CN101679432B - 杂芳基化合物、其组合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有下式结构的杂芳基化合物：其中R1、R2、L、X、Y、Z、Q、A和B如本发明所定义，本发明还提供含有有效量的杂芳基化合物的组合物以及治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症的方法，所述方法包括向有这种需要的患者施用有效量的杂芳基化合物。

Description

杂芳基化合物、其组合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
本申请要求2006年10月19日提交的美国临时申请号60/853,135的权益，在此将其全部内容引入本发明作为参考。
1.技术领域
本发明提供一些杂芳基化合物、含有有效量的一种或多种所述化合物的组合物以及治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症的方法，所述方法包括向有这种需要的患者施用有效量的杂芳基化合物。
2.背景技术
近20多年来，已经了解异常蛋白磷酸化和疾病的原因或结果之间具有关联。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物标靶。参见Cohen，Nature，1：309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已被用于临床治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen，Eur.J.Biochem.，268：5001-5010(2001)。
蛋白激酶是庞大而多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号中发挥关键作用。蛋白激酶可能产生积极或消极的调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，所述细胞功能例如但不仅限于代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡和血管生成。已经将细胞信号失常与许多疾病相关联，其中最具特点的疾病包括癌症和糖尿病。细胞因子对信号转导的调控以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联已经在文献中有记载。相似地，糖尿病和相关病症以及蛋白激酶水平的下调之间的关联已被证明。参见例如，Sridhar等人。Pharmaceutical Research，17(11)：1345-1353(2000)。病毒感染及其相关病症也已经与蛋白激酶的调控相关联。Park等人，Cell 101(7)：777-787(2000)。
基于所靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)的识别，可将蛋白激酶分为大的组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)，如生长因子，和非受体酪氨酸激酶，如src激酶家族。也有同时靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，如细胞周期依赖性激酶(CDK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
IκB激酶(IKK)是协调NF-κB活化的关键调控性信号分子。IKK-1和IKK-2是结构独特的激酶，含有具有双丝氨酸活化环的N末端激酶结构域、亮氨酸拉链结构域和C末端螺旋-环-螺旋结构域和丝氨酸簇。许多免疫和炎症介质，包括TNFα、脂多糖(LPS)、IL-1、抗-CD28、CD40L、FasL、病毒感染和氧化应激，已被证明导致NF-κB活化。虽然转导这些不同刺激的受体复合物显示其蛋白成分非常不同，但可以理解的是，所有这些刺激事件均导致IKK和NF-κB的活化。
数据表明，小分子IKK-2抑制剂具有抗炎性能。Catley等人。Mol.Pharmacol.70：697-705(2006)。IKK-2对多种炎性刺激和信号通路产生反应从而被活化，其中许多这样的炎性刺激和信号通路在呼吸***疾病中发挥重要作用，包括IL-1β、LPS、TNFα、CD3/CD28(抗原提呈)、CD40L、病毒感染和氧化应激。无处不在的NF-κB表达，以及其对多种刺激的应答，意味着肺中存在的几乎所有细胞类型均是抗-NF-κB/IKK-2治疗的潜在靶。这包括肺泡上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和浸润的白细胞；中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。通过抑制诸如环加氧酶-2和12-脂肪加氧酶等基因(炎症介质的合成)、TAP-1肽转运蛋白(抗原处理)、MHC I类H-2K和II类不变链(抗原提呈)、E-选择素和血管细胞粘附分子(白细胞更新)、白细胞介素-1，2，6，8(细胞因子)、RANTES、人噬酸性细胞趋化因子、GM-CSF(趋化因子)以及超氧化物歧化酶和NADPH醌氧化还原酶(活性氧物类)的表达，IKK-2的抑制剂被认为显示广谱抗炎活性。
mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶)，也被称为FRAP、RAFTI或SEPT，是2549-氨基酸Ser/Thr蛋白激酶，它已被证明是是调控细胞生长和增殖的PDK/Akt通路中的最关键的蛋白之一。Georgakis和Younes，2006，Expert Rev.Anticancer Ther.6(1)：131-140。由于PDK和Akt参与调控几种细胞功能，因此可能会有与抑制这些激酶相关的毒性，使得抑制mTOR成为更有前途的技术。同上。目前三种mTOR抑制剂在临床试验中用于治疗癌症。它们是CCI-779(肾癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、多发性胶质母细胞瘤和转移性黑色素瘤)、RAD001(难治性实体瘤、进展期血液肿瘤、GIST和晚期非小细胞肺癌)和AP23573(实体瘤、血液恶性肿瘤和肉瘤)。同上。这些化合物的前临床试验的成功证实了mTOR抑制剂治疗癌症的效用以及对具有mTOR抑制活性的其它化合物的需要。
由于蛋白激酶几乎调控每一个细胞进程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因而它们是用于治疗性干预各种疾病状态的有吸引力的标靶。例如，其中蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞进程，例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
蛋白激酶已成为治疗癌症的有吸引力的标靶。Fabbro等人，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。有人提出，蛋白激酶通过以下途径参与人恶性肿瘤的发展：(1)基因重排(例如，慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成性激活激酶活性的突变，如急性骨髓性白血病和胃肠肿瘤，(3)通过活化致癌基因或丧失肿瘤抑制功能使得激酶活性下调，如在具有致癌的RAS的癌症中，(4)通过过度表达使得激酶活性下调，如在EGFR的情况下，和(5)促进肿瘤表型的发展和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等人，Pharmacology&Therapeutics 93：79-98(2002)。
对蛋白激酶通路的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性的说明突出了研发能够作为对于多种激酶或多个激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药物制剂的重要性。因此，仍然需要新的激酶调节剂。
本申请笫2部分中任何参考文献的引用或标识不被解释为认可这些参考文献可作为本申请的现有技术。
3.发明简述
本发明提供具有下式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体和前药，其中R1，R3，R4，L，X，Y，A和B如本说明书所定义。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体或前药(每一种本发明均称作“杂芳基化合物”)，可用于治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症。在一实施方案中，激酶通路是IKK-2、mTOR、PI3K、SYK或TYK2通路。在另一实施方案中，激酶通路是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、Aurora、Abl、KDR、MLK1、CaMKIV、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX或DNA-PK通路。
本发明还提供含有有效量的杂芳基化合物的组合物和含有有效量的杂芳基化合物和药学上可接受的载体或运载体的组合物。所述组合物用于治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症，在一实施方案中，所述通路是IKK-2、mTOR、PI3K、SYK或TYK2通路。
本发明还提供治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症的方法，在一实施方案中，所述通路是IKK-2、mTOR、PI3K、SYK或TYK2通路，包括向有治疗或预防需要的患者施用有效量的杂芳基化合物。
通过结合用于举例说明的非限制性实施方案的详细说明和实施例可更全面地理解本发明的各实施方案。
4.发明详述
4.1定义
“C1-8烷基”是指具有1～8个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的-(C1-8烷基)包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基和-正辛基；饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。-(C1-8烷基)基团可为取代或未取代的。例如，C1-8烷基可以被苯基取代形成苄基。
“C2-8烯基”是指具有2～8个碳原子且包含至少一个碳碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的双键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。烯基可为未取代或取代的。
术语“C2-8炔基”是指具有2～8个碳原子且包含至少一个碳碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C8)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基等。炔基可为未取代或取代的。
术语“卤素”和“卤代”指氟、氯、溴和碘。
“芳基”是6～14个碳原子的具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团。特定的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可为取代或未取代的。
“杂芳基”是在杂芳香族环系中具有1～4个杂原子(例如，O、S或N)作为环原子其余原子是碳原子的芳基环系。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂环环系是单环或双环的。非限制性例子包括选自以下的芳香族基团：
其中Q是CH2、CH＝CH、O、S或NH。杂芳基的进一步代表性例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、硫代苯基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、苯并[d]噻唑基和吡嗪基。杂芳基的进一步代表性例子包括本发明公开的化合物的杂芳基。杂芳基可以在任何环原子处键合(即，在杂芳基环的任何碳原子或杂原子处)。杂芳基可为取代或未取代的。在一实施方案中，杂芳基是C3-10杂芳基。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的非芳香族碳环。代表性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、环庚基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、环辛基和环辛二烯基。环烷基可为取代或未取代的。在一实施方案中，环烷基是C3-8环烷基。
“杂环烷基”是指非芳香族环烷基，其中1到4个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子替换。杂环烷基的代表性例子包括但不限于吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、哌嗪基、异噻唑基、异噁唑基、(1，4)-二氧六环、(1，3)-二氧戊环、4，5-二氢-1H-咪唑基和四唑基。杂环烷基也可在任何环原子(即，在杂芳基环的任何碳原子或杂原子)上成键。杂环烷基可为取代或未取代的。在一实施方案中，杂环烷基是3-7元杂环烷基。
当本发明所述的基团被称为“取代或未取代的”时，在取代的情况下，它们可被一个或多个任何的取代基取代。取代基的例子为本发明公开的示例性化合物和实施方案的化合物中的那些取代基以及卤素(例如，氯、碘、溴或氟)、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、羟基、C1-8烷氧基、氨基、硝基、硫醇基、硫醚基、亚胺、氰基、酰胺基、膦酸根合、膦、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸基、乙缩醛、脲、硫代羰基、磺酰基、磺胺、酮、醛、酯、乙酰基、乙酰氧基、氧代(＝O)、卤代烷基(例如，三氟甲基)、取代的氨基酰基和氨基烷基、碳环环烷基(可为单环或者稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基))或杂环烷基(可为单环或者稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基或噻嗪基))、碳环或杂环的单环或稠合或非稠合多环芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)、氨基(伯、仲或叔)、-O-低级烷基、-O-芳基、芳基、芳基-低级烷基、CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、SO2NH2、SO2C1-4烷基、OCHF2、CF3、OCF3；这些部分也可任选地被稠环结构或桥(例如-OCH2O-或-O-低级亚烷基-O-)取代。这些取代基可任选地用选自这类基团的取代基进一步取代。
当在本文使用时，术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。杂芳基化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因而具体的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它是本领域中公知的，参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
当在本文中使用时，术语“多晶型物”以及相关术语指因晶格中分子顺序造成的具有不同物理性质的杂芳基化合物的固体型。固体型表现出的物理性质差异影响药物参数，如贮存稳定性、压缩性和密度(在配制和产品制备中很重要)和溶出速率(决定生物利用率的重要因素)。稳定性的差异来自于化学反应活性的变化(例如，不同的氧化，使得包含一种固体型的剂型比包含另一种固体型的剂型变色更快)或机械变化(例如，当动力学倾向的多晶型物转化为热力学上更稳定的固体型时，片剂在贮存时碎裂)或两者(例如，一种固体型的片剂在高湿度下更易于破碎)。由于溶解/溶出差异，在极端情况下，一些固体型转变可能会导致缺少效力，或者在其它极端情况下，可能会导致毒性。此外，晶体的物理性质可能对于其加工很重要，例如，一种固体型也许更可能形成溶剂化物或可能难于过滤和洗出杂质(即，在一种固体型和另一种固体型之间，颗粒形状或大小分布可能不同)。
当在本文中使用时，除非另外指明，术语“包合物”指呈晶格形式的杂芳基化合物或其盐，其含有内含有捕捉的客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)，或其中杂芳基化合物是客体分子的晶格形式的杂芳基化合物或其盐。
当在本文中使用时，除非另有说明，术语“水合物”指进一步包含化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的水的杂芳基化合物或其盐。
当在本文中使用时，除非另有说明，术语“溶剂化物”指进一步包含化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的杂芳基化合物或其盐。
当在本文中使用时，除非另有说明，术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其它反应从而提供活性化合物(尤其是杂芳基化合物)的杂芳基化合物衍生物。前药的例子包括但不限于包含可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物)的杂芳基化合物的衍生物和代谢物。在某些实施方案中，带有羧酸官能团的化合物的前药是该羧酸的低级烷基酯。通过酯化所述分子上存在的任何羧酸部分可以方便地形成羧酸酯。通常可以使用公知的方法制备前药，例如在Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，第6版(Donald J.Abraham编，2001，Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaard编，1985，Harwood AcademicPublishers Gmfh)中记载的那些方法。
当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”指杂芳基化合物的一种立体异构体，其基本上不含有该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物基本上没有该化合物的相对对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物基本上没有该化合物的其它非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，或大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。杂芳基化合物可以具有手性中心并可作为外消旋体、单独的对映体或非对映体、或其混合物存在。本发明公开的实施方案包含所有的异构体形式，包括其混合物。
各种杂芳基化合物包含一个或多个手性中心，并可作为对映体的外消旋混合物、非对映体的混合物或对映体或光学纯的化合物存在。本发明公开的实施方案包含立体异构纯形式的杂芳基化合物的用途，以及这些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的特定杂芳基化合物的对映体的混合物可用于本发明公开的的方法和组合物中。这些异构体可通过标准技术(例如手性柱或手性拆分试剂)进行不对称合成或拆分。参见例如Jacques，J.等的Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)、Wilen，S.H.等的Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel，E.L.等的Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.的Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN，1972)。
还应该指出杂芳基化合物可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，杂芳基化合物被分离为E或Z异构体。在其它实施方案中，杂芳基化合物为E和Z异构体的混合物。
术语杂芳基化合物的“有效量”可以指能够治疗或预防本发明公开的疾病的量，如癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症或通过抑制激酶通路可治疗或可预防的病症，在一实施方案中，所述通路是IKK-2、mTOR或PI3K通路。
术语“患者”包括动物，包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一实施方案，是哺乳动物，在另一实施方案中，是人。
4.2杂芳基化合物
本发明提供具有下式(I)的杂芳基化合物：
及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体、对映体和前药，
其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C＝N-或-C(R2)＝CHNH-；
L是直接键合、NH或O；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地是H或C1-8烷基。
在一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C＝N-的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-C(R2)＝CHNH-的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是取代的芳基，例如取代的苯基的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环戊基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1是取代的芳基(如苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环戊基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是取代的C1-8烷基(如-CH2C6H5)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是未取代的C1-8烷基(如未取代的甲基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是取代的芳基(如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是取代的杂环烷基(如取代的哌啶)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R2是未取代的芳基(如未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶)且R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶)、R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)且R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、L是直接键合、R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶)、R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)、和R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)、且R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1是取代或未取代的芳基，如取代或未取代的苯基、R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)、且R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、L是直接键合、R1是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)、R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)、和R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1是取代或未取代的杂芳基、L是直接键合且R2是取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1是取代或未取代的芳基、L是直接键合、且R2是取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基的那些化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括8，9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8，9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8，9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-9H-嘌呤-2，6-二甲酰胺、9-[2，3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括其中R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括其中R2是取代或未取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在另一实施方案中，本发明提供了具有下式(II)的杂芳基化合物：
及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体、对映体和前药，
其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地是H或C1-8烷基。
在一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是取代的芳基、取代或未取代的杂芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环戊基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是取代的C1-8烷基(如-CH2C6H5)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是未取代的C1-8烷基(如未取代的甲基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是取代的芳基(如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是取代的杂环烷基(如取代的哌啶)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物不包括8，9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8，9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8，9-二氢-8-氧代-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2，6-二甲酰胺、或2-甲基-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物不包括其中R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物不包括其中R2是取代或未取代的呋喃糖苷化合物。
在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物不包括(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在另一实施方案中，本发明提供具有下式(III)的杂芳基化合物：
及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体、对映体和前药，
其中：
是-C(R2)＝CH-NH-或-N(R2)-CH＝N-；
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地是H或C1-8烷基。
在一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是取代的芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环戊基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是取代的C1-8烷基(如-CH2C6H5)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是未取代的C1-8烷基(如未取代的甲基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是取代的芳基(如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是取代的杂环烷基(如取代的哌啶)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中是-C(R2)＝CH-NH-且R2是取代的芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中是-N(R2)-CH＝N-且R2是取代的芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是取代的芳基(如苯基)、且R2是取代的芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物不包括9-苄基-9H-嘌呤-2，6-二甲酰胺、9-[2，3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟基乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟基丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2，6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的环丁基的化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的呋喃糖苷的化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物不包括其中当是-C(R2)＝CH-NH-时R2是取代的嘧啶的化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的氧杂环丁烷的化合物。
在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物不包括其中当是-N(R2)-CH＝N-时R2是取代的环戊基或杂环戊基的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供具有下式(IV)的杂芳基化合物：
及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体、对映体和前药，
其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地是H或C1-8烷基。
在一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是取代的芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环戊基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是取代的C1-8烷基(如-CH2C6H5)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是未取代的C1-8烷基(如未取代的甲基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是取代的芳基(如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是取代的杂环烷基(如取代的哌啶)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R3和R4是H的那些化合物。
在另一实施方案中，本发明提供具有下式(V)的杂芳基化合物：
及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立体异构体、对映体和前药，
其中：
R1是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；
R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环烷基；和
R3和R4独立地是H或C1-8烷基。
在一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是取代的芳基(如取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的杂芳基(如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环戊基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是取代的C1-8烷基(如-CH2C6H5)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是未取代的C1-8烷基(如未取代的甲基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的芳基(如取代或未取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是取代的芳基(如卤素、卤代烷基或烷氧基取代的苯基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是取代或未取代的环烷基(如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是取代的杂环烷基(如取代的哌啶)的那些化合物。
在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R3和R4是H的那些化合物。
下表1列出代表性的杂芳基化合物。
表1
  化合物   化合物
  9-苄基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺1   N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺2
  8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺3   2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺4
  2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺5   N，N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺6
  9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺7   2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺8
  2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻甲苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺9   2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺10
  2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺11   2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺12
  2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺13   9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺14
  9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺15   9-(2，6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺16
  9-环庚基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺17   9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺18
  2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺19   9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺20
  9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺   2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
  21   22
  9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺23   2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺24
  9-(2，4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺25   9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺26
  2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺27   9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺28
  9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺29   2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺30
  2-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺31   4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯32
  9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺33   9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺34
  9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺35   6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺36
  6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺37   2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺38
  2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺39   9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺40
  9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺41   [2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺42
  2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-甲酰胺43   [2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代
  (7-氢嘌呤-6-基)]-N，N-二甲基甲酰胺44
  2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺45   2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺46
  9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺47   9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺48
  9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺49   9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺50
  2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺51   9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺52
  4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯53   2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺54
  2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺55   2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺56
  2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺57   2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氧-7H-嘌呤-6-甲酰胺58
  2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺59   4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸60
  3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯61   3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸62
  2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺63   2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺64
  2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺65   9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺66
  9-(2，5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺67   2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺68
  9-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺69   2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺70
  2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺71   9-(2，3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺72
  2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺73   2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺74
  9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺75   2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺76
  2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺77   2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺78
  2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺79   9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺80
  9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺81   9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺82
  9-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺83   9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺84
  9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺   9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
