸肌醇-4-磷酸酯，而第III類PI3K磷酸化PI。
PI 3-激酶的初步純化及分子選殖，顯示其為由 p85及p110次單元(subunit)組成之異二聚體(heterodimer)。參見Otsu等人，Cell,65：91-104(1991)；Hiles等人，Cell,70：419-29(1992)。此後，已有四種不同的第I類PI3K被確認，分別稱為PI3K α、β、δ、及γ異構物，各由不同的110kDa催化次單元及調控次單元組成。更特定言之，其中三種催化次單元，即p110α、p110β、及p110δ，各與相同調控次單元(即p85)交互作用，而p110γ與不同的p101調控次單元交互作用。如上所述，這些PI3K在人類細胞及組織中之表現型態也各異。
PI 3-激酶的p110δ同功異構體(isoform)的 鑑定描述於Chantry等人，J.Biol.Chem.,272：19236-41(1997)。觀察到的是，人類p110δ同功異構體以組織限制性方式被表現。其在淋巴細胞及淋巴組織中表現量高，暗示該蛋白質或許參與免疫系統中的經PI 3-激酶所調介之訊息傳送。p110δ同功異構體被描述於美國專利第5,858,753、5,822,910、及5,985,589號，其各以引用方式併入本文。亦參見Vanhaesebroeck等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94：4330-5(1997)；及WO 97/46688。
因此，需要抑制PI3K異構物以治療經由 PI3K所調介之失調症或疾病的治療劑。
本案提供新穎化合物，其為PI3K同功異構體 如PI3Kδ的抑制劑。本案亦提供包括藥學組成物之組成物、包括化合物之套組、及使用和製造化合物之方法。文中所提供之化合物係用於治療經由PI3K同功異構體如PI3Kδ所調介之疾病、失調症、或病況。本案亦提供用於治療之化合物。本案另外提供用於治療經由PI3K同功異構體所調介之疾病、失調症、或病況的方法之化合物。此外，本案提供化合物在製造藥物之用途，該藥物用於治療經由PI3K同功異構體所調介之疾病、失調症或病況。
於一方面中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之 結構的化合物：
或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥；其中：n為0、1、2或3；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基磺醯基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環烷基、或隨意地經取代之烷氧 基；m為0、1、2、或3；每一個R2獨立地為鹵基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、或隨意地經取代之雜環烷基；R3為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烷氧基、或隨意地經取代之雜環烷基；且R4為氰基。
於一方面中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為0、1、2或3；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、烷基、或烷基磺醯基，其中烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；m為0、1、2或3；每一個R2獨立地選自鹵素、烷氧基、烷基、或環烷基，其中烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；R3為氫、烷基、或環烷基，其中烷基部分可隨意地經環烷基取代；且R4為氰基。
於一些具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基磺醯基。於某些具體實施態樣中，每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、 甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式 (I)之結構，其中每一個R2獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基。在其它具體實施態樣中，每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在某些具體實施態樣中，化合物具有化學式 (I)之結構，其中R3係選自氫、烷基、環烷基、或環烷基烷基。於其它具體實施態樣中，R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基。在其它具體實施態樣中，R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基。
在額外的具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中n為0、1、2、3、或4；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環烷基、隨意地經取代之烷氧基、或SO2R1x，其中R1x為隨意地經 取代之烷基；m為0、1、2、或3；每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、隨意地經取代之烷氧基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、或隨意地經取代之雜環烷基；R3為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烷氧基烷基、或隨意地經取代之雜環烷基；且R4係選自鹵基、氰基、和-CONH2。
在一額外的具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為0、1、2、3、或4；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、烷基、或烷基磺醯基，其中烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；m為0、1、2、或3；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、烷氧基、烷基、或環烷基，其中烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；R3為氫、烷基、或環烷基，其中烷基部分可隨意地經環烷基取代；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
在其它額外的具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中R4係選自由下列所組成之群組：氟、氯、溴、碘、氰基、和-CONH2。
在一些具體實施態樣中，化合物具有化學式 (I)之結構，其中n為1或2。在另一具體實施態樣中，n為1。在又另一具體實施態樣中，n為2。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中m為0、1、或2。在另一具體實施態樣中，m為0。於其它具體實施態樣中，m為1。在又另一具體實施態樣中，m為2。
在某些具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、烷基磺醯基、或烷基，其中烷基部分隨意地經鹵素取代；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自鹵基、烷氧基、烷基、或環烷基，其中烷氧基、烷基或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素、烷基、或環烷基；R3為氫、烷基、或環烷基，其中烷基或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素或環烷基；且R4為氰基。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基磺醯基；m為0、1、或2； 每一個R2獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氰基。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其 中：n為2，且m為2；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；每一個R2獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
於其它具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為1，且m為2；R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；每一個R2獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其 中：n為2，且m為1；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R2係選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為1，且m為1；R1係選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R2係選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其 中：n為1，且m為0；R1係選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有 化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為2，且m為0；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
在額外的具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、烷基磺醯基、或烷基，其中烷基部分隨意地經鹵素取代；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、烷氧基烷基、烷 基、或環烷基，其中烷基或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素、烷基、或環烷基；R3為氫、烷基、或環烷基，其中烷基或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素或環烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2； 每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、-NH2、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為2，且m為2；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於其它具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中： n為1，且m為2；R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為2，且m為1；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中： n為1，且m為1；R1係選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R2係選自鹵基、-NH2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為1，且m為0；R1係選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為2，且m為0；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯 基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為1；m為1；R1係選自鹵基、氰基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基、或C1-4鹵烷基；R2為-NH2；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C1-4環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
於一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：n為2；m為1；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二 氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；每一個R2為-NH2；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氰基、鹵基、和-CONH2。
在某些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為選自表1之化合物、或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥。於一些具體實施態樣中，化合物為阻轉異構物。於其它具體實施態樣中，化合物為(S)-鏡像異構物。在一些其它具體實施態樣中，化合物為(R)-鏡像異構物。在其它額外的具體實施態樣中，化合物阻轉異構物。
本案亦提供藥學組成物，其包括化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥，和至少一種藥學上可接受之載體。藥學上可接受之載體的實例可選自載劑、佐劑、和賦形劑。
文中亦提供治療需要彼之人類之疾病或病況之方法，係藉由將治療有效量的化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥投予至人類。另外提供用於治療經由PI3K同功異構體所調介之疾病、失調症或病況之方法的化學式(I) 之化合物。本案亦提供化學式(I)之化合物在製造藥物之用途，該藥物用於治療經由PI3K同功異構體所調介之疾病、失調症或病況。於某些具體實施態樣中，疾病或病況與PI3K有關或藉由PI3K調介。於一些具體實施態樣中，疾病或病況為發炎性失調症、自體免疫性疾病、或癌症。於某些其它具體實施態樣中，疾病或病況為發炎性失調症。於其它具體實施態樣中，疾病或病況為自體免疫性疾病。在額外的具體實施態樣中，疾病或病況為癌症。
文中亦提供抑制磷脂酸肌醇3-激酶δ多肽之激酶活性的方法，係藉由使多肽與化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥接觸。文中額外提供抑制磷脂酸肌醇3-激酶β多肽之激酶活性的方法，係藉由使多肽與化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥接觸。
另外提供抑制過度性或破壞性免疫反應之方法，包括投予有效量的文中所述之化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、或前藥，例如氣喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、及狼瘡。此外，提供抑制過度性或破壞性免疫反應之方法，包括投予有效量的文中所述之化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、或前藥，例如牛皮癬、或慢性阻塞性肺病(COPD)。
亦提供破壞白血球功能之方法，其包括使白 血球接觸有效量的文中所述之化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥。
亦提供抑制癌症細胞生長或增生之方法，其 包括使癌症細胞接觸有效量的化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥。於一些具體實施態樣中，癌症細胞是造血源。於某些具體實施態樣中，癌症為淋巴瘤、白血病、或實性瘤。
亦提供套組，其包括化學式(I)之化合物或其 藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥。套組可另外包括使用該化合物治療需要彼之人類之疾病或病況的標籤和/或說明。於一些具體實施態樣中，疾病或病況可能與PI3Kδ活性有關或經由PI3Kδ活性調介。在一些其它具體實施態樣中，疾病或病況可能與PI3Kδ和/或PI3K β活性有關或經由PI3Kδ和/或PI3Kβ活性調介。
亦提供製造的物品，其包括化學式(I)之化合 物或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥，和容器。在一具體實施態樣中，該容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝的注射器、或靜脈注射袋。
下面的描述說明示例性方法、參數等。然 而，應當理解的是，此描述並不打算作為對本發明之範圍的限制而是被提供作為示例性具體實施態樣的描述。
如本說明書所使用，下面的用語、措辭和符 號通常欲具有如下所述之意義，否則除了在使用其之上下文中另有指示之範圍。
不是兩個字母或符號之間的破折號(“-”)係 用於指示取代基之連接點。例如，-CONH2是透過碳原子連接。
文中有關“約”之值或參數包括(且描述)關 於該數值或參數本身的具體實施態樣。例如，有關“約X”之描述包括“X”的描述。於一些具體實施態樣中，術語“約”包括所指示之值±10%。於其它具體實施態樣中，術語“約”包括所指示之值±5%。
“烷基”意指單價非支鏈或支鏈的飽和烴鏈。如 文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(即，C1-20烷基)、1至8個碳原子(即，C1-8烷基)、1至6個碳原子(即，C1-6烷基)、或1至4個碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、和3-甲基戊基。當具有特定碳原子數目之烷基殘基被命名時，可包含具有該碳原子數之所有幾何異構體；因此，例如，“丁基”可包括正丁基、二級丁基、異丁基和三級丁基；“丙基”可包括正丙基和異丙基。
“環烷基”意指環狀烷基基團。如文中所使用， 環烷基具有3至20個環碳原子(即，C3-20環烷基)、或3至12個環碳原子(即，C3-12環烷基)、3至8個環碳原子(即，C3-8環烷基)、或3至6個環碳原子(即，C3-6環烷基)。環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
“雜環烷基”意指具有一或多個獨立地選自氮、 氧和硫之環雜原子之環狀烷基基團。如文中所使用，雜環烷基具有2至20個環碳原子(即，C2-20雜環烷基)、2至12個環碳原子(即，C2-12雜環烷基)、或2至8個環碳原子(即，C2-8雜環烷基)；和1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子、或1個環雜原子，該環雜原子係獨立地選自氮、硫或氧。雜環烷基基團的實例可包括吡咯啶基、哌啶基、哌基、氧呾基、二氧基、氮呾基、和啉基。
“烷氧基”意指基團“烷基-O-”。烷氧基基團的 實例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、和1,2-二甲基丁氧基。
“芳基”意指具有單環(例如，苯基)、多環(例 如，聯苯基)、或多個稠合環(例如，萘基、茀基、和蒽基)之芳香族碳環基團。芳基基團的實例包括6至20個環碳原子(即，C6-20芳基)、或6至12碳環原子(即，C6-12芳基)。然而，芳基不以任何方式包含雜芳基或與雜芳基重 疊，分別定義如下。若一或多個芳基基團與雜芳基環稠合，得到的環系統為雜芳基。
“雜芳基”意指具有單環、多環或多個稠合環和 具有一個或多個獨立地選自氮、氧、和硫之環雜原子的芳香族基團。雜芳基可為含有一個或多個獨立地選自氮、氧和硫之雜原子且其餘環原子是碳的芳香族、單環或雙環。 如文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(即，C1-20雜芳基)、1至12個環碳原子(即，C1-12雜芳基)、或1至8個碳環原子(即，C1-8雜芳基)；和1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子、或1個環雜原子，該雜原子係獨立地選自氮、氧、和硫。雜芳基基團的實例包括吡啶基、嗒基、嘧啶基、苯並噻唑基、和吡唑基。雜芳基不包含如上所定義之芳基或與如上所定義之芳基重疊。
如文中所使用，術語“經取代”意指在所指定之原子或基團上的任何一或多個氫原子經非氫之基團取代，先決條件是不超過所指定之原子的正常價數。
術語“隨意的”或“隨意地”意指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，和該描述包括所述事件或情況發生之實例及所述事件或情況發生未發生之實例。同樣地。術語“隨意地經取代”意指在所指定的原子或基團的任何一個或多個氫原子可能或可能不被非氫之基團取代。
經取代之烷基”意指具有一或多個取代基之烷基基團，該取代基包括，例如，羥基、鹵烷基、烷氧基、 環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、氰基、鹵基、羧基、和NR2，其中每一個R獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-、或H2NC(O)-。於一些具體實施態樣中，經取代之烷基可具有1至5個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、或1個取代基。於其它具體實施態樣中，經取代之烷基可具有1至4個取代基。例如，經取代之烷基為鹵烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基。於一些具體實施態樣中，經取代之烷基為C1-6鹵烷基、C1-6環烷基、C1-6雜環烷基、C1-4鹵烷基、C1-4環烷基、或C1-4雜環烷基。在一些其它具體實施態樣中，經取代之烷基為C1-6鹵烷基、C1-6環烷基烷基、C1-6雜環烷基烷基、C1-4鹵烷基、C1-4環烷基烷基、或C1-4雜環烷基烷基。經取代之烷基基團的實例可包括-CH2F、-CHF2、CF3、-CH2FCH3、-CHF2CH3、-CH2CH2F、-CH2CF3、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁基甲基、環丁基乙基、或環丁基丙基。
“經取代之環烷基”意指具有一或多個取代基之 環烷基基團，該取代基包括，例如，烷基、鹵烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、氰基、鹵基、羧基、羥基和-NR2，其中每一個R獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-、或H2NC(O)-。於一些具體實施態樣中，經取代之環烷基可具有1至5個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、或1個取代基。於其它具體實施態樣中，經取代之環烷基可具有1至4個取代基。例如， 經取代之烷基為鹵烷基、環烷基烷基、或雜環烷基烷基。於一些具體實施態樣中，經取代之烷基為C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C1-6雜環烷基、C1-4鹵烷基、C3-4環烷基、或C1-4雜環烷基。於其它實例中，經取代之環烷基為鹵環烷基、或烷基環烷基。於一些具體實施態樣中，經取代之環烷基為C3-10鹵環烷基、C3-10環烷基、C2-10雜環烷基、C3-6鹵環烷基、C3-6環烷基、或C2-5雜環烷基。
“經取代之雜環烷基”意指具有一或多個取代基之雜環烷基基團，該取代基包括，例如，烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、氰基、鹵基、羧基、羥基和-NR2，其中每一個R獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-、或H2NC(O)-。於一些具體實施態樣中，經取代之雜環烷基可具有1至5個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、或1個取代基。於其它具體實施態樣中，經取代之雜環烷基可具有1至4個取代基。於某些具體實施態樣中，經取代之雜環烷基可包含1、2或3個獨立地選自氮、氧、和硫之雜原子。
“經取代之芳基”意指具有一或多個取代基之芳基基團，該取代基包括，例如，鹵基、OR、-NR2、-C(O)NR’2、-SO2NR’2、烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜芳基、烷氧基、胺基、氰基、和羧基，其中每一個R獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-、或H2NC(O)-，且每一個R’獨立地為氫、烷基、鹵烷基。於一些具體實施態樣中，經取代之芳基可具有1至5個取代 基、1至3個取代基、1至2個取代基、或1個取代基。
“經取代之雜芳基”意指具有一或多個取代基之 雜芳基基團，該取代基包括，例如，烷基、鹵烷基、鹵基、NH2、OR、-C(O)OR、雜環烷基、芳基、和氰基，其中每一個R獨立地為氫、烷基、鹵烷基、烷基C(O)-、烷基OC(O)-、或H2NC(O)-。於一些具體實施態樣中，經取代之雜芳基可具有1至5個取代基、1至3個取代基、1至2個取代基、或1個取代基。於其它具體實施態樣中，經取代之雜芳基可具有1至4個取代基。於某些具體實施態樣中，經取代之雜芳基可包含1、2或3個獨立地選自氮、氧、和硫之雜原子。
“經取代之磺醯基”意指基團“SO2R”，其中R 意指包括下列之取代基：例如，烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、和芳基，和R進一步經下列取代：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、或芳基。“磺醯基”意指基團“-SO2R”，其中R意指包括下列之取代基：例如，烷基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、和芳基。於一些具體實施態樣中，磺醯基基團為烷基磺醯基，其中R為烷基。磺醯基基團的實例可包括SO2CH3、SO2CH2CH3、或SO2Ph。
