KR101709436B1 - 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다. 이들 화합물은 하나 이상의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이성질체를 포함하는 제약 조성물, 및 하나 이상의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 이들 화합물 및 조성물의 사용 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015124326840-pct00168

상기 식에서, n, m, R1, R2, R4 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 {PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS}
본 개시내용은 일반적으로 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 활성의 억제제 및 PI3K 델타 활성의 선택적 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다.
3'-인산화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정, 예를 들어 악성 형질전환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역과 관련되어 있다. 일반적으로 문헌 [Rameh et al., J. Biol. Chem., 274:8347-8350 (1999)]을 참조한다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제; PI3K)는 이들 인산화 신호전달 산물의 생성을 담당한다. PI3K는 원래, 포스파티딜이노시톨 (PI) 및 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 인산화된 그의 유도체를 인산화하는, 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 단백질로서 확인되었다. 문헌 [Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)]을 참조한다.
3개 부류의 PI 3-키나제 (PI3K)는 그의 기질 특이성을 기준으로 하여 제안된다. 부류 I PI3K는 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 (PIP2)를 인산화하여 각각 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨-3,4-비포스페이트 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트를 생산한다. 부류 II PI3K는 PI 및 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트를 인산화하고, 부류 III PI3K는 PI를 인산화한다.
PI 3-키나제의 초기 정제 및 분자 클로닝은 이것이 p85 및 p110 서브유닛으로 이루어진 이종이량체임을 나타내었다. 문헌 [Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)]을 참조한다. 그 이후에, 4종의 구분되는 부류 I PI3K가 확인되었고, PI3K α, β, δ 및 γ 이성질체로 명시되며, 각각은 구분되는 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 구성된다. 보다 구체적으로, 촉매 서브유닛 중 3종, 즉 p110α, p110β 및 p110δ는 각각 동일한 조절 서브유닛, 즉 p85와 상호작용하는 반면, p110γ는 구분되는 p101 조절 서브유닛과 상호작용한다. 하기 기재된 바와 같이, 인간 세포 및 조직에서 이들 PI3K 각각의 발현 패턴은 또한 구분된다.
PI 3-키나제의 p110δ 이소형의 확인은 문헌 [Chantry et al., J. Biol. Chem., 272:19236-41 (1997)]에 기재되어 있다. 인간 p110δ 이소형이 조직-제한된 방식으로 발현되는 것으로 관찰되었다. 이것은 림프구 및 림프성 조직에서 높은 수준으로 발현되며, 이는 이러한 단백질이 면역계에서 PI 3-키나제-매개 신호전달에서 역할을 수행할 수 있음을 시사한다. p110δ 이소형은 미국 특허 번호 5,858,753; 5,822,910; 및 5,985,589에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 또한, 문헌 [Vanhaesebroeck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:4330-5 (1997)]; 및 WO 97/46688을 참조한다.
따라서, PI3K에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위해 PI3K 이성질체를 억제하는 치료제에 대한 필요가 있다.
본원은 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ의 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본원은 또한 제약 조성물을 비롯한 조성물, 화합물을 포함하는 키트, 및 화합물을 사용 및 제조하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본원은 또한 요법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본원은 추가로 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 더욱이, 본원은 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.
한 측면에서, PI3K 억제제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure 112015124326840-pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬술포닐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의 치환된 알콕시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4는 시아노이다.
한 측면에서, 화합물은
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 알킬 또는 알킬술포닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R3이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 모이어티가 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬술포닐로부터 선택된 것인 화학식 I의 구조를 갖는다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화합물은 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 구조를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 R3이 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 구조를 갖는다. 다른 실시양태에서, R3은 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 화합물은
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 알콕시 또는 SO2R1x (여기서 R1x는 임의로 치환된 알킬임)이고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R3이 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4가 할로, 시아노 및 -CONH2로부터 선택된 것인
화학식 I의 구조를 갖는다.
하나의 추가 실시양태에서, 화합물은
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, 알킬 또는 알킬술포닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
R3이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 모이어티가 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
다른 추가 실시양태에서, 화합물은 R4가 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 n이 1 또는 2인 화학식 I의 구조를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
다른 실시양태에서, 화합물은 m이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 구조를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이다. 다른 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, 알킬술포닐 또는 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 할로겐으로 임의로 치환되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐, 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R3이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1- 4알킬술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-4 알콕시, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3- 6시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고, m이 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
다른 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고, m이 2이고;
R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고, m이 1이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2가 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고, m이 1이고;
R1이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2가 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고, m이 0이고;
R1이 할로겐, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고, m이 0이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
추가 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, 알킬술포닐 또는 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 할로겐으로 임의로 치환되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, 알콕시알킬, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐, 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R3이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1- 4알킬술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3- 6시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, -NH2, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고, m이 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
다른 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고, m이 2이고;
R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고, m이 1이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2가 할로, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고, m이 1이고;
R1이 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2가 할로, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고, m이 0이고;
R1이 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고, m이 0이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 1이고;
m이 1이고;
R1이 할로, 시아노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R2가 -NH2이고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C1-4 시클로알킬C1 -4 알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는
n이 2이고;
m이 1이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
각각의 R2가 -NH2이고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이다.
특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 회전장애이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 다른 추가 실시양태에서, 화합물은 회전장애이성질체이다.
본원은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물을, 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택될 수 있다.
질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여함으로써 인간에서 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 추가로 제공된다. 본원은 또한 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 PI3K에 의해 연관되거나 매개된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 염증성 장애, 자가면역 질환 또는 암이다. 특정의 다른 실시양태에서, 질환 또는 상태는 염증성 장애이다. 다른 실시양태에서, 질환 또는 상태는 자가면역 질환이다. 추가 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다.
폴리펩티드를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 폴리펩티드를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 포스파티딜이노시톨 3-키나제 베타 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스를 억제하는 방법이 추가로 제공된다. 더욱이, 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 건선 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 억제하는 방법이 제공된다.
백혈구를 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 백혈구 기능을 파괴하는 방법이 또한 제공된다.
암 세포를 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 조혈 기원을 갖는다. 특정 실시양태에서, 암은 림프종, 백혈병 또는 고형 종양이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 키트는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 인간에서의 질환 또는 상태의 치료에서 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 사용 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 PI3Kδ 활성에 의해 연관되거나 매개될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 질환 또는 상태는 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ 활성에 의해 연관되거나 매개될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물, 및 용기를 포함하는 제조 물품이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전부하된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
하기 상세한 기재는 예시적인 방법, 파라미터 등을 나타낸다. 그러나, 이러한 기재는 본 개시내용의 범위에 관한 제한으로서 의도된 것은 아니지만, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공된 것임이 인지되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는, 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 다르게 나타낸 경우를 제외하고는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 명시된 양 ± 5%를 포함한다.
"알킬"은 모노라디칼 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 개수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명되는 경우에, 그러한 개수의 탄소를 갖는 모든 기하 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다.
"시클로알킬"은 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬) 또는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬) 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로시클로알킬은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클로알킬), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클로알킬) 또는 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클로알킬); 및 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함할 수 있다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함할 수 있다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 융합된 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 아릴 기의 예는 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴) 또는 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴)를 포함할 수 있다. 그러나, 아릴은 어떠한 방법으로도 하기에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포괄하거나 이와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 탄소인 나머지 고리 원자와 함께 함유하는 방향족, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 1 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-12 헤테로아릴) 또는 1 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C1-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하거나 이와 중복되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 수소 이외의 모이어티로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는, 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 또는 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
"치환된 알킬"은, 예를 들어 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로, 카르복실 및 NR2를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬C(O)-, 알킬OC(O)- 또는 H2NC(O)-이다. 일부 실시양태에서, 치환된 알킬은 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기 또는 1개의 치환기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 치환된 알킬은 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 치환된 알킬은 할로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, 치환된 알킬은 C1-6 할로알킬, C1-6 시클로알킬, C1-6 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시클로알킬 또는 C1-4 헤테로시클로알킬이다. 일부 다른 실시양태에서, 치환된 알킬은 C1-6 할로알킬, C1-6 시클로알킬알킬, C1-6 헤테로시클로알킬알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 시클로알킬알킬 또는 C1-4 헤테로시클로알킬알킬이다. 치환된 알킬 기의 예는 -CH2F, -CHF2, CF3, -CH2FCH3, -CHF2CH3, -CH2CH2F, -CH2CF3, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸 또는 시클로부틸프로필을 포함할 수 있다.
"치환된 시클로알킬"은 예를 들어 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시아노, 할로, 카르복실, 히드록실 및 -NR2를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬C(O)-, 알킬OC(O)- 또는 H2NC(O)-이다. 일부 실시양태에서, 치환된 시클로알킬은 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기 또는 1개의 치환기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 치환된 시클로알킬은 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 치환된 알킬은 할로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, 치환된 알킬은 C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 헤테로시클로알킬, C1-4 할로알킬, C3-4 시클로알킬 또는 C1-4 헤테로시클로알킬이다. 다른 예에서, 치환된 시클로알킬은 할로시클로알킬 또는 알킬시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 치환된 시클로알킬은 C3-10 할로시클로알킬, C3- 10시클로알킬, C2-10 헤테로시클로알킬, C3-6 할로시클로알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C2-5 헤테로시클로알킬이다.