  85   86
  8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺87   9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺88
  9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺89   9-(2，3，4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺90
  2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺91   2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺92
  2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺93   9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺94
  9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺95   9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺96
  2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺97   2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺98
  2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺99   2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺100
  2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺101   2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺102
  2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺103   反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯104
  (R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺105   (S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺106
  (顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯107   2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺108
  2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺109   2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺110
  2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺111   2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺112
  (R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺113   (S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺114
  2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺115   2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺116
  9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺117   2-(3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺118
  9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺119   2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺120
  2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺121   9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺122
  2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺123   2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺124
  9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-   2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯
  二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺125   基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺126
  2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺127   2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺128
  2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺129   2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺130
  2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺131   9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺132
  2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺133   2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺134
  2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺135   9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺136
  2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺137   9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺138
  2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺139   9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺140
  9-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺141   2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺142
  9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺143   9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺144
  2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5，6，7，8-四氢萘-1-   2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-环己基-8-
  基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺145   氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺146
  2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺147   9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺148
  9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺149   9-环己基-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺150
  2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺151   2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺152
  9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺153   2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺154
  9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺155   2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺156
  2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺157   2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺158
  2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺159   9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺160
  2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺161   (R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺162
  (S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺163   2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺164
  2-(4-(1H-1，2，3-***-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺165   2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
  166
  2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺167   2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺168
  2-(3-羟基苯基)-9-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺169   9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺170
4.3制备杂芳基化合物的方法
本领域技术人员采用常规有机合成和市售材料可以制备杂芳基化合物。举例来说，但不是限制，可以通过下示的方案1-8以及第5.1节的实施例来制备杂芳基化合物。应该注意到，本领域技术人员可以改变示例方案中所示的过程以得到所需产物。
方案1：
方案2：
方案3：
方案4：
方案5：
方案6：
方案7：
方案8：
杂芳基化合物的药学上可接受的盐可以通过常规技术和已知技术制备，例如如上所述通过使杂芳基化合物与合适的酸反应。这样的盐通常在中等温度下以高产率获得，常常通过在合成的最后步骤中从合适的酸性洗涤液分离出所述化合物即可制备。形成盐的酸可以溶解在合适的有机溶剂或水性有机溶剂(例如醇、酮或酯)中。另一方面，如果需要杂芳基化合物是游离碱形式，则可以根据已知技术将其从最终碱性洗涤步骤中分离出来。例如，制备盐酸盐的典型技术是将游离碱溶解在合适的溶剂中，充分干燥溶液(例如用分子筛)，然后鼓泡通入氯化氢气体。
4.4使用方法
本发明所述的杂芳基化合物具有作为药物治疗或预防动物或人类疾病的用途。此外，本发明所述的杂芳基化合物针对激酶(例如，蛋白激酶)具有活性，包括在癌症、炎性病症、免疫病症、神经退行性疾病、心血管疾病和代谢病症中涉及的那些。尽管不限于理论，但是可以认为，杂芳基化合物对于治疗和预防癌症、炎性病症、免疫病症、神经退行性疾病、心血管疾病和代谢病症是有效的，这是由于它们具有调节(例如，抑制)参与这些疾病病因的激酶的能力。因此，本发明提供杂芳基化合物的多种用途，包括治疗或预防如下所述的那些疾病。本发明提供的方法包括向有这种需要的患者施用有效量的一种或多种杂芳基化合物。
杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化症、狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、Grave病和糖尿病(例如，I型糖尿病)。
杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性炎性疾病包括但不限于牛皮癣、哮喘、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖症。
杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括但不限于再狭窄、中风、心肌梗死或对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾和脑的缺血性损伤。
杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性代谢疾病包括但不限于肥胖症和糖尿病(例如，II型糖尿病)。
杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性神经退行性疾病包括但不限于亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和HIV-相关性脑炎。
在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防耐胰岛素的方法。在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防导致糖尿病(例如，II型糖尿病)的耐胰岛素的方法。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防综合征X或代谢综合征的方法。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防糖尿病的方法。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防以下疾病的方法：II型糖尿病、I型糖尿病、慢发作的I型糖尿病、尿崩症(例如，神经性尿崩症、肾性尿崩症、致渴性尿崩症或妊娠性尿崩症)、糖尿病、妊娠糖尿病、***、成年发病型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、营养不良有关的糖尿病、趋酮症性糖尿病、糖尿病前期(例如，葡萄糖代谢受损)、囊性纤维化相关的糖尿病、血色病和抗酮症性糖尿病。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防纤维化疾病和紊乱的方法。在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、脂肪纤维化(steatofibrosis)和脂肪肝的方法。
杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼、口、喉、食道、气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、***、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、胰、脑或中枢神经***的癌症。杂芳基化合物也可用于治疗或预防实体瘤和血液产生的肿瘤。
本发明提供的方法范围内的特定癌症包括与IKK-2、mTOR、PI3K、SYK或TYK2激酶及其突变体或异构体相关的那些。本发明提供的方法范围内的其它癌症包括与以下激酶的通路相关的那些：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、Aurora、Abl、KDR、MLK1、CaMKIV、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX或DNA-PK激酶及其突变体或异构体。
更具体而言，可以用本发明的方法和组合物治疗或预防的癌症和相关紊乱，其包括但不限于下述的：白血病，如但不限于急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(如骨髓母细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病及红白血病和骨髓增生异常综合征(或其症状，如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症、二系血球减少症或全血细胞减少症)、难治性贫血(RA)、伴环铁粒幼红细胞的难治性贫血(RARS)、伴原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)、转变中的RAEB(RAEB-T)、白血病前期和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML))，慢性白血病，例如但不限于慢性骨髓性(粒细胞系)白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病；真性红血球增多症；淋巴瘤，如但不限于霍奇金病、非霍奇金病；多发性骨髓瘤，例如但不限于冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、单一质浆细胞瘤和髓外质浆细胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血症；未知临床意义的单克隆免疫球蛋白增高；良性单克隆免疫球蛋白增高；重链疾病；骨和***肉瘤，例如但不限于，骨质肉瘤、成骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(成血管细胞肉瘤)、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌纤维肉瘤、脂肪肉瘤、***内皮细胞肉瘤、转移癌、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；大脑肿瘤，例如但不限于神经胶质瘤、星细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室鼓膜瘤、寡树突胶质瘤、非胶质肿瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果瘤、松果母细胞瘤、原发大脑淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓质乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、***状乳腺癌、原发性癌、派杰病及炎症乳腺癌；肾上腺癌症，例如但不限于嗜铬细胞癌和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如但不限于***状或滤泡状甲状腺癌症、髓样甲状腺癌和未分化甲状腺癌；胰腺癌，例如但不限于胰岛瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素分泌肿瘤及类癌或胰岛细胞瘤；垂体癌症，例如但不限于库兴氏病、催乳素分泌肿瘤、肢端肥大症及尿崩症；眼癌，例如但不限于眼黑色素瘤，如虹膜黑色素瘤、脉络膜骨黑色素瘤及睫状体黑色素瘤及视网膜母细胞瘤；***癌症，例如鳞状细胞癌、腺癌及黑色素瘤；外阴癌症，如鳞状细胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤及派杰氏病；子***症，如但不限于鳞状细胞癌及腺癌；子宫癌症，例如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌症，例如但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤及间质肿瘤；食道癌症，例如但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑色素瘤、质细胞瘤、疣状癌及燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，例如但不限于腺癌、蕈伞型(息肉型)癌、溃疡***、表面扩散性癌、弥漫扩散性癌、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤及癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌，例如但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；胆囊癌，例如腺癌；胆管癌，如但不限于***状癌、结节状癌及弥漫性癌；肺癌，例如非小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌(表皮癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌，例如但不限于生殖细胞瘤、***瘤、未分化癌、经典(典型)癌、***细胞瘤、非***瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌(yolk-sac肿瘤)；***癌，如但不限于腺癌、平滑肌肉瘤及横纹肌肉瘤；***癌症；口腔癌症，如但不限于鳞状上皮细胞癌、基底癌、唾腺癌症(如但不限于腺癌、粘膜表皮癌及增殖腺癌)；咽癌，如但不限于鳞状上皮细胞癌症及疣状癌；皮肤癌症，如但不限于基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌和黑色素瘤、表面扩散性黑色素瘤、结节状黑色素瘤、雀斑样恶性黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；肾癌，如但不限于肾脏细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或膀胱)；威尔姆斯瘤；膀胱癌症，例如但不限于移行细胞癌、鳞状上皮细胞癌症、腺癌、癌肉瘤。此外，癌症包括粘液肉瘤、骨源性肉瘤、内皮瘤、***内皮瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、***状囊腺癌、支气管肺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌和***状腺癌(对于这些疾病，请参见，Fishman等人，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia和Murphy等人，1997，Informed Decisions ：The Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A.，Inc.，美国)。
因此，本发明的方法和组合物也适用于治疗或预防各种癌症或其它异常性增生疾病，其包括(但不限于)下述疾病：癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺和皮肤癌；包括鳞状上皮细胞癌；淋巴***的造血细胞肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、波杰特淋巴瘤；骨髓***的造血细胞肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞性白血病；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、***瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和外周神经***的肿瘤，包括星形细胞瘤、多发性神经胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘膜瘤；源于实体和血液的肿瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、及骨肉瘤；及其它肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、***瘤、甲状腺卵泡癌和畸胎瘤。可以预期，因细胞凋亡异常引起的癌症也可用本发明的方法和组合物治疗。这种癌症包括但不限于滤泡性淋巴瘤，具有p53突变的癌，乳腺、***和卵巢的与激素相关的肿瘤，以及癌前病变，如家族性大肠息肉症以及骨髓增生异常综合征。在特定实施方案中，治疗或预防卵巢、膀胱、乳腺、结肠、肺、皮肤、胰腺、肾或子宫中的恶性或增生异常(如组织化生和发育异常)、或高增生紊乱。在其它特定实施方案中，治疗或预防肉瘤、黑色素瘤或白血病。
在特定实施方案中，本发明提供的方法和组合物也用于治疗、预防或控制各种类型的淋巴瘤(即，在网状内皮和淋巴***中产生的一组异质肿瘤)，如非何杰金淋巴瘤(NHL)(即，免疫***的各部分中(包括***、骨髓、脾、肝和胃肠道)的淋巴细胞的恶性单克隆增殖)。杂芳基化合物用于治疗或预防的NHL，其包括但不仅限于套细胞淋巴瘤、MCL、中分化淋巴细胞淋巴瘤、中间淋巴细胞淋巴瘤、ILL、弥漫性低分化淋巴细胞淋巴瘤、PDL、滤泡中心样淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤、DSCCL、滤泡性淋巴瘤以及可以在显微镜下看到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥漫性、母细胞性和套区淋巴瘤)。
在另一实施方案中，本发明提供的方法和组合物也用于给药至有骨髓移植需要的患者以治疗恶性疾病(例如，患有急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征(“白血病前期”)、单体7综合征、非何杰金淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或其它实体瘤的患者)、有骨髓移植需要的患者以治疗非恶性疾病(例如，患有血液性紊乱、先天性免疫缺失、粘多糖病、脂肪代谢障碍、骨质疏松症、郎格罕细胞组织细胞增生症、Lesch-Nyhan综合征或糖原贮积病)、接受化疗或放射治疗的患者、准备接受化疗或放射治疗的患者和曾经接受过化疗或放射治疗的患者。
在另一实施方案中，本发明提供的方法用于治疗骨髓增生性疾病或骨髓增生异常综合征，包括向有这种需要的患者施用有效量的杂芳基化合物或其组合物。在某些实施方案中，骨髓增生性紊乱是真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；慢性骨髓性白血病；急性或慢性粒细胞白血病；急性或慢性骨髓单核细胞性白血病；骨髓纤维性红细胞白血病；或特发性骨髓化生。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗对其它激酶抑制剂(如甲磺酸伊马替尼(STI-571或GleevecTM)治疗)有耐药性的癌症或肿瘤的方法，其包括向有这种需要的患者施用有效量的杂芳基化合物或其组合物。在特定实施方案中，本发明提供用于治疗白血病的方法，其包括但不限于对甲磺酸伊马替尼(STI-571或GleevecTM)治疗有耐药性的胃肠道间质瘤(GIST)、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，包括向有这种需要的患者施用有效量的杂芳基化合物或其组合物。
在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防与IKK-2、mTOR、PI3K、SYK或TYK2的抑制相关的疾病或紊乱的方法。通过抑制IKK-2、mTOR、PI3K、SYK或TYK2可治疗或可预防的特定疾病包括但不限于类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎、骨关节炎；痛风；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病；囊性纤维化；炎性肠病；肠易激综合征；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病；亨廷顿氏病；胃炎；返流性食管炎；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化症；红斑狼疮；II型糖尿病；肥胖症；动脉粥样硬化；血管成形术后的再狭窄；左室肥厚；心肌梗死；中风；心、肺、肠、肾、肝、胰、脾和脑的缺血性损伤；急性或慢性器官移植排斥反应；移植用的器官保存；器官功能衰竭或肢体缺失(例如，包括但不限于缺血再灌注损伤、创伤、严重人身伤害、车祸、挤压伤或移植失败所导致的)；移植物抗宿主病；内毒素休克；多器官功能衰竭；牛皮癣；火、化学品或辐射导致的烧伤；湿疹；皮炎；植皮；缺血；与手术或外伤相关的缺血(例如，车祸、枪伤或肢体挤压)；癫痫；阿尔茨海默氏病；帕金森病；对细菌或病毒感染的免疫反应；恶病质；血管生成和增生疾病；实体瘤；和各种组织的癌症，如结肠、直肠、***、肝、肺、支气管、胰、脑、头部、颈部、胃、皮肤、肾脏、子宫、血液、喉、食道、口、咽、膀胱、卵巢或子宫的癌症。
在具体的实施方案中，本发明提供治疗或预防白血病的方法(即，造血组织的恶性肿瘤)，包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性髓母细胞白血病。白血病对于常规治疗可能复发、难治或抵抗。术语“复发”是指在治疗后白血病缓解的患者在白血病细胞重新出现在骨髓中并且正常血细胞减少的情况。术语“难治或抵抗”是指即使在强化治疗后患者在骨髓中仍有残留的白血病细胞的情况。
各种类型的癌症记载在于2002年5月17日提交的美国临时申请号60/380,842中，在此将其全部内容引入本发明作为参考(参见，例如，Section 2.2.Types ofCancers)。具体的癌症包括但不限于白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病和急性粒细胞白血病；进展期恶性肿瘤、淀粉样病变、成神经细胞瘤、脑(脊)膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、不良预后的恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、退行性星形细胞瘤、退行性少突胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波奇肉瘤、核型急性髓母细胞性白血病、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、***状浆液癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤脉管炎、朗格汉氏细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性***癌、可切除的高风险软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖型***癌、雄激素依赖型IV期非转移性***癌、激素不敏感性***癌、化疗补敏感性***、***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。在一实施方案中，癌症是原发性或转移性的。在另一实施方案中，癌症对化疗或放疗是复发、难治或抵抗的；特别是沙利度胺难治性的。
此外，本发明提供治疗之前已经治疗过癌症但对标准疗法不产生应答的患者以及之前未被治疗的患者的方法。此外，本发明提供与患者年龄无关的治疗患者的方法，尽管一些癌症在某些年龄组更为常见。此外，本发明还提供治疗已经尝试过手术治疗癌症的患者以及未进行过手术的患者的方法。因为癌症患者的临床表现多样并且临床结果不同，因此对患者的治疗可能会随他/她的预后有所不同。熟练的医生不需要过度地实验即能够容易地确定特定可有效地用于治疗个体癌症患者的辅助药剂、手术类型以及非药物基标准治疗的类型。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防与PI3Kα、PI3β、PI3Kδ、Aurora、Abl、KDR、MLK1、CaMKIV、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX或DNA-PK的抑制相关的疾病或紊乱(例如，癌症或肿瘤)的方法。
在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防与mTOR的抑制相关的疾病或紊乱的方法，包括但不限于由PTEN(染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)、TSC1(结节性硬化症1)、TSC2(结节性硬化症2)、NF1(神经纤维素1)、AMPK(AMP-依赖性蛋白激酶STK11、丝氨酸/苏氨酸激酶11)和LKB1中的遗传缺陷直接或间接造成的肿瘤综合征。尽管不限于理论，但认为，与这些蛋白相关的遗传缺陷导致mTOR通路的过度活化。通过抑制mTOR通路可治疗或可预防的特定疾病包括但不限于：Cowden病、Cowden综合征、Cowden样综合征、Bannayan-Zonana综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Lhermitte-Duclos疾病、子宫内膜癌、***癌和恶性黑色素瘤、结节性硬化复合症、***平滑肌瘤病、神经纤维瘤病1、家族性肥厚型心肌病、Peutz-jeghers综合征、肾细胞癌和多囊肾病。
在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防与激酶的调节例如抑制相关的疾病或紊乱的方法，所述激酶包括但不限于酪氨酸-蛋白激酶(ZAP-70)、蛋白酪氨酸激酶2β(PYK2)、粘着斑激酶1(FAK)、B淋巴细胞激酶(BLK)、造血细胞激酶(HCK)、v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒相关的致癌基因同源物(LYN)、T细胞特异性蛋白-酪氨酸激酶(LCK)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(YES)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(SRC)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FYN)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FGR)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FER)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FES)、C-SRC激酶、蛋白-酪氨酸激酶(CYL)、酪氨酸-蛋白激酶(CSK)、巨核细胞相关的酪氨酸-蛋白激酶(CTK)、酪氨酸-蛋白激酶受体(EPH)、Ephrin型-A受体1、Ephrin型-A受体4(EPHA4)、Ephrin B型受体3(EPHB3)、Ephrin型-A受体8(EPHA8)、神经营养的酪氨酸激酶受体1型(NTRK1)、蛋白-酪氨酸激酶(PTK2)、syk-相关的酪氨酸激酶(SRK)、蛋白酪氨酸激酶(CTK)、tyro3蛋白酪氨酸激酶(TYRO3)、Bruton无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(BTK)、白细胞酪氨酸激酶(LTK)、蛋白-酪氨酸激酶(SYK)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、tek酪氨酸激酶(TEK)、elk-相关的酪氨酸激酶(ERK)、具有免疫球蛋白和egf因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE)、蛋白酪氨酸激酶(TKF)、神经营养的酪氨酸激酶受体3型(NTRK3)、混合谱系蛋白激酶-3(MLK3)、蛋白激酶丝裂原-活化的4(PRKM4)、蛋白激酶丝裂原-活化的1(PRKM1)、蛋白酪氨酸激酶(PTK7)、蛋白酪氨酸激酶(EEK)、minibrain(果蝇)同源物(MNBH)、骨髓激酶x-链(BMX)、eph样酪氨酸激酶1(ETK)、巨噬细胞刺激1受体(MST1R)、btk-相关的蛋白135kd淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、成纤维细胞生长因子受体-2(FGFR2)、蛋白酪氨酸激酶-3(TYK3)、蛋白酪氨酸激酶(TXK)、tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)、蛋白酪氨酸激酶-2(TYK2)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体1(EPLG1)、t-细胞酪氨酸激酶(EMT)、eph酪氨酸激酶1(EPHT1)、透明带受体酪氨酸激酶95kd(ZRK)、蛋白激酶丝裂原-活化的激酶1(PRKMK1)、eph酪氨酸激酶3(EPHT3)、生长抑制特异性基因-6(GAS6)、激酶***结构域受体(KDR)、axl受体酪氨酸激酶(AXL)、成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)、v-erb-b2禽幼红细胞白血病病毒致癌基因同源物2(ERBB2)、fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、神经上皮酪氨酸激酶(NEP)、神经营养酪氨酸激酶受体-相关的3(NTRKR3)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体5(EPLG5)、神经营养酪氨酸激酶受体2型(NTRK2)、受体样酪氨酸激酶(RYK)、酪氨酸激酶、b-淋巴细胞特异的(BLK)、eph酪氨酸激酶2(EPHT2)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体2(EPLG2)、糖原贮积病VIII eph-相关的受体酪氨酸激酶配体7(EPLG7)、janus激酶1(JAK1)、fms-相关的酪氨酸激酶-1(FLT1)、蛋白激酶cAMP依赖的调控性I型α(PRKAR1A)、wee-1酪氨酸激酶(WEE1)、eph样酪氨酸激酶2(ETK2)、受体酪氨酸激酶麝香胰岛素受体(INSR)、janus激酶3(JAK3)、fms-相关的酪氨酸激酶-3配体蛋白激酶c，β1(PRKCB1)、酪氨酸激酶型细胞表面受体(HER3)、janus激酶2(JAK2)、lim结构域激酶1(LIMK1)、双特异性磷酸酶1(DUSP1)、造血细胞激酶(HCK)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白η多肽(YWHAH)、ret原癌基因(RET)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白ζ多肽(YWHAZ)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白β多肽(YWHAB)、肝癌细胞跨膜蛋白激酶(HTK)、map激酶6、磷酸肌醇3-激酶催化的α多肽(PIK3CA)、细胞周期素-依赖性激酶抑制剂3(CDKN3)、二酰基甘油激酶δ130kd蛋白-酪氨酸磷酸酶非受体13型(PTPN13)、阿拜尔森鼠白血病病毒致癌基因同源物1(ABL1)、二酰基甘油激酶α(DAGK1)、粘着斑激酶2、上皮盘状结构域受体1(EDDR1)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、磷脂酰肌醇3-激酶催化的γ多肽(PIK3CG)、磷脂酰肌醇3-激酶调控性亚基(PIK3R1)、eph同源激酶-1(EHK1)、v-kit hardy-zuckerman 4猫科肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)、成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)、血管内皮生长因子c(VEGFC)、表皮生长因子受体(EGFR)、致癌基因(TRK)、生长因子受体-结合蛋白-7(GRB7)、ras p21蛋白活化剂(RASA2)、met原癌基因(MET)、src样适配子(SLA)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、血小板衍生的生长因子受体β(PDGFRB)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控的激酶2(DYRK2)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控的激酶3(DYRK3)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控的激酶4(DYRK4)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控的激酶1A(DYRK1A)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调控的激酶1B(DYRK1B)、CDC样激酶1(CLK1)、蛋白酪氨酸激酶STY、CDC样激酶4(CLK4)、CDC样激酶2(CLK2)或CDC样激酶3(CLK3)。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防与调节例如抑制丝氨酸/苏氨酸激酶或相关分子相关的疾病或紊乱的方法，所述丝氨酸/苏氨酸激酶或相关分子包括但不限于：Akt/蛋白激酶B、蛋白激酶A(PKA)、CK2、细胞周期素-依赖性激酶7(CDK7)、rac丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶n(PKN)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2(STK2)、拉链蛋白激酶(ZPK)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、Bruton无丙种球蛋白血症的酪氨酸激酶(BTK)、X连锁的mkn28激酶蛋白激酶(PRKX)、elk-相关的酪氨酸激酶(ERK)、核糖体蛋白s6激酶90kd多肽3(RPS6KA3)、糖原贮积疾病VIII死亡相关的蛋白激酶1(DAPK1)、pctaire蛋白激酶1(PCTK1)、蛋白激酶干扰素诱导的双链rna(PRKR)、活化素a受体II型样激酶1(ACVRLK1)、蛋白激酶cAMP依赖性催化的α(PRKACA)、Y连锁的蛋白激酶(PRKY)、G蛋白-偶联的受体激酶2(GPRK21)、蛋白激酶c的θ型(PRKCQ)、lim结构域激酶1(LIMK1)、磷酸甘油酯激酶1(PGK1)、lim结构域激酶2(LIMK2)、c-jun激酶活化素a受体II型样激酶2(ACVRLK2)、janus激酶1(JAK1)、elk1motif激酶(EMK1)、雄性生殖细胞相关的激酶(MAK)、酪蛋白激酶2的α-初亚单位(CSNK2A2)、酪蛋白激酶2的β多肽(CSNK2B)、酪蛋白激酶2的α的1多肽(CSNK2A1)、ret原癌基因(RET)、造血祖细胞激酶1、保守的螺旋-环-螺旋泛在激酶(CHUK)、酪蛋白激酶1的δ(CSNK1D)、酪蛋白激酶1epsilon(CSNK1E)、v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1(AKT1)、肿瘤蛋白p53(TP53)、蛋白磷酸酶1的调控性(抑制剂)亚单元2(PPP 1R2)、致癌基因pim-1(PIM1)、转化生长因子-β受体II型(TGFBR2)、转化生长因子-β受体I型(TGFBR1)、v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物b 1(BRAF)、骨形态发生受体II型(BMPR2)、v-raf小鼠肉瘤3611病毒致癌基因同源物1(ARAF 1)、v-raf小鼠肉瘤3611病毒致癌基因同源物2(ARAF2)、蛋白激酶C(PKC)、v-kit hardy-zuckerman 4猫科肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)、或c-KIT受体(KITR)。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防与MAP激酶的调节例如抑制相关的疾病或紊乱的方法，所述MAP激酶包括但不限于：丝裂原-活化的蛋白激酶3(MAPK3)、p44erk1、p44mapk、丝裂原-活化的蛋白激酶3(MAP激酶3；p44)、ERK1、PRKM3、P44ERK1、P44MAPK、丝裂原-活化的蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原-活化的蛋白激酶激酶1(MEK1)、MAP2K1蛋白酪氨酸激酶ERK2、丝裂原-活化的蛋白激酶2、细胞外信号-调控的激酶2、蛋白酪氨酸激酶ERK2、丝裂原-活化的蛋白激酶2、细胞外信号-调控的激酶2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、ERT1、MAPK2、PRKM1、PRKM2、P42MAPK、p41mapk、丝裂原-活化的蛋白激酶7(MAPK7)、BMK1激酶、细胞外信号-调控的激酶5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo样激酶(NLK)、小鼠nemo样激酶的可能直系同源的丝裂原-活化的蛋白激酶8(MAPK8)、蛋白激酶JNK1、JNK1β蛋白激酶、JNK1α蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶1、应力-活化的蛋白激酶JNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、JNK1A2、JNK21B1/2、丝裂原-活化的蛋白激酶10(MAPK10)、c-Jun激酶3、JNK3α蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶3、应力-活化的蛋白激酶JNK3、应力-活化的蛋白激酶β、丝裂原-活化的蛋白激酶9(MAPK9)、MAP激酶9、c-Jun激酶2、c-Jun N-末端激酶2、应力-活化的蛋白激酶JNK2、JNK2、JNK2A、JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2BETA、p54aSAPK、JNK2ALPHA、丝裂原-活化的蛋白激酶14(MAPK14)、p38MAP激酶、MAP激酶Mxi2、Csaids结合蛋白、MAX-相互作用蛋白2、应力-活化的蛋白激酶2A、p38丝裂原活化蛋白激酶、细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白、RK、p38、EXIP、Mxi2、CSBP1、CSBP2、CSPB1、PRKM14、PRKM15、SAPK2A、p38ALPHA、丝裂原-活化的蛋白激酶11(MAPK11)、应力-活化的蛋白激酶-2、应力-活化的蛋白激酶-2b、丝裂原-活化的蛋白激酶p38-2、丝裂原-活化的蛋白激酶p38β、P38B、SAPK2、p38-2、PRKM11、SAPK2B、p38β、P38BETA2、丝裂原-活化的蛋白激酶13(MAPK13)、应力-活化的蛋白激酶4、丝裂原-活化的蛋白激酶p38δ、SAPK4、PRKM13、p38δ、丝裂原-活化的蛋白激酶12(MAPK12)、p38γ、应力-活化的蛋白激酶3、丝裂原-活化的蛋白激酶3、ERK3、ERK6、SAPK3、PRKM12、SAPK-3、P38γ、丝裂原-活化的蛋白激酶6(MAPK6)、MAP激酶异构体p97、丝裂原-活化的5蛋白激酶、丝裂原-活化的6蛋白激酶、细胞外信号-调控的激酶3、细胞外信号-调控的激酶、p97、ERK3、PRKM6、p97MAPK、丝裂原-活化的蛋白激酶4(MAPK4)、Erk3-相关的蛋白激酶、丝裂原-活化的4蛋白激酶(MAP激酶4；p63)、PRKM4、p63MAPK、ERK3-相关的或细胞外信号-调控的激酶8(ERK7)。
