KR100955589B1 - 신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 디하이드로프테리디논, 이의 이성체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004009054499-pct00089
위의 화학식 I에서,
그룹 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같다.
디하이드로프테리디논, 약제학적 조성물, 소염 활성, 항증식 활성, 특정 세포 주기 키나아제의 억제제

Description

신규한 디하이드로프테리디논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {Novel dihydropteridinones, method for producing the same and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 신규한 화학식 I의 디하이드로프테리디논, 이의 이성체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112004009054499-pct00001
위의 화학식 I에서,
그룹 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 청구의 범위 및 명세서에 기재된 바와 같다.
발명의 배경
프테리디논 유도체는 항증식 활성을 갖는 활성 물질로서 선행 기술분야에 공지되어 있다. 제WO 01/019825호에는 신생물 및 바이러스 질환을 치료하기 위한 프 테리디논 유도체의 용도가 기재되어 있다. 종양 세포의 여러 유형의 내성이 종양을 박멸하기 위한 신규한 약제학적 조성물의 개발을 가져왔다.
본 발명의 목적은 소염 활성 및 항증식 활성을 갖는 신규한 화합물을 제조하는 것이다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 그룹 X 및 R1 내지 R7이 후술하는 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 특정 세포 주기 키나아제의 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 특정 세포 주기 키나아제의 활성과 관련되고 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004009054499-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, NH2, XH, 할로겐, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-C3-알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R2는 수소, CHO, XH, -X-C1-C2-알킬 및 임의로 치환된 C1-C 3-알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, -X-아릴, -X-헤테로아릴, -X-사이클로알킬, -X-헤테로사이클로알킬, -NR8-아릴, -NR8-헤테로아릴, -NR8-사이클로알킬 및 -NR8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 수소, 할로겐, COXR8, CON(R8)2, COR8 및 XR8 로부터 선택된 그룹이거나,
R3과 R4는 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 2원 내지 5원 알킬 브릿지를 나타내며,
R5는 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
R3과 R5 또는 R4와 R5는 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 나타내고,
R6은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며,
R7은 수소 또는 -CO-X-C1-C4-알킬이고,
X는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 O 또는 S이며,
R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 및 페닐로부터 선택된 그룹이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
X 및 R6이 앞서 정의한 바와 같고,
R1이 수소이며,
R2가 CHO, OH 및 CH3 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R3 및 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 C1-C 6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C7 -사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
R3과 R4가 함께 C2-C5-알킬 브릿지를 나타내며,
R5가 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C6-사이클 로알킬 및 C3-C6-사이클로알케닐로부터 선택된 그룹이거나,
R3과 R5 또는 R4와 R5가 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 나타내고,
R7이 수소인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1 내지 R5, R7, R8 및 X가 앞서 정의한 바와 같고,
R6이 화학식
Figure 112007063323491-pct00003
의 그룹이고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -CONH-C1-C10-알킬렌, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 -O-C1-C6-알킬-Q1, -CONR8-C1-C10-알킬-Q1, -CONR8-C2-C10-알케닐-Q1, -CONR8-Q2, 할로겐, OH, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -COR8, -COOR8, -N(R8)2, -NHCOR8, CONR8OC1-C10-알킬Q1 및 CONR8OQ2로부터 선택된 그룹이고, 여기서, Q1은 수소, -NHCOR8, 또는 임의로 치환된 -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고, Q2는 수소이거나 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이며, R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -O-C1-C6-알킬, -O-C2-C6-알케닐, -O-C2-C6-알키닐, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 수소, -CONH2, -COOR8, -OCON(R8)2, -N(R8)2, -NHCOR8, -NHCON(R8)2, -NO2 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이거나, 인접한 그룹 R9와 R10은 함께 화학식
Figure 112007063323491-pct00004
,
Figure 112007063323491-pct00005
,
Figure 112007063323491-pct00006
또는
Figure 112007063323491-pct00007
의 브릿지를 나타내고, 여기서, Y는 O, S 또는 NR11이고, m은 0, 1 또는 2이며, R11은 수소 또는 C1-C2-알킬이고, R12는 수소이거나, 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, -C1-C3-알킬-페닐, -C1-C3-알킬-피리딜, -C1-C3-알킬-피라지닐, -C1-C3-알킬-피리미디닐 및 -C1-C3-알킬-피리다지닐로부터 선택된 그룹이고, R13은 C1-C6-알킬인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이다.
R3 내지 R6, R8 및 X가 앞서 정의한 바와 같고,
R1이 수소이며,
R2가 CH3이고,
R7이 수소인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 약제학적 조성물로서 사용하기 위한, X 및 R1 내지 R7이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
항증식 활성을 갖는 약제학적 조성물로서 사용하기 위한, X 및 R1 내지 R7이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
또한, 본 발명은 암, 감염, 염증 질환 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, X 및 R1 내지 R7이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은 환자에게 X 및 R1 내지 R7이 앞서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 특징으로 하는, 암, 감염, 염증 질환 및 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 배합된, X 및 R1 내지 R7이 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 임의로 치환된 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
화학식 I
Figure 112004009054499-pct00008

Figure 112004009054499-pct00009
Figure 112004009054499-pct00010
위의 화학식 I 내지 III에서,
R1 내지 R7 및 X는 앞서 정의한 바와 같고,
L은 이탈 그룹이다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
Figure 112004009054499-pct00011
위의 화학식 II에서,
R1 내지 R5 및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체 생성물이다.
또한, 본 발명은 화학식 IA의 화합물을 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 상응하는 아미드를 형성하거나 알콜과 반응시켜 상응하는 에스테르를 형성함을 특징으로 하는, R6이 화학식
Figure 112007063323491-pct00012
의 그룹이고, 여기서, R9는 임의로 치환된 그룹 -CONH-C1-C10-알킬렌이거나, -CONR8-C1-C10-알킬-Q1, -CONR8-C2-C10-알케닐-Q1, -CONR8-Q2 및 -COOR8로부터 선택된 그룹이고, R10 및 n은 앞서 정의한 바와 같고 R1 내지 R5, R7 및 X가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112004009054499-pct00013
위의 화학식 IA에서,
R1 내지 R5, R7 및 R10은 앞서 정의한 바와 같고,
L은 이탈 그룹이다.
다른 그룹의 일부인 알킬 그룹을 포함한, 알킬 그룹이라는 용어는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 상기한 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실은 모두 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 프로필이라는 용어는 2개의 이성체 그룹 n-프로필과 이소-프로필을 포함하고, 부틸이라는 용어는 n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하며, 펜틸이라는 용어는 이소-펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.
상기한 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소원자가 임의로 다른 그룹으로 대체될 수 있다. 예를 들면, 이러한 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체로서는 불소 및 염소가 바람직하다. 치환체로서 염소가 특히 바람직하다. 알킬 그룹의 모든 수소원자가 임의로 대체될 수도 있다.
유사하게도, 달리 언급하지 않는 한, 상기한 알킬 그룹에서, 하나 이상의 수소원자가, 예를 들면, CN, OCOCH3, 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐, 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐, 아민 그룹, 바람직하게는 메틸아민, 벤질아민, 페닐아민 또는 헤테로아릴아민, 포화 또는 불포화 비사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 벤즈이미다졸릴 및 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실 또는 사이클로프로필로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로 임의로 대체될 수 있다.
알킬 브릿지라는 용어는, 달리 언급하지 않는 한, 탄소수 2 내지 5의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 프로필렌. 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 등의 브릿지를 나타낸다. 프로필렌 및 부틸렌 브릿지가 특히 바람직하다. 상기한 알킬 브릿지에서, 1개 또는 2개의 탄소원자가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다.
알케닐 그룹(다른 그룹의 일부인 알케닐 그룹 포함)이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 내지 3의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 그룹을 나타낸다. 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 상기한 용어 프로페닐, 부테닐 등은 또한 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들면, 부틸렌이라는 용어는 n-부테닐, 1-메틸프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,1-디메틸에테닐, 1,2-디메틸에테닐 등을 포함한다.
상기한 알케닐 그룹에서, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 수소원자가 다른 그룹으로 임의로 대체될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체로서는 불소 및 염소가 바람직하다. 치환체로서 염소가 특히 바람직하다. 알케닐 그룹의 모든 수소원자가 임의로 대체될 수도 있다.
