TW201521725A - 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 - Google Patents

Abstract

本文提供治療或預防癌症之方法，其包括向癌症患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺。

Description

使用TOR激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法

本申請案主張2013年4月17日申請之美國臨時申請案第61/813,100號及2013年11月25日申請之美國臨時申請案第61/908,389號之權益，該等案之全部內容以引用的方式併入本文中。

本文提供治療或預防癌症之方法，其包括向患有癌症之患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺。

異常蛋白磷酸化與疾病起因或結果之間的關係已被知曉超過20年。因此，蛋白激酶已成為極為重要的一類藥物標靶。參見Cohen,Nature,1：309-315(2002)。各種蛋白激酶抑制劑已在臨床上被用於治療各種疾病(如癌症及慢性炎性疾病，包括糖尿病及中風)。參見Cohen,Eur.J.Biochem.,268：5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease:The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。

蛋白激酶係催化蛋白質磷酸化並在細胞信號傳遞中起關鍵作用的一大酶家族。蛋白激酶可產生正或負調節作用，此取決於其目標蛋白。蛋白激酶參與調節細胞功能(諸如(但不限於)新陳代謝、細胞週期 進展、細胞黏著、血管功能、細胞凋亡及血管再生)之特定信號傳遞路徑。細胞信號傳遞之功能障礙已與諸多疾病有關，其中最常見的疾病包括癌症及糖尿病。信號轉導受細胞因子調控及信號分子與原癌基因及腫瘤抑制基因之關聯已得到充分證明。類似地，糖尿病及相關病症與蛋白激酶之失調水平之間的關聯亦已得到證明。參見(例如)，Sridhar等人.Pharmaceutical Research,17(11)：1345-1353(2000)。病毒感染及與其相關之病症亦與蛋白激酶之調控有關。Park等人.Cell 101(7)：777-787(2000)。

由於蛋白激酶調控幾乎每個細胞過程(包括新陳代謝、細胞增殖、細胞分化及細胞生存)，因此其等係治療干預各種疾病狀態中之受關注目標。例如，細胞週期控制及血管再生(其中蛋白激酶起重要作用)係與諸多疾病(例如(但不限於)癌症、炎性疾病、異常血管再生及與其相關之疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖症及疼痛)有關之細胞過程。

蛋白激酶已成為用於治療癌症之受關注目標。Fabbro等人.，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。已提出蛋白激酶參與人類惡性腫瘤發展可藉由以下方式發生：(1)基因組重排(例如，慢性骨髓性白血病中之BCR-ABL)；(2)產生組成型活性激酶之活性之突變，例如急性骨髓性白血病及胃腸瘤；(3)由致癌基因活化或腫瘤抑制功能損失所致的激酶活性失調，例如在具有致癌RAS之癌症中；(4)由過度表現所致之激酶活性失調，如在EGFR之情況下及(5)可促進瘤表型之發展及維持之生長因子的異位表現。Fabbro等人.，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。

闡明複雜的蛋白激酶路徑及各種蛋白激酶與激酶路徑之間的關係及相互作用的複雜性突出了開發可作為對多種激酶或多種激酶路徑具有有益活性之蛋白激酶調節劑、調控劑或抑制劑之藥劑的重要性。 因此，仍需要新穎的激酶調節劑。

名為mTOR(哺乳動物雷帕黴素靶蛋白)之蛋白質(亦稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)係含2549個胺基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已被證明為調節細胞生長及增殖之mTOR/PI3K/Akt路徑中的最關鍵蛋白質之一。Georgakis and Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1)：131-140(2006)。mTOR存在於兩種複合物mTORC1及mTORC2中。mTORC1對雷帕黴素類似物(如替西莫司(temsirolimus)或依維莫司(everolimus))敏感，而mTORC2在很大程度上對雷帕黴素不敏感。顯然，雷帕黴素不是TOR激酶抑制劑。若干mTOR抑制劑已經或正在針對癌症治療之臨床試驗中接受評估。替西莫司在2007年被批准用於腎細胞癌且西羅莫司(sirolimus)在1999年被批准用於預防腎移植排斥。依維莫司在2009年被批准用於在使用血管內皮生長因子受體抑制劑時惡化之腎細胞癌患者，在2010年被批准用於需要治療但不是手術切除候選者之患者之與結節性硬化症(TS)相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)，且在2011年被批准用於治療患有不可切除疾病、局部晚期疾病或轉移性疾病之患者之漸進性胰源性神經內分泌瘤(PNET)。仍需要可抑制mTORC1及mTORC2複合物兩者之TOR激酶抑制劑。

DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)係參與DNA雙股斷裂(DSB)修復之絲胺酸/蘇胺酸激酶。DSB被認為係最致命的DNA損傷且係內在發生或回應於電離輻射及化學療法而發生(評論見Jackson,S.P.,Bartek,J。The DNA-damage response in human biology and disease.Nature Rev 2009；461：1071-1078)。如果不修復，DSB將導致細胞週期停止及/或細胞死亡(Hoeijmakers,J.H.J.Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.Nature 2001；411：366-374；van Gent,D.C.,Hoeijmakers,J.H.,Kanaar,R.Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection.Nat Rev Genet 2001；2：196- 206)。為應對該損傷，細胞已發展出複雜機制來修復該等斷裂且此等機制可形成治療抗性之基礎。存在兩種用於修復DSB的主要途徑，非同源末端連接(NHEJ)及同源重組(HR)。NHEJ使DNA的斷裂末端集合在一起並在不參照另一模板的情況下使其等再結合(Collis,S.J.,DeWeese,T.L.,Jeggo P.A.,Parker,A.R.The life and death of DNA-PK.Oncogene 2005；24：949-961)。相反地，HR係依賴於姊妹染色半體之親近，該染色半體提供介導準確修復之模板(Takata,M.、Sasaki,M.S.、Sonoda,E.、Morrison,C.、Hashimoto,M.、Utsumi,H.，等人.Homologous recombination and non-homologous end-joining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells.EMBO J 1998；17：5497-5508；Haber,J.E.Partners and pathways repairing a double-strand break.Trends Genet 2000；16：259-264)。NHEJ修復大多數DSB。在NHEJ中，DSB係藉由結合DNA-PK之催化亞單位及然後使其活化之Ku蛋白加以識別。此導致末端加工酶、聚合酶及DNA連接酶IV之募集及活化(Collis,S.J.,DeWeese,T.L.,Jeggo P.A.,Parker,A.R.The life and death of DNA-PK.Oncogene 2005；24：949-961)。NHEJ係主要由DNA-PK控制且因此抑制DNA-PK係調節對外因誘導型DSB之修復反應之引人方法。缺乏NHEJ路徑組分之細胞在DSB修復方面有缺陷且對電離輻射及拓撲異構酶毒劑高度敏感(評論見Smith,G.C.M.,Jackson,S.P.The DNA-dependent protein kinase.Genes Dev 1999；13：916-934；Jeggo,P.A.,Caldecott,K.,Pidsley,S.,Banks,G.R.Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors.Cancer Res 1989；49：7057-7063)。DNA-PK抑制劑已被報導具有使癌細胞對治療誘導型DSB敏感之相同作用(Smith,G.C.M.,Jackson,S.P.The DNA-dependent protein kinase.Genes Dev 1999；13：916-934)。

布魯頓(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)係一種非受體酪胺酸激酶，其細胞表現受到限制，且主要限制在B淋巴細胞、單核細胞及肥大細胞或嗜鹼性粒細胞。BTK係B細胞受體(BCR)信號傳遞網絡之關鍵組分，且對B細胞發育至關重要。研究顯示，一些B細胞惡性腫瘤(包括B細胞非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤)係依賴於BCR信號傳遞，此表明中斷此信號傳遞可係一種有前景的治療機會。最近，已出現關於抑制脾酪胺酸激酶(SYK)及BTK(BCR信號傳遞路徑之兩種組分)之藥劑在各種B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHL)及CLL/SLL中具有臨床抗腫瘤反應之報導。

最近的臨床前研究已顯示，BTK係淋巴瘤生成路徑中(特別係在某些類型的DLBCL中)之一種重要的信號傳遞蛋白。最近的臨床研究已進一步顯示，來那度胺(lenalidomide)及某些BTK抑制劑在DLBCL及MCL中均展現活性。

本申請案之第2部分中任何參考文獻之引用或指出不應被理解為承認該參考文獻係本申請案之先前技術。

本文提供治療或預防癌症之方法，其包括向癌症患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺： 或其醫藥上可接受的鹽(在本文中統稱為「化合物AA」)。在一特定實施例中，化合物AA之苯磺酸鹽係用於本文所提供之組合物及方法 中。在一特定實施例中，化合物AA之游離鹼係用於本文所提供之組合物及方法中。

在某些實施例中，本文提供用於在具有慢性淋巴細胞性白血病之患者中實現完全反應(CR)、具有不完全骨髓恢復之完全反應(CRi)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)之國際慢性淋巴細胞性白血病研討會(IWCLL)反應定義之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在具有慢性淋巴細胞性白血病之患者中實現完全反應(CR)、具有不完全骨髓恢復之完全反應(CRi)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)之由國家癌症研究所(National Cancer Institute)資助的慢性淋巴細胞性白血病工作組(NCI-WG CLL)反應定義之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之非霍奇金氏淋巴瘤國際研討會標準(IWC)之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在多發性骨髓瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之多發性骨髓瘤國際統一反應標準(IURC)之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在實體瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之實體瘤反應評估標準(例如，RECIST 1.1)之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在***癌患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之***癌工作組2(PCWG2)標準之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在多形性膠質母細胞瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之神經腫瘤反應評估(RANO)工作組多形性膠質母細胞瘤之方法，其包括向該患者 投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。

在某些實施例中，本文提供用於提高癌症患者之無癌症進展生存期之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之化合物AA。

在某些實施例中，該TOR激酶抑制劑係文中所述之化合物。

本發明實施例可藉由參考實施方式及實例得到更充分的理解，且其等意欲舉例說明非限制性實施例。

圖1描繪化合物1在WSU-DLBCL2異種移植模型中之抗腫瘤活性。腫瘤抑制係作為各治療組之變化百分比顯示，且表示在第35天時接受化合物1治療的小鼠與接受媒劑治療的小鼠之平均腫瘤體積間之差異。在第35天，所有接受化合物1治療的小組之平均腫瘤體積顯著小於接受媒劑治療的對照組。在研究結束時的第35天，在10、3及1mg/kg之劑量水平下分別觀察到約51%、28%及22%的腫瘤體積減少量(TVR)。在接受化合物1治療的小鼠中未觀察到顯著的體重減輕。

圖2描繪化合物1與化合物A組合在WSU-DLCL2異種移植模型中之抗腫瘤活性。腫瘤抑制係作為各治療組之變化百分比顯示，且表示在第34天時接受化合物1及化合物A治療的小鼠與接受媒劑治療的小鼠之平均腫瘤體積間之差異。化合物1作為單藥治療時在10mg/kg下之腫瘤體積減小29%，其具有統計顯著性(p<0.001)。在第34天，化合物A作為單藥治療時在30mg/kg下之腫瘤體積減小30%，其具有統計顯著性(p<0.001)。化合物1與化合物A組合進一步使腫瘤體積減小至64%(p<0.001)。利用分數乘積法，確定化合物1與化合物A之組合在減小腫瘤體積方面具有協同效應。在使用邦費羅尼事後檢驗之雙因素ANOVA分析中，接受化合物1(10mg/kg)與化合物A(30mg/kg)之組合治療之動物之腫瘤體積在與僅接受任一藥劑治療之動物之腫瘤相比時 顯著(p<0.001)更小。在接受作為單一藥劑或呈組合之化合物1或化合物A治療的小鼠中未觀察到顯著體重減輕。

圖3描繪化合物1與化合物AA組合在WSU-DLCL2異種移植模型中之抗腫瘤活性。腫瘤抑制係作為各治療組之變化百分比顯示，且表示在第34天時接受化合物1及化合物AA治療的小鼠與接受媒劑治療的小鼠之平均腫瘤體積間之差異。化合物1作為單藥治療時在10mg/kg下之腫瘤體積減小29%，其具有統計顯著性(p<0.001)。化合物AA在50mg/kg(BID)下時未觀察到顯著抗腫瘤活性。接受化合物1與化合物AA之組合治療(同時投與)之動物之腫瘤體積在與媒劑對照組相比時減小39%。在利用邦費羅尼事後檢驗之雙因素ANOVA分析中，化合物1及化合物AA之該組合效應在與化合物1(10mg/kg)之單藥活性相比時並無顯著不同。在接受作為單一藥劑或呈組合之化合物1或化合物AA治療的小鼠中未觀察到顯著體重減輕。

定義

「烷基」係具有1至10個碳原子(通常1至8個碳原子，或在某些實施例中1至6個、1至4個或2至6個碳原子)之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈無環烴。代表性烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不飽和烷基之實例尤其包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH₃)、-CH=C(CH₃)₂、-C(CH₃)=CH₂、-C(CH₃)=CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)=CH₂、-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)及-CH₂C≡C(CH₂CH₃)。烷基可係經取代或未經取代。在某些實施例中，當描述文中所述之烷基「經取代」時，其等可經任何取代基或彼等見於本文所揭示之示例性 化合物及實施例中的取代基，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基、烷基胺基、羧基、硝基、氰基、硫醇、硫醚、亞胺、醯亞胺、脒、胍、烯胺、胺基羰基、醯胺基、膦醯基、膦、硫羰基、磺醯基、碸、磺醯胺、酮、醛、酯、脲、胺基甲酸酯、肟、羥胺、烷氧基胺、芳烷氧基胺、N-氧化物、肼、醯肼、腙、疊氮化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、氰酸酯、硫氰酸酯、B(OH)₂或O(烷基)胺基羰基取代。

「烯基」係具有2至10個碳原子，通常2至8個碳原子，且包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈無環烴。代表性直鏈及分支鏈(C₂-C₈)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基之雙鍵可係非共軛或共軛至另一不飽和基團。烯基可係未經取代或經取代。

「環烷基」係具有單一環或多個稠合或橋接環且具有3至10個碳原子之飽和或部分飽和環狀烷基，其可視需要經1至3個烷基取代。在某些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子的數量係3至5個、3至6個或3至7個。該環烷基包括(例如)單環結構，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等；或多環或橋接環結構，如金剛烷基等。不飽和環烷基之實例尤其包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環烷基可係經取代或未經取代。該經取代之環烷基包括(例如)環己酮等。

「芳基」係具有單環(例如，苯基)或多個稠合環(例如，萘基或蒽基)之6至14個碳原子的芳族碳環基團。在某些實施例中，芳基之環 部分包含6至14個碳，且在其他實施例中包含6至12個或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基等。芳基可係經取代或未經取代。短語「芳基」亦包括含有稠合環的基團，如稠合芳族-脂族環系統(例如，茚滿基、四氫萘基等)。

「雜芳基」係在雜芳族環系統中含有1至4個雜原子作為環原子之芳基環系統，其中剩餘原子係碳原子。在某些實施例中，雜芳基之環部分含有5至6個環原子，且在其他實施例中含有6至9個或甚至6至10個原子。適宜的雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，該雜芳基環系統係單環或雙環。非限制性實例包括(但不限於)諸如下列之基團：吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，異苯并呋喃-1,3-二亞胺)、吲哚基、氮雜吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹噁啉基及喹唑啉基。

「雜環基」係其中1至4個環碳原子獨立地經選自由O、S及N組成之群的雜原子置換之芳族(亦稱為雜芳基)或非芳族環烷基。在某些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他該等基團具有3至5個、3至6個或3至8個環成員。雜環基之任何環原子(即，雜環之任何碳原子或雜原子)亦可鍵結至其他基團。雜環基可係經取代或未經取代。雜環基包括不飽和、部分飽和及飽和環系統，例如：咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。短語雜環基包括稠合環種類，其包括彼等包含稠合芳族 及非芳族基團者，例如：苯并***基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]二氧環戊烯基。該短語亦包括含有雜原子之橋接多環環系統，例如(但不限於)奎寧環基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基(例如，四氫-2H-哌喃基)、四氫硫哌喃基、噁噻烷、二氧雜環己基(dioxyl)、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二硫雜環己烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二硫雜環己基(dihydrodithionyl)、高哌嗪基、奎寧環基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫雜環己烯基、苯并氧硫雜環己烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、***并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并***基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫***并吡啶基、及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或多次取代，例如(但不限於)經諸如彼等下文所列者之各種取代基2-、3-、4-、5- 或6-取代或二取代之吡啶基或嗎啉基。

