UA114194C2 - Лікування раку інгібітором тоr кінази - Google Patents

Лікування раку інгібітором тоr кінази Download PDF

Info

Publication number
UA114194C2
UA114194C2 UAA201411214A UAA201411214A UA114194C2 UA 114194 C2 UA114194 C2 UA 114194C2 UA A201411214 A UAA201411214 A UA A201411214A UA A201411214 A UAA201411214 A UA A201411214A UA 114194 C2 UA114194 C2 UA 114194C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
methyl
inhibitors
tok
Prior art date
Application number
UAA201411214A
Other languages
English (en)
Inventor
Шуйчань СЮЙ
Крістен Мей Хедж
Кристэн Мэй Хэдж
Хітер Реймон
Хитэр Рэймон
Тосія Цудзі
Тосия Цудзи
Ліза Сапіносо
Лиза Сапипосо
Original Assignee
Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі
СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі, СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі
Publication of UA114194C2 publication Critical patent/UA114194C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57434—Specifically defined cancers of prostate
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease

Abstract

Винахід стосується застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ETS).

Description

Де з з
У НК нн нн МІ ШЕ Ак знан оон
ОО Мою вич уюте Н Ж МТК пера тивиї ї с іо 1мСавіЕтЯлюзитнині хі РОСЗ(Ет вегатнаніо - Ї ї ї ке стру Її ж | клітини Ко | клини : ; ни шо с ПИ З і йони ек жи ше ший ш і Як Я | ! г . еф--Сполука Ї Е ! в АС щ У з | Кс пе затхх ре З 5 Угрхз ума Ї я Її я ох Є папазне не оз ВОК п су і ша ши ши ше ши ше Є В 00 15 юю мМ хв
Сеподука | Опапарно Сполука | Сювпарий ве я й ЩІ НН ие ММК я МЕС шефеу МН Бе 3 КМСО5 : СТ й сш щи ск І я ОО оо нн Я ст Я КОЖ о ЖК сЖОЖМх, даму» Ж ка ШЕ НЯ. пен ни АННА я
ОНКИ оба оо: С вк ак ШЕ НН.
ОАЖдии стю и Б: ННЯ СНОМ 0 Же Пиво Куна
ГТМ ло ву КОлЖу Є . дити ПІНЯІКМ ЕКО ВО Зір
До ех ШОН злий В 7 ко, кими З К серж хх,
В Ша я ЖК пе Дно ЕК Шу пд те па п кій й ШЕ шу нн
ФГ. А
За даною заявкою запитується пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США Мо 61/611428, поданої 15 березня 2012 року, і відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США Мо 61/715327, поданої 18 жовтня 2012 року, повний зміст кожної з яких включено в даний документ за допомогою посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
У даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази пацієнту з кастраційно- резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань відома протягом більше 20 років. Відповідно, протеїнкінази стали дуже важливою групою мішеней для ліків (див. Сойеп, Маїциге, 1:309-315 (2002)). Різні інгібітори протеїнкіназ використовують у клініці для лікування широкого ряду захворювань, таких, як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи цукровий діабет і інсульт (див. Сопеп, Еиг. .). Віоспет., 268:5001-5010 (2001), Ргоївїп Кіпазе Іппірногв5 їог пе Тгеаїтенпі ої Оізеазе: Те Рготівзе апа Ше
Ргорієтв, Напабоок ої Ехрегітепіа! Рпаптасоїіоду, Зргіпдег Вепіп Неїідеїрего, 167 (2005)).
Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, що каталізують фосфорилування білків і відіграють ключову роль у передачі сигналу клітинами. Протеїнкінази можуть виявляти позитивні або негативні регуляторні ефекти, залежно від їх білка-мішені.
Протеїнкінази беруть участь у специфічних шляхах передачі сигналу, що регулюють функції клітин, такі, як, без обмеження, метаболізм, послідовність клітинного циклу, адгезія клітин, васкулярна функція, апоптоз і ангіогенез. Порушення функції передачі сигналу клітинами були асоційовані з багатьма захворюваннями, найбільш охарактеризовані з яких включають рак і цукровий діабет. Регулювання передачі сигналів за допомогою цитокінів і асоціація сигнальних молекул із протоонкогенами і генами-супресорами пухлин переконливо підтверджені документальними доказами. Подібним же чином був продемонстрований зв'язок між цукровим діабетом і супутніми станами і розрегульованими рівнями протеїнкіназ (див., наприклад, Згічнаг еї аІ. Рпапптасеціїса! Незеагси, 17(11):1345-1353 (2000)). Вірусні інфекції і пов'язані з ними стани
Зо також були асоційовані з регулюванням протеїнкіназ (Рагк еї аї. Сеї!І 101(7):777-787 (2000).
Оскільки протеїнкінази регулюють майже кожен клітинний процес, включаючи метаболізм, проліферацію клітин, диференціювання клітин і виживання клітини, вони є привабливими мішенями для терапевтичного впливу при різних хворобливих станах. Наприклад, регуляція клітинного циклу й ангіогенез, у яких протеїнкінази відіграють визначальну роль, являють собою клітинні процеси, асоційовані з множиною хворобливих станів, таких, як, без обмеження рак, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, макулярна дегенерація, цукровий діабет, ожиріння і біль.
Протеїнкінази стали привабливими мішенями при лікуванні раку (Рабьго еї а!., РпагтасоЇоду а Тпегарешісв 93:79-98 (2002)). Було висловлене припущення, що залучення протеїнкіназ у розвиток у людини злоякісних пухлин може здійснюватися за допомогою: (1) геномних перебудов (наприклад, ВСК-АВІ при хронічному мієлогенному лейкозі), (2) мутацій, що приводять до постійно активної функції кіназ, як, наприклад, при гострому мієлогенному лейкозі і пухлинах шлунково-кишкового тракту, (3) дерегуляції функції кіназ шляхом активації онкогенів або втрати супресуючих пухлину функцій, як, наприклад, при раку з онкогенним КАБ, (4) дерегуляції функції кіназ шляхом надекспресії, як у випадку ЕСЕК, і (5) ектопічної експресії факторів росту, що можуть робити внесок у розвиток і збереження неопластичного фенотипу (Раббго єї аї., Рпагтасоїоду 4 Пегарешісв 93:79-98 (2002)).
Розкриття заплутаності протеїнкіназних шляхів і складність взаємовідносин і взаємодій між різними протеїнкіназами і протеїнкіназними шляхами підкреслює важливість розробки фармацевтичних засобів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкіназ, що впливають на множину кіназ або множину протеїнкіназних шляхів. Відповідно, залишається потреба в нових модуляторах кіназ.
Білок, який називається ттоК (мішень рапаміцину в клітинах ссавців), що також називають
ЕКАР, КАБЕТІ або КАРТІ, являє собою Зег/ГПг-протеїнкіназу, що складається з 2549 амінокислот, яка, як було показано, є одним з найбільш значущих білків у шляху передачі сигналу ттТОК/РІЗК/АКІ, що регулює ріст і проліферацію клітини (Сеогдакіз апа Моипе5 Ехрегі
Вем. Апіїсапсег Тег. 6(1):131-140 (2006)). ттТоОкК існує у вигляді двох комплексів, ТТОКСІ і ттТОКС2. Хоча ттТоОксС1 чутливий до аналогів рапаміцину (таких, як темсиролімус або еверолімус), тТОКС2 переважно нечутливий до рапаміцину. Примітно, що рапаміцин не є 60 інгібітором ТОК кінази. Відносно декількох інгібіторів ттТОк проводилися або проводяться клінічні випробування на предмет лікування раку. Темсиролімус був схвалений у 2007 році для застосування при нирково-клітинній карциномі, і сиролімус був схвалений у 1999 році для профілактики відторгнення ниркового трансплантата. Еверолімус був схвалений у 2009 році для пацієнтів з нирково-клітинною карциномою, стан яких поліпшувалося на інгібіторах рецептора фактора росту ендотелію судин, у 2010 році - для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (ЗЕСА), асоційованої з туберозним склерозом (Т5), у пацієнтів, які потребують терапії але не є кандидатами для хірургічної резекції, і в 2011 році - для прогресуючих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження (РМЕТ) у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням. Залишається потреба в додаткових інгібіторах ТОК кінази.
Цитування якого-небудь посилання або вказівка на яке-небудь посилання в розділі 2 даної заявки не потрібно витлумачувати як визнання факту, що посилання являє собою відомий рівень техніки відносно даної заявки. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
У даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5), які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції
ЕТ5.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи поліпшення в пацієнта критеріїв, розроблених 2-ою робочою групою з простатоспецифічного антигену для раку передміхурової залози, що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, інгібітор ТОК кінази являє собою сполуку, описану в даному документі.
Варіанти здійснення даного винаходу стануть зрозумілі більш повно з урахуванням докладного опису і прикладів, що призначені для пояснення необмежувальних варіантів здійснення.
Зо 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯ "Алкільна" група являє собою насичений, частково насичений або ненасичений, нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів вуглецю або, відповідно до деяких варіантів здійснення, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають -метил, -етил, - н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; при цьому насичені розгалужені алкіли включають - ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -ізопентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4- метилпентил, 2,3-диметилбутил і т. п. Приклади ненасичених алкільних груп включають без обмеження серед інших вініл, аліл, -СН-СН(СНз), -СН-С(СНвз)», -С(СНз)-СН», -Ф(СНз)-СН(СНа), -С(СН»СНшг)СН:, -СЕСН, -СЕС(СНіІ) -СЕС(СН».СНшІ) -СНобЕСН, -СНеСбЕС(СНаз) і -
СНгбЕС(СНУСНшІ). Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Відповідно до визначених варіантів здійснення, якщо описані в даному винаході алкільні групи зазначені як "заміщені"? то вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, що представлені в типових сполуках і розкриті у даному описі варіантах здійснення, а також галогеном (хлором, йодом, бромом або фтором); гідроксилом; алкокси; алкоксіалкілом; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіолом; тіоефіром; іміном; імідом; амідином; гуанідином; енаміном; амінокарбонілом; ациламіно; фосфонато; фосфіном; тіокарбонілом; сульфонілом; сульфоном; сульфонамідом; кетоном; альдегідом; складним ефіром; сечовиною; уретаном; оксимом; гідроксиламіном; алкоксіаміном; аралкоксіаміном; М-оксидом; гідразином; гідразидом;
БО гідразоном; азидом; ізоціанатом; ізотіоціанатом; ціанатом; тіоціанатом; В(ОН)» або
О(алкіл)амінокарбонілом. "Алкенільна" група являє собою нерозгалужений або розгалужений нециклічний вуглеводень, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 2 до 8 атомів вуглецю, і містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Типові нерозгалужені і розгалужені (С2-Св)алкеніли включають -оніл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутиленіл, -1- пентеніл, -2-пентеніл, -З-метил-1-бутеніл, -2-метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1- гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2-гептеніл, -З-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -3- октеніл і т. п. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути некон'югований або кон'югований з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
"Циклоалкільна" група являє собою насичену, частково насичену або ненасичену циклічну алкільну групу з 3-10 атомів вуглецю, що містить просте циклічне кільце або кілька конденсованих кілець або кілець із внутрішнім містком, що необов'язково можуть бути заміщені 1-3 алкільними групами. Відповідно до деяких варіантів здійснення, циклоалкільна група містить від З до 8 кільцевих атомів, тоді як відповідно до інших варіантів здійснення, число кільцевих атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від З до 5, від З до 6 або від З до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, прості кільцеві структури, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і т. п., або структури з множини кілець або структури кілець із внутрішнім містком, такі, як адамантил і т. п. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають серед інших циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл.
Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і т. п. "Арильна" група являє собою ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить просте кільце (наприклад, феніл) або кілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). Відповідно до деяких варіантів здійснення, арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, і відповідно до інших варіантів здійснення - від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і т. п.
Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включає групи, що містять конденсовані кільця, такі, як конденсовані ароматичні/аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил і т. п.). "Гетероарильна" група являє собою арильну кільцеву систему, що містить у гетероароматичній кільцевій системі від одного до чотирьох гетероатомів як кільцеві атоми, де атоми, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. Відповідно до деяких варіантів здійснення, гетероарильні групи містять від 5 до б кільцевих атомів, і відповідно до інших варіантів здійснення - від б до 9 або навіть від б до 10 атомів у кільцевих частинах груп.
Придатні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. Відповідно до визначених варіантів здійснення, гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною.
Необмежувальні приклади включають без обмеження групи, такі, як піролільні, піразолільні, імідазолільні, триазолільні, тетразолільні, оксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, піролільні, піридильні, піридазинільні, піримідинільні, піразинільні, тіофенільні, бензотіофенільні, фуранільні, бензофуранільні (наприклад, ізобензофуран-1,З-діїмінові), індолільні, азаіндолільні (наприклад, піролопіридильні або 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридильні), індазолільні, бензімідазолільні (наприклад, 1Н-бензоїд|імідазолільні), імідазопіридильні (наприклад, азабензімідазолільні, ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридильні або 1Н-імідазо|4,5-б|піридильні), піразолопіридильні, триазолопіридильні, бензотриазолільні, бензоксазолільні, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, ізоксазолопіридильні, тіанафталенільні, пуринільні, ксантинільні, аденінільні, гуанінільні, хінолінільні, ізохінолінільні, тетрагідрохінолінільні, хіноксалінільні і хіназолінільні групи. "Гетероцикліл" являє собою ароматичний (який також називається гетероарилом) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох кільцевих атомів вуглецю незалежно замінені гетероатомом із групи, яка складається з О, 5 і М. Відповідно до деяких варіантів здійснення, гетероциклільні групи містять від З до 10 кільцевих атомів, при цьому такі інші групи містять від З до 5, від З до 6 або від З до 8 кільцевих атомів. Гетероцикліли можуть бути також зв'язані з іншими групами при будь-якому кільцевому атомі (тобто при будь-якому атомі вуглецю або гетероатомі гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи охоплюють ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі, як, наприклад, імідазолільні, імідазолінільні і імідазолідинільні групи.
Вираз "гетероцикліл" включає фрагменти з конденсованим кільцем, включаючи фрагменти, що містять конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі, як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3- дигідробензо|1,4|діоксиніл і бензо|1,3З|діоксоліл. Вираз також включає з'єднані місточковим зв'язком поліциклічні кільцеві системи, що містять гетероатом, такі, як без обмеження хінуклідил. Типові приклади гетероциклільної групи включають без обмеження азиридинільні, азетидинільні, піролідинільні, імідазолідинільні, піразолідинільні, тіазолідинільні, тетрагідротіофенільні, тетрагідрофуранільні, діоксолільні, фуранільні, тіофенільні, піролільні, піролінільні, імідазолільні, імідазолінільні, піразолільні, піразолінільні, триазолільні, тетразолільні, оксазолільні, ізоксазолільні, тіазолільні, тіазолінільні, ізотіазолільні, тіадіазолільні, оксадіазолільні, піперидильні, піперазинільні, морфолінільні, тіоморфолінільні, тетрагідропіранільні (наприклад, тетрагідро-2Н-піранільні), тетрагідротіопіранільні, оксатіанові, діоксильні, дитіанільні, піранільні, піридильні, піримідинільні, піридазинільні, піразинільні, 60 триазинільні, дигідропіридильні, дигідродитіїнільні, дигідродитіонільні, гомопіперазинільні,
хінуклідильні, індолільні, індолінільні, ізоіїндолільні, азаіндолільні (піролопіридильні), індазолільні, індолізинільні, бензотриазолільні, бензімідазолільні, бензофуранільні, бензотіофенільні, бензтіазолільні, бензоксадіазолільні, бензоксазинільні, бензодитіїнільні, бензоксатіїнільні, бензотіазинільні, бензоксазолільні, бензотіазолільні, бензотіадіазолільні, бензої|, З|діоксолільні, піразолопіридильні, імідазопіридильні (азабензімідазолільні; наприклад, 1Н-імідазо|4,5-Б|піридильні або 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-онільні), триазолопіридильні, ізоксазолопіридильні, пуринільні, ксантинільні, аденінільні, гуанінільні, хінолінільні, ізохінолінільні, хінолізинільні, хіноксалінільні, хіназолінільні, цинолінільні, фталазинільні, нафтиридинільні, птеридинільні, тіанафталенільні, дигідробензотіазинільні, дигідробензофуранільні, дигідроіндолільні, дигідробензодіоксинільні, тетрагідроіндолільні, тетрагідроіндазолільні, тетрагідробензімідазолільні, тетрагідробензотриазолільні, тетрагідропіролопіридильні, тетрагідропіразолопіридильні, тетрагідроіїмідазопіридильні, тетрагідротриазолопіридильні і тетрагідрохінолінільні групи. Типові заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, наприклад, без обмеження, піридильні або морфолінільні групи, що є 2-, 3-, 4-, 5- або 6б-заміщеними або дизаміщеними різними замісниками, такими, як замісники, перераховані нижче. "Циклоалкілалкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, циклоалкільною або алкільною і циклоалкільною частинами групи. Типові циклоалкілалкільні групи включають без обмеження циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Типові заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу. "Аралкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-арил, де значення алкілу й арилу визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені за алкільною, арильною або алкільною і арильною частинами групи. Типові аралкільні групи включають без обмеження бензильні і фенетильні групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі, як 4- етилінданіл. "Гетероциклілалкільна" група являє собою радикал формули -алкіл-гетероцикліл, де значення алкілу і гетероциклілу визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть
Зо бути заміщені за алкільною, гетероциклільною або алкільною і гетероциклільною частинами групи. Типові гетероциклілалкільні групи включають без обмеження 4-етил-морфолініл, 4- пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-з3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)уметил, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)'етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2- ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галоген" являє собою фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільна" група являє собою описану вище алкільну групу, заміщену однією або декількома гідроксигрупами. "Алкокси" група являє собою -О-(алкіл), де значення алкілу визначене вище. "Алкоксіалкільна" група являє собою -(алкіл)-О-(алкіл), де значення алкілу визначене вище. "Аміно" група являє собою радикал формули -МН». "Алкіламіно" група являє собою радикал формули -МН-алкіл або -М(алкіл)», де кожне значення алкілу незалежно визначено вище. "Карбокси" група являє собою радикал формули -С(О)ОН. "Амінокарбонільна" група являє собою радикал формули -С(О)М(ВО»2, -С(О)МН(ВЯ) або -
С(О)МН:, де кожен В? незалежно являє собою визначену в даному описі заміщену або незаміщену алкільну, циклоалкільну, арильну, аралкільну, гетероциклільну або гетероциклільну групу. "Ациламіно" група являє собою радикал формули -МНОС(О)(РУ) або -М(алкіл)ус(ОХКУ, де кожне значення алкілу і Е? незалежно визначено вище. "Алкілсульфоніламіно" група являє собою радикал формули -МН5БО(ВУ або -
М(алкіл)5О:(РУ), де кожне значення алкілу і Е? визначено вище.