알키닐 그룹(다른 그룹의 일부인 알키닐 그룹 포함)이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10의 측쇄 및 직쇄 알키닐 그룹, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등, 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐을 나타낸다.
상기한 알키닐 그룹에서, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 수소원자가 다른 그룹으로 임의로 대체될 수 있다. 예를 들면, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체로서는 불소 및 염소가 바람직하다. 치환체로서 염소가 특히 바람직하다. 알키닐 그룹의 모든 수소원자가 임의로 대체될 수도 있다.
아릴이라는 용어는 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 10의 방향족 환 시스템, 바람직하게는 페닐을 나타내며, 이는 달리 언급하지 않는 한, 예를 들면, 다음의 치환체 중의 하나 이상을 가질 수 있다: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-C1-C3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸, -N-메틸-테트라하이드로-옥사지닐, -COOH, -COO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -COOCH2CH3, -COO-C(CH3)3 또는 -COOCH3, -CONH2, -CONH-C1-C10-알킬(여기서, 이들 알킬은 임의로 더욱 치환될 수 있다), 임의로 치환된 -CONH-C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 임의로 치환된 -CONH-사이클로펜틸, 임의로 치환된 -CONH-헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐, 임의로 치환된 -CONH-헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 -CONH-피리딜, 임의로 치환된 -CONH-아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 -CONH-페닐, -CONMeC1-C3-알킬(여기서, 이들 알킬은 임의로 더욱 치환될 수 있다), 바람직하게는 -CONMeCH2-피리딜, 벤즈이미다졸 또는 화학식
Figure 112007063323491-pct00014
의 그룹.
3개 이하의 탄소원자가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이 포함되며, 여기서 상기한 헤테로사이클 각각은 벤젠 환, 바람직하게는 벤즈이미다졸에 임의로 환 부가될 수 있으며, 달리 언급하지 않는 한, 이들 헤테로사이클은, 예를 들면, 다음의 치환체 중의 하나 이상을 가질 수 있다: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-C1-C3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸, -N-메틸-테트라하이드로옥사지닐, -COOH, -COO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -COO-C(CH3)3 또는 -COOCH3, -CONH2, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 피리딜 또는 피라지닐, 알킬 자체가 임의로 치환될 수 있는 -CONH-C1-C10-알킬, 임의로 치환된 -CONH-C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 임의로 치환된 -CONH-사이클로펜틸, 임의로 치환된 -CONH-헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 -CONH-피리딜, 임의로 치환된 -CONH-아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 -CONH-페닐, -CONMeC1-C3-알킬(여기서, 이 알킬 자체는 임의로 치환될 수 있다), 바람직하게는 -CONMeCH2-피리딜, 벤즈이미다졸 또는 화학식
Figure 112007063323491-pct00015
의 그룹.
사이클로알킬 그룹이라는 용어는, 예를 들면, 탄소수 3 내지 8의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내며, 상기한 사이클로알킬 그룹 각각은 임의로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 =O를 가질 수 있거나 벤젠 환에 환 부가될 수 있다.
"=O"는 이중 결합을 통해 결합된 산소원자를 나타낸다.
헤테로사이클로알킬 그룹이라는 용어는, 정의에서 달리 언급하지 않는 한, 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸라논, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라하 이드로-옥사지닐, 이소티아졸 및 피라졸리딘, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐을 나타낼 수 있으며, 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다.
일반적으로, 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
이탈 그룹 L은, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐, 바람직하게는 염소와 같은 동일하거나 상이한 이탈 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화합물은 각각의 광학이성체, 각각의 에난티오머, 부분입체이성체 또는 라세미체의 혼합물 형태, 토오토머 형태 및 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염, 예를 들면, 할로겐화수소 산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염 형태로 존재할 수 있다.
치환체 R1은 수소, NH2, XH(바람직하게는 OH), 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소), 및 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 또는 염소)로 임의로 치환된 C1-C3-알킬 그룹(바람직하게는 메틸 또는 에틸)으로부터 선택된 그룹을 나타낼 수 있다. 가장 바람직하게는, 치환체 R1은 수소이다.
치환체 R2는 수소, CHO, XH(바람직하게는 OH), -X-C1-C2-알킬(바람직하게는 -O-CH3 또는 -O-CH2CH3) 및 임의로 치환된 C1-C3-알킬 그룹으로부터 선택된 그룹일 수 있으며, 여기서, 알킬 그룹은 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소원자, 특히 바람직하게는 1개의 탄소원자로 이루어지고, 바람직하게는 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 불소원자에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특히, 치환체 R2는 메틸을 나타낸다.
치환체 R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸, C2-C10-알케닐, 바람직하게는 에테닐 또는 프로페닐, 바람직하게는 에테닐, C2-C10-알키닐, 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐, 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필 및 사이클로부틸, C3-C8-헤테로사이클로알킬, -X-아릴, -X-헤테로아릴, -X-사이클로알킬, -X-헤테로사이클로알킬, -NR8-아릴, -NR8-헤테로아릴, -NR8-사이클로알킬 및 -NR8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 수소, 할로겐, COXR8, CON(R8)2, COR8 및 XR8로 이루어진 그룹, 바람직하게는 수소를 나타내거나, 그룹 R3과 R4는 함께 2원 내지 5원 알킬 브릿지, 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 브릿지, 가장 바람직하게는 에틸렌 브릿지를 나타낼 수 있고, 여기서, 프로필렌 또는 부틸렌 브릿지는 1개 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황을 함유할 수 있다.
가장 바람직하게는, 치환체 R3은 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 치환체 R4는 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다. R3 및 R4가 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
R3 및 R4의 정의에 명시된 모든 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
그룹 R5는 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C10-알킬, 예를 들면, C1 -C6-알킬-아릴 또는 C1-C6-알킬-헤테로아릴, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 가장 바람직하게는 C1-C5-알킬, 특히 바람직하게는 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, -CH2-사이클로헥실, (CH2)1-2 -사이클로프로필 또는 (CH2)4-OCOCH3, C2-C10-알케닐, 바람직하게는 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐, 바람직하게는 프로페닐 또는 헥세닐, C2-C10-알키닐, 바람직하게는 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐, 바람직하게는 프로피닐, 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, -C3-C6-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 및 -C3-C6-사이클로알케닐, 바람직하게는 사이클로헥세닐 또는 사이클로펜테닐로부터 선택된 그룹을 함유할 수 있거나, 치환체 R3 과 R5 또는 R4와 R5는 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 황 또는 질소를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 나타낸다.
R5의 정의에 명시된 모든 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
치환체 R6은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타낼 수 있다.
가장 바람직하게는, 치환체 R6은 후술하는 R9 및 R10 그룹 중의 하나로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내며, 여기서, 페닐 환은 바람직하게는 파라 위치에 R9 그룹 중의 하나를 함유할 수 있고, 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치에 R10 그룹 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개, 바람직하게는 1개 또는 2개를 함유할 수 있다.
치환체 R7은 수소 또는 -CO-X-C1-C4-알킬, 바람직하게는 수소를 나타낼 수 있다.
X는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 O 또는 S, 바람직하게는 O를 나타낸다.
치환체 R3 및 R4의 정의에서 명시된 그룹 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C 2-C4-알키닐 및 페닐, 바람직하게는 수소 또는 C1-C2-알킬로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
치환체 R9는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 가장 바람직하게는 메틸, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -CONH-C1-C10-알킬렌, 바람직하게는 -CONH-C1-C3-알킬렌, 바람직하게는 -CONH-C1-C2-알킬렌, -O-아릴, 바람직하게는 O-C6-C10-아릴, 가장 바람직하게는 O-페닐, -O-헤테로아릴, -O-사이클로알킬, 바람직하게는 O-C3-C6-사이클로알킬, 가장 바람직하게는 O-사이클로프로필, -O-헤테로사이클로알킬, 아릴, 바람직하게는 C6-C10-아릴, 가장 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬, 가장 바람직하게는 사이클로프로필 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 -O-C1-C6-알킬-Q1, -CONR8-C1-C10-알킬-Q1, -CONR8-C1-C10-알케닐-Q1, -CONR8-Q2, 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, OH, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -COR8, -COOR8, -N(R8)2, -NHCOR8, CONR8O-C1-C10-알킬Q1 및 CONR8OQ2(여기서, Q1 및 Q2는 앞서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 그룹일 수 있다.