「環烷基烷基」係式-烷基-環烷基之基團，其中烷基及環烷基係如上所定義。經取代之環烷基烷基可在烷基、環烷基或該基團之烷基及環烷基部分上經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基及環己基丙基。代表性經取代之環烷基烷基可經單取代或多次取代。

「芳烷基」係式-烷基-芳基之基團，其中烷基及芳基如上所定義。經取代之芳烷基可在烷基、芳基或該基團之烷基及芳基部分上經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苄基及苯乙基及稠合(環烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚滿基。

「雜環基烷基」係式-烷基-雜環基之基團，其中烷基及雜環基係如上所定義。經取代之雜環基烷基可在烷基、雜環基或該基團之烷基及雜環基部分上經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基、(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。

「鹵素」係氯、碘、溴或氟。

「羥烷基」係經一或多個羥基取代之上述烷基。

「烷氧基」係-O-(烷基)，其中烷基係如上所定義。

「烷氧基烷基」係-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基係如上所定義。

「胺」基係式-NH₂之基團。

「羥胺」基係式-N(R^#)OH或-NHOH之基團，其中R^#係如文中所定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基。

「烷氧基胺」基係式-N(R^#)O-烷基或-NHO-烷基之基團，其中R^#係如上所定義。

「芳烷氧基胺」基係式-N(R^#)O-芳基或-NHO-芳基之基團，其中R^#係如上所定義。

「烷基胺」基係式-NH-烷基或-N(烷基)₂之基團，其中各烷基係獨立地如上所定義。

「胺基羰基」係式-C(=O)N(R^#)₂、-C(=O)NH(R^#)或-C(=O)NH₂之基團，其中各R^#係如上所定義。

「醯胺基」係式-NHC(=O)(R^#)或-N(烷基)C(=O)(R^#)之基團，其中各烷基及R^#係獨立地如上所定義。

「O(烷基)胺基羰基」係式-O(烷基)C(=O)N(R^#)₂、-O(烷基)C(=O)NH(R^#)或-O(烷基)C(=O)NH₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「N-氧化物」基團係式-N⁺-O^-之基團。

「羧基」係式-C(=O)OH之基團。

「酮」基係式-C(=O)(R^#)之基團，其中R^#係如上所定義。

「醛」基係式-CH(=O)之基團。

「酯」基係式-C(=O)O(R^#)或-OC(=O)(R^#)之基團，其中R^#係如上所定義。

「脲」基係式-N(烷基)C(=O)N(R^#)₂、-N(烷基)C(=O)NH(R^#)、-N(烷基)C(=O)NH₂、-NHC(=O)N(R^#)₂、-NHC(=O)NH(R^#)或-NHC(=O)NH₂ ^#之基團，其中各烷基及R^#係獨立地如上所定義。

「亞胺」基係式-N=C(R^#)₂或-C(R^#)=N(R^#)之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「醯亞胺」基係式-C(=O)N(R^#)C(=O)(R^#)或-N((C=O)(R^#))₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「胺基甲酸酯」基係式-OC(=O)N(R^#)₂、-OC(=O)NH(R^#)、-N(R^#)C(=O)O(R^#)或-NHC(=O)O(R^#)之基團，其中各R^#係獨立地如上所 定義。

「脒」基係式-C(=N(R^#))N(R^#)₂、-C(=N(R^#))NH(R^#)、-C(=N(R^#))NH₂、-C(=NH)N(R^#)₂、-C(=NH)NH(R^#)、-C(=NH)NH₂、-N=C(R^#)N(R^#)₂、-N=C(R^#)NH(R^#)、-N=C(R^#)NH₂、-N(R^#)C(R^#)=N(R^#)、-NHC(R^#)=N(R^#)、-N(R^#)C(R^#)=NH或-NHC(R^#)=NH之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「胍」基係式-N(R^#)C(=N(R^#))N(R^#)₂、-NHC(=N(R^#))N(R^#)₂、-N(R^#)C(=NH)N(R^#)₂、-N(R^#)C(=N(R^#))NH(R^#)、-N(R^#)C(=N(R^#))NH₂、-NHC(=NH)N(R^#)₂、-NHC(=N(R^#))NH(R^#)、-NHC(=N(R^#))NH₂、-NHC(=NH)NH(R^#)、-NHC(=NH)NH₂、-N=C(N(R^#)₂)₂、-N=C(NH(R^#))₂或-N=C(NH₂)₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「烯胺」基係式-N(R^#)C(R^#)=C(R^#)₂、-NHC(R^#)=C(R^#)₂、-C(N(R^#)₂)=C(R^#)₂、-C(NH(R^#))=C(R^#)₂、-C(NH₂)=C(R^#)₂、-C(R^#)=C(R^#)(N(R^#)₂)、-C(R^#)=C(R^#)(NH(R^#))或-C(R^#)=C(R^#)(NH₂)之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「肟」基係式-C(=NO(R^#))(R^#)、-C(=NOH)(R^#)、-CH(=NO(R^#))或-CH(=NOH)之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「醯肼」基係式-C(=O)N(R^#)N(R^#)₂、-C(=O)NHN(R^#)₂、-C(=O)N(R^#)NH(R^#)、-C(=O)N(R^#)NH₂、-C(=O)NHNH(R^#)₂或-C(=O)NHNH₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「肼」基係式-N(R^#)N(R^#)₂、-NHN(R^#)₂、-N(R^#)NH(R^#)、-N(R^#)NH₂、-NHNH(R^#)₂或-NHNH₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「腙」基係式-C(=N-N(R^#)₂)(R^#)₂、-C(=N-NH(R^#))(R^#)₂、-C(=N- NH₂)(R^#)₂、-N(R^#)(N=C(R^#)₂)或-NH(N=C(R^#)₂)之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「疊氮」基係式-N₃之基團。

「異氰酸酯」基係式-N=C=O之基團。

「異硫氰酸酯」基係式-N=C=S之基團。

「氰酸酯」基係式-OCN之基團。

「硫氰酸酯」基係式-SCN之基團。

「硫醚」基係式-S(R^#)之基團，其中R^#係如上所定義。

「硫羰基」係式-C(=S)(R^#)之基團，其中R^#係如上所定義。

「亞磺醯基」係式-S(=O)(R^#)之基團，其中R^#係如上所定義。

「碸」基係式-S(=O)₂(R^#)之基團，其中R^#係如上所定義。

「磺醯胺基」係式-NHSO₂(R^#)或-N(烷基)SO₂(R^#)之基團，其中各烷基及R^#係如上所定義。

「磺醯胺」基係式-S(=O)₂N(R^#)₂或-S(=O)₂NH(R^#)或-S(=O)₂NH₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「膦酸酯」基係式-P(=O)(O(R^#))₂、-P(=O)(OH)₂、-OP(=O)(O(R^#))(R^#)或-OP(=O)(OH)(R^#)之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

「膦」基係式-P(R^#)₂之基團，其中各R^#係獨立地如上所定義。

當文中所述之基團(烷基除外)被描述為「經取代」時，其等可經任何適當的一或多個取代基取代。取代基之示例性實例係彼等見於文中所揭示之示例性化合物及實施例中者，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞磺醯基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧 化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)₂、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可係單環或稠合或非稠合多環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)；或雜環基，其可係單環或稠合或非稠合多環(例如，吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷基氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。

如文中所使用，術語「醫藥上可接受的鹽」係指由醫藥上可接受的非毒性酸或鹼(包括無機酸及鹼，及有機酸及鹼)製得的鹽。適宜的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得的金屬鹽或由離胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因製得之有機鹽。適宜的非毒性酸包括(但不限於)無機及有機酸，如乙酸、藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸(benzenesulfonic或besylate)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、榖胺酸、羥乙酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定非毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。特定鹽之實例因此包括鹽酸鹽及甲磺酸鹽。其他係此項技術中所熟知，參見(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing, Easton PA(1995)。

如文中所使用且除非另外指出，否則術語「籠形物」意指TOR激酶抑制劑或其鹽係呈包含其中截留有客體分子(例如，溶劑或水)之空間(例如，通道)之晶格形式或其中TOR激酶抑制劑係客體分子之晶格形式。

如文中所使用且除非另外指出，否則術語「溶劑化物」意指另外包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量的溶劑之TOR激酶抑制劑或其鹽。在一實施例中，該溶劑化物係水合物。

如文中所使用且除非另外指出，否則術語「水合物」意指另外包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量的水之TOR激酶抑制劑或其鹽。

如文中所使用且除非另外指出，否則術語「前藥」意指可在生物條件下水解、氧化或另外反應(活體外或活體內)以提供活性化合物(尤其係TOR激酶抑制劑)之TOR激酶抑制劑衍生物。前藥的實例包括(但不限於)TOR激酶抑制劑之衍生物及代謝物，其包括生物可水解部分，如生物可水解醯胺、生物可水解酯、生物可水解胺基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解醯脲及生物可水解磷酸酯類似物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物的前藥係羧酸之低碳數烷基酯。羧酸酯係方便藉由酯化分子上所存在之任何羧酸基團而形成。前藥通常可利用熟知方法製得，例如彼等由Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham編輯，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編輯，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所描述之方法。

如文中所使用且除非另外指出，否則術語「立體異構體」或「立體異構體純的」意指TOR激酶抑制劑之一種立體異構體，其實質上不含該化合物之其他立體異構體。例如，具有一個對掌性中心之立 體異構體純的化合物將實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構體純的化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構體純的化合物包含大於約80重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約20重量%之該化合物之其他立體異構體，大於約90重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約10重量%之該化合物之其他立體異構體，大於約95重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約5重量%之該化合物之其他立體異構體，大於約97重量%之該化合物之一種立體異構體及小於約3重量%之該化合物之其他立體異構體。TOR激酶抑制劑可具有對掌性中心，且可以外消旋物、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物形式存在。所有該等異構體形式係包含在本文所揭示之實施例中，包括其混合物。該等TOR激酶抑制劑的立體異構體純形式的用途，以及彼等形式之混合物的用途係涵蓋於本文所揭示之實施例中。例如，包含等量或非等量特定TOR激酶抑制劑之對映異構體的混合物可用於本文所揭示之方法及組合物中。此等異構體可以不對稱方法合成或利用標準技術如對掌性管柱或對掌性離析劑來離析。參見(例如)Jacques,J.，等人.，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.，等人.，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。

亦應注意，該等TOR激酶抑制劑可包括E及Z型異構體或其混合物，以及順式及反式異構體或其混合物。在某些實施例中，該等TOR激酶抑制劑係單離成順式或反式異構體。在其他實施例中，該等TOR激酶抑制劑係順式及反式異構體之混合物。

「互變異構體」係指化合物之相互平衡的異構體形式。該等異 構體形式之濃度將取決於該化合物所處的環境且可根據(例如)該化合物是固體還是呈有機或水溶液形式而不同。例如，在水溶液中，吡唑可呈現以下異構體形式，其等係稱為彼此的互變異構體：

熟習此項技術者容易理解各種官能基及其他結構可呈現互變異構性，且TOR激酶抑制劑之所有互變異構體係在本發明之範圍內。

亦應注意，TOR激酶抑制劑中之一或多個原子可包含非天然比例之原子同位素。例如，該等化合物可經放射性同位素(例如：氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)、硫-35(³⁵S)或碳-14(¹⁴C))放射性標記或可同位素富集(例如)氘(²H)、碳-13(¹³C)或氮-15(¹⁵N)。如文中所使用，「同位素異數體」係同位素富集化合物。術語「同位素富集」係指原子的同位素組成不同於該原子之天然同位素組成。「同位素富集」亦可指含有至少一個同位素組成不同於天然同位素組成之原子的化合物。術語「同位素組成」係指指定原子所存在之各同位素之量。放射性標記及同位素富集化合物可用作治療劑，例如，癌症及炎症治療劑、研究試劑(例如，結合分析試劑)及診斷劑(例如，活體內顯影劑)。文中所述之TOR激酶抑制劑之所有同位素變體，無論是否為放射性，皆意欲涵蓋於本文所提供之實施例之範圍內。在某些實施例中，提供TOR激酶抑制劑之同位素異數體，例如，該等同位素異數體係氘、碳-13或氮-15富集型TOR激酶抑制劑。

應注意，若描繪的結構與該結構之名稱之間存在差異，則更多以描繪的結構為準。

文中所使用之「治療」意指完全或部分緩解癌症或與癌症有關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀之進一步發展或惡化。

文中所使用之「預防」意指完全或部分防止癌症或其症狀之發 作、復發或擴散。

連同TOR激酶抑制劑化合物AA一起使用之術語「有效量」意指能夠完全或部分緩解與癌症有關之症狀，或減緩或阻止彼等症狀之進一步發展或惡化，或治療或預防患癌症或有患癌症風險之個體之癌症的單獨或組合用量。例如醫藥組合物中之TOR激酶抑制劑或化合物AA之有效量可係將實現所需效果之含量；例如，在用於經口及非經腸投與之單位劑量中為約0.005mg/kg個體體重至約100mg/kg患者體重。

術語「癌症」包括(但不限於)血源性腫瘤及實體瘤。血源性腫瘤包括淋巴瘤、白血病及骨髓瘤。淋巴瘤及白血病係出現在白血球細胞中之惡性腫瘤。術語「癌症」亦係指以可侵襲周圍組織及轉移至新的身體部位之細胞增殖為特徵之各種惡性腫瘤中的任一者。良性及惡性腫瘤均係根據其等所位於之組織的類型來分類。例如，纖維瘤係纖維結締組織之腫瘤，而黑色素瘤係色素(黑色素)細胞之異常生長。起源於上皮組織(例如皮膚、支氣管及胃中的上皮組織)之惡性腫瘤係稱為癌。發現於(例如)乳腺、***及結腸中之上皮腺組織之惡性腫瘤係稱為腺癌。結締組織(例如，肌肉、軟骨、淋巴組織及骨組織)之惡性生長係稱為肉瘤。藉由轉移過程，腫瘤細胞遷移至身體之其他區域可在遠離初始出現部位之區域引起腫瘤。骨組織係惡性腫瘤轉移之最有利部位之一，其出現在所有癌症病例的約30%中。在惡性腫瘤中，肺癌、乳癌、***癌等尤其有可能轉移至骨中。

在腫瘤、癌症、腫瘤生長或腫瘤細胞生長的情況下，抑制作用尤其可藉由原發或繼發性腫瘤之延遲出現、原發或繼發性腫瘤之減緩發展、原發或繼發性腫瘤之發生減少、疾病繼發效應減緩或嚴重度降低、腫瘤生長停止及腫瘤消退來評估。在極端情況下，完全抑制在文中係稱為預防或化學預防。就此而言，術語「預防」包括完全防止臨 床顯著瘤形成的發作或防止風險個體之瘤形成之臨床前顯著階段的發作。此定義亦意欲包括防止轉化成惡性細胞或阻止或逆轉惡化前細胞發展成惡性細胞。此包括預防性治療彼等具有發展成瘤形成之風險的個體。

本文所使用之術語「難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤」之定義為使用含抗CD-20抗體方案(例如含利妥昔單抗(Rituximab)方案)進行治療(i)而未實現對療法之至少部分反應或(ii)在治療的6個月內惡化之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。

本文所使用之術語「復發性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤」之定義為在使用含抗CD-20抗體方案(例如含利妥昔單抗方案)之治療後6個月後、在實現對療法之部分反應或完全反應後惡化之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。

一般技術者將瞭解，稱為「B細胞淋巴瘤」之疾病係作為一系列疾病或失調症而存在。雖然有時從「侵襲性」B細胞淋巴瘤或「惰性」B細胞淋巴瘤的角度論述該系列B細胞淋巴瘤，但一般技術者將瞭解，被稱為惰性之B細胞淋巴瘤可發展並變成侵襲性B細胞淋巴瘤。反之，B細胞淋巴瘤之侵襲形式可降級為B細胞淋巴瘤之惰性或穩定形式。所提及的是熟習此項技術者通常所理解之惰性及侵襲性B細胞淋巴瘤，其中認為此等特性具有內在動態性且取決於個體的特定狀況。