Група "сечовини" являє собою радикал формули -М(алкіл)уС(СОМ(ЕЯ)», -М(алкіл)уС(О)МН(АЯ), -
М(алкілус(С)МН», -МНС(СОМ(ВУ)», -МНОС(О)МН(РУ) або -МН(СО)МНРХУ, де кожне значення алкілу і
В" визначено вище.
Якщо описані в даному винаході групи, за винятком алкільної групи, зазначені як "заміщені", то вони можуть бути заміщені будь-яким придатним замісником або замісниками. Типовими прикладами замісників є замісники, що представлені в типових сполуках і розкритих у даному описі варіантах здійснення, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; бо гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл;
сульфон; сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовина; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; М-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (-0); В(ОН)г, О(алкіллуамінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл)у; моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси і гетероциклілалкокси.
Використовуваний у даному описі термін "фармацевтично прийнятнаї(ї) сіль(солі)" стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу й органічну кислоту і основу. Придатні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі інгібіторів ТОК кінази включають, без обмеження, солі металів, отримані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, отримані з лізину, М, М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, дієтаноламіну, етилендіаміну, меглюміну (М-метилглюкаміну) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають без обмеження неорганічні й органічні кислоти, такі, як оцтова, альгінова, антранілова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, соляна, ізетіснова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, муцинова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, виннокам'яна кислота і пара-толуолсульфонова кислота. Конкретні нетоксичні кислоти включають соляну, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади конкретних солей включають гідрохлориди і мезилати. Інші солі добре відомі з галузі техніки (див., наприклад, Ветіпдіоп'є Рнаптасеціїса! бсієпсев5, 187? євавз., Маск Рибіїзпіпо, Еазіоп РА
Зо (1990) або Кетіпдіоп: Тпе Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 19? едв., Маск Рибіїзпіпо, Еавіоп
РА (1995).
Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "клатрат" означає інгібітор ТОК кінази або його сіль у формі кристалічних решіток, що містить простори (наприклад, канал), у якому міститься захоплена усередину гостьова молекула (наприклад, розчинника або води), або кристалічні решітки, де гостьовою молекулою є інгібітор ТОК кінази.
Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "сольват" означає інгібітор ТОК кінази або його сіль, що додатково містять стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. Відповідно до одного варіанта здійснення, сольват являє собою гідрат.
Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "гідрат" означає інгібітор ТОК кінази або його сіль, що додатково містять стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами.
Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "проліки" означає похідне інгібітора ТОК кінази, що може гідролізуватися, окислюватися або іншим способом взаємодіяти при біологічних умовах (іп мійго або іп мімо) з одержанням активної сполуки, зокрема, інгібітора ТОК кінази. Приклади проліків включають без обмеження похідні і метаболіти інгібітора ТОК кінази, що включають біологічно гідролізовані фрагменти, такі, як біологічно гідролізовані аміди, біологічно гідролізовані складні ефіри, біологічно гідролізовані карбамати, біологічно гідролізовані карбонати, біологічно гідролізовані уреїди і біологічно гідролізовані фосфатні аналоги. Відповідно до визначених варіантів здійснення, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі складні алкільні ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні складні ефіри зручно одержують шляхом естерифікації будь- якого фрагмента карбонової кислоти, що міститься в молекулі. Проліки звичайно можуть бути отримані з використанням добре відомих способів, таких, які описані у Вигдег5 Меаісіпа!
Спетівзігу апа Огид Оізсомегу б" ей. (Оопаїй У. Абгапат ейд., 2001, Уміеу) і Оєзідп апа Арріїсайоп ої Ргодтаз (Н. Випадаага єд., 1985, Нагмосод Асадетіс РибіїзНнетв Сіті).
Якщо не зазначене інше, то використовуваний у даному документі термін "стереоізомер" або "стереомерно чистий" означає один стереоізомер інгібітора ТОК кінази, що по суті не містить інших стереоізомерів цієї сполуки. Наприклад, стереомерно чиста сполука, що містить бо один хіральний центр, по суті не буде містити протилежний енантіомер сполуки. Стереомерно чиста сполука з двома хіральними центрами по суті не буде містити інших діастереомерів сполуки. Типова стереомерно чиста сполука містить приблизно більш ніж 80 95 мас. одного стереоїзомера сполуки і приблизно менш ніж 2095 мас. інших стереоізомерів сполуки, приблизно більш ніж 90 95 мас. одного стереоізомера сполуки і приблизно менш ніж 10 95 мас. інших стереоізомерів сполуки, приблизно більш ніж 95 95 мас. одного стереоізомера сполуки і приблизно менш ніж 5 95 мас. інших стереоізомерів сполуки, або приблизно більш ніж 97 95 мас. одного стереоїзомера сполуки і приблизно менш ніж З 95 мас. інших стереоізомерів сполуки.
Інгібітори ТОК кінази можуть містити хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацематів, окремих енантіомерів або діастереомерів і їх сумішей. Усі такі ізомерні форми, включаючи їх суміші, включені в розкриті в даному документі варіанти здійснення. Використання стереохімічно чистих форм таких інгібіторів ТОК кінази, а також використання сумішей цих форм, охоплюються розкритими в даному документі варіантами здійснення. Наприклад, суміші, що містять однакові або неоднакові кількості енантіомерів конкретного інгібітора ТОК кінази, можуть бути використані в розкритих у даному документі способах і композиціях. Ці ізомери можуть бути асиметрично синтезовані або розщеплені з використанням стандартних методик, таких, як хіральні колонки або хіральні розщеплювальні агенти (див., наприклад, ЧУасдпцев, ., еї аІ,, Епапіотег5, Насетаїевз апа Везої!шіопв (У/їеу-Іпіегвсієпсе, Мем/ Моїк, 1981); М/Пеп, 5. Н., єї а!., Темапедгоп 33:2725 (1977); ЕїІіеї, Б.Г., єіегеоспетівігу ої Сагпроп Сотрошипавз (Месстгам/-НІЇ,
МУ, 1962); і УМіеп, 5.Н., Тарієз ої Везоїміпа Адепів апа Оріїса! Незоішіопв р. 268 (Е.І. Еїієї, Ед., пім. ої Моїте Оате Ргев5, Моїге бате, ІМ, 1972)).
Також потрібно зазначити, що інгібітори ТОК кінази можуть містити Е і 27 ізомери або їх суміші, і цис- і транс-ізомери або їх суміші. Відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітори ТОК кінази виділені або у вигляді цис- або трансу-ізомеру. Відповідно до інших варіантів здійснення, інгібітори ТОК кінази являють собою суміші цис- і трансів-ізомерів. "Таутомери" стосуються ізомерних форм сполуки, що знаходяться в рівновазі одна з одною.
Концентрації ізомерних форм будуть залежати від навколишнього середовища, у якому виявлена сполука, і можуть відрізнятися залежно, наприклад, від того, чи буде сполука твердою або буде знаходитися в органічному або водному розчині. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть виявляти наступні ізомерні форми, що називають таутомерами один одного:
Коо) н
КМ М поши чи - х
Як зовсім очевидно фахівцю в даній галузі техніки, широкий ряд функціональних груп і інших структур можуть виявляти таутомерію, і всі таутомери інгібіторів ТОК кінази потрапляють під об'єм даного винаходу.
Потрібно зазначити, що інгібітори ТОК кінази можуть містити неприродні пропорції ізотопів одного або декількох атомів. Наприклад, такі сполуки можуть бути позначені радіоактивними ізотопами, такими, як, наприклад, тритій (Н), йод-125 (1251), сірка-35 (355) або вуглець-14 (170), або можуть бути збагачені ізотопами, такими, як дейтерій ("Н), вуглець-13 (132) або азот-15 (М). Використовуваний у даному документі термін "ізотополог" являє собою ізотопно збагачену сполуку. Термін "ізотопно збагачений" стосується атома, що характеризується ізотопною композицією, відмінною від природної ізотопної композиції такого атома. Термін "ізотопно збагачений" також може стосуватися сполуки, що містить щонайменше один атом, що характеризується ізотопною композицією, відмінною від природної ізотопної композиції такого атома. Термін "ізотопна композиція" стосується кількості кожного ізотопу, що присутні для даного атома. Мічені радіоактивними ізотопами і ізотопно збагачені сполуки застосовні як терапевтичні засоби, наприклад, терапевтичні засоби проти раку і запалення, дослідницькі реагенти, наприклад, реагенти для аналізу зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, засоби візуалізації іп мімо. Мається на увазі, що всі описані в даному документі ізотопні варіації інгібіторів ТОК кінази, поза залежністю від їх радіоактивності, потрапляють під об'єм варіантів здійснення, представлених у даному документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення, представлені ізотопологи інгібіторів ТОК кінази, наприклад, ізотопологи являють собою інгібітори ТОК кінази, збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15.
Використовуваний у даному документі термін "лікування" означає полегшення, повністю або частково, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, або його симптому, або уповільнення або зупинку подальшого прогресування або погіршення кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Використовуваний у даному документі термін "профілактика" означає запобігання початку, рецидиву або поширенню, повністю або частково, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, або його симптому.
Щодо інгібітора ТОК кінази термін "ефективна кількість" означає кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, асоційовані з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, або сповільнити або зупинити подальшу прогресію або погіршення таких симптомів, або вилікувати або запобігти кастраційно-резистентному раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції
ЕТ5. Ефективна кількість інгібітора ТОК кінази, наприклад, у фармацевтичній композиції, може знаходитися на рівні, що зробить бажаний ефект; наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла суб'єкта приблизно до 100 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній лікарській формі як для перорального, так і для парентерального введення. Як буде очевидно фахівцям у даній галузі техніки, очікується, що ефективна кількість інгібітора ТОК кінази, розкритого в даному документі, може варіювати залежно від важкості симптому, що підлягає лікуванню.
Використовувані в даному документі терміни "пацієнт" і "суб'єкт" включають тварину, включаючи, без обмеження, таку тварину, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індик, перепел, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, відповідно до одного варіанта здійснення, ссавця, і відповідно до іншого варіанта здійснення, людину. Відповідно до одного варіанта здійснення, "пацієнт" або "суб'єкт" являє собою людину з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5. Відповідно до одного варіанта здійснення, пацієнт являє собою людину з гістологічно або цитологічно підтвердженим кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції
ЕТ5, включаючи суб'єктів, що пройшли (або не були здатні перенести) стандартну протиракову терапію або для яких не існує стандартної протиракової терапії.
У контексті кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, лікування може бути, серед інших, визначене як інгібування прогресії захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної(их) і/або вторинної(их)
Зо пухлини(пухлин), полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшення якості життя, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи простатоспецифічний антиген або
РБА), відстрочене виникнення первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), уповільнений розвиток первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), знижене число появ первинної(их) іабо вторинної(их) пухлини(пухлин), уповільнена або знижена важкість вторинних ефектів захворювання, зупинка росту пухлини і/або регресія пухлин. Відповідно до визначених варіантів здійснення, лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5 може бути визначене як інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВР1 іабо АКТ у циркулюючій крові і/або клітинах пухлини і/або шкірних біоптатах або пухлинних біоптатах/аспіратах, до, під час і/або після обробки інгібітором ТОК кінази. Відповідно до інших варіантів здійснення, лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5 може бути визначене як інгібування активності ДНК- залежної протеїнкінази (ОМА-РК) у зразках шкіри і/або пухлинних біоптатах/аспіратах, наприклад, за допомогою оцінки кількості РОМА-РК 52056 як біомаркера шляхів ушкодження
ДНК до, під час і/або після обробки інгібітором ТОК кінази. Відповідно до одного варіанта здійснення, зразок шкіри опромінюють УфФ-світлом. У крайньому випадку, повне інгібування в даному документі називають профілактикою або хіміопрофілактикою. У цьому контексті, термін "профілактика" включає або повне запобігання початку клінічно очевидного кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, або запобігання початку преклінічно очевидної стадії кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5. Мається на увазі, що цим визначенням також охоплюється профілактика трансформації клітин у злоякісні або зупинка або зворотна прогресія трансформації передпухлинних клітин у злоякісні клітини. Цей термін включає профілактичне лікування пацієнтів з ризиком розвитку кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5. 4.2 КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 А-С представлені результати аналізу інгібування сполукою 1 клонального росту
ЕТ5-позитивних і ЕТ5-негативних ліній клітин.
На фіг. 2 представлені результати аналізу каспаз у методі оцінки індукованого сполукою 1 апоптозу для ЕТ5-позитивних і ЕТ5-негативних ліній клітин.
На фіг. З преставлені результати аналізу інвазії клітин для ЕТ5-позитивних і ЕТ5-негативних ліній клітин.
На фіг. 4 представлені результати кометного аналізу на посилення сполукою 1 ушкодження
ДНК у ЕТ5-позитивних клітин.
На фіг. 5 представлена протипухлинна активність сполуки 1 у моделі кастраційно- резистентного раку передміхурової залози І МСар (І МСарР-НВ). 4.3 ІНГІБІТОРИ ТОК КІНАЗИ
Сполуки, представлені в даному документі, у загальному називають "інгібітором(ами) ТО кінази". Відповідно до конкретного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази не включають рапаміцин і аналоги рапаміцину (рапалоги).
