JP2016523223A - ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の開示は、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)活性の阻害剤およびPI3Kデルタ活性の選択的阻害剤である新規の化合物に一般的に関する。
3’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性変換、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関わっている。一般的には、Ramehら、J. Biol. Chem.、274巻:8347〜8350頁(1999年)を参照されたい。ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ;PI3K)はこれらのリン酸化シグナル伝達産物を生成することに関与している。PI3Kはもともと、ウイルス性腫瘍性タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール(PI)をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼ、およびイノシトール環の3’−ヒドロキシルでのそのリン酸化誘導体に関連するタンパク質として同定された。Panayotouら、Trends Cell Biol、2巻:358〜60頁(1992年)を参照されたい。
PI3−キナーゼのp110δアイソフォームの同定は、Chantryら、J. Biol. Chem.、272巻:19236〜41頁(1997年)に記載されている。ヒトp110δアイソフォームは組織制限された形式で発現することが観察された。ヒトp110δアイソフォームは、リンパ球およびリンパ系組織内で、高レベルで発現するが、これは、このタンパク質が、免疫系におけるPI3−キナーゼ媒介シグナル伝達においてある役割を果たし得ることを示唆している。p110δアイソフォームは、それぞれが本明細書に参考として援用されている、米国特許第5,858,753号、同第5,882,910号、および同第5,985,589号に記載されている。Vanhaesebroeckら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94巻:4330〜5頁(1997年)およびWO97/46688もまた参照されたい。
したがって、PI3Kにより媒介される障害または疾患を処置するために、PI3K異性体を阻害する治療剤に対する必要性が存在する。
本出願は、PI3KδなどのPI3Kアイソフォームの阻害剤である新規の化合物を提供する。本出願はまた、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法を提供する。本明細書で提供されている化合物は、PI3KδなどのPI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本出願はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本出願は、PI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本出願は、PI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
nは0、1、2または3であり、
各R1は、独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択の置換されているアルコキシであり、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立して、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R4はシアノである。
nが、0、1、2または3であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、このアルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
mが、0、1、2または3であり、
各R2が独立して、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
R3が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキル部分が、シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、0、1、2、3、または4であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択の置換されているアルコキシ、またはSO2R1x(式中、R1xは、任意選択で置換されているアルキルである)であり、
mが、0、1、2、または3であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3が、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R4が、ハロ、シアノ、および−CONH2から選択される、式(I)の構造を有する。
nが、0、1、2、3、または4であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、このアルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
mが、0、1、2、または3であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
R3が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキル部分が、シクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、またはアルキルから選択され、このアルキル部分が、ハロゲンで、任意選択で置換されており、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロ、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルコキシ、アルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R3が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルキルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが2であり、mが2であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
各R2が独立して、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、mが2であり、
R1が独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
各R2が独立して、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが2であり、mが1であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R2が、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、mが1であり、
R1が、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R2が、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、mが0であり、
R1が、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが2であり、mが0であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、またはアルキルから選択され、このアルキル部分が、ハロゲンで、任意選択で置換されており、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、アルコキシアルキル、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R3が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルキルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、−NH2、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが2であり、mが2であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、mが2であり、
