KR101410453B1 - 소정의 화학 물질, 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근, 나아가서는 이들의 단편 및 아이소형을 비롯할 뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디를 조절하는 데 이용되는 소정의 화학 물질 및 방법, 또한, 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력, 신경근육병 및 기타 증상의 치료에 이용되는 방법이 제공된다.
화학 물질, 미오신, 투여, 골격, 근육원섬유마디, 치료

Description

소정의 화학 물질, 조성물 및 방법{CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS}
본 출원은 미국 가특허 출원 제60/835,272호(출원일: 2006년 8월 2일) 및 미국 가특허 출원 제60/921,054호(출원일: 2007년 3월 30일)의 이득을 주장하며, 이들 각 출원은 모든 목적을 위해서 참조로 본 명세서에 원용된다.
골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근, 나아가서는 이들의 단편(fragment) 및 아이소형(isoform)을 비롯할 뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디(sarcomere)를 조절하는 소정의 화학 물질이 제공된다. 또, 비만증, 근감소증(sarcopenia), 소모 증후군, 노쇠증후군(frailty), 악액질(cachexia), 근 경련(muscle spasm), 수술후 및 외상치료후의 근 무력(muscle weakness) 및 신경근육병 중 하나 이상의 치료를 위한 소정의 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법이 제공된다.
골격 및 심장 근육세포의 세포골격은 다른 모든 세포에 비해서 독특하다. 이것은 근육원섬유마디라 불리는 골격세포 단백질을 밀접하게 충전시킨 거의 결정성의 배열로 구성되어 있다. 상기 근육원섬유마디는 얇은 미세섬유(filament)와 두꺼운 미세섬유가 서로 얽혀 있는 배열로서 고상하게 조직화되어 있다. 두꺼운 미세섬유는, ATP 가수분해의 화학적 에너지를 힘 및 지향성 운동으로 변환시키는 역할을 하는 운동성 단백질(motor protein)인 미오신으로 구성되어 있다. 얇은 미세섬유는 나선형 배열로 배치된 액틴 모노머로 구성되어 있다. 상기 액틴에는 4개의 조절 단백질이 결합되어 있고, 이것에 의해 수축은 칼슘 이온에 의해 조절될 수 있게 된다. 세포내 칼슘의 유입은 근육 수축을 개시하고; 두꺼운 미세섬유와 얇은 미세섬유는 얇은 액틴 미세섬유에 의해 미오신 운동 영역의 반복적인 상호작용에 의해 구동되어 서로 미끄럼 이동하면서 통과한다.
미오신은 모든 운동성 단백질 중에서 가장 널리 연구되어 있다. 인간 세포 내의 13개의 별개의 부류의 미오신 중에서, 제II류 미오신은 골격, 심장 및 평활근의 수축을 담당한다. 이 부류의 미오신은 기타 12개의 별개의 부류의 미오신과는 전체 구조 및 아미노산 조성물에 있어서 상당히 상이하다. 제II류 미오신은, 다른 제II류 미오신과 조립되어 근육원섬유마디의 두꺼운 미세섬유의 코어를 형성하는 장쇄의 알파-나선형의 코일-코일 테일(coiled-coiled tail)에 의해 함께 연결된 2개의 구상 헤드 영역(globular head domain)으로 구성되어 있다. 상기 구상 헤드는 미오신의 액틴 결합 및 ATP 작용이 일어나는 촉매 영역을 가진다. 일단 액틴 미세섬유에 결합되면, 인산염의 해리(예를 들어, ATP에서 ADP로)는 해당 촉매 영역의 구조적 입체형태의 변화를 초래하고, 이에 따라, 구상 헤드로부터 뻗어 있는 경쇄 결합 레버 아암 영역(light-chain binding lever arm domain)의 배향을 변경시키며; 이러한 동작은 파워스트로크(powerstroke)라 불린다. 액틴과의 관계에서 미오신 헤드의 이러한 배향 변화는 두꺼운 미세섬유를 초래하며, 그중 일부는 이것에 결합되는 얇은 액틴 미세섬유에 대해서 이동하게 된다. 촉매 영역 및 경쇄의 그들의 출발하는 입체 형태/배향에 대한 복귀부와 결합된 액틴 미세섬유(또한 조절된 Ca2+)로부터의 구상 헤드의 미결합은 세포내 운동 및 근육 수축을 담당하는 수축 및 이완 사이클을 완성시킨다.
트로포미오신 및 트로포닌은 액틴 및 미오신에 대한 상호작용에 대한 칼슘 효과를 매개한다. 골격 트로포닌 복합체는 수개의 액틴 단위의 작용을 한번에 조절하며, 3개의 폴리펩타이드 사슬, 즉, 칼슘 이온과 결합하는 골격 트로포닌 C; 액틴과 결합하는 트로포닌 I; 및 트로포미오신과 결합하는 트로포닌 T로 구성된다.
골격근의 비정상 수축은 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력, 및 신경근육병을 비롯한 몇몇 질환의 병인으로 생각되며, 이것은 성인병으로서의 중증의 건강 문제를 일으킨다. 골격근의 수축과 이완은 세포내 칼슘의 증가와 감소에 의해 주로 제어된다.
따라서, 골격근을 조절하는 새로운 화합물의 개발을 필요로 하고 있다. 또, 새로운 작용 기전을 이용하고, 증상의 완화, 안전성, 환자 사망률, 단기 및 장기의 양쪽 모두에서 개선된 치료 지수의 점에서 더욱 양호한 성과를 가질 수 있는 제제의 필요가 여전히 남아 있다.
본 발명의 의하면, 이하의 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009012454021-pct00001
식 중,
R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 아실, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노카보닐, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 카복시, 임의적으로 치환된 알콕시카보닐 및 사이아노로부터 선택되고; 임의선택적으로, R4와 R1은 소정의 중재 원자(intervening atom)와 함께 결합하여, 임의적으로 치환된 축합 아릴, 임의적으로 치환된 축합 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 축합 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 축합 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 축합 고리계를 형성하며;
R2는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되지만;
단, R1은 헥스-1-에닐이 아니며;
또한, 단, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1,5,6-트라이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(3-나이트로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-(하이드록시메틸)-1,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 또는
1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온은 아니다.
또, 본 발명에 의하면, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력 및 신경근육병으로부터 선택된 질환을 가진 환자를 치료하는 방법에 있어서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질의 치료상 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 치료방법이 제공된다.
또, 본 발명에 의하면, 포유동물에서의 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력, 신경근육병, 및 기타 증상 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 있어서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 애주번트(adjuvant) 및 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료상 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 포유 동물에 있어서의 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디 중의 하나 이상의 조절에 반응하는 질환을 가진 환자를 치료하는 방법에 있어서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 애주번트 및 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료상 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법이 제공된다.
또, 본 발명에 의하면, 포유 동물에 있어서의 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디 중의 하나 이상의 상승작용(강화)에 반응하는 질환을 가진 환자를 치료하는 방법에 있어서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 애주번트 및 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료상 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 포유 동물에 있어서의 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디 중의 하나 이상의 억제에 반응하는 질환을 가진 환자를 치료하는 방법에 있어서, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질, 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 애주번트 및 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료상 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 치료 방법이 제공된다.
기타 측면과 실시형태는 이하의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 이하의 용어 및 문구는, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 지시되어 있는 범위를 제외하고 일반적으로 이하에 기재된 의미를 지니는 것으로 의도되어 있다.
이하의 약호 및 용어는 본 명세서 전체를 통해서 하기 표시된 의미를 지닌다:
Ac = 아세틸
APCI = 대기압 화학적 이온화
atm = 대기압
Boc = tert-뷰톡시카보닐
c- = 사이클로
CBZ = 카보벤질옥시 = 벤질옥시카보닐
CDI = 카보닐다이이미다졸
DCM = 다이클로로메테인 = 염화메틸렌 = CH2Cl2
DIEA = DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO = 다이메틸 설폭사이드
(DPPF)PdCl2 = [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Et = 에틸
EtOAc = 아세트산 에틸
EtOH = 에탄올
g = 그램
GC = 가스 크로마토그래피
h 또는 hr = 시간
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
i- = 아이소
㎏ 또는 Kg = 킬로그램
ℓ 또는 L = 리터
LCMS = 액체 크로마토그래피-질량분광분석법
m/z = 질량-대-전하비
Me = 메틸
NMP = 1-메틸-2-피롤리돈
NMR = 핵자기공명
MPLC = 중압(medium pressure) 액체크로마토그래피
min = 분
㎎ = 밀리그램
mL 또는 ㎖ = 밀리리터
MW = 마이크로파
n- = 노멀
Ph = 페닐
(Ph3P)4Pd = 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
(Ph- 3P)2PdCl2 = 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)
rt 또는 RT = 실온
s- = sec- = 제2차(2급)
t- = tert- = 제3차(3급)
TES = 트라이에틸실릴 또는 트라이에틸실레인
TMS = 트라이메틸실릴 또는 트라이메틸실레인
TFA = 트라이플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
TLC = 박막 크로마토그래피
UV = 자외선
vol = 달리 언급되어 있지 않는 한 제한 시약에 대한 ㎖/g 또는 ℓ/㎏에 상당하는 체적
"임의적" 또는 "임의적으로"(혹은 임의선택적으로)란 뒤에 기재된 사건이나 상황이 일어나거나 일어나지 않는 것을 의미하며, 또한, 그것은 그 사건이나 상황이 일어나는 사례와 그것이 일어나지 않는 사례를 모두 포함한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 알킬"은 이하에 규정된 바와 같이 "알킬"과 "치환된 알킬"의 양쪽 모두를 포함한다. 당업자라면, 1개 이상의 치환기를 포함하는 어떠한 기에 대해서, 이러한 기는 소정의 치환, 혹은 입체적으로 실현불가능하고/하거나, 합성적으로 실현가능하지 않고/않거나 본질적으로 불안정한 치환 패턴을 도입하도록 의도된 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다.
"알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자수, 통상, 1 내지 20개의 탄소원자, 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌 직쇄 및 분지쇄의 알킬을 모두 포함한다. 특정 탄소수를 지닌 알킬 잔기가 명명되는 경우, 그 탄소수를 지닌 모든 직쇄 및 분지쇄 변형예는 이하의 것을 포함하는 것으로 의도되어 있다: 따라서, 예를 들어, "뷰틸"이란 n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸 및 t-뷰틸을 포함하는 것을 의미하고; "프로필"은 n-프로필 및 아이소프로필을 포함한다. "저급 알킬"이란 1 내지 7개의 탄소를 지닌 알킬기를 의미한다. 소정의 실시형태에 있어서, "저급 알킬"이란 1 내지 6개의 탄소를 지닌 알킬기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 알킬렌은 알킬과 동일한 잔기를 의미하지만 2개의 결합점을 가지는 알킬의 하위집합(subset)이다. 알킬렌기는 통상 2 내지 20개의 탄소원자, 예를 들어, 2 내지 8개의 탄소원자, 예컨대 2 내지 6 탄소원자를 지닐 것이다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유결합을 나타내고, C1 알킬렌은 메틸렌기이다.
"알케닐"이란 친(parent) 알킬의 인접 탄소로부터 1개의 수소 분자를 제거함으로써 유래된 탄소-탄소 이중결합을 적어도 1개 지닌 불포화 분지쇄 혹은 직쇄 알킬기를 의미한다. 상기 기는 이중결합(들)에 대해서 시스 혹은 트랜스 입체 형상일 수 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일 등의 프로페닐; 뷰트-1-엔-1-일, 뷰트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-1-일, 뷰트-2-엔-2-일, 뷰타-1,3-다이엔-1-일, 뷰타-1,3-다이엔-2-일 등의 뷰테닐 등을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소원자를 지니고, 다른 실시예에서는, 2 내지 6개의 2 내지 6 탄소원자를 지닌다. "저급 알케닐"이란 2 내지 6개의 탄소를 지닌 알케닐기를 의미한다.
"알키닐"이란 친 알킬의 인접 탄소로부터 2개의 수소 분자를 제거함으로써 유래된 탄소-탄소 삼중결합을 적어도 1개 지닌 불포화 분지쇄 혹은 직쇄 알킬기를 의미한다. 전형적인 알키닐기로는 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등의 프로피닐; 뷰트-1-인-1-일, 뷰트-1-인-3-일, 뷰트-3-인-1-일 등의 뷰티닐 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 실시형태에 있어서, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소원자를 지니고, 다른 실시형태에서는, 3 내지 6개의 탄소원자를 지닌다. "저급 알키닐"이란 2 내지 6개의 탄소를 지닌 알키닐기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 통상 3 내지 7개의 고리 탄소원자를 지닌 비방향족 카복실산 고리를 포함한다. 이 고리는 포화되어 있을 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닐 수 있다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐뿐만 아니라, 노보네인과 같은 가교 및 케이지(caged) 고리기를 들 수 있다.
"알콕시"란 용어는 산소를 통해서 친 구조(parent structure)에 부착되는 직쇄, 분지쇄, 환식 형태 및 그의 조합의 1 내지 8개의 탄소원자를 포함하는 -O-알킬기를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 들 수 있다. "저급 알콕시"란 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 알콕시기를 의미한다.
"치환된 알콕시"란 용어는 알킬 부분이 치환되어 있는 알콕시(예를 들어, -O-(치환된 알킬))를 의미하며, 여기서 "치환된 알킬"이란 1개 이상(예컨대, 5개까지, 예를 들어, 3개까지)의 수소원자가 이하의 것으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 이해 치환된 알킬을 의미한다:
-Ra, -ORb, 임의적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 -NRcSO2Ra를 포함함), 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴의 치환기로서), 임의적으로 치환된 아실(예컨대 -CORb), 임의적으로 치환된 알콕시카보닐(예컨대 -CO2Rb), 아미노카보닐(예컨대 -CONRbRc), -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예컨대 SRb), 설피닐(예컨대 -SORa) 및 설포닐(예컨대 -SO2Ra 및 -SO2NRbRc);
여기서, Ra는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc와, 이들이 부착되는 질소는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
이때, 각각의 임의적으로 치환된 기는 비치환되거나, 또는, 독립적으로 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1개, 2개 혹은 3개의 치환기로 독립적으로 치환되어 있다..