如文中所使用且除非另外指定，否則術語「與...組合」包括同時、一併或依序投與兩種或更多種治療劑，此無特定時間限制，除非另外指出。在一實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與。在一實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與，並另外與抗-CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®、Biogen Idec/Genentech或MabThera^®、Hoffmann-La Roche))組合投與。在一實 施例中，該等藥劑係同時存在於細胞中或個體的體內或同時發揮其生物或治療效應。在一實施例中，該等治療劑係在相同組合物或單位劑型中。在其他實施例中，該等治療劑係在不同組合物或單位劑型中。在某些實施例中，第一藥劑可在投與第二治療劑之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)，基本上與之同時或在其之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週以後)投與或以其任何組合方式投與。例如，在一實施例中，該第一藥劑可在該第二治療劑之前(如1週前)投與。在另一實施例中，該第一藥劑可在該第二治療劑之前(如1天前)投與，且然後與該第二治療劑同時投與。

文中所使用之術語「患者」及「個體」包括動物，其包括(但不限於)諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠之動物，在一實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一實施例中，「患者」或「個體」係患有癌症之人類。

就癌症而言，抑制作用尤其可藉由疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發性腫瘤之減少、腫瘤相關症狀之減輕、腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，如彼等導致類癌症候群者)之抑制、原發性或繼發性腫瘤之延遲出現、原發性或繼發性腫瘤之減緩發展、原發性或繼發性腫瘤之發生減少、疾病繼發效應減緩或嚴重度降低、腫瘤生長停止及腫瘤消退、疾病進展時間(TTP)增加、無進展生存期(PFS)增加、總生存期(OS)增加來評估。文中所用之OS意指自隨機分組至因任何原因導致死亡之時間，且係在意圖治療群體中測得。文中所用之TTP意指自隨機分組至出現客觀腫瘤進展之時間；TTP不包括死亡。如文 中所使用，PFS意指自隨機分組至出現客觀腫瘤進展或死亡之時間。在一實施例中，PFS率將利用Kaplan-Meie估計值來計算。在極端情況下，完全抑制在文中係稱為預防或化學預防。就此而言，術語「預防」包括完全防止臨床顯著癌症的發作或防止癌症之臨床前顯著階段的發作。此定義亦意欲包括防止轉化成惡性細胞或阻止或逆轉惡化前細胞發展成惡性細胞。此包括預防性治療彼等具有發展成癌症之風險的個體。

在某些實施例中，淋巴瘤之治療可藉由非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)國際研討會標準(IWC)(參見Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等人.Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma.J.Clin.Oncol：2007：(25)579-586)，使用下文所示之反應及終點定義加以評估：

縮寫：CR：完全緩解；FDG：[¹⁸F]氟去氧葡萄糖；PET：正子發射斷層攝影術；CT：電腦斷層攝影術；PR：部分緩解；SPD：直徑乘積總和；SD：穩定疾病；PD：漸進性疾病。

縮寫：CR：完全緩解；PR：部分緩解

在一實施例中，淋巴瘤之終點係臨床效益之證據。臨床效益可反映生活品質之提高或患者症狀、輸血要求、頻繁感染或其他參數之減少。此終點中亦可使用至淋巴瘤相關症狀再現或惡化之時間。

在某些實施例中，CLL之治療可藉由CLL國際研討會指南(參見 Hallek M、Cheson BD、Catovsky D等人，Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia：a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines.Blood,2008；(111)12：5446-5456)，使用其中所示之反應及終點定義(具體如下所示)加以評估：

A組標準限定腫瘤負荷；B組標準限定造血系統(或骨髓)之功能。CR(完全緩解)：必須滿足所有標準且患者必須無與疾病相關之全身症狀；PR(部分緩解)：必須滿足A組標準中之至少兩者加B組標準中之一者；SD係無漸進性疾病(PD)且未能達到至少一種PR；PD：必須滿足上述A組或B組標準中之一者。多個淋巴結之乘積之總和(藉由臨床試驗中之CT掃描或藉由全科診療中之身體檢查加以評估)。就某些反應類別而言，此等參數係不相關。

在某些實施例中，多發性骨髓瘤之治療可藉由多發性骨髓瘤國際統一反應標準(IURC)(參見Durie BGM、Harousseau J-L、Miguel JS等人.International uniform response criteria for多發性骨髓瘤.Leukemia,2006；(10)10：1-7)，使用下文所示之反應及終點定義加以評估：

縮寫：CR：完全反應；FLC：游離輕鏈；PR：部分反應；SD：穩定疾病；sCR：嚴格完全反應；VGPR：極佳部分反應；^a在任何新療法開始前，所有反應子類需要兩次連續評估；若進行放射攝影研究，則所有反應子類亦需要漸進性或新發骨病灶的未知證據。放射攝影研究無需滿足此等反應要求；^b不需要藉由重複骨髓活組織檢查來確認；^c有/無無性繁殖細胞係基於κ/λ比而定。藉由免疫組織化學法及/或免疫螢光法測得之異常κ/λ比需要至少100個漿細胞進行分析。反映異常無性繁殖存在之異常比例係κ/λ>4：1或<1：2。^d可測量疾病係由以下測量值中之至少一者界定：骨髓漿細胞30%；血清M-蛋白1g/dl(10gm/l)[10g/l]；尿M-蛋白200mg/24h；血清FLC分析：受累FLC含量10mg/dl(100mg/l)；前提為血清FLC比例異常。

在某些實施例中，癌症之治療可藉由實體瘤反應評估標準(RECIST 1.1)(參見Thereasse P.等人.New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors.J.of the National Cancer Institute；2000；(92)205-216及Eisenhauer E.A.、Therasse P.、Bogaerts J.等人.New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline(1.1版本).European J.Cancer；2009；(45)228-247)加以評估。目標及非目標病灶之腫瘤反應與出現或不出現新病灶之所有可能組合之總體反應係如下所示：

CR=完全反應；PR=部分反應；SD=穩定疾病；及PD=漸進性疾病。

就目標病灶之評估而言，完全反應(CR)係所有目標病灶之消失，部分反應(PR)係目標病灶最長直徑之總和減小至少30%(以基線最長直徑總和作為參照)，漸進性疾病(PD)係目標病灶最長直徑之總和增加至少20%(以自治療開始之後所記錄之最長直徑最小總和作為參照)或出現一或多個新病灶，且穩定疾病(SD)係既未充分縮小至達到部分反應，亦未充分增加至達到漸進性疾病(以自治療開始之後的最長直徑最小總和作為參照)。

就非目標病灶之評估而言，完全反應(CR)係所有非目標病灶之消失及腫瘤標記物含量之標準化；不完全反應/穩定疾病(SD)一或多個非目標病灶之持續及/或腫瘤標記物含量維持在正常限值之上，且漸進性疾病(PD)係一或多個新病灶之出現及/或現有非目標病灶之明確進展。

下文所述之程序、慣例及定義提供用於實施神經腫瘤反應評估(RANO)工作組關於高度神經膠質瘤反應標準之建議(Wen P.、Macdonald,DR.、Reardon,DA.等人.Updated response assessment criteria for highgrade gliomas：Response assessment in neuro-oncology working group.J Clin Oncol 2010；28：1963-1972)的指導。RANO標準 針對時間點反應(TPR)標準之主要修改可包括添加操作慣例以界定糖皮質激素劑量之變化及移除個體的臨床惡化組分以專注於客觀放射學評估。基線MRI掃描係定義為在手術後休息期結束時於再開始化合物治療之前進行的評估。該基線MRI係用作評估完全反應(CR)及部分反應(PR)之參照。然而，於基線或後續評估中獲得之最小SPD(垂直直徑乘積總和)將被指定為最低點評估並用作測定進展之參照。在任何由方案所定義之MRI掃描前的5天內，個體不接受糖皮質激素或接受穩定劑量的糖皮質激素。穩定劑量之定義為MRI掃描前連續5天之相同日劑量。若規定的糖皮質激素劑量在基線掃描前的5天內有變化，則需要在糖皮質激素使用符合上述標準下進行新的基線掃描。將使用以下定義。

可測量病灶：可測量病灶係可經二維測量之對比增強病灶。測量值係由最大增強腫瘤直徑(亦稱為最長直徑，LD)組成。最大垂直直徑係在相同影像上加以測量。二維測量之十字線應交叉且計算此等直徑之乘積。

最小直徑：其中截面為5mm並具有1mm略過之T1加權影像。可測量病灶之最小LD係設定為5mm x 5mm。可能要求具有更大直徑以列入及/或指定為目標病灶。在基線後，變得小於最低測量要求或不再適合二維測量之目標病灶之低於5mm的各直徑將被記錄為5mm默認值。消失的病灶將被記錄為0mm x 0mm。

多中心病灶：被視為多中心(與連續性相反)的病灶係其中在兩個(或更多個)病灶之間存在正常介入性腦組織的病灶。就為增強性離散病灶之多中心病灶而言，方法係單獨測量符合納入標準之各增強病灶。若在兩個(或更多個)病灶之間無正常腦組織，則其等將被視為相同病灶。

不可測病灶：所有不符合如上所定義之可測量疾病標準之病灶 以及所有非增強及其他確實不可測量的病灶將被視為不可測病灶。不可測病灶包括小於指定最小直徑(即，小於5mm x 5mm)之增強性病灶、非增強病灶(例如，如在T1加權造影後、T2加權或流體衰減反轉恢復[FLAIR]影像上所見)、出血性或主要囊性或壞死性病灶及軟腦膜腫瘤。出血性病灶經常具有可能被誤解為增強性腫瘤之內在T1加權高信號，且因此可檢查造影前T1加權影像以排除基線或間隔亞急性出血。

在基線下，病灶的分類方式如下：目標病灶：可選擇至多5個可測量病灶作為代表個體疾病之目標病灶，其中各目標病灶的測量值為至少10mm x 5mm；非目標病灶：所有其他病灶，包括所有不可測病灶(包括質量效應及T2/FLAIR檢查結果)及任何未被選作目標病灶之可測量病灶。在基線下，目標病灶將如可測量病灶之定義中所述來測量，且所有目標病灶之SPD將經測定。將記錄所有其他病灶之存在。在所有治療後評估中，將保持目標病灶及非目標病灶之病灶基線分類且將以一致方式經時記錄及描述病灶(例如，在原始文件及eCRF上以相同順序記錄)。在研究持續期間，所有可測量及不可測病灶必須使用與在基線下相同的技術加以評估(例如，應在相同MRI掃描儀上或至少使用相同磁強度使個體成像)以降低解釋變化的困難。在各評估中，將測量目標病灶並計算SPD。將定性評估非目標病灶且若存在新病灶，則將單獨進行記錄。在各評估中，將測定目標病灶、非目標病灶及新病灶之時間點反應。即使僅評估了病灶子群，亦可證實腫瘤進展。然而，除非觀察到進展，否則只有在評估所有病灶後才可確定客觀狀態(穩定疾病、PR或CR)。

對CR及PR之總體時間點反應之確認評估將在下一次計劃評估中進行，但如果掃描間隔小於28天，則可不進行確認。包含確認要求的最佳反應將源自該一系列時間點。

在某些實施例中，癌症之治療可藉由在用TOR激酶抑制劑治療之前、期間及/或之後循環血細胞及/或腫瘤細胞及/或皮膚活組織切片或腫瘤活組織切片/抽出物中之S6RP、4E-BP1、AKT及/或DNA-PK之磷酸化抑制作用來評估。例如，在B細胞、T細胞及/或單核細胞中評估S6RP、4E-BP1、AKT及/或DNA-PK之磷酸化抑制作用。在其他實施例中，癌症之治療可藉由在用TOR激酶抑制劑治療之前、期間及/或之後皮膚樣本及/或腫瘤活組織切片/抽出物中之DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)活性之抑制作用來評估，例如藉由評估作為DNA損傷路徑之生物標記物之pDNA-PK S2056的含量。在一實施例中，用UV光照射該皮膚樣本。

在極端情況下，完全抑制在文中係稱為預防或化學預防。就此而言，術語「預防」包括完全防止臨床顯著癌症的發作或防止癌症之臨床前顯著階段的發作。此定義亦意欲包括防止轉化成惡性細胞或阻止或逆轉惡化前細胞發展成惡性細胞。此包括預防性治療彼等具有發展成癌症之風險的個體。

如本文中所使用，術語「抗體(antibody)」係指可結合至抗原決定基之多肽。在一些實施例中，抗體係全長抗體。在一些實施例中，抗體小於全長(亦即抗體片段)但包含至少一個結合位點。在一些此等實施例中，該結合位點包含至少一條及較佳至少兩條具有抗體可變區結構之序列。在一些實施例中，術語「抗體」涵蓋具有與免疫球蛋白結合域同源或大體上同源之結合域之任何蛋白質。在特定實施例中，術語「抗體」涵蓋具有與免疫球蛋白結合域顯示至少70%、至少80%、至少99%、至少85%、至少90%或至少95%同一性之結合域之多肽。在一些實施例中，該抗體係具有與免疫球蛋白結合域顯示至少99%同一性之結合域之任何蛋白質。本發明抗體多肽可藉由任何可用方式製備，包括例如自天然來源或抗體文庫分離、在宿主系統中或用 宿主系統重組生產、化學合成等或其組合。在一些實施例中，抗體係單株抗體或多株抗體。在一些實施例中，抗體可係任何免疫球蛋白類(包括人類類別IgG、IgM、IgA、IgD及IgE之任一者)之成員。在某些實施例中，抗體係IgG免疫球蛋白類之成員。在一些實施例中，術語「抗體」係指具有結合至所欲抗原決定基能力之抗體之任何衍生物。 在一些實施例中，抗體片段包含多條(例如)藉由二硫鍵連接在一起之鏈。在一些實施例中，抗體係人類抗體。在一些實施例中，抗體係人源化抗體。在一些實施例中，人源化抗體包括含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列之嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或抗體片段(Fv、Fab、Fab’、F(ab’)₂或抗體之其他抗原結合子序列)。在一些實施例中，人源化抗體係其中來自接受者互補決定區(CDR)之殘基為來自具有所需特異性、親和性及能力之非人類物種(供者抗體)(諸如小鼠、大鼠或兔子)之CDR之殘基所置換之人類免疫球蛋白(接受者抗體)。在特定實施例中，用於本發明中之抗體結合至CD20之特定抗原決定基。在一些實施例中，抗CD20抗體所結合之CD20之抗原決定基包括例如170ANPS173(Binder等人，Blood 2006,108(6)：1975-1978)、FMC7(Deans等人，Blood 2008,111(4)：2492)、Rp5-L及Rp15-C(CD20之模擬抗原決定基)(Perosa等人，J.Immunol.2009,182：416-423)、182YCYSI185(Binder等人，Blood 2006,108(6)：1975-1978)及WEWTI(182YCYSI185之擬似物)(Binder等人，Blood 2006,108(6)：1975-1978)。在一些實施例中，抗CD20抗體針對CD20之抗原決定基之結合親和力(Kd)小於12nM、小於11nM、小於10nM、小於9nM、小於8nM、小於7nM、小於6nM、小於5nM、小於4nM、小於3nM、小於2nM或小於1nM。

如本文中所使用，術語(例如，核准參考產品/生物藥物(諸如蛋白質治療物、抗體等)之)「生物相似藥物」係指類似於參考產品之生 物產品，依據係得自以下之數據(a)證實該生物產品與該參考產品高度相似但臨床無活性組分存在較小差異之分析研究；(b)動物研究(包括評估毒性)；及/或(c)足以證實在一或多種批准及意欲使用該參考產品以及尋求批准之適宜使用條件下之安全性、純度及效力(例如，該生物產品與該參考產品之產品安全性、純度及效力之間無臨床意義上的差異)之臨床研究(包括評估免疫原性及藥代動力學或藥效學)。

在一些實施例中，生物相似的生物產品及參考產品利用推薦標籤中所規定、推薦或建議之使用條件之作用機制，但利用程度僅限於該參考產品之已知作用機制。在一些實施例中，針對該生物產品之推薦標籤中所規定、推薦或建議之使用條件先前已針對該參考產品予以批准。在一些實施例中，該生物產品之投與途徑、劑型及/或優勢與該參考產品相同。在一些實施例中，製造、加工、包裝或容納該生物產品之設備滿足旨在確保該生物產品依然安全、純淨及有效之標準。該參考產品可在美國、歐洲或日本中之至少一者得到批准。生物相似藥物可係具有與市售抗體相同之一級胺基酸序列，但可在不同細胞類型中製得或藉由不同生產、純化或調配方法製得之目前已知的抗體。

TOR激酶抑制劑

本文所提供之化合物通常係稱為「TOR激酶抑制劑」。在一態樣中，該等TOR激酶抑制劑不包括雷帕黴素或雷帕黴素類似物(rapalog)。

在一實施例中，該等TOR激酶抑制劑包括具有下式(I)之化合物：

及其醫藥上可接受的鹽、籠形物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、代謝物、同位素異數體及前藥，其中：R¹係經取代或未經取代之C_1-8烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基；R²係H、經取代或未經取代之C_1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代之環烷基烷基；R³係H或經取代或未經取代之C_1-8烷基，其中在某些實施例中，該等TOR激酶抑制劑不包括如下所示之7-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮：