R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが2であり、mが1であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R2が、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、mが1であり、
R1が、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R2が、ハロ、−NH2、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、mが0であり、
R1が、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが2であり、mが0であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが1であり、
mが1であり、
R1が、ハロ、シアノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキル、またはC1〜4ハロアルキルから選択され、
R2が、−NH2であり、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜4シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
nが2であり、
mが1であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
各R2が−NH2であり、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4がシアノ、ハロ、または−CONH2である、式(I)の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、互変異性体、異性体、異性体混合物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である。
以下の記載は、例示的方法、パラメーターなどについて説明している。しかし、このような記載は、本発明の開示の範囲を制限することを意図せず、代わりに、例示的実施形態の記載として提供されることを認識すべきである。
本出願は、PI3KδなどのPI3Kアイソフォームの阻害剤として機能する化合物を提供する。一態様では、PI3K阻害剤は、式(II)を有する化合物
Aは、NまたはCHであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、NHC(=O)アルキレン−N(R1x)2、NO2、OR1x、OCF3、N(R1x)2、OC(=O)R1x、C(=O)R1x、C(=O)OR1x、アリール−OR1y、Het、NR1xC(=O)アルキレン−C(=O)OR1x、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−O−C(=O)R1x、アルキレン−C(=O)OR1x、O−アルキレン−C(=O)OR1x、アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1x、C(=O)NR1xSO2R1x、アルキレン−N(R1x)2、アルケニレン−N(R1x)2、C(=O)NR1x−アルキレン−OR1x、C(=O)NR1xアルキレン−Het、O−アルキレン−N(R1x)2、O−アルキレン−CH(OR1y)CH2N(R1x)2、O−アルキレン−Het、O−アルキレン−OR1x、O−アルキレン−NR1xC(=O)OR1x、NR1x−アルキレン−N(R1x)2、NR1xC(=O)R1x、NR1xC(=O)N(R1x)2、N(SO2−アルキル)2、NR1x(SO2−アルキル)、SO2R1x、SO2N(R1x)2、OSO2CF3、アルキレン−アリール、アルキレン−Het、アルキレン−OR1y、アルキレン−N(R1x)2、C(=O)N(R1x)2、NHC(=O)アルキレン−アリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、アリール−O−アルキレン−N(R1x)2、アリール−OC(=O)R1y、NHC(=O)アルキレン−ヘテロシクロアルキル、NHC(=O)アルキレン−Het、O−アルキレン−O−アルキレン−C(=O)OR1y、C(=O)アルキレン−Het、またはNHC(=O)ハロ−アルキルから選択され、
Hetは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する5または6員の複素環式環であり、この5または6員の複素環式環は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であり、Hetは、アルキルまたはC(=O)OR1xで、任意選択で置換されており、
R1xは、独立して、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、アルキレン−N(R1x)2、任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、アルキレンアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、もしくはアルキレンヘテロアリールであるか、または2個のR1x基が一緒になって、少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含有する5もしくは6員の環を形成し、
R1yは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキレンアリール、およびアルキレンヘテロアリールであり、
mは、0、1、2、3、または4であり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキル、またはNR2xR2y(ここでR2xおよびR2yは各々独立して、水素、C(O)R2sまたはC(O)OR2sであり、R2sは、任意選択で置換されているアルキルである)から選択され、
R3は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルキルであり、
R4は、水素、シアノ、CON(R4a)2、SO2−アルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、各R4aは、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルである。
nが、0、1、2、3、または4であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルコキシであり、
mが0、1、2、3、または4であり、
各R2が独立して、ハロ、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3が、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、1、2、または3であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルスルホニル、またはC1〜6アルキルであり、このアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
mが、0、1、2、または3であり、
各R2が独立して、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、このアルコキシ、アルキル、またはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R3が、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、0、1、2、3、または4であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルコキシであり、
mが0、1、2、3、または4であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3が、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシアルキル、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1、2、または3であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜6アルキルスルホニル、またはC1〜6アルキルであり、このアルキル部分が、ハロゲンまたはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