몇몇 실시형태에 있어서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(임의적으로 치환된 알킬렌)-(임의적으로 치환된 알콕시)이고, 그 예로서는 -OCH2CH2OCH3 등의 기, 그리고 폴리에틸렌글라이콜 및 -O(CH2CH2O)xCH3 등의 글라이콜 에터의 잔기를 들 수 있고, 여기서 x는 2 내지 20, 예컨대 2 내지 10, 예를 들어, 2 내지 5의 정수이다. 다른 치환된 알콕시기는 하이드록시알콕시 또는 -OCH2(CH2)yOH이며, 여기서 y는 1 내지 10, 예컨대 1 내지 4의 정수이다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 카보닐 탄소를 통해서 부착된 식 (알콕시)(C=O)-의 기를 의미하며, 이때, 알콕시기는 표시된 개수의 탄소원자를 지닌다. 따라서, C1-C6 알콕시카보닐기는 그의 산소를 통해서 카보닐 연결기에 부착된 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌 알콕시기이다. "저급 알콕시카보닐"이란 알콕시기가 저급 알콕시기인 알콕시카보닐기를 의미한다.
"치환된 알콕시카보닐"이란 용어는 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 의미하며, 이때 해당 기는 카보닐 작용기를 통해서 친 구조에 부착되어 있고, 여기서 치환된 알킬이란 1개 이상(예컨대, 5개까지, 예를 들어, 3개까지)의 수소원자가 이하의 것으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 이해 치환된 알킬을 의미한다:
-Ra, -ORb, 임의적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 -NRcSO2Ra를 포함함), 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴의 치환기로서), 임의적으로 치환된 아실(예컨대 -CORb), 임의적으로 치환된 알콕시카보닐(예컨대 -CO2Rb), 아미노카보닐(예컨대 -CONRbRc), -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예컨대 SRb), 설피닐(예컨대 -SO2Ra) 및 설포닐(예컨대 -SO2Ra 및 -SO2NRbRc);
여기서, Ra는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb 는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc와, 이들이 부착되는 질소는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
이때, 각각의 임의적으로 치환된 기는 비치환되어 있거나, 또는, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1개, 2개 혹은 3개의 치환기로 독립적으로 치환되어 있다.
"아실"이란 H-C(O)-, (알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)- 및 (헤테로사이클로알킬)-C(O)-기를 의미하며, 여기서 해당 기는 카보닐 작용기를 통해 친 구조에 부착되고, 이때, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환되어 있다. 그 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 아이소뷰티릴, t-뷰톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 들 수 있다. "저급-아실"이란 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 기를 의미하고, "아실옥시"란 O-아실기를 의미한다.
"아미노"란 용어는 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"란 용어는 -NHRd기 또는 -NRdRe기를 의미하며,
여기서,
Rd는 하이드록시, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아실, 임의적으로 치환된 카밤이미도일, 아미노카보닐, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 알콕시카보닐, 설피닐 및 설포닐로부터 선택되고,
Re는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며,
여기서 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이란 각각 1개 이상(예컨대, 5개까지, 예를 들어, 3개까지)의 수소원자가 이하의 것으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 의미한다:
-Ra, -ORb, 임의적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 -NRcSO2Ra를 포함함), 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴의 치환기로서), 임의적으로 치환된 아실(예컨대 -CORb), 임의적으로 치환된 알콕시카보닐(예컨대 -CO2Rb), 아미노카보닐(예컨대 -CONRbRc), -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예컨대 SRb), 설피닐(예컨대 -SORa) 및 설포닐(-SO2Ra 및 -SO2NRbRc);
여기서,
Ra는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc와, 이들이 부착되는 질소는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
이때, 각각의 임의적으로 치환된 기는 비치환되어 있거나, 또는, 독립적으로 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1개, 2개 혹은 3개의 치환기로 독립적으로 치환되어 있고;
여기서, 임의적으로 치환된 아실, 임의적으로 치환된 알콕시카보닐, 설피닐 및 설포닐은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"치환된 아미노"란 용어는 또한 각각 전술한 바와 같은 -NHRd 및 NRdRd기의 N-산화물을 의미한다. N-산화물은 대응하는 아미노기를, 예를 들어, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 N-산화를 수행하기 위한 반응 조건과 친숙하다.
"아미노카보닐"이란 용어는 -CONRbRc기를 의미하며, 여기서, Rb는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 질소와 함께 결합해서 임의적으로 치환된 5- 내지 7-원의 질소-함유 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 해당 헤테로사이클로알킬 고리 중에서는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 포함하며;
여기서 각각의 치환된 기는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환되어 있다.
"아릴"은 이하의 것을 포함한다:
6-원의 탄소환 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠;
적어도 1개의 고리가 탄소환 및 방향족인 이환식 고리계, 예를 들어, 나프탈렌, 인데인(indane) 및 테트랄린; 및
적어도 1개의 고리가 탄소환 및 방향족인 삼환식 고리계, 예를 들어, 플루오렌.
예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬 고리에 축합된 6-원의 탄소환 방향족 고리를 포함한다. 고리 중의 단지 하나가 탄소환 방향족 고리인 이러한 축합, 이환식 고리계에 대해서, 부착점은 탄소환 방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 있을 수 있다. 고리 원자에서 자유 원자가(free valence)를 지니고 치환된 벤젠 유도체로부터 형성된 2가의 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 자유 원자가를 가진 탄소 원자로부터 1개의 수소원자를 제거함으로써 그의 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 다환식 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가의 라디칼은 대응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되며, 즉, 2개의 부착점을 가진 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 이하에 별도로 정의된 바와 같이 어쨌든 헤테로아릴과 중복되거나 헤테로아릴을 포함하지 않는다. 따라서, 1개 이상의 탄소환 방향족 고리가 헤테로사이클로알킬 방향족 고리와 축합되면, 얻어지는 고리계는 본 명세서에 규정된 바와 같이 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
"아르알콕시"란 -O-아르알킬기를 의미한다. 마찬가지로, "헤테로아르알콕시"란 -O-헤테로아르알킬기를 의미하며; "아릴옥시"란 -O-아릴을 의미하고; "헤테로아릴옥시"란 -O-헤테로아릴기를 의미한다.
"아르알킬"이란 아릴 부분이 알킬 잔기를 통해서 친 구조에 부착되어 있는 잔기를 의미한다. 그 예로는 벤질, 페네틸, 페닐비닐, 페닐알릴 등을 들 수 있다. "헤테로아르알킬"이란 헤테로아릴 부분이 알킬 잔기를 통해서 친 구조에 부착되어 있는 잔기를 의미한다. 그 예로는 퓨라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 들 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"란 불소, 염소, 브롬 혹은 요오드를 의미한다. 다이할로아릴, 다이할로알킬, 트라이할로아릴 등이란 복수개의 할로겐으로 치환된 아릴 및 알킬을 의미하지만, 반드시 동일한 할로겐이 복수개일 필요는 없으며; 따라서, 4-클로로-3-플루오로페닐은 다이할로아릴의 범위 내이다.
"헤테로아릴"은 이하의 것을 포함한다:
N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 소정의 실시형태에 있어서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5-원 내지 7-원의 방향족, 단환식 고리;
N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 또는 소정의 실시형태에 있어서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소이며 여기서 적어도 1개의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 것인 이환식 헤테로사이클로알킬 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 5개, 또는 소정의 실시형태에 있어서는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소이며 여기서 적어도 1개의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 것인 삼환식 헤테로사이클로알킬 고리.
예를 들어, 헤테로아릴은 5-원 내지 7-원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 축합된 5-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 고지 중 단지 1개가 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 이러한 축합된 이환식 헤테로아릴 고리계에 대해서, 부착점이 어느 하나의 고리에 있을 수도 있다. 헤테로아릴기 중의 S 및 O 원자의 총 개수가 1개를 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 소정의 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기 중의 S 및 O 원자의 총 개수는 2개 이하이다. 소정의 실시형태에 있어서, 방향족 헤테로고리 중의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하이다. 헤테로아릴기의 예로는 (1번 위치에 우선권을 부여한 결합 위치로부터 세어서) 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 아이소옥사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아다이아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 자유 원자가를 가진 원자로부터 1개의 수소원자를 제거함으로써 그의 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가의 라디칼은 대응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되며, 즉, 2개의 부착점을 가진 피리딜기는 피리딜리덴으로 명명된다. 헤테로아릴은 본 명세서에 규정된 바와 같이 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬과 중복되거나 이들을 포함하지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 1개 이상의 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대 피리디닐 N-산화물을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"이란 통상 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자뿐만 아니라 상기 헤테로원자를 적어도 1개 포함하는 조합물에 부가해서 적어도 2개의 탄소원자를 포함하는, 3 내지 7개의 고리 원자를 가진 단일의 비방향족 고리를 의미한다. 이 고리는 포화되어 있을 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닐 수 있다. 적절한 헤테로사이클로알킬기로는 예를 들어 (1번 위치에 우선권을 부여한 결합 위치로부터 세어서) 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페리지닐을 들 수 있다. 모르폴리닐기는 또한 (산소에 1번의 우선권을 부여해서 세어서) 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐을 포함하는 것으로 상정된다. 적절한 헤테로사이클로알킬로는 또한 1개 이상의 옥소(=O) 또는 옥사이드(-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대 피페리디닐 N-산화물, 모르폴리닐-N-산화물, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-다이옥소-1-티오모르폴리닐을 들 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은, 3 내지 7개의 고리 원자를 가진 1개의 비방향족 고리가 통상 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자뿐만 아니라 상기 헤테로원자를 적어도 1개 포함하는 조합물에 부가해서 적어도 2개의 탄소원자를 포함하고, 통상 3 내지 7개의 고리 원자를 지닌 다른 고리가 임의선택적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하지만 방향족은 아닌, 이환식 고리계도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가진 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 공간에 원자가 배열되는 방식만이 다른 이성질체이다. "거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 1쌍의 입체이성질체이다. 1쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. "(±)"란 용어는 필요한 경우 라세미 혼합물을 지칭하는 데 이용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 탄소를 지니지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그 R-S 방식(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)에 따라 규정된다. 어떤 화합물이 순수한 거울상 이성질체이면, 각 카이럴 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 규정될 수 있다. 절대 입체형태가 미지상태인 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편향광을 회전시키는 방향(우선성- 혹은 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 일부는 1개 이상의 비대칭 중심을 포함하며, 따라서, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 기타 입체이성질체 형태로 될 수 있다. 본 발명은, 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간 혼합물을 비롯한 이러한 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 카이럴 신톤(chiral synthon) 혹은 카이럴 시약을 이용해서 제조될 수 있거나, 또는 종래의 수법을 이용해서 분해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀성 이중결합 혹은 기타 기하학적 비대칭 중심을 포함할 경우, 기타 특정되지 않는 한, 이들 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체의 양쪽 모두를 포함하는 것으로 의도되어 있다.
"호변이성질체"(tautomer)는 호변이성질체화에 의해 상호변환되는 구조적으로 별개의 이성질체이다. "호변이성질체화"는 이성질체화의 한 형태이고, 양성자성 또는 프로톤-시프트 호변이성질체화를 포함하며, 이것은 산-염기 화학의 하위집합으로서 여겨진다. "양성자성 호변이성질체화" 또는 "프로톤-시프트 호변이성질체화"는 결합 순서의 변화에 의해 수반되는 프로톤의 이동, 때로는 인접한 이중결합과 단일 결합의 교환을 포함한다. 호변이성질체화가 (예를 들어, 용액 중에서) 가능한 경우, 호변이성질체의 화학적 평형이 도달될 수 있다. 호변이성질체화의 일례는 케토-에놀 호변이성질체화이다. 케토-에놀 호변이성질체화의 구체예는 펜테인-2,4-다이온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호변환이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 구체예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호변환이다. 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 호변이성질체이다.
이탈기 또는 이탈 원자는, 반응 조건 하에 출발물질로부터 분해되어 특정 부위에서 반응을 촉진시키는 기 혹은 원자라면 어느 것이라도 의미한다. 이러한 기의 적절한 예는, 달리 특정되어 있지 않은 한, 할로겐 원자, 메실옥시, p-나이트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시기이다.
"약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 어느 하나 또는 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장성 제제, 흡착 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질용의 이러한 매질 혹은 제제의 이용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 편리한 매질 혹은 제제가 활성 성분과 비상용성인 것을 제외하고는, 치료적 조성물에서의 그의 이용이 상정된다. 보충성 활성 성분도 조성물 내에 편입될 수 있다.
보호기는 유기 합성에서 그것과 통상 관련된 의미를 지니며, 즉, 화학 반응이 다른 비보호 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 없도록 또한 선택적 반응이 종료된 후 용이하게 제거될 수 있도록 다작용성 화합물에서 1개 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 댜앙한 보호기는 예를 들어 문헌[T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 개시되어 있다. 예를 들어, 하이드록시 보호 형태란, 화합물 내에 존재하는 적어도 1개의 하이드록시기가 하이드록시 보호기에 의해 보호되어 있는 경우이다. 마찬가지로, 아민 및 기타 반응성 기도 유사하게 보호되어 있을 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적이지 않거나 기타 바람직하지 않은 것이 아닌, 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 효능과 성질을 유지하는 염을 의미한다. 많은 경우에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성하는 능력을 가진다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산으로는, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 염이 유도될 수 있는 유기산으로는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 들 수 있다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적인 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온교환수지 등, 구체적으로는 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민 등을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
"용매화합물"(solvate)이란 용어는 약제학적으로 허용가능한 용매의 1개 이상의 분자와의 물리적 관계에 있는 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)을 의미한다. "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 II의 화합물"은 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물, 그리고 이들 화합물의 용매화합물뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 포함하는 것임을 이해할 수 있을 것이다.