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (1): в2
Ії р М
Ви те з т (в) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Х, У і 7, у кожному випадку незалежно, являють собою М або СЕЗ, де щонайменше один з Х,
У і 7 являє собою М, і щонайменше один з Х, У т 7 являє собою СІК; -А-8-0- утворюють разом -«СНАС(О)МН-, -«СО(О)СНВАМН-, -С(О)МН-, -«СНаС(О)0-, -Ф(О)СНго-, -С(0)0- або СІМКА;
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
ВЗ являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил,
Зо заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -МНА" або -М(В)»; і
АВ, у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений С(з-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8В-О- утворюють разом -«СН2С(О)МН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8В-О- утворюють разом -С(О)СН»МН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8В-О- утворюють разом -С(О)МН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8В-О- утворюють разом -СНгС(О)О-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8В-О- утворюють разом -С(О)СНгО-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8В-0- утворюють разом -С(О)О-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-В-0- утворюють разом -С(О)МНАЗ-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких У являє собою СЕЗ.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких Х і 7 являють собою М, і ХУ являє собою СКЗ.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких Х і 7 являють собою М, і ХУ являє собою СН.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких Х і 7 являють собою СН, і У являє собою М.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких У і 7 являють собою СН, і Х являє собою М.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких Х і М являють собою СН, і 7 являє собою М.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або
Зо незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких І. являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8-0- утворюють разом -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою
СН, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил, Ї являє собою простий зв'язок, і В? являє собою заміщений або незаміщений С:- валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8-0- утворюють разом -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою
СН, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, Ї являє собою простий зв'язок, і К? являє собою заміщений або незаміщений С--валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8-0- утворюють разом -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою
СН, ВЕ" являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою Сз:-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8-0- утворюють разом -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою
СН, В являє собою заміщений або незаміщений арил, і Б? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -А-8-0- утворюють разом -С(О)МН-, Х і 7 являють собою М, і М являє собою
СН, В' являє собою заміщений феніл, Її являє собою простий зв'язок, і Кг являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і 7 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О- являє собою -С(О)МН-,
Ї являє собою простий зв'язок, Б' являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил, і К? являє собою С.-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і 7 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О- являє собою -С(О)МН-,
Ї являє собою простий зв'язок, КЕ! являє собою феніл, нафтил, інданіл або біфеніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного С-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-залкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу або заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і 7 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О- являє собою -С(О)МН-,
Ї являє собою простий зв'язок, К! являє собою феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають із групи, яка складається з С:-залкілу, аміно, аміносС:-ігалкілу, галогену, гідрокси, гідроксісС:-залкілу, С:1-4алкілоксісС:-залкілу, -СЕз, Сі-ігалкокси, арилокси, арилсС:-ігалкокси, -СМ, -
ОС, -СОНа, -ССООР», -«СОМАоВь, -«МАаСО Ви, -502Н5, -5Оз3На або -502МАРоВн, де кожний з Ко і Ки незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, Сі-4залкілу, Сзєциклоалкілу, арилу, арилСі-валкілу, гетероарилу або гетероарилС:і-валкілу, або А являє собою 5-6б-членне моноциклічне гетероароматичне кільце, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних із групи, яка складається з М, О і 5, причому це моноциклічне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають з групи, яка складається з С.-валкілу, аміно, аміносС.:-ігалкілу, галогену, гідрокси, гідроксіС:--алкілу, Сі-алкілоксіСі-залкілу, С:-ігалкокси, арилокси, арил-С:-ігалкокси, -СМ, -СЕз, -ОСЕ:з, -«СОВ;, -«СООНВ;, -«СОМАВ;, -«МАСОВ;, -МА5О»2В,, -
ЗОВ, -5Оз3В; або -502МВІЕ;, де кожний з КЕ. і КЕ; незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, Сі-алкілу, Сз-єциклоалкілу, арилу, арилСі-алкілу, гетероарилу або гетероарилс-:-
Зо валкілу; або А являє собою 8-10-ч-ленне біциклічне гетероароматичне кільце, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, вибраних із групи, яка складається з М, О і 5, і може бути необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибирають із групи, яка складається з С:-валкілу, аміно, аміносС:-ігалкілу, галогену, гідрокси, гідроксіС:--алкілу, С:і-залкілоксісС:-залкілу, Сі-галкокси, арилокси, арил-С:-ігалкокси, -СМ, -СЕз, -
ОСЕ:з, -СОНК, -СООВк, -СОМЕАКНІ, -МАКСОНВІ, -МАкоО»НІ, -5О2Нк, -5Оз3Ак або -502МАКНІ, де кожний з Кк і Кі незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, Сі-4алкілу, Сз- вциклоалкілу, арилу, арилС:-валкілу, гетероарилу або гетероарилс -валкілу, і К2 являє собою С-- валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і М обидва являють собою М, і 7 являє собою СН, -А-8В-0- являє собою -С(О)МН-,
Ї являє собою простий зв'язок, БК! являє собою заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений гетероарил, і К2 являє собою заміщений або незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений пропіл або ацетамід.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і М обидва являють собою М, і 7 являє собою СН, -А-8В-0- являє собою -С(О)МН-,
Ї являє собою простий зв'язок, К' являє собою заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений гетероарил, і К2 являє собою ацетамід.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають
БО сполуки, де Х являє собою М, і М і 7 обидва являють собою СН, -А-8В-0- являє собою -С(О)МН-,
Ї являє собою простий зв'язок, В' являє собою (2,5'-6і-1Н-бензімідазол)-5-карбоксамід, і БК? являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де один з Х і 7 являє собою СН, а інший являє собою М, У являє собою СН, -А-8В-О- являє собою -С(О)МН-, Ї. являє собою простий зв'язок, КЕ" являє собою незаміщений піридин, і
В2 являє собою Н, метил або заміщений етил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і 7 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О- являє собою -С(О)МН-,
В' являє собою Н, С.-валкіл, Севалкеніл, арил або циклоалкіл, і Ї являє собою МН.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де Х і 7 обидва являють собою М, і М являє собою СН, -А-В-О- являє собою -С(О)МА8-,
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, і Ї. являє собою МН.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають сполуки, де КЕ" являє собою заміщений або незаміщений оксазолідинон.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) не включають одну або кілька наступних сполук: 1,7-дигідро-2-феніл-ВН-пурин-8-он, 1,2-дигідро-3-феніл-бН- імідазо|4,5-е|-1,2,4-триазин-6-он, 1,3-дигідро-6-(4-піридиніл)-2Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2-он, 6- (1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,3-дигідро-1-((15)-1-фенілетил|-2Н-імідазо|4,5-5|піразин-2-он, 3-(2,3- дигідро-2-оксо-3-(4-піридинілметил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-5-іл|-бензамід, 1-(2- (диметиламіно)етилі|-1,3-дигідро-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-2Н-імідазо|4,5-б|піразин-2-он, /- М-(5- (1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл|-М'-(4-(1,2,3,4-тетрагідро-2-оксопіридо|2,3-б|піразин- 7-іл)-1- нафталеніл|сечовину, М-(4-(2,3-дигідро-2-оксо-1Н-імідазо|4,5-5|піридин-6-іл)-1-нафталеніл|-М'-(5- (1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл|сечовину, 1,3-дигідро-5-феніл-2Н-імідазо|4,5-б|піразин-2-он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2Н-імідазо|4,5-б|піридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-б6-феніл-2Н-імідазої|4,5-
Б|піридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1 Н-імідазол-1-іл)-2Н-імідазої|4,5-б|Іпіридин-2-он, 6-(2,3-дигідро-2- оксо-1Н-імідазо|4,5-б|піридин-б-іл)-Я-метил-2(1Н)-хінолінон ії / 7,в8-дигідро-8-оксо-2-феніл-9Н- пурин-9-оцтову кислоту.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (Іа): в2 кож в" тах
Яс-о
Ш-с М н (а) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
У являє собою М або СЕЗ;
Зо А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В: являє собою Н, заміщений або незаміщений Сз-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
ВЗ являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -МНА" або -М(В)»; і
АВ, у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений С(з-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких К! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких КЕ? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщений або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких У являє собою СН.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких І. являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою С-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений арил, і 2? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) не включають
Ко) сполуки, де У являє собою СН, І являє собою простий зв'язок, Е' являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил, і КБ? являє собою С(-валкіл, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (ІБ): в2 р / в" ШЕ: -о
М -86 м
Нн (ть) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких Ї являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких БК! являє собою заміщений або незаміщений арил, і БК? являє собою незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою С: -валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (Іс): в2 чн в вай
Я- й: М
Н
(Іс) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких Ї являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких БК! являє собою заміщений або незаміщений арил, і БК? являє собою незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою С: -валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (І4): 2 ра / 55 хх
Зс-о
Ж м Н (14) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, гетероарильні сполуки формули (4) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких Ї являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких БК! являє собою заміщений або незаміщений арил, і БК? являє собою незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений арил, і КЕ? являє собою С: -валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (є): в2
І М М (Ф)
Й й Ж Т 4 М н (є) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких Е' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іе) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщений або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іе) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Іе) являють собою інгібітори, у яких І. являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких БК! являє собою заміщений або незаміщений арил, і ВН? являє собою
Зо незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іє) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою С-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іе) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (ІВ): в2
Г. М М
Й не Ж х 4 М (в) н аю і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
В' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.і-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ії) являють собою інгібітори, у яких ВЕ! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ії) являють собою інгібітори, у яких В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (Ії) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І являють собою інгібітори, у яких КЕ? являє собою заміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких КЕ? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщений або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких ВЕ? являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою
Зо інгібітори, у яких Ї являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і КК: являє собою незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ. кінази формули (І являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою С-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений арил, і 2? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (Ід): р2 ож
В! М: -ьо
НЕ
М Ф)
Ов) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
А' являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений Се. валкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких ВЕ" являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, або заміщений або незаміщений нафтил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений тіофен.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких ВЕ? являє собою заміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких КЕ? являє собою метил або етил, заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких ВЕ? являє собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою
Зо інгібітори, у яких Ї являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений арил, і КК: являє собою незаміщений С-валкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений арил, і К2 являє собою С-валкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Ід) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений арил, і 2? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл.
Типові інгібітори ТОК кінази формули (І) включають: (5)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; (8!)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-5Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; (АЯ)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|Іпіразин-2(ЗН)-он; (8)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин- 2(ЗН)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; бо (Н)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
(5)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; (А)-1-/1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он; (5)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2(ЗН)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; (А!)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; (8)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3З-метилбутан-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)- он; (5)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(З-метилбутан-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (8)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піридин- 2(ЗН)-он; (А!)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|(4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он;
Зо 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-бензгідрил-6б-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-В|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-41-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (АЯ)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 1-(3З-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; (А)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; б-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; б-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1т, 4у)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (А)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-р|піридин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піридин-2(ЗН)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
Б-метил-1-((5)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он;
Б-метил-1-((НА)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; бо 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
ІМ-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)феніл)уметансульфонамід; 6-(3-"«метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(З-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-"'трифторметил)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
ІМ-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4--(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)уоксазолої|5,4-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-3-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 5-(З-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-он; 4-(3-(З-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазолої5,4-Бб|піразин-5-іл)-М-метилбензамід; 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензамід; метил-4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
Зо 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он;
З-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-індол-5-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М- ізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-індол-6-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензамід; 6-(4--амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-М-етилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)бензойну кислоту; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(З-метоксипропіл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((1т, 4у)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-піразол-5-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-піразол-4-іл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; бо 6-(3-(1 Н-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он;
1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1 Н-індазол-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(б-метоксипіридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-401к, 4у)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-((1т, 4г)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-5-ілуфеніл)оцтову кислоту; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин-5-іл)уфеніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5-іл)-3-метилбензойну кислоту;
М-метил-4-(2-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3З-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-5- іл)бензамід;
Зо 6-(3-(2Н-1,2,3-триазол-4-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-((1г, 4к)-4-гідроксициклогексил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(2Н-тетразол-5-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-піразол-4-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазої|4,5-
Б|Іпіразин-2(ЗН)-ону гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(«трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1 Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1г, 4г)-4-метоксициклогексил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 1-(1, 4г)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((15, 45)-4-метоксициклогексил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1г, 4г)-4--"метоксиметил)циклогексил)-1 Н-імідазо(|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он;
1-41, 4к)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-ону гідрохлорид; 6-(4-(5-(морфолінометил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)- 1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-імідазої|4,5-б|піразин-2(ЗН)-ону гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)уфеніл)-1 Н-імідазо|4,5-бБ|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-
Б|Іпіразин-2(ЗН)-ону гідрохлорид; 6-(4-(5-(метоксиметил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-((15, 45)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-піразол-4-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(2-аміно-1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-
Б|Іпіразин-2(ЗН)-ону дигідрохлорид; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-6-іл)бензаміда гідрохлорид; 4-(1-((15, 45)-4-гідроксициклогексил)-2-метоксі-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-б-іл)бензамід;
Зо 6-(4-гідроксифеніл)-1-((15, 45)-4--"метоксиметил)циклогексил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- он; 6-(ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-піразол-1-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н-імідазо(|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-бензо|д|імідазол-2-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-ону гідрохлорид; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-5-іл)уфеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-ону гідрохлорид; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-ілуметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1 Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1 Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-((15, 45)-4-метоксициклогексил)метил)-1 Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(((1г, 4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1 Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; бо 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-ону гідрохлорид;
6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазоліно|(4,5-5|піразин-2-ону дигідрохлорид; 6-(2-(диметиламіно)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3-ілметил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)- ону гідрохлорид; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(метиламіно)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(піролідин-2-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-Бб|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; (1, 4)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; (15, 45)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(-2-морфоліноетил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(піролідин-3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-Бб|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(3-«гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1 Н-імідазо(|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин-2(ЗН)-он; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-1Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1 Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-((1г, 4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1 Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-б|Іпіразин-2(ЗН)-он;
6-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-«гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((1г, 4г)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
Б|Іпіридин-2(ЗН)-он; (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (17, 4)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамід; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазої|4,5-б|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин-2(ЗН)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-ону гідрохлорид; 6-(З-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1 Н-імідазо|4,5-5|піразин- 2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазої|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо|4,5-
БІпіразин-2(ЗН)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1 Н-імідазо|4,5-Б|піразин- 2(ЗН)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он; (17, 4)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-б|піразин-1- іл)уциклогексанкарбоксамі д; і 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уетил)-1 Н- імідазо|4,5-б|піразин-2(ЗН)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (І):
І. М х ши
М -- В
У в) есе (п) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2СНС(О)МН-, /-М(В82)С(О)СНеМН-, -М(В2)С(О)МН-, -
М(82)С-М- або -С(82)-СНМН-;
Ї являє собою простий зв'язок, МН або 0;
В: являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
ВЗ ї КЕ" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -Щ(Н2)СНгС(О)МН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2)С(О)СНеМН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(В2)С(О)МН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2)С--М-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -С(82)-СНМН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких І. являє собою простий зв'язок.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою
Зо інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-у- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, і ЕК" являє собою заміщений арил, такий, як феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-Х- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, і К" являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-у- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, і К! являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНаСеНб5.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою незаміщений С.-валкіл, такий, як незаміщений метил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном, галогеналкілом або алкокси.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких КЕ? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких ЕКЗ і К" являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ. кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(В2)С(О)МН-, і В? являє собою незаміщений арил, такий, як незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(В2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, і Б? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і КЗ ї Кк являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-у- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, І. являє собою простий зв'язок, В! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, Б? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і КЗ ї КЕ" являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОЕ кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і К- являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і З ії Е" являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-у- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, І. являє собою простий зв'язок, В! являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, 2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл, і
ВЗ являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(Н2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, Ї являє собою простий зв'язок, і Кг являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОР. кінази формули (ІІ) являють собою інгібітори, у яких -Х-А-В-У- утворюють разом -М(В2)С(О)МН-, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, Ї являє собою простий зв'язок, і Кг являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкіл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) не включають 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл- 2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-б-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6- карбоксамід, 2-(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-(4- нітрофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8- оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро- 7УН-пурин-6- карбоксамід, 9-бензил-9Н-пурин-2,6-дикарбоксамід, 9-(2,3-біс(бензоїлокси)метил|циклобутилі|-2- метил-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2- бо метил-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-
(2-гідроксіетил)-2-(проп-1-еніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9Н-пурин-6- карбоксамід, 9-(З-гідроксипропіл)-2-метил-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(З-гідроксипропіл)-2- (трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Н-пурин-6-карбоксамід або 2- метил-9-8-ЮО-рибофуранозил-9Н-пурин-б-карбоксамід.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) не включають сполуки, де КЕ? являє собою заміщений фуранозид.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) не включають сполуки, де КЕ? являє собою заміщений або незаміщений фуранозид.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІЇ) не включають (2'КЮ-2-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиди.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (Іа): в в о /
Ба -
М р Мі
Н
(в) МмеЗАе (Па) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В? являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
ВЗ ї КЕ" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як
Зо заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких КЕ" являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНаСеНб5.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких 22 являє собою незаміщений С-валкіл, такий, як незаміщений метил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном, галогеналкілом або алкокси.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких Кг являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких К?2 являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) являють собою інгібітори, у яких КЗ і КЕ" являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) не включають 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл- 2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-б-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(З-піридиніл)-7Н-пурин-6- карбоксамід, 2-(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 2-(4- нітрофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8- оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9УН-пурин-2,6-дикарбоксамід або 2- метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро- 7УН-пурин-6-карбоксамід.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) не включають сполуки, де К2 являє собою заміщений фуранозид.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) не включають сполуки, де КЕ? являє собою заміщений або незаміщений фуранозид.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Па) не включають (2'КЮ-2-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиди.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (ПІБ): ' ва У и (в) МАУ (ПЬ) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: -дХдли тугу являє собою -С(82)-СН-МН- або -М(82)-СН-М-;
А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
Зо В? являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
ВЗ ї КЕ" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких ВЕ" являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких КЕ" являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНаСеНб5.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких 22 являє собою незаміщений С-валкіл, такий, як незаміщений метил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном, галогеналкілом або алкокси.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких БК? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких К?2 являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких ЕКЗ і КЕ" являють собою Н.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють
Ялту собою такі, у яких -х7 СУ являє собою -2(82)-СН-МН-, і К? являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють роки кхх ТУ собою такі, у яких -х7 "ТУ являє собою -М(Н2)-СН-М-, і БК: являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) являють собою інгібітори, у яких КЕ! являє собою заміщений арил, такий, як феніл, і КЕ? являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІІ) не включають 9-бензил-9Н-пурин-2,6-дикарбоксамід, /-9-(2,3-біс(бензоїлокси)метил|циклобутил|-2-метил-9Н- пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9Н-пурин-б-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9Н- пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(2- гідроксіетил)-2-(проп-1-еніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9ЗН-пурин-6- карбоксамід, 9-(З-гідроксипропіл)-2-метил-9Н-пурин-б6-карбоксамід, 9-(З-гідроксипропіл)-2-
Зо (трифторметил)-9Н-пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9Н-пурин-2,6-дикарбоксамід, 2-метил-9- фенілметил-9Н-пурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-8-Ю-рибофуранозил-9Н-пурин-6- карбоксамід.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІІ) не включають яті тт сполуки, де К2? являє собою заміщений циклобутил, якщо -Вхт- би- являє собою -
М(82)-СН-М-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ПІБ) не включають . . -ут лм. сполуки, де К2 являє собою заміщений фуранозид, якщо х7 У являє собою -
М(82)-СНА-М-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) не включають шити -. сполуки, де Ве являє собою заміщений піримідин, якщо Вл У являє собою -
С(В82)-СН-МН-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІБ) не включають шт т шт- сполуки, де В? являє собою заміщений оксетан, якщо -еВКхт У являє собою -
М(82)-СН-М-.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (ІІ) не включають сполуки, де Кг являє собою заміщений циклопентил або гетероциклопентил, якщо кл и УЛ 8-8 57 являє собою -М(В2)-СНАМ.-.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (Пс):
сур х у н ге) мАЗде (Пе) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В? являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
ВЗ ї КЕ" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К' являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких КЕ" являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНаСеНб5.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою незаміщений С-валкіл, такий, як незаміщений метил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Пс) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких КЕ? являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном,
Зо галогеналкілом або алкокси.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких Кг являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких К? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іс) являють собою інгібітори, у яких ЕЗ і КЕ" являють собою Н.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (Іа):
Зо в: в. М | (в)
ТА Т
М ен
Н
(в) МАЗАи (па) : , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В: являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл; і
ВЗ ї Е" незалежно являють собою Н або Сз-валкіл.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (Іа) являють собою інгібітори, у яких Е! являє собою заміщений арил, такий, як заміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К! являє собою заміщений або незаміщений гетероарил, такий, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол, або заміщений або незаміщений хінолін.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких КЕ" являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклопентил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких В? являє собою заміщений С.-валкіл, такий, як -СНаСвН5.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких 22 являє собою незаміщений С-валкіл, такий, як незаміщений метил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (4) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений або незаміщений арил, такий, як заміщений або незаміщений феніл.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких К2 являє собою заміщений арил, такий, як феніл, заміщений галогеном,
Зо галогеналкілом або алкокси.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких БК? являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл, такий, як заміщений або незаміщений циклогексил, або заміщений або незаміщений циклогептил.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких Б? являє собою заміщений гетероциклілалкіл, такий, як заміщений піперидин.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази формули (І) являють собою інгібітори, у яких ЕКЗ і КЕ" являють собою Н.