在本发明所述的方法和组合物中，可将杂芳基化合物与其它药理学上的活性化合物(“第二种活性剂”)联合使用。据认为，在特定类型疾病或紊乱以及与所述疾病或紊乱相关的病症和症状的治疗中，某些联合可发挥协同作用。杂芳基化合物还可以减轻与某些第二种活性剂有关的副作用，反之亦然。
在本发明的方法和组合物中可以使用一种或多种第二种活性成分或活性剂。第二种活性剂可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的例子包括但不限于：造血生长因子、细胞因子、以及单克隆和多克隆抗体。活性剂的具体例子是：抗-CD40单克隆抗体(例如，SGN-40)；组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如，SAHA和LAQ 824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如，17-AAG)；***-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如，吉非替尼和埃洛替尼盐酸)；HER-2抗体(例如，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(例如，贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂，SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如，PHA-665752)；单克隆抗体(例如，利妥昔单抗托西莫单抗依决洛单抗和G250)；和抗-TNF-α抗体。小分子活性剂的例子包括但不限于小分子抗癌剂和抗生素(例如，克拉霉素)。
可与杂芳基化合物组合的具体第二种活性化合物随待治疗、预防或控制的具体指征而变化。
例如，为治疗、预防或控制癌症，第二种活性剂包括但不限于：semaxanib；环胞霉素；依那西普；强力霉素；bortezomib；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；达卡巴仁(decarbazine)；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸盐雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠(tecogalan Sodium)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
其它第二种活性剂包括但不限于：20-epi-1，25二羟基维生素D3，5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、阿柔比星、酰基富烯、adecypenol、阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、阿雌莫司汀、amidox、阿米福汀、氨基乙酰丙酸酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素，***癌、抗***、抗瘤酮类、反义寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐、细胞凋亡基因调节剂、细胞凋亡调整剂、无瞟呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司琼、阿扎霉素、氮胸腺嘧啶、浆果赤霉素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢扑酚、苯甲酰基星型包菌素、β内酰胺衍生物、β-alethine、β-clamycin B、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双氮丙啶基精胺、双奈法德、bistratene A、比折来新、breflate、溴匹立明、布度钛、丁基亚矾胺、卡泊三醇、钙磷酸蛋白C、喜树碱衍生物、卡培他滨、甲酰胺-氨基-***、羧酰胺***、CaRest M3、CARN 700、源自软骨的抑制剂、卡折来新、干酪素激酶抑制剂(ICOS)、果树精胺、天蚕抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯喹喔啉磺胺药物、西卡前列素、顺式卟啉、克拉屈滨、克拉霉素、克罗米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、康布瑞塔卡汀A4、康布瑞塔卡汀类似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、自念珠藻环肽8、自念珠藻环肽A衍生物、curacin A、环戊蒽醌、环铂、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、细胞溶解因子、cytostatin、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、地洛瑞林、***、右异环磷酰胺、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、代代宁B、didox、二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞啶、二氢紫杉醇，9-、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、多西他赛、二十二烷醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈***酚、duocarmycin SA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、***激动剂、***拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷磷酸盐、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟达拉滨、盐酸氟代柔红霉素、福酚美克、福美斯坦、福司曲星、福莫司汀、德卟啉钆、硝酸镓、加洛他滨、加尼瑞克、白明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、hepsulfam、heregulin、六甲撑二乙酰胺、金丝桃素、伊班膦酸、伊达比星、艾多昔芬、伊决孟酮、伊莫福新、伊洛马司他、imatinib咪喹莫特、免疫刺激肽、类胰岛素生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘代多柔比星、药薯，4-、伊罗普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、j asplakinolide、kahalalide F、层状素-N三醋酸基的、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、硫酸蘑菇多糖、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因素、白细胞α干扰素、亮丙瑞林+***+***、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、lissoclinamide 7、洛铂、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛索立宾、勒托替康、德卟啉镥、lysofylline、溶解肽、美坦辛、mannostatin A、马立马司他、马索罗酚、maspin、基因溶解因子抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、麦尔巴隆、美替瑞林、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉司亭、Erbitux，人绒毛***、单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk、莫哌达醇、氮芥抗癌剂、印度洋海绵B、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-乙酰基地那林、N-替代苯甲脒、那法瑞林、nagrestip、纳洛酮+戊唑辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈达铂、奈莫柔比星、奈立膦酸、里奴内酰胺、nisamycin、氮氧化物调节剂、硝基氧抗氧化物、nitrullyn、oblimersenO6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽、okicenone、寡核苷酸、奥纳司酮、恩丹西酮、恩丹西酮、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥沙利铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰根霉素、帕米膦酸、人参三醇、帕诺米芬、副细菌素(parabactin)、帕折普汀、培门冬酶、培得星(peldesine)、戊聚糖聚硫酸钠、喷司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、芥子醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制剂、溶链菌素、盐酸匹鲁卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、血浆酶原活化抑制剂、合成铂、铂化合物、合成铂-三胺、卟非姆钠、泊非霉素、强的松、丙基二-吖啶酮、***素J2、蛋白解体抑制剂、蛋白A基免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、吡唑并吖啶、吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物、raf拮抗剂、雷替曲塞、雷莫司琼、ras法尼基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基瑞替普汀、依替膦酸钠铼Re 186、根霉素、核酶、RII视黄酰胺、罗谷亚胺、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi1模拟药、司莫司汀、老化衍生的抑制剂1、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、西佐喃、索布佐生、硼卡钠、苯基乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、索纳明、斯帕福斯酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、天然物质海绵素1、角鲨胺、stipiamide、基质溶解酶抑制剂、sulfinosine、超活性血管活性的肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、入氢吲嗪三醇、他莫司汀、它莫西芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、替可加兰钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯癸烷氧化物、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、促胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、甲状腺刺激性激素、初乙基卟啉锡、替拉扎明、二茂钛二氧化物、topsentin、托瑞米芬、托瑞米芬、转换抑制剂、维A酸、三乙酰基尿苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、乌苯美司、尿生殖窦性的生长抑制性因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽、variolin B、维拉雷琐、veramine、verdins、维替泊芬、长春瑞宾、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎诺特隆、折尼铂、亚苄维C、及净司他丁斯酯。
具体的第二种活性剂包括但不限于：2-甲氧基***、telomestatin、多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡引导剂(例如，TRAIL)、硼替佐米(bortezomib)、史塔汀、司马沙尼(semaxanib)、环胞霉素、依那西普、强力霉素、硼替佐米、oblimersen英利昔单抗(remicade)、多西他奇、塞来昔布、美法仑、***甾族化合物、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、紫杉酚、多西他赛、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxe紫杉酚、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、帕米膦酸(palmitronate)、甲红霉素(biaxin)、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠舒林酸和依托泊苷。
相似地，根据待治疗、预防或控制的指征，具体第二种活性剂的例子可以在以下文献中找到，在此引入所有这些文献的全部内容作为参考：美国专利号6,281,230和5,635,517；美国专利申请号10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189；以及美国临时专利申请号60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870和60/533,862。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于用于治疗或预防疼痛的常规治疗剂，如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、***、其它***、NMDA拮抗剂和例如在Physician′s Desk Reference 2003中的其它治疗剂。具体例子包括但不限于乙酰水杨酸塞来昔布 ***、加巴喷丁苯妥英卡马西平奥卡西平丙戊酸硫酸***、氢***酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿伦膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、氯压定溴苄胺、凯耳讷、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林阿米替林丙咪嗪多虑平氯米帕明氟西汀舍曲林萘法唑酮文拉法辛曲唑酮安非他酮美西律、硝苯地平、心得安、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、***、美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：甾族化合物、光敏剂、整合素、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、***素、抗生素、植物***、抗炎化合物和血管生成抑制化合物或其组合。具体例子包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、tin etiopurpurin、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯类药物、甲硝唑(美国专利号6,218,369和6,015,803)、染料木素黄酮、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、黄豆甙元、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、6’-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、6’-O-Mal黄豆黄苷、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素及其混合物(美国专利6,001,368)、曲安奈德(triamcinolone acetomide)、***(美国专利5,770,589)、沙利度胺、谷胱甘肽(美国专利5,632,984)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、源自脑的神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。在此引入上述文献的全部内容作为参考。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：角质分离剂、类维生素A、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素或免疫调节剂。具体例子包括但不限于5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、异维甲酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、维甲酸和胶原如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、真皮胶原(Dermalogen)、人造真皮(AlloDerm)、Fascia、Cymetra、Autologen、Zyderm、Zyplast、Resoplast和Isolagen。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、环***素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、降脂剂、血栓素抑制剂及其它已知的降低肺动脉压的治疗剂。具体例子包括但不限于：华法令利尿剂、强心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张剂如环***素(例如，***素I2(PGI2)、依前列醇曲前列尼尔一氧化氮(NO)、波生坦氨氯地平、依前列醇曲前列尼尔环***素、他达那非辛伐他汀奥马曲拉依贝沙坦普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：蒽环霉素、铂、烷化剂、oblimersen顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀(gliadel)、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、紫杉特尔(taxotere)、依立替康、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、甲红霉素(biaxin)、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻替派、四环素和吉西他滨。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：氯喹、奎宁、奎纳定、息疟定、磺胺嘧啶、强力霉素、氯林可霉素、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、羟基氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、戊烷脒、美拉胂醇、硝呋替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如，sodiumstiboglucuronate)、干扰素γ、伊曲康唑、死前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(血清)、甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异噁唑。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：抗生素(治疗型或预防型)，例如但不限于氨比西林、四环素、盘尼西林、头孢菌素、链霉素、卡那徽素、和红霉素；抗病毒制剂，例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药物，例如但不限于左旋咪唑和异丙肌苷；生物制品，例如但不限于丙种球蛋白、转移因子、白介素和干扰素；激素，例如但不限于胸腺制剂；及其它免疫试剂，例如但不限于B细胞刺激因子(例如，BAFF/BlyS)、细胞因子(例如，IL-2、IL-4、和IL-5)、生长因子(例如，TGF-α)、抗体(例如，抗-CD40和IgM)、含有未甲基化的CpG motifs的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、***、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或盐酸金刚烷胺糖浆(Symmetrel)；MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明及地美溴铵；抗炎药，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素；和止吐药，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、***隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢***醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、血栓溶解药、抗血小板剂、安定药、抗抑郁剂、苯二氮平、丁螺环酮、金刚烷胺和CNS损伤/损害和相关综合征患者中所用的其它公知或常规药剂。具体例子包括但不限于：甾族化合物(例如，糖皮质激素，例如但不限于甲基强的松龙、***和倍他米松)；抗炎药，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆；cAMP类似物，包括但不限于db-cAMP；包括哌醋甲酯药物的试剂，包括1-苏式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯、dl-苏式哌醋甲酯、1-赤式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯、dl-赤式哌醋甲酯及其混合物；和利尿剂，例如但不限于甘露醇、利尿磺胺、甘油和尿素。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、抗癫痫药(加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、levitiracetam、托吡酯)、抗心律失常药、钠通道阻断剂、选择性炎性介导抑制剂、阿片类药或组合药及其它用于睡眠治疗的已知或常规药物。具体例子包括但不限于加巴喷丁(Neurontin)、氧可酮、***、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、***、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)、盐酸金刚烷胺糖浆(Symmetrel)、异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、地美溴铵、塞来昔布、萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松及其它糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、***隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢***醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
第二种活性剂的其它例子包括但不限于：白介素、诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利5,800,819)；Gardos通道拮抗剂，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；甲磺酸去铁胺；蛋白C；和输血或血液替代品，如HemospanTM或HemospanTM PS(Sangart)。
可以通过相同或不同的施用途径向患者同时或顺序地施用杂芳基化合物和第二种活性剂。对于具体的活性剂来说，所使用的具体施用途径是否适宜取决于活性剂自身(例如是否能口服施用且在进入血液之前没有分解)和所治疗的疾病。本发明的化合物的优选施用途径是口服。本发明的第二种活性剂或活性成分的优选施用途径对本领域技术人员来说是已知的，例如参见Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一实施方案中，以约1～约1000mg、约5～约500mg、约10～约350mg、或约50～约200mg的量一天一次或一天两次由静脉内或皮下施用第二种活性剂。第二种活性剂的具体量取决于所使用的具体活性剂、所治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及杂芳基化合物和任何任选地同时给予患者的其它活性剂的量。
本发明还提供减少、治疗和/或预防与常规治疗相关的副作用或不希望作用的方法，所述常规治疗包括但不限于：手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗以及免疫治疗。杂芳基化合物及其它活性成分可在与常规治疗相关的副作用发生前、期间或以后给予患者。
4.5药物组合物和施用途径
杂芳基化合物可以以常规制剂形式口服或胃肠外向患者施用，所述剂型例如为胶囊剂、微胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂。可以通过常用方法来制备合适的剂型，使用常规的有机或无机添加剂，例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘结剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、***树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟基丙基淀粉、低取代的羟基丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉末)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、酸式亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟基丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)、以及底蜡(例如，椰子油、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中杂芳基化合物的有效量可以为产生所需效果的水平；例如口服和胃肠外施用的单位剂量中含有约0.005mg/kg患者体重～约10mg/kg患者体重的杂芳基化合物。
给患者施用的杂芳基化合物的剂量可在很大范围内变化，并且与临床医师的判断有关。通常，可以一天向患者施用1-4次杂芳基化合物，剂量为约0.005mg/kg患者体重～约10mg/kg患者体重，但是上述剂量可以根据患者的年龄、体重和医学病症以及施用类型作适当调整。在一实施方案中，剂量为约0.01mg/kg患者体重～约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重～约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重～约0.75mg/kg患者体重、或约0.25mg/kg患者体重～约0.5mg/kg患者体重。在一实施方案中，每天施用一剂。在任何情况下，杂芳基化合物的施用量将取决于诸如活性成分的溶解性、所用的制剂和施用途径等因素。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括向有这种需要的患者施用约0.375mg/天～约750mg/天、约0.75mg/天～约375mg/天、约3.75mg/天～约75mg/天、约7.5mg/天～约55mg/天或约18mg/天～约37mg/天的杂芳基化合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括向有这种需要的患者施用约1mg/天～约1200mg/天、约10mg/天～约1200mg/天、约100mg/天～约1200mg/天、约400mg/天～约1200mg/天，约600mg/天～约1200mg/天、约400mg/天～约800mg/天或约600mg/天～约800mg/天的杂芳基化合物。在特定实施方案中，本发明公开的方法包括向有这种需要的患者施用400mg/天、600mg/天或800mg/天的杂芳基化合物。
在另一实施方案中，本发明提供包含约1mg～200mg、约35mg～约1400mg、约125mg～约1000mg、约250mg～约1000mg或约500mg～约1000mg的杂芳基化合物的单位剂型。
在特定实施方案中，本发明提供包含约100mg或400mg的杂芳基化合物的单位剂型。
在另一实施方案中，本发明提供包含1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的杂芳基化合物的单位剂型。
杂芳基化合物可以每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在特定实施方案中，600mg或更少的剂量作为每日一次的剂量施用，超过600mg的剂量以等于日总剂量的一半的量每日施用两次。
出于方便，杂芳基化合物可以口服施用。在一实施方案中，当口服施用时，吃饭时用水服用杂芳基化合物。在另一实施方案中，杂芳基化合物被分散在水或果汁(例如，苹果汁和桔子汁)中，并作为混悬液口服施用。
杂芳基化合物也可以通过皮内、肌肉内、腹膜内、透皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、***内、经皮、直肠、粘膜、吸入或局部用于耳、鼻、眼或皮肤来施用。给药方式由临床医生判断，并可以部分地取决于医疗病症的部位。
在一实施方案中，本发明提供含有杂芳基化合物但没有其它的载体、赋形剂或运载体的胶囊。
在另一实施方案中，本发明提供含有有效量的杂芳基化合物和药学上可接受的载体或运载体的组合物，其中药学上可接受的载体或运载体可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一实施方案中，组合物是药物组合物。
组合物可以为片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、肠胃外溶液剂、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。配制的组合物可以在剂量单位中含有日剂量或者合适的部分日剂量，它可以为单一的片剂或胶囊剂或合适体积的液体。在一实施方案中，可以从水溶性盐(例如盐酸盐)制备溶液剂。通常，所有的组合物均根据药物化学中的已知方法来制备。可以通过将杂芳基化合物与合适的载体或稀释剂混合，然后在胶囊中填装合适量的混合物来制备胶囊剂。常用的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，例如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(例如，果糖、甘露醇和蔗糖)、谷类面粉以及类似的可食用粉末。
可以通过直接压缩、湿制粒法或干制粒法来制备片剂。它们的制剂通常包含稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高龄土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐，例如氯化钠和粉状糖。也可使用粉状纤维素衍生物。在一实施方案中，药物组合物不含乳糖。典型的片剂粘结剂是诸如淀粉、明胶和糖(例如，乳糖、果糖、葡萄糖等)物质。也可用天然和合成的树胶，包括***胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘结剂。
润滑剂可能是片剂剂型中所必须的，其用于防止片剂和冲压机粘附冲模。润滑剂可以选自光滑的固体，如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化的植物油。片剂崩解剂是在润湿后膨胀使片剂破碎并释放出化合物的物质。其包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体而言，可以使用玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以用糖作为调味剂和密封剂来包衣，或者为改善片剂的溶解性，用薄膜形成性保护剂包衣。组合物还可以配制为可咀嚼片剂，例如通过在制剂中使用诸如甘露醇等物质。
当需要将杂芳基化合物以栓施用时，可以使用典型的基料。椰子油是传统的栓剂基料，可以通过加入蜡略微提高其熔点而改进。广泛使用水溶性栓剂基料，特别是不同分子量的聚乙二醇。
杂芳基化合物的作用可以通过合适的制剂延迟或延长。例如，可以制备杂芳基化合物的缓慢溶解性小丸并掺入到片剂或胶囊剂中，或者作为缓慢释放的可植入装置。所述技术还包括制备几种不同溶出速率的小丸，并用小丸的混合物填装胶囊。片剂或胶囊剂可以用在可预知时间段内能耐受分解的薄膜包衣。通过将杂芳基化合物溶解或悬浮于可使其在血清中缓慢分散的油性或乳化运载体中，甚至胃肠外制剂也可被制成长效制剂。
5.实施例
以下实施例用于说明，而不是限制。
5.1合成实施例
一般步骤A在圆底烧瓶中，将2，3-二氨基顺丁烯二腈溶解在乙腈中，在室温下搅拌。加入所需的异氰酸酯，反应物在室温下搅拌过夜。过滤收集得到的产物，用少量乙腈洗涤，然后用***洗涤。滤出物在60℃下高真空干燥过夜，得到所需要的脲。
一般步骤B将原料脲溶解在甲醇中，在室温下搅拌，直到均匀。相继加入所需的醛和三乙胺。反应溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用乙腈和***洗涤，得到目标产物。
一般步骤C在圆底烧瓶中，将2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯溶解在四氢呋喃中，在室温下搅拌。在-78℃下惰性气氛中将所需的胺加到反应体系中。然后在几分钟内滴加二异丙基乙基胺。搅拌反应物过夜。减压浓缩得到的产物，使用适宜的色谱技术纯化。
一般步骤D将取代的5-硝基嘧啶和氯化锡(II)二水合物溶解在乙醇和DMF的混合物中。将反应混合物搅拌24～48小时。减压浓缩所得到的非均相混合物，用乙酸乙酯研磨，得到生成的产物。
一般步骤D2混合取代的5-硝基嘧啶、乙酸和铁(单质)，并加热到65℃。通过薄层色谱监控反应混合物。减压浓缩所得到的非均相混合物，在乙酸乙酯和碳酸钾水溶液之间分配。用硫酸镁干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物。
一般步骤E将取代的5-氨基嘧啶、硼酸、磷酸钾、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦和醋酸钯(II)加入微波烧瓶中的四氢呋喃和水中。反应混合物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于120℃下加热30分钟。过滤反应混合物，减压除去溶剂。使用适宜的色谱技术纯化粗品。用碳酸钾(饱和水溶液)中和含有产物的馏分，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，得到标题化合物。
一般步骤F将二胺溶解在二氯甲烷中，加入1，1′-羰基二咪唑。将反应混合物加热回流2～48小时或使用Biotage Emrys Optimizer微波反应器在120℃下加热30分钟。减压除去溶剂，通过适宜的色谱技术纯化粗品，得到标题化合物。
一般步骤G将所需的羧酸酯溶液加到无水甲醇中，并冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，并逐渐升至室温。24小时后，反应体系冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，得到的物质悬浮在甲醇中，过滤。在高真空干燥沉淀，得到标题化合物，使用适宜的色谱技术进一步纯化。
5.1.1实施例1：合成9-苄基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-苄基-脲。苄基异氰酸酯(1.3g，9.7mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.3mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。用乙腈/***研磨物质。过滤所得到的固体并干燥，得到标题化合物，橙色固体(0.83g，4.4mmol，37％产率)；MS(ESI)m/z242.1[M+1]+。
B.9-苄基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-苄基-脲(0.1g，0.4mmol)和3-吡啶甲醛(0.1g，0.9mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟内)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.082g，0.24mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.70(d，J＝1.6，1H)，8.86(dt，J＝S.2，2.0，1H)，8.67(dd，J＝4.7，1.6，1H)，8.58(s，1H)，7.96(s，1H)，7.53(dd，J＝7.5，5.1，1H)，7.44(d，J＝7.0，2H)，7.35(t，J＝7.4，2H)，7.26-7.31(m，1H)，5.12(s，2H)；MS(ESI)m/z347.1[M+1]+；mp334-335℃。
5.1.2实施例2：合成2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲。在圆底烧瓶中，2，3-二氨基顺丁烯二腈(3.41g，31.62mmol)溶解在乙腈(60mL)中，在室温下搅拌。加入2-甲氧基苯基异氰酸酯(5.0g，33.5mmol)，溶液在室温下搅拌16小时。过滤收集得到的脲产物，用少部分乙腈洗涤，然后用***洗涤。滤出物在60℃下高真空干燥过夜，得到标题化合物(4.10g，51％)。MS(ESI)m/z258.0[M+1]+。
B.2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(0.200g，0.778mmol)溶解在甲醇(15ml)中，在室温下搅拌，直到均匀。然后相继加入三乙胺(0.15mL)和4-羟基苯甲醛(0.208g，1.71mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，用额外乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到标题化合物(0.091g，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，9.79(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝8.7，2H)，7.94(s，1H)，7.53(t，J＝7.99，1H)，7.47(d，J＝7.59，1H)，7.28(d，J＝7.9，1H)，7.15(t，J＝7.59，1H)，6.78(d，J＝8.79，2H)；MS(ESI)m/z378.1[M+1]+；mp 362-363℃。
5.1.3实施例3：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻甲苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲。二氨基顺丁烯二腈(600mg，5.55mmol)和邻甲苯基异氰酸酯(0.729mL，5.88mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应，得到标题化合物(604.8mg，42％)。MS(ESI)m/z242.2[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻甲苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(0.2g，0.83mmol)、3-羟基苯甲醛(0.221g，1.81mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，95％纯度(0.188g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8.00，1H)，7.67(s，1H)，7.49-7.43(重叠m，4H)，7.22(t，J＝8.00，1H)，6.81(d，J＝6.05，1H)，2.16(s，3H)。MS(ESI)m/z362.1[M+1]+；mp 366-367℃。
5.1.4实施例4：合成2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.2g，0.78mmol)、吲哚-4-甲醛(0.246g，1.7mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，98.8％纯度(0.122g，39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，11.19(s，1H)，8.23(m，2H)，8.02(s，1H)，7.57(m，2H)，7.48(d，J＝8.20，1H)，7.31(m，2H)，7.17(m，2H)，7.01(s，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z401.3[M+1]+；mp 312-313℃。
5.1.5实施例5：合成2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.2g，0.78mmol)、吲哚-6-甲醛(0.246g，1.7mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，97.5％纯度(0.116g，37％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，11.18(s，1H)，8.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.17(dd，J＝9.76，1.37，1H)，7.97(s，1H)，7.55(m，3H)，7.41(t，J＝2.6，1H)，7.31(d，J＝8.2，1H)，7.18(t，J＝7.7，1H)，6.43(s，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z401.3[M+1]+；mp 203-204℃。
5.1.6实施例6：合成2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。在圆底烧瓶中，2，3-二氨基顺丁烯二腈(2.0g，18.50mmol)溶解在乙腈(25mL)中，在室温下搅拌。加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(2.92g，19.61mmol)，溶液在室温下搅拌16小时。过滤收集得到的脲产物，用少部分乙腈洗涤，然后用***洗涤。滤出物在60℃下高真空干燥过夜，得到标题化合物(4.39g，92％)。MS(ESI)m/z258.3[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(0.250g，0.972mmol)溶解在甲醇(15ml)中，在室温下搅拌，直到均匀。然后相继加入三乙胺(0.2mL)和3-羟基苯甲醛(0.261g，2.13mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，用额外乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到粗环化产物。得到的在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨固体。在超声波下用甲醇/水再次研磨固体，得到标题化合物(0.087g，23％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，9.47(s，1H)，8.36(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝7.99，1H)，7.25(t，J＝7.99，1H)，7.15(t，J＝7.99，2H)，6.83(d，J＝7.99，1H)；MS(ESI)m/z378.5[M+1]+；mp 386-388℃。