"치환된 헤테로시클로알킬"은 예를 들어 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시아노, 할로, 카르복실, 히드록실 및 -NR2를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬C(O)-, 알킬OC(O)- 또는 H2NC(O)-이다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기 또는 1개의 치환기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환된 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"치환된 아릴"은 예를 들어 할로, -OR, -NR2, -C(O)NR'2, -SO2NR'2, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 아미노, 시아노 및 카르복실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬C(O)-, 알킬OC(O)- 또는 H2NC(O)-이고, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, 치환된 아릴은 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기 또는 1개의 치환기를 가질 수 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 예를 들어 알킬, 할로알킬, 할로, -NR2, -OR, -C(O)OR, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬C(O)-, 알킬OC(O)- 또는 H2NC(O)-이다. 일부 실시양태에서, 치환된 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기 또는 1개의 치환기를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환된 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"치환된 술포닐"은 기 "SO2R"을 지칭하고, 여기서 R은 예를 들어 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴을 포함하는 치환기를 지칭하고, R은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴로 추가로 치환된다. "술포닐"은 기"-SO2R"을 지칭하고, 여기서 R은 예를 들어 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴을 포함하는 치환기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 술포닐 기는 알킬술포닐이고, 여기서 R은 알킬이다. 술포닐 기의 예는 SO2CH3, SO2CH2CH3, 또는 SO2Ph를 포함할 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하고, 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐에 의해 대체된다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 해당하는 접두어를 사용하여 언급될 수 있다. 예를 들어, 디할로아릴, 디할로알킬 및 트리할로아릴은 2개 ("디") 또는 3개 ("트리") 할로 기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하며, 이는 반드시 그러한 것은 아니지만 동일한 할로겐일 수 있고; 따라서, 예를 들어, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐 및 3,5-디플루오로-4-클로로페닐이 디할로아릴의 범위 내에 있다. 할로알킬 기의 다른 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
통상적으로 사용되는 특정의 대안적인 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로서 지칭될 수 있다. 또한, 달리 정의되지 않는 한, 기의 조합이 하나의 모이어티로서 본원에 언급되는 경우에, 예를 들어 아릴알킬의 경우에, 마지막 언급된 기는 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.
PI3K 억제제 화합물
본원은 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ의 억제제로서의 기능하는 화합물을 제공한다. 한 측면에서, PI3K 억제제는 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다.
<화학식 II>
Figure 112015124326840-pct00002
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 시아노, NHC(=O)알킬렌-N(R1x)2, NO2, OR1x, OCF3, N(R1x)2, OC(=O)R1x, C(=O)R1x, C(=O)OR1x, 아릴-OR1y, Het, NR1xC(=O)알킬렌-C(=O)OR1x, 아릴-O-알킬렌-N(R1x)2, 아릴-O-C(=O)R1x, 알킬렌-C(=O)OR1x, O-알킬렌-C(=O)OR1x, 알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR1x, C(=O)NR1xSO2R1x, 알킬렌-N(R1x)2, 알케닐렌-N(R1x)2, C(=O)NR1x-알킬렌-OR1x, C(=O)NR1x알킬렌-Het, O-알킬렌-N(R1x)2, O-알킬렌-CH(OR1y)CH2N(R1x)2, O-알킬렌-Het, O-알킬렌-OR1x, O-알킬렌-NR1xC(=O)OR1x, NR1x-알킬렌-N(R1x)2, NR1xC(=O)R1x, NR1xC(=O)N(R1x)2, N(SO2-알킬)2, NR1x(SO2-알킬), SO2R1x, SO2N(R1x)2, OSO2CF3, 알킬렌-아릴, 알킬렌-Het, 알킬렌-OR1y, 알킬렌-N(R1x)2, C(=O)N(R1x)2, NHC(=O)알킬렌-아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴-O-알킬렌-N(R1x)2, 아릴-OC(=O)R1y, NHC(=O)알킬렌-헤테로시클로알킬, NHC(=O)알킬렌-Het, O-알킬렌-O-알킬렌-C(=O)OR1y, C(=O)알킬렌-Het, 또는 NHC(=O)할로-알킬로부터 선택되고,
여기서 Het 는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, Het는 알킬 또는 C(=O)OR1x로 임의로 치환되고,
여기서 R1x는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬렌-N(R1x)2, 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 알킬렌아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 알킬렌헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R1x 기는 함께 합쳐져 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,
여기서 R1y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬렌아릴 및 알킬렌헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 NR2xR2y로부터 선택되고, 여기서 각각의 R2x 및 R2y는 독립적으로 수소, C(O)R2s 또는 C(O)OR2s이고, 여기서 R2s는 임의로 치환된 알킬이고;
R3은 수소, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 수소, 시아노, CON(R4a)2, SO2-알킬, 할로 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
한 실시양태에서, 본원은 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ의 억제제로서 기능하는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물의 구조는 하기에 나타낸다.
<화학식 I>
Figure 112015124326840-pct00003
상기 식에서, 각각의 n, R1, m, R2, R3 및 R4는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화합물은
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬술포닐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R3이 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-6 알킬술포닐 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 알킬 모이어티가 할로겐 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐, 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R3이 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐, 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬술포닐 또는 C3-6 시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3- 6시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화합물은
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬술포닐, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고;
m이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, 임의로 치환된 알콕시알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R3이 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-6 알킬술포닐 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 알킬 모이어티가 할로겐 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
m이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐, 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R3이 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 모이어티가 할로겐, 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬술포닐 또는 C3-6 시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R3이 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 시아노, 할로 또는 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 시아노인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 플루오로, 클로로 또는 브로모인
화학식 I의 구조를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
n이 1 또는 2이고;
각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택되고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, -NH2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택되고;
R4가 -CONH2인
화학식 I의 구조를 갖는다.
화학식 I의 한 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 실시양태에서, n은 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 한 실시양태에서, n은 1이다. n이 1인 실시양태에서, R1 모이어티는 하기 도시된 바와 같이 퀴나졸리논 고리의 임의의 위치 상에 위치할 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00004
또 다른 실시양태에서, n은 2이다. n이 2인 실시양태에서, R1 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다. 2개의 R1 모이어티는 하기 도시된 바와 같이 퀴나졸리논 고리의 임의의 2개의 위치 상에 위치할 수 있다. 예를 들어, 2개의 R1 모이어티는 서로 파라-, 메타- 또는 오르토-위치에 있을 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00005
또 다른 실시양태에서, n은 3이다. n이 3인 실시양태에서, 모든 R1은 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R1은 동일하고 제3 R1과는 상이할 수 있다. 3개의 R1 모이어티는 하기 도시된 바와 같이 퀴나졸리논 고리의 임의의 3개의 위치 상에 위치할 수 있다. 예를 들어, 제1 R1은 제2 R1에 대해 오르토일 수 있고, 제1 R1은 제3 R1에 대해 파라일 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00006
또 다른 실시양태에서, n은 4이다. n이 4인 실시양태에서, 모든 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, 3개의 R1은 동일하고 제4 R1과는 상이할 수 있고, 2개의 R1은 동일하고 제3 및 제4 R1과는 상이할 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00007
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 알킬술포닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 알킬술포닐이다.
화학식 I의 일부 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 히드록시, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬술포닐이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-6 알콕시, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬술포닐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬술포닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸 (-CHF2), 트리플루오로메틸 (-CF3), 에틸, 메톡시, 메틸술포닐 (-SO2CH3), 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸술포닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
n이 1인 화학식 I의 일부 실시양태에서, R1은 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 히드록시, 임의로 치환된 알킬술포닐, 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. n이 1인 화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬술포닐이다. n이 1인 특정 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CHF2, -CF3, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 메틸술포닐 또는 에틸술포닐이다. n이 1인 또 다른 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 (-CF3) 또는 메틸술포닐 (-SO2CH3)이다. n이 1인 또 다른 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 (-CF3) 또는 메틸술포닐 (-SO2CH3)이다. R1 모이어티는 퀴나졸리논 고리의 임의의 위치 상에 위치할 수 있다.
n이 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, R1 둘 다는 독립적으로 할로이고, 이들은 동일하거나 (예를 들어, R1 둘 다는 플루오로, 클로로 또는 아이오도임) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 1개의 R1은 플루오로이고, 다른 R1은 클로로임). n이 2인 다른 실시양태에서, 1개의 R1은 할로이고, 다른 R1은 임의로 치환된 알킬이다. n이 2인 다른 실시양태에서, 1개의 R1은 할로이고, 다른 R1은 임의로 치환된 시클로알킬이다. n이 2인 다른 실시양태에서, 1개의 R1은 할로이고, 다른 R1은 시아노이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 (-CF3) 또는 메틸술포닐 (-SO2CH3)로부터 선택된다. n이 2인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 1개의 R1은 브로모이고, 다른 R1은 플루오로이다.
n이 2인 특정 실시양태에서, R1 둘 다는 클로로이거나, 또는 R1 둘 다는 플루오로이다. n이 2인 다른 실시양태에서, 1개의 R1은 클로로이고, 다른 R1은 플루오로이고; 1개의 R1은 클로로이고, 다른 R1은 메틸이고; 1개의 R1은 플루오로이고, 다른 R1은 메틸이고; 1개의 R1은 플루오로이고, 다른 R1은 시아노이고; 1개의 R1은 클로로이고, 다른 R1은 시아노이다. n이 2인 특정의 다른 실시양태에서; 1개의 R1은 브로모이고, 다른 R1은 플루오로이다. 2개의 R1 모이어티는 하기 도시된 바와 같이 퀴나졸리논 고리의 임의의 2개 위치에 위치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 모이어티
Figure 112015124326840-pct00008
는 하기와 같다:
Figure 112015124326840-pct00009
특정 실시양태에서, 화학식 I의 모이어티
Figure 112015124326840-pct00010
는 하기와 같다:
Figure 112015124326840-pct00011
Figure 112015124326840-pct00012
다른 실시양태에서, 화학식 I의 모이어티
Figure 112015124326840-pct00013
는 하기와 같다:
Figure 112015124326840-pct00014
n 및 R1의 각각 및 모든 변형은, 각각 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 바와 같이, 화학식 I에 대해 기재된 바와 같은 m, R2 및 R3의 각각 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, m은 0이다. 특정 실시양태에서, m은 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 실시양태에서, m은 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 한 실시양태에서, m은 1이다. 하기 도시된 바와 같이, R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 위치 상에 위치할 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00015
또 다른 실시양태에서, m은 2이다. m이 2인 실시양태에서, R2 둘 다는 동일하거나 상이할 수 있다. 하기 도시된 바와 같이, 2개의 R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 2개 위치 상에 위치할 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00016
또 다른 실시양태에서, m은 3이다. m이 3인 실시양태에서, 모든 R2는 동일하거나 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R2는 동일하고 제3 R2와는 상이할 수 있다. 하기 도시된 바와 같이, 3개 R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 3개 위치 상에 위치할 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00017
특정 실시양태에서, m은 4이다. m이 4인 실시양태에서, 모든 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 3개의 R2는 동일하고 제4 R2와는 상이할 수 있거나, 또는 2개의 R2는 동일하고 제3 및 제4 R2와는 상이할 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00018
화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, 시아노, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C1-6 할로알킬, 임의로 치환된 C1-6 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, 시아노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, -NH2, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, -CHF2, -CF3, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, -NH2, -CHF2, -CF3 또는 시클로프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 할로알킬, 임의로 치환된 C1-4 알콕시 또는 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, -CHF2, -CF3, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 한 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, -CHF2, -CF3 또는 시클로프로필이다.