Типові інгібітори ТОК кінази формули (ІМ) включають: 9-бензил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;
М-метил-8-оксо-9-феніл-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 8-оксо-9-феніл-2-(піридин-2-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(2-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;
М, М-диметил-8-оксо-9-феніл-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 9-метил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-орто-толіл-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід;
2-(1Н-індол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індол-6б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксипіридин-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-хлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-фторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,6-дифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-циклогептил-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(хінолін-5-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-циклопентил-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(3-«(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(6-метоксипіридин-3-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(4-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-бензил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-(трифторметокси)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2,4-дихлорфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(З-нітрофеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(3-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(3-фторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(5-фторпіридин-3-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6б-карбоксамід; бензил-4-(б-карбамоїл-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-7Н-пурин-9(8Н)-іл)піперидин-1-карбоксилат; 9-циклогексил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(3-(трифторметокси)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-феніл-2-(піридин-3-іл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; б-оксо-8-феніл-2-(піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; б-оксо-8-феніл-2-(піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; 2-(3-амінофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід;
Зо 2-(3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; 9-циклопентил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-трет-бутил-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; (2-(З-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо(7-гідропурин-б-іл)|-М-метилкарбоксамід; 2-феніл-5Н-піроло|3,2-4|Іпіримідин-4-карбоксамід; (2-(З-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо(7-гідропурин-б-іл)|-М, М-диметилкарбоксамід; 2-(3-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(4-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-гідроксициклогексил)-8-оксо-2-(піридин-3-іл)-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-9Н-пурин-6-карбоксамід; 9-ізопропіл-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; метил-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензоат; 2-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(3-ціанофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксифеніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(4-метокси-2-метилфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-ціанофеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 4-(б-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл|бензойну кислоту; метил-3-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензоат; 3-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2-іл)бензойну кислоту; 2-(3З-гідроксифеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7УН-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(4-карбамоїлфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-етилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; бо 9-(2,5-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід;
2-(3-карбамоїлфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,6-дихлорфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(2-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-5-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2,3-дихлорфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-ІД-(гідроксиметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піридин-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-фтор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-(2-фтор-3-гідроксифеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-І4-(1-гідроксіїзопропіл)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 2-І3-(1-гідроксіїзопропіл)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-нітрофеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2,4-дифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(3-(метилсульфоніл)аміно|феніл)-8-оксо-7-гідропурин-6б-карбоксамід; 9-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-хлорфеніл)-8-оксо-2-(З-піридил)-7-гідропурин-б-карбоксамід; 8-оксо-2-(З-піридил)-9-(2-(трифторметил)феніл|-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-б-карбоксамід; 9-(2,3,4-трифторфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-ІЗ--(ацетиламіно)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-(2-метоксифеніл)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідроптеридин-4-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-піразол-4-іл-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-піразол-3-іл-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(4-аміноциклогексил)-2-(З3-гідроксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід;
Зо 2-ІЗ-дифторметил)феніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-ІБ-(дифторметил)-2-фторфеніл|-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(6-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-фторфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-бензімідазол-б-іл-8-оксо-9-(2-«(трифторметил)феніл/|-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(5-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; транс-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-2- іламіно)циклогексилкарбамат; (8)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (5)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-3-іламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (цис)-4-(6-карбамоїл-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-2- іламіно)циклогексилкарбамат; 2-(трансо-4-гідроксициклогексиламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-хлорпіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(цис-4-гідроксициклогексиламіно) -9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-
БО карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-1-іл)уметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; (8А)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-2-ілметиламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; (5)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(піролідин-2-ілметиламіно)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; бо 2-(2-гідроксіетиламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід;
9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-2-(2-(трифторметил)-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-8,9-дигідро-7Н- пурин-6-карбоксамід; 2-(3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 9-(біфеніл-2-іл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-(2-фторфеніл)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-(гідроксиметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(2-(гідроксиметил)феніламіно)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-трет-бутилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(2-феноксифеніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-індазол-4-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(2-гідроксипіридин-3-іл)-8-оксо-9-(2-«'трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-6б-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7/Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-1-ілуфеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-циклогексилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(4-(1Н-імідазол-2-ілуфеніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-1-іл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-бБ|Іпіридин-б-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід;
Зо 9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-2-(1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-б-іл)-8-оксо-9-(2-(трифторметил)феніл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-метоксифеніл)-2-(2-(метилтіо)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-індол-5-іл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(циклогексилметил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-ізобутил-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(транс-4-метоксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро- 7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(цис-4-метоксициклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(1Н-індол-4-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 9-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-(2-фтор-5-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 9-циклогексил-2-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(2-циклопентилфеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(піперидин-4-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 9-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-9-циклогексил-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-б6-карбоксамід; 2-бензімідазол-б-іл-9-«транс-4-метоксициклогексил)-8-оксо-7-гідропурин-6-карбоксамід; 2-(4-(амінометил)феніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід;
2-(3-гідроксифеніл)-9-(цис-4-(метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 9-(транс-4-аміноциклогексил)-2-(3-гідроксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(3-гідроксифеніл)-9-(2-ізобутилфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (8)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; (5)-2-(З-гідроксифеніл)-8-оксо-9-(тетрагідрофуран-3-іл)-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(3--(амінометил)феніл)-9-(2-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6-карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-іл)феніл)-9-(2-ізопропілфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н- пурин-6-карбоксамід; 2-(1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин-6- карбоксамід; 2-(1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-б-іл)-9-(цис-4-метоксициклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин- б-карбоксамід; 2-(З-гідроксифеніл)-9-((1г, 4г)-4--"метоксиметил)циклогексил)-8-оксо-8,9-дигідро-7 Н-пурин-6- карбоксамід; і 9-(2-ізопропілфеніл)-2-(4-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Н-пурин- б-карбоксамід, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (ІП): вр2 шо в" М М в не Х -
М М (в)
Н
(ПІ) , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
А' являє собою заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил,
Зо заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В? являє собою Н, заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл; кожний з ЕЗ і Е" незалежно являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або З і 2" утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, заміщений або незаміщений циклоалкіл, або заміщений або незаміщений гетероцикліл; або Кг і один з КЗ ї КЕ" утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, заміщений або незаміщений гетероцикліл, де відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітори ТОК кінази не включає представлені нижче сполуки, а саме:
но р (в)
М М
-е
ХХ
М Мо
Н
6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-он;
М-- 0 МН
М н
М М ч- ваг
М м в) 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; або
М-- є МН
М н
М М
5 ,ваФф
М М о нН (8)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)уфеніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (І), К' являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Відповідно до одного варіанта здійснення, Б' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-б|піридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл,
ЗН-імідазо|4,5-б|піридил або піразоліл, кожен необов'язково заміщений. Відповідно до деяких варіантів здійснення, К! являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), галогену (наприклад, фтору), амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу) і гідрокси. Відповідно до інших варіантів здійснення,
В' являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сз-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -ОК і -МАг, де кожен К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-залкіл. Згідно з ще одним варіантом здійснення, КЕ! являє собою 1Н-піроло|2,3-
Ко) БІпіридил або бензімідазоліл, кожен необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сч- валкілу і -МА», де кожен К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-залкіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІІІ), К' являє собою
Зб ц хх й: хх о ХУ (З (стохов (фе 3-1 не М (св ще - ММ Код Сов гі ВМ МВ чу ' ' т ! ' т ! ' ,
Кк о) КМ
З» М му МО у
М 7 МІ ж | й:
І я Ж Мн» ке в дош з, В ле, Дт а ЕЕ т , т , м, ві т , й , вм -М
КЗ б й МА с М ОЦ и, т р: Др її Я Кт | Я т т дя а Ля чі ; пд, й п ! ; , або - о , вк-
МК ов
Я де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл (наприклад, метил); К, у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений С.-4залкіл, галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МА2; т дорівнює 0-3; і п дорівнює 0-3. Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що будь-який із замісників КЕ" може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець у конденсованих кільцевих системах. Фахівцям у даній галузі техніки буде також зрозуміло, що з'єднуючий К' зв'язок (позначений хвилястою лінією, що розділяє навпілу може бути приєднаний до будь-якого з атомів у будь-якому з кілець у конденсованих кільцевих системах.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІІ), Е' являє собою ща МА свооВ МА М. кА
С 2)п я / М 2М. (Сов СІ М
І лох ех МГ и. , Кт з І. і-ч т 1
Кк Кк Кк м. Є М М, М
А й. Р Й. 1 ' І лох Ж й де ко «т | вч Кт лабо К Кт. де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл; Е", у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений Сз-залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МА»2; т дорівнює 0-3; і п дорівнює 0-3.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІІ), К2 являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений С.і-залкіл-гетероцикліл, заміщений або незаміщений С:-залкіл-арил, або заміщений або незаміщений Сі-4алкіл-циклоалкіл. Наприклад,
В? являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-
пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С- 4алкіл)уфеніл, (Сі-лалкіл)уциклопропіл, (Сі-алкіл)уциклобутил, (Сі-алкіл)уциклопентил, /(Сі- 4алкіл)уциклогексил, (С:-залкілупіролідил, (С.:-4алкіл/упіперидил, (С.і-залкіл)піперазиніл, /(Сч- 4алкіл)уморфолініл, (С:-залкіл)утетрагідрофураніл або (С.і-залкіл)тетрагідропіраніл, кожний з яких є необов'язково заміщеним.
Відповідно до інших варіантів здійснення, Б? являє собою Н, С: -залкіл, (С:-галкілОв),
Е: Е" ле
А й хе ох лев -о0 1 1 1
Схему 75 ше Со РК мів з з 1 че ' 2 або в- Оо-в 2 де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл (наприклад, метил); ЕК, у кожному випадку незалежно, являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-залкіл (наприклад, метил); і р дорівнює 0-3.
Відповідно до деяких таких варіантів здійснення, КК? являє собою Н, Сі-алкіл, (Сч- 4алкілХОкК),
Кк ее рай 4 5 хв а вв Й, -0 , , ' и саше на чай ие Со: ме на
Її ; або ятв- тр 2 де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- галкіл; КУ, у кожному випадку незалежно, являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С:-галкіл; і р дорівнює 0-1.
Відповідно до деяких інших варіантів здійснення сполук формули (ІІ), Кг і один з КЗ і утворюють разом з атомами, до яких вони приєднані, заміщений або незаміщений гетероцикліл.
Наприклад, відповідно до деяких варіантів здійснення, сполука формули (ІІЇ) являє собою
. Гей (о тю | ща ЗИ вх оМ. О.М ВМ М т Х че че
СХ Фе ї - - М Мо
М мМ, М мо, Нн , н Н
Кк гом но в М. М У М. М
СХ го ;
М ОМ ТО о, або М о Мо
Н Н . де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл; КЕ" являє собою Н, ОК або заміщений або незаміщений С.і-алкіл; і К' визначений у даному описі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (І), КЗ ії К?" обидва являють собою Н. Відповідно до інших варіантів здійснення, один з КЗ ії К" являє собою Н, а інший відмінний від Н. Згідно з ще одними варіантами здійснення, один з КЗ і К7 являє собою Сі-лзалкіл (наприклад, метил), а інший являє собою Н. Згідно з ще одними варіантами здійснення, КЗ і Кк? обидва являють собою С. -залкіл (наприклад, метил).
Відповідно до описаних вище деяких варіантів здійснення, В' являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, індоліл, індазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-В|піридил або піразоліл, кожен необов'язково заміщений. Відповідно до деяких варіантів здійснення, Е' являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. Відповідно до інших варіантів здійснення, КЕ" являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з ціано, заміщеного або незаміщеного С- валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, гідроксіалкілу, галогену, амінокарбонілу, -
ОК і -МЕА», де кожен КЕ незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.
Відповідно до інших варіантів здійснення, Б' являє собою 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу і -МА», де Р незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуки формули (ІІ) містять описану в даному документі ЕК групу й описану в даному документі КЗ: групу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІІ), сполука в концентрації 10
Зо МКМ інгібує тТОК, ОМА-РК або РІЗК або їх комбінації щонайменше приблизно на 50 95. Сполуки формули (ІІ) можуть бути продемонстровані як інгібітори представлених вище кіназ у будь-якій придатній системі аналізу.
Типові інгібітори ТОК кінази формули (ІЇЇ) включають: 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-4-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((трано-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он;
6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(«транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Зо БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трансо-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(2-метоксіетил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиноїЇ2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 3-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензонітрил; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4- метилпіколінамід; 6-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-б6-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- бо 2(1Н)-он;
4-(18, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, ЗА8)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(15, 35)-3-метоксициклопентил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 6-(1Н-індол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 4-((18, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 4-((15, З8)-3-метоксициклопентил)метил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(4-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((18, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4-
Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1 8, ЗА)-З-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(1Н, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((1В8, 35)-3-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((15, ЗА)-3З-метоксициклопентил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- спіроЇциклопентан-1,2'-піразино|2,3-б|піразиніІ-З3'4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1"-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- спіроЇциклобутан-1 2"-піразино|2,3-5|Іпіразині|-З'ЄН)-он; 4-(циклопропілметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіро|Їциклопентан-1 2'-піразиної|2,3-
Б|піразині|-З3'4Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1'"Н-спіроЇциклобутан-1 2"-піразиної2,3-5|піразині|-
З'ЄН)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-ілуфеніл)-1'"Н-спіроЇциклопропан-1 2'-піразино|2,3-
Б|піразині|-З3'4Н)-он; (8)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
(5)-6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(1Н-індазол-5-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 4-(6-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 4-(2-метоксіетил)-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З-ілуфеніл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-етил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)метил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; (8)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-4-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
Зо (5)-6-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
З,З-диметил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(транс-4-метоксициклогексил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(2-метоксіетил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-3-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразиної|2,3-
Б|піразин-5-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразино|2,3-б|піразин-2-іл)-6- метилпіколінонітрил; 6-(6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіацетил)-6,11 4а- тригідропіперазино(|1,2-е|піразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперазиної|1,2-е|піразиної|2,3-
Б|піразин-5-он;
9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-3-(2-метоксіетил)-6,11 4а-тригідропіперазиної!1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(циклопентилметил)-6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метил-З-піридил)-6,11 4а-тригідроморфоліної|4,3- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 4-(трансо-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(цис-4-гідроксициклогексил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідрофуран-з-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклопентилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-неопентил-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-ізобутил-3,4-дигідропіразиної|2,3-5|піразин-2(1 Н)- он;
З-метил-6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(піперидин-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(Зав5, 2Н8)-2-метокси-5,10 За-тригідропіразиної2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(2К, Зан)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)(25, Зан)-2-метокси-5,10 За-тригідропіразиної|2,3-
Зо Б|Іпіролідино|1,2-е|піразин-4-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)(25, Заб5)-2-метокси-5,10,За-тригідропіразиної2,3-
БІпіролідино!/1,2-е|піразин-4-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-2-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-3-метил-б,11 4а-тригідропіперазиної|1,2- еІпіразино|2,3-б|піразин-5-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-5- он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідропіперидино|1,2-е|піразиної|2,3-
Б|піразин-5-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-фенетил-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (1)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З3-іл)-4-(тетрагідрофуран-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-феніл-3,4-дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(6-(1-гідроксіїзопропіл)-З-піридил/|-6,11 4а-тригідроморфоліно|4,3-е|піразино|2,3-б|піразин-
Б-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 6-(2-аміно-7-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(3-«(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 9-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)-2-метилфеніл)-6,11 4а-тригідроморфоліноїЇ4,3-е|піразино|2,3-
Б|піразин-5-он; 6-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 8-(4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)-2-метилфеніл)-5,10,За-тригідропіразиної|2,3-б|піролідино|1,2- еІпіразин-4-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-
Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-4-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он; 6-(4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-4-(3-(трифторметил)бензил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; і 6-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-4-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки.
Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітори ТОК кінази включають сполуки наступної формули (ІМ): в2 в! М | о
ЕЕ
М М 3
Н
(ПУ) і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де:
В' являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл;
В: являє собою Н, заміщений або незаміщений С:-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений або незаміщений аралкіл, або заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл;
ВЗ являє собою Н або заміщений або незаміщений С.-валкіл, де відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітори ТОК кінази не включають 7-(4- гідроксифеніл)-1-(З-метоксибензил)-3,4-дигідропіразино|2,3-5|Іпіразин-2(1Н)-он, представлений нижче: о7 ет
Ме и М.О
Фо, н .
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІМ), КЕ" являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, К' являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло(|2,3-б|піридил, індазоліл, індоліл, 1Н- імідазо|4,5-б|Іпіридил, 1Н-імідазо|4,5-5|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазо|4,5-В|піридил або піразоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. Відповідно до деяких варіантів здійснення,
В' являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного С:-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу або піразолілу), амінокарбонілу, галогену (наприклад, фтору), ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. Відповідно до інших варіантів здійснення, КЕ" являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу (наприклад, метилу), заміщеного або незаміщеного гетероциклілу (наприклад, заміщеного або незаміщеного триазолілу), галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу (наприклад, гідроксипропілу), -ОК і -МА», де кожен КЕ незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С:-4алкіл. Відповідно до деяких варіантів здійснення, К' являє
Ко) собою 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається із заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу і -МА», де К незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений
Сі-лалкіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, КЕ! являє собою ї о й: 7з ЗУ Щ (З. (станов (фе их і, Се З (сву) ОВ -к -х М уже Ме с п п, в Кт М-во ЕЕ І 2 чі 1 1 " т 7 " 1 ві з о КМ ма М. зн З ц Їх ее ІИ ге МК о ОА й Ка ' | т" м Ще Кт в а 1
КМ що мех ; у М МВ МА
У ШЕ А й: . пен ви в Дон я і чи че м ча ; і , і або вМ-ї
Кк (в
ЩА Ії де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл (наприклад, метил); К, у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений Сі-залкіл (наприклад, метил), галоген (наприклад, фтор), ціано, -ОК або -МА2; т дорівнює 0-3; і п дорівнює 0-3. Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що будь-який із замісників КЕ" може бути приєднаний до будь-якого придатного атома будь-якого з кілець у конденсованій кільцевій системі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІМ), В' являє собою
КМ М Комя с. -е
У м хе зок кх, 1 ле Кт ' де Ь Кв 1
Е К Кк "ро МС, мо, МОУ чи я, Ж,
М, ит, В або т, де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл; Е", у кожному випадку незалежно, являє собою заміщений або незаміщений Сз-залкіл, галоген, ціано, -ОК або -МА»2; т дорівнює 0-3; і п дорівнює 0-3.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІМ), Б? являє собою Н, заміщений або незаміщений С.-валкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений Сі-залкіл-гетероцикліл, заміщений або незаміщений С:-залкіл-арил, або заміщений або незаміщений Сі-4алкіл-циклоалкіл. Наприклад,
В2 являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н- пентил, ізопентил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, (С- 4алкіл)уфеніл, (Сі-лалкіл)уциклопропіл, (Сі-алкіл)уциклобутил, (Сі-алкіл)уциклопентил, /(Сі- 4алкіл)уциклогексил, (С:-залкілупіролідил, (С.:-4алкіл/упіперидил, (С.і-залкіл)піперазиніл, /(Сч- 4алкіл)уморфолініл, (С:-залкіл)тетрагідрофураніл або (С.і-залкіл)тетрагідропіраніл, кожний з яких є необов'язково заміщеним.