5.1.7实施例7：合成2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.2g，0.78mmol)、2-羟基吡啶-3-甲醛(0.209g，1.7mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，97.6％纯度(0.2g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，11.64(s，1H)，8.57(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(t，J＝7.9，1H)，7.49(d，J＝7.8，1H)，7.40(d，J＝6.4，1H)，7.29(m，2H)，7.14(m，2H)，3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z379.4[M+1]+；mp 360-362℃。
5.1.8实施例8：合成9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氯苯基)脲。2-氯苯基-异氰酸酯(1.0g，9.2mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.5g，9.7mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤得到的固体，高真空干燥(1.1g，4.2mmol，45％产率)；MS(ESI)m/z262.1[M+1]+。
B.9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氯苯基)脲(0.25g，1.0mmol)和3-羟基苯甲醛(0.13g，1.1mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟内)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.030g，0.079mmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.48(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，J＝7.8，1H)，7.79(dd，J＝7.42.0，1H)，7.74(dd，J＝7.0，2.3，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.23(t，J＝8.0，1H)，6.82(dd，J＝8.0，2.5，1H)；MS(ESI)m/z382.0[M+1]+；mp 360-364℃。
5.1.9实施例9：合成9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氟苯基)脲。二氨基-顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)和2-氟苯基异氰酸酯(1.10mL，9.71mmol)根据一般步骤A在乙腈(20mL)中反应。在真空烘箱中干燥物质过夜，得到标题化合物，固体(0.34g，19％)。MS(ESI)m/z234.2[M+1]+。
B.9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氟苯基)脲(0.25g，1.24mmol)、3-羟基苯甲醛(0.33g，2.72mmol)和三乙胺(0.2mL)的甲醇(15mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在DMF(3mL)中，用去离子水研磨。过滤得到的沉淀，用去离子水洗涤，在60℃下高真空干燥，得到标题化合物(0.18g，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，9.48(s，1H)，8.41(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，J＝7.8，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，7.55(td，J＝9.3，1.0，1H)，7.46(td，J＝7.6，1.2，1H)，7.24(t，J＝7.8，1H)，6.85(d，J-1.6，1H)，6.83(dd，J＝2.7，0.8，1H)；MS(ESI)m/z366.3[M+1]+。
5.1.10实施例10：合成9-(2，6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2，6-二氟苯基)脲。二氨基顺丁烯二腈(600mg，5.55mmol)和2，6-二氟苯基异氰酸酯(0.912mL，5.88mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应，得到标题化合物(550mg，38％)；MS(ESI)m/z264.2[M+1]+。
B.9-(2，6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2，6-二氟苯基)脲(0.2g，0.76mmol)、3-羟基苯甲醛(0.202g，1.66mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，99.7％纯度(0.135g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，9.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝7.81，1H)，7.76(m，1H)，7.71(s，1H)，7.49(t，J＝8.0，2H)，7.25(t，J＝8.00，1H)，6.84(d，J＝8.2，1H)；MS(ESI)m/z384.4[M+1]+；mp 355-358℃。
5.1.11实施例11：合成9-环庚基-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环庚基脲。2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)和环庚基异氰酸酯(1.29mL，9.71mmol)根据一般步骤A在乙腈(20mL)中于50℃下反应。在60℃下高真空干燥物质过夜，得到标题化合物，固体(0.80g，35％)。MS(ESI)m/z 248.4[M+1]+。
B.9-环庚基-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环庚基脲(0.25g，1.01mmol)、3-羟基苯甲醛(0.21g，2.22mmol)和三乙胺(0.2mL)的甲醇(15mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在DMF(3mL)中，用去离子水研磨。过滤沉淀，用去离子H2O洗涤，在60℃下高真空干燥，得到标题化合物(0.02g，7％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，9.70(d，J＝1.2，1H)，8.86(dt，J＝8.1，1.8，1H)，8.68(d，J＝3.5，1H)，8.54(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(dd，J＝7.8，4.7，1H)，4.43-4.51(m，1H)，2.33-2.45(m，2H)，1.86-1.93(m，3H)，1.81-1.85(m，1H)，1.61-1.72(m，4H)，1.49-1.60(m，2H)；MS(ESI)m/z353.5[M+1]+。
5.1.12实施例12：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.250g，0.972mmol)溶解在甲醇(15ml)中，在室温下搅拌，直到均匀。然后加入三乙胺(0.2mL)和喹啉-5-甲醛(0.305g，1.945mmol)，将溶液搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤，然后***洗涤，得到粗制的环化产物。在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨固体。在超声波下用甲醇/水再次研磨固体，得到标题化合物(0.184g，46％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，9.00(d，J＝8.79，1H)，8.90(m，1H)，8.21(m，2H)，8.10(d，J＝8.39，1H)，8.00(s，1H)，7.83(t，J＝7.59，1H)，7.51(m，3H)，7.28(d，J＝7.59，1H)，7.12(t，J＝7.60，1H)；MS(ESI)m/z413.0[M+1]+；mp 335-337℃。
5.1.13实施例13：合成2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。向含有(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.250g，0.972mmol)的甲醇(15ml)和三乙胺(0.2mL)溶液中加入环戊烷甲醛(0.190g，1.94mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到粗制的环化产物。在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨固体。然后再用水洗涤固体，然后用少部分甲醇洗涤，干燥后得到标题化合物(0.146g，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(s，1H)，7.51(t，J＝7.19，1H)，7.41(d，J＝7.99，1H)，7.23(d，J＝8.39，1H)，7.10(t，J＝7.79，1H)，3.72(s，3H)，3.14(m，1H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56(m，2H)；MS(ESI)m/z354.0[M+1]+；mp 244-246℃。
5.1.14实施例14：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.40g，1.6mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(0.28g，1.6mmol)根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，然后在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨。得到的固体用***洗涤，然后在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.047g，0.11mmol，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.48(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，J＝7.8，1H)，7.79(dd，J＝7.4，2.0，1H)，7.74(dd，J＝7.0，2.3，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.23(t，J＝8.0，1H)，6.82(dd，J＝8.0，2.5，1H)；MS(ESI)m/z430.0[M+1]+；mp 271-275℃。
5.1.15实施例15：合成2-(6-甲氧基(3-吡啶基))-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(6-甲氧基(3-吡啶基))-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.25g，0.97mmol)、6-甲氧基-3-吡啶甲醛(0.30g，2.14mmol)和三乙胺(0.2mL)的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在DMF(3mL)中，用去离子水研磨。过滤沉淀，在回流甲醇中搅拌15分钟，热过滤。随后在真空烘箱中干燥沉淀，得到标题化合物(0.22g，58％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，9.15(d，J＝2.3，1H)，8.53-8.57(m，2H)，7.96(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.49(dd，J＝7.6，1.8，1H)，7.29(dd，J＝8.4，1.0，1H)，7.15(td，J＝7.6，1.2，1H)，6.87(d，J＝9.0，1H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z 393.2[M+1]+。
5.1.16实施例16：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-三氟甲基-苯基)-脲。4-(三氟甲基)苯基-异氰酸酯(1.0g，9.2mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.5g，9.7mmol)根据一般步骤A反应。过滤得到的黄色/绿色化合物，高真空干燥(1.1g，4.2mmol，45％产率)。MS(ESI)m/z262.1[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-三氟甲基-苯基)-脲(0.30g，1.0mmol)和3-羟基苯甲醛(0.13g，1.1mmol)根据一般步骤B反应。在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨粗制残余物。得到的产物在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，黄色固体(146mg，0.352mmol，35％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.90(s，1H)，9.51(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00-8.07(m，5H)，7.98(d，J＝8.2，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.27(t，J＝8.0，1H)，6.86(dd，J＝7.6，2.9，1H)；MS(ESI)m/z382.0[M+1]+；mp 360-364℃。
5.1.17实施例17：合成9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-苄基-脲(参见实施例1.A)(0.50g，2.1mmol)和3-羟基苯甲醛(0.27g，2.2mmol)根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，然后用额外乙腈和***洗涤，得到粗结晶产物。在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨固体。过滤产物，在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.082g，0.24mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，9.53(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.43(s，1H)，7.41(s，1H)，7.35(t，J＝7.4，2H)，7.28(td，J＝7.5，2.9，2H)，6.87(dd，J＝7.4，2.0，1H)，5.09(s，2H)；MS(ESI)m/z362.1[M+1]+；mp 362-366℃。
5.1.18实施例18：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲。二氨基-顺丁烯二腈(0.5g，4.63mmol)和2-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯(0.73mL，4.86mmol)根据一般步骤A在乙腈(15mL)中反应。在60℃下高真空干燥物质过夜，得到标题化合物，固体(0.94g，57％)。MS(ESI)m/z312.2[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲(0.25g，0.80mmol)、3-羟基苯甲醛(0.22g，1.78mmol)和三乙胺(0.2mL)的甲醇(15mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在DMF(3mL)中，用去离子水研磨。过滤得到的沉淀，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(0.22g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.49(s，1H)，8.44(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90(d，J＝7.8，1H)，7.80(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.64-7.76(m，4H)，7.23(t，J＝8.0，1H)，6.83(ddd，J＝6.6，1.6，1.2，1H)；MS(ESI)m/z 432.4[M+1]+。
5.1.19实施例19：合成9-(2，4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲。在圆底烧瓶中，2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.26mmol)溶解在乙腈(20mL)中，在室温下搅拌。加入2，4-二氯苯基异氰酸酯(1.82g，9.72mmol)，溶液在室温下搅拌16小时。过滤收集得到的脲产物，用少部分乙腈洗涤，然后用***洗涤。滤出物在60℃下高真空干燥过夜，得到标题化合物(2.15g，79％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝4.8，2H)，8.14(d，8.7，1H)，7.63(d，J＝27，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(bs，2H)。
B.9-(2，4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。向含有(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲(0.500g，1.69mmol)的甲醇(25ml)和三乙胺(0.33mL)溶液加入3-羟基苯甲醛(0.413g，3.38mmol)。将溶液搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到粗制的环化产物。在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨固体，干燥后得到标题化合物(0.207g，29％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，9.47(s，1H)，8.43(s，1H)，8.01(m，2H)，8.10(d，J＝7.99，1H)，7.79(d，J＝S.79，1H)，7.72(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.23(d，J＝7.99，1H)，6.82(dd，1H)；MS(ESI)m/z 418.0[M+2]+；mp 375-377℃。
5.1.20实施例20：合成9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.2g，0.78mmol)、3-硝基苯甲醛(0.256g，1.7mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，99.7％纯度(0.118g，37％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，9.02(s，1H)，8.88(d，J＝7.8，1H)，8.69(s，1H)，8.29(d，J＝8.0，1H)，8.04(s，1H)，7.75(t，J＝8.0，1H)，7.58(t，J＝7.9，1H)，7.52(d，J＝7.8，1H)，7.32(d，J＝8.2，1H)，7.17(t，J＝7.6，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z407.3[M+1]+；mp 295-296℃。
5.1.21实施例21：合成9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-(-氟-苯基)-脲。3-氟-苯基-异氰酸酯(1.0g，9.3mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.3g，9.7mmol)根据一般步骤A反应。过滤得到的棕色固体，高真空干燥(2.0g，8.2mmol，89％产率)。MS(ESI)m/z246.1[M+1]+。
B.9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基-乙烯基)-3-(-氟-苯基)-脲(0.50g，2.0mmol)和3-羟基苯甲醛(0.26g，2.1mmol)根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，在超声波下用二甲基甲酰胺/水研磨。使用二甲基甲酰胺/***第二次研磨固体。得到的固体在95℃下高真空干燥过夜，得到标题化合物，白色固体(0.27g，0.74mmol，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(ddd，J＝5.0，1.2，1.0，1H)，7.78(dd，J＝2.3，1.6，1H)，7.62-7.70(m，3H)，7.33-7.38(m，1H)，7.26(t，J＝8.0，1H)，6.85(ddd，J＝8.0，2.5，0.8，1H)；MS(ESI)m/z366.0[M+1]+；mp＞375℃。
5.1.22实施例22：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.50g，1.9mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(0.36g，2.0mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟内)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在95℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.079g，0.18mmol，9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.83(m，3H)，7.65(t，J＝7.2，1H)，7.50(dd，J＝7.0，1.2，1H)，7.44(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.24(dd，J＝8.4，1.0，1H)，7.09(td，J＝7.6，1.2，1H)，3.73(s，3H)；MS(ESI)m/z430.0[M+1]+；mp 237-240℃。
5.1.23实施例23：合成2-(5-氟(3-吡啶基))-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(5-氟(3-吡啶基))-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.25g，1.00mmol)、3-氟-5-甲酰基吡啶(0.27g，2.14mmol)和三乙胺(0.2mL)的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在DMF(3mL)中，用去离子水研磨。过滤得到的沉淀，用回流甲醇搅拌15分钟，热过滤。产物吸收在DMSO中，并加热到成为均相溶液，然后放置过夜。过滤晶体和用冰冷却的DMSO洗涤，得到标题化合物(0.01g，2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.29(t，J＝1.6，1H)，8.74(s，1H)，8.68(dd，J＝2.9，1.8，1H)，8.64-8.67(m，1H)，8.02(s，1H)，7.57(ddd，J＝8.7，7.3，1.6，1H)，7.51(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.0，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.2，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z381.1[M+1]+。
5.1.24实施例24：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-[1-苄基(4-哌啶基)]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-[1-苄基(4-哌啶基)]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.5g，1.95mmol)、N-苄基哌啶-4-甲醛(0.85mL，4.28mmol)和三乙胺(0.5mL)的甲醇(20mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在DMF(3mL)中，用去离子水研磨。过滤沉淀，用回流甲醇搅拌15分钟，热过滤，得到标题化合物。(0.08g，10％)。1H NMR(400MHz，1.6，1H)，7.21-7.32(m，6H)，7.11(t，J＝7.2，1H)，3.72(s，3H)，3.44(s，2H)，2.81-2.87(m，2H)，2.61-2.70(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)，1.80(d，J＝2.0，2H)，1.78(s，2H)；MS(ESI)m/z 459.6[M+1]+。
5.1.25实施例25：合成4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯
A.(Z)-4-(3-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)酰脲基)哌啶-1-甲酸苄酯。2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.28g，2.60mmol)和-4-异氰酸基-四氢吡啶甲酸苄酯(0.7g，2.69mmol)根据一般步骤A在乙腈(15mL)中反应。在60℃下高真空干燥物质过夜，得到标题化合物，固体(0.36g，37％)。MS(ESI)m/z369.3[M+1]+。
B.4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯。(Z)-4-(3-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)酰脲基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.35g，0.95mmol)、3-吡啶甲醛(0.2mL，2.09mmol)和三乙胺(0.3mL)的甲醇(15mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在甲醇中，加热10分钟，冷却到室温，过滤，高真空干燥，得到标题化合物(0.20g，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，9.69(d，J＝1.6，1H)，8.83(dt，J＝7.8，2.0，1H)，8.69(dd，J＝4.9，1.8，1H)，8.57(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(dd，J＝8.2，5.1，1H)，7.30-7.42(m，5H)，4.58(tt，J＝12.1，4.1，1H)，4.19(d，J＝12.9，2H)，3.04(s，2H)，2.45(s，2H)，1.83(d，J＝10.9，2H)；MS(ESI)m/z474.4[M+1]+。
5.1.26实施例26：合成9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环己基脲。2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.00g，9.25mmol)和环己基异氰酸酯(1.33mL，9.71mmol)根据一般步骤A在乙腈(20mL)中反应。反应需要在50℃下加热过夜，使大致70％原料转化成所需的产物(LC-MS监测)。按一般步骤A处理。在真空烘箱中干燥物质过夜，得到标题化合物，固体(1.17g，55％)。MS(ESI)m/z234.4[M+1]+。
B.9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环己基脲(0.25g，1.08mmol)、3-羟基苯甲醛(0.28mL，2.36mmol)和三乙胺(0.3mL)的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤B反应。得到的产物吸收在乙酸乙酯∶甲醇(3∶1)的混合物中，加热10分钟，过滤，高真空干燥，得到标题化合物(0.08g，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，9.56(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(d，J＝7.8，1H)，7.92(s，1H)，7.89-7.91(m，1H)，7.29(t，J＝7.8，1H)，6.86-6.90(m，1H)，4.26(tt，J＝12.3，3.8，1H)，2.32-2.43(m，2H)，1.89(d，J＝12.9，2H)，1.80(d，J＝10.5，2H)，1.73(d，J＝12.1，1H)，1.35-1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z354.4[M+1]+。
5.1.27实施例27：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.50g，1.9mmol)和3-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.52g，2.0mmol)根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，在超声波下用甲醇/***研磨。过滤回收棕色固体，使用甲醇/***第二次研磨，得到黄色粉末，随后在60℃下高真空干燥，得到标题化合物(0.19g，0.43mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，8.66(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(d，J＝8.2，1H)，8.01(s，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.50(dd，J＝7.6，1.4，1H)，7.44(d，J＝8.2，1H)，7.30(d，J＝5.2，1H)，7.16(t，J＝7.4，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z446.1[M+1]+；mp 269-272℃。
5.1.28实施例28：合成9-苯基-2-(3-吡啶基)嘌呤-6-甲酰胺
A.2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。可以按J.Med.Chem.，42(11)，1951-1964，1999所述制备该化合物，在此将其全部内容引入本发明作为参考。
B.2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。可以按J.Med.Chem.，42(11)，1951-1964，1999所述制备该化合物，在此将其全部内容引入本发明作为参考。
C.2-氯-5-硝基-6-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在氮气下将2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.72g，2.87mmol)的无水THF(14mL)溶液冷却到-78℃。然后搅拌下10分钟内滴加苯胺(0.288mL，3.16mmol)和二异丙基乙基胺(1.50mL，8.61mmol)的无水THF(10mL)溶液。反应物在-78℃下搅拌1小时，然后升至室温。90分钟后，蒸发溶剂，使用正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(己烷中的0-10％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.545g，1.76mmol，61％产率)。MS(ESI)m/z309.4[M+1]+。
D.5-氨基-2-氯-6-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。向2-氯-5-硝基-6-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.259g，0.839mmol)的DMF(3.0mL)和乙醇(13mL)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(0.568g，2.52mmol)。混合物在室温下搅拌70分钟，过滤，蒸发挥发物。使用正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(二氯甲烷中的1-10％甲醇)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.190g，0.683mmol，82％产率)。MS(ESI)m/z 279.3[M+1]+。
E.5-氨基-6-(苯基氨基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酸甲酯。向5-氨基-2-氯-6-(苯基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.189g，0.68mmol)的无水DMF(3.5mL)溶液中加入3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.252g，3.4mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.239g，0.34mmol)。用氮气冲洗溶液，然后在Emrys Optimizer微波反应器中在120℃下加热30分钟。蒸发挥发物，使用正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(二氯甲烷中的1-10％甲醇)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂。使用逆相制备性HPLC再次纯化物质(30-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物(0.125g，0.389mmol，57％产率)。MS(ESI)m/z322.4[M+1]+。
F.5-氨基-6-(苯基氨基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺。将5-氨基-6-(苯基氨基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.123g，0.383mmol)的无水甲醇(15mL)溶液冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，真空干燥得到的固体，得到标题化合物(0.117g，0.383mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，J＝1.6，1H)，8.93(s，1H)，8.67(dt，J＝8.0，2.0，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.43(s，1H)，7.85(d，J＝8.4，2H)，7.63(s，1H)，7.42-7.47(m，3H)7.23(s，2H)，7.11(t，J＝7.6，1H)；MS(ESI)m/z307.3[M+1]+；mp 285-288℃。
G.9-苯基-2-(3-吡啶基)嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-6-(苯基氨基)-2-(3-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺(0.061g，0.199mmol)的原甲酸三乙酯(6mL)悬浮液在130℃下搅拌3小时。然后反应物冷却到室温，用***稀释。过滤收集得到的固体，用***淋洗，在60℃下真空干燥，得到标题化合物(0.056g，0.177mmol，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(d，J＝1.6，1H)，9.20(s，1H)，8.84(dt，J＝8.0，2.0，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝8.4，2H)，7.71(t，J＝6.4，2H)，7.54-7.61(m，2H)；MS(ESI)m/z317.4[M+1]+；mp 298-299℃。
5.1.29实施例29：合成6-氧代-8-苯基-2-(3-吡啶基)-5，7，8-三氢蝶啶-4-甲酰胺
A.2-{[2-氯-6-(乙氧基羰基)-5-硝基嘧啶-4-基]苯基氨基}乙酸乙酯。在氮气下将2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g，5.67mmol)的无水THF(20mL)溶液冷却到-78℃。然后搅拌下在10分钟内滴加2-(苯基氨基)乙酸乙酯(1.11g，6.22mmol)和二异丙基乙基胺(3.0mL，17.01mmol)的无水THF(10mL)溶液。反应物在-78℃下搅拌6小时，然后加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，10mL)。用乙酸乙酯萃取混合物(3×10mL)。用硫酸钠干燥有机相，浓缩形成残余物，通过正相硅胶柱色谱纯化(己烷中的0-10％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(1.1g，2.89mmol，41％产率)。MS(ESI)m/z409.5[M+1]+。
B.2-氯-6-氧代-8-苯基-5，7，8-三氢蝶啶-4-甲酸乙酯。向2-{[2-氯-6-(乙氧基羰基)-5-硝基嘧啶-4-基]苯基氨基}乙酸乙酯(1.7g，4.16mmol)的冰乙酸(20.0mL)溶液中加入铁粉(1.2g，20.8mmole)。将灰色悬浮液加热到60℃保持12小时。在接下来的24小时内加入额外的铁粉(总计3.4g)。减压除去乙酸，残余物悬浮在甲醇中，通过短的硅藻土垫过滤，减压浓缩成残余物。通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(己烷中的20-40％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.595g，1.78mmol，43％产率)；MS(ESI)m/z 333.2[M+1]+。
C.6-氧代-8-苯基-2-(3-吡啶基)-5，7，8-三氢蝶啶-4-甲酸乙酯。向2-氯-6-氧代-8-苯基-5，7，8-三氢蝶啶-4-甲酸酯(0.150g，0.45mmol)的无水DMF(3.0mL)溶液中加入3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.828g，2.25mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.158g，0.225mmol)。用氮气冲洗溶液，然后在EmrysOptimizer微波反应器中在120℃下加热30分钟。蒸发挥发物，通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(二氯甲烷中的1-10％甲醇)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂。使用逆相制备性HPLC再次纯化物质(10-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，得到残余物。残余物溶解在二氯甲烷中(100mL)，用碳酸钾水溶液洗涤(饱和的，10mL)，用硫酸钠干燥。浓缩有机相，得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物(0.082g，0.12mmol，48％产率)。MS(ESI)m/z376.4[M+1]+。
D.6-氧代-8-苯基-2-(3-吡啶基)-5，7，8-三氢蝶啶-4-甲酰胺。将6-氧代-8-苯基-2-(3-吡啶基)-5，7，8-三氢蝶啶-4-甲酸乙酯(0.038g，0.101mmol)的无水甲醇(15mL)溶液冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，真空干燥得到的固体，得到标题化合物(0.027g，0.078mmol，76％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.33(d，J＝1.2，1H)，8.83(s，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.52(dt，J＝8.0，3.9，1H)，8.23(s，1H)，7.59-7.49(m，4H)，7.45-7.33(m，2H)，4.67(s，2H)；MS(ESI)m/z347.4[M+1]+；mp 294-296℃。
5.1.30实施例30：合成2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。在250mL圆底烧瓶中放置2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(2g，7.52mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，混合物冷却到-78℃。滴加2-甲氧基苯胺(0.763mL，6.77mmol)和二异丙基乙基胺(1.313mL，7.52mmol)的4mL四氢呋喃的溶液，使反应升至室温过夜。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗品(SiO2，乙酸乙酯中的90％正己烷)，得到标题化合物，橙色固体(2.42g，6.86mmol，91％产率)。MS(ESI)m/z 353.3[M+1]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(622mg，1.763mmol)悬浮在乙醇(13mL)和DMF(3mL)的混合物中，加入氯化锡(II)二水合物(1.19g，5.29mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，过滤，蒸发挥发物。通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(乙酸乙酯中的50％正己烷)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.465g，1.441mmol，82％产率)，黄色固体。MS(ESI)m/z 323.3[M+1]+。
C.5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。在微波烧瓶中放置5-氨基-2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(404mg，1.252mmol)、3-羟基苯基硼酸(259mg，1.878mmol)、磷酸钾(531mg，2.504mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(77mg，0.188mmol)和醋酸钯(II)(42.2mg，0.188mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(2mL)溶液，在微波下将反应混合物在120℃下加热20分钟。过滤反应混合物，减压除去溶剂。通过柱色谱(SiO2，乙酸乙酯中的80-60％正己烷)和半制备性HPLC(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)纯化粗品。用碳酸钾(饱和水溶液)中和含有产物的馏分，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，得到标题化合物(57.8mg，0.152mmol，12％产率)。MS(ESI)m/z381.4[M+1]+。
D.5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺。将5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(57.8mg，0.152mmol)的无水甲醇(5mL)溶液冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，通过柱色谱纯化所得到的物质(SiO2，二氯甲烷中的2％～5％甲醇)，得到标题化合物，98.3％纯度(53mg，0.151mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(m，1H)，7.79(dt，J＝8.00，1.20，1H)，7.73(m，1H)，7.21(t，J＝8.00，1H)，7.06(m，3H)，6.79(ddd，J＝8.00，2.54，0.98，1H)，3.94(s，3H)；MS(ESI)m/z352.2[M+1]+；mp：230-231℃。