"치환된" 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴이란 용어는, 달리 표현상 정의되어 있지 않는 한, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 의미하며, 이때, 1개 이상(예컨대 5개까지, 예를 들어, 3개까지)의 수소원자는 이하의 것으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환된다:
-Ra, -ORb, 임의적으로 치환된 아미노(-NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc 및 -NRcSO2Ra를 포함함), 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴의 치환기로서), 임의적으로 치환된 아실(예컨대 -CORb), 임의적으로 치환된 알콕시카보닐(예컨대 -CO2Rb), 아미노카보닐(예컨대 -CONRbRc), -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -OCONRbRc, -OP(O)(ORb)ORc, 설파닐(예컨대 SRb), 설피닐(예컨대 -SORa) 및 설포닐(-SO2Ra 및 -SO2NRbRc);
여기서,
Ra는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
Rb는 수소, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb와 Rc, 및 이들이 부착되는 질소는 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
이때, 각각의 임의적으로 치환된 기는 비치환되거나, 또는 독립적으로 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 사이아노, 나이트로, 옥소(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 알킬페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 1개, 2개 혹은 3개의 치환기로 독립적으로 치환되어 있다.
"설파닐"이란 용어는 -S-(임의적으로 치환된 알킬), -S-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), -S-(임의적으로 치환된 아릴), -S-(임의적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬)기를 의미한다.
"설피닐"이란 용어는 -S(O)-H, -S(O)-(임의적으로 치환된 알킬), -S(O)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), -S(O)-(임의적으로 치환된 아미노), -S(O)-(임의적으로 치환된 아릴), -S(O)-(임의적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)-(임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬)기를 의미한다.
"설포닐"이란 용어는 -S(O2)-H, -S(O2)-(임의적으로 치환된 알킬), -S(O2)-(임의적으로 치환된 사이클로알킬), -S(O2)-(임의적으로 치환된 아미노), -S(O2)-(임의적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(임의적으로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O2)-(임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬)기를 의미한다.
"치료상 유효량" 또는 "유효량"이란 용어는 이하에 규정된 바와 같이, 이러한 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여한 경우, 치료를 행하는 데 충분한, 화학식 I 및 화학식 II로부터 선택된 화합물의 양을 의미한다. 치료상 유효량은 대상, 치료 중인 질병 상태, 해당 대상의 체중과 연령, 질병 상태의 중증도, 화학식 I 및 화학식 II로부터 선택된 특정 화합물, 후속의 투약 요법, 투여 타이밍, 투여 방법 등에 따라 다를 것이며, 이들은 모두 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
"ATPase"란 ATP를 가수분해시키는 효소를 의미한다. ATPase로는 미오신과 같은 분자 운동을 포함하는 단백질을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "노쇠증후군"은 이하의 5개의 속성, 즉, 비의도적 체중감소, 근 무력, 느린 걸음 속도 및 낮은 신체 활성 중 3개를 충족시킴으로써 특징화되는 증후군이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "악액질"이란 지방 조직 및 골격근의 결핍으로 인한 진행성 체중감소를 특징으로 하는 암과 종종 관련된 대사 결함을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "근 경련"이란 근육의 불수의(involuntary) 수축을 의미한다. 근 경련은 경련(cramp)을 초래할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "수술후의 근 무력"이란 외과적 수술 후의 1개 이상의 근육의 강도의 감소를 의미한다. 무력은 전신에 퍼지거나(즉, 전신 무력), 신체의 특정 영역, 옆구리, 수족 혹은 근육에 대해서 국소적으로 편재되어 있을 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "외상치료후의 근 무력"이란 외상성 에피소드(예를 들어 신체 손상) 후의 하나 이상의 근육의 강도의 감소를 의미한다. 무력은 전신에 퍼지거나(즉, 전신 무력) 혹은 신체의 특정 영역, 옆구리, 수족 혹은 근육에 대해서 국소적으로 편재되어 있을 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "신경근육병"이란 신경 및 근육의 어느 부분에 걸리는 질병을 모두 의미한다. 신경근육병으로는 특히 CIP(critical illness polyneuropathy: 중환자 다발신경병증), 지속성 신경근 차단, 급성 근병증뿐만 아니라, 급성 염증성 탈수초 다발성신경병증, ALS(amyotrophic lateral sclerosis: 근육위축가쪽경화증), 자율신경병증, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 등의 HMSN(hereditary motor and sensory neuropathies; 유전 운동 감각 신경병증), 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 피부근육염/다발근육염, 당뇨성 신경병증, 근이영양증(dystrophinopathy), 내분비성 근육병증, 국소 근육 위축, 반얼굴연축, 샤르코-마리-투스병 유형의 유전성 신경병증, 봉입체 근염, 케네디병(Kennedy disease), 람버트-이튼 근무력 증후군(Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 근육 퇴행위축(muscular dystrophy)(예를 들어, 사지연결 근육 퇴행위축, 뒤시엔느(Duchenne) 근육 퇴행위축, 베커(Becker) 근육 퇴행위축, 근육 긴장 퇴행위축, 얼굴어깨위팔 근육 퇴행위축 등), 대사성 근육병증, 대사성 신경병증, 전도 차단에 의한 MMN(multifocal motor neuropathy), 중증 근육무력증, 프리이드라이히 운동실조(Friedreich Ataxia)의 신경장애, 나병의 신경장애, 영양 신경장애(nutritional neuropathy), 주기적 마비, 원발가쪽경화증, 구속성 폐질환, 사코이드증 및 신경병증, 슈발츠-얌펠 증후군(Schwartz-Jampel Syndrome), 척수 근육 위축, 강직인간 증후군(stiff person syndrome), 갑상선 질환, 외상성 말초신경 손상, 혈관염 신경병증 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비만증"이란 30 ㎏/㎡ 이상의 체질량지수(BMI: body mass index)를 가지는 것을 의미한다. BMI는 체중(㎏)을 높이(㎡)로 나눈 것으로 정의된다. 비만증은 지방 세포수의 증가인 과다형성 비만증과 지방 세포의 크기의 증가인 비대 비만증을 포함한다. 과다체중은 25에서 30 ㎏/㎡까지의 비만증을 가진 것으로 정의되며; 비만증은 전술한 바와 같이 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI로서 정의되고, 중증(또는 병적) 비만증은 40 ㎏/㎡ 이상의 BMI로서 정의된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "근감소증"이란 골격근 질량, 질(quality) 및 강도의 손실을 의미한다. 종종 근감소증은 노화에 기인하지만, HIV 감염과 관련될 경우도 있다. 근감소증은 예를 들어 중장년층에서 노쇠증후군을 초래할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "소모 증후군"이란 만성 발열 및 설사와 관련된 불수의 체중감소를 특징으로 하는 병상을 의미한다. 몇몇 경우에 있어서, 소모 증후군 환자는 1개월 이내에 기준선 체중의 10%를 잃는다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은, 또한 예를 들어, 상기 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화합물, 수화물, 비용매화 다형체(무수물을 포함), 입체형태적 다형체 및 비정질 형태뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 비롯한 상기 화합물의 결정 및 비정질 형태를 포함한다. "결정 형태", "다형체" 및 "신규한 형태"는 본 명세서에서 호환적으로 이용가능하며, 이들은, 특정 결정 혹은 비정질 형태로 지정되어 있지 않는 한, 예를 들어, 상기 화합물의 다형체, 유사다형체, 용매화합물, 수화물, 비용매화 다형체(무수물을 포함), 입체형태적 다형체 및 비정질 형태뿐만 아니라, 이들의 혼합물을 비롯한 상기 화합물의 결정 및 비정질 형태를 모두 포함하는 것을 의미한다.
화학 물질로는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 형태를 모두 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 여기에 인용된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태로는 약제학적으로 허용가능한 염, 킬레이트, 비공유 착물, 전구약물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 그러므로, "화학 물질" 및 "화학 물질들"이란 용어도 약제학적으로 허용가능한 염, 킬레이트, 비공유 착물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"으로는 유기산의 염, 예컨대, 염화수소산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 황산염, 설피네이트염, 질산염 등의 염; 또한 유기산의 염, 예컨대 말산염, 말레산염, 푸말산염, 주석산염, 숙신산염, 구연산염, 아세트산염, 락트산염, 메테인설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 2-하이드록시에틸설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염, 및 아세트산염, HOOC-(CH2)n-COOH(식 중, n은 0 내지 4의 범위임)와 같은 알칸산염 등의 염 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용가능한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물이 산 부가염으로서 얻어질 경우, 유리 염기는 상기 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상의 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매 중에 용해시키고, 해당 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수도 있다. 당업자라면, 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 제조하는 데 이용될 수 있는 각종 합성 방법을 생각해낼 수 있을 것이다.
상기 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 전구약물은 또한 화학 물질의 범위 내이고, 예를 들어, 화학식 I 및 화학식 II로부터 선택된 화합물의 에스터 혹은 아마이드 유도체이다. "전구약물"이란 용어는 환자에게 투여된 경우, 예를 들어, 전구약물의 대사 과정에서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 되는 화합물이면 어느 것이라도 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 I 및 화학식 II로부터 선택된 화합물에 있어의 작용기(예컨대 알코올 혹은 아민기)의 아세테이트, 폼에이트, 벤조에이트 등의 유도체를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"킬레이트"란 용어는 2개(또는 이상)의 지점에서 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된 화학 물질을 의미한다.
"비공유 착물(혹은 복합체)"이란 용어는 하나의 화합물과 다른 분자와의 상호 작용에 의해 형성된 화학 물질로, 이때, 상기 화합물과 분자 간에는 공유 결합이 형성되지 않는 화학 물질을 의미한다. 예를 들어, 착물화는 반데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전 상호작용(이온 결합이라고도 칭함)을 통해 일어날 수 있다.
"활성제"란 용어는 생물학적 활성을 지닌 화학 물질을 나타내는 데 이용된다. 소정의 실시형태에 있어서, "활성제"는 약제학적 용도를 가진 화합물이다.
화학 물질의 "치료상 유효량"이란 용어는 인간 혹은 인간이 아닌 환자에게 투여된 경우 질환을 치료하는 데 효과적인 양을 의미하며, 예를 들어, 치료상 유효량은 미오신 활성에 반응하는 질환 혹은 장애를 치료하는 데 충분한 양일 수 있다. 치료상 유효량은, 실험적으로, 예를 들어, 화학 물질의 혈액 농도를 분석함으로써, 또는 이론적으로, 예를 들어 생물학적 이용도(bioavailability)를 계산함으로써 확인될 수도 있다.
"유의한"(significant)이란 스튜던트의 T-시험(Student's T-test)(여기서, p < 0.05) 등의 통계학적 유의성의 표준 변수 시험에서 통계학적으로 유의한 소정의 검출가능한 변화를 의미한다.
"환자"란 동물, 예를 들어, 포유 동물, 예컨대, 치료, 관찰 혹은 실험의 대상이었거나 대상으로 될 인간을 의미한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 요법과 가축 용도의 양쪽 모두에 있어서 유용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 포유 동물이고, 몇몇 실시형태에 있어서, 환자는 인간이다.
"치료" 또는 "치료하는"이란 환자의 질환의 치료라면 어떠한 것이라도 의미하며, 예를 들면, 이하의 것을 들 수 있다:
(a) 질환을 예방하는 것, 즉, 질환의 임상적 증상이 발병하지 않도록 하는 것;
(b) 질환을 억제하는 것;
(c) 임상적 증상의 발병을 지연시키거나 진행을 막는 것; 및/또는
(d) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상적 증상의 퇴행을 일으키는 것.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "조절"이란, 화합물의 부재 중에 미오신 또는 근육원섬유마디의 활성에 대해서 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 화학 물질의 존재에 대한 직접 혹은 간접적 응답으로서 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디 중의 하나 이상의 변화를 의미한다. 이 변화는 활성의 증가(상승작용) 또는 활성의 감소(억제)일 수 있고, 미오신 또는 근육원섬유마디와 상기 화합물과의 직접적인 상호작용에 의해, 또는 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디 중의 하나 이상에 이어서 작용하는 하나 이상의 인자와 상기 화합물과의 상호작용에 의해 초래될 수도 있다.