Відповідно до інших варіантів здійснення, К2 являє собою Н, Сі-алкіл, (Сі-лалкілу(ОкК),
Е: Е рей
А хх хв кг вв Й, -0 1 1 І в А.В в я жа ие С: МВ 1 3 -о 1
Оу й , або хтв-а0-рв з де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- 4алкіл (наприклад, метил); КЕ, у кожному випадку незалежно, являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С.-залкіл (наприклад, метил); і р дорівнює 0-3.
Відповідно до інших варіантів здійснення сполук формули (ІМ), 22 являє собою Н, Сі-залкіл, (Сі-лалкілЛІОК), в: в Кк ше хх б есе ле зав й; , , ,
Кк Кк е ру
А Я
, , но, '
А ув ї , або мв-яо-рв ; де К, у кожному випадку незалежно, являє собою Н або заміщений або незаміщений С-- галкіл; КУ, у кожному випадку незалежно, являє собою Н, -ОК, ціано або заміщений або незаміщений С:-галкіл; і р дорівнює 0-1.
Відповідно до інших варіантів здійснення сполук формули (ІМ), КЗ являє собою Н.
Згідно з описаними у даному документі деякими варіантами здійснення, К' являє собою заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Наприклад, КЕ! являє собою феніл, піридил, піримідил, бензімідазоліл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридил, індазоліл, індоліл, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин, піридил, 1Н-імідазо|4,5-б|Іпіридин-2(ЗН)-оніл, ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридил або піразоліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. Відповідно до деяких варіантів здійснення, Б' являє собою феніл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного С-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, амінокарбонілу, галогену, ціано, гідроксіалкілу і гідрокси. Відповідно до інших варіантів здійснення, КЕ" являє собою піридил, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Сі-валкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, галогену, амінокарбонілу, ціано, гідроксіалкілу, -
ОК і -МА», де кожен КЕ незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.
Згідно з ще одними варіантами здійснення, КК! являє собою 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридил або бензімідазоліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з заміщеного або незаміщеного Сі-валкілу і -МА», де Р незалежно являє собою Н або заміщений або незаміщений С--залкіл.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, сполуки формули (ІМ) містять описану в даному документі Е! групу й описану в даному документі Р: групу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення сполук формули (ІМ), сполука в концентрації 10
МКМ інгібує тТОК, ОМА-РК, РІЗК або РІЗК або їх комбінації щонайменше приблизно на 50 95.
Сполуки формули (ІМ) можуть бути продемонстровані як інгібітори представлених вище кіназ у будь-якій придатній системі аналізу.
Типові інгібітори ТОК кінази формули (ІМ) включають: 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|З3,2-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-бензо|д|імідазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((транс-4-гідроксициклогексил) метил) -3,4-
Зо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(цис-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-етил-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)метил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-гідроксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(1Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-«трано-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(трано-4-гідроксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он;
7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-ізопропіл-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(5-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 5-(8-ізопропіл-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)-4-метилпіколінамід; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-амінопіридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(1Н-індазол-4-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 7-(піримідин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-метоксипіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Зо БІпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-етил-7-(1Н-індазол-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)-он; 7-(піридин-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-метил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 2-(2-гідроксипропан-2-іл)-5-(8-(«трано-4-метоксициклогексил) - 7-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-іл)піридин-1-оксид; 4-метил-5-(7-оксо-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2-іл)піколінамід; 5-(8-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіразиної|2,3-Бб|піразин-2-іл)- 4-метилпіколінамід; 7-(1Н-піразол-4-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 1-(«транс-4-метоксициклогексил)-7-(4-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-
БІпіразин-1(2Н)-іл)метил)бензонітрил; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 3-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2- іл)бензамід; 5-(8-(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіразиної|2,3-Б|піразин-2- іл)-4-метилпіколінамід; 3-((7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-2-оксо-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-1(2Н)- іл)уметил)бензонітрил;
7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1Н8, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((15, ЗА)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((15, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((18, 35)-3-метоксициклопентил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індазол-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1--2-морфоліноетил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-морфоліноетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-ізопропіл-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-імідазо|4,5-б|піридин-6-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(«транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(цис-4-гідроксициклогексил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 4-(7-оксо-8-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-5,6,7,68-тетрагідропіразиної|2,3-б|піразин-2-
Ко) іл)бензамід; 7-(1Н-індазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Бб|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(15, ЗА8)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«(18, ЗА)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«18, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-15, 35)-3-метоксициклопентил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)- он; 1-етил-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-Б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(1Н-індол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|піразин-2(1Н)- он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(трано-4-метоксициклогексил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-«(транс-4-метоксициклогексил)метил)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((цис-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-3,4- бо дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 5О0
7-(7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з-іл)уфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксієетил)-7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
БІпіразин-2(1Н)-он; 1-бензил-7-(2-метил-4-(41Н-1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-3,4-дигідропіразиної2,3-Б|піразин-2(1Н)- он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-4-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(транс-4-метоксициклогексил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)/піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4- дигідропіразиної2,3-бБ|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(5-фтор-2-метил-4-(4Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(3-фтор-2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-з3-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(2-метоксіетил)-7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(трансо-4-метоксициклогексил)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(циклопентилметил)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-ілуфеніл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин-2(1 Н)- он;
Зо (5)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(1-гідроксіетил)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-(трифторметил)бензил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метоксипропіл)-3,4-дигідропіразиної|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксіетил)-3,4-дигідропіразино|2,3-б|піразин- 2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-метил-2-(метиламіно)-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-6-(4Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (8)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; (5)-7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3-метил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он;
7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-
З,4-дигідропіразино|2,3-бБ|піразин-2(1 Н)-он; 7-(2-аміно-4-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 7-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуфеніл)-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; 1-(1-гідроксипропан-2-іл)-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиної2,3-б|Іпіразин-2(1Н)-он; і 1-(2-гідроксіетил)-7-(2-метил-6-(1 Н-1,2,4-триазол-з3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразиної2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки. 4.4. СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ ІНГІБІТОРІВ ТОК КІНАЗИ
Інгібітори ТОК можуть бути отримані за допомогою стандартної добре відомої методології синтезу (див., наприклад, Магсі, У. Адмапсей Огдапіс СпПетівігу; Кеасіоп5 МесВпапізтв, апа зігисіиге, 4 ей., 1992). Вихідні речовини, застосовні для одержання сполук формули (ЇЇ) і відповідних проміжних продуктів, є комерційно доступними або можуть бути отримані з комерційно доступних речовин із використанням відомих способів синтезу і реагентів.
Конкретні способи одержання сполук формули (І) розкриті в патенті США Мо 7981893, опублікованому 19 липня 2011 року, включеному у всій своїй повноті в даний документ за допомогою посилання. Конкретні способи одержання сполук формули (ІІ) розкриті в патенті
США Мо 7968556, опублікованому 28 червня 2011 року, включеному у всій своїй повноті в даний документ за допомогою посилання. Конкретні способи одержання сполук формули (ІІ) ї (ІМ) розкриті в патенті США Мо 8110578, опублікованому 7 лютого 2012 року, і в публікації заявки на видачу патенту США Мо 2011/0137028, поданій 25 жовтня 2010 року, включених у всій їхній повноті в даний документ за допомогою посилання.
Зо 4.5. СПОСОБИ ЗАСТОСУВАННЯ
У даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5), які включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції
ЕТ5. Відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітор ТОК кінази вводять пацієнту з місцево розповсюдженим, рецидивним або метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що не підлягає радикальній хірургічній резекції. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітор ТОК кінази вводять пацієнту, який одержував щонайменше одну первинну лінію хіміотерапії препаратами платини.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, інгібітор ТОЕ кінази вводять пацієнту з пухлиною із надекспресією ОМА-РК.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, у даному документі представлені способи лікування кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5), причому такі способи включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5), причому лікування приведе до одного або декількох ефектів, які включають, серед інших, інгібування прогресії захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, наприклад, такі, як гормони, що беруть участь у карциноїдному синдромі), відстрочене виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинних або вторинних пухлин, знижену частоту виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнену або знижену важкість вторинних ефектів захворювання, зупинку росту пухлини і регресію пухлин, збільшений час до прогресування захворювання (ТТР), збільшену виживаність без прогресування (РЕ), і/або збільшену загальну виживаність (05).
Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи поліпшення в пацієнта критеріїв, розроблених 2-ою робочою групою з простатоспецифічного антигену для раку передміхурової залози (див. Зспег, Н., Наїаб, 5., ТаппосК, 5., Моїтів, М.,
Зіегтбрега, С. М., еї аІ. Оєзідп апа епа роїпів ої сіїпіса!| їаї5 ог райепів м/йп ргодгезвіме рговіаїе 60 сапсег апа сазігаїе Ієме!5 ої їевіозіегопе: Весоттепааїйоп5 ої Ше Рговіаїє Сапсег Сіїпіса! Тгіа!5
Моїкіпуд Стоир. У СіІїп Опсої. 2008; (26) 148-1159), що включають введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази пацієнту з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Відповідно до одного варіанта здійснення, у даному документі представлені способи інгібування фосфорилування З6ЕР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають уведення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітора ТОК кінази. Відповідно до деяких варіантів здійснення, інгібування фосфорилування оцінюють в отриманому від пацієнта біологічному зразку, такому як циркулююча кров і/або клітини пухлини, шкірні біоптати і/або пухлинні біоптати або аспірати. Відповідно до деяких варіантів здійснення, величину інгібування фосфорилування оцінюють порівняно з величиною фосфорилованих 56КР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ до і після введення інгібітора ТОК кінази. Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи вимірювання інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-
ВРІ або АКТ у пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають уведення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітора ТОК кінази, вимірювання величини фосфорилованих 56КР, 4Е-
ВР і/або АКТ у згаданого пацієнта і порівняння згаданої величини фосфорилованих 56ЕКР, 4Е-
ВРІ1 і/або АКТ з такою у згаданого пацієнта до введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи інгібування фосфорилування 5бЕР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у біологічному зразку пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції
ЕТ5, які включають уведення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітора ТОК кінази і порівняння величин фосфорилованих 56ЕР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у біологічному зразку пацієнта, отриманих до і після введення згаданого інгібітора ТОК кінази, причому величина фосфорилованих 56КР, 4Е-ВРІ1 і/або АКТ у згаданому біологічному зразку, отриманому після введення згаданого інгібітора ТОК кінази, менша, порівняно з величиною фосфорилованих
ЗБ6АР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у згаданому біологічному зразку, отриманому до введення згаданого інгібітора ТОР кінази, вказує на інгібування.
Відповідно до одного варіанта здійснення, у даному документі представлені способи інгібування активності ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РК) у пацієнта з кастраційно- резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають уведення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітора ТОК кінази. Відповідно до деяких варіантів здійснення, інгібування ОМА-РК оцінюють у шкірі пацієнта з кастраційно- резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, відповідно до одного прикладу, у зразку шкіри згаданого пацієнта, опроміненому УФ-світлом.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібування ОМА-РК оцінюють у пухлинному біоптаті або аспіраті, отриманому від пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібування оцінюють шляхом вимірювання величини фосфорилованої ОМА-РК 52056 (також відомої як РОМА-РК 52056) до і після введення інгібітора ТОК кінази. Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи вимірювання інгібування фосфорилування ОМА-РК 52056 у зразку шкіри пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають уведення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітора ТОК кінази, вимірювання величини фосфорилованої ОМА-РК 52056, що присутні у зразку шкіри, і порівняння згаданої величини фосфорилованої ОМА-РК 52056 з такою у зразку шкіри, отриманому від згаданого пацієнта до введення ефективної кількості інгібітора ТОК кінази. Відповідно до одного варіанта здійснення, зразок шкіри опромінюють УФ-світлом.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені способи інгібування активності ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РК) у пацієнта з кастраційно- резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають уведення згаданому пацієнту ефективної кількості інгібітора ТОР кінази і порівняння величини фосфорилованої ОМА-РК у біологічному зразку пацієнта, отриманому до і після введення згаданого інгібітора ТОК кінази, причому величина фосфорилованої ОМА-РК у згаданому біологічному зразку, отриманому після введення згаданого інгібітора ТОК. кінази, менша, порівняно з величиною фосфорилованої ОМА-РК у згаданому біологічному зразку, отриманому до введення згаданого інгібітора ТОК кінази, вказує на інгібування.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, інгібітор ТОК кінази являє собою сполуку, 60 описану в даному документі. Відповідно до одного варіанта здійснення, інгібітор ТОК кінази являє собою Сполуку 1 (інгібітор ТОК кінази, викладений у даному документі, що має молекулярну формулу СтівНівєМагО). Відповідно до одного варіанта здійснення, Сполука 1 являє собою 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4-дигідропіразино|2,3-
Б|Іпіразин-2(1Н)-он.
Інгібітор ТОК кінази може бути поєднаний із променевою терапією або оперативним втручанням. Відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітор ТОМ кінази вводять пацієнту, який піддається променевій терапії, що раніше піддавався променевій терапії або який буде піддаватися променевій терапії. Відповідно до визначених варіантів здійснення, інгібітор
ТОК кінази вводять пацієнту, що піддавався оперативному втручанню з видалення пухлини.
Далі в даному документі представлені способи лікування пацієнтів, яких раніше лікували від кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції
ЕТ5, але які не чутливі до стандартних видів терапії, а також пацієнтів, які раніше не піддавалися лікуванню. Далі в даному документі представлені способи лікування пацієнтів, що піддавалися хірургічному втручанню в спробі лікувати відповідний стан, а також пацієнтів, які не піддавалися такому лікуванню. Оскільки пацієнти з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5 можуть мати гетерогенні клінічні прояви і різні клінічні кінці, призначуване пацієнту лікування може варіювати залежно від прогнозу для нього/неї. Клініцист зможе без проведення зайвих експериментів легко визначити конкретні вторинні засоби, типи оперативного втручання і типи нелікарської стандартної терапії, що можуть бути ефективно використані для лікування конкретного пацієнта з кастраційно- резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Відповідно до одного варіанта здійснення, кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5 являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/пТОК. Відповідно до визначених варіантів здійснення, кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5 являє собою рак, при якому шлях РІЗК/пТОК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗСа або надекспресії ЕСЕК, або їх сполученням. 4.6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ І ШЛЯХИ ВВЕДЕННЯ
У даному документі представлені композиції, які містять ефективну кількість інгібітора ТОК
Зо кінази, і композиції, які містять ефективну кількість інгібітора ТОК кінази і фармацевтично прийнятний носій або основу. Відповідно до деяких варіантів здійснення, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, підходять для перорального, парентерального, черезслизового, черезшкірного або місцевого введення.
Інгібітори ТОК кінази можуть бути введені пацієнту перорально або парентерально в загальноприйнятій формі препаратів, такій, як капсули, мікрокапсули, таблетки, гранули, порошок, пастилки, пігулки, супозиторії, ін'єкції, суспензії і сиропи. Придатні лікарські форми можуть бути приготовлені за допомогою звичайно застосовуваних способів із використанням традиційних, органічних або неорганічних добавок, таких, як ексципієнт (наприклад, сахароза, крохмаль, маніт, сорбіт, лактоза, глюкоза, целюлоза, тальк, фосфат кальцію або карбонат кальцію), зв'язувальна речовина (наприклад, целюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, поліпропілпіролідон, полівінілпіролідон, желатин, аравійська камедь, поліетиленгліколь, сахароза або крохмаль), розпушувач (наприклад, крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілкрохмаль, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення, бікарбонат натрію, фосфат кальцію або цитрат кальцію), мастило (наприклад, стеарат магнію, легка безводна кремнієва кислота, тальк або лаурилсульфат натрію), смакоароматизатор (наприклад, лимонна кислота, ментол, гліцин або апельсиновий порошок), консервант (наприклад, бензоат натрію, бісульфіт натрію, метилпарабен або пропілпарабен), стабілізатор (наприклад, лимонна кислота, цитрат натрію або оцтова кислота), засіб, що сприяє суспендуванню (наприклад, метилцелюлоза, полівінілліролідон або стеарат алюмінію), засіб, що сприяє диспергуванню (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза), розріджувач (наприклад, вода), і воскова основа (наприклад, олія какас, білий вазелін або поліетиленгліколь). Ефективна кількість інгібітора ТОК кінази у фармацевтичній композиції може знаходитися на рівні, що приведе до бажаного ефекту; наприклад, приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 10 мг/кг маси тіла пацієнта в стандартній лікарській формі як для перорального, такі для парентерального введення.
Доза інгібітора ТОК кінази, що вводиться пацієнту, достатньо широко варіює і може бути розглянута лікарем, що лікує. У цілому, інгібітори ТОК кінази можна уводити від одного до чотирьох разів на добу в дозі приблизно від 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 10 мг/кг маси тіла пацієнта, але вищенаведене дозування може бути відповідно змінене залежно від 60 віку, маси тіла і медичного стану пацієнта і типу введення. Відповідно до одного варіанта здійснення, доза становить приблизно від 0,01 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 5 мг/кг маси тіла пацієнта, приблизно від 0,05 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 1 мг/кг маси тіла пацієнта, приблизно від 0,1 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 0,75 мг/кг маси тіла пацієнта, приблизно від 0,25 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 0,5 мг/кг маси тіла пацієнта, або приблизно від 0,007 мг/кг маси тіла пацієнта приблизно до 1,7 мг/кг маси тіла пацієнта.