術語“鹵素”或“鹵基”包括氟基、氯基、溴基、 和碘基，和術語“鹵素”包括氟、氯、溴、和碘。“鹵烷基”意指非支鏈或支鏈之如上所定義之烷基基團，其中一或多個氫原子經鹵素置換。例如，其中殘基經多於一個鹵素取 代，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分的數目之前綴而加以命名。例如，二鹵基芳基、二鹵烷基、和三鹵基芳基意指經2個(“二”)或3個(“三”)鹵基基團取代之芳基和烷基，該鹵基基團可為但不一定為相同之鹵素；因此，例如，3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、和3,5-二氟-4-氯苯基係在二鹵基芳基的範圍內。鹵烷基基團的其它實例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
可使用某些常用的替代化學名稱。例如，二價基團如二價“烷基”基團、二價“芳基”基團等亦可能分別意指“伸烷基”基團或“亞烷基(alkylenyl)”基團、“伸芳基”基團或“亞芳基(arylenyl)”基團。同樣地，除非另有所指，否則基團的組合在文中意指一部份例如芳基烷基，最後所提到之基團包括原子，經由該原子該部分連接到該分子的其餘部分。
PI3K抑制劑化合物
本案提供作為PI3K同功異構體如PI3Kδ之抑制劑的化合物。於一方面中，PI3K抑制劑為具有化學式(II)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物，其中： A為N或CH；n為0、1、2、3、或4；每一個R1獨立地選自氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、鹵基、氰基、NHC(=O)伸烷基-N(R1x)2、NO2、OR1x、OCF3、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、芳基-OR1y、Het、NR1xC(=O)伸烷基-C(=O)OR1x、芳基-O-伸烷基-N(R1x)2、芳基-O-C(=O)R1x、伸烷基-C(=O)OR1x、O-伸烷基-C(=O)OR1x、伸烷基-O-伸烷基-C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、伸烷基-N(R1x)2、伸烯基-N(R1x)2、C(=O)NR1x-伸烷基-OR1x、C(=O)NR1x伸烷基-Het、O-伸烷基-N(R1x)2、O-伸烷基-CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O-伸烷基-Het、O-伸烷基-OR1x、O-伸烷基-NR1xC(=O)OR1x、NR1x-伸烷基-N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2-烷基)2、NR1x(SO2-烷基)、SO2R1x、SO2N(R1x)2、OSO2CF3、伸烷基-芳基、伸烷基-Het、伸烷基-OR1y、伸烷基-N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)伸烷基-芳基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環烷基、芳基-O-伸烷基-N(R1x)2、芳基-OC(=O)R1y、NHC(=O)伸烷基-雜環烷基、NHC(=O)伸烷基-Het、O-伸烷基-O-伸烷基-C(=O)OR1y、C(=O)伸烷基-Het、或NHC(=O)鹵基-烷基，其中Het為含有至少一個選自氧、氮和硫之雜原子的5-或6-員雜環，其中該5-或6-員雜環為飽和、部分不飽 和或完全不飽和，和其中Het隨意地經烷基或C(=O)OR1x取代，其中R1x獨立地為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環烷基、伸烷基-N(R1x)2、隨意地經取代之芳基、芳基烷基、伸烷基芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜芳基烷基、或伸烷基雜芳基，或兩個R1x基團一起形成5-或6-員環，隨意地含有至少一個雜原子，其中R1y為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、伸烷基芳基、和伸烷基雜芳基；m為0、1、2、3、或4；每一個R2獨立地選自氫、鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之環烷基、或NR2xR2y，其中每一個R2x和R2y獨立地為氫、C(O)R2s或C(O)OR2s，其中R2s為隨意地經取代之烷基；R3為氫、隨意地經取代之環烷基、或隨意地經取代之烷基；且R4為氫、氰基、CON(R4a)2、SO2-烷基、鹵基、或鹵烷基，其中每一個R4a獨立地為氫或隨意地經取代之烷基。
於一具體實施態樣中，本案提供具有化學式(I)之結構的化合物，其作為PI3K同功異構體如PI3Kδ的 抑制劑。化學式(I)之結構如下所示： 或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中n、R1、m、R2、R3和R4中每一者為如針對化學式(II)所定義者。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為0、1、2、3、或4；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基磺醯基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環烷基、或隨意地經取代之烷氧基；m為0、1、2、3、或4；每一個R2獨立地為鹵基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、或隨意地經取代之雜環烷基；R3為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烷氧基、或隨意地經取代之雜環烷基；且R4為氰基。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式 (I)之結構，其中：n為1、2、或3；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、C1-6烷基磺醯基、或C1-6烷基，其中烷基部分隨意地經鹵素或環烷基取代；m為0、1、2、或3；每一個R2獨立地為鹵基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、或C3-6環烷基，其中烷氧基、烷基、或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素、烷基、或環烷基；R3為氫、C1-6烷基、或C3-6環烷基，其中烷基或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素、烷基、或環烷基；且R4為氰基。
在其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基磺醯基、或C3-6環烷基C1-4烷基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中： n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氰基。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式之結構(I)，其中：n為0、1、2、3、或4；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基磺醯基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環烷基、或隨意地經取代之烷氧基；m為0、1、2、3、或4；每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、隨意地經取代之烷氧基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷 基、或隨意地經取代之雜環烷基；R3為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烷氧基烷基、或隨意地經取代之雜環烷基；且R4為氰基、鹵基或-CONH2。
於其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1、2、或3；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、C1-6烷基磺醯基、或C1-6烷基，其中烷基部分隨意地經鹵素或環烷基取代；m為0、1、2、或3；每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、或C3-6環烷基，其中烷氧基、烷基、或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素、烷基、或環烷基；R3為氫、C1-6烷基、或C3-6環烷基，其中烷基或環烷基部分隨意地經下列取代：鹵素、烷基、或環烷基；且R4為氰基、鹵基或-CONH2。
在其它具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基磺醯基、或C3-6環烷基C1-4烷基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4 烷基、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且R4為氰基、鹵基或-CONH2。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氰基、鹵基或-CONH2。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2； 每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氰基。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己 基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為氟、氯、或溴。
在另一具體實施態樣中，化合物具有化學式(I)之結構，其中：n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、碘、溴、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基；R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基；且R4為-CONH2。
在化學式(I)之一具體實施態樣中，n為0。於一些具體實施態樣中，n為0、1、2、3、或4。於其它具體實施態樣中，n為1、2或3。於某些具體實施態樣中， n為1或2。於一具體實施態樣中，n為1。在n為1之具體實施態樣中，R1部分可位在喹唑啉酮環上的任何位置，如下所描繪。
在另一具體實施態樣中，n為2。於n為2之 具體實施態樣中，兩個R1可為相同或不同。兩個R1部分可位在喹唑啉酮環上的任何兩個位置，如下所描繪。例如，兩個R1部分可位在彼此為對-、間-或鄰-位置。
在又另一具體實施態樣中，n為3。於n為3 之具體實施態樣中，全部的R1可為相同或不同，或兩個R1可相同或不同於第三個R1。三個R1部分可位在喹唑啉酮環上的任何三個位置，如下所描繪。例如，第一個R1相對於第二個R1可為鄰位，且第一個R1相對於第三個R1可為對位。
在又另一具體實施態樣中，n為4。於n為4 之具體實施態樣中，全部的R1可為相同或不同，三個R1可相同或不同於第四個R1，兩個R1可相同或不同於第三個和第四個R1。
在化學式(I)之一些具體實施態樣中，每一個 R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之環烷基、或隨意地經取代之烷基磺醯基。於某些具體實施態樣中，每一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、或隨意地經取代之烷基磺醯基。
在化學式(I)之一些其它具體實施態樣中，每 一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之C1-4烷基、隨意地經取代之C1-4鹵烷基、隨意地經取代之C1-4烷氧基、羥基、隨意地經取代之C3-6環烷基、或隨意地經取代之C1-6烷基磺醯基。於某些具體實施態樣中，每一個R1獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之C1-4烷基、隨意地經取代之C3-6烷氧基、隨意地經取代之C3-6環烷基、或隨意地經取代之C1-4烷基磺醯基。於其它具體實施態樣 中，每一個R1獨立地為鹵基、氰基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基、或C1-4烷基磺醯基。
在化學式(I)之某些具體實施態樣中，每一個 R1獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基。於一些具體實施態樣中，每一個R1獨立地為氟、氯、碘、氰基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、乙基、甲氧基、甲基磺醯基(-SO2CH3)、環丙基甲基、或環丙基。於一具體實施態樣中，每一個R1獨立地為氟、氯、氰基、甲基磺醯基、甲基、或三氟甲基。
在n為1之化學式(I)之一些具體實施態樣 中，R1為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之烷氧基、羥基、隨意地經取代之烷基磺醯基、或隨意地經取代之環烷基。在n為1之化學式(I)之其它具體實施態樣中，R1獨立地為鹵基、氰基、C1-4鹵烷基、C1-4烷基、或C1-4烷基磺醯基。在n為1之某些具體實施態樣中，R1為氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、-CHF2、-CF3、氟乙基、氟丙基、甲基磺醯基、或乙基磺醯基。在n為1之另一具體實施態樣中，R1為氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)、或甲基磺醯基(-SO2CH3)。在n為1之另一具體實施態樣中，R1為氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)、或甲基磺醯基(-SO2CH3)。R1部分可位在喹唑啉酮環的任何 位置。
在n為2之化學式(I)之其它具體實施態樣 中，兩個R1獨立地為鹵基，其可為相同(例如兩個R1為氟、氯、或碘)或不同(例如一個R1為氟，而另一個R1為氯)。在n為2之其它具體實施態樣中，一個R1為鹵基，而另一個R1為隨意地經取代之烷基。在n為2之其它具體實施態樣中，一個R1為鹵基，而另一個R1為隨意地經取代之環烷基。在n為2之其它具體實施態樣中，一個R1為鹵基，而另一個R1為氰基。在額外的具體實施態樣中，每一個R1獨立地選自氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基(-CF3)、或甲基磺醯基(-SO2CH3)。在n為2之化學式(I)之其它具體實施態樣中，一個R1為溴，而另一個R1為氟。
在n為2之某些具體實施態樣中，兩個R1為 氯，或兩個R1為氟。在n為2之其它具體實施態樣中，一個R1為氯，而另一個R1為氟；一個R1為氯，而另一個R1為甲基；一個R1為氟，而另一個R1為甲基；一個R1為氟，而另一個R1為氰基；一個R1為氯，而另一個R1為氰基。在n為2之某些其它具體實施態樣中，一個R1為溴，而另一個R1為氟。兩個R1部分可位在喹唑啉酮環上的任何兩個位置，如下所描繪。
於一些具體實施態樣中，化學式(I)的 部分為：
在某些具體實施態樣中，化學式(I)的 部分為： 於其它具體實施態樣中，化學式(I)的 部分為或
n和R1的每一者和每一個的變化可與如對化學式(I)所述之m、R2及R3的每一者和每一個的變化相組 合，如同每一者和每一個組合是單獨描述。
在化學式(I)之一些具體實施態樣中，m為0。 於某些具體實施態樣中，m為1、2、3、或4。於其它具體實施態樣中，m為1、2或3。在其它具體實施態樣中，m為1或2。於一具體實施態樣中，m為1。R2部分可位於吡啶基環的任何位置，如下所描繪。
在另一具體實施態樣中，m為2。於m為2 之具體實施態樣中，兩個R2可為相同或不同。兩個R2部分可位於吡啶基環的任何兩個位置，如下所描繪。
在又另一具體實施態樣中，m為3。於m為3 之具體實施態樣中，全部的R2可為相同或不同，或兩個R2可相同或不同於第三個R2。三個R2部分可位在吡啶基環上的任何三個位置，如下所描繪。
於某些具體實施態樣中，m為4。於m為4 之具體實施態樣中，全部的R2可為相同或不同，三個R2可相同或不同於第四個R2，或兩個R2可相同或不同於第三個和第四個R2。
在化學式(I)之一些具體實施態樣中，每一個 R2獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之雜烷基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之雜環烷基、或隨意地經取代之環烷基。於化學式(I)之其它具體實施態樣中，每一個R2獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之鹵烷基、或隨意地經取代之環烷基。在化學式(I)之某些具體實施態樣中，每一個R2獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之C1-6烷基、隨意地經取代之C1-6鹵烷基、隨意地經取代之C1-6烷氧基、或隨意地經取代之C3-8環烷基。在化學式(I)之一些具體實施態樣中，每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、氰基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之雜烷基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之烷氧基、隨意地經取代之雜環烷基、或隨意地經取代之環烷基。在化學式(I)之某些具體實施態樣中，每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、氰基、隨意地經取代之C1-6烷基、隨意地經取代之C1-6鹵烷基、隨意地經 取代之C1-6烷氧基、或隨意地經取代之C3-8環烷基。在化學式(I)之某些具體實施態樣中，每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、氰基、隨意地經取代之C1-4烷基、隨意地經取代之C1-4鹵烷基、隨意地經取代之C1-4烷氧基、或隨意地經取代之C3-6環烷基。於一些具體實施態樣中，每一個R2獨立地為氟、氯、碘、溴、-NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。於一具體實施態樣中，每一個R2獨立地為氟、氯、甲氧基、甲基、-NH2、-CHF2、-CF3、或環丙基。
在化學式(I)之某些具體實施態樣中，每一個 R2獨立地為鹵基、氰基、隨意地經取代之C1-4烷基、隨意地經取代之C1-4鹵烷基、隨意地經取代之C1-4烷氧基、或隨意地經取代之C3-6環烷基。於一些具體實施態樣中，每一個R2獨立地為氟、氯、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3，、氟乙基、二氟乙基、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。於一具體實施態樣中，每一個R2獨立地為氟、氯、甲氧基、甲基、-CHF2、-CF3、或環丙基。
於m為1之化學式(I)之一些具體實施態樣 中，R2為鹵基、氰基、隨意地經取代之鹵烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、或隨意地經取代之 烷氧基。在m為1之某些具體實施態樣中，R2為氟、氯、碘、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、或C3-6環烷基。在m為1之其它具體實施態樣中，R2為氟、氯、甲氧基、甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在m為1之一具體實施態樣中，R2為氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、或環丙基。R2部分可位在吡啶基環的任何位置。在m為1之某些具體實施態樣中，R2為氟、氯、碘、溴、-NH2、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、或C3-6環烷基。在m為1之其它具體實施態樣中，R2為氟、氯、甲氧基、甲基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、-NH2、-CHF2、-CF3、氟乙基、二氟乙基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在m為1之一具體實施態樣中，R2為氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、或環丙基。R2部分可位在吡啶基環的任何位置。
於m為2之化學式(I)之一些具體實施態樣 中，兩個R2獨立地為鹵基，其可為相同(例如兩個R2為氟或氯)或不同(例如一個R2為氟，而另一個R2為氯)。於m為2之其它具體實施態樣中，兩個R2獨立地為隨意地經取代之烷基，其可為相同(例如兩個R2為甲基)或其可為不同(例如一個R2為甲基，而另一個R2為乙基)。於m為 2之其它具體實施態樣中，兩個R2獨立地為隨意地經取代之鹵烷基，其可為相同(例如兩個R2為-CF3)或其可為不同(例如一個R2為-CF3，而另一個R2為-CHF2)。於m為2之其它具體實施態樣中，兩個R2獨立地為隨意地經取代之烷氧基，其可為相同(例如兩個R2為甲氧基)或其可為不同(例如一個R2為甲氧基，而另一個R2為乙氧基)。於m為2之一些具體實施態樣中，兩個R2獨立地為隨意地經取代之環烷基，其可為相同(例如兩個R2為環丙基)或其可為不同(例如一個R2為甲基環丙基，而另一個R1為環丙基)。於m為2之其它具體實施態樣中，一個R2為鹵基，而另一個R2為氰基；一個R2為鹵基，而另一個R2為隨意地經取代之鹵烷基；一個R2為鹵基，而另一個R2為隨意地經取代之烷基；一個R2為鹵基，而另一個R2為隨意地經取代之烷氧基；一個R2為鹵基，而另一個R2為隨意地經取代之環烷基；一個R2為隨意地經取代之烷基，而另一個R2為隨意地經取代之環烷基；或一個R2為隨意地經取代之烷基，而另一個R2為隨意地經取代之烷氧基。 在另外的具體實施態樣中，每一個R2獨立地選自氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、或環丙基。於m為2之其它具體實施態樣中，一個R2為-NH2，而另一個R2為隨意地經取代之烷基。
於m為2之化學式(I)之某些具體實施態樣 中，兩個R2為氟，兩個R2為氯，兩個R2為甲氧基，兩個R2為甲基，或兩個R2為環丙基。於m為2之其它具體 實施態樣中，一個R2為氟，而另一個R2為氯；一個R2為氟，而另一個R2為氰基；一個R2為氯，而另一個R2為氰基；一個R2為氟，而另一個R2為-CF3；一個R2為氟，而另一個R2為-CHF2；一個R2為氯，而另一個R2為-CF3；一個R2為氯，而另一個R2為-CHF2；一個R2為氰基，而另一個R2為-CF3；一個R2為氰基，而另一個R2為-CHF2；一個R2為氟，而另一個R2為甲基；一個R2為氯，而另一個R2為甲基；一個R2為氟，而另一個R2為環丙基；或一個R2為氯，而另一個R2為環丙基。在額外的具體實施態樣中，一個R2為-NH2，而另一個R2為甲基。兩個R2部分可位在吡啶基環的任何兩個位置。
於m為3之化學式(I)之其它具體實施態樣 中，一或兩個R2獨立地為鹵基，其可為相同(例如兩個R2為氟)或其可為不同(例如一個R2為氟，而另一個R2為氯)，第三個R2為隨意地經取代之烷氧基(例如第三個R2為甲氧基)。於m為3之另一具體實施態樣中，一個R2為隨意地經取代之烷基，而另一個R2為隨意地經取代之烷氧基，且第三個R2為鹵基。三個R2部分可位在吡啶基環的任何三個位置。
於一些具體實施態樣中，化學式(I)的 部分為： 在一些其它具體實施態樣中，化學式(I)的部分為
m和R2的每一者和每一個的變化可與如對化學式(I)所述之n、R1及R3的每一者和每一個的變化相組合，如同每一者和每一個組合是單獨描述。
在化學式(I)之一些具體實施態樣中，R3為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之雜烷基、隨意地經取代之雜環烷基、或隨意地經取代之環烷基。於化學式(I)之其它具體實施態樣中，R3為氫、隨意地經取代之C1-6烷基、隨意地經取代之C3-8環烷基C1-6烷基或隨意地經取代之C3-8環烷基。於一具體實施態樣中，R3為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基。於一些 具體實施態樣中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基甲基、環丙基丁基、環丁基甲基、或環丙基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。於其它具體實施態樣中，R3為甲基、乙基、環丙基甲基、或環丙基。於其它具體實施態樣中，R3為甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基甲基、或環丙基。
R3的每一者和每一個的變化可與如對化學式(1)所述之n、R1、m和R2的每一者和每一個的變化相組合，如同每一者和每一個組合是單獨描述。
在額外的具體實施態樣中，R4為氫、氰基、-C(O)N(R4a)2、或鹵基，其中每一個R4a獨立地為氫或隨意地經取代之C1-6烷基。於一些額外的具體實施態樣中，R4為氰基、鹵基、-C(O)N(R4a)2，其中每一個R4a獨立地為氫或C1-4烷基。在某些額外的具體實施態樣中，R4為氰基、氟、溴、氯、或-C(O)NH2。於某些具體實施態樣中，R4為氰基、氯、或-C(O)NH2。熟悉該項技術者所理解的是，“-C(=O)NH2”、“-C(O)NH2”、和“-CONH2”是相等的且可以互換使用。R4的每一者和每一個的變化可與如對化學式(I)所述之n、R1、m、R2、及R3的每一者和每一個的變化相組合，如同每一者和每一個組合是單獨描述。
在化學式(I)之一些具體實施態樣中，n為1或2；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、C3-6烷基磺醯基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基； m為0、1或2；每一個R2獨立地為鹵基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且R4為氰基。
在化學式(I)之一具體實施態樣中，n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、甲基磺醯基、氰基、甲基、三氟甲基；m為0、1或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、或環丙基；R3為甲基、乙基、環丙基、或環丙基甲基；且R4為氰基。