mが、0、1、2、または3であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、このアルコキシ、アルキル、またはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R3が、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、このアルキルまたはシクロアルキル部分が、ハロゲン、アルキル、またはシクロアルキルで、任意選択で置換されており、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキルスルホニル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択され、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4が、シアノ、ハロまたは−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4がシアノである、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4が、フルオロ、クロロまたはブロモである、式(I)の構造を有する。
nが、1または2であり、
各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択され、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、−NH2、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択され、
R4が−CONH2である、式(I)の構造を有する。
nは1または2であり、
各R1は、独立して、ハロ、シアノ、C3〜6アルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
各R2は、独立して、ハロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルであり、
R4はシアノである。
nは1または2であり、
各R1は、独立して、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、シアノ、メチル、トリフルオロメチルから選択され、
mは、0、1または2であり、
各R2は、独立して、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルから選択され、
R3は、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
R4はシアノである。
nは1または2であり、
各R1は、独立して、ハロ、シアノ、C3〜6アルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
各R2は、独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルであり、
R4はシアノ、ハロまたは−CONH2である。
nは1または2であり、
各R1は、独立して、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、シアノ、メチル、トリフルオロメチルから選択され、
mは、0、1または2であり、
各R2は、独立して、フルオロ、クロロ、−NH2、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルから選択され、
R3は、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
R4は、シアノ、ハロまたは−CONH2である。
nは1または2であり、
各R1は、独立して、ハロ、シアノ、C3〜6アルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
各R2は、独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり、
R3は、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルであり、
R4は、ハロまたは−CONH2である。
nは1または2であり、
各R1は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、およびメチルスルホニルから選択され、
mは、0、1、または2であり、
各R2は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択され、
R3は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択され、
R4は、クロロ、フルオロ、ブロモ、または−CONH2である。
R1aおよびR1bは各々独立して、式(I)のR1に対して定義された部分から選択することができ、
R2aおよびR2bは各々独立して、式(I)のR2に対して定義された部分から選択することができ、
R3は、式(I)に対して定義されたとおりである。
R1は、式(I)に対して定義されたとおりであり、
R2aおよびR2bは各々独立して、式(I)のR2に対して定義された部分から選択することができ、
R3は式(I)に対して定義されたとおりである。
R1aおよびR1bは各々独立して、式(I)のR1に対して定義された部分から選択することができ、
R2は、式(I)に対して定義されたとおりであり、
R3は、式(I)に対して定義されたとおりである。
R1は、式(I)に対して定義されたとおりであり、
R2は、式(I)に対して定義されたとおりであり、
R3は、式(I)に対して定義されたとおりである。
R1は、式(I)に対して定義されたとおりであり、
R3は、式(I)に対して定義されたとおりである。
R1aおよびR1bは各々、式(I)のR1に対して定義された部分から選択することができ、
R3は、式(I)に対して定義されたとおりである。
本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、PI3KδなどのPI3K異性体により媒介される疾患および/または状態の処置のために使用され得る。したがって、PI3Kα、β、δ、およびγなどの1種または1種超のPI3K異性体を阻害するための方法が本明細書に提供されている。一実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用してPI3Kδ活性を阻害するための方法が提供される。PI3K異性体は、選択的にまたは特異的に阻害され得る。さらに、化合物を使用して、PI3K活性を治療的にまたは予防的に阻害することができる。また、本出願による化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。本明細書で使用する場合、「PI3K異性体」および「PI3Kアイソフォーム」という用語は、同等であり、互換的に使用される。一実施形態では、本出願は、例えば、PI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法などの治療における同時の使用、別個の使用または連続的使用のための組み合わせた調製物として、本明細書中に記載されている化合物と、追加の治療剤とを含む製品を提供する。
a)疾患または状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態に起因する一つもしくはそれより多くの症状を軽減させること、および/または疾患もしくは状態の程度を弱めること);
b)疾患または状態に伴う一つまたはそれより多くの臨床症状の発症を鈍化させるかまたは止めること(例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防するかもしくは遅延させること、および/または疾患もしくは状態の拡散(例えば、転移)を予防するかもしくは遅延させること);ならびに/あるいは
c)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと(例えば、疾患状態を改善すること、疾患もしくは状態の部分的もしくは全部の緩解を提供すること、別の薬剤の効果を向上させること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/または生存を長引かせること)。
本出願の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、適切な包装とを含むキットもまた本明細書に提供されている。一実施形態では、キットは使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、本明細書に記載されている疾患または状態を含む適応症の処置における化合物のラベルおよび/または使用のための指示とを含む。
本明細書に提供されている化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、または(II)を含む式のいずれかの化合物の1種もしくは複数種、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物と、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される1種または複数種の薬学的に許容されるビヒクルとを含有する医薬組成物もまた本明細書で提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含み得る。このような組成物は、薬学的技術において周知の方式で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、Pa.、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編)を参照されたい。