Відповідно до одного варіанта здійснення, на добу дається одна доза. Відповідно до іншого варіанта здійснення, на добу даються дві дози. У будь-якому конкретному випадку, кількість інгібітора ТОК кінази, що вводиться, буде залежати від таких факторів, як розчинність активного компонента, використовувана лікарська форма і шлях уведення.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, які включають уведення пацієнту, який потрує цього, приблизно від 0,375 мг/доба приблизно до 750 мг/доба, приблизно від 0,75 мг/доба приблизно до 375 мг/доба, приблизно від 3,75 мг/доба приблизно до 75 мг/доба, приблизно від 7,5 мг/доба приблизно до 55 мг/доба, приблизно від 18 мг/доба приблизно до 37 мг/доба, приблизно від 0,5 мг/доба приблизно до 60 мг/доба, або приблизно від 0,5 мг/доба приблизно до 128 мг/доба інгібітора ТОК кінази. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у даному документі представлені способи лікування або профілактики кастраційно-резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають уведення пацієнту, який потрує цього, приблизно від 0,5 мг/доба приблизно до 1200 мг/доба, приблизно від 10 мг/доба приблизно до 1200 мг/доба, приблизно від 100 мг/доба приблизно до 1200 мг/доба, приблизно від 400 мг/доба приблизно до 1200 мг/доба, приблизно від 600 мг/доба приблизно до 1200 мг/доба, приблизно від 400 мг/доба приблизно до 800 мг/доба, або приблизно від 600 мг/доба приблизно до 800 мг/доба інгібітора ТОК кінази. Відповідно до конкретного варіанта здійснення, способи, розкриті в даному документі, включають уведення пацієнту, який потрує цього, 0,5 мг/доба, 1 мг/доба, 2 мг/доба, 4 мг/доба, 8 мг/доба, 16 мг/доба, 20 мг/доба, 25 мг/доба, 30 мг/доба, 45 мг/доба, 60 мг/доба, 90 мг/доба, 120 мг/доба або 128 мг/доба інгібітора ТОК кінази.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у даному документі представлені стандартні
Зо лікарські форми, що містять приблизно між 0,1 мг і 2000 мг, приблизно між 1 мг і 200 мг, приблизно між 35 мг і 1400 мг, приблизно між 125 мг і 1000 мг, приблизно між 250 мг і 1000 мг або приблизно між 500 мг і 1000 мг інгібітора ТОК кінази.
Відповідно до конкретного варіанта здійснення, у даному документі представлені стандартні лікарські форми, що містять приблизно 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг або 800 мг інгібітора ТОР кінази.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у даному документі представлені стандартні лікарські форми, які містять 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 35 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, 125 мг, 140 мг, 175 мг, 200 мг, 250 мг, 280 мг, 350 мг, 500 мг, 560 мг, 700 мг, 750 мг, 1000 мг або 1400 мг інгібітора ТОК кінази. Відповідно до конкретного варіанта здійснення, у даному документі представлені стандартні лікарські форми, які містять 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 45 мг або 60 мг інгібітора ТОК кінази.
Інгібітор ТОК кінази може бути введений один, два, три, чотири або більше разів на добу.
Інгібітор ТОК кінази може бути введений перорально, виходячи з розумінь зручності.
Відповідно до одного варіанта здійснення, при пероральному введенні, інгібітор ТОК. кінази вводять з їжею і водою. Відповідно до іншого варіанта здійснення, інгібітор ТОК кінази диспергують у воді або соку (наприклад, яблучному соку або апельсиновому соку) і вводять перорально у вигляді суспензії. Відповідно до іншого варіанта здійснення, при пероральному введенні інгібітор ТОК кінази вводять натще.
Інгібітор ТОК кінази також може бути уведений внутрішньошкірно, внутрішньом'язово, інтраперитонеально, черезшкірно, внутрішньовенно, підшкірно, інтраназально, епідурально, сублінгвально, інтрацеребрально, інтравагінально, черезшкірно, ректально, черезслизово, за допомогою інгаляції або місцево у вуха, ніс, очі або на шкіру. Спосіб уведення залишають на розсуд лікаря, що лікує, і частково він може залежати від локалізації захворювання.
Відповідно до одного варіанта здійснення, у даному документі представлені капсули, які містять інгібітор ТОК кінази без додаткового носія, наповнювача або основи.
Відповідно до іншого варіанта здійснення, у даному документі представлені композиції, які містять ефективну кількість інгібітора ТОК кінази і фармацевтично прийнятний носій або основу, де фармацевтично прийнятний носій або основа можуть містити ексципієнт, розріджувач або їх суміш. Відповідно до одного варіанта здійснення, така композиція являє собою фармацевтичну композицію.
Такі композиції можуть знаходитися у формі таблеток, жувальних таблеток, капсул, розчинів, парентеральних розчинів, пастилок, супозиторіїв і суспензій і т. п. Композиції можуть бути складені так, щоб містити добову дозу або зручну фракцію добової дози в одиниці дозування, що може являти собою одну таблетку або капсулу або зручний об'єм рідини.
Відповідно до одного варіанта здійснення, такі розчини готують з водорозчинних солей, таких, як гідрохлорид. У цілому, усі композиції готують відповідно до відомих способів фармацевтичної хімії. Капсули можуть бути приготовлені шляхом змішування інгібітора ТОК кінази з придатним носієм або розріджувачем і заповнення капсул придатною кількістю суміші. Звичайні носії і розріджувачі включають без обмеження інертні порошкоподібні речовини, такі, як крохмаль різноманітних видів, порошкоподібна целюлоза, зокрема кристалічна і мікрокристалічна целюлоза, цукри, такі, як фруктоза, маніт і сахароза, зернове борошно й аналогічні їстівні порошки.
Таблетки можуть бути приготовлені прямим пресуванням, вологою грануляцією або за допомогою сухої грануляції. Такі лікарські форми звичайно включають до складу розріджувачі, зв'язувальні речовини, мастила і розпушувачі, а також сполуку. Типові розріджувачі включають, наприклад, різні типи крохмалю, лактозу, маніт, каолін, фосфат або сульфат кальцію, неорганічні солі, такі, як хлорид натрію, і порошкоподібний цукор. Також застосовні порошкоподібні похідні целюлози. Відповідно до одного варіанта здійснення, фармацевтична композиція не містить лактозу. Типові зв'язувальні речовини в таблетках являють собою такі речовини, як крохмаль, желатин і цукри, такі, як лактоза, фруктоза, глюкоза і т. п. Також придатними є натуральні і синтетичні камеді, включаючи акацію, альгінати, метилцелюлозу, полівінілпіролідон і т. п. Як зв'язувальні речовини також можуть служити полієтиленгліколь, етилцелюлоза і воски.
Мастило може бути необхідне в таблетованій лікарській формі, щоб запобігти прилипанню таблетки або штампа до преса. Мастило може бути вибране з таких ковзних речовин, як тальк, магній і стеарат кальцію, стеаринова кислота і гідрогенізовані рослинні олії. Розпушувачі в таблетках являють собою речовини, що розширюються при змочуванні і розпушують таблетку і вивільняють сполуку. Вони включають крохмалі, глини, целюлози, альгіни і камеді. Більш конкретно, наприклад, можуть бути використані кукурудзяний і картопляний крохмалі, метилцелюлоза, агар, бентоніт, деревна целюлоза, порошкоподібна натуральна губка, катіонобмінні смоли, альгінова кислота, гуарова камедь, цитрусова пульпа ФЕЇ карбоксиметилцелюлоза, а також лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть бути покриті цукром як смакоароматизатором й ущільнювачем, або захисними речовинами, які утворюють плівку для модифікації властивостей розчинення таблетки. Такі композиції також можуть бути складені у вигляді жувальних таблеток, наприклад, за допомогою використання в лікарській формі таких речовин, як маніт.
Якщо інгібітор ТОК кінази бажано вводити у вигляді супозиторія, то можуть бути використані звичайні основи. Олія какао являє собою традиційну основу для супозиторія, що може бути модифікована шляхом додавання восків для невеликого збільшення температури плавлення.
Широко застосовні водорозчинні основи для супозиторіїв, що містять, зокрема, поліетиленгліколі різної молекулярної ваги.
Ефект інгібітора ТОК кінази може бути відстрочений або пролонгований за допомогою придатної лікарської форми. Наприклад, повільно розчинна гранула з інгібітора ТОК кінази може бути приготовлена і включена до складу таблетки або капсули, або як імплантований засіб уповільненого вивільнення. Така методика також включає приготування гранул з декількома різними швидкостями розчинення і заповнення капсул сумішшю гранул. Таблетки і капсули можуть бути покриті плівкою, що перешкоджає розчиненню протягом визначеного періоду часу. Навіть парентеральні препарати можна приготувати у вигляді препаратів тривалої дії за допомогою розчинення або суспендування інгібітора ТОК кінази в масляних або емульгованих основах, що дозволяє їм повільно розчинятися в сироватці. 4.7. НАБОРИ
Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені набори, які містять інгібітор ТОК кінази.
Відповідно до інших варіантів здійснення, у даному документі представлені набори, які містять інгібітор ТОР кінази і засоби для моніторингу відповіді пацієнта на введення згаданого інгібітора ТОК кінази. Відповідно до визначених варіантів здійснення, пацієнт страждає на кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції 60 ЕТ5. Відповідно до конкретних варіантів здійснення, вимірювана відповідь пацієнта являє собою інгібування прогресії захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшення якості життя, відстрочене виникнення первинної(их) і/або вторинної(их) пухлини(пухлин), уповільнений розвиток первинних і/або вторинних пухлин, знижене число появ первинних і/або вторинних пухлин, уповільнена або знижена важкість вторинних ефектів захворювання, зупинка росту пухлини і/або регресія пухлини.
Відповідно до інших варіантів здійснення, у даному документі представлені набори, які містять інгібітор ТОК кінази і засоби для вимірювання в пацієнта величини інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ і/або АКТ. Відповідно до визначених варіантів здійснення, такі набори включають засоби для вимірювання інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ1 і/або
АКТ у циркулюючій крові або пухлинних клітинах і/або шкірних біоптатах або пухлинних біоптатах/аспіратах, отриманих від пацієнта. Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені набори, які містять інгібітор ТОК кінази і засоби для вимірювання величини інгібування фосфорилування, оцінюваної порівняно з величиною фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ і/або АКТ до, під час і/або після введення інгібітора ТОК кінази.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, пацієнт страждає на кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Відповідно до інших варіантів здійснення, у даному документі представлені набори, які містять інгібітор ТОК кінази і засоби для вимірювання в пацієнта величини інгібування активності ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РК). Відповідно до визначених варіантів здійснення, такі набори містять засоби для вимірювання величини інгібування активності ДНК- залежної протеїнкінази (ОМА-РК) у зразку шкіри і/або пухлинному біоптаті/аспіраті, отриманому від пацієнта. Відповідно до одного варіанта здійснення, такі набори містять засоби для вимірювання величини рОМА-РК 52056 у зразку шкіри і/або пухлинному біоптаті/аспіраті, отриманому від пацієнта. Відповідно до одного варіанта здійснення, зразок шкіри опромінюють
УФ-світлом. Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені набори, які містять інгібітор ТОК кінази і засоби для вимірювання величини інгібування активності ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РК) до, під час і/або після введення інгібітора ТОК кінази. Відповідно до визначених варіантів здійснення, у даному документі представлені набори,
Зо які містять інгібітор ТОК кінази і засоби для вимірювання величини фосфорилованої ОМА-РК 52056 до, під час і/або після введення інгібітора ТОР кінази. Відповідно до визначених варіантів здійснення, пацієнт страждає на кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, набори, представлені в даному документі, містять кількість інгібітора ТОК кінази, ефективну для лікування або профілактики кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, набори, представлені в даному документі, містять інгібітор ТОК кінази, що має молекулярну формулу СтвНієМвО. Відповідно до визначених варіантів здійснення, набори, представлені в даному документі, містять Сполуку 1.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, набори, представлені в даному документі, також містять інструкції із застосування, наприклад, для введення інгібітора ТОК кінази і/або моніторингу відповіді пацієнта на введення інгібітора ТОР кінази. 5. ПРИКЛАДИ 5.1. БІОЛОГІЧНІ ПРИКЛАДИ 5.1.1. Біохімічні методи аналізу
Аналіз тТОК методом НТК-ЕКЕТ. Наступне являє собою приклад аналізу, що може бути використаний для визначення інгібуючої ТОР кіназу активності досліджуваної сполуки. Інгібітори
ТОК кінази розчиняли в ДМСО, готували у вигляді 10 мМ маточних розчинів і розбавляли відповідним чином для експериментів. Реагенти готували в такий спосіб: "Простий буфер ТОК" (використовується для розбавлення високо гліцеринової фракції
ТОК): 10 мМ Ттгі5, рН 7,4, 100 мМ Масі, 0,195 Тмееп-20, 1 мМ ОТТ. ттТоОк виробництва
Іпмігодеп (кат. Мо РУ4753) розбавляли цим буфером до аналітичної концентрації 0,200 мкг/мл.
Розчин АТР/субстрату: 0,075 мМ АТР, 12,5 мМ Мпсї», 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,4, 50 мМ Д-СОР, 250 нМ мікроцистин І К, 0,25 мМ ЕОТА, 5 мМ ТТ і 3,5 мкг/мл 55Т-р7056.
Розчин проявного реагенту: 50 мМ НЕРЕ5, рН 7,4, 0,01 95 Т"ійоп Х-100, 0,01 95 В5А, 0,1 мм
ЕОТА, 12,7 мкг/мл Суб5-а55Т виробництва Атегепат (кат. Мо РА9У2002М), 9 нг/мл а-фосфо- р7о56 (Тпг389) (мишаче моноклональне антитіло-маркер передачі сигналу клітинами 292061), 627 нг/мл а-тоизе І апсе Єи (РегКкіп ЕІтег кат. Мо АЮОО7 7).
До 20 мкл простого буфера ттоОК додають 0,5 мкл досліджуваної сполуки в ДМСО. Для бо індукції реакції 5 мкл розчину АТФ/субстрат додавали до 20 мкл розчину простого буфера ТОК
(контроль) і до приготовленого вище розчину сполуки. Аналіз зупиняли через 60 хв. шляхом додавання 5 мкл розчину 60 мМ ЕОТА; потім додавали 10 мкл розчину проявного реагенту і витримували суміш протягом щонайменше 2 годин, після чого зчитували на мікропланшетному рідері Регкіп-ЕІтег, встановленому для виявлення ГАМСЕ БО методом ТК-ЕКЕТ (збудження при 320 нм і випущення при 495/520 нм).
Інгібітори кінази ТОК тестували в аналізі тТОК методом НТЕ-ЕКЕТ і виявляли в ньому активність, причому визначені сполуки характеризувалися значенням ІСвсо менше 10 мкМ в аналізі, деякі сполуки характеризувалися значенням ІСво між 0,005 нМ ії 250 нМ, інші сполуки характеризувалися значенням ІСво між 250 нМ і 500 нМ, інші сполуки характеризувалися значенням ІСвхо між 500 нМ і 1 мкМ, і інші сполуки характеризувалися значенням ІСбзо між 1 і 10
МКМ.
Аналіз ОМА-РК. Аналізи ОМА-РК проводили з використанням методик, що постачаються з набором для аналізу ОМА-РК (Рготеда кат. Мо М7870). Фермент ОМА-РК купували в Рготеда (Рготеда кат. Ме М5811).
При даному аналізі вибіркові інгібітори ТОК кіназ, описані в даному документі, характеризуються або приблизно характеризуються значенням ІСзо нижче 10 мкМ, причому деякі описані в даному документі інгібітори кіназ ТОК характеризуються значенням ІСзо менше 1
МКМ, а інші характеризуються значенням ІСзо нижче 0,10 мкМ. 5.1.2. Методи аналізу на клітинах
Оцінка клонального росту: аналіз інгібування росту ЕТ5-позитивних і ЕТ5-негативних ліній клітин
Загалом, клітини (клітинні лінії раку передміхурової залози І МСагР, МмСаР, БО145 або РСЗ, або РСЗ3З-ЕКС, ізогенна модель ЕТ5 на фоні РОЗ) обробляли сполукою (наприклад, сполукою 1 (представлений у даному документі інгібітор ТОК кінази, що характеризується молекулярною формулою Сі6НієМвО), ДМСО як негативним контролем або олапарибом) у деякому діапазоні концентрацій (наприклад, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 і/або 0,01 мкМ) протягом деякого періоду часу, наприклад, протягом 4 годин. Потім клітини тричі відмивали фосфатним буфером, обробляли трипсином і переносили в б-ямкові планшети з необхідною густиною клітин. Кожні З доби середовища заміняли свіжими середовищами, які містять сполуку. Через звичайно 10-18 діб
Зо клітини фіксували, колонії що вижили, забарвлювали 0,195 кристалічним фіолетовим і підраховували на Ітаде Оцапі (ВО Віозсієпсев).
На фіг. ТА-С представлений ефект обробки сполукою на активність каспази. Як видно, надекспресія фактора транскрипції ЕТ5 сенсибілізує клітини РОЗ до інгібування сполукою 1.
Аналіз каспаз: аналіз апоптозу для ЕТ5-позитивних і ЕТ5-негативних ліній
Концентрації сполуки 1, що збільшуються, за допомогою акустичного дозатора (ЕС АТС- 100) вносили в порожній 384-ямковий планшет за схемою серійного (3-кратного) розбавлення в 10 точках у двох повторах у планшеті. Потім клітини в необхідних густинах безпосередньо висівали в 384-ямкові планшети з внесеною сполукою 1. Клітини культивували протягом 48 годин при 37 "С/595 СО», оцінювали за допомогою Сазрабзе 3/7-Сіо (Рготеда Согрогаїйоп,
Мадізоп, УМІ) ї зчитували люмінесценцію. На фіг. 2 представлена активність каспази після однократного впливу сполукою 1 у ЕТ5-позитивних (УСар і І МСар) і ЕТ5-негативних (РОЗ і 00145) лініях клітин раку передміхурової залози, і в ЕТ5-позитивних клітинних лініях продемонстрований підвищений апоптоз.