在式(I)化合物之某些實施例中，R¹係經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。例如，R¹係苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其等各視需要經取代。在某些實施例中，R¹係經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C_1-8烷基(例如，甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如，經取代或未經取代之***基或吡唑基)、胺基羰基、鹵素(例如，氟)、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R¹係經一或多個獨立地選自 由以下組成之群之取代基取代之吡啶基：經取代或未經取代之C_1-8烷基(例如，甲基)、經取代或未經取代之雜環基(例如，經取代或未經取代之***基)、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基(例如，羥丙基)、-OR、及-NR₂，其中各R係獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基。在某些實施例中，R¹係視需要經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基：經取代或未經取代之C_1-8烷基及-NR₂，其中R係獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基。

在某些實施例中，R¹係 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C_1-4烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，氟)、氰基、-OR或-NR₂；m係0至3；且n係0至3。熟習此項技術者應瞭解，取代基R’可鍵接至稠合環系統中之任何環之任何適宜的原子。

在式(I)化合物之某些實施例中，R¹係 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基；R’在每次出現時獨立地為經取代或未經取代之C_1-4烷基、鹵素、氰基、-OR或-NR₂；m係0至3；且n係0至3。

在式(I)化合物之某些實施例中，R²係H、經取代或未經取代之C_1-8烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之C_1-4烷基-雜環基、經取代或未經取代之C_1-4烷基-芳基或經取代或未經取代之C_1-4烷基-環烷基。例如，R²係H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、(C_1-4烷基)-苯基、(C_1-4烷基)-環丙基、(C_1-4烷基)-環丁基、(C_1-4烷基)-環戊基、(C_1-4烷基)-環己基、(C_1-4烷基)-吡咯啶基、(C_1-4烷基)-哌啶基、(C_1-4烷基)-哌嗪基、(C_1-4烷基)-嗎啉基、(C_1-4烷基)-四氫呋喃基或(C_1-4烷基)-四氫哌喃基，其等各視需要經取代。

在其他實施例中，R²係H、C_1-4烷基、(C_1-4烷基)(OR)、 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基 (例如，甲基)；R’在每次出現時獨立地為、-OR、氰基或經取代或未經取代之C_1-4烷基(例如，甲基)；且p係0至3。

在式(I)化合物之其他實施例中，R²係H、C_1-4烷基、(C_1-4烷基)(OR)、 其中R在每次出現時獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-2烷基；R’在每次出現時獨立地為H、-OR、氰基或經取代或未經取代之C_1-2烷基；且p係0至1。

在式(I)化合物之其他實施例中，R³係H。

在文中所述之某些該等實施例中，R¹係經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。例如，R¹係苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其等各視需要經取代。在某些實施例中，R¹係經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之苯基：經取代或未經取代之C_1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、胺基羰基、鹵素、氰基、羥烷基及羥基。在其他實施例中，R¹係經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之吡啶基：C_1-8烷基、經取代或未經取代之雜環基、鹵素、胺基羰基、氰基、羥烷基、-OR及-NR₂，其中各R係獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基。在其他實施例 中，R¹係視需要經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基：經取代或未經取代之C_1-8烷基及-NR₂，其中R係獨立地為H或經取代或未經取代之C_1-4烷基。

在某些實施例中，式(I)化合物具有文中所列出之R¹基團及文中所列出之R²基團。

在式(I)化合物之某些實施例中，該化合物抑制TOR激酶。在式(I)化合物之其他實施例中，該化合物抑制DNA-PK。在式(I)化合物之某些實施例中，該化合物抑制TOR激酶及DNA-PK。

在式(I)化合物之某些實施例中，10μM濃度之該化合物抑制TOR激酶、DNA-PK、PI3K或其組合達至少約50%。可在任何適宜的分析系統中證明式(I)化合物為以上激酶之抑制劑。

代表性式(I)TOR激酶抑制劑包括表A中之化合物。

表A

7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(順式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二 氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(順式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(順式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((順式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-((反式-4-羥基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-羥基環己基)甲 基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(反式-4-羥基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-異丙基-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-羥基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-異丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；5-(8-異丙基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡 并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-胺基吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-羥基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 7-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；2-(2-羥丙烷-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基環己基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)吡啶1-氧化物；4-甲基-5-(7-側氧基-8-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)吡啶醯胺；5-(8-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(反式-4-甲氧基環己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；3-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)苯甲醯胺；5-(8-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)-4-甲基吡啶醯胺；3-((7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-2-側氧基-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(反式-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(順式-4-羥基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-嗎啉基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-異丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(順式-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 4-(7-側氧基-8-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氫吡并[2,3-b]吡-2-基)苯甲醯胺；7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-((1S,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-((1R,3R)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-((1R,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-((1S,3S)-3-甲氧基環戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((順式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(7-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(反式-4-甲氧基環己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基環己基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(環戊基甲基)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥丙烷-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(S)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(R)-7-(6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-(2-羥丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-甲基-2-(甲基胺基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(R)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(S)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-胺基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；7-(4-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)-1-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；1-(1-羥丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；及 1-(2-羥乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮，及其醫藥上可接受的鹽、籠形物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、代謝物、同位素異數體及前藥。

TOR激酶抑制劑之製造方法

可藉由熟知的標準合成方法來獲得該等TOR激酶抑制劑，參見(例如)March,J.Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure，第4版，1992。用於製備式(III)化合物及其中間物之起始材料係可購得或可使用已知合成方法及反應物由市售材料製得。

用於製備式(I)化合物之特定方法係揭示於2012年2月7日發佈之美國專利案第8,110,578號及2013年10月29日發佈之美國專利案第8,569,494號中，其等各以全文引用的方式併入本文中。

化合物AA

N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺：

及其醫藥上可接受的鹽在本文中統稱為「化合物AA」。在一實施例中，化合物AA之苯磺酸鹽係用於本文所提供之組合物及方法中。在一實施例中，化合物AA之游離鹼係用於本文所提供之組合物及方法中。

2010年2月4日公開之美國公開專利申請案第US 2010/0029610號(「第‘610號公開案」，該案之全文以引用的方式併入本文中)描述化合 物AA，其在該‘610公開案中指定為化合物編號I-182。化合物AA共價且不可逆地抑制一或多種包括BTK(TEC-激酶之一成員)在內之蛋白激酶之活性。化合物AA之合成法詳細描述於‘610公開案之實例20中。化合物AA在各種分析及治療模型中具有活性，證實其(在酶分析及細胞分析中)共價不可逆地抑制BTK。尤其，化合物AA係一種有效、具選擇性、口服有效的小分子，發現該化合物可抑制B細胞增殖及活化。

抗CD20抗體

CD20(以單株抗體托西莫單抗(tositumomab)定義之第一B細胞特異性抗原)在B細胞發育中起關鍵作用。人類CD20係一種由位於染色體11q12.2上之基因MS4A1編碼之297胺基酸(30至35-kDa)磷蛋白，其具有具有四個跨膜區。CD20在B細胞發育中起關鍵作用，且係靶向B細胞衍生疾病之免疫療法之生物標記物。CD20係在分化早期由B淋巴細胞及由大多數B細胞淋巴瘤(但並非由分化漿細胞)表現之完整膜蛋白。當結合抗體時，CD20留在B細胞表面上，而不會解離或內化。CD20經由結合至酪胺酸激酶之Src家族(諸如Lyn、Fyn及Lck)而起作用，且因而據信參與了細胞內蛋白之磷酸化級聯反應。抗CD20抗體大致分為I型及II型抗體。兩類抗CD20抗體在活化Fc-FcγR相互作用(諸如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及吞噬作用)方面呈現相同能力。I型抗CD20抗體將CD20重新分配至膜脂筏中，並有效地活化補體依賴性細胞毒性(CDC)。II型抗CD20抗體活化CDC之能力較弱，但更強有力地直接誘導程序式細胞死亡。

一般技術者可容易地確定並選擇可用於本發明之其他抗CD20抗體。例如，在一些實施例中，此等抗體描述在(例如)美國專利案第8,153,125號、第8,147,832號、第8,101,179號、第8,084,582號、第8,057,793號及第7,879,984號及美國專利公開案第2011/0129412號、第 2012/0183545號、第2012/0134990號及第2012/0034185號中。

在一些實施例中，用於本發明中之抗CD20抗體係I型抗體。在一些實施例中，用於本發明中之抗CD20抗體係II型抗體。

在一些實施例中，抗CD20抗體係結合至來自170ANPS173及182YCYSI185之CD20抗原決定基之抗體。

在一些實施例中，抗CD20抗體針對CD20之抗原決定基之結合親和力(Kd)小於12nM、小於11nM、小於10nM、小於9nM、小於8nM、小於7nM、小於6nM、小於5nM、小於4nM、小於3nM、小於2nM或小於1nM。

利妥昔單抗僅係抗CD20抗體之一實例。在一些實施例中，用於本發明中之抗CD20抗體包括例如，利妥昔單抗(Rituxan®或MabThera®)、Gazyva®(亦即，奥比努妥木單抗(obinutuzumab))及Arzerra®奧法妥木單抗(ofatumumab)。為便於參考，本文詳述之方法及方案參考示例性抗CD20抗體(亦即，利妥昔單抗)；然而，不希望此參考將本發明侷限於單一抗CD20抗體。事實上，所有針對利妥昔單抗或其生物相似藥物之參考均應被熟習此項技術者解讀為涵蓋抗CD20抗體類。例如，應瞭解，在提及CD20抗體或利妥昔單抗之各情形下，均可取而代之地投與抗CD20抗體奧法妥木單抗(Arzerra®)或奥比努妥木單抗(Gazyva®)。在一些此等實施例中，奧法妥木單抗係根據以下時間表以12個劑量投與：300mg初始劑量，然後，1週後每週投與2000mg劑量，持續7個劑量，然後，4週後每4週投與2000mg劑量，持續4個劑量。在一些此等實施例中，奥比努妥木單抗係如下投與六個28天的週期：在第1週期的第1天投與100mg；在第1週期的第2天投與900mg；在第1週期的第8及15天投與1000mg；及在第2-6週期的第1天投與1000mg。因此，在一些實施例中，術語「利妥昔單抗」涵蓋滿足獲得在選自由美國、歐洲及日本組成之群之國家或地區作為 相同或生物相似藥物所必須之要求之所有相應抗CD20抗體。

在一些實施例中，抗CD20抗體具有與利妥昔單抗或其生物相似藥物相同或相似之活性。在一些實施例中，抗CD20抗體結合至與利妥昔單抗或其片段相同或相似的區域或抗原決定基。在一些實施例中，抗CD20抗體與利妥昔單抗或其片段競爭結合至CD20。在一些實施例中，抗CD20抗體與利妥昔單抗或其片段具有生物等效性。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗之生物相似藥物或其片段。在一些實施例中，抗CD20抗體係利妥昔單抗之變體或衍生物，包括功能片段、衍生物或抗體結合物。

利妥昔單抗(Rituxan®或MabThera®)係一種針對存在於正常B淋巴細胞及B細胞CLL中及大多數形式之非霍奇金氏B細胞淋巴瘤中之CD20細胞表面分子之基因工程細胞溶解嵌合型鼠科/人類單株IgG1 κ抗體。利妥昔單抗針對CD20抗原之結合親和力為約8.0nM。利妥昔單抗可誘導補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，從而產生其針對淋巴瘤細胞之臨床活性。利妥昔單抗在結合至CD20時亦可導致B細胞凋亡，從而直接抑制細胞生長。

利妥昔單抗係由懸浮培養在含抗生素慶大黴素(gentamicin)之營養培養基中之哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary))產生。在終產物中未檢測到慶大黴素。利妥昔單抗係一種靜脈注射用無菌、澄清、無色、無防腐劑的液體濃縮物。利妥昔單抗係在100mg/10mL或500mg/50mL一次性小瓶中以10mg/mL之濃度提供。利妥昔單抗係調配於聚山梨醇酯80(0.7mg/mL)、檸檬酸鈉二水合物(7.35mg/mL)、氯化鈉(9mg/mL)及注射用水中。Rituxan®(或MabThera®)之pH為6.5。

已在臨床研究中探究利妥昔單抗，且獲准與氟達拉濱(fludarabine)及環磷醯胺一起治療CLL患者及與甲胺喋呤 (methotrexate)一起治療類風濕性關節炎患者。利妥昔單抗亦獲批用於治療非霍奇金氏淋巴瘤、韋格納氏(Wegener’s)肉芽腫病及顯微鏡下多血管炎。

使用方法

本文提供治療或預防癌症之方法，其包括向癌症患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之化合物AA。

在某些實施例中，該癌症係血源性腫瘤。

在某些實施例中，該癌症係淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。

在某些實施例中，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、急性骨髓性白血病(AML)、套細胞淋巴瘤(MCL)或ALK⁺退行性大細胞淋巴瘤。在一實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤係晚期實體非霍奇金氏淋巴瘤。在一實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些實施例中，該癌症為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些實施例中，該癌症為B細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，該B細胞淋巴瘤係選自下列之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤：彌漫性大B細胞淋巴瘤、巴氏(Burkitt’s)淋巴瘤/白血病、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(包括結外邊緣區B細胞淋巴瘤及結內邊緣區B細胞淋巴瘤)、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症。在某些實施例中，該B細胞淋巴瘤係慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)。在一實施例中，該B細胞淋巴瘤係華氏巨球蛋白血症。在其他實施例中，該CLL係稱為CLL之小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)變型。

在一實施例中，該B細胞非霍奇金氏淋巴瘤係難治性B細胞非霍 奇金氏淋巴瘤。在一實施例中，該B細胞非霍奇金氏淋巴瘤係復發性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。

在某些實施例中，該癌症係T細胞淋巴瘤。

該等B細胞疾病慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)代表一系列相同疾病過程之兩種結果，其不同之處在於血液/骨髓侵犯(CLL)相對於淋巴結侵犯(SLL)之程度。

在其他實施例中，該癌症係多發性骨髓瘤。

在某些實施例中，該癌症係頭部、頸部、眼睛、口部、喉嚨、食管、支氣管、喉部、咽部、胸部、骨骼、肺部、結腸、直腸、胃部、***、膀胱、子宮、子宮頸、***、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎臟、肝臟、胰臟及腦部或中樞神經系統之癌症。

在其他實施例中，該癌症係實體瘤。在某些實施例中，該實體瘤係復發性或難治性實體瘤。

在一實施例中，該實體瘤係神經內分泌瘤。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係腸源性神經內分泌瘤。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係非胰源性。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係非胰腸源性。在某些實施例中，該神經內分泌瘤具有未知初始來源。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係產生症狀性內分泌的腫瘤或非功能性腫瘤。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係局部不可切除的適度轉移性分化良好的低度(1級)或中度(2級)腫瘤。

在一實施例中，該實體瘤係非小細胞肺癌(NSCLC)。

在另一實施例中，該實體瘤係多形性膠質母細胞瘤(GBM)。

在另一實施例中，該實體瘤係肝細胞癌(HCC)。

在另一實施例中，該實體瘤係乳癌。在一實施例中，該乳癌係激素受體陽性。在一實施例中，該乳癌係***受體陽性(ER+、 ER+/Her2或ER+/Her2+)。在一實施例中，該乳癌係***受體陰性(ER-/Her2+)。在一實施例中，該乳癌係三陰性(TN)(不表現對應於***受體(ER)、孕激素受體(PR)之基因及/或蛋白及不過度表現Her2/neu蛋白之乳癌)。

在另一實施例中，該實體瘤係結直腸癌(CRC)。

在另一實施例中，該實體瘤係唾液腺癌。

在另一實施例中，該實體瘤係胰臟癌。

在另一實施例中，該實體瘤係腺囊癌。

在另一實施例中，該實體瘤係腎上腺癌。

在另一實施例中，該實體瘤係食管癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。

在一實施例中，該實體瘤係晚期實體瘤。

在另一實施例中，該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。

在另一實施例中，該癌症係E-26(ETS)過度表現型耐去勢性***癌。

在另一實施例中，該癌症係E-26(ETS)過度表現型尤文氏(Ewings)肉瘤。

在其他實施例中，該癌症係與涉及mTOR、PI3K或Akt激酶及其突變體或同功異形體之路徑有關之癌症。在本文所提供之方法之範圍內的其他癌症包括彼等與以下激酶之路徑有關的癌症：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS及/或DNA-PK激酶及其突變體或同功異形體。在某些實施例中，與mTOR/PI3K/Akt路徑有關之癌症包括實體及血源性腫瘤，例如：多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、急性骨髓性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病；及實體瘤，例如：乳癌、肺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、子宮頸癌及***癌；膠質 母細胞瘤；腎癌；肝細胞癌；結腸癌；神經內分泌瘤；頭頸腫瘤；及肉瘤，如尤文氏肉瘤。