본 발명의 의하면, 이하의 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009012454021-pct00002
식 중,
R1 및 R4는 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 임의적으로 치환된 아실, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노카보닐, 설포닐, 설파닐, 설피닐, 카복시, 임의적으로 치환된 알콕시카보닐 및 사이아노로부터 선택되고; 임의선택적으로, R4와 R1은 소정의 중재 원자와 함께 결합하여, 임의적으로 치환된 축합 아릴, 임의적으로 치환된 축합 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 축합 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 축합 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 축합 고리계를 형성하며;
R2는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되지만;
단, R1은 헥스-1-에닐이 아니며;
또한, 단, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물은
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1,5,6-트라이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(3-나이트로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-(하이드록시메틸)-1,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 또는
1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 알콕시 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 헤테로사이클로알킬; 사이클로알킬; 저급 알킬; 및 임의적으로 치환된 페닐, 하이드록시, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 1-(R)-페닐에틸, 1-(S)-페닐에틸, 벤질, 3-펜틸, 4-헵틸, 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일 아이소뷰틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소프로필, 1-하이드록시뷰탄-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-메톡시뷰탄-2-일, 1-아미노뷰탄-2-일 및 1-모르폴리노뷰탄-2-일로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, 할로, 아실, 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 아미노, 임의적으로 치환된 피라졸릴, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 임의적으로 치환된 저급 알콕시 및 -S-(임의적으로 치환된 저급 알킬)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소; 할로; 아실; 임의적으로 치환된 저급 알킬; 다이알킬아미노; 아실, 아미노카보닐, 알콕시카보닐 및 설포닐로부터 선택된 기를 지니는 동시에 알킬기로 치환된 아미노; 임의적으로 치환된 피라졸릴; 임의적으로 치환된 알케닐; 임의적으로 치환된 알키닐; 임의적으로 치환된 저급 알콕시; 및 -S-(임의적으로 치환된 저급 알킬)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, 할로, 아실, 알케닐, 알키닐, 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 아미노, 저급 알킬로 치환된 피라졸릴, -S-(임의적으로 치환된 저급 알킬), 저급 알킬 및 할로로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 할로; 아실; 알케닐; 알키닐; 저급 알콕시; 다이알킬아미노; 아실, 아미노카보닐, 알콕시카보닐 및 설포닐로부터 선택된 기를 지니는 동시에 알킬기로 치환된 아미노; 저급 알킬로 치환된 피라졸릴; -S-(임의적으로 치환된 저급 알킬); 저급 알킬; 및 할로로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 헥세닐, 뷰테닐, 프로페닐, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 메틸설파닐, 다이메틸아미노, 및 3개 이하의 플루오로기로 치환된 메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 다이메틸아미노, 아이소뷰텐-1-일, (Z)-프로펜-1-일, (E)-프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 메틸설파닐 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소, 할로, 아실, 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아미노카보닐, 설파닐, 임의적으로 치환된 아미노 및 임의적으로 치환된 알콕시카보닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소, 할로, 아실, 임의적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아미노카보닐, 설파닐, 임의적으로 치환된 아미노 및 임의적으로 치환된 저급 알콕시카보닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소, 할로, 아실, 저급 알킬, 저급 알케닐, 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 아미노카보닐, 설파닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 아세틸, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로헥센-1-일, 메틸카바모일, 다이메틸카바모일, 메틸설파닐 및 메톡시카보닐로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R1은 소정의 중재 원자와 함께 결합되어 임의적으로 치환된 축합 아릴, 임의적으로 치환된 축합 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 축합 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 축합 고리계를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R1은 함께 결합되어 임의적으로 치환된 벤조기를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4와 R1은 함께 결합되어 벤조기를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이하에 예시된 것들로부터 선택된다:
1-((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-메톡시이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(1,1-다이메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-[(1R)-1-(모르폴린-4-일메틸)프로필]-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-{2-[1-(에틸프로필)-2-하이드록시이미다조[4,5-e]피라진-6-일]에티닐}이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-(다이메틸아미노)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-에틸-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(E)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(E)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(E)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(R)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(R)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(R)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(모르폴리노)메탄온;
(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(피페리딘-1-일)메탄온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-1-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)에탄온;
(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카보나이트릴;
(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드;
(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복실산;
(S)-2-하이드록시-N,N-다이메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드;
(S)-2-하이드록시-N-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드;
(S)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-((다이메틸아미노)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-(메틸설포닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-(모르폴리노메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-사이클로헥세닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-사이클로헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-에톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-아이소뷰틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S)-메틸 2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복실레이트;
(S)-N,N-다이에틸-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드;
(S)-N-벤질-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드;
(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(S,Z)-6-(헥스-2-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(Z)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(Z)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(Z)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(1-아미노뷰탄-2-일)-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)에탄온;
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2,6-다이올;
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올;
1-(펜탄-3-일)-5-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-이닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(펜탄-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-벤질-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-벤질-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-사이클로헥실-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-사이클로프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-아이소프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)-1-모르폴리노뷰탄-1-온;
2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰탄산;
2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)프로페인-1,3-다이올;
2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실산;
2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카보나이트릴;
2-하이드록시-N,N-다이메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
2-하이드록시-N-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
5-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
5-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-(메틸설피닐)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-(메틸티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(1-(4-메틸피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(1-(다이메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(1-(메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(1-메톡시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-아이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-tert-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-사이클로프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
메틸 2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실레이트;
메틸 4-(2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰틸)피페라진-1-카복실레이트;
1-(에틸프로필)-6-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-브로모-1-(프로필뷰틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-[(1R)-3-메틸-1-(모르폴린-4-일메틸)뷰틸]-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-비닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-(1-메틸비닐)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
1-(에틸프로필)-6-(메틸에틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
6-클로로-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올; 및
6-(다이메틸아미노)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 이하의 호변이성질체로부터 선택된다:
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-에티닐-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-((2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)에티닐)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(다이메틸아미노)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(E)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(E)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(E)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-카보닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카보나이트릴;
(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실산;
(S)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-((다이메틸아미노)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(메틸설포닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(모르폴린-4-카보닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-(모르폴리노메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-아세틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-사이클로헥세닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-사이클로헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-에톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-아이소뷰틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S)-메틸 2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실레이트;
(S)-N,N-다이에틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
(S)-N,N-다이메틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
(S)-N-벤질-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
(S)-N-메틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(S,Z)-6-(헥스-2-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(Z)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(Z)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(Z)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-아미노뷰탄-2-일)-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-5-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-이닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-벤질-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-벤질-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-사이클로헥실-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-사이클로프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-아이소프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰탄산;
2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실산;
2-옥소-3-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카보나이트릴;
5-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-아세틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
5-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(메틸설피닐)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-(메틸티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1-(4-메틸피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1-(다이메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1-(메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1-메톡시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(1-모르폴리노-1-옥소뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-아이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-tert-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-사이클로프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
메틸 2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실레이트;
메틸 4-(2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰틸)피페라진-1-카복실레이트;
N,N-다이메틸-2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
N-메틸-2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-브로모-1-(헵탄-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
(R)-6-브로모-1-(4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-아이소프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
6-클로로-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 및
6-(다이메틸아미노)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온.
화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 케민노베이션(Cheminnovation)에서 시판 중인 NamExpert(상표명) 또는 캠프리지 소프트사(Cambridge Soft Corporation)로부터의 켐드로 울트라 버전(ChemDraw Ultra version) 10.0의 자동 명명기능을 이용해서) 명명되고 번호부여될 수 있다. 예를 들어, 하기 화합물:
Figure 112009012454021-pct00003
즉, R1이 (E)-프로펜-1-일이고, R2가 (S)-sec-페네틸이며, R4가 H인 화학식 I에 의한 화합물은 (S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올로 명명될 수 있다.
마찬가지로, 하기 화합물:
Figure 112009012454021-pct00004
즉, R1이 (Z)-프로펜-1-일이고, R2가 3-펜틸이며, R4가 H인 화학식 I에 따른 화합물은 (Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올로 명명될 수 있다.
마찬가지로, 화학식 II의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 케민노베이션에서 시판 중인 NamExpert(상표명) 또는 캠프리지 소프트사로부터의 켐드로 울트라 버전 10.0의 자동 명명기능을 이용해서) 명명되고 번호부여될 수 있다. 예를 들어, 하기 화합물:
Figure 112009012454021-pct00005
즉, R1이 (E)-프로펜-1-일이고, R2가 (S)-sec-페네틸이며, R4가 H인 화학식 II에 따른 화합물은 (S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온으로 명명될 수 있다.
마찬가지로, 하기 화합물:
Figure 112009012454021-pct00006
즉, R1이 (Z)-프로펜-1-일이고, R2가 3-펜틸이며, R4는 H인 화학식 II에 따른 화합물은 (Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온으로 명명될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학 물질은 당업자에게 잘 알려진 수법을 이용해서, 예를 들어, 이하에 예시된 반응식을 참조해서 합성될 수 있다.
그와 반대로 특정되어 있지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응은 대기압에서, 일반적으로 -10℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서 일어난다. 또한, 실시예에서 이용되거나 달리 특정된 것을 제외하고, 반응 시간 및 조건은 예를 들어 대략 대기압에서 약 -10℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 약 1 내지 약 24시간에 걸쳐서 일어나고; 반응은 하룻밤, 평균 약 16시간의 기간 동안 유지되는 것이 적절한 것으로 의도되어 있다.
"용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매"란 각각 이것과 관련해서 기재되고 있는 반응 조건 하에서 불활성인 용매를 의미한다[예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 다이메틸폼아마이드("DMF"), 클로로폼, 염화메틸렌(또는 다이클로로메테인), 다이에틸 에터, 메탄올, N-메틸피롤리돈("NMP"), 피리딘 등을 포함함]. 이와 반대로 특정되어 있지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응에 이용되는 용매는 불활성 유기 용매이다. 이와 반대로 특정되어 있지 않는 한, 제한 시약의 각 그램에 대해서, 1cc(또는 ㎖)의 용매는 1 체적 당량을 구성한다.
본 명세서에 기재된 화학 물질 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 소정의 적절한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 혹은 후막 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적절한 분리 및 단리 절차의 구체예는 이하의 실시예를 참조해서 예시되어 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 혹은 단리 절차를 이용하는 것도 가능하다.
필요한 경우, (R)- 및 (S)-이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 혹은 착물의 형성에 의해; 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해; 하나의 거울상 이성질체와 거울상 이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소 산화 혹은 환원 후에, 변성 및 비변성 거울상 이성질체의 분리에 의해; 또는 예컨대 결합된 카이럴 리간드와 함께 혹은 카이럴 용매의 존재 중에 실리카 등의 카이럴 지지체 상에 카이럴 환경에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 혹은 용매를 이용한 비대칭 합성에 의해, 혹은 하나의 거울상 이성질체를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
많은 임의적으로 치환된 출발 화합물 및 기타 반응물은 예를 들어 알드리치 화학사(위스콘신주의 밀워키시에 소재함)로부터 시판중인 것을 입수할 수 있거나, 또는 통상 이용되는 합성방법을 이용해서 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112009012454021-pct00007
반응식 1의 단계 1을 참조하면, X가 할로인 화학식 101의 화합물에 화학식 R2-NH2의 화합물을 과량(예컨대, 약 2 내지 20 당량) 첨가한다. 반응 용기를 임의선택적으로 마이크로파 조사하에, 약 20 내지 40분에 걸쳐서 약 110℃ 내지 190℃ 까지 가열한다. 생성물인 화학식 102의 화합물은 단리하고, 임의선택적으로 정제시킨다.
반응식 1의 단계 2를 참조하면, 적절한 용매(예컨대 THF) 중의 화학식 102의 화합물의 용액에 카보닐 다이이미다졸(CDI), 포스겐 또는 트라이포스겐 등의 이-활성화 카보닐 당량을 첨가한다. 생성물인 화학식 103의 화합물을 단리시키고, 임의선택적으로 정제한다.
Figure 112009012454021-pct00008
반응식 2는 X가 이탈기인 화학식 201의 화합물을 단계 3(a-e) 중 하나를 통해 화학식 104의 화합물로 더욱 전환시키는 반응을 예시하고 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 할로, 예를 들어 브로모이다.
반응식 2의 단계 3(a)를 참조하면, 화학식 201의 화합물과 약 0.05 내지 0.15당량의 (Ph3P)4Pd 등의 적절한 촉매를 NMP 혹은 다이옥세인 등의 적절한 용매, 적절한 염기 및 과량(예컨대, 약 1.5 내지 32 몰당량)의 R1Sn(뷰틸)3 등의 적절한 주석 시약 중에서 약 0 내지 약 200℃에서 약 6 내지 48시간 혼합한다. 생성물인 화학식 104의 화합물(식 중, R1은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐 및 임의적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택됨) 을 단리하고, 임의선택적으로 정제시킨다.
반응식 2의 단계 3(b)를 참조하면, 화학식 201의 화합물, 과량(예컨대, 약 4 내지 5 당량)의 화학식 NaSRx(식 중, SRx는 R1임)의 화합물 및 적절한 용매(예컨대 NMP)를 50℃ 내지 200℃까지 약 10분 내지 2시간에 걸쳐 임의적으로 마이크로파 조사와 함께 가열한다. 생성물인 화학식 104의 화합물(식 중, R1은 설파닐임)을 단리하고, 임의선택적으로 정제시킨다.
반응식 2의 단계 3(c)를 참조하면, 화학식 201의 화합물, 과량(예컨대, 약 1.9 내지 2.3 당량)의 화학식 R1B(OH)2의 화합물, 약 0.10 내지 0.15 당량의 (DPPF)PdCl2, 적절한 용매(예컨대 다이옥세인) 및 약 2 내지 3 당량의 적절한 염기(예컨대 2N K2CO3)를 약 90℃까지 약 6 내지 24시간 가열한다. 생성물인 화학식 104의 화합물(식 중, R1은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐 및 임의적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택됨)을 단리하고, 임의선택적으로 정제시킨다.
반응식 2의 단계 3(d)를 참조하면, 약 2 당량의 RxOH(식 중, ORx는 R1임), 적절한 용매(예컨대 NMP) 및 약 2 당량의 적절한 염기(예컨대 NaH)를 가하고 나서 화학식 201의 화합물을 가한다. 이 혼합물을 약 50 내지 약 200℃까지 약 10분 내지 약 48시간 가열한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 반응물은 약 30분 동안, 임의적으로 마이크로파의 조사와 함께 가열한다. 생성물인 화학식 104의 화합물(식 중, R1은 임의적으로 치환된 알콕시임)을 단리하고, 임의선택적으로 정제시킨다.
반응식 2의 단계(e)를 참조하면, 화학식 201의 화합물, 과량(예컨대, 약 2.0 당량)의 화학식 KR1BF3의 화합물, 과량(예컨대, 약 3 당량)의 적절한 염기(예컨대 Cs2CO3), 적절한 양의 (DPPF)PdCl2(예컨대, 약 0.2 당량) 및 적절한 용매(예컨대 다이옥세인 및 물)를 실온 내지 약 100℃에서 약 8 내지 48시간 동안 혼합하고, 생성물인 화학식 104의 화합물(식 중, R1은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐 및 임의적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택됨)을 단리하고, 임의선택적으로 정제시킨다.