바람직하게는 R9는 하기 그룹 중의 하나이다: -CONH-C1-C10-알킬, 바람직하게는 -CONH-C1-C3-알킬, 가장 바람직하게는 -CONH-C1-C2-알킬(여기서, 이 알킬 자체는 CN, 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐, 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐, 아민 그룹, 바람직하게는 메틸아민, 벤질아민, 페닐아민 또는 헤테로아릴아민, 포화 또는 불포화 비사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 벤즈이미다졸릴 및 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실로 임의로 치환될 수 있다).
또한, R9는 바람직하게는 -CONH-헤테로아릴, 바람직하게는 -CONH-피리딜, -CONH-C3-C10-사이클로알킬, 바람직하게는 -CONH-사이클로프로필, -CONH-사이클로부틸 또는 -CONH-사이클로펜틸, 가장 바람직하게는 -CONH-사이클로프로필; -CONH-C3-C10-헤테로사이클로알킬, -CONH-C6-C10-아릴, 바람직하게는 -CONH-페닐, COO-C1-C3-알킬, 바람직하게는 COOCH3, COOH, 할로겐, 바람직하게는 F 또는 염소, OH 또는 화학식
Figure 112007063323491-pct00016
의 그룹을 나타낸다.
R9의 정의에 명시된 모든 그룹은 바람직하게는 OH, OCH3, Cl, F, CH3, COOH, CONHCH2Ph 및 CONHCH2-피라지닐-CH3으로부터 선택된 그룹 중의 하나 이상에 의해 임 의로 치환될 수 있다.
치환체 R10은, 각각의 경우, 동일하거나 상이할 수 있으며, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, C2-C6-알케닐, 바람직하게는 C2-C3-알케닐 및 C2-C6-알키닐, 바람직하게는 C2-C3-알키닐, -O-C1-C6-알킬, 바람직하게는 -O-C1-C3-알킬, -O-C2-C6-알케닐, -O-C2-C6-알키닐, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 수소, -CONH2, -COOR8, -OCON(R8)2, -N(R8)2, -NHCOR8, -NHCON(R8)2, -NO2 및 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 그룹을 나타낼 수 있다.
바람직하게는, 치환체 R10은 수소, 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 수소 또는 메톡시, 특히 바람직하게는 메톡시이다.
인접한 그룹 R9 및 R10은 함께 화학식
Figure 112007063323491-pct00017
,
Figure 112007063323491-pct00018
,
Figure 112007063323491-pct00019
또는
Figure 112007063323491-pct00020
의 브릿지를 나타낼 수 있고, 여기서, Y는 O, S 또는 NR11, 바람직하게는 NR11이고, m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 1이며, R11은 수소 또는 C1-C2-알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이고, R12는 수소이거나, 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, -C1-C3-알킬-페닐, -C1-C3-알킬-피리딜, -C1-C3-알킬-피라지닐, -C1-C3-알킬-피리미디닐 및 -C1-C3-알킬-피리다지닐, 바람직하게는 페닐, 피리딜 및 피라지닐로부터 선택된 그룹이고, R13은 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에 따르는 화합물은 후술하는 합성방법 A 및 B에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 화학식 A1 내지 A6의 치환체는 앞서 정의한 의미를 나타낸다. 이러한 방법은 본 발명을 이들 주제로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것임을 이해해야 한다.
방법 A
단계 1A
화합물(A1)을 화합물(A2)와 반응시켜 화합물(A3)를 수득한다(반응식 1A). 이러한 반응은 제WO 0043369호 또는 제WO 0043372호에 따라 수행할 수 있다. 화합물(A1)은, 예를 들면, 시티 케미칼 엘엘씨(City Chemical LLC, 미국 코넥티컷주 06516 웨스트 헤븐 알링스 크로싱 로드 139 소재)가 시판하는 것이다. 화합물(A2)는 문헌[참조; (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d) F. E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384]에 공지된 과정으로 제조할 수 있다.
Figure 112004009054499-pct00021
단계 1A에서, 화합물(A1) 1당량 및 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 가장 바람직하게는 탄산칼륨 1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.1당량을 희석제, 예를 들면, 아세톤, 수성 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산, 바람직하게는 아세톤 또는 디에틸에테르, 가장 바람직하게는 아세톤 속에서 교반한다. 0 내지 15℃, 바람직하게는 5 내지 10℃의 온도에서, 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산, 바람직하게는 아세톤에 용해시킨 아미노산(A2) 1당량을 적가한다. 반응 혼합물을 18 내지 30℃, 바람직하게는 약 22℃의 온도로 교반하면서 가열하고, 이어서 10 내지 24시간 동안, 바람직하게는 약 12시간 동안 교반한다. 그후, 희석제를 증류 제거하고, 잔류물을 물과 배합하여 혼합물을 유기 용매, 예를 들면, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 2회 내지 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물[화합물(A3)]을 사전 정제없이 단계 2에 사용할 수 있다.
단계 2A
단계 1A에서 수득한 화합물(A3)을 질소 그룹에서 환원시키고 폐환시켜 화합물(A4)를 형성한다(반응식 2A).
Figure 112004009054499-pct00022
단계 2A에서, 니트로 화합물(A3) 1당량을 산, 바람직하게는 빙초산, 포름산 또는 염산, 바람직하게는 빙초산에 용해시켜 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃로 가열한다. 이어서, 환원제, 예를 들면, 아연, 주석 또는 철, 바람직하게는 철 분말을 가하여 발열반응을 완료시키고, 혼합물을 0.2 내지 2시간, 바람직하게는 0.5시간 동안 100 내지 125℃, 바람직하게는 약 117℃에서 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 철 염을 여과 제거하고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올(9:1) 및 반포화 NaCl 용액에 용해시키고, 예를 들면, 규조토를 통해 여과시킨다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물[화합물(A4)]을 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하거나 합성 단계 3A에서 조 생성물로서 사용할 수 있다.
단계 3A
단계 2A에서 수득한 화합물(A4)을 반응식 3A에 도시된 바와 같이 친전자성 치환에 의해 반응시켜 화합물(A5)를 수득한다.
Figure 112004009054499-pct00023
단계 3A에서, 아미드(A4) 1당량을 유기 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드에 용해시켜 약 -5 내지 5℃, 바람직하게는 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 수소화나트륨 0.9 내지 1.3당량 및 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸 요오다이드 0.9 내지 1.3당량을 가한다. 반응 혼합물을 0.1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 0 내지 10℃, 바람직하게는 약 5℃에서 교반하고, 이 온도에서 추가로 12시간 동안 임의로 정치시킬 수 있다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 및 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 증발시킨다. 잔류물[화합물(A5)]을 바람직하게는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
단계 4A
화합물(A7)을 수득하기 위한 단계 3A에서 수득한 화합물(A5)의 아민화(반응식 4A)는 문헌(참조; 변형법 4.1A (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F.H.S.Curd, F.C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348., 방법 4.2A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513)에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
Figure 112004009054499-pct00024
예를 들면, 변형법 4.1A에서, 화합물(A5) 1당량과 화합물(A6) 1 내지 3당량, 바람직하게는 약 2당량을 용매 없이 또는 유기 용매, 예를 들면, 설폴란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 디옥산, 바람직하게는 설폴란 속에서 0.1 내지 4시간, 바람직하게는 1시간 동안 100 내지 220℃, 바람직하게는 약 160℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 생성물(A7)을 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 디에틸에테르/메탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸에테르, 바람직하게는 디에틸에테르/메탄올(9/1)을 첨가하여 결정화하거나 크로마토그래피로 정제한다.
예를 들면, 방법 4.2A에서, 화합물(A5) 1당량과 화합물(A6) 1 내지 3당량을 산, 예를 들면, 1 내지 10당량의 10 내지 38% 염산 및/또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 바람직하게는 에탄올과 환류 온도에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 약 5시간 동안 교반한다.
침전된 생성물(A7)을 여과하고 임의로 물로 세척하여 건조시키고 적당한 유기 용매로부터 결정화시킨다.