本文另外提供用於治療或預防癌症之方法，其包括向癌症患者投與有效量之化合物AA(例如，單獨或在缺少TOR激酶抑制劑下)。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之某些實施例中，該癌症係頭部、頸部、眼睛、口部、喉嚨、食管、支氣管、喉部、咽部、胸部、骨骼、肺部、結腸、直腸、胃部、***、膀胱、子宮、子宮頸、***、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎臟、肝臟、胰臟及腦部或中樞神經系統之癌症。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之其他實施例中，該癌症係實體瘤。在某些實施例中，該實體瘤係復發性或難治性實體瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之一實施例中，該實體瘤係神經內分泌瘤。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係腸源性神經內分泌瘤。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係非胰源性。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係非胰腸源性。在某些實施例中，該神經內分泌瘤具有未知初始來源。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係產生症狀性內分泌的腫瘤或非功能性腫瘤。在某些實施例中，該神經內分泌瘤係局部不可切除的適度轉移性分化良好的低度(1級)或中度(2級)腫瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之一實施例中，該實體瘤係非小細胞肺癌(NSCLC)。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係多形性膠質母細胞瘤(GBM)。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之 另一實施例中，該實體瘤係肝細胞癌(HCC)。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係乳癌。在一實施例中，該乳癌係激素受體陽性。在一實施例中，該乳癌係***受體陽性(ER+、ER+/Her2或ER+/Her2+)。在一實施例中，該乳癌係***受體陰性(ER-/Her2+)。在一實施例中，該乳癌係三陰性(TN)(不表現對應於***受體(ER)、孕激素受體(PR)之基因及/或蛋白及不過度表現Her2/neu蛋白之乳癌)。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係結直腸癌(CRC)。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係唾液腺癌。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係胰臟癌。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係腺囊癌。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係腎上腺癌。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該實體瘤係食管癌、腎癌、平滑肌肉瘤或副神經節瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之一實施例中，該實體瘤係晚期實體瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之 另一實施例中，該癌症係E-26(ETS)過度表現型耐去勢性***癌。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之另一實施例中，該癌症係E-26(ETS)過度表現型尤文氏肉瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之其他實施例中，該癌症係與涉及mTOR、PI3K或Akt激酶及其突變體或同功異形體之路徑有關之癌症。在本文所提供之方法之範圍內的其他癌症包括彼等與以下激酶之路徑有關的癌症：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS及/或DNA-PK激酶及其突變體或同功異形體。在某些實施例中，與mTOR/PI3K/Akt路徑有關之癌症包括實體及血源性腫瘤，例如：多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、急性骨髓性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病；及實體瘤，例如：乳癌、肺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、子宮頸癌及***癌；膠質母細胞瘤；腎癌；肝細胞癌；結腸癌；神經內分泌瘤；頭頸腫瘤；及肉瘤，如尤文氏肉瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之某些實施例中，該癌症係急性骨髓性白血病。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之某些實施例中，該癌症係ALK⁺退行性大細胞淋巴瘤。

在其中化合物AA係單獨投與或在缺少TOR激酶抑制劑下投與之某些實施例中，該癌症係T細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，本文提供用於在具有慢性淋巴細胞性白血病之患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之國際慢性淋巴細胞性白血病研討會(IWCLL)反應定義之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在具有實體瘤之患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之實體瘤反 應評估標準(例如，RECIST 1.1)之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在白血病患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之由國家癌症研究所(National Cancer Institute)資助的慢性淋巴細胞性白血病工作組(NCI-WG CLL)反應定義之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在***癌患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之***癌工作組2(PCWG2)標準之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在非霍奇金氏淋巴瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之非霍奇金氏淋巴瘤國際研討會標準(IWC)之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在多發性骨髓瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之多發性骨髓瘤國際統一反應標準(IURC)之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。在某些實施例中，本文提供用於在多形性膠質母細胞瘤患者中實現完全反應、部分反應或穩定疾病之神經腫瘤反應評估(RANO)工作組多形性膠質母細胞瘤之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA。

在某些實施例中，本文提供用於提高癌症患者之無疾病進展生存期之方法，其包括向該患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之化合物AA。

在某些實施例中，本文提供治療癌症之方法，該等方法包括向癌症患者投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之化合物AA，其中該治療預防或延遲臨床進展(例如，癌症相關性惡病質或疼痛增加)。

在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法，該等方法包括向B細胞淋巴瘤患者組合投與有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之化合物 AA，其中該治療尤其產生以下結果中之一或多者：抑制疾病進展、疾病進展時間(TTP)增加、無進展生存期(PFS)增加及/或總生存期(OS)增加。

在某些實施例中，該TOR激酶抑制劑係文中所述之化合物。在一實施例中，該TOR激酶抑制劑係式(I)化合物。在一實施例中，該TOR激酶抑制劑係表A中之化合物。在一實施例中，該TOR激酶抑制劑係化合物1(文中所述之分子式為C₂₁H₂₇N₅O₃之TOR激酶抑制劑)。在一實施例中，該TOR激酶抑制劑係化合物2(文中所述之分子式為C₁₆H₁₆N₈O之TOR激酶抑制劑)。在一實施例中，該TOR激酶抑制劑係化合物3(文中所述之分子式為C₂₀H₂₅N₅O₃之TOR激酶抑制劑)。在一實施例中，化合物1係7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮，其另外命名為7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮或7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R*,4R*)-4-甲氧基環己基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。在另一實施例中，化合物2係1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮或其互變異構體，例如，1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮或1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-***-5-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。在另一實施例中，化合物3係1-((反式)-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮，其另外命名為1-((1r,4r)-4-羥基環己基)-7-(6-(2-羥丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。在一實施例中，化合物3係化合物1之代謝物。

與化合物AA組合投與之TOR激酶抑制劑可進一步與放射療法或外科手術組合。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA組 合投與至正在接受放射療法、先前已接受放射療法或將要接受放射療法之患者。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與至已接受過外科手術(如腫瘤切除手術)之患者。

本文另外提供用於治療先前已接受過癌症治療之患者及彼等先前未經過治療者之方法。由於癌症患者具有異質臨床表現及不同臨床結果，因此給予患者之治療可根據其預後而變化。熟練的臨床醫師將能夠在無需過度實驗下容易地確定可有效用於治療個別癌症患者之特定第二藥劑、外科手術之類型及非藥物型標準療法之類型。

在一實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA及抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))組合投與。因此，本文提供治療或預防癌症之方法，其包括向癌症患者投與有效量之TOR激酶抑制劑、有效量之化合物AA及有效量之抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))。在一具體實施例中，化合物1係與化合物AA及抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))組合投與。在一特定實施例中，以TOR激酶抑制劑、化合物AA及抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))之組合治療或預防之癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些實施例中，TOR激酶抑制劑係連同化合物AA以循環方式投與至患者。循環療法包括投與活性劑達一段時間，然後停止一段時間，及重複此連續投與。循環療法可減少抗性的發展、避免或減少副作用及/或提高治療效力。TOR激酶抑制劑、化合物AA及抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))之組合投與亦可以此等循環進行。

在一些實施例中，化合物AA係每日投與兩次(BID)，而TOR激酶抑制劑係每日投與一次(QD)。或者及/或另外，化合物AA可在一或多個28天的週期中每日投與一次或兩次，而TOR激酶抑制劑可在一或多 個28天週期之第1天至第21天每日投與一次。在一些實施例中，化合物AA係在一或多個28天週期之第1天至第28天每日投與兩次，且TOR激酶抑制劑係在一或多個28天週期之第2天至第22天每日投與一次。 在一些實施例中，化合物AA係在一或多個28天週期之第1天至第28天每日投與兩次，且TOR激酶抑制劑係在一或多個28天週期之第1天至第28天每日投與一次。

在一些實施例中，TOR激酶抑制劑係每日投與一次(QD)，化合物AA係每日投與兩次(BID)，且抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))係每月投與一次或每四週投與一次。或者及/或另外，在一或多個28天的週期中，TOR激酶抑制劑可每日投與一次，化合物AA可每日投與一次或兩次，且抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))可投與一次。

在一些實施例中，所提供之方法包括每日組合投與化合物AA及TOR激酶抑制劑，持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天之時間。在一些實施例中，治療方案包括至少一個28天的週期。如文中所使用，術語「28天週期」意指連續28天向有此需求之患者投與化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少一個28天週期。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個28天週期。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個28天週期。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個或至少十八個28天週期。

在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少十八個28天週期，且化合物AA另外投與至少一個額外的28天週期。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少十八個28天週期，且化合物AA另外投與至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個額外的28天週期。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少十八個28天週期，且化合物AA另外投與至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個、至少二十個、至少二十一個、至少二十二個、至少二十三個或至少二十四個額外的28天週期。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係在患者之生命持續期間向該患者投與。在一些實施例中，化合物AA及TOR激酶抑制劑之組合係投與至少十八個28天週期，且化合物AA係進一步在患者之生命持續期間投與。在一些實施例中，化合物AA係在各28天週期之第1天至第28天投與(例如，每天一劑或每天兩劑)，且化合物AA係在一或多個28天週期之第1天至第21天投與(例如，每天一劑)。在一些實施例中，化合物AA係在一或多個28天週期之第1天至第28天投與，且化合物AA係在一或多個28天週期之第2天至第22天投與。

在一些實施例中，兩個相鄰的28天週期可被停止期隔開。此停止期可為一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天或更多天，在此期間，未向該患者投與化合物AA及TOR激酶抑制劑中之任一者或二者。在一較佳實施例中，兩個相鄰的28天週期係連續。

在一實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA每日以單劑量或分劑量組合投與並持續約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約4週(例如，28天)、約5週、約6週、約7週、約8週、約10週、約15週或約 20週，然後停止約1天至約10週。在一實施例中，文中所提供之方法涵蓋約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約8週、約10週、約15週或約20週之循環治療。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑係與化合物AA以單劑量或分劑量組合投與約3天、約5天、約1週、約2週、約3週、約4週(例如，28天)、約5週或約6週，且停止約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29或30天。在某些實施例中，停止期1天。在某些實施例中，停止期係3天。在某些實施例中，停止期係7天。在某些實施例中，停止期係14天。在某些實施例中，停止期係28天。給藥循環之頻率、數量及長度可增加或減小。

在一實施例中，文中所提供之方法包括：i)向個體投與第一日劑量之TOR激酶抑制劑及化合物AA；ii)視需要停藥至少1天之時間，其間不向該個體投與化合物AA；iii)向該個體投與第二劑量之TOR激酶抑制劑及化合物AA；及iv)重複步驟ii)至iii)複數次。

在一實施例中，文中所提供之方法包括在第1天向個體投與一劑化合物AA，之後在第2天及後續的天數中向該個體投與TOR激酶抑制劑及化合物AA。

在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與化合物AA之組合係連續投與約1至約52週。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與化合物AA之組合係連續投與約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月。在某些實施例中，TOR激酶抑制劑與化合物AA之組合係連續投與約7、約14、約21、約28、約35、約42、約84或約112天。

在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與時，該TOR激酶抑制劑係連續投與28天，而化合物AA係連續投與21天，然後7天不投與化合物AA。在一實施例中，在28天的週期中，在第1天單獨投與化合物AA，在第2至21天組合投與化合物AA及TOR激 酶抑制劑，且在第22至28天單獨投與TOR激酶抑制劑。在一些該等實施例中，從第2週期開始，在第1天投與化合物AA及TOR激酶抑制劑，化合物AA係連續投與直至第21天，而TOR激酶抑制劑係連續投與直至第28天。上述28天的週期可視需要長久持續，例如持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或更久。

在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑係與化合物AA在28天週期中組合投與時，在第1至7天單獨投與化合物AA，且在第8至28天單獨投與TOR激酶抑制劑。該等28天的週期可視需要長久持續，例如持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月或更久。

在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與時，該TOR激酶抑制劑係以約2.5mg至約50mg/天(諸如約2.5mg、約10mg、約15mg、約16mg/天、約20mg、約30mg或約45mg/天)之量投與，且化合物AA係以約25mg至約1250mg/天(諸如約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天)之量投與。在某些實施例中，約2.5mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天之化合物AA組合投與。在某些實施例中，約10mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天之化合物AA組合投與。在某些實施例中，約15mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約 1250mg/天之化合物AA組合投與。在某些實施例中，約16mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天之化合物AA組合投與。在某些實施例中，約20mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天之化合物AA組合投與。在某些實施例中，約30mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天之化合物AA組合投與。在某些實施例中，約45mg/天之TOR激酶抑制劑係與約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約375mg、約500mg、約750mg、約1000mg或約1250mg/天之化合物AA組合投與。TOR激酶抑制劑及化合物AA每天可各自獨立地投與一次(QD)、兩次(BD)或三次(TID)。

在一些實施例中，文中提供之方法包括向有此需求之患者組合投與治療有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA，其中化合物AA之治療有效量係約250mg至約1250mg/天。在一些實施例中，化合物AA之治療有效量係作為一或多個離散劑量投與。例如，在一些實施例中，化合物AA之治療有效量係250mg/天，其中該治療有效量係以125mg投與，每天兩次(BID)。在一些實施例中，化合物AA之治療有效量係500mg/天，其中該治療有效量係以250mg投與，每天兩次(BID)。在一些實施例中，化合物AA之治療有效量係750mg/天，其中該治療有效量係以375mg投與，每天兩次(BID)。在一些實施例 中，化合物AA之治療有效量係1000mg/天，其中該治療有效量係以500mg投與，每天兩次(BID)。

在一些實施例中，本文所提供之方法包括向有此需求之患者組合投與治療有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA，其中化合物AA之治療有效量係約125mg至約1250mg/天、或約125mg至約1125mg/天、或約125mg至約1000mg/天、或約125mg至約875mg/天、或約125mg至約750mg/天、或約125mg至約625mg/天、或約125mg至約500mg/天、或約125mg至約375mg/天、或約125mg至約250mg/天、或約250mg至約1250mg/天、或約250mg至約1125mg/天、或約250mg至約1000mg/天、或約250mg至約875mg/天、或約250mg至約750mg/天、或約250mg至約625mg/天、或約250mg至約500mg/天、或約250mg至約375mg/天、或約375mg至約1250mg/天、或約375mg至約1125mg/天、或約375mg至約1000mg/天、或約375mg至約875mg/天、或約375mg至約750mg/天、或約375mg至約625mg/天、或約375mg至約500mg/天、或約500mg至約1250mg/天、或約500mg至約1125mg/天、或約500mg至約1000mg/天、或約500mg至約875mg/天、或約500mg至約750mg/天、或約500mg至約625mg/天、或約625mg至約1250mg/天、或約625mg至約1125mg/天、或約625mg至約1000mg/天、或約625mg至約875mg/天、或約625mg至約750mg/天、或約750mg至約1250mg/天、或約750mg至約1125mg/天、或約750mg至約1000mg/天、或約875mg至約1250mg/天、或約875mg至約1125mg/天或約875mg至約1000mg/天。

在一些實施例中，文中所提供之方法包括向有此需求之患者組合投與治療有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA，化合物AA每天之治療有效量係約125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185 mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、1000mg、1005mg、1010mg、1015mg、1020mg、1025mg、1030mg、1035mg、1040mg、1045mg、1050mg、1055mg、1060mg、1065mg、1070mg、1075mg、1080mg、1085mg、 1090mg、1095mg、1100mg、1105mg、1110mg、1115mg、1120mg、1125mg、1130mg、1135mg、1140mg、1145mg、1150mg、1155mg、1160mg、1165mg、1170mg、1175mg、1180mg、1185mg、1190mg、1195mg、1200mg、1205mg、1210mg、1215mg、1220mg、1225mg、1230mg、1235mg、1240mg、1245mg或1250mg。