라세미 혼합물은 임의적으로 크로마토그래피 칼럼 상에 놓고 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체로 분리한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산과 임의선택적으로 접촉시켜 대응하는 산 부가염을 형성한다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 임의적으로 염기와 접촉시켜 대응하는 유리 염기를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화학 물질은 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디 중의 하나 이상을 조절하고, 그의 활성에 결합, 해당 활성의 억제 및/또는 강화시키는 데 유용하다. 이 문맥에서 이용되는 바와 같이, "조절하다"란 미오신 활성을 증가시키거나 감소시키는 것을 의미하는 한편, "강화하다"란 활성을 증가시키는 것이고 "억제하다"란 활성을 감소시키는 것이다.
본 명세서에 기재된 화학 물질, 약제학적 조성물 및 방법은 포유 동물에 있어서 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력, 신경근육병 및 기타 증상을 치료하는 데 이용된다.
단백질에 대한 결합으로서 혹은 단백질의 결합 특성 혹은 생물학적 활성의 조절자로서 화학 물질을 확인하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제6,410,254호 공보 및 미국 특허 출원 제10/987,165호에 기재되어 있다.
예를 들어, 시험 화합물은 멀티웰 플레이트를 이용해서 해당 화합물을 개별적으로 웰 내에 넣거나 혼합물 중의 이들을 시험하는 고도의 병렬방식으로 분석평가될 수 있다. 이어서, 표적 단백질 착물, 결합 효소 및 기질을 포함하는 분석평가 성분과, ATP를 웰에 첨가하고, 플레이트의 각 웰의 흡광도 혹은 형광성을 플레이트 판독기로 측정할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 384 웰 플레이트 포맷과 25㎕ 반응 체적을 이용한다. 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 결합 효소계(Huang TG and Hackney D D. (1994) J Biol Chem 269(23):16493-501)를 이용해서, 각 웰 내의 ATP 가수분해 속도를 측정할 수 있다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 상기 분석평가 성분은 버퍼 및 시약 중에 첨가된다. 배양 기간은 배경에 대해서 적절한 검출 신호를 부여하도록 최적화될 수 있다. 분석평가는 실시간에 수행하여, 해당 분석평가의 신호 대 잡음 비를 증가시키는 ATP 가수분해의 반응속도를 부 여할 수 있다.
상기 화합물은 표피가 있는 근육 섬유 표본을 이용해서 더욱 시험할 수 있다. 이러한 분석평가는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Cheung et al. (2002) Nature Cell Biol. 4:83] 및 미국 특허 출원 공개 제20020006962호 공보를 참조하면 된다.
본 명세서에 기재된 화학 물질은 치료상 유효한 투여량, 예를 들어, 이미 설명한 질병 상태에 대한 치료를 제공하는 데 충분한 투여량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본 명세서에 기재된 화학 물질에 대해서 아직 최적화되어 있지 않지만, 통상, 1일 용량은 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏(체중); 소정의 실시형태에 있어서, 약 0.10 내지 10.0 ㎎/㎏(체중), 소정의 실시형태에 있어서, 약 0.15 내지 1.0 ㎎/㎏(체중)의 범위이다. 따라서, 70 ㎏ 인간에 대한 투여를 위해서는, 소정의 실시형태에 있어서, 투여량 범위는 약 3.5 내지 7000 ㎎/day; 소정의 실시형태에 있어서, 약 7.0 내지 700.0 ㎎/day, 소정의 실시형태에 있어서, 약 10.0 내지 100.0 ㎎/day이다. 투여되는 상기 화학 물질의 양은 물론 대상 및 치료 중인 질환 상태, 병의 중증도, 투여 방법과 스케쥴 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이고; 예를 들어, 경구 투여에 대한 마찬가지 용량 범위는 약 70 내지 700 ㎎/day인 반면, 정맥내 투여에 대해서는, 마찬가지 용량 범위는 화합물의 약물 동태에 따라 약 70 내지 700 ㎎/day이다.
본 명세서에 기재된 화학 물질의 투여는 경구, 설하, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소, 경피, 복막내, 근육내, 폐내, 질내, 직장내 혹은 안내를 포함하지만 이 들로 제한되지는 않는 유사한 용도를 제공하는 제제용의 승인된 투여 모드의 어느 것을 통해서라도 가능하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 경구 혹은 비경구 투여가 이용된다.
약제학적으로 허용가능한 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약 형태, 예컨대, 정제, 캡슐, 분체, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등을 포함한다. 화학 물질은 또한 연장된 및/또는 정해진 시간에, 맥동식의 투여를 위해 소정 속도로 데포 주사, 삼투 펌프, 환제, 경피(전기이동을 포함) 패치 등을 포함하는 서방성 혹은 방출 제어된 투약 형태로 투여될 수도 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 정확한 용량의 단일 투여를 위해 적절한 단위 투약 형태로 제공된다.
본 명세서에 기재된 화학 물질은 단독으로 또는 그 이상으로 전형적으로 종래의 약제학적 담체, 부형제 등(예를 들어, 만니톨, 락토즈, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 탤컴(talcum), 셀룰로스, 나트륨 크로스카멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로즈, 탄산 마그네슘 등)과 병용해서 투여될 수 있다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제, 가용화제, pH 완충제 등(예를 들어, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 아세테이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 등)의 소량의 비독성 보조 물질을 함유할 수도 있다. 일반적으로, 의도된 형태의 투여에 따라, 약제학적 조성물은 상기 화학 물질을 약 0.005중량% 내지 95중량%; 소정의 실시형태에 있어서, 약 0.5중량% 내지 50중량% 함유할 것이다. 이러한 투약 형태를 제조하는 실제의 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 혹은 명백하며, 예를 들어, 문 헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]을 참조하면 된다.
또한, 본 명세서에 기재된 화학 물질은 공동 투여될 수도 있고, 상기 약제학적 조성물은 기타 의약 제제, 약제학적 제제, 애주번트 등을 포함할 수 있다. 적절한 의약 및 약제학적 제제는 하나 이상의 골격 미오신, 골격 액틴, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포닌 T 및 골격근(이들의 단편 및 아이소형을 포함함)뿐만 아니라, 골격 근육원섬유마디의 조절자와, 항비만증제, 항근감소증제, 항소모 증후군제, 항노쇠증후군제, 항악액질제, 항근경련제, 수술후 및 외상치료후의 근 무력에 대한 제제 및 항신경근육병제뿐만 아니라, 미국 특허 출원 제2005/0197367호 공보에 기재된 제제를 포함하는 상기 질환의 치료에 유용한 기타 적절한 치료제를 포함한다.
적절한 추가의 의약 및 약제학적 제제로는 예를 들어 비만방지제, 시브라민, 다이에틸프로피온, 펜터민, 벤자페타민, 펜디메트라진, 에스트로겐, 에스트라다이올, 레보노르게스트렐, 노르에틴드론 아세테이트, 에스트라다이올 발레레이트, 에티닐 에스트라다이올, 노르게스티메이트, 컨쥬레이트된 에스트로겐, 에스터화된 에스트로겐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 테스토스테론, 인슐린-유래 성장 인자, 사람 성장 호르몬, 릴루졸, 칸나비다이올, 프레드니손, 알부테롤, 비스테로이드계 항염증성 약물 및 보툴리눔 독소를 들 수 있다.
기타 적절한 의약 및 약제학적 제제로는 TRH, 다이에틸스틸베스테롤, 테오필린, 엔케팔린, E 시리즈 프로스타글란딘, 미국 특허 제3,239,345호 공보에 기재된 화합물(예를 들어, 제라놀), 미국 특허 제4,036,979호 공보에 기재된 화합물(예를 들어, 설베녹스), 미국 특허 제4,411,890호 공보에 개시된 펩타이드, GHRP-6, GHRP-1(미국 특허 제4,411,890호 공보, 국제특허 공보 제WO 89/07110호 및 제WO 89/07111호에 개시되어 있음), GHRP-2(국제특허 공보 제WO 93/04081호 공보), NN703(Novo Nordisk), LY444711(Lilly), MK-677(Merck), CP424391(Pfizer) 및 B-HT920 등의 성장 호르몬 분비촉진제, 성장 호르몬 방출 인자 및 그의 유사체, 성장 호르몬 및 그의 유사체 및 IGF-1이나 IGF-2를 비롯한 소마토메딘, 예를 들어, 클로니딘 혹은 세로토닌 5-HTD 작용제, 예컨대, 수마트립탄(sumatriptan) 등의 알파-아드레날린 촉진제, 소마토스타틴 혹은 그의 방출을 억제하는 제제, 예컨대, 피소스티그민, 피리도스티그민, 파라티로이드 호르몬, PTH(1-34), 및 MK-217(알렌드로네이트) 등의 비스포스포네이트를 들 수 있다.
또 다른 적절한 의약 및 약제학적 제제로는 에스트로겐, 테스토르테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자, 예컨대, 타목시펜 혹은 랄록시펜, 기타 안드로겐 수용체 조절자, 예컨대, 문헌[Edwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999)] 및 [Hamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)]에 개시된 것들, 그리고 프로게스테론 수용체 작용제("PRA": progesterone receptor agonist), 예컨대, 레보노르게스트렐, 메트록시프로게스테론 아세테이트(MPA: medroxyprogesterone acetate) 등을 들 수 있다.
또 다른 적절한 의약 및 약제학적 제제로는 aP2 억제제, 예컨대, 미국 특허 출원 제09/519,079호(2000년 3월 6일 출원)에 개시된 바와 같은 것, PPAR 감마 길항제, PPAR 델타 작용제, 베타 3 아드레날린 촉진제, 예컨대, AJ9677(Takeda/Dainippon), L750355(Merck) 또는 CP331648(Pfizer), 미국 특허 제5,541,204호, 제5,770,615호, 제5,491,134호, 제5,776,983호 및 제5,488,064호 공보에 개시된 바와 같은 기타 베트 3 작용제, 예컨대, 비만방지제 또는 ATL-962(Alizyme) 등의 리파제 억제제, 세로토닌(및 도파민) 재흡수 억제제, 예컨대, 시부트라민, 토피라메이트(Johnson & Johnson) 또는 악소카인(axokine)(Regeneron), 티로이드 수용체 베타 약물, 예컨대, 국제 특허 공개 공보 제WO 97/21993호, 제WO 99/00353호 및 독일 특허 제GB98/284425호 공보 등에 개시된 바와 같은 티로이드 수용체 리간드, 및 식욕억제제, 예컨대, 덱스암페타민, 펜더민(phentermine), 페닐프로판올아민 혹은 마진돌 등을 들 수 있다.
또 다른 적절한 의약 및 약제학적 제제로는 인디나비르 설페이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 라미부딘, 지도부딘, 라미부딘/지도부딘 병용물, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘 및 메게스트롤 아세테이트 등의 HIV 및 AIDS 요법제를 들 수 있다.
또 다른 적절한 의약 및 약제학적 제제로는 흡수억제제, 호르몬 대체요법제, 비타민 D 유사체, 원소 칼슘 및 칼슘 보충제, 카텝신 K 억제제, MMP 억제제, 비트로넥틴 수용체 길항제, Src SH.sub.2 길항제, 혈관 --H+-ATPase 억제제, 이프리플라본, 플루오라이드, 티보 론(Tibo lone), 프로 스타노이드, 17-베타 하이드록시스테 로이드 데하이드로게나제 억제제 및 Src 키나제 억제제 등을 들 수 있다.
상기 기타 치료제는, 본 명세서에 기재된 화학 물질과 병용해서 이용될 경우, 예를 들어, PDR(Physicians' Desk Reference: 미국 의사 약전)에 지시된 양으로 또는 기타 당업자에 의해 결정된 바와 같은 양으로 이용될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 환제 혹은 정제의 형태를 취할 것이고, 따라서, 해당 조성물은, 활성 성분과 함께, 락토즈, 수크로즈, 인산이칼슘 등의 희석제; 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제; 및 전분, 아카시아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등의 바인더를 함유할 것이다. 다른 고형 투약 형태에 있어서는, 젤라틴 캡슐 내에 분체, 마룸(marume), 용액 혹은 현탁액(예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 혹은 트라이글리세라이드 중)이 들어 있다.
약제학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어, 적어도 1종의 화학 물질과 임의선택적인 약제학적 애주번트를 담체(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글라이콜, 에탄올 등)에 용해, 분산시키는 등에 의해 용액 혹은 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 주사제는 통상의 형태, 예컨대, 액체 용액 혹은 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 또는, 주사 전에 액체 중에 용해 혹은 현탁시키는 데 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유되는 화학 물질의 퍼센트(비율)는 그의 특성뿐만 아니라 해당 화학 물질의 활성과 대상의 요구에 고도로 의존한다. 그러나, 용액 중 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 퍼센트가 이용될 수 있고, 이것은 상기 조성물이 고체인 경우 보다 높을 것이고, 이 것은 이어서 상기 퍼센트로 희석될 것이다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 용액 중 약 0.2 내지 2%의 활성제를 포함할 것이다.
본 명세서에 기재된 화학 물질의 약제학적 조성물은 또한, 단독으로 혹은 락토즈 등의 불활성 담체와 병용해서 기관에 에어로졸 혹은 호흡 보조기용의 용액으로서, 또는 흡입용의 미립자 분체로서 투여될 수도 있다. 이러한 경우, 약제학적 조성물의 입자의 직경은 50 미크론 이하, 소정의 실시형태에 있어서, 10 미크론 이하이다.
이하의 실시예는 전술한 본 발명을 이용하는 방법을 더욱 충분히 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 결코 본 발명의 진정한 범위를 제한하기 위한 것은 아니고, 오히려 예시의 목적으로 제공되는 것임을 이해할 수 있을 것이다.