任意の特定の被験体に対する、本明細書に記載されている式の化合物の特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、治療を受ける被験体における年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、合剤ならびに特定の疾患の重症度を含む様々な要素に依存する。例えば、投薬量は、被験体の体重1キログラム当たりの上記式の化合物のミリグラム数(mg/kg)として表すことができる。約0.01から150mg/kgの間の投薬量が適当であってよい。約0.001から10mg/kgの間、約0.005から5mg/kgの間、および約0.01から50mg/kgの間の投薬量が適当であってよい。一部の実施形態では、約0.01および100mg/kgが適当であってよい。他の実施形態では、0.05から60mg/kgの間の投薬量が適当であってよい。被験体の体重に従い正規化することは、例えば、ヒトの小児と成人の両方に薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投薬量を、ヒト被験体に対して適切な投薬量に換算する場合に生じるように、広く異なるサイズの被験体間で投薬量を調整する場合に特に有用である。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、または(II)の化合物は、本明細書で開示されている方法およびその慣例の修飾を使用して調製され得、それらは、本明細書での開示および当技術分野で周知の方法を考慮すれば明らかである。本明細書での教示に加えて、従来および周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成することができる。入手可能であれば、試薬は、例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学薬品供給業者から市販のものを購入することができる。
本明細書に記載されている化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般的反応スキームを使用して合成することができる。本明細書での記載を考慮すると、一般的スキームは、出発物質の代わりに、対応して異なる生成物をもたらす同様の構造を有する他の材料を使用することによって変更可能であることは明らかである。対応する生成物を得るために出発物質がどのように変わり得るかについての多くの例を提供するために、合成の記載が後に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発物質は一般的に調査により決定され得る。出発物質は通常商業的供給源から入手するか、または公表されている方法を使用して合成する。本発明の開示に記載されている実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査により、各置換基の識別情報が得られる。本明細書での実施例をかんがみて、最終生成物の識別情報があれば、調査の簡単なプロセスにより、必要な出発物質の識別情報が一般的に明らかとなる。一般的に、本明細書に記載されている化合物は通常安定であり、室温および室内圧力で単離可能である。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、それと併せて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を指す(例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む)。反対の意味であることが特定されていない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素の下で行われる。
反応スキームIに示されている方法を使用して式(I)の化合物を調製することができる。
式(1)の化合物を、脱水剤の存在下、化合物(A)、(B)および(C)を組み合わせることによって作製することができる。化合物(A)、(B)および(C)は市販されているか、または一般的に公知であるかまたは当業者に使用されている方法により生成され得る。R1、R2、およびR3は、式(I)と同様に定義される。化合物(A)を、ジフェニルホスファイトなどのカップリング剤の存在下、ピリジンなどの溶媒中で化合物(B)と混合する。周囲温度から100℃の間の温度で1〜5時間撹拌後、化合物(C)を添加する。混合物を、周囲温度から100℃の間の温度で5〜24時間さらに撹拌し、室温に冷却する。式(1)の化合物を抽出するために、酢酸エチル(EtOAc)などの有機溶媒を添加する。次いで、反応物を穏やかな酸、水、およびブラインで洗浄する。有機相を濃縮して、式(1)の化合物を得る。式(1)の化合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法により精製する。代わりに、式(1)の化合物を、精製することなしに次のステップで使用する。ある場合には、式(1)の化合物は、水性の後処理を行わずに直接精製する。R1がシアノである場合、対応する臭化物を、当技術分野で公知の方法でニトリルに変換することができる。例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、周囲温度から100℃の間の温度で5〜24時間、臭化物をシアン化亜鉛で処理することにより、式(1)の化合物を得ることができる。
式(2)の化合物は、式(1)の化合物から保護基を除去することによって作製することができる。式(1)の化合物を適切な溶媒に溶解させ、適切な酸で処理する。例として、適切な溶媒は、ジクロロメタンまたはジオキサンが挙げられ、適切な酸として、トリフルオロ酢酸、塩酸、または三臭化ホウ素(BBr3)が挙げられる。反応は、−78℃〜周辺温度の間の温度で行う。反応が完了した後、溶媒を除去することによって、式(2)の化合物を得る。
式(3)の化合物は、ジオキサンなどの適切な溶媒中で5−置換−2,4,6−トリハロピリミジンを水酸化アンモニウムで処理することによって作製することができ、このハロはクロロまたはフルオロのいずれかである。反応は、30から80℃の間の高温で2から8時間の間の時間にわたって、または反応が完了するまで行う。次いで、冷却した溶液に水を添加し、沈殿物を濾取する。必要に応じて、クロマトグラフィーなどの標準的方法により位置異性体の分離を達成する。ニトリルは、標準的条件下でカルボキサミドに変換することができる。
式(I)の化合物は一般的に、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で、式(2)の化合物と、式(3)の化合物をカップリングすることによって調製することができる。適切な塩基の例はジイソプロピルエチルアミンである。適切な溶媒の例はN−メチルピロリドン(NMP)、DMF、DMSO、またはイソプロパノールである。また、フッ化カリウムなどの添加剤を使用することができる。反応は通常、50℃〜150℃の間の温度で約30分間〜24時間実施する。代わりに反応は、100℃〜150℃の間の温度で、約30分間〜24時間、マイクロ波装置内で実施することができる。完了時に水を添加して、反応をクエンチすることができ、沈殿物を濾過し、次いでジクロロメタン(DCM)などの有機溶媒に溶解させることができる。生成物は、当技術分野で公知の方法、例えば、減圧下での溶媒の除去により単離することができる。生成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、シリカカラム上での残渣のクロマトグラフィーを使用して精製することができる。ある特定の場合、生成物は、再結晶または沈殿を使用して精製することができる。
式(1)の化合物の調製
A.nが1であり、R1がクロロであり、mが0であり、R3がメチルである、式(1)の化合物の調製
異なるR1、R2およびR3置換基を用いた実施例1Aおよび反応スキームIに記載されている手順に従い、以下を含む式(1)の他の化合物を調製した。
C.nが1であり、R1がシアノであり、mが0であり、R3がメチルである、式(1)の化合物の調製
D.一つのR1=シアノであり、他のR1、R2、およびR3を変えた、式(1)の化合物の調製
式(2)の化合物の調製
A.nが1であり、R1がクロロであり、mが0であり、R3がメチルである、式(2)の化合物の調製
R1、R2、およびR3置換基を変えた、実施例2Aおよび反応スキームIに記載されている手順に従い、以下を含む式(2)の他の化合物を調製した。
(実施例3)
式(3)の化合物の調製
A.R4がCNであり、XがClである、式(3)の化合物(2,4−ジアミノ−6−クロロピリミジン−5−カルボニトリル)の調製
A.R3を変えた、式(3)の化合物の調製
(実施例4)
式(I)の化合物の調製
A.nが1であり、R1がクロロであり、mが0であり、R3がメチルであり、R4がシアノである、式(I)の化合物の調製(化合物1)
B.R1、R2およびR3を変えた、式(I)の化合物の調製
C.nが2であり、R1がシアノであり、R1がフルオロであり、mが0であり、R3がシクロプロピルであり、R4がクロロである、式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物の特徴付け