在一些實施例中，本文所提供之治療方法包括向有此需求之患者組合投與約125mg(BID)至約500mg(BID)化合物AA及約2.5mg至約50mg/天(諸如約2.5mg、約10mg、約15mg、約16mg/天、約20mg、約30mg或約45mg/天)之TOR激酶抑制劑。在一些實施例中，本文所提供之方法包括向有此需求之患者組合投與375mg(BID)至約500mg(BID)化合物AA及約2.5mg至約50mg(諸如約2.5mg、約10mg、約15mg、約16mg/天、約20mg、約30mg或約45mg/天)之TOR激酶抑制劑。

在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與時，TOR激酶抑制劑：化合物AA的比例為約1：1至約1：10。在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與時，TOR激酶抑制劑：化合物AA的比例係小於約1：1、小於約1：3或小於約1：10。在某些實施例中，當TOR激酶抑制劑係與化合物AA組合投與時，TOR激酶抑制劑：化合物AA的比例為約1：1、約1：3或約1：10。

在某些實施例中，本文所提供之方法另外包括組合投與抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))及TOR激酶抑制劑及化合物AA，其中抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))之投與量係約250mg/m²至約500mg/m²(每28天一次)，TOR激酶抑制劑之投與量係約10mg至約40mg/天，且化合物AA之投與量係約250mg至約750mg(BID)。在一特定實施例中，本文所提供 之方法另外包括組合投與抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))及TOR激酶抑制劑及化合物AA，其中抗CD20抗體(例如，利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®))之投與量係約375mg/m²或約500mg/m²(每28天一次)，TOR激酶抑制劑之投與量係約20mg或約30mg/天，且化合物AA之投與量係約375mg或約500mg(BID)。

在一些實施例中，所提供之方法包括向有此需求之患者投與含利妥昔單抗之醫藥組合物，其中利妥昔單抗係以50mg/hr之輸注速率投與。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率每30分鐘增加50mg/hr，至最多400mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率每30分鐘增加100mg/hr，至最多400mg/hr。因此，在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為100mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為150mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為200mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為250mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為300mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為350mg/hr。在一些實施例中，利妥昔單抗之輸注速率為400mg/hr。

在一些實施例中，在第1週期第2天投與375mg/m²利妥昔單抗，且在第2週期第1天投與500mg/m²利妥昔單抗。在一些實施例中，在第1週期第2天投與375mg/m²利妥昔單抗，且在第2週期第1天及在第3週期第1天各投與500mg/m²利妥昔單抗。在一些實施例中，在第1週期第2天投與375mg/m²利妥昔單抗，且在第2週期第1天、在第3週期第1天及在第4週期第1天各投與500mg/m²利妥昔單抗。在一些實施例中，在第1週期第2天投與375mg/m²利妥昔單抗，且在第2週期第1天、在第3週期第1天、在第4週期第1天及在第5週期第1天各投與500mg/m²利妥昔單抗。在一些實施例中，在第1週期第2天投與375mg/m²利妥昔單抗，且在第2週期第1天、在第3週期第1天、在第4週期第1 天、在第5週期第1天及在第6週期第1天各投與500mg/m²利妥昔單抗。

在某些實施例中，本文所提供之方法的每一者包括向癌症患者投與有效量之化合物AA(例如，單獨或在缺少TOR激酶抑制劑下)。

醫藥組合物及投與途徑

本文提供包含有效量之TOR激酶抑制劑及有效量之化合物AA的組合物；及包含有效量之TOR激酶抑制劑及化合物AA及醫藥上可接受的載劑或媒劑的組合物。

在某些實施例中，文中所述之醫藥組合物係適用於經口、非經腸、經黏膜、經皮或局部投與。

該等組合物可以習知製劑形式(如膠囊、微膠囊、錠劑、粒劑、粉劑、片劑、丸劑、栓劑、注射液、懸浮液及糖漿)經口或非經腸投與至患者。適宜的調配物可藉由常用方法利用習知的有機或無機添加劑來製備，例如：賦形劑(例如，蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、***膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、低取代度羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、硫酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘胺酸或橘子粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、安定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)及基質蠟(例如，可可油、白礦脂或聚乙二醇)。該醫藥組合物中之有效量之TOR激酶抑制劑可係將實現所需效果之含量；例如，在用於經口及非經腸投與之單位劑量中為約0.005mg/kg患者體重至約10mg/kg患者體重。

欲投與至患者之TOR激酶抑制劑的劑量及化合物AA之劑量可相 當廣泛地變化且可依從醫療保健從業者之判斷。通常，該等TOR激酶抑制劑及化合物AA可每天投與至患者一至四次，劑量為約0.005mg/kg患者體重至約10mg/kg患者體重，但上述劑量可根據患者之年齡、體重及醫療狀況及投與類型適當地變化。在一實施例中，該劑量係約0.01mg/kg患者體重至約5mg/kg患者體重、約0.05mg/kg患者體重至約1mg/kg患者體重、約0.1mg/kg患者體重至約0.75mg/kg患者體重或約0.25mg/kg患者體重至約0.5mg/kg患者體重。在一實施例中，每天給藥一次。在任何特定情況下，該TOR激酶抑制劑的投與量將取決於諸如活性組分溶解度、所用調配物及投與途徑之因素。

在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約1mg至約2000mg、約1mg至約200mg、約35mg至約1400mg、約125mg至約1000mg、約250mg至約1000mg、約500mg至約1000mg、約1mg至約30mg、約1mg至約25mg或約2.5mg至約20mg TOR激酶抑制劑(單獨或與化合物AA組合)。在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、8mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、45mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg TOR激酶抑制劑(單獨或與化合物AA組合)。在另一實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約2.5mg、約7.5mg、約8mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg或約45mg TOR激酶抑制劑(單獨或與化合物AA組合)。

在一特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約7.5mg、約8mg、約10mg、約15mg、約30mg、約45mg、約50mg、約75mg、約100mg或約400mg與化合物AA組合之TOR激酶抑制劑。在一特定實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約5mg、約7.5mg或約10mg與化合物AA組合之TOR激酶抑制劑。

在某些實施例中，本文提供單位劑量調配物，其包含約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg或約250mg化合物AA(單獨或與TOR激酶抑制劑組合)。

在某些實施例中，本文提供單位劑量調配物，其中該TOR激酶抑制劑：化合物AA比係約1：1至約1：10。在某些實施例中，本文提供單位劑量調配物，其中該TOR激酶抑制劑：化合物AA比係小於約1：1、小於約1：3或小於約1：10。在某些實施例中，本文提供單位劑量調配物，其中該TOR激酶抑制劑：化合物AA比係約1：1、約1：3或約1：10。

TOR激酶抑制劑可每天與化合物AA組合投與一次、兩次、三次、四次或更多次。

為了方便，TOR激酶抑制劑可連同化合物AA經口投與。在一實施例中，當經口投與時，TOR激酶抑制劑及化合物AA係隨膳食及水一起投與。在另一實施例中，該TOR激酶抑制劑及化合物AA係分散於水或果汁(例如，蘋果汁或橘子汁)中並作為懸浮液經口投與。在另一實施例中，當經口投與時，TOR激酶抑制劑及化合物AA係在空腹狀態下投與。

該TOR激酶抑制劑亦可與化合物AA一起經靜脈內投與(如靜脈輸注)或經皮下投與(如皮下注射)。投與方式係由醫療保健從業者來判斷且可部分取決於醫學病症之位置。

在一實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及化合物AA且不含其他載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。

在另一實施例中，本文提供包含有效量之TOR激酶抑制劑、有效量之化合物AA及醫藥上可接受的載劑或媒劑之組合物，其中醫藥上可接受的載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一實施例中，該組合物係醫藥組合物。

該等組合物可呈錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、溶液、非經腸溶液、片劑、栓劑及懸浮液等形式。組合物可調配成包含日劑量或日劑量之方便部分(呈劑量單位，其可係單一錠劑或膠囊或液體之方便體積)。在一實施例中，該等溶液係由水溶性鹽(如鹽酸鹽)製得。通常，所有組合物係根據醫藥化學中之已知方法製得。膠囊可藉由混合TOR激酶抑制劑及適宜的載劑或稀釋劑並在膠囊中填充適量該混合物而製得。常用的載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉末物質，例如許多不同種類的澱粉、粉狀纖維素(尤其係結晶及微晶纖維素)、糖(如果糖、甘露醇及蔗糖)、榖物粉及類似可食用粉末。

錠劑可藉由直接壓縮、濕式製粒或乾式製粒製得。其調配物通常併入稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型稀釋劑包括(例如)各種類型的澱粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(如氯化鈉)及糖粉。亦可使用粉狀纖維素衍生物。在一實施例中，該醫藥組合物不含乳糖。典型的錠劑黏合劑係諸如澱粉、明膠及糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)之物質。天然及合成膠亦係方便，包括***膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶等。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可用作黏合劑。本文提供包含化合物1之示例性錠劑調配物。

錠劑調配物中可能需要潤滑劑以防止錠劑及沖模在模具中黏連。該潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣之光滑固體、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑係在潤濕時膨脹，從而使錠劑分解並釋放該化合物之物質。其等包括澱粉、黏土、纖維素、藻膠及膠質。更具體言之，可使用(例如)玉米及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木質纖維素、天然海綿粉、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜耳膠、柑橘渣及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可經糖(作為調味劑及密封劑)塗覆或經成膜保護劑塗覆以改變該錠劑之溶解性質。 該等組合物亦可調配成可咀嚼錠劑，例如藉由在調配物中使用諸如甘露醇之物質。

當希望以栓劑形式組合投與TOR激酶抑制劑與化合物AA之組合時，可使用典型基質。可可油係傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟經改質以小幅提升其熔點。尤其包含各種分子量之聚乙二醇之水混溶性栓劑基質被廣泛使用。

可藉由適當調配來延遲或延長TOR激酶抑制劑與化合物AA之組合之作用。例如，可製備與化合物AA組合之TOR激酶抑制劑之緩溶性顆粒並將其併入錠劑或膠囊中或作為緩釋可移植裝置。該技術亦包括製造具有若干種不同溶解速率之顆粒並用該等顆粒之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可經抵抗溶解達一段可預期時間之薄膜塗覆。甚至非經腸製劑亦可藉由將TOR激酶抑制劑與化合物AA之組合溶解或懸浮於允許其緩慢分散於血清中之油性或乳化媒劑中而變得長效。

在一些實施例中，包含化合物AA之醫藥上可接受的組合物包含約5%至約60%(基於該組合物之總重量計)之化合物AA或其醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，包含化合物AA之醫藥上可接受的組合物包含約5%至約15%或約7%至約15%或約7%至約10%或約9%至約12%(基於該組合物之總重量計)之化合物AA。在一些實施例中，所提供之方法包括向有此需求之患者投與包含約25%至約75%或約30%至約60%或約40%至約50%或約40%至約45%(基於該調配物之總重量計)之化合物AA之醫藥上可接受的組合物。在某些實施例中，所提供之方案包括向有此需求之患者投與包含約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約20%、約30%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約50%、約60%、約70%或約75%(基於給定組合物或調配物之總重量計)之化合物AA之醫藥上可接受的組合物。

在某些實施例中，化合物1係以2013年6月6日公開之美國專利申請公開案第2013-0142873號中所述之調配物形式投與，該案之全文以引用的方式併入本文中(具體言之，參見段落[0323]至段落[0424]及段落[0636]至段落[0655])。在其他實施例，化合物1係以2013年5月29日申請之美國臨時專利申請案第61/828,506號中所述之調配物形式投與，該案之全文以引用的方式併入本文中(具體言之，參見段落[0246]至段落[0403]及段落[0571]至段落[0586])。

在某些實施例中，化合物2係以2013年4月17日申請之美國臨時申請案第61/813,064號中所述之調配物形式投與，該案之全文以引用的方式併入本文中(具體言之，參見段落[0168]至段落[0189]及段落[0262]至段落[0294])。在其他實施例，化合物2係以2013年12月3日申請之美國臨時專利申請案第61/911,201號中所述之調配物形式投與，該案之全文以引用的方式併入本文中(具體言之，參見段落[0170]至段落[0190]及段落[0264]至段落[0296])。

套組

在某些實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑及化合物AA之套組。

在某些實施例中，本文提供包含TOR激酶抑制劑之一或多個單位劑型(如彼等文中所述者)及化合物AA之一或多個單位劑型(如彼等文中所述者)之套組。

在一些實施例中，本文所述之套組另外包含抗CD-20抗體如利妥昔單抗(Rituxan^®或MabThera^®)。

在某些實施例中，本文提供之套組另外包含使用說明書，例如用於投與TOR激酶抑制劑及化合物AA之說明書。

實例

生物化學分析

mTOR HTR-FRET分析。以下係可用於測定測試化合物之TOR激酶抑制活性之一分析實例。將TOR激酶抑制劑溶解於DMSO中並製備成10mM原液並適當稀釋以供實驗用。試劑製備方法如下：「Simple TOR緩衝液」(用於稀釋高甘油TOR部分)：10mM Tris pH7.4、100mM NaCl、0.1% Tween-20、1mM DTT。將Invitrogen mTOR(目錄號PV4753)稀釋於此緩衝液中達0.200μg/mL之分析濃度。

ATP/底物溶液：0.075mM ATP、12.5mM MnCl₂、50mM Hepes(pH7.4)、50mM β-GOP、250nM微囊藻毒素(Microcystin)LR、0.25mM EDTA、5mM DTT及3.5μg/mL GST-p70S6。

檢測試劑溶液：50mM HEPES(pH 7.4)、0.01% Triton X-100、0.01% BSA、0.1mM EDTA、12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(目錄號PA92002V)、9ng/mL α-磷酸p70S6(Thr389)(Cell Signaling小鼠單株#9206L)、627ng/mL α-小鼠Lance Eu(Perkin Elmer目錄號AD0077)。

將0.5μL測試化合物DMSO溶液添加至20μL Simple TOR緩衝液中。將5μL ATP/底物溶液添加至20μL Simple TOR緩衝溶液中(對照)及如上所製備的化合物溶液中，以引發反應。60分鐘後，藉由添加5μL之60mM EDTA溶液停止該分析；然後添加10μL檢測試劑溶液並使該混合物靜置至少2小時，接著在設定成檢測LANCE Eu TR-FRET(在320nm下激發及在495/520nm下發射)之Perkin-Elmer Envision微板讀數儀上讀數。

在TOR HTR-FRET分析中測試TOR激酶抑制劑且發現該等化合物在其中具有活性，其中某些化合物在該分析中具有低於10μM的IC₅₀，某些化合物具有介於0.005nM與250nM之間的IC₅₀，其他化合物具有介於250nM與500nM之間的IC₅₀，其他化合物具有介於500nM與1μM之間的IC₅₀，且其他化合物具有介於1μM與10μM之間的 IC₅₀。

DNA-PK分析。DNA-PK分析係利用Promega DNA-PK分析套組(目錄號V7870)中所提供之程序進行。DNA-PK酶可自Promega購得(Promega目錄號V5811)。

文中所述之選定TOR激酶抑制劑在此分析中具有或有望具有低於10μM之IC₅₀，其中某些文中所述之TOR激酶抑制劑具有低於1μM之IC₅₀，且其他具有低於0.10μM之IC₅₀。

基於細胞之分析

DLBCL細胞增殖分析。藉由³H-胸苷摻入分析評估DLBCL細胞增殖。簡言之，在存在或不存在化合物1、化合物AA(苯磺酸鹽)或二者下，於96孔細胞培養板中中培養細胞。各孔含有6000個細胞/80μL細胞培養基(Roswell Park Memorial Institute(RPMI)-1640+10-20%胎牛血清(FBS),1% pen/strep/1% L-榖胺醯胺)。以10x所需最終濃度製備化合物稀釋液，並重複三次向該等細胞添加10μL各化合物。針對所有樣品，在最終濃度為0.2%的二甲基亞碸(DMSO)中用藥物處理該等細胞。在37℃及5% CO₂下，在測試化合物之存在下，細胞於增濕培養箱中生長72小時。在培養的最後6個小時向各孔添加一微居里³H-胸苷(GE Healthcare,Fairfield,CT)。利用細胞收集器(Tomtec,Hamden,CT)將細胞收集至UniFilter-96 GF/C濾板(PerkinElmer,Waltham,MA)上，並容許該等板乾燥隔夜。總共添加25μL/孔之Microscint^TM-20(PerkinElmer)，並在TopCount NXT(PerkinElmer)中分析該等板。各孔計數1分鐘。藉由求出所有三次測量之平均值計算細胞增殖之抑制百分比，並歸一化至DMSO對照(0%抑制)。利用非線性回歸及S型劑量反應，將頂部限制在100%及將底部限制在0%並允許斜率變化，利用GraphPad Prism 5.01版本算出最終累積半數最大抑制濃度(IC₅₀)。由各複本之個別IC₅₀計算出SEM(平均數標準誤差)。