m이 1인 화학식 I의 일부 실시양태에서, R2는 할로, 시아노, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이다. m이 1인 특정 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 아이오도, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬이다. m이 1인 다른 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, -CHF2, -CF3, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. m이 1인 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸 (-CHF2), 트리플루오로메틸 (-CF3) 또는 시클로프로필이다. R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 위치 상에 위치할 수 있다. m이 1인 특정 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, -NH2, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C3-6 시클로알킬이다. m이 1인 다른 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, -NH2, -CHF2, -CF3, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. m이 1인 한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, -NH2, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸 (-CHF2), 트리플루오로메틸 (-CF3) 또는 시클로프로필이다. R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 위치 상에 위치할 수 있다.
m이 2인 화학식 I의 일부 실시양태에서, R2 둘 다는 독립적으로 할로이고, 이들은 동일하거나 (예를 들어, R2 둘 다는 플루오로 또는 클로로임) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 클로로임). m이 2인 다른 실시양태에서, R2 둘 다는 독립적으로 임의로 치환된 알킬이고, 이들은 동일하거나 (예를 들어, R2 둘 다는 메틸임) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 1개의 R2는 메틸이고, 다른 R2는 에틸임). m이 2인 다른 실시양태에서, R2 둘 다는 독립적으로 임의로 치환된 할로알킬이고, 이는 동일하거나 (예를 들어, R2 둘 다는 -CF3임) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 1개의 R2는 -CF3이고, 다른 R2는 -CHF2임). m이 2인 또 다른 실시양태에서, R2 둘 다는 독립적으로 임의로 치환된 알콕시이고, 이들은 동일하거나 (예를 들어, R2 둘 다는 메톡시임) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 1개의 R2는 메톡시이고, 다른 R2는 에톡시임). m이 2인 일부 실시양태에서, R2 둘 다는 독립적으로 임의로 치환된 시클로알킬이고, 이는 동일하거나 (예를 들어, R2 둘 다는 시클로프로필임) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 1개의 R2는 메틸시클로프로필이고, 다른 R1은 시클로프로필임). m이 2인 다른 실시양태에서, 1개의 R2는 할로이고, 다른 R2는 시아노이거나; 1개의 R2는 할로이고, 다른 R2는 임의로 치환된 할로알킬이거나; 1개의 R2는 할로이고, 다른 R2는 임의로 치환된 알킬이거나; 1개의 R2는 할로이고, 다른 R2는 임의로 치환된 알콕시이거나; 1개의 R2는 할로이고, 다른 R2는 임의로 치환된 시클로알킬이거나; 1개의 R2는 임의로 치환된 알킬이고, 다른 R2는 임의로 치환된 시클로알킬이거나; 또는 1개의 R2는 임의로 치환된 알킬이고, 다른 R2는 임의로 치환된 알콕시이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, -NH2, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸 (-CHF2), 트리플루오로메틸 (-CF3) 또는 시클로프로필로부터 선택된다. m이 2인 또 다른 실시양태에서, 1개의 R2는 -NH2이고, 다른 R2는 임의로 치환된 알킬이다.
m이 2인 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2 둘 다는 플루오로이거나, R2 둘 다는 클로로이거나, R2 둘 다는 메톡시이거나, R2 둘 다는 메틸이거나, 또는 R2 둘 다는 시클로프로필이다. m이 2인 또 다른 실시양태에서, 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 클로로이거나; 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 시아노이거나; 1개의 R2는 클로로이고, 다른 R2는 시아노이거나; 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 -CF3이거나; 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 -CHF2이거나; 1개의 R2는 클로로이고, 다른 R2는 -CF3이거나; 1개의 R2는 클로로이고, 다른 R2는 -CHF2이거나; 1개의 R2는 시아노이고, 다른 R2는 -CF3이거나; 1개의 R2는 시아노이고, 다른 R2는 -CHF2이거나; 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 메틸이거나; 1개의 R2는 클로로이고, 다른 R2는 메틸이거나; 1개의 R2는 플루오로이고, 다른 R2는 시클로프로필이거나; 또는 1개의 R2는 클로로이고, 다른 R2는 시클로프로필이다. 추가 실시양태에서, 1개의 R2는 -NH2이고 다른 R2는 메틸이다. 2개의 R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 2개 위치 상에 위치할 수 있다.
m이 3인 화학식 I의 또 다른 실시양태에서, R2 중 1개 또는 2개는 독립적으로 할로이고, 이들은 동일하거나 (예를 들어, 2개의 R2는 플루오로임) 또는 상이할 수 있고 (예를 들어, 1개의 R2는 플루오로이고, 또 다른 R2는 클로로임), 제3 R2는 임의로 치환된 알콕시이다 (예를 들어, 제3 R2는 메톡시임). m이 3인 또 다른 실시양태에서, 1개의 R2는 임의로 치환된 알킬이고, 또 다른 R2는 임의로 치환된 알콕시이고, 제3 R2는 할로이다. 3개의 R2 모이어티는 피리디닐 고리의 임의의 3개 위치 상에 위치할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 모이어티
Figure 112015124326840-pct00019
는 하기와 같다:
Figure 112015124326840-pct00020
일부 다른 실시양태에서, 화학식 I의 모이어티
Figure 112015124326840-pct00021
는
Figure 112015124326840-pct00022
이다.
m 및 R2의 각각 및 모든 변형은, 각각 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 바와 같이, 화학식 I에 대해 기재된 바와 같은 n, R1 및 R3의 각각 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, R3은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬C1 -6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R3은 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 -4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필이다.
R3의 각각 및 모든 변형은, 각각 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 바와 같이, 화학식 I에 대해 기재된 바와 같은 n, R1, m 및 R2의 각각 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
추가 실시양태에서, R4는 수소, 시아노, -C(O)N(R4a)2 또는 할로이고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 추가 실시양태에서, R4는 시아노, 할로, -C(O)N(R4a)2이고, 여기서 각각의 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 특정의 추가 실시양태에서, R4는 시아노, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 -C(O)NH2이다. 특정 실시양태에서, R4는 시아노, 클로로 또는 -C(O)NH2이다. "-C(=O)NH2", "-C(O)NH2" 및 "-CONH2"이 동등하고 교환가능하게 사용된다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해된다. R4의 각각 및 모든 변형은, 각각 및 모든 조합이 개별적으로 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 n, R1, m, R2 및 R3의 각각 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
화학식 I의 일부 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, C3-6 알킬술포닐, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R3은 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 -4 알킬이고;
R4는 시아노이다.
화학식 I의 한 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸술포닐, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고;
R4는 시아노이다.
화학식 I의 일부 다른 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, C3-6 알킬술포닐, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R3은 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 -4 알킬이고;
R4는 시아노, 할로 또는 -CONH2이다
화학식 I의 한 다른 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸술포닐, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, -NH2, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이고;
R4는 시아노, 할로 또는 -CONH2이다.
화학식 I의 일부 다른 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, C3-6 알킬술포닐, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고;
R3은 수소, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1 -4 알킬이고;
R4는 할로 또는 -CONH2이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서,
n은 1 또는 2이고;
각각의 R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸술포닐로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸로부터 선택되고;
R4는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 -CONH2이다.
n이 2이고, m이 2이고, R4가 시아노인 화학식 I의 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물은 하기 화학식 IA의 구조를 갖는다:
<화학식 IA>
Figure 112015124326840-pct00023
상기 식에서,
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 화학식 I의 R1에 대해 정의된 모이어티로부터 선택될 수 있고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 화학식 I의 R2에 대해 정의된 모이어티로부터 선택될 수 있고;
R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
n이 1이고, m이 2이고, R4가 시아노인 화학식 I의 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물은 하기 화학식 IB의 구조를 갖는다:
<화학식 IB>
Figure 112015124326840-pct00024
상기 식에서,
R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 화학식 I의 R2에 대해 정의된 모이어티로부터 선택될 수 있고;
R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
n이 2이고, m이 1이고, R4가 시아노인 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물은 하기 화학식 IC의 구조를 갖는다.
<화학식 IC>
Figure 112015124326840-pct00025
상기 식에서,
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 화학식 I의 R1에 대해 정의된 모이어티로부터 선택될 수 있고;
R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
n이 1이고, m이 1이고, R4가 시아노인 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 하기 화학식 ID의 구조를 갖는다.
<화학식 ID>
Figure 112015124326840-pct00026
상기 식에서,
R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R2는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
n이 1이고, m이 0이고, R4가 시아노인 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 하기 화학식 IE의 구조를 갖는다.
<화학식 IE>
Figure 112015124326840-pct00027
상기 식에서,
R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
n이 2이고, m이 0이고, R4가 시아노인 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 전구약물은 하기 화학식 IF의 구조를 갖는다.
<화학식 IF>
Figure 112015124326840-pct00028
상기 식에서,
각각의 R1a 및 R1b는 화학식 I의 R1에 대해 정의된 모이어티로부터 선택될 수 있고;
R3은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I에 대해 본원에 기재된 바와 같은 실시양태 및 구조가 적용가능한 경우에 본원에 상세설명된 임의의 화학식의 화합물에 적합하다는 것이 이해되어야 한다.
1개 이상의 키랄 중심을 보유하는 본원의 화합물의 경우에, 각각 고유의 입체이성질체는 고유의 화합물 번호를 갖는다. 예로서, 1개의 키랄 중심을 보유하는 하기의 구조는 (S) 및 (R) 거울상이성질체로 분해될 수 있다.
Figure 112015124326840-pct00029
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (S)-거울상이성질체이다.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 (R)-거울상이성질체이다.
본원은 또한 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화합물의 (S)-거울상이성질체를 함유하고, 그의 상응하는 (R)-거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, (R)-거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 약 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0.05% 또는 0.01%, 또는 그 미만의 (R)-거울상이성질체를 갖는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체를 그의 상응하는 (R)-거울상이성질체에 비해 적어도 또는 약 9:1, 적어도 또는 약 19:1, 적어도 또는 약 40:1, 적어도 또는 약 80:1, 적어도 또는 약 160:1, 또는 적어도 또는 약 320:1의 몰비로 우세하게 함유한다.
본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)로 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 95% (S)-이성질체 및 5% (R)-이성질체를 갖는 화합물은 90%의 e.e.를 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 또는 약 60%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 e.e.를 갖는다. 상기 실시양태 중 일부에서, 화합물은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물의 (S)-이성질체가 거울상이성질체적으로-풍부하다.
본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체 및 (R)-거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 혼합물은 라세미 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 (S)-거울상이성질체를 포함하고, 여기서 화합물의 (S)-거울상이성질체는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상응하는 (R)-거울상이성질체에 비해 과량으로 존재한다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 회전장애이성질체이다. 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 회전장애이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물이 또한 본원에 제공된다. "회전장애이성질체"는 입체형태 이성질체를 지칭하며, 이는 분자의 다른 부분들과의 입체 상호작용의 결과로서 분자 내의 단일 결합 주위에서의 회전이 방지되거나 크게 저해되고 단일 결합의 두 말단에서의 치환기가 비대칭인 경우에 발생하며, 즉, 치환기가 입체중심을 필요로 하지 않는다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 충분히 높고, 입체형태 사이의 상호전환이 충분히 느릴 경우에, 이성질체 종들의 분리 및 단리가 허용될 수 있다. 회전장애이성질체는 단일 비대칭 원자를 포함하지 않는 거울상 이성질체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 실시양태 중 어느 하나에서, 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 회전장애이성질체이다. 예로서, 회전장애이성질체는 하기 구조에 의해 예시된다.
Figure 112015124326840-pct00030
본원의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거된다. 표 1의 화합물은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 12.0을 이용하여 명명되고, 다른 명칭이 동일한 구조의 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반 명칭, 또는 계통 또는 비-계통 명칭으로 명명될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 화학 초록 서비스 (CAS; Chemical Abstract Service) 및 국제 순수 적용 화학 연합 (IUPAC; International Union of Pure and Applied Chemistry)을 비롯한 화학 기술분야에서 통상적으로 인지되는 다른 명명법 및 기호를 사용하여 명명될 수 있다. 표 1은 본원에 기재된 화학식을 나타내는 화합물의 명칭 및 넘버링을 보여준다. 표 1에 제공된 화합물은 단일 거울상이성질체 (예를 들어, (S)-거울상이성질체, (R)-거울상이성질체)일 수 있거나, 또는 화합물은 거울상이성질체 혼합물을 갖는 조성물로 존재할 수 있다. 추가의 대표적인 화합물은 하기 표 1a에 열거된다. 표 1에서의 것들과 같이, 표 1a에서의 화합물은 켐바이오드로우 울트라 12.0을 이용하여 명명된다. 표 1a에 제공된 화합물은 단일 거울상이성질체 (예를 들어, (S)-거울상이성질체, (R)-거울상이성질체)일 수 있거나, 또는 화합물은 거울상이성질체 혼합물을 갖는 조성물로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 표 1 및 1a에 제공된 화합물은 회전장애이성질체이다.
<표 1> 대표적인 화합물
Figure 112015124326840-pct00031
Figure 112015124326840-pct00032
Figure 112015124326840-pct00033
Figure 112015124326840-pct00034
<표 1a> 대표적인 화합물
Figure 112015124326840-pct00035
Figure 112015124326840-pct00036
Figure 112015124326840-pct00037
Figure 112015124326840-pct00038
Figure 112015124326840-pct00039
Figure 112015124326840-pct00040
또한, 본원은 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 탄소 원자에 부착되어 있는 1 내지 n개의 수소 원자는 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있으며, 여기서 n은 분자 내 수소의 개수이다. 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소인 것으로 알려져 있다. 포유동물에 투여되는 경우에, 이러한 화합물은 대사에 대한 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본원은 또한 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물을 제공한다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 있어서 유용한, 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질를 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 기초 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은 제약 화합물의 염을 지칭한다. 산 부가염 및 염기 부가염이 존재한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염 (각각 산 부가염 또는 염기 부가염)을 형성하기 위한 기초 화합물과의 반응에 유용한 산 및 염기는 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, (개시내용에 따른) 기초 화합물로부터 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1] 및 다른 공급원에 개시되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산을 갖는 염 및 유기 산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로 수득되는 경우에, 산 염의 용액을 염기성화하여 유리 염기를 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 상기 용액을 산으로 처리함으로써 부가염, 특히 제약성 허용되는 부가염을 생성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 무기 산과의 염, 예컨대 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트; 뿐만 아니라 유기 산과의 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0-4임) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 산 염의 용액을 염기성화하여 유리 염기를 얻을 수 있다. 통상의 기술자는 비독성의 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