在化學式(I)之一些其它具體實施態樣中，n為1或2；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、C3-6烷基磺醯基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基；m為0、1或2；每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且 R4為氰基、鹵基或-CONH2。
在化學式(I)之一其它具體實施態樣中，n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、甲基磺醯基、氰基、甲基、三氟甲基；m為0、1或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、-NH2、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、或環丙基；R3為甲基、乙基、環丙基、或環丙基甲基；且R4為氰基、鹵基或-CONH2。
在化學式(I)之一些其它具體實施態樣中，n為1或2；每一個R1獨立地為鹵基、氰基、C3-6烷基磺醯基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基；m為0、1或2；每一個R2獨立地為鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基；R3為氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基；且R4為鹵基或-CONH2。
在化學式(I)之又另一具體實施態樣中，n為1或2；每一個R1獨立地選自氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、和甲基磺醯基； m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、和環丙基；R3係選自甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、和環丙基甲基；且R4為氯、氟、溴、或-CONH2。
在化學式(I)之一些具體實施態樣中(其中n為2，m為2，且R4為氰基)，化合物具有化學式(IA)之結構： 或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：每一個R1a和R1b可以獨立地選自針對化學式(I)之R1所定義的部分；每一個R2aR2b可以獨立地選自針對化學式(I)之R2所定義的部分；且R3為如針對化學式(I)所定義者。
在化學式(I)之其它具體實施態樣中(其中n為1，m為2，且R4為氰基)，化合物具有化學式(IB)之結構： 或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：R1為如針對化學式(I)所定義者；每一個R2a和R2b可以獨立地選自針對化學式(I)之R2所定義的部分；且R3為如針對化學式(I)所定義者。
在另一具體實施態樣中(其中n為2，m為1，且R4為氰基)，化合物具有化學式(IC)之結構： 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物，其中：每一個R1a和R1b可以獨立地選自針對化學式(I)之R1所定義的部分；R2為如針對化學式(I)所定義者；且R3為如針對化學式(I)所定義者。
在另一具體實施態樣中(其中n為1，m為1，且R4為氰基)，化合物具有化學式(ID)之結構： 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥，其中：R1為如針對化學式(I)所定義者；R2為如針對化學式(I)所定義者；且R3為如針對化學式(I)所定義者。
在另一具體實施態樣中(其中n為1，m為0，且R4為氰基)，化合物具有化學式(IE)之結構： 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥，其中：R1為如針對化學式(I)所定義者；且R3為如針對化學式(I)所定義者。
在另一具體實施態樣中(其中n為2，m為0，且R4為氰基)，化合物具有化學式(IF)之結構： 或其藥學上可接受之鹽、互變異構物、異構物、異構物之混合物、或前藥，其中：每一個R1a和R1b可以選自針對化學式(I)之R1所定義之部分；且R3為如針對化學式(I)所定義者。
應當理解的是，如文中所述之化學式(I)的具體實施態樣和結構適合於文中詳述之任何化學式之化合物，如適用。
關於帶有一或多個掌性中心之本案化合物，每一個獨特的立體異構物具有獨特的化合物號碼。作為實例，下面帶有一個掌性中心之結構可被解析成(S)和(R)鏡像異構物。
於前述具體實施態樣中之任一者中，文中所 述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽為(S)-鏡像異構物。
於前述具體實施態樣中之任一者中，文中所 述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽為(R)-鏡像異構物。
本案亦提供組成物，其包含文中所述之任何 化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽之鏡像異構物的混合物。於一些具體實施態樣中，組成物包含化合物的(S)-鏡像異構物且實質上不含其相對應的(R)-鏡像異構物。於某些具體實施態樣中，實質上不含(R)-鏡像異構物之組成物具有低於或約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、1%、0.05%、或0.01%的(R)-鏡像異構物。於其它具體實施態樣中，含有文中所述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽之(S)-鏡像異構物的組成物以莫耳比為至少或約9：1、至少或約19：1、至少或約40：1、至少或約80：1、至少或約160：1、或至少或約320：1方式多於其相對應的(R)-鏡像異構物。
含有文中所述之任何化學式之化合物或其藥 學上可接受之鹽的組成物亦可包含具有鏡像異構物超越值(e.e.)之化合物。例如，具有95%(S)-異構物和5%(R)-異構物之化合物的e.e.為90%。於一些具體實施態樣中，化合物的e.e.為至少或約60%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%。於一些前述具體實施態樣中，化合物為鏡像異構物上富含文中所述之任何化學式之化合物的 (S)-異構物。
亦提供含有文中所述之任何化學式之化合物 或其藥學上可接受之鹽的(S)-鏡像異構物和(R)-鏡像異構物之混合物的組成物。於一具體實施態樣中，混合物為消旋混合物。於其它具體實施態樣中，組成物包含文中所述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽的(S)-鏡像異構物，其中化合物的(S)-鏡像異構物的存在量多於相對應的化合物或其藥學上可接受之鹽的(R)-鏡像異構物。
於前述具體實施態樣中之任一者中，文中所 述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽為阻轉異構物。文中亦提供含有文中所述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽之阻轉異構物的混合物之組成物。 “阻轉異構物”意指當分子中單鍵旋轉被阻止、或大大減緩時導致與該分子的其它部分和在單鍵之兩端的取代基之空間相互作用是不對稱而發生的構形立體異構物(conformational stereoisomer)，即，其不需要立體中心(stereocenter)。當關於單鍵的旋轉能障足夠高時且構形之間的相互轉換足夠慢時，可允許異構物物種的分離和單離。阻轉異構物為不具有單一個不對稱原子之鏡像異構物。於一些具體實施態樣中，文中所述之化合物可包含非鏡像異構物的混合物。
於前述具體實施態樣中之任一者中，文中所 述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽為阻轉異構物。作為實例，阻轉異構物例示於下面結構。
本案之代表性化合物列於下面表1。表1之化 合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名，且應當理解的是，其它名稱可被用於鑑定相同結構之化合物。其它化合物或基團可能以通用名稱、或系統性或非系統性的名稱命名。化合物亦可使用化學領域中普遍認可之其它命名法系統和符號命名，包括，例如，Chemical Abstract Service(CAS)和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。表1顯示代表文中所述之化學式之化合物的命名和編號。表1中所提供之化合物可為單一鏡像異構物(例如，(S)-鏡像異構物、(R)-鏡像異構物)，或化合物可存在於具有鏡像異構物混合物之組合物中。額外的代表性化合物列於下面表1a。如表1所列者，表1a之化合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名。表1a中所提供之化合物可為單一鏡像異構物(例如，(S)-鏡像異構物、(R)-鏡像異構物)，或化合物可存在於具有鏡像異構物混合物之組合物中。於一些具體實施態樣中，表1和1a中所提供之化合物為阻轉異構物。
此外，本案提供文中所述之任何化學式之化 合物或其藥學上可接受之鹽類、互變異構物、異構物、前藥、或溶劑合物，其中連接至碳原子之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n是分子中的氫原子數目。已知的是，氘原子是氫原子的非放射性的同位素。此類化合物可增加抗代謝，且因此當投予至哺乳動物時可用於增加文中所述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、異構物、前藥或溶劑合物的半衰期。參見，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。此類化合物係以該技術所知之手段予以合成，例如，藉由使用其中一或多個氫原子已被氘置換之起始物。
本案亦提供文中所述之任何化學式之化合物 的藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物、互變異構形、多形體、和前藥。
“藥學上可接受”或“生理學上可接受”意指化合 物、鹽類、組成物、劑型和用於製備藥學組成物之其它材料，該藥學組成物適合於獸醫或人類之藥學用途。“藥學上可接受之鹽類”或“生理學上可接受之鹽類”意指保留相關化合物的生物有效性及性質之藥學化合物的鹽類，且其不為生物學上或其它方面之所不欲的。有酸加成鹽類和鹼加成鹽類。藥學上可接受之酸加成鹽類可製自無機酸和有機酸。用於與相關化合物反應以形成藥學上可接受之鹽類(分別是酸加成鹽類或鹼加成鹽類)之酸類和鹼類為熟悉該 項技術者所周知的。類似地，自相關化合物(依據揭示)製備藥學上可接受之鹽類的方法為熟悉該項技術者所周知的且描述於，例如Berge,at al.Journal of Pharmaceutical Science,Jan.1977 vol.66、NO.1，和其它來源。
“藥學上可接受之鹽類”包括，例如，與無機酸 所形成之鹽類和有機酸所形成之鹽類。此外，若文中所述之化合物是以酸加成鹽形式得到，游離鹼可藉由鹼化該酸鹽的溶液而獲得。相反地，若該產物是游離鹼，加成鹽(特別是藥學上可接受之加成鹽)可依據自鹼化合物製備酸加成鹽之慣用程序，藉由在合適的有機溶劑中溶解游離鹼，並用酸處理該溶液而製造。藥學上可接受之鹽類的實例包括但不限於：與無機酸所形成之鹽類，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽；及與有機酸所形成之鹽類，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、和烷酸鹽如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH其中n為0-4。類似地，藥學上可接受之陽離子包括但不限於：鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，若文中所述之化合物係以酸加成鹽形式得到，游離鹼係可藉由鹼化酸鹽之溶液而得到。熟悉該項技術者將理解可用於製備無毒性之藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
“溶劑合物”是藉由溶劑和化合物的相互作用而 形成的。亦提供文中所述之任何化學式之化合物的鹽類的溶劑合物。亦提供任何化學式之化合物的水合物。
“前藥”包括當投予至受試者，例如，經前藥的 代謝處理，變成文中所述之化學式之化合物的任何化合物。
於某些具體實施態樣中，提供文中所述之任 何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物的光學異構物、消旋物、或其其它混合物。於該等情況中，單一鏡像異構物或非鏡像異構物(即光學活性形式)可以藉由不對稱合成或藉由消旋物的解析而得到。消旋物的解析可以被完成，例如，藉由慣用方法如在解析試劑存在下的結晶，或層析法，使用例如掌性高壓液相層析(HPLC)管柱。此外，亦提供具有碳-碳雙鍵之文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物的Z-和E-形式(或順-和反-形式)。亦提供任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、異構物、前藥、或溶劑合物的全部互變異構物形式。
於一些具體實施態樣中，文中提供文中所述 之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、異構物、或異構物之混合物、前藥或溶劑合物的游離鹼形式。於某些具體實施態樣中，文中提供文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、異構物、或異構物之混合物、前藥或溶劑合物的(S)-鏡像異構物。在一些其它具體實施態樣中，文中提供文中所述之化學式之化合物或其藥學上可 接受之鹽類、異構物、或異構物之混合物、前藥或溶劑合物的(R)-鏡像異構物。於其它具體實施態樣中，文中提供文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、異構物、或異構物之混合物、前藥或溶劑合物的阻轉異構物。
文中所提供之含有文中所述之化學式之化合 物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物之組成物可包括消旋混合物、或含有鏡像異構物過量的一種鏡像異構物或單一非鏡像異構物或鏡像異構物混合物的混合物。這些化合物的全部此類異構物形式明確地被包括於文中，如同若各別和每一個異構體形式被明確地和單獨地列出。
於某些具體實施態樣中，文中亦提供文中所 述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、異構物、異構物的混合物、前藥、或溶劑合物的結晶和非晶形形式。
於某些具體實施態樣中，亦提供文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物的螯合物、非共價錯合物、及其混合物。“螯合物”是藉由化合物以兩個(或更多)個點配位至金屬離子而形成。“非共價錯合物”係藉由化合物和另一分子之相互作用而形成的，其中共價鍵未形成於該化合物和該分子之間。例如，錯合作用可以透過凡得瓦相互作用、氫鍵、和靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)而發生。
化合物的醫療用途
文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、前藥、或溶劑合物可用於治療經由PI3K異構物(如PI3Kδ)所所調介之疾病和/或病況。因此，文中提供用於抑制一或多種PI3K異構物如PI3Kα、β、δ、和γ之方法。於一具體實施態樣中，提供用於抑制PI3Kδ活性之方法，係使用文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、前藥、或溶劑合物。PI3K異構物可被選擇性地或專一地抑制。此外，化合物可用於治療性地或預防性地抑制PI3K活性。同樣地，本案化合物可與其它治療劑組合使用。治療劑可為化合物、抗體、多肽、或多核苷酸的形式。如文中所使用，術語“PI3K異構物”和“PI3K同功異構體”是相等的且可交換使用。於一具體實施態樣中，本案提供一含有文中所述之化合物和額外治療劑作為組合製劑之產品以同時、單獨或依序用於治療，例如用於治療經由PI3K同功異構體所調介之疾病、失調症、或病況的方法。
同樣地，治療劑可為該等抑制或調節布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)、脾酪胺酸激酶、細胞凋亡信號調節激酶、JAK激酶(Janus kinase)、賴胺醯氧化酶，賴胺醯氧化酶樣蛋白質、或基質金屬肽酶之活性者。於另外的具體實施態樣中，治療劑可為該等抑制或調節含溴區之蛋白質、腺苷A2B受體、異檸檬酸脫氫酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、盤狀結構域 受體、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白質激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白脫乙醯基酶、蛋白激酶C，或其任意組合的活性者。
於一些具體實施態樣中，方法包括將治療有 效量之文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、前藥、或溶劑合物投予至需要彼之人類。方法可用於治療具有或咸信具有疾病或病況之患者，其症狀或病理是由PI3K δ表達或活性調介。另外，方法可用於治療具有或咸信具有疾病或病況之患者，其症狀或病理是由PI3K β表達或活性調介。患者可為哺乳動物或人類。
除了治療用途之外，文中所述之任何化學式 之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、前藥、或溶劑合物具有一或多種選自下列之性質：(i)對任何的PI3K同功異構體如PI3Kδ的選擇性；(ii)肝細胞穩定性；和(iii)在細胞測定時的效力。於一具體實施態樣中，化學式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、異構物、或溶劑合物具有對任何的PI3K同功異構體如PI3Kδ的選擇性。於其它具體實施態樣中，文中所述之化學式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物具有至少對PI3Kδ的選擇性。在一些其它具體實施態樣中，化學式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、異構物、或溶劑合物具有對PI3Kδ和/或PI3K β的選擇性。在其它具體實施態樣中，化學式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物具有一或多種選自下列之性 質：(i)對PI3Kδ的選擇性；(ii)肝細胞穩定性；和(iii)在細胞測定時的效力。在其它具體實施態樣中，本案之化學式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物具有：對PI3Kδ的選擇性和肝細胞穩定性；或對PI3Kδ的選擇性和在細胞測定時的效力；或肝細胞穩定性和在細胞測定時的效力。於一些具體實施態樣中，化學式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物具有對PI3Kδ的選擇性、肝細胞穩定性、和在細胞測定時的效力。
在另一具體實施態樣中，文中所述之化學式 之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、前藥、或溶劑合物具有肝細胞穩定性。可使用該技術目前已知之任何方法測定化合物的肝細胞穩定性，包括下面實施例所述之方法。例如，肝細胞穩定性可以以半衰期為特徵。於一些具體實施態樣中，當在人類肝細胞培養時，半衰期大於或約3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、或15小時。
在又另一具體實施態樣中，文中所述之化學 式之某些化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物在細胞測定時具有效力。可使用該技術目前已知之任何方法測定在細胞測定時的效力，包括下面實施例所述之方法。於一些具體實施態樣中，在細胞測定時的活性小於10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.1nM、或0.01nM。
例如，某些化合物抑制至少一種PI3K異構 物，包括PI3Kδ。例如，化合物在所述之細胞測定的EC50小於10nM，且在肝細胞的半衰期大於3小時。
“治療(”treatment”或“treating”)是獲得有益或所欲之結果(包括臨床結果)的方法。有益或所欲之臨床結果可包括下面之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如，減少來自疾病或病況的一或多種症狀，和/或減少疾病或病況的嚴重程度)；b)減緩或阻止與疾病或病況有關的一或多個臨床症狀的發展(例如，穩定疾病或病況，預防或延遲疾病或病況的惡化或進展，和/或預防或延遲疾病或病況的的傳播(例如，轉移))；和/或c)減輕疾病，即，使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態，提供疾病或病況的部分或全部緩解，增強另一種藥物的效果，延遲疾病的進展，增加生活品質，和/或延長生存。
“預防”(“prevention”或“preventing”意指導致疾病或病況之臨床症狀不繼續發展之疾病或病況的任何治療。於一些具體實施態樣中，化合物可被投予至處於該疾病或病況之危險中或具有該疾病或病況之家族史的受試者(包括人類)。
術語“受試者”或“患者”意指動物，如哺乳動物(包括人類)，其已經或將成為治療、觀察或實驗的對象。文中所述之方法可能對於人類的治療和/或獸醫應用 是有用的。於一些具體實施態樣中，受試者為哺乳動物。於一具體實施態樣中，受試者為人類。“需要彼之人類”意指可能具有或疑似具有將受益於某種治療之疾病或病況的人類；例如，以本案之化合物的PI3K抑制劑治療。
術語“治療有效量”之本案化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、前藥、或溶劑合物，意指當投予至受試者時足以有效治療之數量，以提供治療益處如症狀的改善或疾病進展之減緩。例如，治療有效量可為足以減少對PI3Kδ活性的抑制有應答之疾病或病況的症狀之數量。治療有效量可依據受試者、和正在治療之疾病或病況、受試者之體重和年紀、疾病或病況的嚴重性、和投予方式而變化，其可以輕易地由熟悉該項技術者決定。
術語“抑制”意指在生物活性或過程的基線活性的降低。術語“PI3K異構物或其變體之活性的抑制”意指在任何PI3K異構物(例如，α、β、γ、或δ)中活性的降低作為對化學式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、或(II)之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物之存在的直接或間接應答，相對於無此化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物時PI3K異構物的活性。“PI3Kδ或其變體之活性的抑制”意指PI3Kδ活性的降低作為對化學式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II)之化合物或其藥學上可接受之鹽、異構物、異構物之混合物、前藥、或溶劑合物之存在的直接或間接應答， 相對於無此化合物時PI3Kδ的活性。於一些具體實施態樣中，PI3Kδ活性的抑制可在治療前在相同受試者、或不接受該治療之其它受試者進行比較。在一些其它具體實施態樣中，化合物抑制PI3Kδ活性且抑制PI3Kβ活性。
不希望受限於任何理論，PI3K δ活性的降低 可能是由於化合物與PI3K δ的直接相互作用，或由於文中所述之化合物與影響PI3Kδ活性之一或多種其它因素的相互作用。例如，文中所述之化學式之之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物的存在可藉由下列而降低PI3Kδ活性：直接結合至PI3Kδ，使(直接或間接)另一因素降低PI3K δ活性，或(直接或間接)降低在細胞或生物體中之PI3Kδ的存在量。
術語“本案之化合物”、“文中所述之任何化學 式之化合物”或其變體意指具有化學式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、或(II)中任一者之結構的化合物。在一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(I)之結構的化合物。於一具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(IA)之結構的化合物。在一些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(IB)之結構的化合物。於某些具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(IC)之結構的化合物。在另一具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(ID)之結構的化合物。在又另一具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(IE)之結構的化合物。於其它具體實施態樣中，PI3K抑制劑為具有化學式(IF)之結構的化 合物。
術語“PI3K抑制劑”或其變體意指抑制PI3K活 性的化合物。術語“PI3K同功異構體選擇性抑制劑”或其變體意指比其它剩餘PI3K同功異構體能更有效地抑制一或多種PI3K同功異構體之活性的化合物。作為實例，術語“PI3Kδ選擇性抑制劑”一般意指比其它PI3K家族之同功異構體(例如PI3Kα、β、或γ)能更有效地抑制PI3Kδ同功異構體之活性的化合物。術語“PI3Kα選擇性抑制劑”一般意指比PI3K家族的其它同功異構體(例如PI3Kβ、δ、或γ)能更有效地抑制PI3K α同功異構體之活性的化合物。術語“PI3Kβ選擇性抑制劑”一般意指比PI3K家族的其它同功異構體化合物(例如PI3K α、δ、或γ)能更有效地抑制PI3K β同功異構體之活性的化合物。術語“雙重PI3K α/β選擇性抑制劑”一般意指比PI3K家族的其它同功異構體(例如PI3Kδ或γ)化合物能更有效地抑制PI3K α和PI3K β同功異構體之活性的化合物。
藉由測定各化合物抑制活性至預定程度之濃 度並接著比較結果，可確立作為酵素活性(或其它生物活性)之抑制劑的化合物之相對功效。在一具體實施態樣中，作為一或多種PI3K同功異構體抑制劑的化合物之功效可藉由生化分析法中抑制活性的50%之濃度，即50%抑制性濃度或“IC50”來測量。IC50測定可使用該技術領域已知之習知技術完成，包括描述於下列實施例中的技術。通常，IC50可藉由測量給定酵素於各種濃度的待研究化合物 存在下的活性來測定。接著，經實驗獲得的酵素活性數值可對所使用之化合物濃度作圖。顯示50%酵素活性(相較於無任何抑制劑存在下)的抑制劑濃度取作為IC50值。類似地，其它抑制性濃度可透過適當的活性測定來界定。例如，在一些情況中，可能想要建立90%抑制性濃度，即IC90。