細胞株。評估化合物1單獨或與化合物AA組合對GCB DLBCL細 胞株(SuDHL6、SuDHL10、HT、Farage、Pfeifer)、ABC DLBCL細胞株(OCI-Ly10、U2932、OCI-Ly3)及DHIT(二次打擊(double hit)，亦即cMyc及Bcl-2突變體)GCB DLBCL細胞株(Karpas 422、WSU-DLBCL2)之細胞增殖之影響。

數據分析。用分數乘積法計算理論累加性，並繪製成獨立曲線。若觀察到兩個或更多個濃度下之組合效應大於理論累加性，且理論累加曲線與組合曲線間之誤差棒不重疊，則歸為協同作用。所有生成的數據均係來自三組之平均值。

結果：在以下DLBCL細胞株中，用化合物1與化合物AA之組合進行治療時觀察到協同作用：SuDHL6、SuDHL10及Pfeiffer(GCB DLBCL亞型)。

活體內分析

DLBCL異種移植模型。將人類DLBCL細胞株(WSU-DLCL2)移植至重度複合型免疫缺陷(SCID)小鼠之脅腹中。在細胞接種後，在第11天與第14天之間開始化合物治療。以單一藥劑(化合物1、化合物A或化合物AA)或化合物1/化合物A、化合物A/化合物AA或化合物1/化合物AA之組合治療隨機小鼠組(n=9至10/組)。化合物係以每日一次(化合物1及化合物A)或每日兩次(C)時間表口服投與，持續21天。陽性對照係由CHOP療法(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及強的松之組合)組成。將化合物1及化合物A調配於CMC-Tween(羧甲基纖維素/Tween 80/去離子水)中。將化合物AA懸浮於DSP(二甲基亞碸/solutol/磷酸鹽緩衝鹽水)中。

為測定化合物1之抗腫瘤活性及確定組合研究之劑量水平進行初步研究。在WSU-DLCL2異種移植模型中，化合物1以劑量依賴方式抑制腫瘤生長。在3週給藥期結束時，當與媒劑對照相比時，分別在接受10、3及1mg/kg化合物1治療的動物中觀察到51%、28%及22%腫瘤 體積減少量(TVR)(圖1)。在後續組合研究中，化合物1係以10mg/kg之劑量用藥，每日一次(QD)。化合物A及化合物AA分別係以30mg/kg(QD)及50mg/kg(BID)之劑量用藥。在該組合研究中，化合物1及化合物A作為單一藥劑顯示顯著抗腫瘤活性，TVR分別為29%及30%，而化合物AA在該模型中無活性(圖2-3)。化合物1與化合物A之組合在WSU-DLCL2異種移植模型中協同抑制腫瘤生長(64%)，結果高度顯著(p<0.001)(圖2)。化合物1與化合物AA之組合之抗腫瘤活性與化合物1作為單一藥劑時並無顯著不同(圖3)。類似地，在WSU-DLCL2異種移植模型中，化合物A與化合物AA之組合之抗腫瘤活性與化合物A作為單一藥劑時並無顯著不同。

OCI-Ly10 DLBCL異種移植模型。OCI-Ly10細胞係源自彌漫性大B細胞淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤的一種類型)。簡言之，對雌性CB.17 SCID小鼠皮下接種5 x 10⁶個OCI-Ly10細胞且允許腫瘤生長至約50-300mm³。將具有類似尺寸之異種移植腫瘤之小鼠集中在一起並隨機分配至不同治療組中。典型療效研究設計包括基於先前單藥研究將一或多種化合物以不同劑量水平及時間表投與至具有腫瘤之小鼠。在約28天的治療期間，利用卡尺每兩週測量腫瘤體積一次並利用標準方法(例如利用公式W² x L/2)計算腫瘤體積。可視需要在治療後進一步測量腫瘤體積。統計分析將利用標準統計方法進行。

臨床方案

新穎組合及利妥昔單抗在彌漫性大B細胞淋巴瘤中之階段1B多中心非盲研究。此研究係TOR激酶抑制劑化合物1、化合物A(3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-哌啶-2,6-二酮)及化合物AA(N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺)在患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之受試者中組合投與及與利妥昔單抗組合投與時之階段1B多中心非盲研究。

該研究之主要目標係測定化合物A、化合物1及化合物AA在以雙重藥形式口服及與利妥昔單抗組合投與時之安全性及耐受性，及確定各組合之不耐受劑量(NTD)及最大耐受劑量(MTD)。該研究之次要目標係提供關於各藥物組合之初步療效的資訊及描述化合物A、化合物1(及M1代謝物)及化合物AA在以單藥形式口服後及組合治療後之藥代動力學(PK)，以評估藥物-藥物相互作用。

研究設計。此研究係在具有復發性/難治性DLBCL之受試者(至少一線標準療法已失效)中以雙重藥及與利妥昔單抗組合之三重藥形式口服之化合物A、化合物1及化合物AA之階段1B劑量遞增臨床研究。該研究針對各新穎藥劑將使用標準3+3劑量遞增設計探索兩種藥物劑量，其中高劑量定群包括添加固定劑量的利妥昔單抗。治療組包括：化合物A+利妥昔單抗(A組)、化合物A+化合物1+/-利妥昔單抗(B組)、化合物A+化合物AA+/-利妥昔單抗(C組)及化合物AA+化合物1+/-利妥昔單抗(D組)。

所有治療將以28天的週期進行。化合物A、化合物1及化合物AA在各28天週期之第1至28天係按連續給藥時間表口服，每天一次(QD)或每天兩次(BID)。當方案中包括利妥昔單抗時，其將使用僅在各28天週期之第1天經靜脈內(IV)投與之標準固定劑量(375mg/m²)。所有三種化合物將在兩種劑量水平下加以探索，其包括：化合物A(2.0及3.0mg QD)、化合物1(20及30mg QD)及化合物AA(375及500mgBID)。B、C及D組中最高的兩個雙重藥劑量水平將在含有及不含利妥昔單抗下探索雙重藥。

將使用標準「3+3」劑量遞增設計來確定各組合之初始毒性。受試者將基於研究者選擇及開放位置(open slot)被分配至研究治療組中。3名受試者之定群將以限定的劑量增量服用研究藥物，且在3個可評估受試者中之一個遭受劑量限制毒性(DLT)時，定群將擴大至6名受 試者。

DLT之可評估受試者之定義為在週期1期間接受至少80%計劃劑量之化合物A、化合物1或化合物AA；在週期1期間接受至少80%計劃劑量之利妥昔單抗(僅在含有利妥昔單抗之定群中)；及在接受至少一種劑量的任何研究藥物後遭受與研究藥物相關的DLT之受試者。非由於DLT之不可評估受試者將被替換。任何劑量定群中之其他受試者可根據安全審查委員會(SRC)的決定來招募。

當一個定群中6個可評估受試者中的兩個在週期1期間遭受與藥物相關的DLT時，該劑量將被視為不耐受劑量(NTD)。最大耐受劑量(MTD)之定義為6個可評估受試者中的0或1個受試者在週期1期間遭受DLT的最後一個低於NTD的劑量水平。如果在任一組合之第一劑量水平下觀察到6個DLT中之2個，則可根據SRC的決定探索更低劑量組合。可評估化合物1之中間劑量(即，NTD與NTD前最後一個劑量水平之間的劑量)以精確地測定該組合之MTD。

在完成劑量遞增後，選定的組合治療組可擴大到至多約20個受試者/組。擴大可在劑量遞增階段中確立之MTD下進行，或基於研究數據審查在另一可耐受的組合劑量水平下進行。

用於分析遺傳異常、基因表現及治療活性之生物標記物之成對腫瘤活組織檢查在劑量遞增階段係可選的，但在劑量擴展階段係強制性的。

該研究群體將由18歲或以上的患有復發性或難治性DLBCL且在至少一種標準一線治療方案後出現疾病進展之男性及女性組成。允許先前接受過自體幹細胞移植(招募前3個月以上)。

招募預計將耗時約24個月(18個月用於劑量遞增，6個月用於擴展)。完成積極治療及治療後隨訪預計將另外耗時6至12個月。預計整個研究將持續約3年。

欲在此階段1b研究中探索之劑量水平係如下所示：

如果在劑量水平1下發生不可接受的毒性，則允許降低化合物A(1mg QD)及化合物1(15mg QD)之起始劑量。未計劃降低化合物AA之起始劑量。

就A組及C組而言，化合物A劑量將降低；就D組而言，化合物1劑量將降低。就B組而言，安全審查委員會(SRC)將決定降低雙重藥中兩種藥物之哪一者的劑量。

在A組(化合物A+利妥昔單抗)中，由於僅化合物A遞增，因此劑量遞增將從劑量水平1進行至劑量水平3b。在B、C及D組中，一旦劑量水平2a(雙重藥)已清除，劑量水平2b(雙重藥+利妥昔單抗)及3a(劑量遞增的雙重藥及無利妥昔單抗)即可同時招募。必須清除劑量水平2b及3a以轉到劑量水平3b。

化合物A、化合物1及化合物AA將每天投與且利妥昔單抗將在各28天週期之第1天投與。就劑量遞增及擴展階段而言，在週期1期間將稍微改變給藥時間表以促進各藥物(單獨及組合)之PK及PD評估。從週期2開始及之後，所有口服藥物將在第1天開始並持續至第28天且利妥昔單抗將在第1天投與。

研究藥物在週期1期間之投與係如下所述：在B組中：化合物1將在週期1第1天開始投與，然後進行PK及PD 取樣並持續至第28天。化合物A將在第1週期第2天開始投與並持續至第28天。利妥昔單抗將在週期1第8天投與。

在C組中：化合物A將在週期1第1天開始投與，然後進行PK及PD取樣並持續至第28天。化合物AA將在第1週期第2天開始投與並持續至第28天。利妥昔單抗將在週期1第8天投與。

在D組中：化合物1將在週期1第1天開始投與，然後進行PK及PD取樣並持續至第28天。化合物AA將在第1週期第2天開始投與並持續至第28天。利妥昔單抗將在週期1第8天投與。

在任何定群中於第1天投與第一劑量後，於可開始下一更高的方案指定劑量定群之前，觀察受試者至少28天。在週期1期間不允許進行研究藥物之受試者內劑量遞增，但如果SRC批准，則可允許在週期1以外的週期中進行。允許一或兩種藥物由於毒性而劑量降低及暫時中斷，但週期1期間之劑量降低將構成DLT。

如果出現疾病進展跡象、不可接受的毒性或受試者/醫師決定退出研究時，則可停止研究治療。受試者可根據研究者的判斷在出現疾病進展後繼續接受研究藥物。

欲在劑量遞增期間招募的受試者之估計總數為約50至100，此取決於定群大小。在擴展階段期間，將評估約30至60個額外受試者(每種選定方案10至20個)之安全性、PK、PD及初步抗腫瘤效應。

受試者之療效評估將在每隔2個週期後進行直至週期6、每隔3個週期後進行直至週期12及其後每隔6個月後進行。所有經治療受試者將被列入療效分析。主要療效變數係腫瘤反應率。腫瘤反應將由研究者根據NHL/DLBCL國際研討會標準(IWC)進行確定。

此研究之安全變數包括不良事件(AE)、臨床實驗室安全變數、12導程三重心電圖(ECG)、左心室射血分率(LVEF)評估、身體檢查、生命徵象、曝露於研究治療、伴隨藥物評估及育齡女性(FCBP)妊娠測 試。

在劑量遞增期間，SRC將基於其對特定定群之所有可用臨床及實驗室安全數據之審查來決定評估更高劑量水平或宣佈MTD。

SRC亦將選擇在定群擴展中受關注之治療方案之劑量及時間表。可選擇一或多個方案用於定群擴展。SRC將在整個研究期間繼續定期審查安全數據並對研究持續性及劑量改變作出適當建議。

化合物A、化合物1及化合物AA之濃度-時間曲線將自以單藥形式投與研究藥物後及組合治療後收集之連續血液樣本測定。

將評估化合物A及化合物AA對化合物1及M1 PK之影響以及化合物AA對化合物A PK之影響。化合物A、化合物1及M1代謝物及化合物AA之全身曝露將與安全性、PD及活性結果相互關聯。

臨床方案B

新穎組合及利妥昔單抗在彌漫性大B細胞淋巴瘤中之階段1B多中心非盲研究。此研究係TOR激酶抑制劑化合物1、化合物A(3-(5-胺基-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-哌啶-2,6-二酮)及化合物AA(N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺)在患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之受試者中組合投與及與利妥昔單抗組合投與時之階段1B多中心非盲研究。

該研究之主要目標係測定化合物A、化合物1及化合物AA在以雙重藥形式及與利妥昔單抗組合之三重藥形式口服時之安全性及耐受性，測定化合物A在與利妥昔單抗組合投與時之安全性及耐受性，及確定各組合之不耐受劑量(NTD)及最大耐受劑量(MTD)及/或階段2劑量建議值(RP2D)。該研究之次要目標係提供關於各藥物組合之初步療效的資訊及描述化合物A、化合物1及化合物AA在以單藥形式組合口服後之穩態藥代動力學(PK)。

研究設計。此研究係在具有復發性/難治性DLBCL之受試者(至少 一線標準療法已失效)中以雙重藥及與利妥昔單抗組合之三重藥形式口服之化合物A、化合物1及化合物AA以及化合物A+利妥昔單抗雙重藥之階段1b劑量遞增及擴展臨床研究。該研究之劑量遞增階段針對各新穎藥劑將使用標準3+3劑量遞增設計探索一或多種藥物劑量，其中高劑量定群包括添加固定劑量的利妥昔單抗，然後擴展受關注之選定定群。如果未達到更高劑量水平，亦可在雙重藥MTD下評估添加利妥昔單抗。治療組包括：化合物A+化合物1+/-利妥昔單抗(A組)、化合物A+化合物AA+/-利妥昔單抗(B組)、化合物AA+化合物1+/-利妥昔單抗(C組)及化合物A+利妥昔單抗(D組)。

所有治療最初將以28天的週期進行。化合物A、化合物1及化合物AA最初將在各28天週期之第1至28天按連續給藥時間表口服，每天一次(QD)或每天兩次(BID)。當方案中包括利妥昔單抗時，其在各週期中將僅以375mg/m²之標準固定靜脈內(IV)劑量投與一次(週期1之第8天及各後續週期之第1天)。所有三種化合物將在一或兩種劑量水平下加以探索，其包括：化合物A(2.0及3.0mg QD)、化合物1(20及30mg QD)及化合物AA(500mg BID)。最高的兩個雙重藥劑量水平(或若在更低劑量水平下，MTD)將探索與利妥昔單抗之組合。

將使用標準「3+3」劑量遞增設計來確定各組合之初始毒性。受試者將基於研究者選擇及開放位置被分配至研究治療組中。3名受試者之定群將以限定的劑量增量服用研究藥物，且在3個可評估受試者中之一個遭受劑量限制毒性(DLT)時，定群將擴大至6名受試者。

DLT之可評估受試者之定義為在週期1期間接受至少80%計劃劑量之化合物A、化合物1或化合物AA而未遭受DLT之受試者；及在週期1期間接受至少80%計劃劑量之利妥昔單抗(僅在含有利妥昔單抗之定群中)而未遭受DLT之受試者；或在接受至少一種劑量的任何研究藥物後遭受DLT之受試者。不可評估受試者將被替換。任何劑量定群 中之其他受試者可根據安全審查委員會(SRC)的決定來招募。

當一個定群中6個可評估受試者中的兩個在週期1期間遭受與藥物相關的DLT時，該劑量將被視為NTD。MTD之定義為6個可評估受試者中的0或1個受試者在週期1期間遭受DLT之低於NTD的最後劑量水平。如果在任一組合之第一劑量水平下觀察到6個DLT中之2個，則可根據SRC的決定探索更低劑量組合。可評估研究藥物之中間劑量(即，NTD與NTD前最後一個劑量水平之間的劑量)以精確地測定該組合之MTD。亦可評估減少研究藥物在週期中之總曝露量之替代性時間表的耐受性。