"용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 임의의 화학식의 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 대상체에게 투여시에, 예를 들어, 전구약물의 대사 과정에 따라 본원에 기재된 화학식의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 광학 이성질체, 라세미체, 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어 통상적인 방법, 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 Z- 및 E-형태 (또는 시스- 및 트랜스-형태)가 또한 제공된다. 임의의 화학식의 화합물의 모든 호변이성질체 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 유리 염기 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 (S)-거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 (R)-거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 회전장애이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체 과잉의 하나의 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 함유하는 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각 및 모든 이성질체 형태가 특이적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게 본원에 명백히 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 결정질 및 무정형 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물이 또한 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물 및 상기 분자의 상호작용에 의해 형성되며, 여기서 화합물 및 또 다른 분자 사이에 공유 결합은 형성되지 않는다. 예를 들어, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용 (이온 결합으로도 칭해짐)을 통해 착물화가 일어날 수 있다.
화합물의 치료 용도
본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물은 PI3K 이성질체, 예컨대 PI3Kδ에 의해 매개되는 질환 및/또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 PI3K 이성질체, 예컨대 PI3K α, β, δ 및 γ를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 사용하여 PI3Kδ 활성을 억제하는 방법이 제공된다. PI3K 이성질체는 선택적으로 또는 특이적으로 억제될 수 있다. 추가로, 화합물은 치유적으로 또는 예방적으로 PI3K 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원에 따른 화합물은 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "PI3K 이성질체" 및 "PI3K 이소형"은 동등하고 교환가능하게 사용된다. 한 실시양태에서, 본원은, 요법, 예를 들어 PI3K 이소형에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위해 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 조합 제제로서 포함하는 생성물을 제공한다.
또한, 치료제는 브루톤 티로신 키나제, 비장 티로신 키나제, 아폽토시스 신호-조절 키나제, 야누스 키나제, 리실 옥시다제, 리실 옥시다제-유사 단백질 또는 매트릭스 메탈로펩티다제의 활성을 억제 또는 조절하는 것들일 수 있다. 추가 실시양태에서, 치료제는 브로모도메인-함유 단백질, 아데노신 A2B 수용체, 이소시트레이트 데히드로게나제, 세린/트레오닌 키나제 TPL2, 디스코이딘 도메인 수용체, 세린/트레오닌-단백질 키나제, IKK, MEK, EGFR, 히스톤 데아세틸라제, 단백질 키나제 C, 또는 그의 임의의 조합의 활성을 억제 또는 조절하는 것들일 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 치료 유효량으로 그를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은, 증상 또는 병리상태가 PI3Kδ 발현 또는 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 갖고 있거나 갖는 것으로 여겨지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 방법은 증상 또는 병리상태가 PI3Kβ 발현 또는 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 갖고 있거나 갖는 것으로 여겨지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 환자는 포유동물 또는 인간일 수 있다.
치료 용도 이외에도, 본원에 기재된 임의의 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 특성을 갖는다: (i) 임의의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 대한 선택성; (ii) 간세포 안정성; 및 (iii) 세포 검정에서의 효력. 한 실시양태에서, 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 이성질체 또는 용매화물은 임의의 PI3K 이소형, 예컨대 PI3Kδ에 대한 선택성을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 적어도 PI3Kδ에 대한 선택성을 갖는다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 이성질체 또는 용매화물은 PI3Kδ 및/또는 PI3Kβ에 대해 선택성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 하기로부터 선택된 특성 중 하나를 갖는다: (i) PI3Kδ에 대한 선택성; (ii) 간세포 안정성; 및 (iii) 세포 검정에서의 효력. 또 다른 실시양태에서, 본원에 따른 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 PI3Kδ에 대한 선택성 및 간세포 안정성; 또는 PI3Kδ에 대한 선택성 및 세포 검정에서의 효력; 또는 간세포 안정성 및 세포 검정에서의 효력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 PI3Kδ에 대한 선택성, 간세포 안정성 및 세포 검정에서의 효력을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물은 간세포 안정성을 갖는다. 화합물의 간세포 안정성은 하기 실시예에 기재된 방법을 비롯한, 현재 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 간세포 안정성은 반감기를 기준으로 하여 특성화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반감기는 인간 간세포 내에서 인큐베이션되는 경우에 약 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간 또는 15시간 또는 그 초과이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 세포 검정에서 효력을 갖는다. 세포 검정에서 효력은 하기 실시예에 기재된 방법을 비롯한 현재 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 검정에서의 활성은 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1nM, 0.1 nM 또는 0.01 nM 미만이다.
예를 들어, 특정 화합물은 PI3Kδ를 비롯한 하나 이상의 PI3K 이성질체를 억제한다. 예를 들어, 화합물은 기재된 세포 검정에서 10 nM 미만의 EC50을 갖고, 3시간 초과의 간세포에서의 반감기를 갖는다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯한 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
a) 질환 또는 상태의 억제 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생하는 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 상태의 범위의 축소);
b) 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 임상 증상 발병의 저속화 또는 저지 (예를 들어, 질환 또는 상태의 안정화, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행의 예방 또는 지연, 질환 또는 상태의 확장 (예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연); 및/또는
c) 질환의 완화, 즉 임상 증상의 퇴행 유발 (예를 들어, 질환 상태의 개선, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화의 제공, 또 다른 약물의 효과 증진, 질환 진행의 지연, 삶의 질 향상 및/또는 생존 연장.
"예방" 또는 "예방하는"은 발병하지 않은 질환 또는 상태의 임상 증상을 유발하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험이 있거나 가족력을 갖는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 그러한 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. "이를 필요로 하는 인간"은 특정의 치료로부터 이익을 얻을, 예를 들어, 본원에 따른 화합물의 PI3K 억제제로 치료될 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 가질 것으로 의심되는 인간을 지칭한다.
본원의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 대한 용어 "치료 유효량"은 치료 이익, 예컨대 증상의 개선 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 유발하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료할 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다..
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 감소를 나타낸다. 용어 "PI3K 이성질체의 활성의 억제" 또는 그의 변형은, 임의의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 임의의 PI3K 이성질체 (예를 들어, 알파, 베타, 감마 또는 델타)에서의 활성이 이러한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물의 부재 하에서의 PI3K 이성질체의 활성에 비해 감소한 것을 지칭한다. "PI3Kδ 활성의 억제" 또는 그의 변형은, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 이성질체의 혼합물, 전구약물 또는 용매화물의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 PI3Kδ 활성이 이러한 화합물의 부재 하에서의 PI3Kδ의 활성에 비해 감소한 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PI3Kδ 활성의 억제는 치료 전의 동일한 대상체 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서 비교될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 PI3Kδ 활성을 억제하고 또한 PI3Kβ 활성을 억제한다.
어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PI3Kδ 활성에서의 감소는 화합물과 PI3Kδ와의 직접 상호작용으로 인한 것일 수 있거나, 또는 본원에 기재된 화합물과, PI3Kδ 활성에 차례로 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용으로 인한 것일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 존재는, PI3Kδ에 직접 결합함으로써, PI3Kδ 활성을 감소시키는 또 다른 인자를 (직접적으로 또는 간접적으로) 유발함으로써, 또는 세포 또는 유기체에 존재하는 PI3Kδ의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 PI3Kδ 활성을 감소시킬 수 있다.
용어 "본원의 화합물", "본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물" 또는 그의 변형은 임의의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 II의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물이다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 IB의 구조를 갖는 화합물이다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 IC의 구조를 갖는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 ID의 구조를 갖는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 IE의 구조를 갖는 화합물이다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 화학식 IF의 구조를 갖는 화합물이다.
용어 "PI3K 억제제" 또는 그의 변형은 PI3K의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "PI3K 이소형 선택적 억제제" 또는 그의 변형은 하나 이상의 PI3K 이소형의 활성을, 다른 나머지 PI3K 이소형보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 예로서, 용어 "PI3Kδ 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kδ 이소형의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K α, β 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "PI3Kα 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kα 이소형의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K β, δ 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "PI3Kβ 선택적 억제제"은 일반적으로 PI3Kβ 이소형의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K α, δ 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 "이중 PI3Kα/β 선택적 억제제"는 일반적으로 PI3Kα 및 PI3Kβ 이소형의 활성을, PI3K 패밀리의 다른 이소형 (예를 들어, PI3K δ 또는 γ)보다 더 효과적으로 억제하는 화합물을 지칭한다.
효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화합물의 상대적인 효능은, 각각의 화합물이 미리 한정된 정도로 활성을 억제하는 농도를 결정한 다음, 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 PI3K 이소형의 억제제로서의 화합물의 효능은 생화학적 검정에서 활성의 50%를 억제하는 농도, 즉 50% 억제 농도 또는 "IC50"에 의해 측정될 수 있다. IC50 결정은 하기 실시예에 기재된 기술을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 하에서의 소정 농도 범위의 화합물의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 획득된 효소 활성 값은 사용된 화합물 농도에 대해 플로팅할 수 있다. (임의의 억제제의 부재 하에서의 활성과 비교하여) 50% 효소 활성을 나타내는 억제제의 농도를 IC50 값으로 취한다. 유사하게, 다른 억제 농도가 적절한 활성 결정을 통해 규정될 수 있다. 예를 들어, 일부 세팅에서는, 90% 억제 농도, 즉, IC90을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
한 실시양태에서, PI3Kδ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC50) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kδ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kδ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC50보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kδ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. PI3Kδ 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kδ 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, PI3Kα 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC50) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kα에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kα 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC50보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kα에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. PI3Kα 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kα 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, PI3Kβ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC50) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kβ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kβ 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC50보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kβ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. PI3Kβ 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kβ 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, 이중 PI3Kα/β 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 부류 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 50% 억제 농도 (IC50) 값보다 적어도 10배, 또 다른 측면에서 적어도 20배, 및 또 다른 측면에서 적어도 30배 더 낮은 PI3Kα 및 PI3Kβ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 이중 PI3Kα/β 선택적 억제제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 부류 I 패밀리 구성원에 대한 IC50보다 적어도 50배, 또 다른 측면에서 적어도 100배, 추가의 측면에서 적어도 200배, 및 또 다른 측면에서 적어도 500배 더 낮은 PI3Kα 및 PI3Kβ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, PI3Kβ/δ 선택적 억제제는 PI3Kα 또는 PI3Kγ 중 하나 또는 PI3Kα 및 PI3Kγ 둘 다에 대한 IC50보다 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배, 적어도 300배, 적어도 400배 및 적어도 500배 더 낮은 PI3Kβ 및 PI3Kδ에 대한 IC50을 나타내는 화합물이다. 이중 PI3Kα/β 선택적 억제제는 전형적으로, 상기 기재된 바와 같이, 이것이 PI3Kα 및 PI3Kβ 활성을 선택적으로 억제하도록 하는 양으로 투여된다.
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 살아있는 개체 내, 동물 또는 인간 내를 의미한다. 이와 관련해서, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치유적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체의 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 개체로부터 획득된 유체 또는 조직 샘플을 포함하는, 시험관내 세포 배양물 및 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 획득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검을 포함한다. 이와 관련하여, 본 발명은 치유 및 실험적 목적을 포함하는 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 PI3Kδ 선택적 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 임상에서 사용되어 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정할 수 있다. 본 발명이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나, 또는 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본원에 기재된 화학식의 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내성 투여량을 시험하기 위해 추가로 특성화될 수 있다. 이러한 특성은 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