Аналіз інвазії клітин для ЕТ5-позитивних і ЕТ5-негативних ліній
Клітини (лінії клітин раку передміхурової залози І МСаР, МСагР, БИ145 або РСЗ) протягом 48 годин обробляли сполукою 1 (0ОМ50О, 10 мкМ сполуки 1 або 10 мкМ олапарибу). Потім клітини обробляли трипсином і повторно висівали на покритий матригелем ВО Віосоаї вкладиш для інвазійної камери з 8,0 мкМ порами в 24-ямковий культуральний планшет у середовище без сироватки. Потім шляхом додавання повних середовищ як хемоатрактанту індукували інвазію клітин у нижню камеру. Через 48 годин інкубації при 37 "С/5 95 СО» неінвазуючі клітини і ЕС матрикс обережно видаляли ватним тампоном. Інвазуючі клітини, що були розташовані на нижній стороні мембрани, забарвлювали кристалічним фіолетовим, сушили на повітрі і фотографували (фіг. 3). Як можна бачити, обробка сполукою 1 приводила до зниження інвазії клітин.
Аналізи ушкоджень ДНК: кометний аналіз
Як правило, лінії клітин раку передміхурової залози, наприклад, МСАР і ГМСАР, висівають, наприклад, у кількості 250000 клітин/мл у б-ямковий планшет за 24 години до обробки сполукою 1 або основою-контролем. Наприклад, через 48 годин клітини обробляють трипсином, збирають центрифугуванням і ресуспендують у РВ5. Підрахунок клітин нормалізують до 1х105 клітин/мл. бо Суспендовані клітини (25 мкл) змішують з 250 мкл 1,0 о надчистою легкоплавкою агарозою
(Іпмігодеп), приготовленою в 1хТріс-боратному буфері. Суміш агарози і клітин покрапельно наносять на предметні стекла, дозволяють їм затвердіти при 4 "С у темряві протягом 20 хвилин, після чого занурюють у лізуючий розчин для кометного аналізу (Тгемідеп, сайпегезриго, МО) на 45 хвилин при 4"С у темряві. Надлишок буфера видаляють, і занурюють стекла у свіжоприготовлений нейтральний розчин (60,57 г Тгіз-основи і 204,12 г ацетату натрію, розчинені в 450 мл дистильованої води, коректують до рН-9,0 додаванням крижаної оцтової кислоти) на 40 хвилин при кімнатній температурі в темряві. Стекла двічі промивають шляхом занурення в 1х ТВЕ буфер, після чого проводять нейтральний електрофорез при 20 В протягом 60 хвилин. Стекла фіксують у 70 95 етанолі протягом 5 хвилин. Після сушіння агарози на повітрі предметні стекла забарвлюють зеленим барвником ЗУВК (Іпмігодеп), і одержують зображення з 10х і 40х об'єктивом. Хвостові моменти кометного аналізу оцінюють з використанням програмного забезпечення для обробки зображень СОМЕТ5соге.мі.5 (АшОоСОМЕТ.сот,
Зитегіиск, МА), як описано виробником, більше, ніж зі 100 клітинами, аналізованими в проведених у трьох повторах експериментах. Дані (див. фіг. 4) показують, що сполука 1 підсилює ушкодження ДНК у ЕТ5-позитивних клітинах. 5.1.3. Методи аналізу іп мімо
Ксенотрансплантантна модель іп мімо кастраційно-резистентного раку передміхурової залози І МСарг (І МСарР-НВА)
Дослідження ксенотрансплантації проводили на мишах з кастраційно-резистентною пухлиною ГМСаР-НК. Кастрованих самців мишей 5СІО підшкірно інокулювали клітинами
І МСаР-НЕ у бічну область над правою задньою лапою. Після інокуляції тваринні пухлини залишали рости приблизно до 325 мм? перед рандомізацією. На 26 добу після інокуляції пухлинними клітинами мишей з пухлинами І МСаР-НЕ у межах між 98 і 530 мм3 об'єднували разом і рандомізували в різні групи лікування. Сполуку 1 змішували з 0,5 956 СМС і 0,25 95 Гмееп 80 у воді (у вигляді суспензії). Тваринам один раз на добу протягом до 15 діб перорально вводили носій (СМО-Тмееп) або сполуку 1. Дози сполуки 1 варіювали в діапазоні між 1 і 5 мг/кг.
МОМ-3100 (50 мг/кг, 040), що виступає як позитивний контроль, уводили перорально. МОМ-3100 змішували з 195 СМС, 0,1 95 Тмееп 80, 5 95 диметилсульфоксидом (ОМ5О) у воді (у вигляді суспензії). Пухлини вимірювали два рази на тиждень з використанням штангенциркулів, і
Зо розраховували об'єм пухлин за формулою УМ2хі /2 (де "М/" являє собою ширину пухлини, і "І" являє собою довжину пухлини). Статистичний аналіз проводили з використанням однофакторного дисперсійного аналізу (АМОМА) з апостеріорним множинним порівнянням по
Данету з контрольною групою, обробленою основою. Сполука 1 значно інгібувала ріст раку передміхурової залози І МСар-НК (див. фіг. 5). 5.1.4. Клінічне дослідження
Багатоцентрове відкрите дослідження з підбором дози в межах фази 1А/18 для оцінки безпеки, переносимості, фармакокінетики і попередньої ефективності сполуки 1, перорально введеної суб'єктам із кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5
Сполуку 1 уводять перорально суб'єктам з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5. У даному дослідженні оцінюють безпеку і переносимість сполуки 1 у людей, а також її ефективність. Дослідження проводять у два етапи: етап з підвищенням дози (дозе езсаїайоп) (етап А) і етап терапії в дозі, досягнутій під час етапу з підвищенням дози до значення максимально переносимої дози (дозе ехрапзіоп) (етап В).
Суб'єктів послідовно включають у проведення етапу А дослідження. Включення в проведення етапу В розділяють за типом пухлини.
Сполуку 1 надають у трьох дозуваннях (0,25 мг, 1,0 мг і 5,0 мг), представлених у желатинових капсулах, що містять тільки активний фармацевтичний інгредієнт. Капсули упаковують у пляшки з поліетилену високої густини (НОРЕ), оснащені індукційними ущільненими і захищеними від дітей кришками з поліпропілену. Фармацевти, що беруть участь у дослідженні, роблять переупаковку і проводять видачу відповідним для кожного суб'єкта чином.
В етап А, розроблений для встановлення початкової токсичності, включають від 30 до 60 суб'єктів.
Для додаткової оцінки профілю безпеки сполуки 1 і надання інформації про її ефективність, в етап В включають приблизно 100 пацієнтів із заздалегідь визначеними типами пухлин, що включають кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5). Ступінь відповіді пухлини оцінюють за типом пухлини і рівнем дози. Вибірку для етапу В визначають з ефективності, що спостерігається на етапі А, і за даними поточних доклінічних досліджень.
Загальний дизайн дослідження складається з періоду скринінгу (з доби -28 до доби 1), періоду лікування й оцінки (28-денних циклів прийому один раз на добу (і/або два рази на добу) до прогресування пухлини, неприйнятної токсичності або рішення пацієнта/лікаря припинити введення сполуки 1) і періоду завершення лікування і наступного спостереження (процедури завершення лікування протягом 21 доби з моменту одержання останньої дози; наступне спостереження протягом 28 доби після прийому останньої дози для остаточної оцінки безпеки).
Пацієнти починають дозовано одержувати сполуки 1 один раз на добу або два рази на добу (або в іншому придатному режимі) у добу 1 циклу 1 і щодня одержують лікування протягом 28- денних циклів. Уведення сполуки 1 може бути припинене при наявності ознак прогресування пухлини, але пацієнти можуть продовжувати одержувати досліджуваний препарат, поки дослідник вважає його одержання корисним. Уведення сполуки 1 припиняють при наявності неприйнятної токсичності або в тому випадку, якщо пацієнт вирішить вийти з дослідження.
Сполуку 1 уводять перорально один або два рази на добу (або в іншому придатному режимі дозування) без періоду відпочинку між циклами. Кожну дозу пацієнт, що не приймав їжі протягом ночі (мінімум 6 годин), приймає один раз на добу вранці щонайменше з 200 мл води.
Прийом їжі відкладають щонайменше на 90 хвилин після прийому препарату в ті дні, коли сполуку 1 приймають у домашніх умовах. У дні відвідування клініки ранкову дозу сполуки 1 вводять у клініці після завершення яких-небудь досліджень, які передують уведенню дози. Їжа може прийматися після завершення всіх досліджень, проведених натще, однак ні в якому випадку не раніше, ніж через 90 хвилин після прийому препарату (через З години після введення на добу 15). Для суб'єктів, що одержують сполуку 1 один раз на добу, яких турбують симптоми, пов'язані зі шлунково-кишковим трактом, утома або інші симптоми, що зберігаються і після закінчення циклу 1, дозування може бути зміщене на кінець доби, що дозволяє пацієнту підтримувати З-годинний розподіл між уведенням сполуки 1 і останнім прийомом їжі і 90- хвилинну затримку перед подальшим споживанням їжі. Якщо введення було затримане на одну добу, то сполука 1 може прийматися на 12 годин пізніше; у протилежному випадку дозу необхідно пропустити.
Спочатку сполуку 1 вводять у режимі один раз на добу.
Дози вводять по наростанню після задовільних результатів про безпеку більш низьких доз.
Між датами збільшення дози припадає мінімум 28 днів після першої введеної дози останньому пацієнту. Включення в кожну групу регулюють так, щоб для оцінки початкової токсичності для кожного суб'єкта між добою 1 циклу 1 було як мінімум 24 години.
Кожен цикл уведення сполуки 1 триває 28 діб, і між циклами не існує періодів відпочинку.
Пацієнти можуть продовжувати одержувати сполуку 1 доти, поки, на думку дослідника, вони одержують користь від лікування. Уведення сполуки 1 припиняють при наявності доказів прогресування захворювання, при розвитку непереносимої токсичності або в тому випадку, якщо суб'єкт або дослідник вирішать припинити його.
На етапі А групи пацієнтів спочатку один раз на добу одержують наростаючі дози сполуки 1 для вимірювання РК і для ідентифікації МТО. На етапі А початкова доза сполуки 1 становить 0,5 мг один раз на добу. Для встановлення початкової токсичності використовують модифікований метод форсованого титрування (5ітоп, К., ЕгеїдіІїп, В., Кибіпетеїп, Г.., еї аІ. АссеїІегатед (Шгайноп девзідпе ог РНавзе І сіїпіса! ігаїв іп опсоіоду, У Маї Сапс Іпзійше 1997; 89, (15):1138-1147). На фазі форсування, початкові групи, що складаються з одного суб'єкта, одержують сполуку 1 у дозі з кроком 100 95 до досягнення першого випадку етапу 2 першого циклу або токсичності, більш високої, ніж очікувана від ліків, і в цей момент прискорену фазу зупиняють, і цю визначену групу розширюють у цілому до б пацієнтів. Потім, для встановлення МТО і МТО, починають стандартну схему збільшення дозування з кроком дози приблизно 50 9; і 6 суб'єктами на групу.
На основі оцінки токсичності, результатів РК/РО або біопсії пухлини, у випадку потреби, також можуть бути визначені менший крок і додаткові суб'єкти в складі групи.
На основі проміжних результатів РК і РО у групах початкового дозування, на етапі А також оцінюють режим з дозуванням два рази на добу (ВІЮ). Цей режим починають у групах, які складаються з 6 пацієнтів, з дозою, однаковою або меншою загальної добової дози, що уже визначена як переносима, але розділена на дві однакові дози, що вводяться приблизно через 12 годин. Після цього збільшення дози для груп з дозуванням один раз на добу і ВІЮ може відбуватися незалежно. До розгляду також можуть бути прийняті схеми з інтермітуючим дозуванням, порівнянним або меншим по інтенсивності, ніж безперервне добове дозування.
Доза вважається непереносимою, якщо двоє або більше з 6 оцінюваних суб'єктів у групі випробовують І Т у процесі циклу 1. Після визначення МТО збільшення дози зупиняють. МТО визначають як останню досліджувану дозу, меншу МТО, з 0 або 1 з 6 оцінюваних суб'єктів, що бо випробовують ОТ у процесі циклу 1. Для більш точного визначення МТО може знадобитися бо проміжна доза (тобто доза між МТО і попередньою МТО дозою) або додаткові суб'єкти в будь- якій групі, як можуть потребувати додаткові схеми, якщо нові результати РК-РО наштовхнуть на думку про доцільність цього.
На етапі В суб'єкти можуть починати введення сполуки 1 у режимі прийому один раз на добу або ВІО у МТО і/або більш низьких дозах, грунтуючись на отриманих на етапі А даних безпеки,
РК ї РО. На етапі В після кожного з двох циклів терапії близько 100 пацієнтів оцінюють на безпеку і протипухлинну активність.
Для всіх пацієнтів, які одержують щонайменше одну дозу сполуки 1, буде проаналізована безпека. На етапі А пацієнт, для якого можливе проведення оцінки на обмежуючу дозу токсичність (0 Т), визначається як пацієнт, що у перші 28 днів після початку циклу 1 або (а) одержав щонайменше 21 із запланованих 28 доз сполуки 1 у визначеній для групи дозі і має достатньо даних для оцінки безпеки методом 5КС, або (р) випробував ОТ, пов'язану з дослідженням препарату. Суб'єктів у групі, для яких оцінка неможлива, заміняють. На етапі В суб'єкта, для якого можливе проведення оцінки ефективності пухлинної відповіді, визначають як суб'єкта, що одержав щонайменше один цикл сполуки 1 і має оцінку ефективності базового рівня і щонайменше одну оцінку ефективності, що слідує за нею.
На етапах А і В у будь-якому циклі припустиме зниження дози, зокрема в циклі 1. Зниження дози, які відбуваються в циклі 1 на етапі А, формують ОТ, але суб'єктам дозволяють продовжувати дослідження препарату в зниженій дозі. Для розподілу несприятливих явищ (АЕ) використовують загальну термінологію критеріїв для несприятливих явищ Національного інституту онкології (МСІ СТСАЕ,), версія 4, 2009.
При показанні до зниження дози вибирають наступну більш низьку дозу на схемі з прийомом один раз на добу або ВІО. Для зниження дози з прийомом ВІЮ нижче початкової дози, що дорівнює 10 мг ВІЮ, вибирають 8 мг ВІО і 4 мг ВІОЮО. Допускається два зниження дози. Для охарактеризації внутрішньоїндивідуальних профілів РК з альтернативними дозами, при зміненій(их) дозі(ах) може додатково проводитися оцінка РК.
На етапі А, у циклі 1 не допускається внутрішньоїндивідуальне підвищення дози за межами дози, спочатку призначеної суб'єкту. Суб'єкти, що продовжують прийом сполуки 1 поза циклом 1, можуть після підтвердження методом 5КС одержувати підвищені дози, забезпечуючи
Зо альтернативний рівень доз, що, як було показано, добре переноситься щонайменше однією групою інших суб'єктів у даному дослідженні. У цих випадках може проводитися додаткова оцінка РК із більш високими дозами. На етапі В збільшення дози за межі МТО не допускається.
Основні цілі цієї фази дослідження 1а/16 полягають у визначенні безпеки, переносимості,
МТО ї МТО сполуки 1 при пероральному введенні дорослим пацієнтам і у визначенні характеристик РК при пероральному введенні сполуки 1. Вторинні цілі полягають в оцінці ступеня інгібування фосфорилування 5бКР і/або 4Е-ВР1І внаслідок активності тТОкКс1 і фосфорилування АКТ і/або інших відповідних біомаркерів внаслідок активності ттТОКсС2 у крові, шкірі і/або біоптатах/аспіратах пухлин, і у вивченні протипухлинної активності сполуки 1 при вибраних дозах/схемах прийому доз за типом пухлини. Додаткові вторинні цілі полягають в оцінці інгібування активності ОМА-РК у зразках шкіри, опромінених Уф-світлом і/або пухлинних біоптатах/аспіратах з використанням РОМА-РК 52056 і інших відповідних для ушкодження ДНК біомаркерів до впливу й у процесі впливу сполукою 1.
Надалі, у міру необхідності або залежно від конкретного випадку, статистичний аналіз буде проводитися з урахуванням поділу групи за фазою дослідження, дозою, режимом дозування і типом пухлини.
Визначення щодо випробовуваних груп є наступними: (а) вибірка "що почали одержувати лікування" (ІТТ) - усі суб'єкти, що приймають щонайменше одну дозу сполуки 1; (Б) вибірка "для оцінки безпеки" - усі суб'єкти, що приймають щонайменше одну дозу сполуки 1, яка є такою ж, що і для вибірки ІТТ у цьому дослідженні; (с) вибірка "для оцінки ефективності" (ЕЕ) - усі суб'єкти з вибірки ІТТ, що задовольняють критеріям відбору, завершують щонайменше один цикл сполуки 1 і мають оцінку ефективності базового рівня і щонайменше одну оцінку ефективності, що слідує за нею.
Включення суб'єктів у дослідження закінчується, коли в кожну групу, розділену за типом пухлини і дозою/схемою одержання дози, буде набрано до 20 оцінюваних суб'єктів. На етапі В, у цілому, розміри вибірки основані не на статистичній оцінці, а скоріше на клінічних емпіричних і практичних розуміннях, традиційно використовуваних для фази 1 такого роду досліджень.
Усі суб'єкти, що піддаються оцінці ефективності в групі на етапі В, включені в аналіз ефективності. Ефективність аналізують для кожного типу пухлини, як тільки всі суб'єкти будуть виключені з дослідження або завершать 6 циклів. Двосторонні 95 95 довірчі інтервали ступеня 60 відповіді забезпечують типом пухлини. Надають опис кожного випадку окремо для всіх суб'єктів,
які виявляли повну або часткову відповідь протягом етапу А. Надають описовий аналіз інших доказів протипухлинної активності, основаних на клінічних, рентгенологічних і біологічних дослідженнях ефективності.
Суб'єктів оцінюють на ефективність протягом парних циклів. Основний показник ефективності являє собою ступінь відповіді. Відповідь пухлини оцінюють на базі критеріїв, розроблених 2-о0ю робочою групою з простатоспецифічного антигену (РБАМУС2) для раку передміхурової залози. Інші додаткові показники ефективності, що включають дослідження
СТС, узагальнюють з використанням частотних таблиць для категоріальних перемінних або описової статистики для безперервних перемінних.