R6이 임의로 치환된 벤즈이미다졸인 경우, 문헌으로부터 공지된 방법을 사용한 화합물(A6)의 제조는, 예를 들면, 다음의 반응식에 도시된 바와 같이 수행할 수 있다.
Figure 112004009054499-pct00025
따라서, 예를 들면, 화합물(Z1) 33mmol, 화합물(Z2) 49mmol 및 1-에톡시카보닐-2-에톡시디하이드로퀴놀린(EEDQ) 49mmol을 약 100 내지 130℃, 바람직하게는 약 115℃에서 1 내지 4시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 유기 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 50㎖에 교반한다. 그후, 냉각시킨 반응 용액을 물/에틸 아세테이트 혼합물(혼합비 약 1:1) 50 내지 400㎖, 바람직하게는 약 200㎖에 가한다. 형성된 결정(Z3)을 흡인 여과하여 세척한다.
이어서, 화합물(Z3) 4.2mmol을 유기 희석제, 바람직하게는 에틸 아세테이트 약 50㎖ 중의 염화주석(II) 12.5mmol과 탄산칼륨 30mmol과 함께 약 22℃에서 4 내지 48시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 교반한다. 규조토 22g을 첨가한 후, 혼합물을 유기 희석제 또는 희석제 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄/메탄올(9:1) 혼합물로 추출하고 합한 추출물을 증발시켜 형성된 침전물(Z4) 또는 생성된 결정(Z4)을 분리한다.
단계 5A
R9가 -CONR8-C1-C10-알킬-Q1, -CONH-C1-C 5-알킬렌 또는 -CONR8-Q2(여기서, 치환체는 앞서 정의한 바와 같다)인 경우, 본 발명에 따르는 화합물을 문헌으로부터 공지된 방법, 예를 들면, 반응식 5A에 도시된 바와 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
단계 4A에서 수득한 화합물(A7')을 비누화 및 이에 이은 아민화에 의해 반응시켜 아미드(A10)를 수득할 수 있거나(반응식 5A, 변형법 5.1A), 비누화, 산 클로라이드(A9)로의 전환 및 이에 이은 아민화에 의해 반응시켜 아미드(A10)를 수득할 수 있다(반응식 5A, 변형법 5.2A).
Figure 112007063323491-pct00090
변형법 5.1A :
변형법 5.1A에서, 예를 들면, 에스테르(A7') 20mmol을, 에스테르가 완전히 반응할 때까지, 염기, 바람직하게는 1N 수산화나트륨 용액 또는 수산화리튬 용액 약 100㎖ 및 알콜, 예를 들면, 에탄올, 디옥산 또는 메탄올, 바람직하게는 메탄올 약 500㎖ 속에서 가열한다. 이어서, 알콜을 증류 제거한다. 잔류물을 물 약 200㎖에 용해시키고 냉각시키면서, 산, 예를 들면, 염산, 바람직하게는 2N 염산을 사용하여 산성화시킨다. 화합물(A8)을 여과 제거하여 건조시킨다. 예를 들면, 화합물(A8) 약 0.5mmol을 유기 희석제, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸포름아미드 약 5㎖ 중의 O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 약 0.5mmol과 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 약 1.4mmol에 용해시킨다. 치환체 R9를 형성하는 아민 약 0.75mmol을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 20 내지 100℃에서 교반한다. 예를 들면, 결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 생성물(A10)을 수득한다.
변형법 5.2A :
변형법 5.2A에서, 예를 들면, 산(A8) 약 1mmol을 티오닐 클로라이드 약 2.7㎖에 현탁시킨다. 혼합물을 40 내지 80℃, 바람직하게는 약 50℃로 가열하고, 일정 온도에서 디메틸포름아미드 2 내지 10방울, 바람직하게는 약 3방울을 교반하면서 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 반응이 완료될 때까지 90℃에서 교반을 계속한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증류 제거한다. 형성된 산 클로라이드(A9) 약 1mmol을 유기 희석제, 예를 들면, 디클로로메탄 약 30㎖에 용해시킨다. 치환체 R9를 형성하는 아민을 첨가한 후, 혼합물을 약 22℃에서 교반한다. 형성된 침전물을 여과하여 물로 세척한다. 남은 잔류물을 유기 희석제, 예를 들면, 메탄올로 세척한다. 모액을, 예를 들면, 크로마토그래피로 정제하여 증발시킨다. 생성물(A10)이 잔류한다.
방법 B
상기한 방법의 대안으로, 반응식 B에 도시된 바와 같이, 먼저 단계 1A 이후 에, 화합물(A3)을 아민화한 다음 생성물(B1)을 폐환시켜 화합물(B2)를 수득할 수 있다. 화합물(A7)을 수득하기 위한 화합물(B2)의 추가의 치환은, 예를 들면, 단계 3A에서와 같이 수행할 수 있다.
Figure 112004009054499-pct00027
신규한 화학식 I의 화합물은 하기의 합성 실시예와 유사하게 합성할 수 있다. 그러나, 이들 실시예는, 본 발명을 이러한 주제로 제한하지 않으면서 단지 발 명을 예시하기 위한 절차의 예로서 간주해야 한다.
실시예 63 및 실시예 109
화합물 63 및 109를 합성하기 위해, 먼저 중간체 화합물(4)
Figure 112007063323491-pct00028
를 후술하는 바와 같이 제조한다.
에틸 2-브로모부티레이트 38.9㎖(0.263mol)와 탄산칼륨 36.4g(0.263mol)을 에틸 아세테이트 350㎖에 넣은 다음, 에틸 아세테이트 70㎖에 용해시킨 이소아밀아민 46.7㎖(0.402mol)를 신속하게 적가한다. 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 형성된 염을 여과 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시키며, 톨루엔 50㎖와 배합하여 다시 건조될 때까지 증발시킨다.
수율 : 화합물(1)(적색 오일) 54.3g
아세톤 400㎖에 용해시킨 화합물(1) 54.3g 및 탄산칼륨 30.7g(0.222mol)을 교반하면서 8℃로 냉각시키고, 아세톤 250㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 43.1g(0.222mol)의 용액과 합한 다음 실온에서 24시간 동안 교반한다.
형성된 현탁액을 증발에 의해 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 유기 상을 물과 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키며 건조될 때까지 증발시킨다.
수율 : 화합물(2)(갈색 오일) 87.3g
화합물(2) 44.1g을 빙초산 800㎖에 용해시켜 65℃로 가열하고, 철 분말 36g을 배치(batch)식으로 가한다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 제거하여 여액을 증발에 의해 농축시킨다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(90:10) 속에서 실리카겔에 적용하여 증발에 의해 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)로 정제한다.
잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 침전시킨다.
수율 : 화합물(3)(베이지색 분말) 16.1g
화합물(3) 16.1g을 디메틸아세트아미드 75㎖에 용해시키고, 질소대기하에 교반하면서 5℃로 냉각시킨다. 이어서, 광유 중의 60% 분산액인 NaH 2.51g(0.063mol)을 가하며, 이때 온도가 일시적으로 16℃로 상승한다. 30분 후, 디메틸아세트아미드 75㎖에 용해시킨 메틸 요오다이드 3.94㎖(0.063mol)를 가하여 혼합물을 22℃에서 24시간 동안 교반한다.
용매를 증발에 의해 농축시키고 물 200㎖와 합하여 형성된 침전물을 흡인 여과한 다음 교반하면서 석유 에테르로 추출한다.
수율 : 화합물(4)(황색 분말) 15.1g
1H-NMR (250NHz) : = 7.80 (1H, s), 4.35 (m. 1H), 3.92 (m, 1H), 3.22 (s. 3H), 3.14 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 3H), 0.90 (m, 6H), 0.70 (t, 3H).
실시예 63의 합성
화합물(4) 2.5g, 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.43g, 진한 염산 1.25㎖, 증류수 150㎖ 및 에탄올 37.5㎖를 10시간 동안 환류시킨다. 침전물을 여과하여 물로 세척하고 메탄올 속에서 교반함으로써 추출한다. 이어서, 침전물을 석유 에테르와 에테르를 사용하여 재결정화시킨다.