在一具體實施態樣中，PI3Kδ選擇性抑制劑為 對PI3Kδ所展現的50%抑制性濃度(IC50)相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50值低至少10倍、在另一方面中至少20倍、以及在另一方面中至少30倍的化合物。在另一具體實施態樣中，PI3Kδ選擇性抑制劑為對PI3Kδ所展現的IC50相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50低至少50倍、在另一方面中至少100倍、在又一額外方面中至少200倍、以及在又仍於另一方面中至少500倍的化合物。PI3Kδ選擇性抑制劑典型地以如上所述之選擇性地抑制PI3Kδ活性的量投予。
在一具體實施態樣中，PI3Kα選擇性抑制劑 為對PI3Kα所展現的50%抑制性濃度(IC50)相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50值低至少10倍、在另一方面中至少20倍、以及在另一方面中至少30倍的化合物。在另一具體實施態樣中，PI3Kα選擇性抑制劑為對PI3Kα所展現的IC50相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50低至少50 倍、在另一方面中至少100倍、在又一額外方面中至少200倍、以及在又仍於另一方面中至少500倍的化合物。PI3Kα選擇性抑制劑典型地以如上所述之選擇性地抑制PI3Kα活性的量投予。
在一具體實施態樣中，PI3K β選擇性抑制劑為對PI3Kβ所展現的50%抑制性濃度(IC50)相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50值低至少10倍、在另一方面中至少20倍、以及在另一方面中至少30倍的化合物。在另一具體實施態樣中，PI3Kβ選擇性抑制劑為對PI3Kβ所展現的IC50相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50低至少50倍、在另一方面中至少100倍、在又一額外方面中至少200倍、以及在又仍於另一方面中至少500倍的化合物。PI3Kβ選擇性抑制劑典型地以如上所述之選擇性地抑制PI3Kβ活性的量投予。
於一具體實施態樣中，雙重PI3K α/β選擇性抑制劑為對PI3Kα和PI3Kβ所展現的50%抑制濃度(IC50)相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50值低至少10倍、在另一方面中至少20倍、和在另一方面中至少30倍的化合物。在另一具體實施態樣中，雙重PI3K α/β選擇性抑制劑為對PI3Kα和PI3Kβ所展現的IC50相較於對其它第I類PI3K家族成員的任何或全部者所展現的IC50值低至少50倍、在另一方面中至少100倍、在一額外方面中至少200倍、和在又另一方面中 至少500倍的化合物。在另一具體實施態樣中，PI3K β/δ選擇性抑制劑為對PI3Kβ和PI3Kδ所展現的IC50相較於PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kα和PI3Kγ兩者所展現的IC50值所展現的IC50低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍、和至少500倍的化合物。雙重PI3K α/β選擇性抑制劑典型地以如上所述之選擇性地抑制抑制PI3Kα和PI3Kβ活性的量投予。
文中所述之方法可施用於體內或體外細胞族群。“體內”意指於存活個體內，如在動物或人類的體內。關於此點，文中所述之方法可治療性使用於個體中。“體外”意指於存活個體之外。體外細胞族群的實例包括試管內細胞培養及包括得自個體之體液或組織樣本的生物樣本。此等樣本可藉由該技術領域所熟知之方法獲得。示例性生物體液樣本包括血液、腦脊髓液、尿、及唾液。示例性組織樣本包括腫瘤及其活體組織切片。關於此點，本發明可用於各種目的，包括治療及實驗目的。例如，本發明可體外使用，以針對特定適應症、細胞類型、個體及其它參數測定PI3Kδ選擇性抑制劑之投予的最佳排程和/或用藥。自此種使用所搜集之資訊可用於實驗目的或臨床，以設定體內治療的操作程序。其它針對本發明所適合的體外使用於下文描述，或對熟習該技術領域者將會變成清楚易見的。所選擇之文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物可經進一步特徵分析，以 檢驗人類或非人類受試者的安全性或耐受性劑量。此等性質可使用熟習該技術領域者一般已知之方法來檢驗。
相較於其它PI3K同功異構體，PI3Kδ通常表 現於造血細胞。因此，PI3Kδ的選擇性抑制劑的直接效果可於造血細胞中觀察到。造血細胞典型地分化成為淋巴源祖細胞或骨髓源祖細胞，這兩者最後分化成為各種成熟細胞類型，包括白血球。某一類型的造血細胞之異常增生常干擾其它造血細胞類型的產生或存活，其可造成免疫不佳、貧血、和/或血小板減少症。文中所述之方法可藉由抑制造血細胞的異常增生來治療造血細胞的異常增生。因此，這些方法亦可改善來自由於例如全身或局部白血球或淋巴細胞量過多的主要效應所造成的症狀及次發性病況。
在一些具體實施態樣中，文中所述之化合物 可用於治療具有涉及造血細胞異常增生(包括淋巴源祖細胞衍生之細胞和/或骨髓源祖細胞衍生之細胞的過量產生)的各種疾病狀態、失調症、及病況(亦統稱為“適應症”)之受試者。此類適應症可包括例如白血病、淋巴瘤、脊髓增生性失調症、骨髓形成不良症候群、及漿細胞贅瘤。在某些具體實施態樣中，文中所述之化合物可用於治療血液惡性疾病、發炎、自體免疫失調症、過敏性病況、心血管疾病、及自體免疫疾病。在某些具體實施態樣中，過敏性病況可包括全部過敏形式。
在其它具體實施態樣中，文中所述之化合物可用於治療PI3K活性(例如PI3Kδ活性)調介、依賴性、 或相關的癌症。在某些具體實施態樣中，該疾病係血液惡性疾病。在特定具體實施態樣中，該血液惡性疾病係白血病或淋巴瘤。在特定具體實施態樣中，該疾病為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓發育不良徵候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、多發性骨髓瘤(MM)、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治型iNHL、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、和擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)。 於一具體實施態樣中，該疾病為T-細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、或B-細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)。非霍奇金氏淋巴瘤包含無痛B-細胞疾病，其包括例如濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症和周邊區域淋巴瘤，以及侵襲性淋巴瘤，其包括例如勃氏淋巴瘤、擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL)。
在其它具體實施態樣中，該疾病係實性瘤。 在特定具體實施態樣中，該實性瘤係來自胰腺癌、膀胱癌、大腸直腸癌、乳癌、攝護腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭和頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦瘤(例如神經膠瘤、退行性寡樹突膠質細胞瘤、成人類多形性神經膠質母細胞 瘤、及成人類退行性星細胞瘤)、骨癌、或軟組織肉瘤。在一些具體實施態樣中，該實性瘤係來自非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、攝護腺癌、或乳癌。
在一些具體實施態樣中，該疾病係自體免疫疾病。在特定具體實施態樣中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性散播性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、休格連氏徵候群(Sjoegren’s syndrome)、或自體免疫溶血性貧血。在其它具體實施態樣中，該疾病係發炎。又於其它具體實施態樣中，該疾病係過度性或破壞性免疫反應，例如氣喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、及狼瘡。在其它具體實施態樣中，該疾病係過度性或破壞性免疫反應，例如牛皮癬或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本案亦提供治療受試者之方法，該受試者具有或疑似具有對抑制PI3Kδ活性有應答之疾病或病況或咸信對抑制PI3Kδ活性有應答，係藉由將文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物投予至受試者。
此外，本案提供抑制磷脂酸肌醇-3-激酶δ多肽之激酶活性的方法，係藉由使該多肽接觸文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物。
亦提供破壞白血球功能的方法，其包含使需 要彼之受試者(例如人類)的白血球與有效量之文中所述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物接觸
亦提供抑制造血起源之癌症細胞的生長或增生的方法，包括使癌症細胞與有效量之文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物接觸。
套組
文中亦提供套組，其包括本案之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物和適當包裝。於一具體實施態樣中，套組進一步包括使用說明。在一方面中，套組包括文中所述之化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽、前藥、或溶劑合物，以及使用該化合物治療適應症(包括文中所述之疾病或病況)的標籤和/或說明。
文中亦提供製品，其包括於適當容器中之文中所述之任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物。該容器可為小瓶、罐、安瓿、預填裝之注射器、及靜脈輸注包。
藥學組成物和投予模式
文中所提供之化合物通常係以藥學組成物形式投予。因此，文中亦提供藥學組成物，其含有任何化學 式(包括(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)或(II))之一或多種化合物、或其藥學上可接受之鹽類、異構物、前藥、或溶劑合物，及一或多種藥學上可接受之載體，其係選自載劑、佐劑及賦形劑。適合的藥學上可接受之載體可包括例如惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑，包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、溶解化劑及佐劑。此等組成物係以醫藥技術所熟知方式製備。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.)。
該藥學組成物可以單劑或多劑投予。該藥學 組成物可藉由各種方法投予，包括例如直腸、口頰、鼻內、及穿皮途徑。在某些具體實施態樣中，該藥學組成物可藉由動脈內注射、靜脈、腹膜內、腸胃外、肌肉內、皮下、口服、局部、或以吸入劑投予。
一種投予模式係腸胃外投予，例如藉由注 射。可併入文中所述之藥學組成物以供注射投予之形式包括例如水性或油性懸浮液、或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉仔油或花生油、以及與酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液、及類似的藥學載體。
口服投予可為投予文中所述之化合物的另一 途徑。投予可經由例如膠囊或腸衣錠。在製造包括文中所述之任何化學式之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽 類、前藥、或溶劑合物的藥學組成物時，該活性成分通常藉由賦形劑稀釋和/或置入可為膠囊、藥包、紙、或其它容器形式的載劑中。當賦形劑作為稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體物質形式，其作為活性成分的載體、載劑或介質。因此，該等組成物可以是錠劑、藥丸、粉末、菱形錠、藥包、扁囊劑、馳劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(成為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末之形式。
合適之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋 糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、***樹膠、磷酸鈣、藻酸酯、黃耆膠(tragacanth)、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可以額外包括：潤滑劑(如滑石、硬脂酸鎂及礦物油)；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑(如甲基及丙基羥基-苯甲酸酯)；甜味劑；及香味劑。
包括文中所述之任何化學式之至少一種化合 物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物的組成物可經調配以使藉由利用該技術已知之程序投予至受試者之後而提供快速、持續或延緩釋出活性成分。口服投予的控釋藥物投遞系統包括滲透壓泵系統及含有經聚合物塗覆之貯槽或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。控釋系統之實例於美國專利3,845,770；4,326,525；4,902,514；及5,616,345中提供。在本發明方法中使用的另一種調配物 係利用穿皮投遞裝置(“貼片”)。可利用這些穿皮貼片以經控制之量提供連續或不連續注入文中所述之化合物。投遞藥學試劑之穿皮貼片的結構與用途為該技術所熟知。參見例如美國專利5,023,252、4,992,445、及5,001,139。可將這些貼片裝配成連續、脈動、或依需要投遞藥學試劑。
為製備如錠劑的固體組成物，主活性成分可 與藥學賦形劑混合，以形成含有上面任何化學式之化合物或其藥學上可接受之鹽類、前藥、或溶劑合物之均勻混合物的固體預調配組成物。當所提到的這些預調配組成物為均勻時，該活性成分可平均分散在整個組成物中，使組成物可輕易再細分成等效之單位劑型，如錠劑、藥丸及膠囊。
可將文中所述之化合物的錠劑或藥丸塗覆或 化合，以提供獲得長效作用好處之劑型，或胃的酸性條件下予以提供防護。例如，錠劑或藥丸可以包含內劑量或外劑量成分，後者具有覆蓋前者之封套形式。可將該兩種成分以具有抵抗在胃中崩散之作用及允許內成分完整進入十二指腸或延緩釋出之腸溶層分離。各種物質可以用於這些腸溶層或塗層，這些物質包括許多聚合酸及聚合酸與如蟲膠、鯨蠟醇及纖維素醋酸酯之類的物質之混合物。
用於吸入或吹入之組成物可包括在藥學上可 接受之水性或有機溶劑或其混合物與粉末中的溶液或懸浮液。液體或固體組成物可含有適合的藥學上可接受之賦形劑，如以上的說明。在一些具體實施態樣中，就局部或全 身效果而言，組成物係以口服或鼻呼吸路徑投予。在其它具體實施態樣中，在藥學上可接受之溶劑中的組成物可用惰性氣體成為噴霧狀。可自噴霧裝置或附接至面罩幕蓬之噴霧裝置、或可自間歇式正壓呼吸器直接吸入噴霧狀溶液。可自以適當方式投遞調配物之裝置將溶液、懸浮液或粉末組成物投予、較佳為經口服或經鼻投予。
劑量用藥
針對任何特定受試者，文中所述之化學式之化合物的特定劑量，將取決於各種因素，包括所使用的該特定化合物活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投予時間、投予途徑、及***率、藥物併用、及經歷治療的該受試者的特定疾病的嚴重度。例如，劑量可用每公斤受試者體重需多少毫克的化學式之化合物來表示(mg/kg)。適當劑量可介於約0.01及150mg/kg之間。適當劑量可介於約0.001及10mg/kg之間、介於約0.005及5mg/kg之間、和介於約0.01及50mg/kg之間。在一些具體實施態樣中，適當劑量可介於約0.1及100mg/kg之間。在其它具體實施態樣中，適當劑量可介於約0.05及60mg/kg之間。當對於身形各異的受試者調整劑量時，根據受試者體重標準化係特別有用，例如發生在當對孩童及成年人類用藥時，或當轉換例如狗的非人類受試者有效劑量至適合人類受試者之劑量時。
每日劑量亦可用化學式之化合物每劑投予或 每日投予之總量描述。化合物的每日劑量可介於約1mg和2,000mg之間、介於約1,000至2,000mg/天之間、介於約1至1,000mg/天之間、介於約1至500mg/天之間、介於約5至400mg/天之間、介於約10至300mg/天之間、介於約25至250mg/天之間、介於約50至225mg/天之間、介於約75至200mg/天之間、介於約100至150mg/天之間、介於約1至100mg/天之間、介於約1至75mg/天之間、介於約1至50mg/天之間、介於約1至25mg/天之間、介於約1至20mg/天之間、介於約1至15mg/天之間、介於約1至10mg/天之間、介於約1至5mg/天之間、介於約5至100mg/天之間、介於約5至75mg/天之間、介於約5至50mg/天之間、介於約5至25mg/天之間、介於約5至15mg/天之間、介於約5至10mg/天之間、介於約25至400mg/天之間、介於約25至300mg/天之間、介於約25至200mg/天之間、介於約25至150mg/天之間、介於約25至125mg/天之間、介於約25至100mg/天之間、介於約25至75mg/天之間、介於約25至50mg/天之間、介於約25至40mg/天之間、介於約50至500mg/天之間、介於約50至400mg/天之間、介於約50至300mg/天之間、介於約50至250mg/天之間、介於50至225mg/天之間、介於約50至200mg/天之間、介於約50至175mg/天之間、介於約50至150mg/天之間、介於約50至125mg/天之間、介於約50至100mg/天之間、介於約75至200mg/天之間、介於75 至150mg/天之間、介於75至125mg/天之間、介於約75至100mg/天之間、介於約100至125mg/天之間、介於約100至150mg/天之間、介於約100至175mg/天之間、介於約10至150mg/天之間、介於約10至125mg/天之間、介於約10至100mg/天之間、或介於約10至50mg/天之間。於其它具體實施態樣中，化合物的每日劑量可介於約0.01mg和1,000mg之間、介於約0.05mg和500mg之間、介於約0.075mg和250mg之間、介於約0.1mg和100mg之間、介於約0.5mg和50mg之間、介於約0.75mg和25mg之間、介於約1mg和10mg之間。
當口服投予時，針對人類受試者的總每日劑 量可介於1mg和1,000mg之間、介於約1至100mg/天之間、介於約1至50mg/天之間、介於約5至50mg/天之間、介於5至25mg/天之間、介於約5至75mg/天之間、介於約10-500mg/天之間、介於約10至150mg/天之間、介於約10至200mg/天之間、介於約50-300mg/天之間、介於約75-200mg/天之間、介於約75至150mg/天之間、或介於約100-150mg/天之間。在額外的具體實施態樣中，投予至人類的每日劑量可介於約0.01mg和1,000mg之間、介於約0.05mg和500mg之間、介於約0.075mg和250mg之間、介於約0.1mg和100mg之間、介於約0.5mg和50mg之間、介於約0.75mg和25mg之間、介於約1mg和10mg之間。
本案化合物或其組成物可使用任何上述之適 當模式每日投予一次、二次、三次或四次。又，以文中所述之任何化學式之化合物投予或治療可持續數天；例如，常用治療會一個療程持續至少7天、14天、或28天。於一些具體實施態樣中，化合物或其組成物可持續投予，即每天。療程在癌症化學治療中為熟知者，且介於療程間常以約1至28天、通常為約7天或約14天的停用期交替。在其它具體實施態樣中，療程亦可為連續性。
在特定具體實施態樣中，該方法包含對受試者投予約1至500mg的上面化學式之化合物之起始每日劑量，並藉由增量來提高劑量直至達到臨床功效。可用約5、10、25、50、或100mg的增量來提高劑量。於其它具體實施態樣中，該方法包含對受試者投予約0.01至00mg的文中所述之化合物之起始每日劑量，並藉由增加約0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、5、10、25、50、或100mg來提高劑量。劑量可每天、每隔一天、每週二次、或每週一次增加。
化學式(I)之化合物的合成
化學式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、或(II)之化合物可使用文中所揭示之方法和其慣用之修飾予以製備，其在考慮到文中所揭示和該技術所周知之方法下將為顯而易見的。除了文中教導之外，可使用慣用和已知之合成方法。可完成文中所述之典型化合物的合成，如下面實施例所述。若可行，試劑可商購，例如，購 自Sigma Aldrich或其它化學品供應商。
一般合成
文中所述之化合物的典型具體實施態樣可使用下面所述之一般反應流程圖予以合成。考慮到文中所述，下面所述將會顯而易見的：一般流程圖可藉由以具有相似結構之其它物質取代起始物以獲得相對應之不同產物而改變。合成的說明如下，以提供如何在起始物可能會發生變化以提供相對應之產物的許多實施例。考慮到已定義取代基之所欲之產物，必要的起始物一般可藉由檢查來確定。起始物典型地得自商業來源，或使用已公開的方法合成。關於合成本發明所述之具體實施態樣之化合物，待合成之化合物的結構的檢查將確認每一個取代基。考慮到文中之實施例，藉由簡單的檢查方法確認必要的起始物使得最終產物的確認一般將會顯而易見的。一般地，文中所述之化合物在室溫和壓力下典型地穩定和可分離的。
合成的反應參數
術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”、或“惰性溶劑”意指溶劑在相關所述之反應的條件下為惰性(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷)、二乙基醚、甲醇、吡啶和諸如此類者)。除非有相反的具體說明，否則本發明之反應所使用的溶劑是惰性有機溶劑，及反應係在 惰性氣體，較佳地氮氣，下進行。
術語“q.s.”意指加入足以達到所述功能，例如，使溶液達到所欲之體積(即100%)的量。
化學式I之化合物
可使用反應流程圖I製備化學式(I)之化合物。
步驟1-化學式(1)之化合物的製備
化學式(1)之化合物可以藉由在脫水劑存在下 混合化合物(A)、(B)和(C)而製得。化合物(A)、(B)和(C)係可商購或可藉由熟悉該項技術者所周知或使用之方法予以製備。R1、R2、和R3為如化學式(I)中所定義者。化合物(A)與化合物(B)在偶合劑如亞磷酸二苯基酯(diphenyl phosphite)存在下於溶劑如吡啶中混合。在介於周遭溫度和100℃之間的溫度攪拌1至5小時之後，添加化合物(C)。混合物進一步在介於周遭溫度和100℃之間的溫度攪拌5至24小時之後，且冷卻至室溫。為了萃取化學式(1)之化合物，加入有機溶劑如乙酸乙酯(EtOAc)。接著用弱酸、水、和鹽水清洗反應。濃縮有機相以得到化學式(1)之化合物。化學式(1)之化合物可藉由該技術所知之任何合適方法如矽膠層析法予以純化。或者，化學式(1)之化合物無需純化直接用於下一步驟。在一些例子中，化學式(1)之化合物無需水性後處理(work-up)而直接予以純化。在R1為氰基之情況中，相對應的溴化物可藉由該技術所知之方法被轉換成腈。例如，在鈀觸媒如四(三苯基膦)鈀的存在下在介於周遭溫度和100℃之間的溫度下用氰化鋅處理溴化物達5至24小時可得到化學式(1)之化合物。
步驟2-化學式(2)之化合物的製備
化學式(2)之化合物可以藉由自化學式(1)之化合物移除保護基而製得。在合適的溶劑中溶解化學式(1)之化合物且用合適的酸處理之。作為實例，合適的溶劑包 括二氯甲烷、二，而合適的酸包括三氟乙酸、氫氯酸、或三溴化硼(BBr3)。反應在介於-78℃至周遭溫度之間的溫度予以進行。於反應完成後，移除溶劑，得到化學式(2)之化合物。
步驟3-化學式(3)之化合物的製備
化學式(3)之化合物可藉由在合適的溶劑如二中以氫氧化銨處理5-取代-2,4,6-三鹵基嘧啶而製得，其中鹵基為氯或氟。反應在介於30和80℃之間的升高溫度下和在2和8小時之間進行，或當反應完成。接著，將水加至經冷卻的溶液中，且藉由過濾收集沈澱物。若需要，藉由標準方法如層析法完成位向異構物的分離。可在標準條件下將腈轉換成羧醯胺。
步驟4-化學式(I)之化合物的製備
化學式(I)之化合物一般可藉由使化學式(2)之化合物和化學式(3)之化合物在合適的鹼存在下和在合適的溶劑中偶合而製得。合適的鹼的實例為二異丙基乙基胺。合適的溶劑的實例為N-甲基吡咯啶酮(NMP)、DMF、DMSO、或異丙醇。同樣地，可使用添加劑如氟化鉀。該反應典型地在介於50℃至150℃之間的溫度下進行約30分鐘至24小時。或者，反應可以在微波中在100℃至150℃之間的溫度下進行約30分鐘至24小時。可以加水以淬滅完成後的反應，並可過濾沉澱物，然後在有機溶劑如二 氯甲烷(DCM)中溶解之。產物可以藉由該技術所知之方法而予以分離，例如藉由在減壓下移除溶劑。產物可以使用該技術所知之任何合適的方法予以純化，例如，在矽膠管柱上對殘留物進行層析純化。在某種例子中，產物可使用再結晶或沈澱予以純化。
應當理解的是，化學式(I)之化合物可依據反應流程圖1所提供之方法予以製得，從熟悉該項技術者所知之物質開始。
實施例1 製備化學式(1)之化合物 A. 製備化學式(1)之化合物，其中n為1，R1為氯，m為0，且R3為甲基
將亞磷酸二苯酯(1.9mL,10mmol)加至2-胺基-6-氯苯甲酸(495mg,2.9mmol)和(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸(710mg,3.77mmol)的吡啶(3mL)溶液中。反應混合物在40℃攪拌2小時。然後，將3-胺基吡啶(274mg,3.48mmol)加至反應混合物中，其接著在55℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，和裝填至已用己烷洗過之SiO2管柱(a hexane primed SiO2 column)。標題化合物接著用EtOAc的己烷溶液(0-50%)沖提純化，提供(S)-1- (5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯，其為固體。ES/MS m/z=401.1(M+H+)。
B. 製備化學式(1)之化合物，改變R1、R2和R3