실시예 1
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올의 합성
Figure 112009012454021-pct00009
단계 1: ( S )-6-브로모-N 2 -(1-페닐에틸)피라진-2,3-다이아민.
교반봉을 장비한 후벽 전자레인지용 병에 1.0당량의 3,5-다이브로모피라진-2-아민 및 6.6당량의 (S)-sec-페네틸아민을 주입하였다. 이 병에 격막 및 뚜껑을 장착하고, 마이크로파 중에서 30분간 180℃까지 가열하였다. 얻어진 용액을 20g의 실리카에 흡착시키고; 플래시 크로마토그래피(10% - 50% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(60%)을 회색을 띤 흰색(off-white) 발포체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 293.0, 295.0 (M+H).
Figure 112009012454021-pct00010
단계 2: (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 환류 중인 무수 THF(5 체적 당량) 중의 (S)-6-브로모-N2-(1-페닐에틸)피라진-2,3-다이아민(1.0 당량)의 용액에 카보닐다이이미다졸(CDI)을 첨가하였다. 출발 물질이 TLC(50% EtOAc/헥세인)에 의한 판단에 의해 다 소비될 때까지 계속해서 조금씩 CDI를 가하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 가스 방출이 정지될 때까지 조심스럽게 물을 첨가해서 반응 중지시켰다. 해당 혼합물을 25 체적 당량의 EtOAc로 희석하고, 3 × 7.5 체적 당량의 물 및 1 × 7.5 체적 당량의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Biotage MPLC 5% - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(66%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 319.0, 321.0 (M+H).
실시예 1(a)
Figure 112009012454021-pct00011
(S)-1-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)에탄온. 교반봉을 장비한 오븐 건조된 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량) 및 (Ph3P)4Pd(0.07 당량)를 주입하였다. 이 병을 파라필름(Parafilm) 시트로 덮고 나서, 질소로 5분간 퍼지하고, 무수 다이옥세인(13 체적 당량), 트라이에틸아민(3.0 당량) 및 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)스탄난(1.5 당량)을 주사기로 가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 80℃까지 가열하였다. 이 반응은 1N KHSO4로 반응중지시키고, 30분간 교반하였다. 다음에, 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Biotage MPLC 10% - 66% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 283.1 (M+H).
실시예 1(b)
Figure 112009012454021-pct00012
(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장비한 후벽 전자레인지용 병에 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량) 및 (Ph3P)4Pd(0.12 당량)를 주입하였다. 이 병을 파라필름 시트로 덮고 나서, 질소로 5분간 퍼지하고, N-메틸피롤리돈(14 체적 당량), 트라이에틸 아민(2.0 당량) 및 (E)-트라이뷰틸(프로프-1-에닐)스탄난(3.0 당량)을 주사기로 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 즉시 격막 및 뚜껑을 장착하고, 마이크로파 중에서 20분간 120℃까지 가열하였다. 다음에, 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 4회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC에 의해 표제의 화합물(54%)을 발포체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 281.1 (M+H).
실시예 1(c)
Figure 112009012454021-pct00013
(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장비한 후벽 전자레인지용 병에 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), 나트륨 티오메톡사이드(4.5 당량) 및 N-메틸피롤리돈(10 체적 당량)을 주입하였다. 이 병에 격막 및 뚜껑을 장착하고, 마이크로파 중에서 30분간 180℃까지 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 100 체적 당량의 EtOAc로 희석시키고, 4 × 100 체적 당량의 물 및 1 × 100 체적 당량의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC(20% - 80% MeCN/H2O)에 의해 표제의 화합물(24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 287.1 (M+H).
실시예 1(d)
Figure 112009012454021-pct00014
(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장비한 신틸레이션 바이알에 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), (Z)-프로프-1-에닐 보론산(2.0 당량) 및 (DPPF)PdCl2(0.10 당량)를 주입하였다. 상기 바이알에 격막과 일렬로 된 뚜껑(septum-lined cap)을 장착하고, 질소로 5 내지 10분간 퍼지하였다. 이 혼합물에 다이옥세인(16.6 체적 당량)을 첨가하고, 주사기로 2N K2CO3(4.2 체적 당량)를 탈가스시켰다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 90℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 그리고, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Biotage MPLC 5% - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(63%)을 흰색을 띤 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 281.1 (M+H).
실시예 1(e)
Figure 112009012454021-pct00015
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장비한 신틸레이션 바이알에 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), 비닐 보론산(2.2 당량) 및 (DPPF)PdCl2(0.10 당량)를 주입하였다. 상기 바이알에 격막과 일렬로 된 뚜껑을 장착하고, 질소로 5 내지 10분간 퍼지시켰다. 이 혼합물에 다이옥세인(16.6 체적 당량)을 첨가하고, 주사기에 의해 2N K2CO3(4.2 체적 당량)를 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 90℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 12체적 당량의 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Biotage MPLC 5% - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(54%)로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 267.0 (M+H).
실시예 1(f)
Figure 112009012454021-pct00016
(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장 비한 후벽 전자레인지용 병에 MeOH(2.0 당량) 및 NMP(20 체적 당량)를 주입하였다. 얻어진 용액에 NaH(2.0 당량)를 첨가하여, 가스 방출을 일으켰다. 이어서, 이 반응물에 (S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물에 격막 및 뚜껑을 바로 씌우고, 마이크로파 중에서 30분간 200℃까지 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC에 의해 표제의 화합물(29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 271.1 (M+H).
실시예 1(g)
Figure 112009012454021-pct00017
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장비한 신틸레이션 바이알에 (S)-6-비닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), 메탄올(280 체적 당량) 및 촉매 Pd/C를 주입하였다. 얻어진 혼합물 수소로 45분간 퍼지시키고, LCMS에 의해 반응이 완결된 것을 판단하였다. 이어서, 이 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고, 이 규조토 패드를 MeOH로 2회 세척하였다. 이 용액을 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Biotage MPLC 5% - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(86%)을 발포체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 269.1 (M+H).
실시예 2
6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올의 합성
Figure 112009012454021-pct00018
단계 1: 6-브로모-N 2 -(펜탄-3-일)피라진-2,3-다이아민. (S)-sec-페네틸아민을 3-아미노펜테인(2.6 체적 당량)으로 대체한 이외에는 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS m/z (APCI) = 259.0, 260.0 (M+H).
Figure 112009012454021-pct00019
단계 2: 6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 6-브로모-N2-(펜탄-3-일)피라진-2,3-다이아민을 처리함으로써 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS m/z (APCI) = 285.0, 287.0 (M+H).
실시예 2(a)
Figure 112009012454021-pct00020
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 교반봉을 장비한 후벽 전자레인지용 병에 6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5- b]피라진-2-올(1.0 당량) 및 (Ph3P)4Pd(0.15 당량)를 주입하였다. 이 병을 파라필름 시트로 덮고 나서, 질소로 5 내지 10분간 퍼지하고, N-메틸피롤리돈(11.7 체적 당량), 트라이에틸 아민(2.0 당량) 및 (E)-트라이뷰틸(프로프-1-에닐)스탄난(2.0 당량)을 주사기로 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 격막 및 뚜껑을 바로 씌우고, 마이크로파 중에서 20분간 120℃까지 가열하였다. 이어서, 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC에 의해 표제의 화합물(15%)을 발포체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 247.1 (M+H).
실시예 2(b)
Figure 112009012454021-pct00021
6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), 나트륨 티오메톡사이드(1.4 당량) 및 N-메틸피롤리돈(5.9 체적 당량)을 실시예 1(c)와 유사한 방법으로 반응시킴으로써 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS m/z (APCI) = 253.0 (M+H).
실시예 2(c)
Figure 112009012454021-pct00022
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 6- 브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), (Z)-프로프-1-에닐 보론산(1.5 당량) 및 (DPPF)PdCl2(0.15 당량)를 실시예 1(d)와 유사한 방법으로 반응시킴으로써 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS m/z (APCI) = 247.0 (M+H).
실시예 3
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올의 합성
Figure 112009012454021-pct00023
단계 1: N 2 -(펜탄-3-일)퀴녹살린-2,3-다이아민. 교반봉을 장비한 후벽 전자레인지용 병에 3-클로로퀴녹살린-2-아민(1.0 당량) 및 20 체적 당량의 3-아미노펜테인을 주입하였다. 상기 병에 격막 및 뚜껑을 장착하고, 마이크로파 중에서 30분간 120℃까지 가열하였다. 얻어진 용액을 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(20% - 60% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 231.1 (M+H).
Figure 112009012454021-pct00024
단계 2: 1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올. N2-(펜탄-3-일)퀴녹살린-2,3-다이아민을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방법으로 처리함으로써 표제의 화합물을 제조하였다. LCMS m/z (APCI) = 257.2 (M+H).
실시예 3(a)
Figure 112009012454021-pct00025
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올의 합성. 교반봉을 장비한 신틸레이션 바이알에 6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(1.0 당량), KF3BMe(2.0 당량), Cs2CO3(3.0 당량) 및 (DPPF)PdCl2(0.20 당량)를 주입하였다. 상기 바이알에 격막과 일렬로 된 뚜껑을 장착하고, 질소로 5 내지 10분간 퍼지시켰다. 이 혼합물에 다이옥세인(25 체적 당량)을 첨가하고, 주사기로 물(5 체적 당량)을 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 90℃까지 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 15㎖의 EtOAc로 희석시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Biotage MPLC 5% - 40% EtOAc/헥세인)에 의해 표제의 화합물(53%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z (APCI) = 221.1 (M+H).
실시예 4
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올의 합성
실시예 4(a)
Figure 112009012454021-pct00026
1-(펜탄-3-일)-6-((트라이메틸실릴)에티닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. DMF(50 ㎖) 중의 6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(3.75 g, 13.2 mmol)), 트라이메틸실릴아세틸렌(2.8 ㎖, 19.8 mmol), PdCl2(PPh)2(0.93g, 1.32 mmol), CuI(0.5 g, 2.64 mmol) 및 트라이에틸아민(5.5 ㎖, 39.5 mmol)의 혼합물을 30초 동안 N2로 퍼지시키고 나서, 80℃에서 교반하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 용액, Na2SO4 위에서 건조시키고 나서, 진공 중에서 농축시켰다. 실리카겔(Biotage MPLC 10 - 80% EtOAc/헥세인) 상에서의 정제에 의해 표제의 화합물(3.2 g, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 4(b)
Figure 112009012454021-pct00027
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. MeOH/THF/H2O(50 ㎖, 2/2/1) 중의 1-(펜탄-3-일)-6-((트라이메틸실릴)에티닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(3.2 g, 10.6 mmol), KF(1.6 g, 27.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하 였다. LCMS에 의해 완전한 전환 시, 용액을 진공 중 농축시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, NH4Cl 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 실리카겔(Biotage MPLC 10 - 80% EtOAc/헥세인) 위에서의 정제에 의해 갈색 고체를 얻었고, 이것을 15% EtOAc/헥세인으로 세척하여 표제의 화합물을 백색 고체(0.9 g, 37%)로서 수득하였다.
실시예 5
6-(다이메틸아미노)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올의 합성
실시예 5(a)
Figure 112009012454021-pct00028
tert-뷰틸 5-브로모-2-옥소-3-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피라진-1-카복실레이트. 트라이에틸아민(7.34 ㎖, 52.8 mmol)을 함유하는 DCM(80 ㎖) 중의 6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올(5.0 g, 17.6 mmol)의 용액에 Boc2O(7.0 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, NaHCO3 용액으로 세척하고 나서, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 실리카겔(Biotage MPLC 10 - 50% EtOAc/헥세인) 위에서의 정제에 의해 원하는 생성물을 백색 고체(1.7 g, 25%)로서 수득하였다.
실시예 5(b)
Figure 112009012454021-pct00029
6-(다이메틸아미노)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올. 무수 톨루엔(4 ㎖) 중의 tert-뷰틸 5-브로모-2-옥소-3-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피라진-1-카복실레이트(200 ㎎, 0.52 mmol), 다이메틸아민(0.5 ㎖, THF 중 2M, 1.0 mmol), Pd3(dba)2(48 ㎎, 0.052 mmol), BiPhP(Cy)2(37 ㎎, 0.10 mmol) 및 NaOtBu(150 ㎎, 1.56 mmol)의 혼합물을 N2로 15분간 퍼지시키고 나서, 마이크로파 중에서 120℃에서 20분간 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 용액으로 세척하고 나서, Na2SO4 위에서 건조시킨 후 진공 중 농축시켜, 어두운 진흙색 잔사를 얻었다. 이 잔사를 MeOH(10 ㎖) 중에 용해시키고, 다이옥세인 중의 1㎖ 4M HCl로 처리하였다. 1시간 후, 이 반응물을 농축시키고, EtOAc로 희석시키고 나서, NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시킨 후 진공 중 농축시켰다. 실리카겔(Biotage MPLC 10 - 70% EtOAc/헥세인) 위에서의 정제에 의해 표제의 화합물을 연한 황색 고체(42 ㎎, 32%)로서 수득하였다.
실시예 6
골격근으로부터의 근육원섬유마디 단백질의 제조
후술하는 바와 같은 심장 근육의 에터 분체(Zot HG and Potter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11:381-395)를 먼저 제조함으로써 액틴을 정제하였다. 이어서, 원심분리 및 투석의 순환을 통해 미세섬유 상태와 가용 상태 사이에서 상기 액틴을 순환시켰다(Spudich J A and Watt S. (1971) J. Biol. Chem. 246:4866-4871). 상기 미세섬유 상태에서 4℃에서 보존하였다.
