DD262026A1

DD262026A1 - Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen

Info

Publication number: DD262026A1
Application number: DD30484987A
Authority: DD
Inventors: Volker Hagen; Angela Hagen; Brigitte Gentsch; Sabine Heer; Hildegard Poppe; Hartmut Niedrich; Hermine Anderle; Dieter Lohmann; Hans-Joachim Heidrich; Gottfried Faust; Hans-Joachim Jaensch
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1987-07-10
Publication date: 1988-11-16

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1H-imidazo &4,5-b! pyrid-2-onen bzw. 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo &4,5-b! pyrid-2-on durch Umsetzung von 1-substituierten 3-Carbamido-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyridinen bzw. 2-Amino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit Alkalimetallhypohalogeniten in alkalischer Loesung. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von-6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1H-imidazo-4,5-b pyrid-2-onen der Formel I,

in der R = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet.

Die Verbindungen sind biologisch aktiv. Beispielsweise zeigen sie positiv initrope Wirkungen. Die Verbindungen stellen außerdem wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer biologisch aktiver Heterocyclen dar.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

6-Pyridinyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-oneund ihre kardiotone Wirkung sind bekannt (G. Y. Lesher, Ch.J.Opalka, D. F. Page, US-PS 4294837; G. Y. Lesher, Ch. J.Opalka, D. F. Page, US-PS 4297360; G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4309537). Die Darstellung erfolgt über die entsprechenden 2,3-diaminosubstituierten Pyridin-Derivate durch Reaktion mit Harnstoff oder Carbonyldiimidazol.

Beschrieben ist auch die Darstellung von 3-substituierten 6-Pyridinyl-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen durch Hofmann-Abbau der entsprechenden 2-Alkylamino-5-pyridinyl-nicotinamide mit Natriumhypochlorit-Lösung (G.Y.Lesher, Ch.J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4374141).

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, neue biologisch aktive und als Zwischenprodukte nutzbare 4-substituierte6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one herzustellen, sowie das Herstellungsverfahren für das kardioton wirksame 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on zu verbessern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-(Pyrid-4-yl)-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one zu entwickeln, sowie ein neues Herstellungsverfahren für 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 2-Amino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin bzw. 1 -substituierte 3-Carbamido-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridine oder deren Salze mitAlkalimetallhypohalogeniten in alkalischer Lösung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen umsetzt. Auf diese Weise werden erstmals4-substituierte6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one hergestellt.

Daß sich aromatische o-Amino-carbonsäureamide durch Umsetzung mitAlkalimetallhypohalogeniten zu entsprechenden Imidazolonen cyclisieren lassen, ist allgemein bekannt. Daß diese Reaktion auch mit 1 -substituierten 3-Carbamido-2-imino-1,2-dihydro-pyridin-Derivaten gelingt, ist überraschend.

Die Darstellung des 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo [4,5-b]pyrid-2-ons gelingt gegenüber dem in der Literatur beschriebenen Verfahren wesentlich vorteilhafter, da das entsprechende Ausgangsprodukt, das 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäureamid, direkt aus N.N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchloridhydrochlorid, Cyanacetamid und NH₃-Wasser auf einfache Weise und in guten Ausbeuten zugänglich ist.

Die 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-imidazo [4,5-b]pyrid-2-one und ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden positiv inotrope Wirkungen gefunden. Durch Vermischen mit entsprechenden Trägerstoffen gelangt man zu pharmazeutischen Verabreichungsformen.

So zeigt beispielsweise 4-(2-Methoxy-ethyl)-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on sowohl am isolierten, spontan schlagenden Vorhof des Meerschweinchens, als auch nach i.V.Injektion am narkotisierten Hund eine ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one sind weiterhin wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on

3,9 g (18,2mmol)2-Amino-3-carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit einer Lösung von 3,64g NaOH in 30 ml Wasser versetzt und zu der erhaltenen Suspension werden unter Rühren 22mmol NaOCI-Lösung gegeben. Es wird 0,5Std. bei ca. 60⁰C gerührt, mit 6 N HCI auf ca. pH 8 gebracht, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute an Rohprodukt: 0,86g (74,1 % d. Th.)

Zur Reinigung wird in Methylglykol gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, eingeengt, mit Wasser versetzt, abgesaugt, mit wenig Alkohol und Ether gewaschen und bei 120⁰C getrocknet.