按照實施例1A與反應流程圖I中所述之程序，但改變R1、R2和R3取代基，製備化學式(1)之其它化合物，包括：(S)-1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-(甲基磺醯基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯； (S)-1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-4-側氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫唑唑啉-2-基)丙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(8-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；
(S)-1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5,8-二氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯； (S)-1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(5-氯-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯； (S)-1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(8-氰基-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(8-氰基-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-((8-氰基-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)胺基甲酸三級丁酯；(R)-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)胺基甲酸三級丁酯；(R)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(R)-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(R)-((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯； (S)-(1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧 基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-((3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)胺基甲酸三級丁酯；(S)-(1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)胺基甲酸三級丁酯； (S)-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基甲酸三級丁酯；和(S)-(1-(3-(5-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯。
C. 製備化學式(1)之化合物，其中n為1，R1為氰基，m為0，且R3為甲基
於(S)-1-(5-溴-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯(255mg,0.58mmol)的NMP(2mL)溶液中加入氰化鋅(74mg,0.63mmol)和(PPh3)4Pd(66mg,0.06mmol)。得到的懸浮液在氬氣下排氣且受熱至80℃達5小時。反應被倒至EtOAc、用NaHCO3水溶液清洗2次和用鹽水清洗1次。用快閃層析法純化(0-75% EtOAc/己烷)提供(S)-1-(5-氰基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯，196mg(87%)。ES/MS 392.1(M+H+)。
D. 製備化學式(1)之化合物，其中一個R1=氰基，和改變其它R1、R2、和R3
(S)-1-(5-氰基-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)- 3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯；(S)-1-(5-氰基-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基甲酸三級丁酯；
實施例2 製備化學式(2)之化合物 A. 製備化學式(2)之化合物，其中n為1，R1為氯，m為0，且R3為甲基
將三氟乙酸(3mL)加至(S)-1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基甲酸三級丁酯(1g,2.5mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。混合物在室溫攪拌3小時。溶劑在真空中移除，得到標題化合物(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮。ES/MS m/z=301.7(M+H+)。
B. 製備化學式(2)之化合物，改變R1、R2、和R3
依循實施例2A和反應流程圖I中所述之程序，並改變R1、R2、和R3取代基，製備其它化學式(2)之化合物，包括：(S)-2-(1-胺基丙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基-2-環丙基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-甲基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-(甲基磺醯基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-環丙基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丙基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-8-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5,8-二氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5,8-二氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基-2-環丙基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2-(1-胺基丙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-6-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-腈；(S)-2-(1-胺基丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-腈； (S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-腈；(S)-2-(1-胺基-3-甲基丁基)-5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基-3-甲基丁基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(1-胺基丙基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(R)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丙基)-5-溴-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-溴-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2-(1-胺基乙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈； (S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丙基)-5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丙基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-胺基丙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-胺基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(1-胺基丙基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丁基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-胺基丁基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(胺基(環丙基)甲基)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；和(S)-2-(1-胺基乙基)-3-(5-胺基吡啶-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮。
實施例3 製備化學式(3)之化合物 A. 製備化學式(3)之化合物，其中R4為CN，且X為Cl (2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-腈)
在室溫，將氫氧化銨(20mL)加至2,4,6-三氯嘧啶-5-腈(5.0g,24mmol)的二(20mL)溶液中。溶液受熱至50℃且攪拌3小時。反應混合物被冷卻至10℃，且加入水(50mL)。得到的固體被過濾、用水清洗、和高真空下乾燥，得到標題化合物，其為白色固體(4.5g)13H NMR(100MHz,DMSO)164.8,162.6,161.9,115.8,77.6.ES/MS m/z=169.9(M+H)+。
A. 製備化學式(3)之化合物，改變R3
2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-羧醯胺；和5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺。
實施例4 製備化學式(I)之化合物 A. 製備化學式(I)之化合物，其中n為1，R1為氯，m為0，R3為甲基，且R4為氰基(化合物1)
將氟化鉀(138mg,2.38mmol)加至(S)-2-(1-胺 基乙基)-5-氯-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(400mg,1.33mmol)和2,4-二胺基-6-氯嘧啶-5-腈(237mg,1.4mmol)的二異丙基乙基胺(1.0mL,6.0mmol)和DMSO(3mL)溶液中。得到的混合物受熱至90℃達14小時。接著，其被冷卻至室溫、過濾、和藉由HPLC以5%-95%水/乙腈(0.1%v/v三氟乙酸)沖提而純化。適當的部分被合併和凍乾，得到標題化合物(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈，其為固體(479mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74(d,J=2.4Hz,0.5H),8.58(dd,J=4.8,1.5Hz,0.5H),8.51(dd,J=4.9,1.7Hz,1.5H),8.06(dm,J=8.5Hz,0.5H),7.85(dm,J=8.0Hz,0.5H),7.8(td,J=8.1,1.4Hz,1H),7.68(ddd,J=8.2,3.9,1.2Hz,1H),7.60(dt,J=7.9,1.3Hz,1H),7.55(ddd,J=8.1,4.8,0.7Hz,0.5H),7.48(ddt,J=8.1,4.8,0.7Hz,0.5H),4.85(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)。ES/MS 434.1(M+H+)。
B. 製備化學式(I)之化合物，改變R1、R2和R3
製備化學式(I)之其它化合物，包括：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83-8.35(m,2H),8.00(t,J=9.9Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.70-7.38 (m,3H),6.75(dd,J=19.0,7.5Hz,1H),6.57(s,2H),6.39-5.86(m,2H),4.49(td,J=7.5,3.9Hz,1H),1.98-1.43(m,2H),0.66(q,J=6.9Hz,3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈(化合物3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(d,J=2.5Hz,1H),8.58-8.42(m,1H),7.95(ddt,J=8.2,2.7,1.3Hz,1H),7.87-7.72(m,1H),7.66(ddt,J=8.2,4.2,1.1Hz,1H),7.63-7.44(m,1H),7.38(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),6.72-6.43(m,3H),6.18(s,2H),5.72(d,J=1.0Hz,1H),4.53-4.27(m,1H),1.46-0.95(m,2H),0.07(dd,J=5.7,2.8Hz,2H)。ES/MS 460.5(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.89-8.58(m,2H),8.05(dddd,J=50.5,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.82-7.64(m,1H),7.68-7.45(m,3H),6.84(dd,J=7.5,3.8Hz,1H),6.70-6.37(m,2H),6.39-6.02(m,2H),4.70-4.42(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.48-1.22(m,1H),0.60(dtt,J=16.3,7.9,4.3Hz,1H),0.26(tt,J=8.5,4.4Hz,1H),0.20- -0.17(m,2H),-0.48- -0.92(m,1H)。ES/MS 474.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3- 基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80-8.46(m,2H),7.97(dddd,J=25.8,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.82-7.68(m,3H),7.50(dddd,J=27.4,8.1,4.9,0.8Hz,1H),6.88(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),6.50(d,J=6.5Hz,2H),6.22(s,2H),4.73(dt,J=9.6,6.9Hz,1H),1.30(dd,J=6.7,1.7Hz,3H)。ES/MS 418.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物7)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87-8.32(m,2H),7.96(dddt,J=13.4,8.1,2.6,1.4Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.51(dtd,J=11.7,8.1,4.9Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.05-6.74(m,2H),6.68-6.34(m,2H),6.25(s,1H),4.88-4.48(m,1H),2.69(s,3H),1.28(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 414.5(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-(甲基磺醯基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物8)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(dd,J=2.5,0.7Hz,0.5H),8.69(dd,J=2.5,0.7Hz,0.5H),8.64(dd,J=4.8,1.5Hz,0.5H),8.59(dd,J=4.8,1.5Hz,0.5H),8.35-8.30(m,1H),8.12-8.04(m,2H),8.00(dd,J=2.5,1.6Hz,0.5H),7.98(dd,J=2.5,1.5Hz,0.5H),7.59(ddd,J=8.1,4.8,0.8Hz,0.5H),7.52(ddd,J=8.1,4.8,0.8Hz,0.5H),6.97(d,J=7.2Hz,0.5H),6.94(d,J= 7.2Hz,0.5H),6.55(br s,2H),6.26(br s,2H),4.80(dt,J=8.5,6.9Hz,1H),3.49(s,3H),1.36(dd,J=6.6,1.3Hz,3H)。ES/MS 478.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物9)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=2.5Hz,1H),8.67-8.36(m,2H),8.27-7.92(m,5H),7.94-7.67(m,2H),7.51(dddd,J=31.6,8.2,4.8,0.8Hz,2H),4.89(td,J=7.0,4.3Hz,1H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 468.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈(化合物10)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71(ddd,J=17.0,2.5,0.7Hz,1H),8.59(ddd,J=15.9,4.8,1.5Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),8.03-7.91(m,3H),7.63-7.40(m,1H),6.88(dd,J=13.2,6.9Hz,1H),6.52(br.s,2H),6.24(br.s,2H),4.70(td,J=6.8,4.6Hz,1H),1.31(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 425.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物11)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67-8.39(m,2H),8.25-7.95(m,1H),7.97-7.79(m,1H),7.69(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.58-7.38(m,1H),7.40-7.18(m,1H),6.91(ddd,J=23.3,7.2,1.7Hz,1H),6.53(d,J=8.3Hz, 2H),6.21(s,2H),4.96-4.37(m,1H),2.70(d,J=1.7Hz,3H),1.32(dt,J=6.6,1.6Hz,3H)。ES/MS 432.3(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物12)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.66(m,0.5H),8.62(d,J=2.8Hz,0.5H),8.55(d,J=2.6Hz,0.5H),8.40(m,0.5H),8.16(dd,J=2.65,2.0Hz,0.5H),8.13(dd,J=2.6,2.0Hz,0.5H),7.82(ddd,J=8.0,8.0,2.2Hz,1H),7.78(m,0.5H),7.69(ddd,8.18,3.7,1.2Hz,1H),7.61(ddd,J=7.8,2.15,1.2Hz,1H),4.86(m,1H),1.37(d,J=6.7Hz,1.5H),1.36(d,J=6.5Hz,1.5H)。ES/MS 452.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物13)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.52(d,J=5.6Hz,1H),7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.55(dm,J=5.6Hz,1H),5.03(m,1H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 469.3(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物14)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.35(d,J=1.9Hz,0.5H),8.31(d,J=2.8Hz,0.5H),8.24(d,J=2.7Hz,0.5H),8.13(d,J=1.9Hz,0.5H),7.84(t,J=8.3Hz,1H), 7.78(dd,J=2.7,1.9Hz,0.5H),7.72(ddd,J=8.2,1.8,1.2Hz,1H),7.64(ddd,J=7.8,1.3,0.6Hz,1H),7.41(dd,J=2.8,2.0Hz,1H),4.98(m,1H),3.85(s,1.5H),3.79(s,1.5H),1.40(d,3H)。ES/MS 464.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物15)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.9(s,0.5H),8.75(s,0.5H),8.69(s,0.5H),8.67(s,0.5H),8.33(s,0.5H),7.96(s,0.5H),7.81(ddd,J=8.0,8.0,4.0Hz,0.5H),7.70(ddd,J=9.3,8.2,1.15Hz,0.5H),7.61(ddd,7.8,3.2,1.2Hz,0.5H),7.3(m,0.5H),7.15(m,1H),4.86(m,1H),1.37(d,J=6.7Hz,1.5H),1.34(d,J=6.8Hz,1.5H)。ES/MS 484.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物16)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55-8.23(m,2H),7.91-7.70(m,1H),7.73-7.44(m,3H),6.92(dd,J=22.9,7.2Hz,1H),6.51(d,J=5.1Hz,2H),6.20(d,J=17.4Hz,2H),4.78(h,J=6.6Hz,1H),2.40-2.11(m,3H),1.39-1.19(m,3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈(化合物17)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54-8.17(m,2H),7.88-7.47(m,3H),6.71(dd,J=57.5,7.7 Hz,1H),6.51(s,2H),6.10(s,2H),4.48(dt,J=26.1,7.8Hz,1H),2.42-2.02(m,3H),1.61-1.28(m,1H),0.64-0.30(m,3H),0.25- -0.11(m,1H).ES/MS 474.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物18)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24-8.72(m,2H),8.58(td,J=2.2,0.7Hz,1H),7.90-7.47(m,3H),6.92(dd,J=40.0,7.3Hz,1H),6.47(d,J=21.5Hz,2H),6.14(s,2H),4.76(dp,J=26.9,6.6Hz,1H),1.32(dd,J=12.3,6.5Hz,3H)。ES/MS 502.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物19)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54-8.15(m,2H),7.84-7.70(m,1H),7.70-7.44(m,3H),6.88(dd,J=6.9,4.8Hz,1H),6.51(s,2H),6.19(s,2H),4.64(dt,J=12.6,6.7Hz,1H),2.05-1.77(m,1H),1.28(dd,J=9.0,6.7Hz,3H),1.05-0.88(m,2H),0.80-0.56(m,2H)。ES/MS 474.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物20)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74-8.45(m,2H),8.02(ddt,J=103.9,9.0,2.1Hz,2H),7.78(td,J=8.0,0.8Hz,1H),7.61(ddt,J=25.7,8.0,1.1Hz,1H),6.77(d,J=31.6Hz,1H),6.55(s,2H),6.19(s,2H),4.77-4.39 (m,1H),2.05-1.57(m,2H),0.82-0.44(m,3H)。ES/MS 468.