Як для етапу з підвищенням дози, так і для етапу з терапією дозою, досягнутою під час етапу з підвищенням дози до значення максимально переносимої для цього протоколу дози, критеріями включення є: (а) розуміння і добровільне підписання документа про згоду до проведення будь-яких, пов'язаних з дослідженням аналізів/процедур; (Б) чоловіки і жінки 18 років і більше, з гістологічно і цитологічно підтвердженою кастраційно-резистентною злоякісною пухлиною передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5, що включають суб'єктів, для яких при стандартній протираковій терапії спостерігалася прогресія (або виявлялася нездатність переносити терапію), або для яких не існує іншої звичайної терапії; (с) згода на скринінг біопсії пухлини (для етапу А необов'язково; для етапу В обов'язково, за винятком випадків, зазначених для окремих типів пухлин нижче); (4) ЕСОС РБ 0 або 1; (є) наступні лабораторні показники: (1) абсолютне число нейтрофілів (АМС) 21,5х105/л; (2) гемоглобін (Ноб) 29 г/дл; (3) тромбоцити (рід 2100х109/л; (4) калій у межах норми або коректований добавками; (5) АЗТ/5ОО1 і АЇ Т/5ОРТ «2,5х вище верхньої межі норми (ЇМ) або 5,0х|! М при наявності пухлини печінки; (б) загальний білірубін сироватки х1,5хЦІ М; (7) креатинін сироватки «1,5хШЇ М або 24-годинний кліренс 250 мл/хв.; і (8) негативний тест на вагітність, проведений у сироватці або сечі, протягом 72 годин до початку лікування в жінок дітородного віку; і (Її можливість дотримуватися графіку візитів відповідно до дослідження й інших вимог протоколу.
Для етапу з терапією дозою, досягнутою під час етапу з підвищенням дози до значення максимально переносимої для цього протоколу дози (етап В), критерії включення являють
Зо собою: (а) згоду суб'єктів одержувати фіксовану формаліном, занурену в парафін (ЕЕРЕ) архівну пухлинну тканину або в пухлинних блоках, або в секційних/змонтованих зразках; і (Б) гістологічно підтверджену кастраційно-резистентну злоякісну пухлину передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції ЕТ5 (метастатична аденокарцинома передміхурової залози з вимірюваним або невимірюваним захворюванням; доказ злиття гена ТМРК5З52-ЕНОЯ або іншого ЕТ5 гена або надекспресії фактора транскрипції ЕТ5; пухлина, яка не відповідає на гормональну терапію або резистентна до неї, з прогресуванням захворювання згідно з критеріями РБАМУ(С2; рівень тестостерону «50 нг/дл; обов'язкова наявність у пацієнта орхіектомії або поточний прийом агоніста/антагоніста І НКН; гормональні види терапії (відмінні від представлених нижче), препарати, що знижують РЗА (наприклад, мегестролацетат, пальма сереноа) і системні кортикостероїди, прийом яких припиняють щонайменше за 4 тижні до початку прийому сполуки 1; фінастерид, бікалутамід і нілутамід, прийом яких припиняють щонайменше за 6 тижнів до прийому сполуки 1; бісфосфонати або деносумаб допускаються в стабільних дозах, але терапія не може бути почата протягом 4 тижнів до початку одержання сполуки 1, і необов'язкові парні біопсії пухлини при приступності пухлини).
Як для етапу з підвищенням дози, так і для етапу з терапією дозою, досягнутою під час етапу з підвищенням дози до значення максимально переносимої для цього протоколу дози, критеріями виключення є: (а) симптоми метастазів у центральну нервову систему; (б) наявний гострий або хронічний панкреатит; (с) будь-яка периферична невропатія зі ступенем 22 згідно з
МСІ СТСАЕ; (4) затяжна діарея або порушення всмоктування зі ступенем 22 згідно зі МС
СТСАЕ, незважаючи на лікування, порушення здатності ковтати; (є) порушення функції серця або клінічно значущі серцево-судинні захворювання; (Її) цукровий діабет на активному лікуванні; (9) інші одночасні важкі і/або неконтрольовані супутні захворювання (наприклад, активна або неконтрольована інфекція), які можуть викликати неприйнятні ризики безпеки або порушення відповідності протоколу; (п) попередні системні націлені на злоякісну пухлину види лікування або способи дослідження тривалістю «5 періодів напіврозпаду або 4 тижнів, залежно від того, що коротше, до початку прийому досліджуваного препарату, або суб'єкти, які не поправилися від побічних ефектів такої терапії; () великі операції х за 2 тижні до початку прийому досліджуваного препарату, або суб'єкти, що не поправилися від побічних ефектів такої терапії; () вагітність або годування грудьми; (К) здатні до дітонародження повнолітні, що не бо використовують дві форми контролю народжуваності; (І) наявна ВІЛ-інфекція; (т) наявний хронічний гепатит В або вірусний С (НВУ/НСУ-інфекція), якщо це не супутні захворювання в пацієнтів з НСС; (п) будь-який значущий медичний стан, відхилення лабораторних показників від норми або психічне захворювання, що включає нездатність проковтувати капсули, що не дозволяло б пацієнтам брати участь у дослідженні; (0) будь-який стан, що включає наявність відхилень лабораторних показників від норми, при якому пацієнти піддаються невиправданому ризику, якби вони брали участь у дослідженні; (р) будь-який стан, що спотворює можливість інтерпретувати дані дослідження; або (д) одночасно активна друга злоякісна пухлина, відносно якої суб'єкт одержує терапію, за винятком відмінної від меланоми злоякісної пухлини шкіри або карциноми іп 5йи шийки матки.
Для етапу терапії дозою, досягнутою під час етапу з підвищенням дози до значення максимально переносимої для цього протоколу дози (етап В), критеріями виключення є: попереднє лікування засобами, націленими як на комплекси ттТоОкК (подвійні інгібітори
ТОКС1-ТОКС2), так і/або на шляхи РІЗК/АКТ. Однак, попереднє лікування окремими інгібіторами ТОКСІ (наприклад, рапалогами) допускається для обох етапів даного дослідження.
Відповідно до деяких варіантів здійснення, пацієнти, які одержують лікування відповідно до представленого в даному документі клінічного протоколу, будуть демонструвати позитивну відповідь відносно пухлини, таку, як інгібування росту пухлини або зменшення розміру пухлини.
Відповідно до визначених варіантів здійснення, пацієнти, які одержують лікування відповідно до представленого в даному документі клінічного протоколу, після введення ефективної кількості сполуки 1 будуть досягати критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (наприклад, КЕСІЗТ 1.1), що відповідає повній відповіді, частковій відповіді або стабілізації захворювання. Відповідно до визначених варіантів здійснення, пацієнти, які одержують лікування відповідно до представленого в даному документі клінічного протоколу, продемонструють підвищену виживаність без прогресування пухлини. Відповідно до деяких варіантів здійснення, пацієнти, які одержують лікування відповідно до представленого в даному документі клінічного протоколу, продемонструють серед іншого інгібування прогресування захворювання, інгібування росту пухлини, зменшення первинної пухлини, полегшення пов'язаних з пухлиною симптомів, інгібування секретованих пухлиною факторів (які включають секретовані пухлиною гормони, такі, як гормони, що сприяють карциноїдному синдрому), затримку появи первинних або
Зо вторинних пухлин, уповільнений розвиток первинних або вторинних пухлин, зниження виникнення первинних або вторинних пухлин, уповільнену або зменшену виразність вторинних наслідків захворювання, зупинений ріст пухлини і регресію пухлин, збільшення часу до прогресування (ТТР), збільшення виживаності без прогресування (РЕ5) і/або збільшення загальної виживаності (05).
Був наведений цілий ряд процитованих матеріалів, розкриття яких включені в даний документ у всій їхній повноті за допомогою посилання. Варіанти здійснення, розкриті в даному документі, не повинні обмежуватися об'ємом конкретних варіантів здійснення, розкритих у прикладах, що призначені як ілюстрації деяких аспектів розкритих варіантів здійснення, і будь- які варіанти здійснення, що є функціонально еквівалентними, охоплюються даним розкриттям.
Більше того: фахівцям у даній галузі техніки стануть очевидні різні модифікації розкритих у даному документі варіантів здійснення, що є доповненням до представлених і розкритих у даному документі, і, як передбачається, охоплюються об'ємом прикладеної формули винаходу.

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5).
2. Застосування за п. 1, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТО) являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/ТПТОК.
З. Застосування за п. 2, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому шлях РІЗК/птТОЕК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗСа або надекспресії ЕСЕРЕ, або їх сполучення.
4. Застосування за п. 1, де вказаний лікарський засіб вводять в кількості приблизно від 0,5 мг/доба приблизно до 128 мг/доба 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З-іл)піридин-3-іл)-3,4-
дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру.
5. Застосування за п. 4, де згаданому пацієнту вводять 0,5 мг/доба, 1 мг/доба, 2 мг/доба, 4 мг/доба, 8 мг/доба, 16 мг/доба, 20 мг/доба, 30 мг/доба, 45 мг/доба, 60 мг/доба, 90 мг/доба, 120 мг/доба або 128 мг/доба 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру.
6. Застосування за п. 1, де згаданому пацієнту вводять стандартну лікарську форму, що містить 0,25 мг, 1,0 мг, 5,0 мг, 7,5 мг або 10 мг 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)- 3,4-дигідропіразино|2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру.
7. Застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-3-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) за допомогою поліпшення в пацієнта критеріїв, розроблених 2-ою робочою групою з простатоспецифічного антигену (РЗАМУС2) для раку передміхурової залози, де вказаний пацієнт страждає на кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5).
8. Застосування за п. 7, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТО) являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/ТПТОК.
9. Застосування за п. 8, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому шлях РІЗК/пТОК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗСа або надекспресії ЕСЕБЕ, або їх сполучення.
10. Застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно- Зо резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) за допомогою інгібування фосфорилування 56КР, 4Е-ВРІ і/або АКТ у біологічному зразку, отриманому від пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5).
11. Застосування за п. 10, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТЗ) являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/ПТОК.
12. Застосування за п. 11, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому шлях РІЗК/птТОЕК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗСа або надекспресії ЕСЕЕК, або їх сполучення.
13. Застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) за допомогою інгібування активності ДНК-залежної протеїнкінази (ОМА-РК) у зразку шкіри, отриманому від пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5).
14. Застосування за п. 13, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТО) являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/ТПТОК.
15. Застосування за п. 14, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому шлях РІЗК/птТОЕК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗзСа або надекспресії ЕСЕЕК, або їх сполучення.
16. Застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) за допомогою вимірювання інгібування фосфорилування 56ЕР, 4Е-ВРІ1 або АКТ у пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5).
17. Застосування за п. 16, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТО) являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/ТПТОК.
18. Застосування за п. 17, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому шлях РІЗК/птТОЕК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗзСа або надекспресії ЕСЕЕК, або їх сполучення.
19. Застосування 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)піридин-З-іл)-3,4- дигідропіразиноЇ2,3-Б|Іпіразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної «солі, стереоізомеру або таутомеру для виготовлення лікарського засобу для лікування кастраційно- резистентного раку передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) за допомогою вимірювання інгібування фосфорилування ОМА-РК 52056 у зразку шкіри, отриманому від пацієнта з кастраційно-резистентним раком передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5).
20. Застосування за п. 19, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому активований шлях РІЗК/ТПТОК.
21. Застосування за п. 20, де кастраційно-резистентний рак передміхурової залози із надекспресією фактора транскрипції Е двадцять шість (ЕТ5) являє собою рак, при якому шлях РІЗК/птТОЕК активований унаслідок втрати РТЕМ, мутації РІКЗСа або надекспресії ЕСЕРЕ, або їх сполучення. сте о ще ун о х ПОП З Ту я же ук кжрх ше ще ши ши НЕЮ варів ще о ЗМСаР(ЕтТх позитивні | ш ВСЗС Є 5 негативні ( - Її Н й ї м кт сукня ж КАМНІ | як | Канн Її КІ Я Е | - чй : і ке Енея: : нн ш 1 орні феофееечя - | ок Ша Уч Я 5 І Ї З ! І Ба ом Е
- й. Я ж і І -: ШШИЧАЙ ші ще ,
ї. ефе стопуюАЇ у : шк м МО г шк ї-а-Опалавнй 0 Сов « В Свнариє І: (п«3) пн ЕНН нш щи нен зни по и тини ин зими ДН сет а ЖЕ і х зх Же ї с еще ше нишК н П Є п 010515 юю мкм мк Сполука | Слапарно Сполука | Смаперно шк ШЕ З ще шк щи Б ни КН в ши ик ни. В ану ик ШИ. ОВЕЛЯ З Мт ще ЖИТ. ТЕН пунк Тане ОВ ! в з : - БІ | їх ; ЗШ пад ха маша ше кН І ші ши пив ШИ я М: ші ср Мо і Жим Ж ка с: ЗНЗ ИН КУМ ВИ ВУ З ВИК ТА скан МИ МВ Як ни и НІ НН
Фіг. ТА
UAA201411214A 2012-03-15 2013-03-14 Лікування раку інгібітором тоr кінази UA114194C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261611428P 2012-03-15 2012-03-15
US201261715327P 2012-10-18 2012-10-18
PCT/US2013/031217 WO2013138560A1 (en) 2012-03-15 2013-03-14 Treatment of cancer with tor kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114194C2 true UA114194C2 (uk) 2017-05-10

Family

ID=48045717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201411214A UA114194C2 (uk) 2012-03-15 2013-03-14 Лікування раку інгібітором тоr кінази

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20130245028A1 (uk)
EP (1) EP2825171B1 (uk)
JP (2) JP2015511964A (uk)
KR (1) KR102057357B1 (uk)
CN (2) CN104271138A (uk)
AU (2) AU2013202992B2 (uk)
BR (1) BR112014022700A2 (uk)
CA (1) CA2867174C (uk)
EA (1) EA028062B1 (uk)
ES (1) ES2668279T3 (uk)
HK (1) HK1202247A1 (uk)
IL (1) IL234639B (uk)
MX (1) MX359227B (uk)
MY (1) MY198666A (uk)
NI (1) NI201400110A (uk)
NZ (1) NZ628420A (uk)
PH (1) PH12014502047B1 (uk)
SG (1) SG11201405686PA (uk)
TW (1) TWI622395B (uk)
UA (1) UA114194C2 (uk)
WO (1) WO2013138560A1 (uk)
ZA (1) ZA201406708B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
SG11201505446WA (en) 2013-01-16 2015-08-28 Signal Pharm Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2014172430A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
SG10201801965RA (en) 2013-04-17 2018-04-27 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
TWI674897B (zh) 2013-04-17 2019-10-21 美商標誌製藥公司 藉二氫吡并吡化合物組合療法的癌症治療方法
MX2015014599A (es) 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un analogo de citidina para tracar cancer.
EA030726B1 (ru) 2013-04-17 2018-09-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СПОСОБЫ, ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1H)-ОНУ
CA2908830C (en) 2013-04-17 2021-12-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CN105407892B (zh) 2013-05-29 2019-05-07 西格诺药品有限公司 一种化合物的药物组合物、其固体形式及它们的使用方法
US9737535B2 (en) 2014-04-16 2017-08-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
KR20170024120A (ko) 2014-07-14 2017-03-06 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 피롤로피리미딘 화합물을 사용한 암의 치료방법, 이의 조성물
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EP3313403A4 (en) * 2015-06-24 2019-02-20 Celgene Corporation TREATMENT OF CANCER WITH DNAPK INHIBITORS
US11318139B2 (en) 2016-01-26 2022-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating brain metastases using combinations of anti-P13K and anti-mTOR agents
CA3067585A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2078018B1 (en) 2006-10-19 2012-03-14 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
KR20140104060A (ko) 2006-10-19 2014-08-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
JP5279828B2 (ja) * 2008-07-10 2013-09-04 Ｊｘ日鉱日石金属株式会社 ハイブリッドシリコンウエハ及びその製造方法
CA2734828C (en) * 2008-08-20 2018-07-24 J. Silvio Gutkind Chemoprevention of head and neck squamous cell carcinomas
WO2010044893A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Merck & Co. Combination therapy
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US8420329B2 (en) * 2008-11-20 2013-04-16 Oncotherapy Science, Inc. Methods for diagnosing or treating prostate cancer
EP2430013B1 (en) * 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
EP2493472B1 (en) 2009-10-26 2016-12-07 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros

Also Published As

Publication number Publication date
HK1202247A1 (en) 2015-09-25
NZ628420A (en) 2016-04-29
IL234639A0 (en) 2014-11-30
TWI622395B (zh) 2018-05-01
TW201343166A (zh) 2013-11-01
AU2015213353A1 (en) 2015-09-03
EA028062B1 (ru) 2017-10-31
AU2013202992B2 (en) 2015-09-03
NI201400110A (es) 2015-01-12
ZA201406708B (en) 2016-05-25
AU2015213353B2 (en) 2017-07-27
MX359227B (es) 2018-09-20
JP2015511964A (ja) 2015-04-23
CN104271138A (zh) 2015-01-07
SG11201405686PA (en) 2014-10-30
BR112014022700A2 (pt) 2020-06-30
EP2825171B1 (en) 2018-03-14
PH12014502047A1 (en) 2014-12-10
KR102057357B1 (ko) 2019-12-18
CA2867174C (en) 2020-06-23
EA201491701A1 (ru) 2015-01-30
MX2014011116A (es) 2015-04-08
AU2013202992A1 (en) 2013-10-03
IL234639B (en) 2020-05-31
WO2013138560A1 (en) 2013-09-19
EP2825171A1 (en) 2015-01-21
JP6470822B2 (ja) 2019-02-13
JP2018058861A (ja) 2018-04-12
CA2867174A1 (en) 2013-09-19
ES2668279T3 (es) 2018-05-17
US20130245028A1 (en) 2013-09-19
MY198666A (en) 2023-09-14
KR20140138928A (ko) 2014-12-04
PH12014502047B1 (en) 2014-12-10
CN109846884A (zh) 2019-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6470822B2 (ja) Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いた癌の治療
US20230338370A1 (en) Treatment of Cancer with TOR Kinase Inhibitors
EP2825168B1 (en) Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
EP2825170B1 (en) Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
TW201733584A (zh) 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症
US20160008356A1 (en) Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
AU2015213400B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2015201138B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
UA113303C2 (xx) Лікування саркоми юїнга із надекспресією е-двадцять шість інгібітором тоr-кінази