E.2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(30mg，0.085mmol)悬浮在原甲酸三乙酯(3mL)中，在130℃下搅拌2小时。然后反应物冷却到室温，用***稀释。过滤收集得到的固体，用***淋洗，在60℃下真空干燥，得到标题化合物，98.3％纯度(20mg，0.054mmol，64％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H)，8.85(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(d，J＝7.81，1H)，7.84(s，1H)，7.69(d，J＝7.81，1H)，7.61(t，J＝8.20，1H)，7.39(d，J＝8.20，1H)，7.31-7.223(重叠m，2H)，6.87(d，J＝7.61，1H)，3.81(s，3H)；MS(ESI)m/z362.0[M+1]+；mp 257-259℃。
5.1.31实施例31：成9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。在250mL圆底烧瓶中放置2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g，5.64mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，混合物冷却到-78℃。滴加环戊胺(0.501mL，5.07mmol)和二异丙基乙基胺(0.985mL，5.64mmol)的4mL四氢呋喃溶液，使反应物升至室温过夜。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗品(己烷中的0-2％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.26g，4.00mmol，71％产率)。MS(ESI)m/z315.2[M+1]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(环戊基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。将2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(283mg，0.899mmol)悬浮在乙醇(8mL)和DMF(1.85mL)的混合物中，加入氯化锡(II)二水合物(609mg，2.70mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，过滤，蒸发挥发物。通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(己烷中的50％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(212.7mg，0.747mmol，83％产率)，白色固体。MS(ESI)m/z285.2[M+1]+。
C.5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯。在微波烧瓶中放置5-氨基-2-氯-6-(环戊基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(212mg，0.745mmol)、3-羟基苯基硼酸(154mg，1.12mmol)、磷酸钾(316mg，1.49mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(45.8mg，0.112mmol)和醋酸钯(II)(25.1mg，0.112mmol)的四氢呋喃(3mL)和水(0.3mL)溶液，在微波下将反应混合物在120℃下加热30分钟。过滤反应混合物，减压除去溶剂。通过柱色谱纯化粗品(己烷中的25-43％乙酸乙酯，第二次色谱使用二氯甲烷中的0-2％甲醇)，得到标题化合物(76.3mg，0.223mmol，30％产率)。MS(ESI)m/z343.2[M+1]+。
D.9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(76.3mg，0.223mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。加入1，1′-羰基二咪唑(361.6mg，2.23mmol)。反应物回流1小时，然后在室温下搅拌5天。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗品(己烷中的50％乙酸乙酯)，得到标题化合物(49.7mg，0.135mmol，60％产率)。MS(ESI)m/z369.4[M+1]+。
E.9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。将9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(49.7mg，0.135mmol)的无水甲醇(5mL)溶液冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，得到的物质再悬浮在甲醇中，过滤。在高真空干燥沉淀，得到标题化合物，100％纯度(33mg，0.151mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，9.52(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(d，J＝7.51，1H)，7.89(d，J＝12.88，1H)，7.28(t，J＝8.00，1H)，6.87(dd，J＝S.00，1.66，1H)，4.83(m，1H)，2.22(m，2H)，2.01(m，4H)，1.69(m，2H)；MS(ESI)m/z340.0[M+1]+；mp 360-361℃。
5.1.32实施例32：合成9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.6-叔丁基氨基-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸酯。叔丁基胺(0.26g，3.6mmol)、2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯(1.0g，3.8mmol)和二异丙基乙基胺(1.5g，11mmol)根据一般步骤C反应，使用Biotage硅胶色谱纯化(己烷中的0-35％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.73g，2.4mmol，91％产率)。MS(ESI)m/z303.5[M+1]+，304.5[M+2]+。
B.5-氨基-6-叔丁基氨基-2-氯-嘧啶-4-甲酸酯。6-叔丁基氨基-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸酯(0.73g，2.4mmol)悬浮在乙醇(40mL)和DMF(4niL)中，根据一般步骤D与氯化锡(II)二水合物(1.6g，7.5mmol)反应。粗残余物(0.46g，1.69mmol，70％产率)用于下一步未经进一步纯化。MS(ESI)m/z273.4[M+1]+。
C.5-氨基-6-叔丁基氨基-2-(3-羟基-苯基)-嘧啶-4-甲酸酯。在微波烧瓶中放置5-氨基-6-叔丁基氨基-2-氯-嘧啶-4-甲酸酯(0.46g，1.69mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.35g，2.53mmol)、磷酸钾(0.72g，3.4mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(0.10g，0.25mmol)和醋酸钯(II)(0.06g，0.25mmol)的四氢呋喃(17mL)和水(1.7mL)溶液。混合物根据一般步骤E反应。使用Biotage硅胶色谱纯化粗制的残余物(己烷中的0-35％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.26g，0.79mmol，36％产率)。MS(ESI)m/z331.4[M+1]+。
D.9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸酯。5-氨基-6-叔丁基氨基-2-(3-羟基-苯基)-嘧啶-4-甲酸酯(0.26g，0.79mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.64g，4.0mmol)根据一般步骤F反应。使用Biotage硅胶色谱纯化粗残余物(0-己烷中的50％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.13g，0.36mmol，46％产率)。MS(ESI)m/z 357.4[M+1]+。
E.9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸酯(0.13g，0.36mmol)和氨气根据一般步骤G反应。使用逆相半制备性HPLC纯化粗制的残余物(10-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟内)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的残余物在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体，100％纯度(0.013g，0.040mmol，11％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，9.53(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97(d，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.28(t，J＝8.0，1H)，6.82-6.90(m，1H)，1.82(s，9H)；MS(ESI)m/z328.1[M+1]+。
5.1.33实施例33：合成[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺
A.2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酸甲酯。2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺(0.49g，1.27mmol)溶解在乙醇(20mL)和DMSO(10mL)的混合物中。向该反应混合物中加入NaOH(10mL)，在90℃下加热2天。反应物冷却到室温，除去挥发物，残余物溶解在乙醇和Et2O的混合物中，用3N HCl将pH调节为约4。通过真空过滤除去有机物，收集固体。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟内)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧酸，白色固体(0.005g，0.01mmol，1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.61(d，J＝7.6，1H)，7.53(t，J＝8.0，1H)，7.46(d，J＝6.8，1H)，7.28(s，J＝8.4，1H)，7.20-7.12(m，2H)，6.75(d，J＝6.4，1H)，3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z379.4[M+1]+；mp 229-230℃。2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-羧酸(0.6g，1.6mmol)溶解在MeOH(20mL)中，加入30％溶液H2O2(0.75mL)，并在室温下搅拌过夜。起始反应物消耗完后，除去反应挥发物，用饱和NaHCO3中和剩余混合物。过滤形成的沉淀，用去离子H2O洗涤。使用二氯甲烷中的梯度甲醇(0％～7％MeOH)通过硅胶色谱纯化产物。合并干净馏分，浓缩，得到标题化合物(0.275g，43％)。MS(ESI)m/z379.4[M+1]+。
B.[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺。2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酸甲酯(0.15g，0.38mmol)和***(0.025g，0.38mmol)溶解在甲醇(10mL)中。加入甲基胺(1.0mL)，密封反应物，在60℃下加热过夜。反应物冷却到室温，除去挥发物，使用逆相半制备性HPLC纯化产物(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.005g，0.01mmol，1％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ11.74(s，1H)，9.49(s，1H)，8.96(d，J＝5.2，1H)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.69(m，1H)，7.55(dt，J＝8.4，2.0，1H)，7.49(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.30(d，J＝7.6，1H)，7.23(t，J＝7.6，1H)，7.15(dt，J＝7.6，1.2，1H)，6.82(dd，J＝8.0，2.4，1H)，3.75(s，3H)，3.92(d，J＝4.8，3H)；MS(ESI)m/z 392.3[M+1]+；mp 339℃。
5.1.34实施例34：合成9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.4-(二乙氧基甲基)苯甲腈。4-甲酰基苯甲腈(1.00g，7.63mmol)和原甲酸三乙酯(2.54ml，15.3mmol)加到硅胶上的高氯酸(通过在50mL醚中搅拌1mL高氯酸(60％)与12g硅胶30分钟，然后减压除去醚制备)(0.100g)的乙醇(7.6mL)悬浮液中。混合物在室温下搅拌30分钟，减压除去溶剂，得到透明浅黄色油(1.57g，100％)。由于产物快速水解回到起始材料，所以将产物迅速进行下一步纯化。MS(ESI)m/z206.1[M+1]+。
B.3-(4-二乙氧基甲基)苯基)-5-甲基-4H-2，4-***。4-(二乙氧基甲基)苯甲腈(500mg，2.44mmol)、乙酰肼(361mg，4.87mmol)和碳酸钾(673mg，4.87mmol)加到厚壁硼硅酸盐玻璃小瓶(20mL)中的1-丁醇(2.4mL)中。然后溶液在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中在150℃下加热7小时。过滤反应混合物，然后减压浓缩。通过Biotage色谱纯化粗产物(0-二氯甲烷中的10％甲醇)，得到目标产物(135mg，21％)，浅黄色固体。MS(ESI)m/z262.0[M+1]+。
C.4-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛。3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-5-(130mg，0.497mmol)加到硅胶上的高氯酸(100mg)的1∶1甲醇∶水(1mL)悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤硅胶后，从滤液沉淀出白色固体。收集固体，确定是所需的产物(80mg，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.88(br s，1H)，10.04(s，1H)，8.19(d，J＝8.20，2H)，7.98(d，J＝8.59，2H)，2.44(s，3H)。
D.9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(216mg，0.801mmol)、4-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(75mg，0.401mmol)和三乙胺(0.112ml，0.801mmol)在甲醇(7mL)中搅拌24小时。过滤所得到的非均相混合物。收集沉淀，通过在温DMF(1mL)中溶解并滴加水重结晶。收集固体，在60℃下真空干燥48小时，得到灰白色固体(30mg，16％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55-8.39(m，2H)，8.08-7.91(m，2H)，7.64-7.54(m，2H)，7.46-7.33(m，2H)，2.78(spt，J＝6.64，1H)，2.49(s，2H)，2.40(br s，1H)，1.22(d，J＝6.64，3H)，1.17(d，J＝6.64，3H)；MS(ESI)m/z455.1[M+1]+。
5.1.35实施例35：合成[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N，N-二甲基甲酰胺
A.[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N，N-二甲基甲酰胺。2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酸甲酯(0.13g，0.32mmol)(参见实施例33.A)和***(0.025g，0.38mmol)溶解在甲醇(10mL)中。加入二甲基胺(1.0mL)，密封反应物，在60℃下加热过夜。反应物冷却到室温，除去挥发物，使用逆相半制备性HPLC纯化产物(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟内)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.005g，0.01mmol，1％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ11.84(s，1H)，9.51(s，1H)，7.60-7.48(m，4H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.25-7.13(m，2H)，6.80(d，J＝7.8，1H)，3.77(s，3H)，3.19(s，3H)，3.10(s，3H)；MS(ESI)m/z406.0[M+1]+；mp 290-292℃。
5.1.36实施例36：合成2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。向2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(200mg，0.567mmol)的DMF(3mL)的溶液中加入3-氨基苯酚(74.3mg，0.680mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.149mL，0.851mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过正相硅胶柱色谱纯化所得到的残余物(己烷中的25-43％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(227mg，0.534mmol，94％产率)，橙色固体。MS(ESI)m/z426.2[M+1]+。
B.5-氨基-2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(227mg，0.534mmol)溶解在乙醇(15mL)中，加入10％钯炭(56.8mg，0.053mmol)。反应混合物在氢气气氛中在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应，减压除去溶剂，通过柱色谱纯化(二氯甲烷中的2％甲醇)。第二次色谱纯化是必需的(己烷中的50％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(186.8mg，0.472mmol，89％产率)。MS(ESI)m/z396.2[M+1]+。
C.2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(110.4mg，0.279mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入1，1′-羰基二咪唑(453mg，2.79mmol)。反应回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品通过硅胶塞，使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯和2-(3-(1H-咪唑-1-羰氧基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯的混合物。该混合物溶解在无水甲醇(5mL)中，冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，通过柱色谱纯化得到的物质(二氯甲烷中的5％甲醇)，得到标题化合物，99.4％纯度(38.1mg，0.097mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.32(s，1H)，9.27(s，1H)，8.05(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.44(d，J＝7.42，1H)，7.35(s，1H)，7.23(d，J＝8.20，1H)，7.10(t，J＝8.20，1H)，6.97(m，2H)，6.28(m，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z393.1[M+1]+；mp 190-191℃。
5.1.37实施例37：合成2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。向2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(200mg，0.567mmol)的DMF(3mL)的溶液中加入4-氨基苯酚(74.3mg，0.680mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.149mL，0.851mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过正相硅胶柱色谱纯化所得到的残余物(己烷中的50％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(220mg，0.517mmol，91％产率)，橙色固体。MS(ESI)m/z 426.2[M+1]+。
B.5-氨基-2-(4-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(4-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(220mg，0.517mmol)溶解在乙醇(10mL)中，加入10％钯炭(55mg，0.052mmol)。反应混合物在氢气气氛中在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应，减压除去溶剂，通过柱色谱纯化(己烷中的60-100％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(201.3mg，0.509mmol，98％产率)。MS(ESI)m/z396.2[M+1]+。
C.2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-2-(4-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(156.8mg，0.397mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入1，1′-羰基二咪唑(643mg，3.97mmol)。反应物回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品通过硅胶塞，使用6∶4乙酸乙酯/正己烷作为洗脱剂，得到2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯和2-(4-(1H-咪唑-1-羰氧基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯的混合物。该混合物溶解在无水甲醇(5mL)中，冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，通过柱色谱纯化得到的物质(二氯甲烷中的5％甲醇，二次色谱使用100％乙酸乙酯)，得到标题化合物，98.8％纯度(12.6mg，0.097mmol，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，9.09(s，1H)，8.94(s，1H)，7.93(s，1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，3H)，7.23(d，J＝8.20，1H)，7.10(t，J＝8.20，1H)，6.64(d，J＝S.79，2H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z393.1[M+1]+；mp 223-224℃。
5.1.38实施例38：合成N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-羧酸。8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(0.2g，0.55mmol)溶解在DMSO(3mL)和6N盐酸水溶液(1.2mL)的混合物中。将混合物加热到90℃保持24小时，然后倒入冰/水浆中。将pH调节到5，过滤得到的沉淀，干燥，得到标题化合物，固体(0.108g，0.323mmol，54％产率)，直接用在下一步中。MS(ESI)m/z334.1[M+1]+。
B.N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。向8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-羧酸(0.150g，0.45mmole)的DMSO(2.0mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.17g，1.35mmole)、甲基胺(0.280g，四氢呋喃中的4.5ml 2.0M溶液，9mmole)、然后加入苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(0.298g，0.68mmole)。混合物超声处理5分钟，溶解混合物的所有成分。在搅拌10分钟后，原料消耗完(通过LCMS监测)。除去溶剂，使用逆相半制备性HPLC纯化产物(10-40％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟内)。用碳酸钠水溶液中和含有所需物质的馏分，然后浓缩成较小体积。过滤得到的沉淀，用水洗涤。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，固体(0.070g，0.20mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，9.73(s，1H)，9.29-9.20(brs，1H)，8.81-8.76(m，1H)，8.76-8.72(m，1H)，7.86-7.57(m，6H)，3.01(d，J＝4.9，3H)；MS(ESI)m/z347.2[M+1]+；mp＞330℃。
5.1.39实施例39：9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(反式-4-羟基环己基)脲。顺式-4-羟基环己烷羧酸(2.0g，13.87mmol)、三乙胺(1.40g，13.87mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.81g，13.87mmol)，在室温下搅拌。通过薄层色谱监测反应(己烷中的50％乙酸乙酯，KMnO4染色)。30分钟后，减压浓缩溶液，用乙腈(30mL)稀释油，然后加入二氨基顺丁烯二腈(1.57g，14.56mmol)。将溶液加热到65℃保持16小时。减压浓缩溶液，在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得到粗产物。使用Biotage硅胶色谱纯化粗油(己烷中的70-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的10％甲醇)，得到标题化合物(1.90g，37％)。MS(ESI)m/z250.1[M+1]+。
B.9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(反式-4-羟基环己基)脲(1.0g，4.01mmol)、3-羟基苯甲醛(1.02g，8.02mmol)和三乙胺(1.2mL)的甲醇(35mL)根据一般步骤B反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-55％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟)，得到标题化合物(0.047g，3.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，9.48(s，1H)，8.31(s，1H)，8.01(d，J＝8.0，1H)，7.91(m，1H)，7.27(t，J＝8.0，1H)，6.87(d，J＝8.0，1H)，4.47(s，1H)，4.26(m，1H)，3.92(s，1H)，2.80(q，J＝12.4，2H)，1.84(d，J＝13.2，2H)，1.57(t，J＝13.6，2H)，1.49(d，J＝10.4，2H)；MS(ESI)m/z370.1[M+1]+；mp 366-368℃。
5.1.40实施例40：9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(反式-4-羟基环己基)脲(参见实施例3.A)(0.900g，3.61mmol)和3-吡啶基甲醛(0.774g，7.22mmol)和三乙胺(1.2mL)根据一般步骤B反应。使用逆相制备性HPLC纯化粗品(10-40％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.037g，2.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.72(d，J＝1.8，1H)，8.89(dd，J＝8.1，1H)，8.67(d，J＝5.1，1H)，8.57(s，1H)，7.91(s，1H)，7.52(m，1H)，4.52(dd，J＝27，1H)，4.27(m，1H)，3.92(s，1H)，2.84(q，J＝9.6，2H)，1.84(d，J＝13.8，2H)，1.54(m，5H)；MS(ESI)m/z355.4[M+1]+；mp 331-333℃。
5.1.41实施例41：9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(反式-4-羟基环己基)脲。在甲苯中混合反式-4-羟基环己烷羧酸(3.0g，20.80mmol)、三乙胺(2.10g，20.80mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.72g，20.80mmol)，在室温下搅拌。通过薄层色谱监测反应(己烷中的50％乙酸乙酯，KMnO4染色)。30分钟后，减压浓缩溶液。用乙腈(30mL)稀释油，然后加入二氨基顺丁烯二腈(2.24g，21.84mmol)。将溶液加热到65℃保持16小时。用水研磨得到的非均相混合物。过滤得到的沉淀，真空干燥，得到标题化合物(1.60g，31％)。MS(ESI)m/z250.1[M+1]+。
B.9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(反式-4-羟基环己基)脲(0.800g，3.21mmol)、3-羟基苯甲醛(0.612g，4.81mmol)和三乙胺(1.2mL)在甲醇(35mL)中根据一般步骤B反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-55％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.082g，6.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，9.56(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(d，J＝8.1，1H)，7.89(d，J＝7.2，2H)，7.29(t，J＝7J，1H)，6.87(d，J＝7.5，1H)，4.72(d，J＝4.2，1H)，4.23(m，1H)，3.60(m，1H)，1.97(d，J＝10.4，2K)，1.77(d，J＝10.4，2H)，1.35(m，2H)；MS(ESI)m/z370.1[M+1]+；mp 373-375℃。
5.1.42实施例42：9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(反式-4-羟基环己基)脲(参见实施例41.A)(0.800g，3.21mmol)和3-吡啶基甲醛(0.516g，4.81mmol)和三乙胺(1.2mL)根据一般步骤B反应。使用逆相制备性HPLC纯化粗品(5-40％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.060g，5.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，9.70(s，1H)，8.85(d，1H)，8.85(d，J＝7.8，1H)，8.68(d，J＝4.8，1H)，8.56(s，1H)，7.93(s，1H)，7.54(dd，J＝6.0，J＝8.1，1H)，4.71(d，J＝4.2，1H)，4.27(m，1H)，3.59(m，1H)，2.0(d，J＝10.5，2H)，1.78(d，J＝11.7，2H)，1.35(q，J＝I 1.7，2H)；MS(ESI)m/z355.4[M+1]+；mp 343-345℃。
5.1.43实施例43：合成2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺
A.5-氨基-2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺。在密封试管中，将5-氨基-2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基-氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例36.B)(76.4mg，0.193mmol)溶解在无水甲醇(5mL)中，冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应物冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，通过柱色谱纯化得到的物质(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(61.5mg，0.168mmol，87％产率)。MS(ESI)m/z367.2[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-2-(3-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(61.5mg，0.168mmol)悬浮在原甲酸三乙酯(5mL)中，在130℃下搅拌1小时。然后反应物冷却到室温，减压除去溶剂。通过柱色谱纯化粗品(二氯甲烷中的5％甲醇)和二次色谱(乙酸乙酯中的0-10％甲醇)，得到标题化合物，99.6％纯度(48.2mg，0.128mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(s，1H)，8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.63(dd，J＝7.81，1.56，1H)，7.56(t，J＝8.60，1H)，7.33(d，J＝8.59，1H)，7.26(d，J＝8.59，1H)，7.20-7.16(m，2H)，6.97(t，J＝8.10，1H)，6.33(d，J＝9.76，1H)，3.81(s，3H)；MS(ESI)m/z377.1[M+1]+；mp 155-157℃。
5.1.44实施例44：合成9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.6-异丙基氨基-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸酯。异丙基胺(0.34g，5.7mmol)和2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯(1.6g，6.0mmol)根据一般步骤C反应，使用Biotage硅胶色谱纯化(己烷中的0-35％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.8g，4.0mmol，68％产率)。MS(ESI)m/z289.7[M+1]+，290.5[M+2]+。
B.5-氨基-6-异丙基氨基-2-氯-嘧啶-4-甲酸酯。6-异丙基氨基-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸酯(1.2g，4.2mmol)悬浮在乙醇(80mL)和DMF(16mL)中，根据一般步骤D与氯化锡(II)二水合物(2.8g，12.3mmol)反应。粗残余物(0.46g，1.69mmol，70％产率)直接用于下一步而未经进一步纯化。MS(ESI)m/z259.1[M+1]+，260.1[M+2]+。
C.5-氨基-6-异丙基氨基-2-(3-羟基-苯基)-嘧啶-4-甲酸酯。在微波烧瓶中放置5-氨基-6-异丙基氨基-2-氯-嘧啶-4-甲酸酯(1.2g，4.6mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.96g，7.0mmol)、磷酸钾(3.0g，14.0mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(0.28g，0.68mmol)和醋酸钯(II)(0.16g，0.71mmol)的四氢呋喃(25mL)和水(4mL)溶液。根据一般步骤E使混合物反应。使用Biotage硅胶色谱纯化粗残余物(己烷中的0-35％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.43g，1.4mmol，29％产率)。MS(ESI)m/z317.1[M+1]+。
D.9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸酯。5-氨基-6-异丙基氨基-2-(3-羟基-苯基)-嘧啶-4-甲酸酯(0.43g，1.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(1.1g，6.8mmol)根据一般步骤F反应。用二氯甲烷和冷己烷研磨粗残余物，得到标题化合物，白色固体(0.29g，0.85mmol，63％产率)。MS(ESI)m/z343.4[M+1]+。
E.9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸酯(0.29g，0.85mmol)和氨气根据一般步骤G反应。用沸腾的甲醇和***研磨粗残余物。得到的白色固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体，95.8％纯度(0.029g，0.093mmol，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，9.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(d，J＝6.6，1H)，7.91(s，1H)，7.18-7.35(m，1H)，6.87(d，J＝8.6，1H)，4.55-4.83(m，1H)，1.57(d，J＝6.2，6H)；MS(ESI)m/z314.2[M+1]+；mp 338-342℃。
5.1.45实施例45：合成4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯
A.4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.65g，2.53mmol)、4-乙酰氧基苯甲醛(0.44g，2.65mmol)和三乙胺(3.0mL)根据一般步骤B反应。使用Biotage硅胶色谱纯化粗残余物(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物，98.9％纯度(0.129g，0.069mmol，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51-8.53(m，J＝1.2，1H)，8.49-8.51(m，J＝3.5，1H)，8.02(dd，J＝8.4，4.1，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.31(dd，J＝7.4，3.5，1H)，7.15-7.20(m，1H)，3.88(s，1H)，3.76(s，1H)；MS(ESI)m/z420.1[M+1]+；mp 286-290℃。
5.1.46实施例46：合成2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-(1-氨基-2，2-二氰基乙烯基)[(2-甲氧基苯基)氨基]甲酰胺(0.25g，1.0mmol)、2-氯-3-羟基苯甲醛(0.33g，2.1mmol)和三乙胺(0.25mL)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(20-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.082g，0.19mmol，20％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，10.22(s，1H)，8.00(d，J＝16，2H)，7.51(dt，J＝7.5，0.9，1H)，7.45(dd，J＝7.5，1.2，1H)，7.25-7.00(m，5H)，3.73(s，3H)；MS(ESI)m/z412.2[M+1]+；mp 331-334℃。
5.1.47实施例47：合成2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.2g，0.78mmol)、3-甲酰基苯甲腈(0.222g，1.7mmol)和三乙胺(0.1mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，通过加入水打碎。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，96.3％纯度(0.174g，0.451mmol，58％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.99(s，1H)，8.76(s，1H)，8.52(d，J＝7.97，1H)，8.03(s，1H)，7.90(d，J＝7.69，1H)，7.67-7.49(m，3H)，7.30(d，J＝7.69，1H)，7.16(t，J＝7.55，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z387.3[M+1]+；mp 316-318℃。
5.1.48实施例48：合成2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。向2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(300mg，0.851m mol)的DMF(5mL)的溶液中加入2-氨基苯酚(111mg，1.021mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.223mL，1.276mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(己烷中的50％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(362mg，0.851mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z426.2[M+1]+。
B.5-氨基-2-(2-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(2-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(362mg，0.851mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入10％钯炭(91mg，0.085mmol)。反应混合物在氢气气氛中在室温下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应，减压除去溶剂，通过柱色谱纯化(己烷中的50％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(272.6mg，0.689mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z396.2[M+1]+。
C.5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。5-氨基-2-(2-羟基苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(184mg，0.465mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(77mg，0.512mmol)和咪唑(38.0mg，0.558mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗品(己烷中的20％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(232.6mg，0.456mmol，98％产率)，黄色固体。MS(ESI)m/z510.5[M+1]+。