수율 : 화합물(5)(백색 분말) 1.6g
화합물(5) 0.2g, 벤질아민 5㎖, TBTU 0.16g, DIPEA 0.17g을 디메틸포름아미드(DMF) 2㎖에 용해시켜 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척하여 유기 상을 증발시킨다. 석유 에테르/에틸 아세테이트(9:1)를 가하면, 생성물이 담베이지색 결정 형태로 침전된다.
수율 : 0.18g. 융점 : 178℃.
실시예 109의 합성
2-아미노-5-니트로아닐린 5g, 4-피리딜카복실산 6.03g, EEDQ 12.1g을 DMF 50㎖에 용해시키고 115℃에서 1.75시간 동안 교반한 다음 DMF를 진공에서 증류 제거하고, 이어서, 반응 혼합물을 180℃로 1시간 동안 가열한다. 잔류물을 DMF 30㎖에 용해시키고 물 200㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖와 합한다. 수득된 결정 슬러리를 여과하여 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(6) 5.8g
화합물(6) 2g을 에탄올 30㎖ 중의 5% Pd/C 0.2g과 합하여 수소의 존재하에 수소화시킨다. 이어서, 이를 증발시키고 에탄올과 톨루엔으로부터 결정화시킨다.
수율 : 화합물(7)의 백색 분말 1.75g
화합물(5) 0.2g, 화합물(7) 0.28g, 나트륨 3급 부톡사이드 0.001g, 에틸렌글리콜 디메틸에테르 2.5㎖, 팔라듐(II) 아세테이트 0.006g 및 2-(디-3급 부틸포스피노)비페닐 0.22g을 N-메틸피롤리돈(NMP) 1.5㎖에 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 160℃로 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실리카겔 20g상에서 정제하고, 생성물을 에테르, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로부터 결정화시킨다.
수율 : 황색 결정 0.04g. 융점 : 180℃.
실시예 218, 58 및 4
화합물 218, 58 및 4를 합성하기 위해, 먼저 중간체 화합물(11)
Figure 112004009054499-pct00029
을 후술하는 바와 같이 제조한다.
DL-알라닌 메틸 에스테르 ×HCl 55.8g을 메탄올 500㎖에 용해시킨 다음 30% 나트륨 메톡사이드 용액 76.1㎖를 가하여 염을 여과시킨다. 트리메틸아세트알데히드 37.8g을 여액에 가한 다음 22시간 동안 정치시킨다. 이어서, 10% Pd/C 9.5g을 가하여 혼합물을 20℃, 0.5bar에서 3.1시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인 여과하고 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고, 염을 규조토를 통해 여과하여 여액을 증발에 의해 농축시킨다.
수율 : 화합물(8)(투명한 액체) 55.8g
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 48.5g을 디에틸에테르 400㎖에 넣고, 물 400㎖ 중의 탄산수소칼륨 41.0g을 가하여 혼합물을 -5℃로 냉각시킨다. 화합물(8) 43.3g을 디에틸에테르 400㎖에 용해시켜 -5℃에서 적가한다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 가열하여 반응 혼합물을 24시간 동안 정치시킨다.
유기 상을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다.
수율 : 화합물(9)(황색 수지) 79.2g
화합물(9) 79.0g을 빙초산 1000㎖에 용해시켜 70℃로 가열한다. 열 공급원을 제거한 후, 철 52g을 배치식으로 가한다. 온도를 약 110℃로 승온시키고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 뜨거운 상태로 여과시키고, 여액을 증발에 의해 농축시킨다.
잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 진한 HCl 150㎖와 합하여, 유기 상은 분리 제거하고 수성 상은 디클로로메탄으로 수 회 추출한다. 합한 유기 상을 증발에 의해 농축시켜 실리카겔에 적용한 다음 컬럼 크로마토그래피(용출액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1)로 정제한다.
분리된 물질이 여전히 매우 오염되어 있기 때문에, 이를 다시 실리카겔 상에서 정제한다. 목적하는 화합물이 결정화되면 결정을 흡인 여과한다. 모액을 증발에 의해 농축시켜 에틸 아세테이트/디에틸에테르로부터 재결정화시킨다.
수율 : 화합물(10) 17.63g
화합물(10) 7.6g과 메틸 요오다이드 6.4㎖를 디메틸아세트아미드(DMA) 75㎖에 넣고 -15℃로 냉각시킨다. 광유 중의 60% 분산액인 NaH 1.25g을 배치식으로 가하여 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 빙수 150㎖를 가하여, 결정을 흡인 여과하고 물과 석유 에테르로 세척한다. 결정을 디클로로메탄에 용해시키고 규조토를 통해 여과하며, 여액을 건조될 때까지 증발시킨다. 이를 석유 에테르로부터 재결정화시킨다.
수율 : 화합물(11)(베이지색 결정) 6.3g
1H-NMR (250MHz) : =7.73 (1H, s), 4.35 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.55 (d, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.95 (s, 9H).
실시예 218의 합성
화합물(11), 3,5-디플루오로-4-하이드록시아닐린 0.2g과 설폴란 0.75㎖를 15분 동안 130℃로, 15분 동안 140℃로, 10분 동안 170℃로 가열한다. 이어서, 혼합물을 에테르와 합하여 상청액 용액을 경사여과하고 잔류물을 메탄올/에테르로부터 결정화한 다음 다시 메탄올로부터 재결정화한다.
수율 : 백색 결정 0.15g. 융점 : >250℃.
실시예 4의 합성
화합물(11) 6.3g을 100℃에서 설폴란 25㎖에 용해시킨 다음 에틸 4-아미노벤조에이트 4.0g과 합하여 170℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 에테르 50㎖와 배합한다. 결정화가 개시된 후, 추가로 에테르 50㎖와 메탄올 50㎖를 가한다. 결정을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수율 : 화합물(12)(황색 결정) 6.6g, 융점 : 65℃부터 분해 시작.
화합물(12) 3.55g을 메탄올 250㎖에 현탁시키고 60℃에서 4N 수산화나트륨 용액 25㎖와 합한다. 6시간 후, 빙초산 15㎖를 가하여 생성된 결정을 여과하여 메탄올/에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(13)(백색 결정) 1.2g
화합물(13) 1.5g을 티오닐 클로라이드 7.5㎖에 용해시켜 1시간 동안 80℃로 가열한다. 이어서, 티오닐 클로라이드를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르와 함께 교반하며, 결정을 흡인 여과하여 에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(14)(황색 결정) 1.7g
3-아미노피리딘 0.18g을 테트라하이드로푸란(THF) 10㎖에 용해시켜 트리에틸아민 0.4㎖와 합한다. 이어서, 화합물(14) 0.22g을 가하여 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 추출하고 다시 증발시킨 다음 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다.
수율 : 0.07g(베이지색 결정), 융점 : 215 내지 216℃.
실시예 58의 합성
화합물(13) 0.05g을 디클로로메탄 10㎖에 현탁시킨 다음 DIPEA 0.15㎖ 및 TBTU 0.05g과 합한다. 이어서, 용액을 30분 동안 교반하여 4-피콜릴아민 0.01㎖와 합한다. 18시간 후, 혼합물을 물 20㎖와 합하고, 유기 상을 분리하며, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 다음 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화시킨다.
수율 : 0.044g(백색 결정), 융점 :238 내지 240℃.
실시예 65 및 125
화합물 65 및 125를 합성하기 위해, 먼저 중간체 화합물(18)을
Figure 112004009054499-pct00030
후술하는 바와 같이 제조한다.
이소부틸아민 28.3g, 에틸 R,S-2-브로모프로피오네이트 36g 및 탄산칼륨 28g을 에틸 아세테이트 150㎖ 중에서 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 염을 흡인 여과하여 모액을 증발에 의해 농축시킨다.
잔류물을 톨루엔 100㎖와 합하여 건조될 때까지 증발시킨다
수율 : 화합물(15)(황색 오일) 37.2g
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 38.4g을 디에틸에테르 300㎖에 넣고, 물 300㎖ 중의 탄산수소칼륨 30g을 가하여 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 화합물(15) 37.0g을 디에틸에테르 300㎖에 용해시키고 0 내지 3℃에서 적가한다. 3시간 후, 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키며 건조될 때까지 증발시킨다.