Ausbeute: 2,37 g (60,1 % d. Th.)

Schmp.: >360°C

Beispiel 2

4-Methyl-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-on

4,56g (20mmol) 3-Carbamido-2-imino-1-rnethyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit einer Lösung von 3,5g NaOH in 70 ml Wasser versetzt und zu der erhaltenen Suspension werden 25mmol NaOCL — Lösung gegeben. Es wird 30 Min. nachgerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 6 N HCI neutralisiert, stehengelassen, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 11O⁰C getrocknet

Ausbeute: 3,1 g (68,5% d. Th.) Schmp.: >34O⁰C (Zers.)

C₁₂H₁₀N₄O₁ (226,2) ber. C 63,71 H 4,46 N 24,77

gef. C64,22 H 4,66 N 24,92

Beispiel 3

4-(2-Hydroxy-ethyl)-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo [4,5-b]pyrid-2-on

7g (23,75mmol) 3-carbamido-1-(2-hydroxy-ethyl)-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 6g NaOH in 95 ml Wasser versetzt und unter Rühren werden 28mmol NaOCI-Lösung hinzugefügt. Es wird 20 Min. nachgerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 6 N HCI — Lösung neutralisiert, stehengelassen und abgesaugt. Die erhaltenen 4,91 g Rohprodukt werden anschließend aus Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 3,81 g (62,6% d. Th.) Schmp.: 340-50⁰C (Zers.)

C₁₃H₁₂N₄O₂ (256,3) ber. C 60,93 H 4,72 N 21,86

gef. C 60,89 H 4,73 . N 21,56

Beispiel 4

4-(2-Methoxy-ethyl)-6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b] pyrid-2-on

10,89g (40mmol) 3-Carbamido-1-(2-methoxy-ethyl)-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyridin werden mit einer Lösung von 8g NaOH in 160 ml Wasser versetzt und zu der erhaltenen Suspension werden 45 mmol NaOCI-Lösung gegeben. Es wird 45 Min. ohne Kühlen gerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 2 N neutralisiert, über Nacht stehengelassen, abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen

Ausbeute: 6,1 g (56,4% d. Th.) Schmp.: 323-5⁰C

C₁₄H₁₄N₄O₂ (270,3) ber. C 62,21 H 5,22 N 20,73

gef. C 62,16 H 5,25 N 20,70

Testung auf biologische Wirkungen Beispiel 5 Isolierter, spontanaktiver Vorhof des Meerschweinschens

Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400—500g verwendet. Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in 32°C temperierter carbogendurchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 6-{Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one der Formel I. Die Verbindungen zeigten eine teilweise beträchtliche und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung.

So wurde beispielsweise bei Gabe der Verbindung von Beispiel 4 in einer Konzentration von 5,0 · 10"³mol/l eine61%ige Steigerung der Inotropie gefunden.

Beispiel 6 Narkotisierter Hund i.V.

Die Untersuchungen wurden an Bastardhunden in Chloralose-Urethan-Narkose bei Prämedikation mit Morphinhydrochlorid unter spontaner Atmung durchgeführt. Der linksventrikuläre Druck wurde mittels Tipmanometer und der arterielle Druck wurde über Herzkatheter via A. brachialis gemessen (vgl. K. Femmer et. al., Pharmazie 30,642 1975). Unter dem Einfluß der 6- (Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo[4,5-b]pyrid-2-one wurde eine dosisabhängige deutliche Steigerung der Kontraktilität des Herzens beobachtet. So zeigt beispielsweise die Verbindung von Beispiel 4 bei einer Dosis von 10 mg/kg eine 42%ige Steigerung des Kontraktilitätsparametersdp/dtmax.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 6-(Pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1 H-imidazo 4,5-b pyrid-2-onen bzw. 6-(Pyrid-4-yl)-2,3-dihydro-1 H-imidazo 4,5-b pyrid-2-on der Formel I,

in der R = H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet und der entsprechenden Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte 3-Carbamido-2-imino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyridine oder deren Salze bzw.

2-Amino-3-Carbamido-5-(pyrid-4-yl)-pyridin oder dessen Salze mit Alkalimetallhypohalogeniden umsetzt. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Alkalimetalihypohalogeniten bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung erfolgt.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form pharmazeutisch verträglicher Salze, z. B. als Hydrogenhalogenide, hergestellt werden.