D.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(232.6mg，0.456mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入1，1′-羰基二咪唑(740mg，4.56mmol)。反应物回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过柱色谱纯化粗品(己烷中的50％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(235.2mg，0.439mmol，96％产率)，黄色固体。MS(ESI)m/z536.4[M+1]+。
E.2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(235.2mg，0.439mmol)溶解在无水甲醇(8mL)中，冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，得到的物质再悬浮在二氯甲烷中。过滤沉淀，用二氯甲烷和二氯甲烷中的5％甲醇洗涤，高真空干燥，得到标题化合物，97.4％纯度(125mg，0.319mmol，73％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.81(s，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.81(s，2H)，7.53(t，J＝7.00，1H)，7.45(dd，J＝7.tf9，1.65，1H)，7.26(d，J＝7.42，1H)，7.12(t，J＝7.42，1H)，6.82-6.66(m，3H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z393.2[M+1]+；mp 314-315℃。
5.1.49实施例49：2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲。4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(1.51g，9.25mmol)和二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)根据一般步骤A反应。过滤所得到的非均相混合物，用乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到标题化合物(0.435g，17％)。MS(ESI)m/z272.4[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)脲(0.435g，1.60mmol)、3-羟基苯甲醛(0.390g，3.2mmol)和三乙胺(0.6mL)根据一般步骤B反应。用二甲基甲酰胺和水研磨沉淀，得到标题化合物(0.310g，49％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，9.47(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝8.4，1H)，7.68(s，1H)，7.36(d，J＝8.4，1H)，7.27(t，J＝8.4，1H)，7.03(d，J＝3.0，1H)，6.95(dd，J＝2.7，J＝9.0，1H)，6.81(dd，J＝8.1，1H)，3.84(s，3H)，2.1(s，3H)；MS(ESI)m/z392.4[M+1]+；mp 355-357℃。
5.1.50实施例50：2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲。α，α，α-三氟-邻甲苯基异氰酸酯(1.73g，9.24mmol)和二氨基顺丁烯二腈(2.5g，23.12mmol)根据一般步骤A反应。过滤所得到的非均相混合物，用乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到标题化合物(0.410g，15％)。MS(ESI)m/z296.4[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(0.403g，1.36mmol)、3-羟基苯甲醛(0.333g，2.73mmol)和三乙胺(0.6mL)根据一般步骤B反应。用二甲基甲酰胺和水研磨沉淀，得到标题化合物(0.206g，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，9.45(s，1H)，8.42(s，1H)，8.0(m，3H)，7.84(m，3H)，7.62(s，1H)，7.21(t，J＝8.1，1H)，6.81(dd，J＝7.2，1.5，1H)；MS(ESI)m/z416.4[M+1]+；mp 363-365℃。
5.1.51实施例51：合成2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.30g，1.2mmol)、4-甲酰基苯甲腈(0.16g，1.22mmol)和三乙胺(1.5mL)根据一般步骤B反应。用DMF和水研磨粗残余物，得到淡棕色固体。该固体在60℃下真空干燥，得到标题化合物，98.4％纯度(0.051g，0.13mmol，11％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(d，J＝8.2，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.2，1H)，7.48-7.61(m，1H)，7.30(d，J＝8.5，1H)，7.16(t，J＝7.6，1H)，3.75(s，1H)；MS(ESI)m/z387.1[M+1]+；mp 335-338℃。
5.1.52实施例52：合成4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸甲酯
A.4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.30g，1.2mmol)、4-甲酰基苯甲酸(0.44g，2.65mmol)和三乙胺(3.0mL)根据一般步骤B反应。使用Biotage硅胶色谱纯化粗残余物(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物，99.4％纯度(0.129g，0.069mmol，51％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.56(s，1H)，8.48(d，J＝8.2，1H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝8.5，1H)，7.49-7.61(m，1H)，7.31(d，J＝8.5，1H)，7.17(td，J＝7.7，1.1，1H)，3.76(s，1H)；MS(ESI)m/z420.1[M+1]+；mp 328-332℃。
5.1.53实施例53：合成3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯
A.3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.4g，1.56mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.556g，3.39mmol)和三乙胺(0.2mL)根据一般步骤B反应。得到的沉淀溶解在DMF中，通过加入水打碎。滤出沉淀，真空干燥，得到标题化合物，98.7％纯度(0.426g，1.02mmol，65％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，8.77-8.74(m，2H)，8.53(s，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.64-7.51(m，3H)，7.32(d，J＝7.69，1H)，7.17(t，J＝7.69，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ESI)m/z420.1[M+1]+；mp 265-266℃。
5.1.54实施例54：合成2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(参见实施例20.A)(68mg，0.167mmol)溶解在乙醇(10mL)中，加入10％钯炭催化剂(17.81mg，0.017mmol)。反应混合物在氢气气氛中在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤粗反应，通过柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷中的2％甲醇)，得到目标产物，98.8％纯度(15mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.55(m，2H)，7.49(m，2H)，7.29(d，J＝8.2，1H)，7.15(t，J＝7.4，1H)，7.07(t，J＝7.7，1H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，5.10(s，2H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z 377.1[M+1]+；mp284-285℃。
5.1.55实施例55：合成3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸
A.3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸。3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(50mg，0.119mmol)溶解在DMF(2mL)中，加入1mL 5M氢氧化钠水溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用1N HCl中和。过滤出沉淀，用水洗涤，高真空干燥，得到标题化合物，97.9％纯度(48.3mg，0.119mmol，100％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.76-8.74(m，2H)，8.51(s，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.31(d，J＝8.24，1H)，7.17(t，J＝7.69，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z406.5[M+1]+；mp 348-350℃。
5.1.56实施例56：2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲。2-异丙基苯基异氰酸酯(1.49g，9.25mmol)和二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)根据一般步骤A反应。过滤所得到的非均相混合物，用乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到标题化合物(0.338g，14％)。MS(ESI)m/z270.4[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(0.338g，1.25mmol)、3-羟基苯甲醛(0.306g，2.51mmol)和三乙胺(0.6mL)根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，用甲醇洗涤，然后用***洗涤，得到标题化合物(0.137g，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，9.48(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，J＝8.1，1H)，7.66(s，1H)，7.57(m，2H)，7.41(d，J＝4.2，2H)，7.21(t，J＝7.5，1H)，6.80(d，J＝7.8，1H)，2.73(m，1H)，1.11(t，J＝7.2，6H)；MS(ESI)m/z390.4[M+1]+；mp 322-324℃。
5.1.57实施例57：合成2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.23g，0.89mmol)和1H-吲唑-6-甲醛(0.29g，1.95mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌18小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％MeCN+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(42mg，0.11mmol，12％)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.52(s，1H)，8.36(dd，J＝8.4，1.5，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.86(d，J＝8.4，1H)，7.63(m，2H)，7.40(dd，J＝7.2，1.0，1H)，7.26(ddd，J＝8.7，7.5，1.2，1H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z402.1[M+1]+；mp 309-310℃。
5.1.58实施例58：合成2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(参见实施例45.A)(0.15g，0.36mmol)溶解在30mL甲醇中。溶液的温度降至-78℃，NH3(g)鼓泡通入反应容器中15分钟。密封反应容器，搅拌6小时。6小时后，加入KCN(0.05，0.77mmol)，反应在50℃下加热24小时。使用Biotage硅胶色谱纯化粗残余物(DCM中的0-20％甲醇)，用沸腾甲醇(100mL)淋洗，得到标题化合物(0.020g，0.049mmol，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51-8.53(m，J＝1.2，1H)，8.49-8.51(m，1H)，8.02(dd，J＝8.4，4.1，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.31(dd，J＝7.4，3.5，1H)，7.15-7.22(m，1H)，3.81(s，1H)；MS(ESI)m/z405.1[M+1]+；mp＞350℃。
5.1.59实施例59：9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-乙基苯基)脲。2-异丙基苯基异氰酸酯(1.36g，9.25mmol)和二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)根据一般步骤A反应。过滤所得到的非均相混合物，用乙腈洗涤，然后用***洗涤，得到标题化合物(1.05g，45％)。MS(ESI)m/z256.4[M+1]+。
B.9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-乙基苯基)脲(1.05g，4.11mmol)、3-羟基苯甲醛(1.0g，8.22mmol)和三乙胺(1.2mL)根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，用甲醇洗涤，然后用***洗涤，得到粗化合物。使用制备性HPLC纯化固体(0.202g，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，J＝8.J，1H)，7.65(s，1H)，7.51(m，2H)，7.43(d，J＝4.2，2H)，7.22(t，J＝7.8，1H)，6.80(d，J＝7.8，1H)，2.46(q，J＝7.5，1H)，1.05(t，J＝7.8，6H)；MS(ESI)m/z390.4[M+1]+；mp 355-357℃。
5.1.60实施例60：合成9-(2，5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，5-二氯苯基)氨基]甲酰胺。2，5-二氯苯异氰酸酯(1.83g，9.71mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.3mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，并悬浮在乙腈/***中。过滤得到的固体并干燥，得到标题化合物，棕褐色固体(2.38g，8.07mmol，87％产率)；MS(ESI)m/z 296.1[M+1]+。
B.9-(2，5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，5-二氯苯基)氨基]甲酰胺(0.440g，1.49mmol)、3-羟基苯甲醛(0.409g，3.36mmol)和三乙胺(0.291mL，2.08mmol)的MeOH(15mL)溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤，然后用MeOH洗涤，得到标题化合物(0.365g，59％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，J＝2.3，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.23(t，J＝7.6，1H)，6.82(dd，J＝7.5，2.2，1H)；MS(ESI)m/z416.1[M+1]+；mp 358-360℃。
5.1.61实施例61：合成2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(96mg，0.229mmol)和***(7.45mg，0.114mmol)溶解在干甲醇中，并冷却到-78℃。用氨气饱和溶液，盖住反应物，在50℃下搅拌48小时。LCMS表明反应未完成，加入额外的***(7.45mg，0.114mmol)，溶液冷却到-78℃，再用氨气饱和。反应在60℃下搅拌3天。冷却后，过滤出形成的沉淀，通过柱色谱纯化(二氯甲烷中的10％甲醇)。合并含有产物的馏分，得到标题化合物，97.2％纯度(44mg，0.109mmol，47％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d，J＝7.97，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.93(d，J＝7.42，1H)，7.58-7.49(m，4H)，7.30(d，J＝7.69，1H)，7.16(t，J＝7.69，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z405.1[M+1]+；mp 338-339℃。
5.1.62实施例62：合成9-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，6-二氯苯基)氨基]甲酰胺。2，6-二氯苯异氰酸酯(1.83g，9.71mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.3mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，悬浮在乙腈/***中。过滤得到的固体并干燥，得到标题化合物，棕褐色固体(1.74g，5.87mmol，64％产率)；MS(ESI)m/z296.1[M+1]+。
B.9-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，6-二氯苯基)氨基]甲酰胺(0.3g，1.02mmol)、3-羟基苯甲醛(0.278g，2.28mmol)和三乙胺(0.199mL，1.43mmol)的MeOH(15mL)溶液根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，39分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入氢氧化铵(2mL)，超声处理得到的浆料，用EtOAc萃取。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物，白色固体(0.07g，0.17mmol，17％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，9.50(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(d，J＝8.0，1H)，7.78-7.86(m，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.24(t，J＝7.8，1H)，6.84(dd，J＝7.6，2.1，1H)；MS(ESI)m/z 416.1[M+1]+；mp 290-292℃。
5.1.63实施例63：合成2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺
A.5-氨基-2-(2-羟基苯基)-6-[(2-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-甲酸乙酯。在微波烧瓶中放置5-氨基-2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(400mg，1.24mmol)、3-羟基苯基硼酸(260mg，1.86mmol)、磷酸钾(531mg，2.504mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(77mg，0.188mmol)和醋酸钯(II)(42.2mg，0.188mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(2mL)溶液，在微波下将反应混合物在120℃下加热60分钟。过滤反应混合物，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(己烷中的40％EtOAc)，得到标题化合物(235mg，0.62mmol，50％)，棕褐色固体。MS(ESI)m/z381.3[M+1]+。
B.5-氨基-2-(2-羟基苯基)-6-[(2-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-甲酰胺。5-氨基-2-(2-羟基苯基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(235mg，0.61mmol)的无水甲醇(10mL)的溶液冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液15分钟。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应冷却到-78℃，并向空气打开。减压除去挥发物，粗产物用在下一步中，未纯化。
C.2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-2-(2-羟基苯基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(153mg，0.61mmol)悬浮在原甲酸三乙酯(15mL)中，在130℃下搅拌1小时。然后反应物冷却到室温，用***稀释。过滤收集得到的固体，用***淋洗，在60℃下真空干燥，得到标题化合物(120mg，0.33mmol，54％产率)，棕褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.29(dd，J＝7.8，1.5，1H)，7.73(dd，J＝7.5，1.5，1H)，7.63(m，1H)，7.39(m，2H)，7.26(ddd，J＝8.7，7.8，1.2，1H)，6.95(m，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)m/z362.1[M+1]+；mp 278-280℃。
5.1.64实施例64：合成2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.37g，3.51mmol)和1H-吲唑-5-甲醛(0.47g，3.21mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌18小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(89mg，0.22mmol，15％)，灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)513.14(s，1H)，11.66(s，1H)，8.80(s，1H)，8.52(s，1H)，8.40(dd，J＝9.2，1.6，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.55(m，3H)，7.31(d，J＝7.6，1H)，7.17(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z402.1[M+1]+；mp 360℃。
5.1.65实施例65：合成9-(2，3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，3-二氯苯基)氨基]甲酰胺。2，3-二氯苯异氰酸酯(0.91g，4.85mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.5g，4.62mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。用乙腈/***研磨物质。过滤得到的固体并干燥，得到标题化合物，棕褐色固体(0.68g，2.58mmol，28％产率)；MS(ESI)m/z297.1[M+1]+。
B.9-(2，3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，3-二氯苯基)氨基]甲酰胺(1.04g，3.51mmol)和3-羟基-苯甲醛(0.94g，7.72mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌18小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化200mg粗产物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(104mg，0.25mmol)，灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSCW6)δ11.95(s，1H)，9.46(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.88(dd，J＝7.6，1.0，1H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.65(m，2H)，7.23(t，J＝7.6，1H)，6.83(dd，J＝8.0，2.4，M)；MS(ESI)m/z415.9[M+1]+；mp352-353℃。
5.1.66实施例66：合成2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(参见实施例45.A)(300mg，0.72mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中。在-78℃下加入氢化铝锂的溶液(2.0M，0.72mL)，使反应物升至室温保持4小时。用甲醇猝灭反应，减压除去挥发物。使用逆相半制备性HPLC纯化粗品(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(43mg，0.11mmol，15％)，灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.48(s，1H)，8.31(d，J＝8.0，1H)，7.98(s，1H)，7.55(ddd，J＝8.4，8.0，1.6，1H)，7.50(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.36(d，J＝8.4，1H)，7.29(dd，J＝8.4，0.8，1H)，7.17(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，5.25(t，J＝5.6，1H)，4.53(d，J＝5.6，2H)，3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z392.1[M+1]+；mp 294-295℃。
5.1.67实施例67：合成2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.3-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-2-基]苯甲酸甲酯。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.3g，1.17mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.431g，2.63mmol)和三乙胺(0.229mL，1.64mmol)的MeOH(15mL)溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，在用乙腈洗涤，得到标题化合物(0.400g，0.95mmol，82％产率)；MS(ESI)m/z420.4[M+1]+。
B.2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。3-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-2-基]苯甲酸甲酯(0.128g，0.3mmol)溶解在四氢呋喃中，并冷却到-78℃。加入氢化铝锂(四氢呋喃中的2M，0.301mL，0.601mmol)，使反应物升至室温。10小时后，用MeOH猝灭反应，过滤盐，浓缩反应物。使用逆相制备性HPLC纯化产物(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，40分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入EtOAc，有机层用饱和NaHCO3洗涤5次。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.03g，0.077mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.46(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19-8.26(m，1H)，8.02(s，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.50(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.30(d，J＝IA，1H)，7.16(t，J＝7.5，1H)，5.20(t，J＝5.9，1H)，4.53(d，J＝5.9，1H)，3.75(s，1H)；MS(ESI)m/z392.3[M+1]+；mp 280-282℃。
5.1.68实施例68：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.25g，0.97mmol)、吡啶-4-甲醛(0.156mL，1.65mmol)和三乙胺(0.271ml，1.94mmol)根据一般步骤B反应。得到的物质真空干燥，得到产物，棕褐色固体(0.23g，0.64mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSCU5)δ11.93(s，1H)，8.66(AA XX，JAX＝6.05，2H)，8.62(bs，1H)，8.27(AA XX，JAX＝6.05，2H)，8.04(bs，1H)，7.56(td，J＝7.91，1.76，1H)，7.50(dd，J＝7。7/，1.67，1H)，7.30(d，J＝7.61，1H)，7.16(td，J＝7.71，1.10，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z363.1[M+1]+；mp 318-320℃。
5.1.69实施例69：合成2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.4-氟-3-羟基苯甲醛。4-氟-3-甲氧基苯甲醛(0.590g，3.83mmol)溶解在CH2Cl2中，并冷却到-78℃。缓慢加入三溴化硼(CH2Cl2中的1M，9.58mL，9.58mmol)，使反应物升至室温过夜。将冰/水混合物加到所得到的浆料中，搅拌30分钟。分离各层，有机层用NaHCO3(饱和)和2N NaOH洗涤。用浓HCl酸化水层，用CH2Cl2萃取。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(0.220g，1.57mmol，41％产率)。
B.2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.207g，0.698mmol)、4-氟-3-羟基苯甲醛(0.220g，1.57mmol)和三乙胺(0.136mL，0.977mmol)的MeOH(15mL)溶液根据一般步骤B反应。使用逆相制备性HPLC纯化产物(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，40分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入氢氧化铵(2mL)，超声处理得到的浆料，过滤。干燥固体，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.106g，0.267mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，9.93(s，1H)，8.42(s，1H)，7.90-8.04(m，1H)，7.85(dd，J＝9.0，2.3，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.49(dd，J＝7.6，1.8，1H)，7.30(d，J＝7.4，1H)，7.09-7.23(m，1H)，3.74(s，1H)；MS(ESI)m/z396.4[M+1]+；mp 344-346℃。
5.1.70实施例70：合成2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氟-3-羟基苯甲醛。2-氟-3-甲氧基苯甲醛(1.0g，6.49mmol)溶解在CH2Cl2中，并冷却到-78℃。缓慢加入三溴化硼(CH2Cl2中的1M，16.22mL，16.22mmol)，使反应物升至室温过夜。将冰/水混合物加到所得到的浆料中，搅拌30分钟。分离各层，有机层用NaHCO3(饱和)和2N NaOH洗涤。用浓HCl酸化水层，用CH2Cl2萃取。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(0.190g，1.36mmol，21％产率)。
B.2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.179g，0.603mmol)、2-氟-3-羟基苯甲醛(0.190g，1.36mmol)和三乙胺(0.117mL，0.844mmol)的MeOH(15mL)溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。固体进一步溶解在DMF中，加入水诱导产生沉淀。过滤得到的固体并干燥，得到标题化合物，灰白色固体(0.157g，0.396mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，7.44-7.61(m，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.27(d，J＝7.6，1H)，7.14(t，J＝7.4，1H)，6.99-7.05(m，1H)，3.74(s，1H)；MS(ESI)m/z396.4[M+1]+；mp＞300℃。
5.1.71实施例71：合成2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯(参见实施例45.A)(500mg，1.19mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中。通过注射器加入甲基溴化镁(1.4M，2.2mL，2.97mmol)，在室温下搅拌3天。用甲醇猝灭反应，减压除去挥发物。使用逆相半制备性HPLC纯化粗品(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(150mg，0.36mmol，30％)，灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.25(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(m，1H)，7.51(s，1H)，7.48(m，2H)，7.29(dd，J＝8.4，1.2，1H)，7.15(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，5.06(s，1H)，3.74(s，3H)，1.42(s，6H)；MS(ESI)m/z420.4[M+1]+；mp 293-294℃。
5.1.72实施例72：合成2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.3-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-2-基]苯甲酸甲酯。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.3g，1.17mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.431g，2.63mmol)和三乙胺(0.229mL，1.64mmol)的MeOH(15mL)溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，用额外乙腈洗涤，得到标题化合物(0.400g，0.95mmol，82％产率)。MS(ESI)m/z 420.4[M+1]+。
B.2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。3-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-2-基]苯甲酸甲酯(0.200g，0.477mmol)溶解在四氢呋喃中，加入甲基溴化镁(四氢呋喃中的1.4M，2.73mL，3.82mmol)，反应物加热回流4天。用MeOH猝灭反应，过滤盐，浓缩反应。使用逆相制备性HPLC纯化产物(20-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，40分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入EtOAc，有机层用饱和NaHCO3洗涤5次。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.040g，0.095mmol，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝7.8，1H)，8.04(s，1H)，7.43-7.67(m，1H)，7.23-7.43(m，1H)，7.16(t，J＝7.6，1H)，5.05(s，1H)，3.76(s，1H)，1.40(s，6H)；MS(ESI)m/z420.4[M+1]+；mp 149-151℃。
5.1.73实施例73：合成9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.3g，1.17mmol)、2-硝基苯甲醛(0.397g，2.63mmol)和三乙胺(0.228mL，1.64mmol)的20mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。产物溶解在CH2Cl2/MeOH中，过滤沉淀，得到标题化合物，灰白色固体(0.090g，0.22mmol，19％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.01-8.18(m，1H)，7.93(d，J＝2.0，1H)，7.85(d，J＝7.S，1H)，7.75(t，J＝7.8，1H)，7.67(1，J＝6.8，1H)，7.53(t，J＝7.6，1H)，7.41(d，J＝7.4，1H)，7.25(d，J＝I.4，1H)，7.10(t，J＝7.6，1H)，3.76(s，1H)；MS(ESI)m/z407.4[M+1]+；mp 319-321℃。
5.1.74实施例74：合成9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.3g，1.17mmol)、4-硝基苯甲醛(0.397g，2.63mmol)和三乙胺(0.228mL，1.64mmol)的20mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。产物溶解在CH2Cl2/MeOH中，过滤沉淀，得到标题化合物，灰白色固体(0.060g，0.15mmol，13％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，8.63(m，1H)，8.28(d，J＝9.0，1H)，8.06(s，1H)，7.58(t，J＝7.4，1H)，7.51(dd，J＝7.5，1.6，1H)，7.31(d，J＝7.4，1H)，7.17(t，J＝7.6，1H)，3.76(s，1H)；MS(ESI)m/z407.4[M+1]+；mp 348-350℃。
5.1.75实施例75：合成2-(5-甲氧基-4-甲基(3-吡啶基))-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.124g，0.482mmol)、5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲醛(0.164g，1.09mmol)和三乙胺(0.094mL，0.675mmol)的20mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤，得到标题化合物，灰白色固体(0.115g，0.283mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.47(dd，J＝7.8，1.6，1H)，7.26(dd，J＝8.4，1.0，1H)，7.11(td，J＝7.6，1.2，1H)，3.91(s，1H)，3.75(s，1H)，2.25(s，1H)；MS(ESI)m/z407.0[M+1]+；mp 278-280℃。
5.1.76实施例76：合成9-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，4-二氟苯基)氨基]甲酰胺。2，4-二氟苯异氰酸酯(1.15mL，9.71mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。用乙腈/***研磨物质。过滤所得到的固体并干燥，得到标题化合物，棕褐色固体(0.68g，2.58mmol，28％产率)。MS(ESI)m/z264.2[M+1]+。
B.9-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，4-二氟苯基)氨基]甲酰胺(500mg，1.9mmol)和3-羟基-苯甲醛(510mg，4.18mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌18小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化100mg粗产物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(45mg，0.13mmol)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝8.0，1H)，7.80(dd，J＝8.4，6.0，1H)，7.16(m，1H)，7.65(m，1H)，7.38(m，1H)，7.23(t，J＝8.0，1H)，6.83(dd，J＝7.6，1.2，1H)；MS(ESI)m/z384.1[M+1]+；mp 364℃。
5.1.77实施例77：合成9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯。3-氨基苯甲酸甲酯溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，然后加入三乙胺(2.8mL，19.8mmol)和甲烷磺酰氯(0.85mL，10.9mmol)。反应物搅拌过夜。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入反应混合物，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层(2×50mL)，用硫酸钠干燥，吸附到硅胶上。快速硅胶色谱(己烷中的40％EtOAc)，得到标题化合物(1.3g，5.6mmol，57％)，白色固体。MS(ESI)m/z230.1[M+1]+。
B.[3-(羟基甲基)苯基](甲基磺酰基)胺。3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(1.2g，5.23mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)中，并冷却到-78℃。通过注射器加入氢化铝锂的溶液(2.0M，5.23mL，10.46mmol)，缓慢升至室温。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(己烷中的80％EtOAc)，得到标题化合物(0.85g，4.22mmol，81％)，白色固体。MS(ESI)m/z202.2.1[M+1]+。
C.3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲醛。[3-(羟基甲基)苯基](甲基磺酰基)胺(0.42g，2.08mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入氯铬酸吡啶鎓(0.67g，3.12mmol)。反应物在室温下搅拌1小时。通过硅胶塞过滤粗反应，用60％EtOAc/己烷(250mL)洗涤，减压除去挥发物，得到标题化合物(0.40g，2.01mmol，97％)，白色固体。MS(ESI)m/z200.2[M+1]+