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈(化合物21)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65-8.17(m,2H),8.19-7.25(m,4H),6.85-6.24(m,3H),6.13(s,2H),4.45(dt,J=20.2,8.0Hz,1H),1.42(h,J=7.3Hz,1H),0.58-0.25(m,3H),0.08(dq,J=10.0,5.5,5.1Hz,1H)。ES/MS 478.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(8-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物22)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=2.5Hz,1H),8.65-8.42(m,2H),8.16-7.94(m,3H),7.92-7.58(m,1H),7.65-7.47(m,2H),7.51-7.38(m,1H),7.31(s,2H),4.94(h,J=6.7Hz,1H),1.39(dd,J=6.6,2.6Hz,3H).ES/MS 434.9(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物23)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87-8.38(m,4H),8.02(tdd,J=7.4,6.6,5.6,2.9Hz,2H),7.89-7.65(m,2H),7.65-7.32(m,3H),5.03-4.68(m,1H),1.57-1.15(m,3H)。ES/MS 469.2(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合 物24)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80-8.42(m,2H),8.12-7.81(m,1H),7.80-7.68(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.46(dt,J=10.6,5.3Hz,1H),6.87(dd,J=16.8,7.0Hz,1H),6.51(d,J=5.7Hz,2H),6.21(d,J=21.8Hz,2H),4.76-4.60(m,1H),1.30(dd,J=6.6,1.5Hz,3H)。ES/MS 452.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物25)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=2.5Hz,1H),8.65-8.36(m,1H),8.02(dt,J=8.2,2.0Hz,1H),8.02-7.70(m,6H),7.55(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.47-7.25(m,1H),4.83(q,J=6.7Hz,1H),1.48-1.26(m,3H)。ES/MS 436.4(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物26)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81-8.46(m,2H),8.10-7.80(m,1H),7.71(dd,J=9.7,8.7Hz,1H),7.64-7.38(m,2H),6.76(dd,J=20.9,7.5Hz,1H),6.58(s,2H),6.19(d,J=38.7Hz,2H),4.54(tt,J=7.8,5.3Hz,1H),1.91-1.59(m,2H),0.69(td,J=7.2,4.4Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5- 腈(化合物27)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76-8.39(m,2H),8.00-7.64(m,2H),7.68-7.22(m,2H),6.74-6.41(m,3H),6.15(d,J=24.2Hz,2H),4.48(td,J=7.8,1.5Hz,1H),1.54-1.24(m,1H),0.53-0.21(m,3H),0.07- -0.13(m,1H)。ES/MS 478.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基胺基)嘧啶-5-腈(化合物28)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78-8.39(m,2H),8.10-7.70(m,2H),7.66-7.13(m,2H),6.74-6.33(m,3H),6.19(s,2H),4.60(t,J=7.6Hz,1H),1.48-1.21(m,1H),0.49-0.23(m,2H),0.14- -0.04(m,2H)。ES/MS 494.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物29)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00-8.41(m,2H),8.25-7.82(m,1H),7.80-7.38(m,3H),6.86(t,J=6.9Hz,1H),6.58(s,2H),6.25(d,J=26.1Hz,2H),4.59(qd,J=7.7,3.9Hz,1H),2.02-1.68(m,1H),1.38(dddd,J=34.1,13.0,7.9,4.1Hz,1H),0.61(h,J=6.3Hz,1H),0.42- -0.23(m,2H),-0.65(ddq,J=72.7,9.9,4.8Hz,2H)。ES/MS 492.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物30)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78-8.30 (m,2H),8.25-7.64(m,2H),7.59(dt,J=8.5,1.2Hz,1H),6.87(dd,J=24.3,7.4Hz,1H),6.51(d,J=11.3Hz,2H),6.23(s,2H),4.87(ddd,J=13.5,9.8,6.7Hz,1H),1.43-1.32(m,3H)。ES/MS 486.0(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物31)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83-8.25(m,2H),8.23-7.66(m,2H),7.59(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),6.90(dd,J=23.2,7.2Hz,1H),6.52(d,J=9.2Hz,2H),6.24(s,2H),4.97-4.46(m,1H),1.33(dd,J=6.6,1.6Hz,3H)。ES/MS 470.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物32)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60-8.15(m,2H),7.93-7.66(m,1H),7.64-7.31(m,2H),7.03-6.67(m,1H),6.51(d,J=8.2Hz,2H),6.18(s,2H),4.81(td,J=6.8,4.8Hz,1H),2.27(ddd,J=63.2,1.3,0.7Hz,3H),1.32(dd,J=11.5,6.6Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈(化合物33)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.67-8.25(m,2H),8.07(ddd,J=9.3,2.7,1.8Hz,1H),7.93-7.47(m,2H),6.83-6.41(m,3H),6.14(s,2H), 4.48(dt,J=20.2,7.9Hz,1H),1.67-1.32(m,1H),0.65-0.29(m,3H),0.27-0.01(m,1H)。ES/MS 496.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈(化合物34)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(ddd,J=20.2,2.4,0.7Hz,1H),8.64(ddd,J=16.5,4.8,1.5Hz,1H),8.14(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),8.09-7.91(m,2H),7.65-7.49(m,1H),6.93(dd,J=15.4,6.9Hz,1H),6.57(br.s,2H),6.37-6.14(m,2H),4.82-4.69(m,1H),1.35(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 443.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)丙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈(化合物35)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72(ddd,J=7.6,2.5,0.7Hz,1H),8.64(ddd,J=10.1,4.8,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),8.01(dddd,J=11.2,8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.92(ddd,J=9.6,8.5,1.0Hz,1H),7.64-7.50(m,1H),6.85-6.71(m,1H),6.55(br.s,2H),6.23(br.s,2H),4.63-4.46(m,1H),1.92-1.61(m,2H),0.68(td,J=7.3,5.4Hz,3H)。ES/MS 457.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物36)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74-8.43(m,2H),8.08-7.82(m,2H),7.71(ddd,J=9.1,5.0,3.2Hz,1H),7.51(dddd,J=28.0,8.1,4.8,0.8Hz,1H),6.85(dd,J =14.4,7.0Hz,1H),6.52(s,2H),6.20(d,J=25.5Hz,2H),4.67(h,J=6.7Hz,1H),1.29(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 452.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈(化合物37)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74-8.32(m,2H),8.04-7.86(m,1H),7.82-7.58(m,1H),7.44(dddd,J=60.7,8.1,4.8,0.8Hz,1H),6.72-6.46(m,4H),6.16(s,2H),4.44(td,J=7.9,1.7Hz,1H),1.52-1.19(m,1H),0.39(dddd,J=16.8,9.7,7.4,4.2Hz,3H),0.12- -0.19(m,1H)。ES/MS 478.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物38)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.31(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.94(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.82(t,8.11Hz,1H),7.72(dd,J=8.11,1.16Hz,1H),7.61(dd,J=7.94,1.04Hz,1H),7.34(dd,J=7.85,4.85Hz,1H),5.18(m,1H),2.23(s,3H),1.38(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物39)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.4(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.81(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.80(t,8.03Hz,1H),7.66(dd,J=8.21,1.17Hz,1H),7.59(dd,J =7.8,1.17Hz,1H),7.27(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.68(m,1H),2.25(s,3H),1.26(d,J=6.67Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物40)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.68(s,1H),8.37(d,J=4.9Hz,1H),8.31(bs,1H),7.90(bs,1H),7.83(t,8.09Hz,1H),7.74(dd,J=8.09,1.22Hz,1H),7.62(dd,J=7.75,1.22Hz,1H),7.30(d,J=5.25Hz,1H),5.25(m,1H),2.13(s,3H),1.40(d,J=6.4Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物41)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.4(s,1H),8.38(d,J=5.0Hz,1H),8.11(bs,1H),7.90(bs,1H),7.83(t,7.86Hz,1H),7.71(dd,J=7.9,1.25Hz,1H),7.63(dd,J=7.9,1.25Hz,1H),7.44(d,J=5.0Hz,1H),4.75(m,1H),2.12(s,3H),1.34(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 448.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物42)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(s,1H),8.41-8.26(m,1H),7.93(t,J=9.0Hz,1H),7.84-7.66(m,1H),7.19(dt,J=5.0,0.7Hz,1H),6.93(d,J= 8.6Hz,1H),6.47(s,2H),5.73(s,2H),5.25-4.90(m,1H),2.09(s,3H),1.46-1.22(m,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物43)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.30(m,2H),7.93(td,J=9.0,1.3Hz,1H),7.75(ddd,J=9.0,5.0,1.4Hz,1H),7.41(d,J=5.0Hz,1H),6.94(d,J=7.4Hz,1H),6.53(s,2H),6.23(s,2H),4.69(qd,J=7.3,5.8Hz,1H),2.11(d,J=1.5Hz,3H),1.26(dd,J=6.6,1.5Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物44)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.3(d,J=2.5Hz,2H),8.16(bs,1H),8.04(dd,8.8,2.6Hz,1H),7.83(t,J=8.24Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),5.25(m,1H),2.20(s,3H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物45)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.5(d,J=2.8Hz,2H),7.83(t,J=8.15Hz,1H),7.7(dd,J=8.15,1.3Hz,1H),7.66(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.2(ddt,J=8.1,6.7,1.13Hz, 1H),7.16(ddd,J=6.4,2.0,1.2Hz,1H),6.90(bs,1H),4.77(m,1H),2.25(s,3H),1.36(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物46)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.33(bs,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.78(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.67(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.31(bs,1H),5.30(m,1H),2.08(s,3H),1.44(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 466.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈(化合物47)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.49(s,1H),8.32(s,1H),7.87(t,J=8.0Hz,2H),7.76(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.67(dd,J=7.9,1.25Hz,1H),4.86(m,1H),2.14(s,3H),1.39(d,J=6.67Hz,3H)。ES/MS 466.8(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物48)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80-8.36(m,2H),7.94-7.38(m,3H),6.94-6.63(m,1H),6.53(d,J=8.1Hz,2H),6.16(s,2H),4.62(t,J=7.8Hz,1H),2.10-1.42(m,2H),1.04-0.64(m,3H)。ES/MS 484.1(M+H+)； (S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-5-(甲基磺醯基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物49)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.79-8.73(m,1H),8.69-8.63(m,1H),8.35-8.26(m,1H),8.13-7.99(m,3H),7.66-7.53(m,1H),6.34-6.28(m,1H),5.99(br s,2H),5.54(br s,1H),5.48(br s,1H),4.71-4.60(m,1H),3.48(s,3H),1.36-1.32(m,3H)。ES/MS 487.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺(化合物50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71(dd,J=27.8,8.2Hz,1H),8.20-7.86(m,1H),7.76-7.42(m,2H),7.02(d,J=23.4Hz,1H),6.27(d,J=7.8Hz,1H),5.96-5.52(m,1H),4.57(dd,J=7.5,6.7Hz,1H),4.08(d,J=5.2Hz,1H),3.13(d,J=4.4Hz,2H),1.34-1.03(m,3H)。ES/MS 482.1(M+H+)；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物51)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.81-8.44(m,2H),7.78-7.47(m,3H),6.27(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.98-5.84(m,1H),5.47(s,1H),4.87-4.36(m,1H),1.56-1.17(m,3H)。ES/MS 462.2(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-5-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物52)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90-8.34(m,2H),8.10- 7.62(m,2H),7.66-7.42(m,1H),7.29(dd,J=11.0,8.2Hz,1H),6.18(d,J=110.3Hz,2H),5.59(s,1H),4.72-4.21(m,1H),1.39-1.12(m,3H)。ES/MS 426.9(M+H+)；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物53)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.83-8.51(m,2H),8.25-7.88(m,1H),7.86-7.37(m,3H),6.25(t,J=8.2Hz,1H),5.97(s,2H),5.50(d,J=18.3Hz,2H),4.65-4.45(m,1H),1.27(dd,J=6.7,1.8Hz,3H)。ES/MS 444.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-腈(化合物54)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78(d,J=2.4Hz,0.5H),8.59(m,1H),8.57(t,J=2.8Hz,0.5H),8.51(dd,J=4.8,1.6Hz,0.5H),8.48(d,J=2.4Hz,0.5H),8.22(m,1H),8.06(m,0.5H),7.88(bm,4H),7.79(m,0.5H),7.58(dd,J=8.0,4.8Hz,0.5H),7.47(dd,J=8.0,4.8Hz,0.5H),5.02(m,1H),1.46(d,J=6.4Hz,3H)。ES/MS 443.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-腈(化合物55)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),8.64(d,J=2.8Hz,1H),8.58(m,3H),8.34(s,1H),8.23(m,2 H),8.18(m,1H),7.84(bs,1H),7.71(m,1H), 4.92(m,1H),2.08(m,1H),1.88(m,1H),0.90(m,3H)。ES/MS 475.1(M+H+)；(S)-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-腈(化合物56)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.69(s,0.5H),8.60(m,1.5H),8.49(d,J=2.4Hz,0.5H),8.23(m,1.5H),8.17(m,0.5H),7.95(bs,1H),7.78(bs,1H),7.71(bs,1H),7.59(m,0.5H),4.60(m,1H),1.64(m,1H),0.60(m,1H),0.50(m,2H),0.29(m,1H)。ES/MS 487.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物57)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.83-8.58(m,2H),8.24(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),8.09(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.70-7.49(m,2 H),4.70(m,1H),4.01-3.29(br m,5H)1.81(m,1H),1.50(m,2H),0.78(m,3H),0.48-0.33(m,3H)。ES/MS 494.2(M+H+)；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物110)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75-8.51(m,2H),8.05-7.89(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.67-7.45(m,2H),4.83(m,1H)4.42-3.27(br m,5H)1.36(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 452.