本実施例は、式(I)の化合物の生物活性を特徴付け、以下の構造を有する化合物X、YおよびZとさらに比較する。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法(TR−FRET)アッセイを使用して、表1の化合物ならびに化合物X、YおよびZの存在下で、クラスIのPI3Kアイソフォームの酵素活性を測定した。TR−FRETアッセイを使用して、生成物3,4,5−イノシトールトリホスフェート分子(PIP3)の形成をモニターした。なぜならこれは、GRP−1プレクストリン相同性ドメインタンパク質への結合に対して蛍光標識したPIP3と競合するからである。GRP−1タンパク質結合部位から標識した蛍光体が移動させられるので、ホスファチジルイノシチド3−ホスフェート生成物の増加はTR−FRET信号の低減をもたらす。
Flow2 CAST(登録商標)キット(Buhlmann Laboratories AG、Baselstrasse、Switzerland)を使用して、製造業者により提供されたプロトコルに従い、ただしわずかな修正を加えて、ヒト全血において好塩基球活性化に対する効果を測定した。ヒト全血をK2−EDTA静脈穿刺管に収集した。全血試料を、DMSO(最終的に0.3%)またはDMSO中の段階希釈の化合物のいずれかで、37℃で60分間処理した。次いで、抗FcεRI mAbまたはfMLPのいずれかを用いて、好塩基球を活性化した。抗FcεRI mAbを使用して好塩基球を活性化するために、50μLの全血を110μLの刺激緩衝液(B−BAT−STB)および20μlの抗FcεRI(B−BAT−STCON)と混合した。fMLPで好塩基球を活性化するために、50μLの全血を80μLの刺激緩衝液(B−BAT−STB)および50μLのfMLP(B−CCR−FMLP)と混合した。刺激緩衝液を陰性対照として使用した。次いで、20μLの染色試薬(抗ヒトCD63−FITCと抗ヒトCCR3−PE mAbsの組合せ)を各管に添加した。管を穏やかに混合し、37℃で25分間インキュベートした。その後、赤血球を溶解させ、2mLの溶解溶液(B−BAT−LYR)の添加により、室温で10分間固定させた。スウィングアウトローター内で、室温で、1200rpmで10分間、遠心分離により細胞をペレット化した。上清を吸引し、細胞ペレットを400μLの洗浄緩衝液中に再懸濁させた。好塩基球活性化のフローサイトメトリー解析をFC500MPLフローサイトメーター(Beckman Coulter Inc.、Fullerton、CA)で実施した。CCR3染色および側方散乱を適用して、高密度のCCR3を発現する少なくとも200個の好塩基球をゲーティングした。ゲーティングした好塩基球集団内のCD63陽性細胞のパーセントを異なる処置群において決定し、fMLP刺激の抗FcεRI mAbを100%として、ビヒクル対照(0.3%DMSO)に対して正規化した。最終化合物濃度を調整して、添加した試薬の希釈効果に対して補正した。四つのパラメーター方程式に対する用量反応曲線の解析からEC50値を計算した。すべてのEC50値は幾何平均値を示し、nMの単位で報告された。以下の表3は実施例で収集したEC50データを要約している。
このアッセイを使用して、LC/MCを介して親薬物の消失をモニタリングすることによって、凍結保存した肝実質細胞中のインキュベーション後の試験品(TA)の代謝安定性を評価した。2μMの基質において、百万個の肝実質細胞/mLと共にTAを二連でインキュベートした。インキュベーションは、37℃で、5%CO2および飽和湿度(saturating humidity)を用いて行った。試料を0、1、2、および4時間の時点で採取して、TAの消失をモニターし、半減期(t1/2)を決定した。以下の表3は、実施例において収集したヒト肝実質細胞t1/2値(時間)を要約している。
本出願は、PI3KδなどのPI3Kアイソフォームの阻害剤である新規の化合物を提供する。本出願はまた、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法を提供する。本明細書で提供されている化合物は、PI3KδなどのPI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本出願はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本出願は、PI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本出願は、PI3Kアイソフォームにより媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(I)の構造を有する化合物
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であって、式中、
nは、0、1、2、3、または4であり、
各R 1 は、独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分は、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
mは、0、1、2、または3であり、
各R 2 は、独立して、ハロ、−NH 2 、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分は、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
R 3 は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分はシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
R 4 は、シアノ、ハロ、またはCONH 2 である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
(項目2)
nが1または2であり、
各R 1 が独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
mが、0、1、または2であり、
各R 2 が独立して、ハロ、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
R 3 が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分がシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
R 4 がシアノである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R 1 が独立して、ハロ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、またはC 1〜4 アルキルスルホニルから選択される、項目1から2のいずれかに記載の化合物。
(項目4)
各R 1 が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択される、項目1から3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
各R 2 が独立して、ハロ、−NH 2 、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 ハロアルキル、またはC 3〜6 シクロアルキルから選択される、項目1、3および4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
各R 2 が独立して、−NH 2 、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される、項目1、3から5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
R 3 が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択される、項目1から6のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R 3 が、水素、C 1〜4 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、またはC 3〜6 シクロアルキルC 1〜4 アルキルから選択される、項目1から7のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
R 3 が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択される、項目1から8のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
R 4 が、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはCONH 2 から選択される、項目1、3から9のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