수율 : 화합물(16) 71.6g
화합물(16) 40.0g을 빙초산 300㎖에 용해시켜 70℃로 가열한다. 열 공급원을 제거한 후, 철 30g을 배치식으로 가한다. 온도를 110℃로 승온시킨다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시켜 이 온도에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 뜨거운 채로 여과하여 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 물 300㎖ 및 디클로로메탄 300㎖와 함께 교반하여 규조토를 통해 여과한다. 상을 분리한다. 유기 상을 물로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 이를 석유 에테르로부터 추출한다.
수율 : 화합물(17) 26.7g
화합물(17) 15.0g을 DMA 100㎖에 넣고, 메틸 요오다이드 4.13㎖를 가하여 혼합물을 5℃로 냉각한다. NaH 2.60g을 광유 중의 60% 분산액으로서 배치식으로 가한다. 온도를 13℃로 승온시킨다. 30분 후, 빙수 300㎖를 가하여 침전된 결정을 흡인 여과하여 석유 에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(18) 13.9g
1H-NMR (250MHz) : = 7.95 (1H, s), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.92 (d, 3H).
실시예 65의 합성
화합물(18) 2.1g을 설폴란 10㎖ 중의 에틸 4-아미노벤조에이트와 합하여 160℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 에테르를 가하여 침전된 결정을 에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(19) 3.0g
화합물(19) 3g을 메탄올 200㎖ 및 4N NaOH 25㎖와 합하여 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 빙초산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(20)(백색 결정) 2.3g
화합물(20) 0.1g을 디클로로메탄 3㎖와 DMF 3㎖에 현탁시키고 DIPEA 0.13g, TBTU 0.095g 및 하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 0.045g과 합한다. 이어서, 용액을 30분 동안 교반하여 N-메틸-3-피콜릴아민 0.035g과 합한다. 0.5시간 후, 혼합물을 물 및 탄산칼륨 1g과 합하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 50㎖로 2회 추출하여, 생 성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 다음 에탄올/아세톤으로부터 재결정화시킨다.
수율 : 0.08g
실시예 125의 합성
화합물(20) 3.7g, TBTU 3.8g, HOBt 1.6g, DIPEA 5㎖를 DMF 40㎖에 용해시켜 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시켜 5% 탄산칼륨 용액 5㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 증발시켜 침전된 결정을 여과하여 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한다.
수율 : 화합물(21)(황색 결정) 1.65g
화합물(21) 0.486g을 톨루엔 10㎖ 중의 1,2-페닐렌디아민 0.33g과 0.5 시간 동안 환류시킨 다음 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100㎖와 배합하여 유기 상을 물로 2회 추출한다. 유기 상을 증발시켜 침전된 결정을 흡인 여과하여 소량의 에틸 아세테이트로 세척한다.
수율 : 화합물(22)(백색 결정) 0.25g
화합물(22) 0.22g을 150℃에서 0.5시간 동안 폴리인산 20g에서 교반한 다음 혼합물을 얼음에 부어 암모니아를 가한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 추출하고, 유기 상을 물로 세척하여 증발시킨다. 침전된 생성물(결정)을 흡인 여과하여 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척한다.
수율 : 황색 결정 0.115g, 융점 : 287℃(분해)
실시예 171
화합물 171을 합성하기 위해, 먼저 화합물(27)
Figure 112004009054499-pct00031
을 후술하는 바와 같이 제조한다.
N-이소펜틸-벤질아민 34.4g, 에틸 2-브로모-프로피오네이트 36.2g 및 탄산칼륨 42.0g을 DMF 250㎖에 넣고 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 무기 염을 여과하고 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 물과 디에틸에테르로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하여 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다.
수율 : 화합물(23) 55.5g
화합물(23) 55.5g을 에탄올 600㎖에 넣고, 5bar하에 20℃에서 20분 동안 32% HCl 20㎖ 및 10% Pd/C 6g으로 수소화시킨다. 이어서, 이를 규조토를 통해 여과하여 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르 400㎖와 합하여 침전물을 흡인 여과시키고 디에틸아테르로 세척한다.
수율 : 화합물(24) 23.5g, 융점 105℃.
화합물(24) 23.5g을 물 200㎖에 용해시켜 디에틸에테르 400㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 20.0g(0.103mol)과 합한다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 후, 탄산칼륨 50.0g(0.499mol)을 배치식으로 가한다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 주위 온도로 가열한다. 수성 상을 분리 제거하고, 유기 상은 물로 세척하여 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다.
수율 : 화합물(25) 36.9g
화합물(25) 20.0g을 빙초산 280㎖에 용해시켜 70℃로 가열한다. 열 공급원을 제거한 후, 철 17g을 가한다. 온도를 100℃로 승온시킨 다음, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한다.
이어서, 이를 뜨거운 상태로 여과하여 여액을 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 300㎖ 및 32% HCl 30㎖와 합하여 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하며, 합한 유기 상을 물과 수성 암모니아 용액으로 세척하여 건조시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 추출한다.
수율 : 화합물(26) 10.5g, 융점 : 182 내지 185℃
화합물(26) 2.7g과 메틸 요오다이드 2.5㎖를 DMA 27㎖에 넣어 -10℃로 냉각시킨다. 광유 중의 60% 분산액인 NaH 0.45g을 가하여 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 얼음 10g과 2N HCl 5㎖를 가하여 혼합물을 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 건조될 때까지 증발시키며 실리카겔을 통해 여과시킨다.
수율 : 화합물(27)(오일) 3.0g
1H-NMR (250MHz) : = 7.67 (1H, s), 4.32-4.07 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 0.95 (m, 6H).
실시예 171의 합성
화합물(27) 0.28g, 설폴란 0.9㎖ 및 p-아미노벤조산-벤질아미드 0.22g을 170℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 혼합물을 에테르와 합하여 결정을 여과시킨다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율 : 0.15g, 융점 : 228 내지 240℃(황색 결정).
표 1에 열거된 화학식 I의 화합물은 상기한 과정과 유사하게 수득된다.
표 1에 사용되는 약어 X2, X3, X4, X5 및 X6은 각각의 경우 상응하는 그룹 R2, R3, R4, R5 및 R6 대신에 표 1에 나타낸 일반식의 해당 위치에 연결되는 것을 나타낸다.
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상기 표에서, 명시된 그룹의 약어 X1 내지 X6은 특정 그룹을 상응하는 그룹 R1 내지 R6에 연결하는 결합을 나타낸다.
알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료 분야에서의 광범위한 용도를 특징으로 한다. 특정 세포 주기 키나아제의 억제, 특히 배양된 사람 종양 세포의 증식 뿐만 아니라 기타 세포, 예를 들면, 내피 세포의 증식에 대한 억제 효과가 역할을 하는 용도 분야를 특히 언급할 수 있다.