다른 PI3K 이소형과 비교하여, PI3Kδ는 일반적으로 조혈 세포에서 발현된다. 따라서, PI3Kδ의 선택적 억제제의 직접 효과는 조혈 세포에서 관찰될 수 있다. 조혈 세포는 전형적으로 각각 림프성 전구 세포 또는 골수성 전구 세포로 분화하며, 이들 둘 다는 궁극적으로 백혈구를 비롯한 다양한 성숙한 세포 유형으로 분화한다. 한 유형의 조혈 세포의 이상 증식은 다른 조혈 세포 유형의 생산 또는 생존을 종종 방해하며, 이는 손상된 면역, 빈혈 및/또는 혈소판감소증을 유발할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 조혈 세포의 이상 증식을 억제함으로써 조혈 세포의 이상 증식을 치료할 수 있다. 그 결과, 이러한 방법은 또한 1차 효과, 예컨대 과다한 전신 또는 국부 수준의 백혈구 또는 림프구로부터 유래하는 증상 및 2차 상태를 개선할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 조혈 세포의 이상 증식 (림프성 전구 세포-유래 세포 및/또는 골수성 전구 세포-유래 세포의 과도한 생산 포함)을 포함하는 다양한 질환 상태, 장애 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로서 언급됨)를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 적응증은, 예를 들어 백혈병, 림프종, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군 및 형질 세포 신생물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 혈액 악성종양, 염증, 자가면역 장애, 알레르기성 상태, 심혈관 질환 및 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알레르기성 상태는 모든 형태의 과민증을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PI3K 활성, 예컨대 PI3Kδ 활성에 의해 매개되거나, 이에 의존적이거나 또는 이와 연관된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 질환은 혈액 악성종양이다. 특정한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병 또는 림프종이다. 구체적 실시양태에서, 질환은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 질환은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)를 포함하는 공격성 림프종을 포괄한다.
다른 실시양태에서, 질환은 고형 종양이다. 특히 실시양태, 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌 종양 (예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종), 골암 또는 연부 조직 육종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신암, 전립선암 또는 유방암이다.
일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특히 실시양태, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 쇼그렌 증후군 또는 자가면역 용혈성 빈혈이다. 다른 실시양태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 건선 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다.
본원은 또한 PI3Kδ 활성의 억제에 반응하거나 또는 반응하는 것으로 여겨지는 질환 또는 상태를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본원은 폴리펩티드를 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물과 접촉시킴으로써 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타 폴리펩티드의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
백혈구를 유효량의 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물과 그를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 접촉시키는 것을 포함하는, 백혈구 기능을 파괴하는 방법이 또한 제공된다.
조혈 기원의 암 세포를 유효량의 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 조혈 기원의 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법이 또한 제공된다.
키트
본원의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 추가로 사용 지침서를 포함한다. 한 측면에서, 키트는 본원에 기재된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함하는 적응증의 치료에서 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 사용 지침서를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 적합한 용기에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전부하된 시린지 및 정맥주사용 백일 수 있다.
제약 조성물 및 투여 방식
본원에 제공된 화합물은 보통 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 II를 포함하는 임의의 화학식의 화합물 중 하나 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 함유하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 예컨대 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 비롯한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은, 예를 들어, 주사에 의해 비경구 방식이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여에 포함될 수 있는 형태는 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 갖는, 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로일 수 있다. 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 보통 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질의 형태로 존재할 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서의 또는 액체 매질 중의 에어로졸), 예를 들어 최고 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가로 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 기재된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 임의의 상기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성하기 위해 제약 부형제와 혼합될 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로 지칭되는 경우에, 활성 성분은 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 2가지 성분은, 위에서의 분해를 저항하고, 내부 성분을 십이지장 내로 무손상 통과시키거나 또는 방출에서 지연되도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는, 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제제를 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
투약
임의의 특정한 대상체를 위한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 구체적 용량 수준은 다양한 인자, 예컨대 사용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물, 및 요법을 겪는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도에 의존적일 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체 체중의 킬로그램당 화학식의 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로 표현될 수 있다. 약 0.01 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 약 0.001 내지 10 mg/kg, 약 0.005 내지 5mg/kg, 및 약 0.01 내지 50 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.01 및 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서 0.05 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는 매우 서로 전혀 다른 크기의 대상체 사이의 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하며, 예컨대 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우에 또는 비-인간 대상체, 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에게 적합한 투여량으로 변환하는 경우에 발생한다.
1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일에 투여되는 해당 화학식의 화합물의 총량으로서 기재될 수 있다. 화합물의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 2,000 mg, 약 1,000 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 1 내지 500 mg/일, 약 5 내지 400 mg/일, 약 10 내지 300 mg/일, 약 25 내지 250 mg/일, 약 50 내지 225 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 약 100 내지 150 mg/일, 약 1 내지 100 mg/일, 약 1 내지 75 mg/일, 약 1 내지 50 mg/일, 약 1 내지 25 mg/일, 약 1 내지 20 mg/일, 약 1 내지 15 mg/일, 약 1 내지 10 mg/일, 약 1 내지 5 mg/일, 약 5 내지 100 mg/일, 약 5 내지 75 mg/일, 약 5 내지 50 mg/일, 약 5 내지 25 mg/일, 약 5 내지 15 mg/일, 약 5 내지 10 mg/일, 약 25 내지 400 mg/일, 약 25 내지 300 mg/일, 약 25 내지 200 mg/일, 약 25 내지 150 mg/일, 약 25 내지 125 mg/일, 약 25 내지 100 mg/일, 약 25 내지 75 mg/일, 약 25 내지 50 mg/일, 약 25 내지 40 mg/일, 약 50 내지 500 mg/일, 약 50 내지 400 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 50 내지 250 mg/일, 50 내지 225 mg/일, 약 50 내지 200 mg/일, 약 50 내지 175 mg/일, 약 50 내지 150 mg/일, 약 50 내지 125 mg/일, 약 50 내지 100 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 75 내지 150 mg/일, 75 내지 125 mg/일, 약 75 내지 100 mg/일, 약 100 내지 125 mg/일, 약 100 내지 150 mg/일, 약 100 내지 175 mg/일, 약 10 내지 150 mg/일, 약 10 내지 125 mg/일, 약 10 내지 100 mg/일, 또는 약 10 내지 50 mg/일일 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물의 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 1,000 mg, 약 0.05 mg 내지 500 mg, 약 0.075 mg 내지 250 mg, 약 0.1 mg 내지 100 mg, 약 0.5 mg 내지 50 mg, 약 0.75 mg 내지 25mg, 약 1 mg 내지 10 mg일 수 있다.
경구로 투여되는 경우에, 인간 대상체를 위한 총 1일 투여량은 1 mg 내지 1,000 mg, 약 1 내지 100 mg/일, 약 1 내지 50 mg/일, 약 5 내지 50 mg/일, 5 내지 25 mg/일, 약 5 내지 75 mg/일, 약 10-500 mg/일, 약 10 내지 150 mg/일, 약 10 내지 200 mg/일, 약 50-300 mg/일, 약 75-200 mg/일, 약 75 내지 150 mg/일, 또는 약 100-150 mg/일일 수 있다. 추가 실시양태에서, 인간을 위한 1일 투여량은 약 0.01 mg 내지 1,000 mg, 약 0.05 mg 내지 500 mg, 약 0.075 mg 내지 250 mg, 약 0.1 mg 내지 100 mg, 약 0.5 mg 내지 50 mg, 약 0.75 mg 내지 25mg, 약 1 mg 내지 10 mg일 수 있다.
본원의 화합물 또는 그의 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 임의의 화학식에 따른 화합물을 사용한 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있고; 예를 들어, 통상의 치료는 치료 1 사이클에 대해 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 계속할 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 조성물은 계속적으로, 즉 매일 투여될 수 있다. 치료 사이클은 암 화학요법에서 널리 공지되어 있고, 빈번히 약 1 내지 28일의 휴지기와 교대되며, 사이클 사이는 일반적으로 약 7일 또는 약 14일이다. 다른 실시양태에서, 치료 사이클은 또한 연속적일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 방법은 대상체에게 초기 1일 용량 약 1 내지 500 mg의 상기 화학식의 화합물을 투여하는 단계, 및 임상 효능이 달성될 때까지 상기 용량을 증분식으로 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 방법은 대상체에게 초기 1일 용량 약 0.01 내지 100 mg의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 단계, 및 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 2.5, 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 증분에 의해 용량을 증가시키는 단계를 포함한다. 투여량은 매일, 격일로, 1주에 2회 또는 1주에 1회 증가시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 II의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 그의 통상의 변형을 사용하여 제조될 수 있고, 이는 본원의 주어진 개시내용에서 명백할 것이고, 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 통상의 및 널리 공지된 합성 방법은 본원의 교시에 추가로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적 화합물의 합성은 하기 실시예에서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다.
일반적 합성
본원에 기재된 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환시켜 상응하게 상이한 생성물을 생성하도록 반응식을 변경시킬 수 있다는 것은 본원의 기재로부터 명백해질 것이다. 합성의 기재는 해당 생성물을 제공하기 위하여 출발 물질이 변경될 수 있는 방법의 다양한 예를 제공하기 위함이다. 치환기가 정의된 목적 생성물의 경우, 필수 출발 물질은 일반적으로 검토에 의하여 결정될 수 있다. 출발 물질은 통상적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에서 기재된 실시양태인 화합물의 합성을 위해, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검토는 각 치환기의 동일성을 제공할 것이다. 최종 생성물의 확인은 일반적으로 본원의 실시예에 제공된, 검토의 단순 과정에 의해 필수 출발 물질의 확인이 명백해질 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 전형적으로 실온 및 압력에서 안정하고 단리가능하다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)가 되도록 하기에 충분량을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112015124326840-pct00041
단계 1 - 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물은 탈수제의 존재 하에 화합물 A, B 및 C를 합함으로써 제조될 수 있다. 화합물 A, B 및 C는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 일반적으로 공지되어 있거나 또는 통상의 기술자에 의해 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다. R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다. 화합물 A를 용매, 예컨대 피리딘 중에서 커플링제, 예컨대 디페닐 포스파이트의 존재 하에 화합물 B와 혼합한다. 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 교반한 후, 화합물 C를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 5 내지 24시간 동안 추가로 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 화학식 1의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc)를 첨가한다. 이어서, 반응물을 온화한 산, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 농축시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다. 화학식 1의 화합물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용한다. 일부 경우에, 화학식 1의 화합물을 수성 후처리 없이 직접적으로 정제한다. R1이 시아노인 경우에, 상응하는 브로마이드를 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 니트릴로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 주위 온도 내지 100℃의 온도에서 5 내지 24시간 동안, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 브로마이드를 시안화아연으로 처리하여 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2 - 화학식 2의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물로부터 보호기(들)를 제거함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물을 적합한 용매 중에 용해시키고, 적합한 산으로 처리한다. 예로서, 적합한 용매는 디클로로메탄 또는 디옥산을 포함하고, 적합한 산은 트리플루오로아세트산, 염산 또는 삼브로민화붕소 (BBr3)를 포함한다. 반응은 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행한다. 반응이 완결된 후, 용매를 제거하여 화학식 2의 화합물을 수득한다.
단계 3 - 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서 5-치환된-2,4,6-트리할로피리미딘을 수산화암모늄으로 처리함으로써 제조될 수 있으고, 여기서 할로는 클로로 또는 플루오로이다. 반응은 30 내지 80℃의 승온에서 2 내지 8시간 동안, 또는 반응이 완결될 때 수행된다. 이어서, 물을 냉각된 용액에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집한다. 필요하다면, 위치이성질체의 분리는 표준 방법, 예컨대 크로마토그래피에 의해 달성된다. 니트릴은 표준 조건 하에 카르복스아미드로 전환시킬 수 있다.
단계 4 - 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 일반적으로 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예는 디이소프로필에틸아민이다. 적합한 용매의 예는 N-메틸피롤리돈 (NMP), DMF, DMSO 또는 이소프로판올이다. 또한, 첨가제, 예컨대 플루오린화칼륨이 사용될 수 있다. 반응은 전형적으로 50℃ 내지 150℃의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 수행된다. 대안적으로 반응은 100℃ 내지 150℃의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 마이크로웨이브에서 수행될 수 있다. 물을 첨가하여 완료시에 반응을 켄칭할 수 있고, 침전물을 여과하고, 이어서 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에 용해시킬 수 있다. 생성물은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 감압 하에서의 용매의 제거에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 실리카 칼럼 상의 잔류물의 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다. 특정 경우에서, 생성물은 재결정화 또는 침전을 사용하여 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 물질로부터 출발하여, 반응식 1에 제공된 방법에 따라 제조될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1
화학식 1의 화합물의 제조
A. n이 1이고, R1이 클로로이고, m이 0이고, R3이 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015124326840-pct00042
디페닐 포스파이트 (1.9 mL, 10 mmol)를 피리딘 (3 mL) 중 2-아미노-6-클로로벤조산 (495 mg, 2.9 mmol) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (710 mg, 3.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노피리딘 (274 mg, 3.48 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 프라이밍된 SiO2 칼럼 상에 로딩하였다. 이어서, 표제 화합물을 헥산 중 EtOAc (0-50%)을 사용하는 용리에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트를 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z = 401.1 (M+H+).