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶- 3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物58)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82-8.75(m,1H),8.67(ddd,J=13.2,4.8,1.5Hz,1H),8.09(ddd,J=8.3,5.3,3.3Hz,1H),7.78(td,J=8.1,2.0Hz,1H),7.69-7.55(m,3H),7.51-6.88(br m,5H)4.70(m,1H),1.83(d,J=9.8Hz,1H),1.50-1.37(m,2H),0.76(dd,J=9.3,5.9Hz,3H),0.37-0.25(m,3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物113)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.68(m,1H),8.58-8.42(m,1H),8.15-7.81(m,2H),7.66(d,J=8.5Hz,1 H),7.56-7.37(br m,2H),7.26-7.00(br m,2H),6.83-6.67(m,1H)4.92(m,1H),1.39(m,3H)。ES/MS 470.1(M+H+)；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3h)-酮；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物111)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82-8.50(m,2H),8.15-7.93(m,1H),7.91-7.74(m,2H),7.71-7.48(m,3H),7.41(ddd,J=8.6,7.4,1.4Hz,1 H),7.28-7.12(m,2H),6.79-6.69(m,1H),4.71(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.90-1.74(m,1H),0.82-0.68(m,3H)。ES/MS 466.1(M+H+)； (R)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物112)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.78-8.32(m,2H),8.12-7.88(m,5H),7.82(m,1H),7.74-7.62(m,2H),7.39(m,1H),6.77-6.70(m,1H),4.54-4.42(m,1H),1.63-1.47(m,1H),0.62-0.08(m,4H)。ES/MS 478.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物60)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65-8.43(m,2H),8.15-8.06(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.68(t,J=9.2Hz,1H),6.95-6.81(m,1H),6.51(d,J=10.8Hz,2H),6.22(s,2H),4.88-4.71(m,1H),1.39-1.27(m,3H)。ES/MS 514.0(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物61)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.81-8.61(m,1H),8.60-8.48(m,1H),8.11-7.64(m,3H),7.64-7.48(m,2H),7.33(br.s,4H),4.76-4.58(m,1H),2.05-1.69(m,2H),0.84-0.66(m,3H)。ES/MS 510.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-腈(化合物62)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73-8.45(m,2H),8.24-7.83(m,3H),7.83-7.01(br.m,5H), 5.03-4.87(m,1H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 461.1(M+H+)；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈(化合物63)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.82-8.75(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.15-7.92(m,4H),7.67-7.52(m,1H),6.32-6.24(m,1H),6.00(s,2H),5.53(d,J=17.8Hz,2H),4.67-4.51(m,1H),1.40-1.25(m,3H)。ES/MS 434.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物64)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.77-8.64(m,1H),8.64-8.51(m,1H),8.08-7.89(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.69(t,J=9.2Hz,1H),7.61-7.45(m,1H),6.97-6.82(m,1H),6.55(d,J=5.4Hz,2H),6.25(br.d,J=16.7Hz,2H),4.80-4.65(m,1H),1.33(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 496.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物65)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(m,1H),8.38(m,1H),7.82(dd,J=9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.63(t,J=8.7Hz,1H),2.01(s,3H),1.63(m,1H),0.61(m,1H),0.41(m,2H),0.30(m,1H)。ES/MS 510.1(M+H+)； (S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物66)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.80(dd,J=9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.24(t,J=8.34Hz,1H),2.09(s,3H),1.59(m,1H),0.55(m,1H),0.44(m,2H),0.07(m,1H)。ES/MS 510.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物67)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,1H),8.39(s,1H),7.90(td,J=8.2,8.2,5.5Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,1.0Hz,1H)7.37(ddd,J=10.9,8.2,1.0Hz,1H),5.28(dd,J=8.6,6.5Hz,1H),2.05(s,3H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物68)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(s,1H),8.31(s,1H),7.90(td,J=8.2,8.2,5.5Hz,1H),7.59(dd,J=8.2,1.0Hz,1H)7.37(ddd,J=11.0,8.3,1.1Hz,1H),4.82(p,J=6.8,6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H)。S/MS 450.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物69)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),8.38(s,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),4.60(t,J=8.8Hz,1H),2.00(s,3H),1.62(m,1H),0.61(m,1H),0.41(m,2H),0.30(m,1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物70)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.84(t,J=8.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.65(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),4.21(t,J=8.4Hz,1H),2.07(s,3H),1.59(m,1H),0.57(m,1H),0.43(m,2H),0.02(m,1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物71)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.63(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),5.09(q,J=7.8Hz,1H),2.13(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),2.00(s,3H),1.79(dt,J=14.5,7.5Hz,1H),0.82(t,J=7.4Hz,1H)。ES/MS 480.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物72)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),4.63(q,J=7.1Hz,1H),2.1(s,3H),2.04(dq,J=13.9,7.0Hz,1H),1.67(dp,J=14.3,7.4,7.2Hz,1H),0.80(t,J=7.3Hz,1H)。ES/MS 480.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物73)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.57(s,1H),8.42(s,1H),7.82(dd,J=9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),5.28(m,1H),2.05(s,3H),1.42(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物74)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.81(dd,J=9.6,8.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),4.83(m,1H),2.12(s,3H),1.36(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物75)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1H),8.41(s,1H),7.9-7.8(m,3H),5.32(m,1H),2.03(s,3H),1.42(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物76)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.45(s, 1H),8.29(s,1H),7.9-7.8(m,3H),4.86(m,1H),2.08(s,3H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物77)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1H),8.29(s,1H),7.83(t,J=8.2Hz,1H),7.74(dd,J=8.2,1.3Hz,1H)7.62(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),5.28(m,1H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 462.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物78)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(s,1H),8.21(s,1H),7.82(t,J=8.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)7.62(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),4.83(m,1H),2.30(s,3H),2.05(s,3H),1.33(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 462.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物79)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=0.9Hz,1H),8.33(dd,J=4.9,1.0Hz,1H),8.17-7.90(m,3H),7.36-7.07(m,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.46(s,2H),5.31-4.94(m,1H),2.07(s,3H),1.37(d,J=6.4Hz,3H)。ES/MS 482.2(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4- 側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物80)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),8.41(d,J=5.0Hz,1H),7.42(dt,J=5.1,0.7Hz,1H),6.98(d,J=7.1Hz,1H),6.52(s,2H),4.74(p,J=6.7Hz,1H),2.08(s,3H),1.27(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 482.2(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物81)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(dt,J=9.6,3.2Hz,1H),8.06-7.96(m,1H),7.80(dd,J=8.0,2.9Hz,1H),7.53(ddd,J=8.6,5.3,2.8Hz,1H),6.59(dd,J=8.7,6.1Hz,1H),6.39(d,J=9.0Hz,2H),6.03(d,J=7.2Hz,2H),5.62(d,J=12.1Hz,2H),4.79(dt,J=30.2,7.2Hz,1H),1.36-1.21(m,3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物82)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(dt,J=8.7,2.3Hz,1H),8.01(dd,J=21.8,2.6Hz,1H),7.81(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),7.51(ddd,J=9.0,6.3,2.7Hz,1H),6.89(dd,J=42.5,6.9Hz,2H),6.62-6.52(m,2H),6.37(d,J=6.6Hz,3H),4.86(dt,J=23.9,6.6Hz,1H),1.38-1.21(m,3H)。ES/MS 467.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物 83)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05-7.92(m,1H),7.54(ddt,J=11.5,8.0,3.4Hz,1H),6.69-6.47(m,1H),6.39(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),6.02(d,J=6.5Hz,1H),5.62(d,J=10.2Hz,1H),4.74(dt,J=33.1,7.0Hz,1H),2.54(s,2H),1.35-1.21(m,3H)。ES/MS 492.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物84)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06-7.90(m,2H),7.60-7.47(m,2H),6.88(dd,J=44.9,6.9Hz,2H),6.63-6.52(m,2H),6.37(d,J=8.0Hz,3H),4.83(dq,J=26.5,6.7Hz,1H),1.38-1.21(m,3H)。ES/MS 483.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物85)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(dt,J=39.3,2.5Hz,2H),7.79-7.67(m,1H),7.64-7.47(m,4H),6.58(ddd,J=11.5,8.8,2.0Hz,1H),6.38-6.21(m,3H),6.02(d,J=8.8Hz,1H),5.56(d,J=13.9Hz,1H),4.81-4.49(m,1H),1.31(ddd,J=12.4,7.1,2.2Hz,3H)。ES/MS 458.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物86)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16-7.89(m,1H),7.73(td,J=8.0,2.7Hz,1H),7.62-7.47(m,4H),6.61 (ddd,J=19.4,8.8,0.8Hz,1H),6.35(d,J=11.5Hz,1H),6.18-6.01(m,3H),5.56(d,J=15.9Hz,1H),4.59(dtd,J=35.7,8.3,3.6Hz,1H),1.86-1.58(m,2H),0.76-0.68(m,3H)。ES/MS 472.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物87)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19-7.89(m,1H),7.76(td,J=8.0,2.4Hz,1H),7.65-7.45(m,2H),6.91-6.50(m,3H),6.37(s,3H),4.66(dtd,J=30.1,7.7,3.9Hz,1H),1.93-1.59(m,2H),0.71(td,J=7.3,4.8Hz,3H)。ES/MS 463.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物88)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(d,J=37.3Hz,1H),7.70(t,J=9.3Hz,1H),7.68-7.35(m,1H),6.58(t,J=8.4Hz,2H),6.49-6.20(m,1H),6.01(s,1H),5.57(d,J=12.7Hz,2H),4.73(s,1H),1.42-1.11(m,3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物89)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08-7.88(m,1H),7.83-7.68(m,1H),7.69-7.40(m,2H),6.59(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),6.46-6.27(m,1H),6.16-5.86(m,2H),5.57(d,J=6.6Hz,1H),4.67(q,J=8.1Hz,1H),1.21(d,J= 22.0Hz,2H),0.54-0.34(m,2H),0.34-0.19(m,1H)。ES/MS 484.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物90)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01-7.91(m,1H),7.78(td,J=8.0,2.0Hz,1H),7.66-7.54(m,2H),7.48(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.66(d,J=9.5Hz,2H),6.56(dd,J=12.7,8.7Hz,2H),6.35(s,2H),4.70(dt,J=10.0,7.3Hz,1H),1.22(d,J=11.5Hz,1H),0.45-0.37(m,2H),0.18-0.02(m,2H)。ES/MS 475.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物91)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.87(s,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.61(ddd,J=17.6,7.9,1.3Hz,1H),6.67(s,1H),6.49-6.41(m,2H),6.21(s,1H),4.82(td,J=8.2,4.2Hz,1H),1.90(s,3H),1.67(dp,J=14.4,7.2Hz,1H),1.25(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物92)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(s,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.61(ddd,J=16.0,8.0,1.2Hz,2H),6.86(d,J=7.0Hz,1H),6.63(s,2H),6.45(s,1H),6.35(s,2H),6.27(s,2H),4.78(td,J=6.8,4.8Hz, 1H),1.94(s,3H),1.84-1.69(m,1H),1.60(dp,J=13.7,7.0Hz,1H),0.73(t,J=7.3Hz,3H)。ES/MS 477.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物93)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.79(t,J=8.0Hz,1H),7.60(ddd,J=13.9,8.1,1.2Hz,2H),6.99(d,J=6.6Hz,1H),6.62(s,2H),6.43(s,1H),6.37(s,2H),6.22(s,2H),4.83(p,J=6.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 463.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物94)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(s,1H),7.80(dd,J=7.8Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),6.98(d,J=6.6Hz,1H),6.61(s,2H),6.43(t,J=0.8Hz,1H),6.37(s,2H),6.22(s,2H),4.83(p,J=6.6Hz,1H),1.93(d,J=0.7Hz,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H)。ES/MS 463.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物95)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.32(s,1H),6.83(s,1H),6.58(s,1H),6.5(s,1H),5.39 (q,J=7.1,6.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.45(d,J=6.5Hz,3H)。ES/MS 498.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物96)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),6.84(s,1H),4.98(p,J=6.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.39(d,J=6.6Hz,3H)。ES/MS 498.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物97)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09-8.03(m,0.5H),7.98-7.92(m,0.5H),7.77(td,J=8.0,2.3Hz,1H),7.58(ddt,J=12.1,7.9,1.3Hz,1H),6.89(d,J=6.8Hz,0.5H),6.81(d,J=6.9Hz,0.5H),6.64-6.52(m,2H),6.33(d,J=7.1Hz,2H),4.73(dp,J=30.3,6.7Hz,1H),1.32(dd,J=14.1,6.7Hz,3H)。ES/MS 449.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物98)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),6.66(s,2H),6.43(ddd,J=8.4,1.9,1.2Hz,1H),6.22(s,2H),4.95(dd,J=8.6,6.2Hz,1H),1.86(d,J=0.8Hz,3H),1.36-1.21(m,1H),0.47-0.32(m,3H),0.18-0.06(m,1H)。