FACS 분석에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물에 의해 야기되는 증식 억제는 세포, 특히 세포 주기의 G2/M기에서의 세포의 정지(arrest)에 의해 매개된다. 세포는, 예정세포사가 개시되기 전, 세포 주기의 이러한 단계에서 특정 시간 길이 동안, 사용되는 세포와는 무관하게, 정지한다. 세포 주기의 G2/M기에서의 정지는, 예를 들면, 특정 세포 주기 키나아제의 억제에 의해 일어난다. 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 또는 크세노푸스(Xenopus)와 같은 유기체 모델에 대한 연구 또는 사람 세포에 대한 조사에서, G2기에서 유사분열로의 전이는 CDK1/사이클린 B 키나아제에 의해 조절되는 것으로 나타났다(문헌 참조 ; Nurse, 1990). "유사분열 촉진 인자(MPF)"라고도 공지되어 있는 이러한 키나아제가 포스포릴화하여, 다수의 단백질, 예를 들면, 핵 외피의 분해, 중심체 분리, 유사분열성 방추체 기관의 형성, 염색체 축합 및 골지체 기관의 분해에 중요한 역할을 하는 핵막, 키네신형 모터 단백질, 콘덴신 및 골지 매트릭스 단백질을 제어한다(문헌 참조; Nigg. E., 2001). 온도-민감성 CDK1 키나아제 변이종을 갖는 생쥐 세포주는 온도 증가 후에 CDK1 키나아제의 신속한 분해에 이어 G2/M기에서의 정지를 나타낸다(문헌 참조; Th'ng et al., 1990). 사람 종양 세포를 CDK1/사이클린 B에 대한 억제제, 예를 들면, 부티로락톤으로 치료하는 것도 G2/M기에서의 정지 및 이에 이은 아폽토시스를 야기한다(문헌 참조; Nishio et al., 1996). G2기 및 유사분열기에 관여하는 다른 키나아제는 폴로형 키나아제 1(Plk1)이며, 이는 중심체의 성숙, 포스파타아제 Cdc25C의 활성화 뿐만 아니라 분열후기 촉진 복합체의 활성화에 책임이 있다(문헌 참조; Glover et al., 1998, Qian, et al., 2001). Plk1 항체를 주사하면 비형질변환 세포에서는 G2 정지가 야기되는 반면에 종양 세포는 유사분열기에 정지한다(문헌 참조; Lane and Nigg, 1996). 또한, 단백질 키나아제 아우로라 B는 유사분열에 들어가는 동안 필수적인 작용을 갖는 것으로 기재되어 있다. 아우로라 B는 Ser11에서 히스톤 H3을 포스포릴화하여 염색체 축합을 개시한다(문헌 참조; Hsu, J.Y. et al., 2000). 그러나, G2/M기에서의 특정 세포 주기 정지는, 예를 들면, Cdc25C와 같은 특정 포스파타아제의 억제에 의해 개시될 수도 있다(문헌 참조; Russell and Nurse, 1986). 불완전한 cdc25 유전자를 갖는 효모는 G2기에서 정지하는 반면에, cdc25의 과발현은 유사분열기로의 조기 도입을 야기한다(문헌 참조; Russell and Nurse, 1987). 그러나, G2/M기에서의 정지는 특정 모터 단백질, 소위 캡핑된 키네신, 예를 들면, Eg5의 억제에 의해 개시되거나(문헌 참조; Mayer et al., 1999), 미소관을 안정화시키거나 불안정화시키는 제제(예를 들면, 콜치신, 탁솔, 에토포사이드, 빈블라스틴, 빈크리틴)에 의해 개시될 수도 있다(문헌 참조; Schiff and Horwitz, 1980).
생물학적 특성 측면에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데 적합하다.
이러한 질병으로는, 예를 들면, 바이러스 감염(예를 들면, HIV 및 카포시 육종); 염증성 및 자가면역 질환(예를 들면, 결장염, 관절염, 알츠하이머 질환, 사구체신염 및 상처 치유); 박테리아, 진균 및/또는 기생층 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부 질환(예를 들면, 건선); 골 질환; 심혈관 질환(예를 들면, 재협착증 및 비대증)이 포함된다. 이들은 또한 증식하는 세포(예를 들면, 모발, 장관, 혈액 및 선조 세포)를 방사선, UV 처리 및/또는 세포증식억제 처리(cytostatic treatment)에 의해 야기되는 DNA 손상으로부터 보호하는 데에도 적합하다(문헌 참 조; Davis et al., 2001).
신규한 화합물은 또한 동일한 증상에 사용되는 기타의 활성 성분(예를 들면, 세포증식억제제)과 함께 상기한 질환을 예방하거나 단기 또는 장기 치료하는 데에 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 활성은 배양된 사람 종양 세포를 대상으로 한 세포독성 시험 및/또는, 예를 들면, HeLaS3 세포를 대상으로 한 FACS 분석으로 측정한다. 두 가지 시험방법 모두에서, 화합물은 우수한 내지는 매우 우수한 활성을 나타내는데, 즉, 예를 들면, HeLaS3 세포독성 시험에서의 EC50 값이 5μmol 미만, 일반적으로 1μmol 미만이었다.
배양된 사람 종양 세포에서의 세포독성 측정
배양된 사람 종양 세포에서의 세포독성을 측정하기 위해, 자궁경부암 종양 세포주 HeLaS3(ATCC로부터 입수)의 세포를 함스 F12 배지(구입원; Life Technologies) 및 10% 송아지 태아 혈청(구입원; Life Technologies) 속에서 배양하여 대수 성장기에 수거한다. 그후, HeLaS3 세포를 96웰 플레이트(Costar)에 1웰당 세포 1000개의 밀도로 넣어, 배양기(37℃, 5% CO2)에서 밤새 배양하며, 반면 각 플레이트에서 6개의 웰은 단지 배지로만 채운다[3개의 웰은 배지의 대조군이고 3개의 웰은 환원시킨 알라마블루(AlamarBlue)를 사용한 배양을 위한 것이다]. 세포에 활성 성분을 다양한 농도로 가한다(DMSO에 용해시킴, 최종 농도 1%)(각각의 경우 삼중 측정함). 72시간 동안 배양한 후, 알라마블루(구입원; AccMed International) 20㎕를 각 웰에 가하여 세포를 7시간 동안 더 배양한다. 대조군으로서, 환원시킨 알라마블루(30분 동안 오토클레이브 처리한 알라마블루 시약) 20㎕를 3개의 웰에 가한다. 7시간 동안 배양한 후, 각 웰에서의 알라마블루 시약의 색변화를 퍼킨 엘머 형광 분광광도계(여기 530nm, 발광 590nm, 슬릿 15, 적분 시간 0.1)에서 측정한다. 반응한 알라마블루 시약의 양은 세포의 대사 활성을 나타낸다. 상대적 세포 활성을 대조군(억제제가 없는 HeLaS3 세포)의 %로서 계산하여, 세포 활성을 50%까지 억제하는 활성 성분 농도(IC50)를 입수한다. 이 값은, 대조값(배지 대조)을 보정하는 3가지 개별적인 측정치의 평균으로부터 계산한다.
FACS 분석
요오드화프로피디움(Propidium iodide, PI)은 이중-스트랜드 DNA에 화학양론적으로 결합하므로, 세포 DNA 함량을 기준으로 하여, 세포 주기의 G1, S 및 G2/M기에서의 세포 %를 측정하는 데 적합하다. G0기 및 G1기의 세포는 2배체 DNA 함량(2N)을 갖는 반면에, G2기 또는 유사분열기의 세포는 4N DNA 함량을 갖는다. PI 염색을 위해, HeLaS3 세포 0.4million을, 예를 들면, 75㎠ 세포 배양 플라스크에 접종하고, 24시간 후, 1% DMSO를 대조군으로서 가하거나 성분을 각종 농도(1% DMSO 중의 농도)로 가한다. 세포를 성분 또는 DMSO와 함께 24시간 동안 배양한 후, 세포를 2 ×PBS로 세척하여 트립신/EDTA로 분리한다. 세포를 원심분리(1000rpm, 5분, 4℃)하여, 세포 펠릿을 PBS로 2회 세척한 다음, 세포를 PBS 0.1㎖에 재현탁시킨다. 이어서, 세포를 4℃에서 16시간 동안 또는 -20℃에서 2시간 동안 80% 에탄올로 고정시킨다. 고정시킨 세포(106 세포)를 원심분리(1000rpm, 5분, 4℃)하여 PBS로 세척한 후 다시 원심분리한다. 세포 펠릿을 0.25% PBS 중의 트리톤 X-100 2㎖에 재현탁시켜 얼음 상에서 5분 동안 배양한 후, PBS 5㎖를 가하여 혼합물을 다시 원심분리한다. 세포 펠렛을 PI 염색 용액(1 ×PBS 중의 0.1mg/㎖ Raze A, 10㎍/㎖ 요오드화프레시듐) 350㎕에 재현탁시킨다. 세포를 염색 완충액과 함께 암흑 속에서 20분 동안 배양한 후, FACS 스캔을 위해 샘플 측정 용기로 옮긴다. DNA 측정은 아르곤 레이저(500mW, 발광 488nm) 및 DNA 셀 퀘스트 프로그램(Cell Quest Program; BD)을 사용한 벡턴 딕킨슨 FACS 분석기(Becton Dickinson FACS Analyzer)에서 수행한다. 대수 PI 형광은 밴드-패스 필터(band-pass filter; BP 585/42)로 측정한다. 세포 주기의 각 기 중의 세포군을 벡턴 딕킨슨사의 ModFit LT 프로그램으로 정량한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 사용하거나, 임의로 기타의 약리학적 활성 성분과 함께 본 발명에 따르는 기타의 활성 성분과 배합할 수 있다. 적합한 제제에는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 특히 주사(피하, 정맥내, 근육내) 또는 주입용 액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 분산 가능한 산제가 포함된다. 각각의 경우, 약제학적 활성 화합물의 양은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%, 즉 후술하는 투여량 범위를 충족시키기에 충분한 양이어야 한다. 명시한 용량은, 필요에 따라, 하루에 수회 제공될 수 있다.