D.9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(154mg，0.60mmol)和3-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲醛(260mg，1.31mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(151mg，0.33mmol，55％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，9.78(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，J＝8.0，1H)，8.06(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50(dd，J＝8.0，4.0，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(m，1H)，3.73(s，3H)，2.96(s，3H)；MS(ESI)m/z 455.1[M+1]+；mp 306℃。
5.1.78实施例78：合成9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(4-氯-2-氟苯基)氨基]甲酰胺。4-氯-2-氟苯异氰酸酯(0.834g，4.86mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.500g，4.63mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，用乙腈洗涤。干燥得到的固体，得到标题化合物，棕褐色固体。
B.9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(4-氯-2-氟苯基)氨基]甲酰胺(1.29g，4.63mmol)、3-羟基苯甲醛(1.27g，10.42mmol)和三乙胺(0.903mL，6.48mmol)的10mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。产物溶解在DMF中，用水诱导产生沉淀。过滤沉淀，得到标题化合物，灰白色固体(0.400g，1.0mmol，22％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，9.48(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(dt，J＝7.S，1.2，1H)，7.85(dd，J＝10.0，2.1，1H)，7.77(t，J＝8.4，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.24(t，J＝7.8，1H)，6.84(dd，J＝8.2，1.6，1H)；MS(ESI)m/z400.1[M+1]+；mp＞350℃。
5.1.79实施例79：合成9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-氯苯基)氨基]甲酰胺。2-氯-苯异氰酸酯(0.744g，4.85mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.500g，4.63mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，用乙腈洗涤。干燥得到的固体，得到标题化合物，棕褐色固体。
B.9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(5-氯-2-氟苯基)氨基]甲酰胺(1.21g，4.63mmol)、吡啶-3-甲醛(1.16g，10.42mmol)和三乙胺(0.903mL，6.48mmol)的10mLMeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。使用逆相制备性HPLC纯化产物(10-40％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入EtOAc，有机层用用NaHCO3(饱和)洗涤5次。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.018g，0.05mmol，11％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.54(s，1H)，8.58-8.70(m，1H)，8.04(s，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.74(dd，J＝7.4，2.0，1H)，7.55-7.68(m，1H)，7.47(dd，J＝8.4，4.9，1H)，5.76(s，1H)；MS(ESI)m/z 367.4[M+1]+；mp 296-298℃。
5.1.80实施例80：合成8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-三氟甲基苯基)氨基]甲酰胺。2-三氟甲基苯异氰酸酯(0.909g，4.85mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.500g，4.63mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，用乙腈洗涤。干燥得到的固体，得到标题化合物，棕褐色固体。
B.8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-三氟甲基苯基)氨基]甲酰胺(1.37g，4.63mmol)、吡啶-3-甲醛(1.16g，10.42mmol)和三乙胺(0.903mL，6.48mmol)的10mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。浓缩所得到的反应混合物。使用逆相制备性HPLC纯化产物(20-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入EtOAc，有机层用NaHCO3(饱和)洗涤5次。干燥有机层，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.072g，0.18mmol，39％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，9.51(d，J＝2.0，1H)，8.65(s，1H)，8.62(dd，J＝4.9，1.8，1H)，8.58(dt，J＝5.2，2.0，1H)，8.01-8.08(m，1H)，7.97(i，J＝7.6，1H)，7.81-7.89(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，4.7，1H)；MS(ESI)m/z400.9[M+1]+；mp 300-302℃。
5.1.81实施例81：合成9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(3-氯-2-氟苯基)氨基]甲酰胺。3-氯-2-氟苯异氰酸酯(0.834g，4.86mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.500g，4.63mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，用乙腈洗涤。干燥得到的固体，得到标题化合物，棕褐色固体。
B.9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(3-氯-2-氟苯基)氨基]甲酰胺(1.29g，4.63mmol)、3-羟基苯甲醛(1.27g，10.42mmol)和三乙胺(0.903mL，6.48mmol)的10mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。使用逆相制备性HPLC纯化产物(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，35分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入氢氧化铵(2mL)，超声处理得到的浆料，过滤。干燥固体，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.033g，0.08mmol，18％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，9.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝7.8，1H)，7.85(t，J＝7.6，1H)，7.68-7.77(m，1H)，7.51(t，J＝8.2，1H)，7.24(t，J＝8.0，1H)，6.84(dd，J＝8.0，1.8，1H)，5.76(s，1H)；MS(ESI)m/z400.1[M+1]+；mp＞350℃。
5.1.82实施例82：合成9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-氟-3-三氟甲基苯基)氨基]甲酰胺。2-氟-3-三氟甲基苯异氰酸酯(0.991g，4.86mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.500g，4.63mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，用乙腈洗涤。干燥得到的固体，得到标题化合物，棕褐色固体。
B.9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-氟-3-三氟甲基苯基)氨基]甲酰胺(1.45g，4.63mmol)、3-羟基苯甲醛(1.27g，10.42mmol)和三乙胺(0.903mL，6.48mmol)的10mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤。使用逆相制备性HPLC纯化产物(20-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，35分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩到最少量的水。加入氢氧化铵(2mL)，超声处理得到的浆料，过滤。干燥固体，浓缩，得到标题化合物，灰白色固体(0.053g，0.12mmol，27％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.10(t，J＝7.2，1H)，7.97-8.06(m，1H)，7.90(d，J＝5.2，1H)，7.60-7.77(m，1H)，7.24(t，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝7.8，1H)，5.76(s，1H)；MS(ESI)m/z434.3[M+1]+；mp＞350℃。
5.1.83实施例83：合成9-(2，3，4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，3，4-三氟苯基)氨基]甲酰胺。2，3，4-三氟苯异氰酸酯(0.836g，4.86mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.500g，4.63mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。过滤物质，用乙腈洗涤。干燥所得到的固体，得到标题化合物，棕褐色固体。
B.9-(2，3，4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2，3，4-三氟苯基)氨基]甲酰胺(1.3g，4.63mmol)、3-羟基苯甲醛(1.27g，10.42mmol)和三乙胺(0.903mL，6.48mmol)的10mL MeOH溶液根据一般步骤B反应。过滤所得到的非均相混合物，再用乙腈洗涤，得到标题化合物，灰白色固体(0.030g，0.075mmol，16％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.98(s，1H)，9.49(s，1H)，8.44(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(d，J＝8.2，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.59-7.70(m，1H)，7.25(t，J＝7.8，1H)，6.85(dd，J＝7.6，2.1，1H)；MS(ESI)m/z402.0[M+1]+；mp＞350℃。
5.1.84实施例84：合成2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇。苯并咪唑-6-羧酸(2.0g，12.3mmol)悬浮在无水四氢呋喃(50mL)中，冷却到-78℃。通过注射器加入氢化铝锂的溶液(2.0M，12.3mL，26.6mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的20％MeOH)，得到标题化合物(1.42g，9.6mmol，78％)，黄色泡沫。MS(ESI)m/z149.1[M+1]+。
B.1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛。(1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(1.0g，6.75mmol)溶解在无水二甲基亚砜(30mL)中，通过注射器加入三氧化硫吡啶复合物(3.21g，20.2mmol)和二异丙基乙基胺(3.5mL，20.2mmol)。反应加热到55℃保持3天。反应倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的10％MeOH)，得到标题化合物(0.11g，4.22mmol，11％)，白色固体。MS(ESI)m/z147.1[M+1]+。
C.2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(88mg，0.34mmol)和1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(110mg，0.75mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(120mg，0.30mmol，88％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.37(d，J＝8.4，1H)，7.98(s，1H)，7.62(d，J＝8.8，1H)，7.57(ddd，J＝9.2，7.6，1.6，1H)，7.52(dd，J＝7.6，1.6，1H)，7.31(dd，J＝7.2，1.2，1H)，7.18(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z 402.1[M+1]+；mp 306℃。
5.1.85实施例85：合成2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺(100mg，0.27mmol)溶解在无水吡啶(4mL)中，并冷却到0℃。通过注射器加入醋酸酐(0.10mL，0.29mmol)，使反应物升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂。使用逆相半制备性HPLC纯化残余物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(20mg，0.048mmol，18％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，9.23(s，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝8.0，1H)，7.87(d，J＝8.0，1H)，7.62(s，1H)，7.52(ddd，J＝9.6，8.8，1.6，1H)，7.34(m，3H)，7.17(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.80(s，3H)，2.11(s，3H)；MS(ESI)m/z419.1[M+1]+；mp 265℃。
5.1.86实施例86：合成2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺
A.2-(2-甲氧基苯基氨基)乙酸乙酯。在二甲基甲酰胺(120mL)中混合o-茴香胺(5.0g，40.60mmol)和碳酸钾(16.80g，121.80mmol)，并在室温下搅拌。立即将二甲基甲酰胺(10mL)中的溴乙酸乙酯(6.78g，40.60mmol)加到溶液中，混合物加热到55℃。通过薄层色谱监测反应原料消失。通过硅藻土过滤溶液，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，使用Biotage硅胶色谱纯化得到的粗油(己烷中的0-40％乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.3g，74％)。MS(ESI)m/z210.1[M+1]+。
B.2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代-乙基)(2-甲氧基苯基)氨基)-5-硝基-5，6-二氢-嘧啶-4-甲酸乙酯。2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(3.0g，11.27mmol)、2-(2-甲氧基苯基氨基)乙酸乙酯(2.35g，11.27mmol)和二异丙基乙基胺(4.36g，33.81mmol)根据一般步骤C反应，在水和乙酸乙酯之间分配(3×)，得到标题化合物，未纯化(2.05g，41％)。MS(ESI)m/z439.2[M+1]+，441.4[M+2]+。
C.2-氯-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢蝶啶-4-甲酸乙酯。混合2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(2-甲氧基苯基)氨基)-5-硝基-5，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯(2.07g，4.72mmol)、铁粉(5.27g，94.4mmol)和乙酸，并加热到60℃。通过薄层色谱监测反应原料消耗和产物形成。1小时后，减压浓缩溶液，用甲醇稀释，通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，使用Biotage硅胶色谱纯化得到的油(己烷中的5-75％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.17g，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28(bs，1H)，7.39(m，2H)，7.20(d，J＝S，1H)，7.06(t，J＝Z 5，1H)，4.1(bs，1H)，4.45(bs，1H)，4.37(q，J＝7.2，2H)，3.79(s，3H)，1.33(t，J＝6.9，3H)；MS(ESI)m/z363.4[M+1]+。
D.2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酸乙酯。混合2-氯-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-4a，5，6，7，8，8a-六氢蝶啶-4-甲酸乙酯(0.500g，1.38mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加成物(0.112g，0.138mmol)、磷酸钾(0.877g，4.19mmol)和四氢呋喃(15mL)，一起在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中在120℃下加热45分钟。减压浓缩溶液，在碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间分配(3×)，过滤，除去溶剂，得到粗标题化合物。使用逆相制备性HPLC纯化粗品(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。含有干净产物的馏分通过Phenomenex Strata-X-C固体相萃取柱，除去TFA。使用甲醇中的2M氨从柱取出产物。减压浓缩溶液，真空干燥，得到目标产物(0.250g，43％)。MS(ESI)m/z421.2[M+1]+。
E.2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺。2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酸乙酯(0.250g，0.59mmol)和甲醇(10ml)根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(30-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有HPLC的干净产物的馏分，减压浓缩。浆料用浓氢氧化铵(1mL)稀释，以中和三氟乙酸。过滤得到的沉淀，用水洗涤，真空烘箱干燥，得到标题化合物(0.026g，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.39(s，1H)，8.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.61(d，J＝7.99，1H)，7.43(m，3H)，7.22(d，J＝7.59，1H)，7.09(m，2H)，6.79(d，J＝7.59，1H)，4.5(bs，2H)，3.76(s，3H)。MS(ESI)m/z392.4[M+1]+；mp 336-338℃。
5.1.87实施例87：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(540mg，2.10mmol)和吡唑-4-甲醛(400mg，4.16mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌21小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(420mg，1.19mmol，57％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，11.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(d，J＝1.6，1H)，7.94(s，1H)，7.53(ddd，J＝8.4，8.0，2.0，1H)，7.45(dd，J＝7.6，1.6，1H)，7.27(dd，J＝8.8，1.2，1H)，7.12(ddd，J＝8.8，7.6，7.2，1H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z352.0[M+1]+；mp 306℃。
5.1.88实施例88：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(540mg，2.10mmol)和吡唑-3-甲醛(400mg，4.16mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌21小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(385mg，1.09mmol，52％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，11.85(s，1H)，8.77(s，1H)，8.00(s，1H)，7.45(m，3H)，7.28(dd，J＝8.4，1.0，1H)，7.15(ddd，J＝8.8，8.0，1.0，1H)，3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z352.0[M+1]+；mp 306℃。
5.1.89实施例89：合成9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g，5.64mmol)、N-(4-氨基环己基)(叔丁氧基)甲酰胺(1.09g，5.08mmol)和二异丙基乙基胺(0.982mL，5.64mmol)根据一般步骤C在四氢呋喃(40mL)中反应。浓缩反应混合物，得到的油未经进一步纯化直接使用。MS(ESI)m/z444.4[M+1]+。
B.5-氨基-6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯。6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(2.51g，5.64mmol)和氯化锡(II)二水合物(3.82g，16.92mmol)的乙醇(35mL)和DMF(10mL)溶液根据一般步骤D反应。过滤所得到的非均相混合物，浓缩。通过Biotage硅胶色谱纯化产物(己烷中的0-60％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.08g，2.60mmol，46％产率，2步)。MS(ESI)m/z 414.4[M+1]+。
C.5-氨基-6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-(3-羟基-苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯。5-氨基-6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(0.480g，1.16mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.239g，1.73mmol)、磷酸钾(0.499g，2.32mmol)、醋酸钯(II)(0.039g，0.174mmol)和二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(0.071g，0.174mmol)溶解在四氢呋喃(12mL)和水(1.2mL)中，根据一般步骤E反应。浓缩得到的反应混合物。通过Biotage硅胶色谱纯化产物(己烷中的0-70％乙酸乙酯)，得到标题化合物，灰白色固体(0.100g，0.212mmol，18％产率)。MS(ESI)m/z472.5[M+1]+。
D.5-氨基-6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-(3-羟基-苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯。5-氨基-6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.100g，0.212mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.344g，2.12mmol)溶解在四氢呋喃(8mL)中，根据一般步骤F反应。浓缩得到的反应混合物。通过Biotage硅胶色谱纯化产物(己烷中的0-60％乙酸乙酯)，得到标题化合物，灰白色固体(0.100g，0.202mmol，95％产率)。MS(ESI)m/z498.5[M+1]+。
E.9-{4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。5-氨基-6-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.100g，0.201mmol)溶解在MeOH(20mL)中，根据一般步骤G反应。浓缩得到的反应混合物，直接用在下一步中未经进一步纯化或表征。MS(ESI)m/z469.4[M+1]+。
F.9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。9-{4-[(叔丁氧基)羰基氨基]环己基}-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺(0.100g，0.212mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，加入TFA(1mL)。将反应物搅拌4小时，浓缩。残余物溶解在CH3CN和水中，过滤得到的沉淀。产物用水、甲醇和甲醇的5％氢氧化铵通过Strata-XC离子交换柱。用水中的15-20％氢氧化铵洗脱产物，浓缩馏分，得到标题化合物，白色粉末(0.032g，0.087mmol，41％产率，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.94(d，J＝7.8，1H)，7.87(dd，J＝2.3，1.6，1H)，7.78(s，1H)，7.27(t，J＝7.8，1H)，6.83(dd，J＝7.6，2.1，1H)，4.14-4.32(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，2.52-2.56(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，1.97(d，J＝12.1，1H)，1.75(d，J＝10.9，1H)，1.22-1.38(m，1H)；MS(ESI)m/z369.5[M+1]+；mp 318-320℃。
5.1.90实施例90：合成2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.3-(二氟甲基)苯甲醛。3-(二氟甲基)-1-溴苯(1.0g，4.83mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，并冷却到-78℃。加入正丁基锂(1.6M，3.2mL，5.07mmol)，反应搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(1mL)，溶液升至室温。用饱和碳酸氢钠猝灭反应，用***萃取(2×75mL)，用硫酸钠干燥。通过快速色谱纯化(己烷中的20％EtOAc)，得到黄色油(560mg，3.58mmol，74％)。MS(ESI)m/z157.1[M+1]+。
B.2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(560mg，2.18mmol)、3-(二氟甲基)苯甲醛(750mg，4.80mmol)、三乙胺(0.14mL，3.27mmol)和甲醇(30mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(45mg，0.11mmol，5％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.28(dd，J＝7.2，1.0，1H)，8.21(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.4，7.6，1.6，1H)，7.47(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.42(dd，J＝10.8，8.8，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.2，1H)，7.12(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，7.07(t，J＝55.0，1H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z412.0[M+1]+；mp 270℃。
5.1.91实施例91：合成2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.5-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛。1-(二氟甲基)-4-氟苯(1.0g，8.84mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，并冷却到-78℃。通过注射器加入正丁基锂(1.6M，4.5mL，7.18mmol)，反应物搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(1mL)，溶液升至室温。用饱和碳酸氢钠猝灭反应，用***萃取(2×75mL)，用硫酸钠干燥。通过快速色谱纯化(己烷中的10％EtOAc)，得到产物，黄色油(540mg，3.08mmol，45％)。MS(ESI)m/z175.0[M+1]+。
B.2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(510mg，2.00mmol)和5-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(680mg，4.38mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(80mg，0.19mmol，10％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.28(dd，J＝7.2，1.0，1H)，8.23(s，1H)，8.06(s，1H)，7.70(m，1H)，7.53(ddd，J＝8.4，7.6，1.6，1H)，7.47(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.42(dd，J＝10.8，8.8，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.2，1H)，7.12(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，7.07(t，J＝55.0，1H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z430.0[M+1]+；mp 225℃。
5.1.92实施例92：合成2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸。2，3-二氨基苯甲酸(1.0g，6.57mmol)悬浮在原甲酸三乙酯(20mL)中，并加热到130℃过夜。然后加入***(100mL)，过滤得到的沉淀，得到白色固体(1.04g，6.41mmol，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.2，1H)，7.29(dd，J＝8.0，7.6，1H)；MS(ESI)m/z163.0[M+1]+。
B.(1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇。1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸(1.04g，6.41mmol)悬浮在无水四氢呋喃(80mL)中，并冷却到-78℃。通过注射器加入氢化铝锂的四氢呋喃(2.0M，6.4mL)的溶液。使反应物升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的20％MeOH)，得到白色固体(550mg，3.72mmol，58％)。MS(ESI)m/z149.0[M+1]+。
C.1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛。1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(550mg，3.72mmol)溶解在二甲基亚砜(30mL)中。加入二异丙基乙基胺(1.9mL，11.1mmol)和三氧化硫吡啶复合物(1.77g，11.1mmol)，溶液在室温下放置过夜。将反应倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体(100mg，18％)。MS(ESI)m/z147.0[M+1]+。
D.2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(80mg，0.31mmol)、1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(80mg，0.54mmol)、三乙胺(0.06mL，0.41mmol)和甲醇(3mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用***洗涤。固体在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(30mg，0.075mmol，24％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，11.75(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J＝7.6，1H)，7.77(d，J＝7.6，1H)，7.56(ddd，J＝10.4，9.8，2.0，1H)，7.54(m，1H)，7.32(dd，J＝2.0，7.6，1H)，7.26(t，J＝7.6，1H)，7.18(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z402.1[M+1]+；mp 312℃。
5.1.93实施例93：合成2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(参见实施例50.A)(0.15g，0.51mmol)、6-羟基吡啶-3-甲醛(0.13g，1.0mmol)和三乙胺(0.10ml，0.72mmol)的甲醇(7.0mL)根据一般步骤B反应。用DMF/水沉淀得到的物质，高真空干燥，得到产物，灰白色固体(0.105g，0.25mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(重叠bs，2H)，8.66(m，1H)，8.30(2，2H)，8.02-7.92(重叠m，3H)，7.85-7.78(重叠m，2H)，6.39(d，J＝9.9，2H)；MS(ESI)m/z417.0[M+1]+；mp 348-352℃(分解)。
5.1.94实施例94：合成2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-氟苯基)氨基]甲酰胺(参见实施例9.A)(67mg，0.27mmol)、1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(参见实施例84.B)(80mg，0.54mmol)、三乙胺(0.06mL，0.41mmol)和甲醇(3mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(75mg，0.20mmol，74％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，11.84(s，1H)，8.37(m，1H)，8.27(s，1H)，8.00(d，J＝9.6，1H)，7.74(ddd，J＝9.2，8.0，1.6，1H)，7.65(m，1H)，7.57(ddd，J＝10.0，8.4，1.6，1H)，7.48(ddd，J＝9.2，8.0，1.6，1H)；MS(ESI)m/z390.1[M+1]+；mp 278℃。
5.1.95实施例95：合成2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基){[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲酰胺(150mg，0.51mmol)、苯并咪唑-6-甲醛(150mg，0.1.02mmol)、三乙胺(0.11mL，0.77mmol)和甲醇(8mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(31mg，0.071mmol，14％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.53(s，1H)，12.46(s，1H)，8.71(s，1H)，8.61(s，1H)，8.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(dd，J＝1.6，8.4，1H)，8.25(d，J＝3.2，1H)，7.99(m，1H)，7.86(m，1H)，7.65(d，J＝8.4，1H)，7.51(d，J＝8.4，1H)；MS(ESI)m/z440.1[M+1]+；mp 258℃。
5.1.96实施例96：合成2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。在甲醇(7.0mL)中混合(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(参见实施例50.A)(0.15g，0.51mmol)、5-氯吡啶-3-甲醛(0.14g，0.99mmol)和三乙胺(0.10ml，0.72mmol)，在室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，通过逆相制备性HPLC纯化得到的残余物(30-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。用氢氧化铵中和干净馏分，减压除去溶剂。得到的物质吸收在乙酸乙酯中，相继用碳酸钾、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥溶液，过滤，减压除去溶剂，得到产物，灰白色固体(0.035g，0.08mmol，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(bs，1H)，9.23(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(m，2H)，7.93(m，2H)，7.78(m，2H)，7.63(bs，1H)；MS(ESI)m/z435.0[M+1]+；mp 230-232℃。
5.1.97实施例97：合成反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯
A.2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、反式-4-氨基环己醇(0.117g，1.022mmol)和二异丙基乙基胺根据一般步骤C反应，除了在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.303g，82％)。MS(ESI)m/z432.5[M+1]+。
B.5-氨基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.300g，0.852mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.073g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到标题化合物(0.240g，70％)。MS(ESI)m/z402.4[M+1]+。
C.2-(反式-4-(1H-咪唑-1-羰氧基)环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.240g，0.598mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.968g，5.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的40-100％乙酸乙酯)，得到的混合物目标产物和裂解的游离羟基产物。MS(ESI)m/z522.5[M+1]+。
D.反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯。2-(反式-4-(1H-咪唑-1-羰氧基)环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.250g，0.479mmol)和氨气根据一般步骤G在甲醇(10mL)中反应，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.135g，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.899(s，1H)，7.984(s，1H)，7.784(s，1H)，7.47(t，J＝7.79，1H)，7.36(d，J＝7.99，1H)，7.19(d，J＝7.59，1H)，7.06(t，J＝6.39，1H)，6.78(d，J＝6.79，1H)，4.37(s，1H)，1.92(s，4H)，1.42(m，2H)，1.22(m，2H)；MS(ESI)m/z442.4[M+1]+；mp 187-189℃。
5.1.98实施例98：合成(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、(R)1-boc-3-氨基吡咯烷(0.190g，1.022mmol)和二异丙基乙基胺(0.164g，1.27mmol)根据一般步骤C反应，除了在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.403g，94％)。MS(ESI)m/z503[M+1]+。
B.(R)-5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.403g，0.802mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.080g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.340g，89％)。MS(ESI)m/z473.5[M+1]+。
C.(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(R)-5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.34g，0.720mmol)和羰基二咪唑(1.16g，7.20mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到的混合物目标产物(0.333g，93％)。MS(ESI)m/z499.5[M+1]+。
D.(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.333g，0.668mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中。溶液搅拌2小时，减压浓缩，得到粗标题化合物(0.300g，100％)。MS(ESI)m/z399.3[M+1]+。