nが1である、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目12)
nが2である、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
mが0である、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
mが1である、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目15)
mが2である、項目1から10のいずれかに記載の化合物。
(項目16)
(S)−エナンチオマーである、項目1から15のいずれかに記載の化合物。
(項目17)
(R)−エナンチオマーである、項目1から15のいずれかに記載の化合物。
(項目18)
アトロプ異性体である、項目1から17のいずれかに記載の化合物。
(項目19)
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−シクロプロピルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(8−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−6−フルオロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−(メチルスルホニル)−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3h)−オン;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)−6−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3h)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−ブロモ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(6−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(6−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4,5−ジメチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4,5−ジメチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−8−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ブチル)−6−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(5−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;および
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(5−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
(項目20)
アトロプ異性体である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
項目1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
(項目22)
疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置するための方法であって、項目1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物の治療有効量を該ヒトに投与することを含む、方法。
(項目23)
前記疾患または状態が炎症性障害、自己免疫性疾患、またはがんである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である、項目22または23に記載の方法。
(項目25)
前記疾患または状態が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、膵臓がん、膀胱がん、直腸結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息である、項目22から23のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、項目22から25に記載の方法。
(項目27)
項目1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物、またはラベルおよび/もしくは使用のための指示を含む、キット。
(項目28)
治療における使用のための、項目1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
(項目29)
項目18から22のいずれかに記載の処置方法における使用のための、項目1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
(項目30)
項目22から26のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、項目1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。
Claims (30)
- 式(I)の構造を有する化合物
nは、0、1、2、3、または4であり、
各R1は、独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分は、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
mは、0、1、2、または3であり、
各R2は、独立して、ハロ、−NH2、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分は、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
R3は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分はシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
R4は、シアノ、ハロ、またはCONH2である、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。 - nが1または2であり、
各R1が独立して、ハロ、シアノ、アルキル、またはアルキルスルホニルから選択され、ここで、該アルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
mが、0、1、または2であり、
各R2が独立して、ハロ、アルコキシ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル部分が、1〜3個のハロゲンで、任意選択で置換されていてもよく、
R3が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、該アルキル部分がシクロアルキルで、任意選択で置換されていてもよく、
R4がシアノである、請求項1に記載の化合物。 - 各R1が独立して、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC1〜4アルキルスルホニルから選択される、請求項1から2のいずれかに記載の化合物。
- 各R1が独立して、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 各R2が独立して、ハロ、−NH2、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルから選択される、請求項1、3および4のいずれかに記載の化合物。
- 各R2が独立して、−NH2、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される、請求項1、3から5のいずれかに記載の化合物。
- R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R3が、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルC1〜4アルキルから選択される、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルブチルから選択される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- R4が、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはCONH2から選択される、請求項1、3から9のいずれかに記載の化合物。