트로포미오신을 상기 에터 분체로부터 추출하고, pH 의존성 석출에 의거해서 다른 단백질로부터 분리하고 나서, 연속적인 황산 암모늄 커트(ammonium sulfate cut)를 53% 및 65%에서 행하였다(Smillie LB. (1981) Methods Enzymol 85 Pt B:234-41). 트로포닌을 TnC, TnT 및 TnI의 원래대로의 착체로서 단리하였다. 에터 분체를 고농도 염 완충액 중에서 추출하였다. 30% 및 45%의 연속적인 황산 암모늄 커트를 행하고, 석출물을 저농도 염 완충액 중에의 투석에 의해 가용화시키고 나서, 25-350 mM KCl 구배를 지닌 DEAE 토요펄 컬럼(Toyopearl column) 상에서 더욱 정제시켰다. 당연히 액틴의 부재 중에 매우 낮은 기저 ATPase를 지닌 미오신을 제외한 성분의 어느 것이라도 측정가능한 ATPase는 없었다.
스크리닝(screening) 직전에, 액틴, 트로포미오신 및 트로포닌 복합체를 소정의 비율(예를 들어, 7:1:1)로 함께 혼합하여 액틴 미세섬유의 최대 칼슘 조절을 달성하였다. 상기 스크리닝은 pCa=6.5에서 행하였다. 이 칼슘 농도는 근육 수축 동안 생리적 범위 내이다.
상기 반응 동안 ADP의 생성을 측정하기 위해서, 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제/NADH 결합 효소계(PK/LDH)를 상기 액틴에 첨가하였다. 미오신은 개별적으로 유지되었다. 플레이트를 실시간으로 판독하여 반응속도 곡선을 얻었 다. 이들 화합물은 DMSO 중에 있었고, 10 내지 40 ㎍/㎖ 최종 농도로 384 웰 플레이트의 바닥 상에 이미 반점이 형성되어 있었다.
실시예 7
액틴 제조
1. 분체의 g 당 20 ㎖ 완충액 A(이하 참조, 각각의 다음 단계에서 사용하기 직전에 BME 및 ATP를 첨가함)을 지닌(200 ㎖/10 g) 추출 분체(실시예 6 혹은 7에서 제조됨). 150 g 분체에 대해서 대형의 4ℓ 비이커를 사용한다. 격렬하게 혼합하여 분체를 용해시킨다. 4℃에서 30분간 교반한다.
2. 수개의 층의 치즈클로쓰(cheesecloth: 올이 성긴 얇은 무명)를 통해 압착시킴으로써 상기 수화된 분체로부터 추출물을 분리한다. 치즈클로쓰는 1 내지 2분간의 마이크로파 댐프에 의해 미리 멸균화되어 있을 필요가 있다.
3. 잔사를 동일 체적의 완충액 A로 재추출하고 추출물들을 혼합한다.
4. JLA10 로터(들)에서 10K rpm(4℃)에서 1시간 회전시킨다. 2층의 치즈클로쓰를 통해 상청액을 회수한다.
5. ATP를 0.2 mM로, MgCl2를 50 mM로 첨가한다. 교반 플레이트를 4℃에서 60분간 교반하여, 액틴을 중합/파라결정 형성을 가능하게 한다.
6. 고체 KCl을 0.6M(45 g/ℓ)로 서서히 첨가한다. 4℃에서 30분간 교반한다.
7. JLA10 로터(들)에서 10K rpm에서 1시간 회전시킨다.
8. 해중합(depolymerization): 펠릿의 표면을 완충액 A로 신속하게 헹구고 세정액을 버린다. 각 튜브(모든 튜브 내에서 전체 최종 재현탁 체적의 절반 이하를 이용함) 내에 소량의 완충액 A로 얼음 상의 사전 배양에 의해 펠릿을 연화시킨다. 먼저 셀 스크레이퍼(cell scraper)로 손으로 재현탁시켜 펠릿을 배합한다. 튜브를 25㎖ 피펫 및 전동 피벳기(motorized pipettor)를 이용해서 여분의 완충액으로 세정하고, 튜브의 측면으로부터 액틴을 공격적으로 제거한다. 얼음 상의 냉 완충액 A 내에서 커다란 다운스(dounce)로 균질화시킨다. 원래 추출된 분체의 g당 3㎖를 이용한다.
9. 완충액 A에 대해서 48시간에 거쳐 4번의 변화를 주면서 투석을 실시한다.
10. 투석된 액틴을 회수하고, 45Ti 로터에서 40K rpm에서 1.5시간(4℃) 회전시킨다.
11. 상청액(G-액틴)을 회수한다. 겔분석 및 단백질 농도 결정을 위해 샘플을 보존한다.
보존용의 G-액틴을 중합하기 위해, KCl을 50 mM(3M 보존액으로부터)로, MgCl2를 1 mM로, NaN3를 0.02%(10% 보존액으로부터)로 첨가한다. 4℃에서 보관한다. 냉동시키지 않는다.
완충액 A: 2 mM tris/HCl, 0.2 mM CaCl2, 0.5 mM (36 ㎍/ℓ) 2-머캅토에탄올, 0.2 mM Na2 ATP(신선한 상태로 첨가됨) 및 0.005% Na-아자이드; pH 8.0.
실시예 8
분체 제조
1. 분쇄된 근육 약 1000g당의 체적을 부여한다.
2. 사전 절삭하고 물 속에서 10분간 치즈클로쓰를 끓인다. 배수하고 건조시킨다.
3. 닭 가슴부분을 프리칠드 미트 그라인더(prechilled meat grinder)에서 잘게 썬다.
4. 2ℓ의 0.1M KCl, 0.15M K-포스페이트 중, pH 6.5, 4℃에서 10분간 교반하면서 추출한다. JLA에서 5000 rpm, 10분, 4℃에서 회전시킨다. 펠릿을 회수한다.
5. 2ℓ의 0.05 M NaHCO3에서 5분간 교반하면서 펠릿을 추출한다. JLA에서 5000 rpm, 10분, 4℃에서 회전시킨다. 펠릿을 회수한다. 추출을 1번 더 반복한다.
6. 여과된 잔사를 2ℓ의 1 mM EDTA에서, pH 7.0에서 10분간 교반하에 추출한다.
7. 2ℓ의 H2O로 5분간 교반하에 추출한다. JLA에서 1000 rpm, 15분, 4℃에서 회전시킨다. 펠릿을 조심스럽게 회수하고, 그 일부는 풀어져서 젤라틴화될 것이다.
8. 아세톤(교반 하에 각각 10분간 2ℓ의 아세톤)을 5회 추출한다. 치즈클로쓰를 통해 서서히 압착한다. 모든 아세톤 추출물은 실온에서 수행된다. 아세톤은 4℃에서 사전 냉각될 필요가 있다.
9. 건조: 치즈클로쓰 상에 퍼진 여과된 잔사를 대형 유리접시에 놓고, 후드 속에서 하룻밤 방치한다. 잔사가 건조되면, 입구가 넓은 플라스틱제 병 속에 넣고 20℃에서 보존한다.
실시예 9
대안적인 분체 제조
문헌[Zot & Potter (1981) Prep. Biochem. 11(4) pp.381-395]에 의거하였다.
1. 심장 근육의 좌심실을 절제한다. 심장 주위 조직 및 지방을 가능한 한 많이 제거한다. 프리칠드 미트 그라인더에서 분쇄시킨다. 칭량한다.
2. 5 체적의 추출물 완충액(이하 참조)을 준비한다. 반드시 pH=8.0으로 한다. 다음에, 상기 고기(즉, 좌심실 절제물)를 블렌더에서 배합간 15초 간격으로 4회 실시하여 균질화시킨다. 이것을 미리 준비된 5체적(중량/체적)으로부터 취한 1체적의 완충액으로 행한다. 균질화물을 다시 상기 추출물 완충액에 가하고 충분히 혼합될 때까지(5분) 교반한다.
3. 대형의 폴리프로필렌제 여과기에서 1층의 치즈클로쓰를 통해 여과한다. 전술한 바와 같은 5체적의 추출물 완충액 속에 도로 재현탁시킨다.
4. 단계 3을 4회 이상 반복한다. 최후에는, 추출 완충액에 재현탁시키지 않고 단계 5로 진행한다. 펠릿은 황백색으로 될 것이다.
5. 3체적(원래 중량에 따라)의 95% 냉에탄올에 재현탁시킨다. 전술한 바와 같이 5분간 교반하고 치즈클로쓰를 통해 압착시키고, 2회 이상 반복한다.
6. 압착된 잔사를 칭량하고 나서, 3체적(새로운 중량/체적)의 냉다이에틸 에 터에 재현탁시킨다.
7. 단계 6을 총 3회 반복한다.
8. 유리 접시에 단층의 치즈클로쓰에서 하룻밤 방치시킨다.
9. 건조된 경우, 분체를 회수하고, 칭량하고 나서 입구가 넓은 단지(jar)에서 4℃에서 보관한다.
추출물 완충액: 50 mM KCl, 5 mM Tris pH 8.0
50배 농축물로 준비한다:
2ℓ에 대해서,
250 mM Tris pH 8.0. Tris 염기(121.14 g/mol, 60.6 g)
pH를 진한 HCl로 8.0으로, 이어서
2.5 M KC(74.55 g/mol, 372 g)를 첨가한다
실시예 10
골격근 미오신의 정제
문헌[Margossian, S.S. and Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123 and Goldmann, W.H. and Geeves, M.A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58]을 참조하면 된다.
용액 A: 0.3M KCl, 0.15M 칼륨 인산염, 0.02M EDTA, 0.005M MgCl2, 0.001M ATP, pH 6.5.
용액 B: 1M KCl, 0.025M EDTA, 0.06M 칼륨 인산염, pH 6.5.
용액 C: 0.6M KCl, 0.025M 칼륨 인산염, pH 6.5.
용액 D: 0.6M KCl, 0.05M 칼륨 인산염, pH 6.5.
용액 E: 0.15M 칼륨 인산염, 0.01M EDTA, pH 7.5.
용액 F: 0.04M KCl, 0.01M 칼륨 인산염, 0.001M DTT, pH 6.5.
용액 G: 3M KCl, 0.01M 칼륨 인산염, pH 6.5.
모든 절차는 4℃에서 수행된다.
1. 토끼 골격근과 같은 골격근 ~1000 g을 얻는다.
2. 2회 분쇄하고; 교반하에 2ℓ의 용액 A로 15분간 추출하고; 4ℓ 냉H2O를 첨가하고, 거즈를 통해 여과하고; 냉H2O에 의해 0.04(약 10배)의 이온강도까지 희석하고; 3시간 정치시키고; GSA 로터에서 7,000 rpm에서 15분간 석출물을 회수한다.
3. 220 ㎖ 용액 B 중에 펠릿을 분산시키고; 6ℓ의 용액 C에 대해서 하룻밤 투석시키고; ~400 ㎖ 등가체적의 냉증류된 H2O를 서서히 첨가하고; 30분간 교반하고 나서; GSA 로터에서 10,000 rpm에서 10분간 원심분리시킨다.
4. 상청액을 19,000 rpm에서 1시간 원심분리시킨다.
5. 상청액을 0.04(~8배)의 이온 강도까지 희석시키고; 미오신을 하룻밤 정치시키고; GSA 로터에서 10,000 rpm에서 10분간 원심분리시킴으로써 약 5 내지 6리터의 플러피(fluffy) 미오신 석출물을 회수한다.
6. 최소 체적의 용액 G 중에 펠릿을 재현탁시키고; 2ℓ의 용액 D에 대해서 하룻밤 투석시키고; 질산 셀룰로스제 튜브 내에서 19,000 rpm에서 2시간 원심분리 시키고; 튜브를 천공하여 지방 및 불용성 펠릿으로부터 미오신을 분리시킨다.
7. 상청액을 5 내지 10 ㎎/㎖까지 희석시키고, DEAE-세파덱스 칼럼 상에 장입된 용액 E에 대해서 광범위하게 투석시킨다.
8. 용액 E로 사전평형화시키고; 500 내지 600 g의 미오신을 30 ㎖/h에서 가하고; 350 ㎖의 용액 E로 세척하고; 용액 E(2 × 1ℓ) 중 0 내지 0.5M KCl의 선형 구배로 용출시키고; 10 ㎖ 분획을 회수하고; 미오신 분획(>0.1 M KCl)을 풀링(pooling)시키고; 용액 F에 대해서 하룻밤 투석에 의해 농축시키고; 25,000 rpm에서 30분간 원심분리시키고; 전술한 바와 같이 보존한다.
9. 이어서, 미오신을 EDTA의 존재 하에 카이모트립신 또는 파파인과 함께 절삭하여, S1 단편을 생성하고 이것을 ATPase 활성(Margossian supra)에 최적인 저염 조건에서 가용화시킨다.
실시예 11
본 명세서에 기재된 것과 마찬가지 절차를 이용해서, 이하의 표에 있는 화합물을 합성하고 시험하였다.