在完成劑量遞增後，選定的組合治療組可擴大到至多約20個受試者/組。擴大可在劑量遞增階段中確立之MTD下進行，或基於研究數據審查在另一可耐受的組合劑量水平下進行。

用於分析遺傳異常、RNA及蛋白表現及治療活性之生物標記物之成對腫瘤活組織檢查在劑量遞增階段係可選的，但在劑量擴展階段係強制性的。

該研究群體將由18歲或以上的患有復發性或難治性DLBCL且在至少兩種先前治療方案後出現疾病進展之男性及女性組成，且在化療敏感性患者中進行自體幹細胞移植(ASCT)係符合條件。招募亦將包括在ASCT前選定的高風險受試者及原本不適合接受ASCT之受試者。

入選標準：欲參加該研究之受試者必須滿足以下所有標準：(1)在進行任何研究相關性評估或程序之前，理解並自願簽署知情同意文件；(2)同意恢復用於分析之檔案腫瘤組織(在檔案組織不可用的情況下，發起人可准予例外)；(3)同意接受成對腫瘤活組織檢查(篩選及治療中)以用於遺傳分析及生物標記物評估(僅就擴展定群而言)(在特殊情況下可放棄此要求)；(4)在至少兩種先前標準治療方案(例如，R-CHOP或類似一線方案及至少一種二線搶救方案)及化療敏感性患者之 ASCT後患有組織學或細胞學確診之復發性或難治性DLBCL(包括轉型低度淋巴瘤)的18歲或以上男性及女性，其中以下情況例外：(i)在ASCT前背景下預後較差、定義為原發性難治性疾病、在一線治療後12個月內復發、患有具有Bcl-2/Myc基因重排或過度表現之「二次打擊」淋巴瘤或在復發時具有高IPI分數(2,3)之受試者；(ii)拒絕接受ASCT或另外根據研究者之判斷不適合ASCT之年齡>65之受試者；(5)至少一個可測量疾病之位置(長軸>1.5cm或長軸及短軸均>1.0cm)；(6)ECOG PS為0或1；(7)受試者必須具有以下實驗值：(i)在沒有生長因子支持下絕對嗜中性白血球計數(ANC)1.5 x 10⁹/L達7天；(ii)血紅蛋白(Hgb)8g/dL；(iii)在未輸血下血小板(plt)50 x 10⁹/L達7天(若接受培非格司亭(pegfilgrastim)，達14天)；(iv)鉀在正常範圍內或可補充校正；(v)AST/SGOT及ALT/SGPT2.5 x正常值上限(ULN)或5.0 x ULN(若存在肝腫瘤)；(vi)血清膽紅素1.5 x ULN；(vii)使用Cockcroft-Gault等式估算之血清肌酐清除率50mL/min；(8)育齡女性(FCBP)(育齡女性係1)從未接受過子宮切除術(手術切除子宮)或雙側卵巢切除術(手術切除兩個卵巢)或2)自然絕經後未超過至少連續24個月(即，已在之前的連續24個月期間在任何時間來月經)之性成***性)必須：(i)同意在整個研究期間使用至少兩種有效的避孕方法(口服、可注射或可移植激素避孕藥；輸卵管結扎；子宮內裝置；具有殺精劑之避孕屏障；或已切除輸精管的伴侶)(其中一種必須係屏障法)並在最後一次服用研究藥物後持續多達28天；(ii)在篩選時血清妊娠測試為陰性(敏感性為至少25mIU/mL)；(iii)在研究治療之週期1第1天之前72小時內血清或尿妊娠測試為明性(由研究者判斷)(應注意如果在先前72小時內進行篩選血清妊娠測試，則其可用作研究治療第1天之前的測試)；(iv)在最後一次服用任何研究藥物後避孕28天；(v)同意在研究過程中接受持續性妊娠測試；(9)男性必須完全節欲或同意在與懷孕女 性或育齡女性發生性接觸期間使用避孕套(建議使用乳膠避孕套)且在參與研究時於給藥中斷期間將避免懷孕並在停用研究藥物後持續至少28天(即使其已成功接受輸精管切除術)；(10)招募至接受化合物A之治療組中之所有受試者必須：(i)理解(研究產品)IP可能具有潛在的致畸風險；(ii)同意在服用IP時放棄捐獻血液或***並在停用IP後持續至少28天；(iii)同意不與他人共用IP；(iv)被告知懷孕預防措施及胎兒曝露風險並同意PPRMP之要求；(11)能遵循研究訪問計劃及其他方案要求。

排除標準：存在以下情況中任一者將使受試者排除在招募之外：(1)症狀性中樞神經系統侵犯；(2)已知症狀性急性或慢性胰腺炎；(3)儘管存在醫療管理，但持續性腹瀉或吸收障礙NCI CTCAE等級2；(4)末梢神經病變NCI CTCAE等級2；(5)心功能受損或臨床顯著心臟病，包括下列中之任一者：(i)藉由MUGA或ECHO測得，LVEF<45%；(ii)完全性左束支或雙束支阻滯；(iii)先天性長QT症候群；(iv)持續性或有臨床意義的室性心律不整；(v)在篩查ECG時QTcF>460msec(三次記錄之平均值)；(vi)在開始服用研究藥物之前3個月內出現不穩定性心絞痛或心肌梗塞；(vii)肌鈣蛋白T值>0.4ng/ml或BNP>300pg/mL(基線肌鈣蛋白T>ULN或BNP>100pg/mL之受試者係合格，但在招募至試驗中之前必須具有心臟病學家評估，以進行基線評估及使心臟保護療法最佳化)；(6)具有正接受積極治療之糖尿病之受試者或具有下列兩種情況之一的受試者(僅針對在含化合物1之組別中經治療之受試者)：(i)空腹血糖(FBG)126mg/dL(7.0mmol/L)；(ii)HbA1c6.5%；(7)第一次給藥前3個月內接受過先前ASCT；(8)先前接受過具有標準或低強度調整之異體幹細胞移植；(9)在開始服用研究藥物前的5個半衰期或4週(無論哪個更短)內接受過先前針對癌症的全身治療或研究性物理療法；(10)先前接受過雙重 mTORC1/mTORC2抑制劑治療(僅化合物1)或BTK抑制劑(僅化合物AA組)治療(允許先前利用雷帕黴素類似物、PI3K或AKT抑制劑、來那度胺及利妥昔單抗進行治療)；(11)在開始服用研究藥物前的2周內進行過大手術之受試者(受試者必須已經從可能混淆研究藥物之安全評估之最近外科手術或療法的任何作用中恢復過來；放射療法無需特異性洗脫)；(12)懷孕或哺乳女性(未採用兩種避孕方式之具有生殖潛能的成人)；(13)具有已知HIV感染之受試者；(14)具有已知慢性活動性肝炎B或C型病毒(HBV/HCV)感染之受試者；(15)具有與治療相關之骨髓發育不良症候群之受試者；(16)長期使用質子泵抑制劑或H2拮抗劑或在第一次給藥之7天內使用其等(針對在含化合物AA組別(B及C)中經治療之受試者)。患有慢性胃食道逆流疾病、消化不良及消化性潰瘍病之受試者在招募至此研究中之前應謹慎評估其對此治療的適合性(此等藥物在整個研究中係被禁止的合併用藥)；(17)將受試者置於不可接受的風險下或將阻止受試者順從該研究之任何其他顯著醫療狀況、實驗室異常或精神疾病；(18)需要積極持續的全身治療之第二併發性癌症病史。

招募預計將耗時約24個月(18個月用於劑量遞增，6個月用於擴展)。完成積極治療及治療後隨訪預計將另外耗時6至12個月。預計整個研究將持續約3年。

試驗結束係定義為最後一次隨訪最後一名受試者以完成研究的日期或初步、二次及/或探索性分析(如方案及/或統計分析計劃中事先規定)所需之來自最後一名受試者之最後數據點之收到日期，無論哪個係較晚日期。

欲在此階段1b研究中探索之劑量水平係如下所示：

BID=一天兩次；QD=一天一次；q 28=每28天一次(週期1的第8天；後續週期之第1天)；Ritux=利妥昔單抗

所有治療週期之長度均為28天。就A組而言，給藥將在劑量水平1下開始，就B組及C組而言，給藥將在劑量水平2下開始，且就D組而言，給藥將在劑量水平3下開始。在開始下一更高劑量水平之前，必須清除各劑量水平。如果在初始劑量水平下發生不可接受的毒性，則允許降低化合物A(1.5mg QD及1mg QD)及化合物1(15mg QD)之劑量。另外，允許基於SRC審查探索化合物A之替代性時間表(每天給藥達7天中的5天)。未計劃降低化合物AA之起始劑量。

就B組及D組而言，化合物A劑量將降低；就C組而言，化合物1劑量將降低。就A組而言，SRC將決定降低雙重藥中兩種藥物之哪一者的劑量。

在28天週期中將每日連續投與化合物A、化合物1及化合物AA。化合物A給藥可基於SRC審查改變至7天中的5天(週期長度仍將為28天)。為使出現腫瘤溶解症候群之風險最小，在投與利妥昔單抗時，其將在週期1之第8天服用，然後在各後續週期之第1天服用。

在任何定群中於第1天投與第一劑量後，於可開始下一更高的方案指定劑量定群之前，觀察受試者至少28天。在週期1期間不允許進行研究藥物之受試者內劑量遞增，但如果SRC批准，則可允許在之後 的週期中進行。允許一或兩種藥物由於毒性而劑量降低及暫時中斷，但週期1期間之劑量降低將構成DLT。

如果出現疾病進展跡象、不可接受的毒性或受試者/醫師決定退出研究時，則可停止研究治療。受試者可根據研究者的判斷在出現疾病進展後繼續接受研究藥物。

欲在劑量遞增期間招募的受試者之估計總數為約36至72，此取決於定群大小。在擴展階段期間，將評估約40至80個額外受試者(每種選定方案10至20個)之安全性、PK、PD及初步抗腫瘤效應。

受試者之療效評估將在每隔2個週期後進行直至週期6、每隔3個週期後進行直至週期12及其後每隔6個月後進行。所有經治療受試者將被列入療效分析。主要療效變數係腫瘤反應率及持續時間。腫瘤反應將由研究者根據惡性淋巴瘤國際研討會標準(IWC)(Cheson等人，JClin Oncol,2007,25(5)：579-586)進行確定。

次要及探索性終點包括評估血液及/或腫瘤中之化合物A、化合物1及化合物AA藥效及預測性生物標記物及探索PK、PD、毒性及活性關係。

此研究之安全變數包括不良事件(AE)、臨床實驗室安全變數、12導程三重心電圖(ECG)、東部腫瘤合作組體能狀態(ECOG-PS)、左心室射血分率(LVEF)評估、身體檢查、生命徵象、曝露於研究治療、伴隨藥物評估及育齡女性(FCBP)妊娠測試。

在劑量遞增期間，SRC將基於其對特定定群之所有可用臨床及實驗室安全數據之審查來決定評估更高劑量水平或宣佈MTD。

SRC亦將選擇在定群擴展中受關注之治療方案之劑量及時間表。可選擇一或多個方案用於定群擴展。SRC將在整個研究期間繼續定期審查安全數據並對研究持續性及劑量改變作出適當建議。

在C組中將測定化合物A、化合物1、化合物1之M1代謝物及化合 物AA之穩態血漿藥代動力學。在所有組中，化合物A、化合物1及化合物AA之稀疏血漿濃度將在藥物組合之單劑量投與後及穩態下加以評估(除C組中之劑量水平2(其將在穩態下接受密集PK監測)以外)。亦可探索藥物曝露與安全性、PD及臨床終點之相互關係作為探索性終點。

將探索各新穎藥劑在基線下及研究治療中之藥效生物標記物，其包括：1)化合物A，CRBN基質在B細胞及T細胞中之調控；2)化合物1，mTOR信號傳遞路徑生物標記物(p4E-BP1、pAKT及可能的其他生物標記物)；3)化合物AA，B細胞受體信號傳遞路徑生物標記物(pBTK、pERK及可能的其他生物標記物)。

統計方法學概述。統計分析將視需要或在適用時藉由研究階段、治療組及劑量水平進行。所有分析之性質將係描述性。受到主要關注之療效變數係腫瘤反應及持續時間。包括(FDG)-PET結果之其他初步療效變數將使用頻率制表(針對分類變數)或描述性統計(針對連續變化)進行匯總。療效分析將在所招募的經治療及療效可評估群體中重複進行，其中使用治療群體之結果被視為主要結果。安全數據之所有匯總將使用接受至少一種劑量之研究藥物之受試者(安全群體)進行。

除非另外指出，否則所有生物標記物相關數據之表示將基於具有至少一種基線及一種研究中評估之經治療受試者(生物標記物可評估群體)。描述性統計將針對基線予以呈現並在治療組中及總體上自連續生物標記物終點之基線改變。

在劑量遞增階段期間，將招募約36至72名受試者。之後，在劑量擴展階段期間，可在各選定的定群中招募至多20名受試者。由於此研究之主要目標係測定安全性/耐受性及MTD/RP2D，因此將不會事先規定任一階段之精確樣本大小。

化合物調配物

可用於文中所提供之方法中的示例性化合物1調配物係列於下表1-4中。

可用於文中所提供之方法中的示例性化合物2調配物係列於下表5中。

可用於本文所提供之方法中之示例性化合物AA調配物係列於下表6中。

0.5%(1.625mg)顆粒內；0.5%(1.625mg)顆粒外。

^ 0.5%(2.08mg)顆粒內；1.0%(4.15mg)顆粒外。

2.0%(8.30mg)顆粒內；0.5%(2.08mg)顆粒外。

本文已引用諸多參考文獻，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。文中所揭示之實施例在範圍上不欲受該等實例中所揭示之特定實施例限制，該等特定實施例僅意欲說明所揭示實施例之一些態樣，且任何功能等效實施例係涵蓋於本發明中。實際上，除彼等文中所展現及描述者以外，文中所揭示之實施例之各種改變將為熟習此項技術者所明瞭且意欲涵蓋於隨附申請專利範圍之內。

Claims (19)

1. 一種TOR激酶抑制劑於製造用於與N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受的鹽組合治療癌症之藥劑之用途，其中該TOR激酶抑制劑係式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽、籠形物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、代謝物、同位素異數體及前藥： 其中：R¹係經取代或未經取代的C_1-8烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環基或經取代或未經取代的雜環基烷基；R²為H、經取代或未經取代的C_1-8烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環基、經取代或未經取代的雜環基烷基、經取代或未經取代的芳烷基或經取代或未經取代的環烷基烷基；R³為H或經取代或未經取代的C_1-8烷基，限制條件係該TOR激酶抑制劑不為7-(4-羥基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氫吡并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
2. 如請求項1之用途，其中該癌症係血源性癌症。
3. 如請求項2之用途，其中該血源性癌症係淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
4. 如請求項3之用途，其中該淋巴瘤係非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤。
5. 如請求項4之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、急性骨髓性白血病(AML)、套細胞淋巴瘤(MCL)或ALK+退行性大細胞淋巴瘤。
6. 如請求項4之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
7. 如請求項3之用途，其中該淋巴瘤係B細胞淋巴瘤。
8. 如請求項7之用途，其中該B細胞淋巴瘤係選自彌漫性大B細胞淋巴瘤、巴氏(Burkitt’s)淋巴瘤/白血病、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤及淋巴漿細胞性淋巴瘤/華氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症之B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
9. 如請求項8之用途，其中該B細胞非霍奇金氏淋巴瘤係難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
10. 如請求項8之用途，其中該B細胞非霍奇金氏淋巴瘤係復發性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤。
11. 如請求項7之用途，其中該B細胞淋巴瘤為慢性淋巴細胞性白血病或小淋巴細胞性淋巴瘤。
12. 如請求項3之用途，其中該淋巴瘤係T細胞淋巴瘤。
13. 如請求項1之用途，其中該癌症係頭部、頸部、眼睛、口部、喉嚨、食管、支氣管、喉部、咽部、胸部、骨骼、肺部、結腸、直腸、胃部、***、膀胱、子宮、子宮頸、***、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結、腎臟、肝臟、胰臟及腦部或中樞神經系統之癌症。
14. 如請求項1之用途，其中該癌症係與涉及mTOR、PI3K或Akt激酶 及其突變體或同功異形體之路徑有關之癌症。
15. 如請求項1之用途，其中該藥劑係與N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺之苯磺酸鹽組合投與。
16. 如請求項1之用途，其中該藥劑係與N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺之游離鹼組合投與。
17. 如請求項1之用途，其中該TOR激酶抑制劑係來自表A之化合物。
18. 如請求項1之用途，其中該藥劑及N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受的鹽係與抗CD20抗體組合投與。
19. 如請求項18之用途，其中該抗CD20抗體係利妥昔單抗(rituximab)。