B. R1, R2 및 R3이 다양한 것인 화학식 1의 화합물의 제조
R1, R2 및 R3 치환기가 다양한 것인 실시예 1A 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 다음을 포함하는 화학식 1의 다른 화합물을 제조하였다:
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필카르바메이트,
(S)-tert-부틸 (5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸카르바메이트,
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-2-시클로프로필에틸카르바메이트,
(S)-tert-부틸 1-(6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트,
(S)-tert-부틸 1-(5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트,
(S)-tert-부틸 1-(5-(메틸술포닐)-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(4-옥소-3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-브로모-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-클로로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (5-클로로-3-(5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(8-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5,8-디클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5,8-디플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 시클로프로필(5,8-디클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-2-시클로프로필에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5,8-디클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-브로모-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-브로모-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(8-시아노-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(8-시아노-6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((8-시아노-6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-메틸부틸)카르바메이트;
(R)-tert-부틸 (1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-메틸부틸)카르바메이트;
(R)-tert-부틸 (1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(R)-tert-부틸 (1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(R)-tert-부틸 ((5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(6-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(4,5-디메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)부틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 (1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)부틸)카르바메이트;
(S)-tert-부틸 ((3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)카르바메이트; 및
(S)-tert-부틸 (1-(3-(5-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)카르바메이트.
C. n이 1이고, R1이 시아노이고, m이 0이고, R3이 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112015124326840-pct00043
NMP (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트 (255 mg, 0.58 mmol)의 용액에 시안화아연 (74 mg, 0.63 mmol) 및 (PPh3)4Pd (66 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤 하에 탈기하고, 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 수성 NaHCO3으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(5-시아노-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트 196 mg (87%)을 수득하였다. ES/MS 392.1 (M+H+).
D. 1개의 R1=시아노이고, 다른 R1, R2 및 R3이 다양한 것인 화학식 1의 화합물의 제조
(S)-tert-부틸 1-(5-시아노-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트;
(S)-tert-부틸 1-(5-시아노-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필카르바메이트;
실시예 2
화학식 2의 화합물의 제조
A. n이 1이고, R1이 클로로이고, m이 0이고, R3이 메틸인 화학식 2의 화합물의 제조
Figure 112015124326840-pct00044
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸카르바메이트 (1 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온을 수득하였다. ES/MS m/z = 301.7 (M+H+).
B. R1, R2 및 R3이 다양한 것인 화학식 2의 화합물의 제조
R1, R2 및 R3 치환기가 다양한 것인 실시예 2A 및 반응식 I에 기재된 절차에 따라, 다음을 포함하는 화학식 2의 다른 화합물을 제조하였다:
(S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노-2-시클로프로필에틸)-5-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-6-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(메틸술포닐)-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-클로로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-메톡시피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-3-(5-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-시클로프로필피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-8-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5,8-디클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5,8-디플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5,8-디클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노-2-시클로프로필에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5,8-디클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-아미노프로필)-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-6-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(4-메틸피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-2-(1-아미노프로필)-6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴;
(S)-2-(1-아미노-3-메틸부틸)-5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(R)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노-3-메틸부틸)-5-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(R)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(R)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(R)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-브로모-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노프로필)-5-브로모-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-브로모-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-아미노에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-6-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(4,5-디메틸피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노프로필)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-2-(1-아미노프로필)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-2-(1-아미노프로필)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노부틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(1-아미노부틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;
(S)-2-(아미노(시클로프로필)메틸)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온; 및
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-(5-아미노피리딘-3-일)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온.
실시예 3
화학식 3의 화합물의 제조
A. R4가 CN이고, X가 Cl인 화학식 3의 화합물 (2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴)의 제조
Figure 112015124326840-pct00045
수산화암모늄 (20 mL)을 실온에서 디옥산 (20 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (5.0 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (4.5 g)로서 수득하였다. 13H NMR (100 MHz, DMSO) 164.8, 162.6, 161.9, 115.8, 77.6. ES/MS m/z = 169.9 (M+H)+.
A. R3이 다양한 것인 화학식 3의 화합물의 제조
2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복스아미드; 및
5-클로로-6-플루오로피리미딘-2,4-디아민;
실시예 4
화학식 I의 화합물의 제조
A. n이 1이고, R1이 클로로이고, m이 0이고, R3이 메틸이고, R4가 시아노인 화학식 I의 화합물 (화합물 1)의 제조
Figure 112015124326840-pct00046
플루오린화칼륨 (138 mg, 2.38 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 6.0 mmol) 및 DMSO (3 mL) 중 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-클로로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (400 mg, 1.33 mmol) 및 2,4-디아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (237 mg, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC에 의해 5%-95% 물/아세토니트릴 (0.1%v/v 트리플루오로아세트산)로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 모으고, 동결건조시켜 (S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴의 표제 화합물을 고체 (479 mg)로서 수득하였다.
Figure 112015124326840-pct00047
B. R1, R2 및 R3이 다양한 것인 화학식 I의 화합물의 제조
하기를 포함하는 화학식 I의 다른 화합물을 제조하였다:
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 2).
Figure 112015124326840-pct00048
(S)-2,4-디아미노-6-((5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 3).
Figure 112015124326840-pct00049
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-2-시클로프로필에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 4).
Figure 112015124326840-pct00050
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 5).
Figure 112015124326840-pct00051
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-메틸-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 7).
Figure 112015124326840-pct00052
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-(메틸술포닐)-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 8).
Figure 112015124326840-pct00053
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(4-옥소-3-(피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 9).
Figure 112015124326840-pct00054
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 10).
Figure 112015124326840-pct00055
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 11).
Figure 112015124326840-pct00056
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 12).
Figure 112015124326840-pct00057
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-클로로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 13).
Figure 112015124326840-pct00058
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 14).
Figure 112015124326840-pct00059
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 15).
Figure 112015124326840-pct00060
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 16).
Figure 112015124326840-pct00061
(S)-2,4-디아미노-6-((5-클로로-3-(5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 17).
Figure 112015124326840-pct00062
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-4-옥소-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 18).
Figure 112015124326840-pct00063
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 19).
Figure 112015124326840-pct00064
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 20).
Figure 112015124326840-pct00065
(S)-2,4-디아미노-6-((5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 21).
Figure 112015124326840-pct00066
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(8-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 22).
Figure 112015124326840-pct00067
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5,8-디클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 23).
Figure 112015124326840-pct00068
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 24).
Figure 112015124326840-pct00069
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5,8-디플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 25).
Figure 112015124326840-pct00070
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 26).
Figure 112015124326840-pct00071
(S)-2,4-디아미노-6-((5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 27).
Figure 112015124326840-pct00072
(S)-2,4-디아미노-6-(시클로프로필(5,8-디클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 28).
Figure 112015124326840-pct00073
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-2-시클로프로필에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 29).
Figure 112015124326840-pct00074
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5,8-디클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 30).
Figure 112015124326840-pct00075
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 31).
Figure 112015124326840-pct00076
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 32).
Figure 112015124326840-pct00077
(S)-2,4-디아미노-6-((5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 33).
Figure 112015124326840-pct00078
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 34).
Figure 112015124326840-pct00079
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)프로필)-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 35).
Figure 112015124326840-pct00080
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 36).
Figure 112015124326840-pct00081
(S)-2,4-디아미노-6-((5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 37).
Figure 112015124326840-pct00082
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 38).
Figure 112015124326840-pct00083
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 39).
Figure 112015124326840-pct00084
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 40).
Figure 112015124326840-pct00085
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 41).
Figure 112015124326840-pct00086
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 42).
Figure 112015124326840-pct00087
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-6-플루오로-3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 43).
Figure 112015124326840-pct00088
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 44).
Figure 112015124326840-pct00089
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 45).
Figure 112015124326840-pct00090
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 46).
Figure 112015124326840-pct00091
(S)-2,4-디아미노-6-(1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 47).
Figure 112015124326840-pct00092
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 48).