- nが1である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- nが2である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- mが0である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- mが1である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- mが2である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- (S)−エナンチオマーである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- (R)−エナンチオマーである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- アトロプ異性体である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
- (S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−(メチルスルホニル)−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−シクロプロピルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(8−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジフルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(シクロプロピル(5,8−ジクロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−シクロプロピルエチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5,8−ジクロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−6−フルオロ−3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−2−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(R)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−(メチルスルホニル)−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
(S)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3h)−オン;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−5−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)−6−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−6−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−8−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−3−メチルブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−3−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4(3h)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−ブロモ−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−シアノピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−ブロモ−8−フルオロ−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−8−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(6−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(6−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4,5−ジメチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(5−クロロ−3−(4,5−ジメチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−8−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)プロピル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)プロピル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5,8−ジクロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ブチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(1−((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)ブチル)−6−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)ブチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−2−(シクロプロピル((2,6−ジアミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)−8−フルオロキナゾリン−4(3H)−オン;
(S)−2,4−ジアミノ−6−(((3−(6−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−8−フルオロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)(シクロプロピル)メチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;
(S)−2,4−ジアミノ−6−((1−(3−(5−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル;および
(S)−4−アミノ−6−((1−(3−(5−アミノピリジン−3−イル)−5−クロロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。 - アトロプ異性体である、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と、少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置するための方法であって、請求項1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物の治療有効量を該ヒトに投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が炎症性障害、自己免疫性疾患、またはがんである、請求項22に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である、請求項22または23に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、膵臓がん、膀胱がん、直腸結腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息である、請求項22から23のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物が、静脈内、筋肉内、非経口的、経鼻的または経口的に投与される、請求項22から25に記載の方法。
- 請求項1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物、またはラベルおよび/もしくは使用のための指示を含む、キット。
- 治療における使用のための、請求項1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
- 請求項18から22のいずれかに記載の処置方法における使用のための、請求項1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
- 請求項22から26のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬の製造のための、請求項1から20のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。
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