ES/MS 524.1(M+H+)； (S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物99)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.88(s,1H),4.49(t,J=8.1Hz,1H),2.11(s,3H),1.56(tq,J=8.3,5.2,4.3Hz,1H),0.63-0.40(m,3H),0.14-0.03(m,1H)。ES/MS 524.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物100)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(m,1H),7.93-7.82(m,1H),7.72-7.46(m,2H),6.58(m,1H),6.35(d,J=8.4Hz,2H),6.25(dd,J=21.7,7.5Hz,2H),6.02(d,J=7.5Hz,2H),5.56(d,J=14.0Hz,2H),4.81-4.55(m,1H),1.30(m,3H)。ES/MS 536.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物101)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42-7.84(m,3H),7.84-7.46(m,3H),7.75-7.50(m,4H),7.01-6.63(m,1H),5.00(m,1H),1.38(dd,J=19.7,6.6Hz,3H)。ES/MS 467.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物102)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(ddd,J=52.2, 2.7,0.7Hz,1H),7.87-7.41(m,3H),6.61(ddd,J=27.6,8.7,0.7Hz,1H),6.49-5.85(m,4H),5.53(d,J=21.9Hz,1H),4.69(dtd,J=45.0,8.8,3.3Hz,1H),2.01-1.55(m,2H),1.35-0.77(m,2H),0.61(dt,J=20.1,7.4Hz,3H)。ES/MS 486.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物103)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21-7.87(m,1H),7.82-7.19(m,3H),6.95-6.46(m,3H),6.32(d,J=6.8Hz,4H),5.08-4.39(m,1H),1.71(dd,J=40.5,13.9Hz,2H),1.40-0.94(m,2H),0.80-0.38(m,3H)。ES/MS 477.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)丁基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物104)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),7.85(td,J=9.0,3.2Hz,1H),7.72-7.37(m,3H),6.62(ddd,J=27.1,8.7,0.7Hz,1H),6.34(d,J=8.8Hz,2H),6.16-5.84(m,4H),5.53(d,J=21.7Hz,2H),4.69(dtd,J=44.3,9.0,3.2Hz,1H),1.68(m,2H),1.43-0.87(m,2H),0.61(dt,J=20.1,7.4Hz,3H)。ES/MS 504.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物105)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.03(dd, J=57.4,2.5Hz,1H),7.93-7.34(m,3H),6.88-6.42(m,3H),6.33(d,J=23.6Hz,3H),4.74(m,1H),1.82-1.54(m,2H),1.43-0.87(m,2H),0.74-0.45(m,3H).ES/MS 495.1(M+H+)；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物106)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),7.89-7.57(m,2H),7.60-7.12(m,3H),6.61(s,1H),4.57(s,1H),1.49(d,J=22.8Hz,1H),1.37-1.01(m,3H),0.45(s,2H),0.18(d,J=21.1Hz,1H)。ES/MS 502.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物107)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(dd,J=20.6,2.6Hz,1H),7.80-7.64(m,1H),7.67-7.36(m,2H),6.65(d,J=7.5Hz,2H),6.62-6.24(m,6H),4.72(dt,J=10.3,7.2Hz,1H),1.24(tt,J=12.5,5.8Hz,1H),0.50-0.25(m,3H),0.15-0.03(m,1H)。ES/MS 493.1(M+H+)；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物108)。以非鏡像異構物的~11混合物形式存在。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97-7.90(m,1.5H),7.85(d,J=2.0Hz,0.5H),7.78(td,J=8.0,2.4Hz,1H), 7.66-7.56(m,2H),7.24(s,0.5H),7.11(s,0.5H),4.91(p,J=7.3Hz,0.5H),4.80(p,J=6.8Hz,0.5H),1.34(dd,J=6.7,1.4Hz,3H)。ES/MS 449.1(M+H+)；且(S)-4-胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈(化合物109)。以非鏡像異構物的~11混合物形式存在。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09(s,0.5H),8.00(d,J=2.5Hz,0.5H),7.94(s,0.5H),7.89(d,J=2.4Hz,0.5H),7.87(s,0.5H),7.77(td,J=8.0,2.5Hz,1H),7.72(d,J=6.9Hz,0.5H),7.67-7.55(m,2.5H),7.44(s,0.5H),7.32(d,J=14.0Hz,2.5H),4.87(p,J=7.1Hz,0.5H),4.81(p,J=6.7Hz,0.5H),1.37(dd,J=6.7,3.1Hz,3H)。ES/MS 434.1(M+H+)。
C. 製備化學式(I)之化合物，其中n為2，R1為氰基，R1為氟，m為0，R3為環丙基，且R4為氯
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(141mg,0.3mmol)、Zn(CN)2(40mg,0.35mmol)、和Pd(PPh3)4(34mg,0.03mmol)溶於NMP(3mL)。氬氣被冒泡通入(1分鐘)，且接著使用微波受熱至120℃達1小時。反應混 合物藉由HPLC純化，提供(S)-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈(化合物59)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.80-8.54(m,1H),8.51-8.31(m,1H),8.19(ddd,J=8.5,4.5,1.5Hz,1H),8.09-7.89(m,2H),7.83-7.50(m,5H),7.46-7.26(m,2H),4.48(dt,J=14.0,8.2Hz,1H),1.66-1.48(m,1H),0.63-0.38(m,3H),0.16(ddt,J=15.4,9.2,4.4Hz,1H)。ES/MS 478.1(M+H+)。
實施例5 化學式(I)之化合物的特性
此實施例描述化學式(I)之化合物的生物活性，且進一步比較具有下面結構之化合物X、Y和Z：
測量PI3K同功異構體的酵素活性，以確認所測試之化合物對PI3K同功異構體選擇性的抑制活性，包括抗PI3Kδ的活性。使用測量嗜鹼性球活化抑制的細胞分析法以在細胞分析法中評估化合物的效力。亦測量在人類的肝細胞中之穩定性，以評估所測試之化合物在人類受試者內的半衰期。
i. PI3K同功異構體的酵素活性
使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法，測量第I類PI3K同功異構體在表1中之化合物以及化合物X、Y和Z存在下的酵素活性。因為3,4,5-三磷酸肌醇分子(PIP3)與經螢光標定之PIP3競爭結合至GRP-1普列克基質蛋白(pleckstrin)同源結構域蛋白，使用TR-FRET分析法監測產物3,4,5-三磷酸肌醇分子(PIP3)的形成。磷脂酸肌醇3-磷酸產物的增加導致TR-FRET訊號的減少，因為自GRP-1蛋白質結合位點移開經標定之螢光團。
第I類PI3K同功異構體經表現並純化為異二聚體重組蛋白。TR-FRET分析法的全部分析試劑及緩衝劑係購自Millipore。PI3K同功異構體係在25mM Hepes(pH 7.4)、及2 X Km ATP(75-500μM)、10μM PIP2、5%甘油、5mM MgCl2、50mM NaCl、0.05%(v/v)Chaps、1mM的二硫蘇糖醇、1%(v/v)DMSO存在下於起始速率條件下以下述之各同功異構體的濃度分析：PI3Kα、PI3Kβ、和PI3Kδ介於25和50pM之間，而PI3Kγ為2nM。於25℃下的30分鐘分析反應時間後，在Envision孔盤讀值機上讀取TR-FRET前，終止反應，最終濃度為10mM EDTA、10nM的經標定之PIP3、及35nM的經Europium標定之GRP-1偵測蛋白(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延遲及500μs讀取空窗(read window))。
依照陽性(1uM沃特曼籃狀菌素(wortmanin))及陰性(DMSO)對照組將數據標準化。α、β、δ、及γ的IC50值則自擬配劑量-反應曲線至四參數方程式來計算。若得到多於一個數值，全部IC50值表示幾何平均值。IC50值以nM單位來表示。
下面表2摘錄IC50值(nM)，其係針對實施例中之化合物的PI3Kδ而收集。表2a摘錄PI3Kβ的IC50(nM)值，和在低溫冷凍的人類肝細胞中的半衰期(小時)值。
ii. 對嗜鹼性球之活性
使用Flow2 CAST®套組(Buhlmann Laboratories AG,Baselstrasse,Switzerland)，依製造商所提供之操作程序併以少許調整，於人類的全血中測量對嗜鹼性球活化作用的效果。將人類的全血收集至K2-EDTA靜脈穿刺管中。以DMSO(最終為0.3%)或以DMSO連續稀釋之化合物，在37℃下處理全血樣品60分鐘。接著，以抗FcεRI mAb或以fMLP活化嗜鹼性球。使用抗FcεRI mAb活化嗜鹼性球；將50μL的全血與110μL的刺激緩衝液(B-BAT-STB)及20μl的抗FcεRI(B-BAT-STCON)混合。使用fMLP活化嗜鹼性球；將50μL的全血與80μL的刺激緩衝液(B-BAT-STB)及50μl的fMLP (B-CCR-FMLP)混合。使用刺激緩衝液作為陰性對照組。接著，將20μL的染色試劑(抗人CD63-FITC以及抗人CCR3-PE mAbs)加至各試管。將試管輕輕混合，並於37℃下溫育25分鐘。之後，藉由加入2mL的溶裂溶液(B-BAT-LYR)，於室溫下10分鐘，將紅血球溶裂及固定。細胞於旋翼式轉子中在室溫下以1200rpm的速度離心10分鐘，以形成沈澱團粒。將上清液吸出，並將細胞沈澱團粒再懸浮於400μL的洗滌緩衝液中。嗜鹼性球活化的流動式細胞測量術分析於FC500MPL流動式細胞測量儀上(Beckman Coulter Inc.,Fullerton,CA)進行。應用CCR3染色及側散射光，以選通(gate)至少200個表現高密度的CCR3之嗜鹼性球。測得不同處理組中的經選通之嗜鹼性球族群中的CD63陽性細胞百分比，並以載體對照組(0.3%的DMSO)標準化，且以抗FcεRI mAb或fMLP刺激作為100%。調整最終化合物濃度，以校正加入試劑之稀釋效應。EC50值由劑量-反應曲線對四參數方程式的分析來計算。全部EC50值以幾何平均值表示，且單位以nM呈現。下面表3摘錄實施例中所收集的EC50數據。
iii. 肝細胞穩定性
此分析法係經由LC/MC監測母藥消失用以評估測試物(TA)在溫育於經冷凍保存之肝細胞之後的代謝穩定性。該TA與1百萬個肝細胞/mL在2μM的基質 下溫育(二重複組)。該溫育係於37℃、5%的CO2及飽和濕度下進行。在0、1、2、及4小時取樣，以監測TA的消失，並測定半衰期(t1/2)。下面表3摘錄實施例中所收集的人類肝細胞t1/2數值(小時)。
下面表3所使用之符號如下：####=<1nM *=<1h
###=>1nM AND<10nM **>1 AND<3h
##=>10nM AND<50nM ***=>3 AND<6h
#=>50nM ****=>6 AND<10h
*****=>10h
來自上面實施例的結果指出化學式(I)之某些 化合物相較於化合物X、Y和Z具有較穩定的人類肝細胞及較長的半衰期。透過實施例，下面表4摘錄化合物1、X、Y和Z的t1/2和EC50值。

Claims (29)

  1. 一種具有化學式(I)之結構的化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物、或混合物，其中：n為0、1、2、3、或4；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、烷基、或烷基磺醯基，其中該烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；m為0、1、2、或3；每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、烷氧基、烷基、或環烷基，其中該烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；R3為氫、烷基、或環烷基，其中該烷基部分可隨意地經環烷基取代；且R4為氰基、鹵基、或CONH2。
  2. 如請求項1的化合物，其中n為1或2；每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、烷基、或烷基磺醯基，其中該烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代；m為0、1、或2；每一個R2獨立地選自鹵基、烷氧基、烷基、或環烷基，其中該烷基部分可隨意地經1至3個鹵素取代； R3為氫、烷基、或環烷基，其中該烷基部分可隨意地經環烷基取代；且R4為氰基。
  3. 如請求項1的化合物，其中每一個R1獨立地選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C1-4烷基磺醯基。
  4. 如請求項1的化合物，其中每一個R1係獨立地選自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、或丙基磺醯基。
  5. 如請求項1的化合物，其中每一個R2獨立地選自鹵基、-NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、或C3-6環烷基。
  6. 如請求項1的化合物，其中每一個R2係獨立地選自-NH2、氟、氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
  7. 如請求項1的化合物，其中R3係選自氫、烷基、環烷基、或環烷基烷基。
  8. 如請求項1的化合物，其中R3係選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-4烷基。
  9. 如請求項1的化合物，其中R3係選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、或環丙基丁基。
  10. 如請求項1的化合物，其中R4係選自氰基、氟、氯、溴、或CONH2。
  11. 如請求項1的化合物，其中n為1。
  12. 如請求項1的化合物，其中n為2。
  13. 如請求項1的化合物，其中m為0。
  14. 如請求項1的化合物，其中m為1。
  15. 如請求項1的化合物，其中m為2。
  16. 如請求項1的化合物，其中該化合物為(S)-鏡像異構物。
  17. 如請求項1的化合物，其中該化合物為(R)-鏡像異構物。
  18. 如請求項1的化合物，其中該化合物為阻轉異構物。
  19. 如請求項1的化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈； (S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-甲基-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-(甲基磺醯基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-4-側氧基-3-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈； (S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-環丙基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(8-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(環丙基(5,8-二氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-環丙基乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5,8-二氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈； (S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-8-氟-3-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)丙基)-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((5-氯-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-6-氟-3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基胺基)嘧啶-5-腈； (R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(R)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(R)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-5-(甲基磺醯基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-羧醯胺；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-5-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮； (S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-8-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-腈；(S)-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)甲基)-6-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-8-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-3-甲基丁基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-溴-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-溴-8-氟-4-側氧基-3-(吡啶-3- 基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈； (S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-8-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(6-氟-3-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(5-氯-3-(4,5-二甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5,8-二氯- 4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(環丙基((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈； (S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基-4-甲基吡啶-3-基)-5,8-二氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)丁基)喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二胺基-5-氯嘧啶-4-基)胺基)丁基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-6-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)丁基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-2-(環丙基((2,6-二胺基- 5-氯嘧啶-4-基)胺基)甲基)-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮；(S)-2,4-二胺基-6-(((3-(6-胺基吡啶-3-基)-5-氯-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)(環丙基)甲基)胺基)嘧啶-5-腈；(S)-2,4-二胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；和(S)-4-胺基-6-((1-(3-(5-胺基吡啶-3-基)-5-氯-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-腈；或其藥學上可接受之鹽、異構物、或混合物。
  20. 如請求項19的化合物，其中該化合物為阻轉異構物。
  21. 一種用於治療需要彼之人類疾病或病況之藥學組成物，其包括：如請求項1-20中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、異構物、或混合物；和至少一種藥學上可接受之載體。
  22. 如請求項21之藥學組成物，其中該疾病或病況為發炎性失調症、自體免疫性疾病、或癌症。
  23. 如請求項21之藥學組成物，其中該疾病或病況為淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或白血病。
  24. 如請求項21之藥學組成物，其中該疾病或病況為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、骨髓發育不良徵候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓白血病(CML)、多發性骨 髓瘤(MM)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)(WM)、T-細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、擴散性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、胰腺癌、膀胱癌、大腸直腸癌、乳癌、攝護腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭和頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦瘤、骨癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性散播性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化(MS)、休格連氏徵候群(Sjoegren’s syndrome)、自體免疫溶血性貧血、牛皮癬、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘。
  25. 如請求項21-24項中任一項之藥學組成物，其係靜脈內、肌內、腸胃外、經鼻或經口投予。
  26. 一種套組，其包括如請求項1-20中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、異構物、或混合物，或使用標籤和/或說明。
  27. 如請求項1-20中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、異構物、或混合物，其係用於治療。
  28. 如請求項1-20中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽、異構物、或混合物，其係用於如請求項21-25項中任一項之藥學組成物。
  29. 一種如請求項1-20中任一項之化合物、或其藥 學上可接受之鹽、異構物、或混合物在製造藥物之用途，該藥物用於治療如請求項21-24項中任一項所述之疾病或病況。
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