Figure 112015124326840-pct00093
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-(메틸술포닐)-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 49):
Figure 112015124326840-pct00094
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 (화합물 50).
Figure 112015124326840-pct00095
(S)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3h)-온 (화합물 51).
Figure 112015124326840-pct00096
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 52).
Figure 112015124326840-pct00097
(S)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 53).
Figure 112015124326840-pct00098
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 54):
Figure 112015124326840-pct00099
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)프로필)-6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 55):
Figure 112015124326840-pct00100
(S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)메틸)-6-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-8-카르보니트릴 (화합물 56):
Figure 112015124326840-pct00101
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-메틸부틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 57).
Figure 112015124326840-pct00102
(R)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 110).
Figure 112015124326840-pct00103
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)-3-메틸부틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 58).
Figure 112015124326840-pct00104
(R)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 113).
Figure 112015124326840-pct00105
(S)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3h)-온;
(R)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 111).
Figure 112015124326840-pct00106
(R)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 112).
Figure 112015124326840-pct00107
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-브로모-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 60).
Figure 112015124326840-pct00108
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-브로모-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 61).
Figure 112015124326840-pct00109
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 62).
Figure 112015124326840-pct00110
(S)-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 63).
Figure 112015124326840-pct00111
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-브로모-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 64).
Figure 112015124326840-pct00112
(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 65):
Figure 112015124326840-pct00113
(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 66):
Figure 112015124326840-pct00114
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 67):
Figure 112015124326840-pct00115
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 68):
Figure 112015124326840-pct00116
(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 69):
Figure 112015124326840-pct00117
(S)-2,4-디아미노-6-(((5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 70):
Figure 112015124326840-pct00118
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 71):
Figure 112015124326840-pct00119
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 72):
Figure 112015124326840-pct00120
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 73):
Figure 112015124326840-pct00121
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-8-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 74):
Figure 112015124326840-pct00122
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 75):
Figure 112015124326840-pct00123
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(6-플루오로-3-(5-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 76):
Figure 112015124326840-pct00124
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-3-(4,5-디메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 77):
Figure 112015124326840-pct00125
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(5-클로로-3-(4,5-디메틸피리딘-3-일)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 78):
Figure 112015124326840-pct00126
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 79).
Figure 112015124326840-pct00127
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 80).
Figure 112015124326840-pct00128
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-8-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 81).
Figure 112015124326840-pct00129
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 82).
Figure 112015124326840-pct00130
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5,8-디클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 83).
Figure 112015124326840-pct00131
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 84).
Figure 112015124326840-pct00132
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 85).
Figure 112015124326840-pct00133
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)프로필)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 86).
Figure 112015124326840-pct00134
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 87).
Figure 112015124326840-pct00135
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 88).
Figure 112015124326840-pct00136
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 89).
Figure 112015124326840-pct00137
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 90).
Figure 112015124326840-pct00138
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 91):
Figure 112015124326840-pct00139
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 92):
Figure 112015124326840-pct00140
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 93):
Figure 112015124326840-pct00141
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 94):
Figure 112015124326840-pct00142
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 95):
Figure 112015124326840-pct00143
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 96):
Figure 112015124326840-pct00144
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 97):
Figure 112015124326840-pct00145
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 98):
Figure 112015124326840-pct00146
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(6-아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5,8-디클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 99):
Figure 112015124326840-pct00147
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 100).
Figure 112015124326840-pct00148
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 101).
Figure 112015124326840-pct00149
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)부틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 102).
Figure 112015124326840-pct00150
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)부틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 103).
Figure 112015124326840-pct00151
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)부틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 104).
Figure 112015124326840-pct00152
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-6-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)부틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 105).
Figure 112015124326840-pct00153
(S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (화합물 106).
Figure 112015124326840-pct00154
(S)-2,4-디아미노-6-(((3-(6-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-8-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)(시클로프로필)메틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 107).
Figure 112015124326840-pct00155
(S)-2,4-디아미노-6-((1-(3-(5-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 108). 부분입체이성질체의 ~11종의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112015124326840-pct00156
및
(S)-4-아미노-6-((1-(3-(5-아미노피리딘-3-일)-5-클로로-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 109). 부분입체이성질체의 ~11종의 혼합물로서 존재한다.
Figure 112015124326840-pct00157
C. n이 2이고, R1이 시아노이고, R1이 플루오로이고, m이 0이고, R3이 시클로프로필이고, R4가 클로로인 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112015124326840-pct00158
(S)-5-클로로-2-(1-((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-플루오로-3-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온 (141 mg, 0.3 mmol), Zn(CN)2 (40 mg, 0.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.03 mmol)를 NMP (3 mL) 중에 용해시켰다. 아르곤을 버블링시키고 (1분), 이어서 마이크로웨이브를 사용하여 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(시클로프로필((2,6-디아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)메틸)-8-플루오로-4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 59)을 수득하였다.
Figure 112015124326840-pct00159
실시예 5
화학식 I의 화합물의 특성화
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성을 특성화하고, 하기 구조를 갖는 화합물 X, Y 및 Z와 추가로 비교한다:
Figure 112015124326840-pct00160
PI3K 이소형의 효소적 활성은 시험된 화합물의 PI3K 이소형 선택성에 대한 억제 활성, 예컨대 PI3Kδ에 대한 활성을 결정하기 위해 측정하였다. 호염기구 활성화의 억제를 측정하는 세포 검정은 세포 검정에서 화합물의 효력을 평가하는데 사용하였다. 인간 간세포에서의 안정성은 또한 인간 대상체에서 시험된 화합물의 반감기를 평가하기 위해 측정하였다.
i. PI3K 이소형의 효소적 활성
표 1의 화합물 및 화합물 X, Y 및 Z의 존재 하에서 부류 I PI3K 이소형의 효소적 활성은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 검정을 사용하여 측정하였다. 생성물 3,4,5-이노시톨 트리포스페이트 분자 (PIP3)가 GRP-1 플렉스트린 상동성 도메인 단백질에 결합하는데 있어서 형광 표지된 PIP3과 경쟁하기 때문에, TR-FRET 검정을 사용하여 상기 생성물의 형성을 모니터링하였다. 표지된 형광단이 GRP-1 단백질 결합 부위로부터 대체되기 때문에, 포스파티딜이노시티드 3-포스페이트 생성물의 증가는 TR-FRET 신호를 감소시켰다.
부류 I PI3K 이소형을 이종이량체 재조합 단백질로서 발현시키고 정제하였다. TR-FRET 검정을 위한 모든 검정 시약 및 완충제는 밀리포어(Millipore)로부터 구입하였다. PI3K 이소형을 초기 비율 조건 하에 25 mM Hepes (pH 7.4), 및 2 X Km ATP (75-500 μM), 2 μM PIP2, 5% 글리세롤, 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% (v/v) Chaps, 1 mM 디티오트레이톨, 1% (v/v) DMSO의 존재 하에 각 이소형에 대한 하기 농도에서 검정하였다: PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ 25 내지 50 pM, 및 PI3Kγ 2 nM. 25℃에서 30분의 검정 반응 시간 후에, TR-FRET의 판독 전에 10 mM EDTA, 10 nM 표지된-PIP3, 및 35 nM 유로퓸 표지된 GRP-1 검출기 단백질의 최종 농도를 사용하여 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100μs 지연 및 500 μs 판독 윈도우) 상에서 반응을 종결시켰다.
데이터를 양성 (1μM 워트마닌) 및 음성 (DMSO) 대조군을 기준으로 정규화하였다. α, β, δ 및 γ IC50 값을 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 적합화로부터 계산하였다. 모든 IC50 값은 하나 초과의 값이 수득되는 경우에 기하 평균값을 나타낸다. IC50 값을 nM 단위로 보고하였다.
하기 표 2는 실시예에서의 화합물에 대한 PI3Kδ에 대해 수집된 IC50 값 (nM)을 요약한다. 표 2a는 동결보존된 인간 간세포에서 PI3Kβ에 대한 IC50 (nM) 값 및 반감기 (시간) 값을 요약한다.
<표 2> 대표적인 화합물에 대한 PI3Kδ IC50 값
Figure 112015124326840-pct00161
Figure 112015124326840-pct00162
<표 2a> 대표적인 화합물에 대한 PI3Kβ IC50 값 및 반감기 값
Figure 112015124326840-pct00163
ND: 결정되지 않음.
ii. 호염기구에 대한 활성
호염기구 활성화에 대한 효과는 약간 변형된 제조업체에 의해 제공된 프로토콜에 따라 플로우(Flow)2 캐스트(CAST)® 키트 (불만 래버로토리즈 아게(Buhlmann Laboratories AG), 스위스 바젤스트라쎄)를 사용하여 인간 전혈에서 측정하였다. 인간 전혈을 K2-EDTA 정맥천자 튜브 내로 수집하였다. 전혈 샘플을 DMSO (0.3% 최종) 또는 DMSO 중 화합물의 연속 희석물로 60분 동안 37℃에서 처리하였다. 이어서, 호염기구를 항-FcεRI mAb 또는 fMLP로 활성화시켰다. 항-FcεRI mAb를 사용하여 호염기구를 활성화시키기 위해; 50 μL의 전혈을 110 μL의 자극 완충제 (B-BAT-STB) 및 20 μl의 항-FcεRI (B-BAT-STCON)와 혼합하였다. 호염기구를 fMLP를 사용하여 활성화시키기 위해; 50 μL의 전혈을 80 μL의 자극 완충제 (B-BAT-STB) 및 50 μL의 fMLP (B-CCR-FMLP)와 혼합하였다. 자극 완충제를 음성 대조군으로 사용하였다. 이어서, 20 μL의 염색 시약 (항-인간 CD63-FITC 및 항-인간 CCR3-PE mAb의 조합물)을 각 튜브에 첨가하였다. 튜브를 부드럽게 혼합하고, 25분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 후속적으로, 2 mL의 용해 용액 (B-BAT-LYR)을 10분 동안 실온에서 첨가함으로써 적혈구를 용해시키고 고정시켰다. 세포를 스윙-아웃 로터에서 실온에서 10분 동안 1200 rpm에서 원심분리에 의해 펠릿화시켰다. 상청액을 흡인시키고, 세포 펠릿을 400 μL의 세척 완충제 중애 재현탁시켰다. 호염기구 활성화의 유동 세포측정 분석은 FC500MPL 유동 세포측정기 (베크만 쿨터 인크.(Beckman Coulter Inc.), 캘리포니아주 풀러툰) 상에서 수행하였다. CCR3-염색 및 측방 산란을 적용하여 고밀도의 CCR3을 발현시키는 적어도 200개의 호염기구를 게이팅하였다. 게이팅된 호염기구 집단 내 CD63 양성 세포의 퍼센트를 다양한 처리 군에서 결정하였고, 항-FcεRI mAb 또는 fMLP 자극을 100%로서 사용하는 비히클 대조군 (0.3% DMSO)에 대해 정규화하였다. 최종 화합물 농도는 첨가된 시약의 희석 효과를 보정하기 위해 조정하였다. EC50 값은 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 분석으로부터 계산되었다. 모든 EC50 값은 기하 평균 값을 나타냈고, nM의 단위로 보고되었다. 하기 표 3은 실시예에서 수집된 EC50 데이터를 요약한다.
iii. 간세포 안정성
본 검정은 LC/MC를 통해 모 약물 소멸을 모니터링함으로써 동결보존된 간세포에서의 인큐베이션 후에 시험 물품 (TA)의 대사 안정성을 평가하는데 사용되었다. TA는 1 백만개 간세포/mL를 사용하여 2 μM 기질에서 2중으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 37℃, 5% CO2 및 포화 습도에서 수행하였다. 샘플은 TA의 소멸을 모니터링하기 위해 0, 1, 2 및 4시간에 취하였고, 반감기 (t1/ 2)를 결정하였다. 하기 표 3은 실시예에서 수집된 인간 간세포 t1/2 값 (시간)을 요약한다.
하기 표 3에 사용된 기호는 하기와 같다:
Figure 112015124326840-pct00164
<표 3> 대표적인 화합물에 대한 EC50 및 반감기 값
Figure 112015124326840-pct00165
ND: 결정되지 않음.
상기 실시예로부터의 결과는 화학식 I의 특정 화합물이 화합물 X, Y 및 Z와 비교하여 인간 간세포에서의 보다 큰 안정성 및 보다 긴 반감기를 갖는 것을 나타낸다. 예로서, 하기 표 4는 화합물 1, X, Y 및 Z의 t1/2 및 EC50 값을 요약한다.
<표 4> EC50 및 반감기 값의 비교.
Figure 112015124326840-pct00166