적당한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 지연방출용 제제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 몇개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 제피정은 정제를 피복시키는 데 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 정제와 유사하게 제조한 코어를 피복시켜 제조할 수 있다. 지연 방출을 성취하거나 비상용성을 방지하기 위해서는, 코어가 다수의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게도, 제피정은 가능하게는 정제와 관련하여 앞서 명시한 부형제를 사용하여 지연방출을 성취하기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 성분 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 방향 증진제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 방향제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 액제는 통상의 방법으로 제조하는데, 예를 들면, p-하이드록 시벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우에는 유기 용매를 임의로 가용화제 또는 보조 용매로서 사용하여 제조하여 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입병에 옮긴다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하여 이를 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조할 수 있다.
적당한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
적당한 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물유(예를 들면, 낙화생유 또는 호마유), 일관능성 알콜 또는 다관능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산성 실리카 및 실리케이트), 당(예를 들면, 글리코즈, 락토즈 및 덱스트로즈), 유화제(예를 들면, 리그닌, 아황산 폐액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)일 수 있다.
제제는 통상의 방법으로, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로로, 특히 바람직하게는 경구 경로로 투여한다. 경구 투여할 경우, 정제는, 물론, 상기한 담체 이외에도 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 나트 륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 정제를 형성하는 데 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분을 상기한 부형제 이외에 각종 방향 증진제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 용도를 위해서는, 활성 성분의 용액을 적당한 액체 담체 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 투여량은 시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500mg이다.
그러나, 임의로, 체중 또는 투여방법, 약물에 대한 개별적인 반응, 사용되는 제형의 성질 및 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 명시한 양을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 몇몇 경우에는 앞서 명시한 최소량보다 적은 양을 사용하는 것으로 충분할 수 있으며, 반면에 다른 경우에는 명시한 상한치를 초과할 수도 있다. 다량을 투여하는 경우, 이들을 다수의 단일 용량으로 하루에 걸쳐 분산하는 것이 바람직할 수 있다.
하기의 제형 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이를 예시한다.
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 1개당
활성 성분 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미세하게 분쇄한 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 다음 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시켜 혼련시키고 습식-과립화하여 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하여 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적당한 형태와 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 1개당
활성 성분 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미세하게 분쇄한 활성 성분, 옥수수 전분의 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하여, 이들 혼합물을 선별하고 나머지 옥수수 전분 및 물과 함께 가공하여 과립을 형성한 다음 이를 건조시켜 선별한다. 나트륨 카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 가하여 혼합하고 이들 혼합물을 압축하여 적당한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰풀 용액
활성 성분 50mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5mg
활성 성분을 자체 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 등장성 용액으로 만든다. 수득한 용액을 피로겐을 함유하지 않도록 여과하고 여액을 무균 조건하에 앰풀로 옮긴 다음 살균하고 융합 밀봉한다. 앰풀은 활성 성분을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.

Claims (12)

  1. 임의로 라세미체, 에난티오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 I
    Figure 112009021865982-pct00077
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, NH2, XH, 할로겐, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-C3-알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    R2는 수소, CHO, XH, -X-C1-C2-알킬 및 치환될 수 있는 C1-C3-알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, -X-아릴, -X-헤테로아릴, -X-사이클로알킬, -X-헤테로사이클로알킬, -NR8-아릴, -NR8-헤테로아릴, -NR8-사이클로알킬 및 -NR8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 수소, 할로겐, COXR8, CON(R8)2, COR8 및 XR8로부터 선택된 그룹이거나,
    R3과 R4는 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 2원 내지 5원 알킬 브릿지를 나타내며,
    R5는 수소이거나, 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 -C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R3과 R5 또는 R4와 R5는 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 나타내고,
    R6은 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    R7은 수소 또는 -CO-X-C1-C4-알킬이고,
    X는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 O 또는 S이며,
    R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 수소이거나, 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐 및 페닐로부터 선택된 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 수소이며,
    R2가 CHO, OH 및 CH3 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
    R3 및 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 및 C3-C7-사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
    R3과 R4가 함께 C2-C5-알킬 브릿지를 나타내며,
    R5가 치환될 수 있는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C6-사이클로알킬 및 C3-C6-사이클로알케닐로부터 선택된 그룹이거나,
    R3과 R5 또는 R4와 R5가 함께 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지를 나타내고,
    R7이 수소인, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 내지 R5, R7, R8 및 X가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R6이 화학식
    Figure 112009021865982-pct00078
    의 그룹이고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R9는 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -CONH-C1-C10-알킬렌, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹, 또는 -O-C1-C6-알킬-Q1, -CONR8-C1-C10-알킬-Q1, -CONR8-C2-C10-알케닐-Q1, -CONR8-Q2, 할로겐, OH, -SO2R8, -SO2N(R8)2, -COR8, -COOR8, -N(R8)2, -NHCOR8, CONR8OC1-C10-알킬Q1 및 CONR8OQ2로부터 선택된 그룹이고, Q1은 수소, -NHCOR8, 또는 치환될 수 있는 -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고, Q2는 수소이거나 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이며, R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -O-C1-C6-알킬, -O-C2-C6-알케닐, -O-C2-C6-알키닐, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 그룹 또는 수소, -CONH2, -COOR8, -OCON(R8)2, -N(R8)2, -NHCOR8, -NHCON(R8)2, -NO2 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이거나, 인접한 그룹 R9와 R10은 함께 화학식
    Figure 112009021865982-pct00079
    ,
    Figure 112009021865982-pct00080
    ,
    Figure 112009021865982-pct00081
    또는
    Figure 112009021865982-pct00082
    의 브릿지를 나타내고, 여기서, Y는 O, S 또는 NR11이고, m은 0, 1 또는 2이며, R11은 수소 또는 C1-C2-알킬이고, R12는 수소이거나, 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, -C1-C3-알킬-페닐, -C1-C3-알킬-피리딜, -C1-C3-알킬-피라지닐, -C1-C3-알킬-피리미디닐 및 -C1-C3-알킬-피리다지닐로부터 선택된 그룹이고, R13은 C1-C6-알킬인, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3 내지 R6, R8 및 X가 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 수소이며,
    R2가 CH3이고,
    R7이 수소인, 임의로 라세미체, 에난티오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  5. 삭제
  6. 활성 물질로서의 하나 이상의 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고, 통상의 부형제, 담체 또는 이들 둘 다를 함유할 수 있는, 항증식 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  7. 활성 물질로서의 하나 이상의 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하고, 통상의 부형제, 담체 또는 이들 둘 다를 함유할 수 있는, 암, 감염, 염증 질환 및 자가면역 질환의 치료 또는 예방 또는 치료와 예방을 위한 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 화학식 II의 화합물을 치환될 수 있는 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007063323491-pct00083
    화학식 II
    Figure 112007063323491-pct00084
    화학식 III
    Figure 112007063323491-pct00085
    위의 화학식 I 내지 III에서,
    R1 내지 R7 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    L은 이탈 그룹이다.
  11. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007063323491-pct00086
    위의 화학식 II에서,
    R1 내지 R5 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  12. 화학식 IA의 화합물을 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 상응하는 아미드를 형성하거나 알콜과 반응시켜 상응하는 에스테르를 형성함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112009062031375-pct00091
    화학식 IA
    Figure 112009062031375-pct00088
    위의 화학식 I 및 IA에서,
    R1 내지 R5, R7, R10, n 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    R6은 화학식
    Figure 112009062031375-pct00092
    의 그룹이고,
    R9는 치환될 수 있는 그룹 -CONH-C1-C10-알킬렌이거나, -CONR8-C1-C10-알킬-Q1, -CONR8-C2-C10-알케닐-Q1, -CONR8-Q2 및 -COOR8로부터 선택된 그룹이고, 여기서, Q1은 수소, -NHCOR8, 또는 치환될 수 있는 -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이고, Q2는 수소이거나 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 그룹이며, R8은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    L은 이탈 그룹이다.
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