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 319.0; 321.0 [M+H]+; [M+H]+ 0.45
(S)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 319.0; 321.0 [M+H]+; [M+H]+ 0.45
(R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 319.0; 321.0 [M+H]+; [M+H]+ 2.4
(R)-6-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 319.0; 321.0 [M+H]+; [M+H]+ 2.4
1-벤질-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 305.1; 307.1 [M+H]+; [M+H]+ 23.5
1-벤질-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 305.1; 307.1 [M+H]+; [M+H]+ 23.5
(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 287.1 [M+H]+ 1.1
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
(S)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 287.1 [M+H]+ 1.1
1-벤질-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 273.0 [M+H]+ 22.6
1-벤질-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 273.0 [M+H]+ 22.6
(R)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 287.0 [M+H]+ 2.9
(R)-6-(메틸티오)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 287.0 [M+H]+ 2.9
(S)-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 295.1 [M+H]+ 2.7
(S)-6-(2-메틸프로프-1-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 295.1 [M+H]+ 2.7
(S)-6-사이클로헥세닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 321.1 [M+H]+ 31.0
(S)-6-사이클로헥세닐-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 321.1 [M+H]+ 31.0
(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 281.1 [M+H]+ 1.0
(S,Z)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 281.1 [M+H]+ 1.0
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 267.0 [M+H]+ 2.4
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 267.0 [M+H]+ 2.4
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
(S)-6-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 269.1 [M+H]+ 17.4
(S)-6-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 269.1 [M+H]+ 17.4
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 283.1 [M+H]+ 29.7
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 283.1 [M+H]+ 29.7
(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 271.1 [M+H]+ 8.8
(S)-6-메톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 271.1 [M+H]+ 8.8
6-브로모-1-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 296.9; 298.9 [M+H]+; [M+H]+ 10.4
6-브로모-1-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 296.9; 298.9 [M+H]+; [M+H]+ 10.4
1-사이클로헥실-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 265.1 [M+H]+ 13.9
1-사이클로헥실-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 265.1 [M+H]+ 13.9
(Z)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 259.1 [M+H]+ 6.0
(Z)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 259.1 [M+H]+ 6.0
(E)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 259.1 [M+H]+ 6.1
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
(E)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 259.1 [M+H]+ 6.1
(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 281.1 [M+H]+ 1.6
(S,E)-1-(1-페닐에틸)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 281.1 [M+H]+ 1.6
6-브로모-1-아이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 259.0 [M+H]+ 6.0
6-브로모-1-아이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 259.0 [M+H]+ 6.0
1-아이소프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 225.1 [M+H]+ 6.7
1-아이소프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 225.1 [M+H]+ 6.7
(Z)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 219.2 [M+H]+ 4.6
(Z)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 219.2 [M+H]+ 4.6
(S)-6-에톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 285.2 [M+H]+ 10.6
(S)-6-에톡시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 285.2 [M+H]+ 10.6
6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 286.0; 288.0 [M+2H]2+; [M+2H]2+ 0.25
6-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 286.0; 288.0 [M+2H]2+; [M+2H]2+ 0.25
6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 253.1 [M+H]+ 0.4
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
6-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 253.1 [M+H]+ 0.4
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 247.1 [M+H]+ 0.4
(E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 247.1 [M+H]+ 0.4
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 247.1 [M+H]+ 0.6
(Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 247.1 [M+H]+ 0.6
6-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 221.1 [M+H]+ 0.53
6-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 221.1 [M+H]+ 0.53
(S,Z)-6-(헥스-2-에닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 3.1
2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카보나이트릴 232.1 [M+H]+ 36.4
2-옥소-3-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카보나이트릴 232.1 [M+H]+ 36.4
(R)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 273.0 [M+H]+ 1.5
(R)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 273.0 [M+H]+ 1.5
(S)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 272.0 [M+2H]2+ 0.8
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
(S)-6-브로모-1-sec-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 272.0 [M+2H]2+ 0.8
6-브로모-1-tert-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 272.0 [M+2H]2+ 0.8
6-브로모-1-tert-뷰틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 272.0 [M+2H]2+ 0.8
2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰탄산 299.0 [M-H]- >49
2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰탄산 299.0 [M-H]- >49
2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)-1-모르폴리노뷰탄-1-온 370.0 [M+H]+ >49
6-브로모-1-(1-모르폴리노-1-옥소뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 370.0 [M+H]+ >49
(R)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 285.0 [M-H]- 1.1
(R)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 285.0 [M-H]- 1.1
(S)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 285.0 [M-H]- 19.1
(S)-6-브로모-1-(1-하이드록시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 285.0 [M-H]- 19.1
6-브로모-1-(1-메톡시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 301.0 [M+H]+ 4.9
6-브로모-1-(1-메톡시뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 301.0 [M+H]+ 4.9
1-(1-아미노뷰탄-2-일)-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 287.0 [M+2H]2+ 1.1
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
1-(1-아미노뷰탄-2-일)-6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 287.0 [M+2H]2+ 1.1
6-브로모-1-(1-(메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 300.0 [M+H]+ 45.7
6-브로모-1-(1-(메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 300.0 [M+H]+ 45.7
6-브로모-1-(1-(다이메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 315.0 [M+2H]2+ 43.8
6-브로모-1-(1-(다이메틸아미노)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 315.0 [M+2H]2+ 43.8
6-브로모-1-(1-(4-메틸피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 369.0 [M+H]+ 14.9
6-브로모-1-(1-(4-메틸피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 369.0 [M+H]+ 14.9
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 356.0; 358.0 [M+H]+; [M+H]+ 0.3
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 356.0; 358.0 [M+H]+; [M+H]+ 0.3
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 356.0; 358.0 [M+H]+; [M+H]+ >49
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 356.0; 358.0 [M+H]+; [M+H]+ >49
(E)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 219.1 [M+H]+ 7.1
(E)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 219.1 [M+H]+ 7.1
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 207.1 [M+H]+ 16.0†
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 207.1 [M+H]+ 16.0†
메틸 4-(2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰틸)피페라진-1-카복실레이트 414.0 [M+2H]2+ 0.9†
메틸 4-(2-(6-브로모-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)뷰틸)피페라진-1-카복실레이트 414.0 [M+2H]2+ 0.9†
6-브로모-1-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 434.0 [M+2H]2+ 3.2†
6-브로모-1-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 434.0 [M+2H]2+ 3.2†
5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 285.0; 287.0 [M+H]+; [M+H]+ 11.5
5-브로모-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 285.0; 287.0 [M+H]+; [M+H]+ 11.5
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올 257.1 [M+H]+ 19.8
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2(3H)-온 257.1 [M+H]+ 19.8
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 231.2 [M+H]+ 0.1‡
6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 231.2 [M+H]+ 0.1‡
1-(펜탄-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 275.2 [M+H]+ 10.4‡
1-(펜탄-3-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 275.2 [M+H]+ 10.4‡
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 356.0; 358.0 [M+H]+; [M+H]+ 16.4‡
6-브로모-1-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 356.0; 358.0 [M+H]+; [M+H]+ 16.4‡
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 342.0; 344.0 [M+H]+; [M+H]+ >49
(S)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 342.0; 344.0 [M+H]+; [M+H]+ >49
6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 237.1 [M+H]+ 2.2‡
6-메톡시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 237.1 [M+H]+ 2.2‡
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 342.0; 344.0 [M+H]+; [M+H]+ 5.2‡
(R)-6-브로모-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 342.0; 344.0 [M+H]+; [M+H]+ 5.2‡
1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2,6-다이올 223.2 [M+H]+ >49
6-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 223.2 [M+H]+ >49
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-이닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 245.2 [M+H]+ >49
1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-이닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 245.2 [M+H]+ >49
1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 278.0 [M+H]+ >49
1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 278.0 >49
명칭 m/z 이온 SKM MF AC1.4(μM)
1-(에틸프로필)-6-(1-메틸피라졸-4-일)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 287.1 [M+H]+ 15
6-브로모-1-(프로필뷰틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 313.1 [M+H]+ 0.7
1-[(1R)-3-메틸-1-(모르폴린-4-일메틸)뷰틸]-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올 384 [M+H]+ 0.5
1-(에틸프로필)-6-비닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 233.1 [M+H]+ 2.3
1-(에틸프로필)-6-(1-메틸비닐)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 247 [M+H]+ 0.6
1-(에틸프로필)-6-(메틸에틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 249 [M+H]+ 29.6
6-클로로-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 239.1 [M+H]+ 0.7
6-(다이메틸아미노)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 250.1 [M+H]+ 2.2
1-((1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올 342, 344 (M+H), (M+2+H) 5.19
1-(에틸프로필)-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 229 (M-H) 0.15
1-(에틸프로필)-6-메톡시이미다조[4,5-b]피라진-2-올 237 (M-H) 2.20
1-(1,1-다이메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-6-브로모이미다조[4,5-b]피라진-2-올 356, 358 (M+1), (M+2+H) 19.11
6-(1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 274 (M+H)+ 46.64
1-(에틸프로필)-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 275 (M+H) 10.37
1-[(1R)-1-(모르폴린-4-일메틸)프로필]-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올 302 (M+H) 0.13
1-(에틸프로필)-6-{2-[1-(에틸프로필)-2-하이드록시이미다조[4,5-e]피라진-6-일]에티닐}이미다조[4,5-b]피라진-2-올 435 (M+H) 19.32
6-(다이메틸아미노)-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 250 (M+H) 2.79
6-에틸-1-(에틸프로필)이미다조[4,5-b]피라진-2-올 235 [M+H] 8.58
† 평균치.
‡ 중앙치.
본 명세서에 기재된 것과 마찬가지 절차를 이용해서, 이하의 표에 있는 화합물도 합성하고 시험하였다.
명칭
(S)-1-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)에탄온
(S)-6-아세틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-아이소뷰틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-아이소뷰틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-사이클로헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-사이클로헥실-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복실산
(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실산
(S)-메틸 2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복실레이트
(S)-메틸 2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실레이트
명칭
(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카보나이트릴
(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카보나이트릴
(S)-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드
(S)-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
(S)-2-하이드록시-N-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드
(S)-N-메틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
(S)-2-하이드록시-N,N-다이메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드
(S)-N,N-다이메틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
(S)-N,N-다이에틸-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드
(S)-N,N-다이에틸-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(모르폴리노)메탄온
(S)-6-(모르폴린-4-카보닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(피페리딘-1-일)메탄온
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-카보닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-(2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
(S)-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-N-벤질-2-하이드록시-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드
(S)-N-벤질-2-옥소-3-(1-페닐에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
(S)-6-((다이메틸아미노)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-((다이메틸아미노)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-(모르폴리노메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-(모르폴리노메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
명칭
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-1-(1-페닐에틸)-6-(피페리딘-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-(메틸설피닐)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
6-(메틸설피닐)-1-((S)-1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-6-(메틸설포닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(S)-6-(메틸설포닐)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-사이클로프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
6-사이클로프로필-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
6-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
1-사이클로프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
1-사이클로프로필-6-(메틸티오)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-(메틸티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
6-(메틸티오)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(E)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(E)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(Z)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(Z)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
(Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
6-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
명칭
5-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
5-(메틸티오)-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
5-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
5-에틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
1-(펜탄-3-일)-5-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
1-(펜탄-3-일)-5-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
메틸 2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실레이트
메틸 2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실레이트
2-하이드록시-N,N-다이메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
N,N-다이메틸-2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
2-하이드록시-N-메틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
N-메틸-2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복스아마이드
1-(2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)에탄온
5-아세틸-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2-올
(S)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]퀴녹살린-2(3H)-온
2-(6-브로모-2-하이드록시-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)프로페인-1,3-다이올
6-브로모-1-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올
6-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
2-하이드록시-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실산
2-옥소-1-(펜탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-카복실산
이상, 본 발명의 몇몇 실시예를 표시하고 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일없이 이에 대해서 각종 변경과 치환을 행할 수 있다. 예를 들어, 청구의 범위를 구성할 목적으로, 이하에 기재된 청구의 범위는 어쨌튼 그의 문자 그대로의 언어보다 좁게 해석하도록 의도된 것은 아니며, 따라서, 본 명세서로부터의 예시적인 실시예는 청구의 범위 내로 읽혀질 것으로 의도된 것은 아니다. 그러므로, 본 발명은 예시의 목적으로 기재되어 있을 뿐 청구의 범위의 범주에 대한 제한으로 기재된 것은 아님을 이해할 필요가 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014019140116-pct00031
    식 중,
    R1은 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
    R4는 수소이고; 및
    R2는 3-펜틸, 4-헵틸, 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일, 아이소뷰틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소프로필, 1-하이드록시뷰탄-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-메톡시뷰탄-2-일, 1-아미노뷰탄-2-일 또는 1-모르폴리노뷰탄-2-일이고;
    R1은 헥스-1-에닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 뷰테닐, 프로페닐, 비닐, 또는 에티닐인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 R1은 아이소뷰텐-1-일, (Z)-프로펜-1-일, (E)-프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 비닐, 또는 에티닐인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1은 에티닐인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R2는 3-펜틸, 4-헵틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 또는 아이소프로필인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R2는 3-펜틸, 4-헵틸, 4-메틸-1-모르폴리노펜탄-2-일, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소프로필, 1-하이드록시뷰탄-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 1-메톡시뷰탄-2-일, 1-아미노뷰탄-2-일 또는 1-모르폴리노뷰탄-2-일인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R2는 3-펜틸, 4-헵틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소프로필 또는 1-하이드록시뷰탄-2-일인 것인, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 1-[(1R)-1-(모르폴린-4-일메틸)프로필]-6-에티닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-이닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (E)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (E)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (E)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (Z)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (Z)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (Z)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    (Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올;
    1-(에틸프로필)-6-비닐이미다조[4,5-b]피라진-2-올; 및
    1-(에틸프로필)-6-(1-메틸비닐)이미다조[4,5-b]피라진-2-올로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. (R)-6-에티닐-1-(1-모르폴리노뷰탄-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-이닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (E)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (E)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (E)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (E)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (E)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (Z)-1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (Z)-1-사이클로헥실-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (Z)-1-사이클로프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (Z)-1-아이소프로필-6-(프로프-1-에닐)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    (Z)-6-(프로프-1-에닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온;
    1-(펜탄-3-일)-6-비닐-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온; 및
    1-(펜탄-3-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력, 및 신경근육병으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 신경근육병은 근육위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclerosis)인 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 신경근육병은 중증 근육무력증인 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 분체, 액체, 현탁액, 좌제 또는 에어로졸로 제제화되는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 약제학적 조성물.
  18. 약제학적으로 허용가능한 담체, 6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-올 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 6-에티닐-1-(펜탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비만증, 근감소증, 소모 증후군, 노쇠증후군, 악액질, 근 경련, 수술후 및 외상치료후의 근 무력, 및 신경근육병으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 신경근육병은 근육위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclerosis)인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 신경근육병은 중증 근육무력증인 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 분체, 액체, 현탁액, 좌제 또는 에어로졸로 제제화되는 것인, 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
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