Claims (59)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016095080755-pct00169

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 알킬 또는 알킬술포닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 모이어티는 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 시아노, 할로 또는 CONH2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1 또는 2이고;
    각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, 알킬 또는 알킬술포닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2가 독립적으로 할로, 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R3이 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 모이어티가 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R4가 시아노인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4알킬술포닐로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 할로, -NH2, C1-4알콕시, C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6시클로알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 -NH2, 플루오로, 클로로, 아이오도, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 수소, C1-4알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필부틸로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가 시아노, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 CONH2로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, m이 2인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, (S)-거울상이성질체인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, (R)-거울상이성질체인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 회전장애이성질체인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00170

    Figure 112015124529474-pct00171

    Figure 112015124529474-pct00172

    Figure 112015124529474-pct00173

    Figure 112015124529474-pct00174

    Figure 112015124529474-pct00175

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 회전장애이성질체.
  20. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는, 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암; 전립선암; 신암; 간세포성암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 흑색종; 신경내분비암; CNS 암; 뇌 종양; 신경교종; 역형성 핍지교종; 성인 다형성 교모세포종; 성인 역형성 성상세포종; 골암; 연부 조직 육종; 비소세포 폐암; 소세포 폐암; 결장암; 급성 림프구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 소림프구성 림프종 (SLL); 골수이형성 증후군 (MDS); 골수증식성 질환 (MPD); 만성 골수성 백혈병 (CML); 다발성 골수종 (MM); 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL); 불응성 iNHL; 비-호지킨 림프종 (NHL); 외투 세포 림프종 (MCL); 여포성 림프종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM); T-세포 림프종; B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL); T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL); B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL); 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환; 및 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)을 포함하는 공격성 림프종으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112016095080755-pct00176

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 시아노, 알킬 또는 알킬술포닐로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, -NH2, 알콕시, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 모이어티는 시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 시아노, 할로 또는 CONH2이다.
  21. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00177

    Figure 112015124529474-pct00178

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 회전장애이성질체.
  22. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00179

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00180

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00181

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00182

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00183

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00184

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00185

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00186

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00187

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서,
    Figure 112015124529474-pct00188

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00189

    Figure 112015124529474-pct00190

    Figure 112015124529474-pct00191

    Figure 112015124529474-pct00192

    Figure 112015124529474-pct00193

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 회전장애이성질체인 제약 조성물.
  33. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00194

    Figure 112015124529474-pct00195

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 그의 회전장애이성질체인 제약 조성물.
  34. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00196

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  35. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00197

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  36. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00198

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  37. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00199

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  38. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00200

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  39. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00201

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  40. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00202

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  41. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00203

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  42. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00204

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  43. 제20항에 있어서, 화합물이
    Figure 112015124529474-pct00205

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
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  53. 삭제
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Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
BR112015031475A2 (pt) * 2013-06-14 2017-07-25 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método para tratamento de uma doença ou condição, kit, e, uso de composto.
EP3046563B1 (en) 2013-09-22 2019-05-29 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds as pi3-kinase inhibitors
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3154960A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692267A1 (ru) 2014-06-13 2017-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
EA201692249A1 (ru) 2014-06-13 2017-05-31 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2015191743A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AP2016009661A0 (en) 2014-07-04 2016-12-31 Lupin Ltd Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
GB201506786D0 (en) * 2015-04-21 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic use
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
CN108430993A (zh) 2015-12-17 2018-08-21 吉利德科学公司 Tank-结合激酶抑制剂化合物
WO2017152062A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Gilead Sciences, Inc. Compositions and combinations of autotaxin inhibitors
KR102256497B1 (ko) 2016-03-05 2021-05-26 항저우 정샹 파마슈티컬즈 컴퍼니 리미티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유사체
US20170306050A1 (en) 2016-04-08 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
KR20190079713A (ko) 2016-06-13 2019-07-05 아이-맵 항-pd-l1 항체 및 이것의 사용
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
CA3032813A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Gilead Sciences, Inc. Cobicistat for use in cancer treatments
TW201815787A (zh) * 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CN108017641B (zh) * 2016-11-02 2021-01-05 深圳铂立健医药有限公司 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
US20180133212A1 (en) 2016-11-03 2018-05-17 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
WO2018097977A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of a phosphate complex of a bet inhibitor
MY188386A (en) 2017-01-24 2021-12-07 I Mab Biopharma Us Ltd Anti-cd73 antibodies and uses thereof
WO2018156901A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3054403A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
JP2021523151A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ホスホレックス、インコーポレイテッド 負の表面電荷を有するマイクロ粒子及びナノ粒子
EP4029868A1 (en) 2018-05-14 2022-07-20 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
MX2021000100A (es) 2018-07-13 2021-03-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de muerte programada-1 (pd-1)/ ligando de muerte programada 1 (pd-l1).
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
PE20220231A1 (es) 2019-06-25 2022-02-07 Gilead Sciences Inc Proteinas de fusion flt3l-fc y metodos de uso
CN114761041A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 吉利德科学公司 Hiv疫苗及其制备和使用方法
AR120096A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
KR20220085796A (ko) 2019-10-18 2022-06-22 포티 세븐, 인코포레이티드 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CA3153636A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
PE20230376A1 (es) 2019-12-24 2023-03-06 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa
IL295023A (en) 2020-02-14 2022-09-01 Jounce Therapeutics Inc Antibodies and fusion proteins that bind to ccr8 and their uses
CN115698009A (zh) 2020-05-01 2023-02-03 吉利德科学公司 抑制cd73的2,4-二氧代嘧啶化合物
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
CA3222595A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US20230046340A1 (en) 2021-06-23 2023-02-16 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
US20230183216A1 (en) 2021-10-28 2023-06-15 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023107954A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
US20230242508A1 (en) 2021-12-22 2023-08-03 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035075A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
ATE303997T1 (de) 1997-06-09 2005-09-15 Pfizer Prod Inc Chinazolin-4-on ampa antagonisten
ES2234662T3 (es) 1999-09-16 2005-07-01 Curis, Inc. Mediadores de rutas de señalizacion hedgehog, composiciones y usos relacionados con los mismos.
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
CA2388646C (en) 1999-10-27 2009-01-27 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
PT3029041T (pt) 2000-04-25 2020-05-13 Icos Corp Inibidores de fosfatidil-inositol 3-quinase delta humana
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
AU2003228283A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
SI1689724T1 (sl) 2003-11-25 2012-04-30 Novartis Ag Spojine kinazolinona kot sredstva proti raku
PT3153514T (pt) 2004-05-13 2021-06-25 Icos Corp Quinazolinonas como inibidoras da fosfatidilinositol 3-quinase delta humana
JP2008502666A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤としての置換キナゾロン類
US7939538B2 (en) 2004-06-28 2011-05-10 Amgen Inc. Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases
DE102005024017A1 (de) 2005-05-25 2006-11-30 Merck Patent Gmbh Chinazolinone
PL2139882T3 (pl) 2007-03-23 2014-05-30 Amgen Inc 3-podstawione pochodne chinoliny lub chinoksaliny i ich zastosowanie jako inhibitorów 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (pi3k)
US20110217300A1 (en) 2007-06-22 2011-09-08 Arqule, Inc. Quinazolinone Compounds and Methods of Use Thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
ES2598358T3 (es) 2009-02-13 2017-01-27 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina como inhibidores de PI3K quinasa
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201270013A1 (ru) 2009-06-25 2012-06-29 Амген Инк. Гетероциклические соединения и их применение
AU2010266064A1 (en) 2009-06-25 2012-01-19 Amgen Inc. 4H - pyrido [1, 2 - a] pyrimidin - 4 - one derivatives as PI3 K inhibitors
AU2010292198A1 (en) 2009-09-09 2012-04-05 Celgene Avilomics Research, Inc. PI3 kinase inhibitors and uses thereof
WO2011058113A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
AU2010330875B2 (en) 2009-12-18 2013-08-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2011075699A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
WO2011150156A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP2588467A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
US20130096134A1 (en) 2010-07-02 2013-04-18 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
TWI642670B (zh) * 2010-09-14 2018-12-01 伊塞利克斯公司 Ｐｉ３ｋ-德爾塔抑制劑以及其應用和生產方法
US8765773B2 (en) 2010-10-18 2014-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012061696A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013543000A (ja) 2010-11-17 2013-11-28 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
CA2822590A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
RU2014111823A (ru) * 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US9202145B2 (en) 2012-11-30 2015-12-01 Safety Management Services, Inc. System and method of determining material reaction or sensitivity using high-speed video frames
EP2941426B1 (en) * 2012-12-21 2018-06-13 Gilead Calistoga LLC Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2013364070B2 (en) 2012-12-21 2016-10-27 Gilead Calistoga Llc Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112015031475A2 (pt) * 2013-06-14 2017-07-25 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método para tratamento de uma doença ou condição, kit, e, uso de composto.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035075A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Current topics in medicinal chemistry, Bentham Science Publishers Ltd., 9(8), 738-753(2009.05.01.)

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