E.(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.300g)和氨气的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.076g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.781(s，1H)，7.466(m，1H)，7.34(d，J＝7.59，1H)，7.19(d，J＝7.99，1H)，7.06(t，J＝7.19，1H)，6.96(d，J＝6.39，1H)，4.24(s，1H)，3.72(s，3H)，2.94(m，2H)，2.72(m，1H)，2.64(m，1H)，1.95(m，1H)，1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z370.2[M+1]+；mp＞400℃。
5.1.99实施例99：合成(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、(S)1-boc-3-氨基吡咯烷(0.190g，1.022mmol)和二异丙基乙基胺(0.164g.，1.27mmol)根据一般步骤C反应，除了在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.424g，99％)。MS(ESI)m/z503[M+1]+。
B.(S)-5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.424g，0.844mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.085g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.357g，94％)。MS(ESI)m/z473.5[M+1]+。
C.(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(S)-5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.357g，0.756mmol)和羰基二咪唑(1.22g，7.56mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到的混合物目标产物(0.369g，98％)。MS(ESI)m/z499.5[M+1]+。
D.(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.369g，0.668mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中。溶液搅拌2小时，减压浓缩，得到粗标题化合物(0.300g，100％)。MS(ESI)m/z399.3[M+1]+。
E.(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.300g)和氨气的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.105g，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.781(s，1H)，7.466(m，1H)，7.34(d，J＝7.59，1H)，7.19(d，J＝7.99，1H)，7.06(t，J＝7.19，1H)，6.96(d，J＝6.39，1H)，4.24(s，1H)，3.72(s，3H)，2.94(m，2H)，2.72(m，1H)，2.64(m，1H)，1.95(m，1H)，1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z370.2[M+1]+；mp＞400℃。
5.1.100实施例100：合成(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯
A.2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、顺式-4-氨基环己醇(0.155g，1.022mmol)和二异丙基乙基胺(0.274g，2.13mmol)根据一般步骤C反应，除了是在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.342g，93％)。MS(ESI)m/z432.0[M+1]+。
B.5-氨基-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基-氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.340g，0.788mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.070g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到标题化合物(0.272g，70％)。MS(ESI)m/z402.4[M+1]+。
C.2-(顺式-4-(1H-咪唑-1-羰氧基)环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.272g，0.678mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(1.09g，6.78mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的60-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物和游离的羟基衍生物(0.250g，71％)。MS(ESI)m/z522A[M+1]+。
D.(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯。2-(顺式-4-(1H-咪唑-1-羰氧基)环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.250g，0.479mmol)和氨气根据一般步骤G在甲醇(10mL)中反应，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.105g，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.888(s，1H)，7.777(s，1H)，7.47(t，J＝7.19，1H)，7.36(d，J＝7.99，1H)，7.19(d，J＝7.59，1H)，7.07(t，J＝6.39，1H)，6.86(s，J＝6.79，1H)，6.33(s，1H)4.47(s，1H)，3.85(s，1H)，3.70(s，3H)，1.60(m，7H)；MS(ESI)m/z442.4[M+1]+；mp 157-160℃。
5.1.101实施例101：合成2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、反式-4-氨基环己醇(0.117g，1.022mmol)和二异丙基乙基胺根据一般步骤C反应，除了是在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.303g，82％)。MS(ESI)m/z432.5[M+1]+。
B.5-氨基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(反式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基-氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.300g，0.852mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.073g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到标题化合物(0.240g，70％)。MS(ESI)m/z402.4[M+1]+。
C.2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯和咪唑酯。5-氨基-2-(反式-4-羟基-环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.240g，0.598mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.968g，5.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应。形成标题化合物和咪唑酯的混合物，使用时未经进一步纯化。MS(ESI)m/z399[M+1]+(标题化合物)，522[M+1]+(咪唑脲)。
D.2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯和咪唑酯和氨气根据一般步骤G在甲醇中反应，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.050g，3％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.822(s，1H)，7.75(s，1H)，7.46(t，J＝8.69，1H)，7.36(d，J＝7.99，1H)，7.19(d，J＝8.39，1H)，7.06(t，J-7.99，1H)，6.98(s，1H)，4.64(s，1H)，3.72(s，3H)，1.78(t，J＝15.99，4H)，1.19(m，4H)；MS(ESI)m/z399.1[M+1]+；mp 165-167℃。
5.1.102实施例102：合成2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。在乙醇(7.0mL)中混合(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(参见实施例50.A)(0.15g，0.51mmol)、4-氯吡啶-3-甲醛(0.14g，0.99mmol)和三乙胺(0.10ml，0.72mmol)，在室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，通过硅胶Biotage色谱纯化得到的残余物(二氯甲烷中的0-20％甲醇)。合并干净馏分，减压除去溶剂。高真空干燥得到的物质，得到产物，灰白色固体(0.075g，0.17mmol，34％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，8.93(s，1H)，8.56(d，J＝5.3，1H)，8.25(bs，1H)，8.06(bs，1H)，8.01(d，J＝7.8，1H)，7.93(m，1H)，7.82(m，2H)，7.61(d，J＝5.73，1H)；MS(ESI)m/z435.0[M+1]+；mp244-248℃(分解)。
5.1.103实施例103：合成2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、顺式-4-氨基环己醇(0.155g，1.022mmol)和二异丙基乙基胺(0.274g，2.13mmol)根据一般步骤C反应，除了在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.342g，93％)。MS(ESI)m/z432.0[M+1]+。
B.5-氨基-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基-氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.340g，0.788mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.070g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到标题化合物(0.272g，70％)。MS(ESI)m/z402.4[M+1]+。
C.2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-6-(2-甲氧基苯基-氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.272g，0.678mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(1.09g，6.78mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应。形成标题化合物和咪唑酯的混合物，使用时未经进一步纯化。MS(ESI)m/z399[M+1]+(标题化合物)，522[M+1]+(咪唑脲)。
D.2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯、咪唑酯和氨气的甲醇溶液根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.010g，5％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)57.75(s，1H)，7.4(t，J＝8.69，1H)，7.36(dd，J＝7.99，1H)，7.19(d，J＝8.39，1H)，7.06(t，J＝7.99，1H)，6.73(s，1H)，4.23(d，J＝3.19，1H)，3.68(s，1H)，1.53(m，9H)；MS(ESI)m/z399.1[M+1]+；mp 295-297℃。
5.1.104实施例104：合成2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.250g，0.710mmol)、4-氨基苄基醇(0.104g，0.852mmol)和二异丙基乙基胺(0.137g，1.065mmol)根据一般步骤C反应，除了是在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的60-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.374g，＞100％)。MS(ESI)m/z440.0[M+1]+。
B.5-氨基-2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基-氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.374g，0.788mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.075g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.180g，51％)。MS(ESI)m/z410.5[M+1]+。
C.2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.180g，0.440mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.713g，4.44mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage硅胶色谱纯化(乙酸乙酯中的10％甲醇)，得到标题化合物(0.700g，＞100％)。MS(ESI)m/z486.5[M+1]+。
D.2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.700g)和氨气根据一般步骤G在甲醇中反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.048g，24％)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，9.44(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.646(d，J＝8.79，2H)，7.59(s，1H)，7.50(t，J＝7.79，1H)，7.43(d，J＝7.99，1H)，7.23(d，J＝8.39，1H)，7.15(d，J＝7.19，2H)，7.09(t，J＝7.59，2H)，6.87(s，1H)，5.07(s，2H)，3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z457.3[M+1]+；mp 165-170℃。
5.1.105实施例105：合成2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。在乙醇(7.0mL)中混合(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(参见实施例50.A)(0.15g，0.51mmol)、4-羟基吡啶-3-甲醛(0.13g，1.06mmol)和三乙胺(0.10ml，0.72mmol)，在室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，通过硅胶Biotage色谱纯化得到的残余物(二氯甲烷中的0-40％甲醇)。合并干净馏分，减压除去溶剂。高真空干燥得到的物质，得到产物，灰白色固体(0.07g，0.17mmol，33％产率)。MS(ESI)m/z417.0[M+1]+。
5.1.106实施例106：合成(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(R)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30，A)(0.300g，0.852mmol)、(R)1-boc-(氨基甲基)吡咯烷(0.207g，1.02mmol)和二异丙基乙基胺(0.164g，1.27mmol)根据一般步骤C反应，除了是在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.430g，97％)。MS(ESI)m/z517.5[M+1]+。
B.(R)-5-氨基-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。(R)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.430g，0.802mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.086g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.360g，89％)。MS(ESI)m/z 487.2[M+1]+。
C.(R)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(R)-5-氨基-2-((1-(叔丁氧基-羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.360g，0.740mmol)和羰基二咪唑(1.19g，7.40mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到目标产物(0.381g，100％)。MS(ESI)m/z513.0[M+1]+。
D.(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(R)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.381g，0.744mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。溶液搅拌2小时，减压浓缩，得到粗标题化合物(0.420g，＞100％)。MS(ESI)m/z413.1[M+1]+。
E.(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.420g)和氨气的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.120g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.45(t，J＝7.99，3H)，7.31(d，J＝6.79，1H)，7.19(d，J＝8.39，1H)，7.05(t，J＝7.19，1H)，6.76(s，1H)，3.71(s，3H)，3.23(s，2H)，2.88(s，1H)，1.70(s，3H)；MS(ESI)m/z384.4[M+1]+；mp 155-157℃。
5.1.107实施例107：合成(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(S)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、(S)1-boc-(氨基甲基)吡咯烷(0.206g，1.02mmol)和二异丙基乙基胺(0.164g，1.27mmoL)根据一般步骤C反应，除了是在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.416g，95％)。MS(ESI)m/z517.3[M+1]+。
B.(S)-5-氨基-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。(S)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.416g，0.802mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.083g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.340g，84％)。MS(ESI)m/z487.6[M+1]+。
C.(S)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(S)-5-氨基-2-((1-(叔丁氧基-羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.340g，0.740mmol)和羰基二咪唑(1.13g，7.40mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到目标产物(0.352g，98％)。MS(ESI)m/z513.5[M+1]+。
D.(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。(S)-2-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.352g，0.687mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。溶液搅拌2小时，减压浓缩，得到粗标题化合物(0.400g，＞100％)。MS(ESI)m/z413.1[M+1]+。
E.(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.400g)和氨气的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.140g，38％)。1H NMR(400MHz，δ7.72(s，1H)，7.45(t，J＝7.99，3H)，7.30(d，J＝6.79，1H)，7.18(d，J＝8.39，1H)，7.05(t，J＝7.19，1H)，6.76(s，1H)，3.71(s，3H)，3.22(s，2H)，2.88(s，1H)，1.70(m，3H)；MS(ESI)m/z 384.4[M+1]+；mp 160-165℃。
5.1.108实施例108：合成2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)甲醇。4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲酸(1.79g，9.46mmol)悬浮在无水四氢呋喃(50mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，23.0mL，46.0mmol)，使反应物缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的10％MeOH)，得到标题化合物(1.60g，9.14mmol，97％)，白色固体。MS(ESI)m/z176.1[M+1]+。
B.4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛。(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)甲醇(92mg，0.53mmol)溶解在无水二甲基亚砜(1.5mL)和二氯甲烷(5mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(0.23g，1.06mmol)加到溶液中，在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。有机物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(70mg，0.27mmol，51％)，白色固体。MS(ESI)m/z174.1[M+1]+。
C.2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(70mg，0.27mmol)、4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(110mg，0.53mmol)、三乙胺(0.1mL，0.72mmol)和甲醇(4mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用***洗涤，减压干燥，得到标题化合物(68mg，0.16mmol，59％)，白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，1H)，8.55(s，1H)，8.47(m，2H)，8.07(d，J＝8.4，2H)，8.01(s，1H)，7.57(ddd，J＝9.2，7.6，2.0，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.6，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.2，1H)，7.17(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z429.1[M+1]+；mp 358℃。
5.1.109实施例109：合成2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-羟基乙基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.250g，0.710mmol)、乙醇胺(0.052g，0.852mmol)和二异丙基乙基胺(0.137g，1.06mmol)根据一般步骤C反应，除了是在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.250g，95％)。MS(ESI)m/z378.5[M+1]+。
B.5-氨基-2-(2-羟基乙基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-(2-羟基乙基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(0.250g，0.663mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.050g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到标题化合物(0.200g，87％)。MS(ESI)m/z348.1[M+1]+。
C.2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(2-羟基乙基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.200g，0.576mmol)和羰基二咪唑(0.939g，5.76mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到目标产物和咪唑氨基甲酸酯的混合物(0.240g合并，89％)。MS(ESI)m/z374.1[M+1]+(标题化合物)和468.1[M+1]+(咪唑氨基甲酸酯)。
D.2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.400g)和氨气的甲醇(10mL)溶液根据一般步骤G反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.015g，8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.48(t，J＝6.79，1H)，7.36(d，J＝7.99，1H)，7.20(d，J＝8.39，1H)，7.07(t，J＝7.59，1H)，6.78(s，1H)，4.50(t，J＝5.J9，1H)，3.72(s，3H)，3.44(q，J＝6.39，2H)，3.31(m，2H)；MS(ESI)m/z345.2[M+1]+；mp 157-160℃。
5.1.110实施例110：合成9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇。2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1.38g，6.00mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中，并冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，15.0mL，30.0mmol)，得到的溶液缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的10％MeOH)，得到标题化合物(1.20g，5.55mmol，93％)，白色固体。MS(ESI)m/z217.1[M+1]+。
B.2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛。(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(1.08mg，4.99mmol)溶解在无水二甲基亚砜(5.0mL)和二氯甲烷(30.0mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(4.31g，20.0mmol)加到溶液中，在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。有机物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(545mg，2.54mmol，51％)，白色固体。MS(ESI)m/z 215.1[M+1]+。
C.9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(240mg，0.93mmol)、2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(400mg，1.86mmol)、三乙胺(0.2mL，1.40mmol)和甲醇(6.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(23mg，0.049mmol，5％)，白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.59(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(ddd，J＝8.0，7.6，1.6，1H)，7.53(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.32(d，J＝7.2，1H)，7.18(m，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z470.1[M+1]+；mp 220-222℃。
5.1.111实施例111：合成2-(3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.(3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)甲醇。3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲酸(2.01g，10.62mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，26.0mL，52.0mmol)，得到的溶液缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的10％MeOH)，得到标题化合物(1.0g，5.71mmol，54％)，白色固体。MS(ESI)m/z176.1[M+1]+。
B.3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛。(3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)甲醇(1.0g，5.71mmol)溶解在无水二甲基亚砜(4.0mL)和二氯甲烷(60.0mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(4.92g，22.8mmol)加到溶液中，在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。将有机物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(660mg，3.79mmol，66％)，白色固体。MS(ESI)m/z174.1[M+1]+。
C.2-(3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(245mg，0.95mmol)、3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(330mg，1.90mmol)、三乙胺(0.2mL，1.43mmol)和甲醇(8.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(72mg，0.15mmol，16％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，8.82(s，1H)，8.62(s，1H)，8.56(d，J＝8.0，1H)，8.45(s，1H)，8.07(m，2H)，7.56(m，3H)，7.32(dd，J＝8.4，0.8，1H)，7.17(m，1H)，3.77(s，3H)；MS(ESI)m/z429.1[M+1]+；mp 242-243℃。
5.1.112实施例112：合成9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(联苯基-2-基)脲。在圆底烧瓶中，2，3-二氨基顺丁烯二腈(1.0g，9.25mmol)溶解在乙腈(35mL)中，在室温下搅拌。10分钟内滴加2-联苯基异氰酸酯(1.80g，9.25mmol)的乙腈(5mL)溶液，反应物在室温下搅拌。16小时后，减压浓缩溶液，使用Biotage硅胶色谱纯化得到的固体(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.48g，53％)。MS(ESI)m/z304.3[M+1]+。
B.9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(联苯基-2-基)脲(0.500g，1.65mmol)、3-羟基苯甲醛(0.403g，3.30mmol)和三乙胺(0.6ml)根据一般步骤B反应，用二甲基甲酰胺/水研磨，得到标题化合物(0.160g，23％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，9.49(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J＝7.59，1H)，7.67(m，1H)，7.63(m，4H)，7.20(m，5H)，7.17(m，1H)，6.80(d，J＝7.99，1H)；MS(ESI)m/z424.2[M+1]+；mp 293-296℃。
5.1.113实施例113：合成2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(2-氟苯基)氨基]甲酰胺(参见实施例9.A)(290mg，1.15mmol)、4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(参见108.B)(440mg，2.54mmol)、三乙胺(0.24mL，1.73mmol)和甲醇(8.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(28mg，0.067mmol，6％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，J＝8.4，1H)，8.08(d，J＝8.0，1H)，8.05(s，1H)，7.73(ddd，J＝9.2，7.6，1.6，1H)，7.64(m，2H)，7.56(ddd，J＝10.0，8.4，1.2，1H)，7.47(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)；MS(ESI)m/z417.1[M+1]+；mp 358℃。
5.1.114实施例114：合成2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(310mg，1.15mmol)、4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(参见108.B)(440mg，2.54mmol)、三乙胺(0.24mL，1.73mmol)和甲醇(8.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用***洗涤，减压干燥，得到标题化合物(225mg，0.51mmol，44％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，J＝7.6，1H)，8.06(d，J＝8.0，1H)，8.03(s，1H)，7.58(m，2H)，7.42(m，2H)，2.75(hept，J＝6.8，1H)，1.14(d，J＝6.8，3H)，1.12(d，J＝6.8，1H)；MS(ESI)m/z441.1[M+1]+；mp 368℃。
5.1.115实施例115：合成9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇。2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(2.0g，11.35mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，22.7mL，45.4mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的20％MeOH)，得到标题化合物(1.11g，6.85mmol，60％)，白色固体。MS(ESI)m/z163.1[M+1]+。
B.2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛。(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲醇(1.11g，6.85mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6.0mL)和二氯甲烷(60.0mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(5.90g，27.4mmol)加到溶液中，在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。将有机物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(2×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(742mg，3.79mmol，67％)，白色固体。MS(ESI)m/z161.1[M+1]+。
C.9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(290mg，1.13mmol)、2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(400mg，2.49mmol)、三乙胺(0.24mL，1.70mmol)和甲醇(8.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用***洗涤，减压干燥，得到标题化合物(265mg，0.64mmol，57％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，11.64(s，1H)，8.52(m，1H)，8.32(s，1H)，8.22(m，1H)，7.97(s，1H)，7.57(ddd，J＝9.2，8.8，1.6，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.6，1H)，7.31(dd，J＝8.40.8，1H)，7.17(ddd，J＝8.8，8.0，1.6，1H)，3.75(s，3H)，2.48(s，3H)；MS(ESI)m/z416.1[M+1]+；mp 270℃。
5.1.116实施例116：合成2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.5-硝基-2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、3-氨基苄基醇(0.125g，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.219g)根据一般步骤C反应，除了在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的60～100％EtOAc)，得到标题化合物(0.350g.，93％)。MS(ESI)m/z440.5[M+1]+。
B.5-氨基-2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。5-硝基-2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.35g，0.797mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.087g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的50-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.277g，85％)。MS(ESI)m/z410.5[M+1]+。
C.5-氨基-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。在二氯甲烷(10mL)中混合5-氨基-2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.277g，0.677mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.132g，0.880mmol)、咪唑(0.047g，0.693mmol)，在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶液，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～100％EtOAc)，得到标题化合物(0.242g，68％)。MS(ESI)m/z524.7[M+1]+。
D.2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.242g，0.462mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.525g，3.23mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的10～90％EtOAc)，得到标题化合物(0.180g，71％)。MS(ESI)m/z 550.5[M+1]+。
E.2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基-氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.180g，3.97mmol)溶解在甲醇(10mL)中，用氨气饱和，根据一般步骤G反应。16小时后，减压浓缩溶液，得到标题化合物(0.153g，91％)。MS(ESI)m/z521.6[M+1]+。
F.2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(0.153g，0.294mmol)溶解在二噁烷(5ml)中的4N HCl中，在室温下搅拌。30分钟后，减压浓缩溶液，得到HCl盐。用甲醇稀释盐，通过Strata-XC离子交换柱，得到标题化合物，游离碱(0.083g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，9.43(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.54(bs，1H)，7.50(m，1H)，7.45(d，J＝6.39，1H)，7.42(d，J＝8.79，1H)，7.24(d，J＝8.39，1H)，7.15(t，J＝7.59，1H)，7.11(t，J＝7.99，1H)，6.82(d，J＝7.19，1H)，5.13(t，J＝5.59，1H)，4.41(d，J＝5.59，2H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z407.4[M+1]+；mp 237-239℃。
5.1.117实施例117：合成2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.5-硝基-2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(参见实施例30.A)(0.300g，0.852mmol)、2-氨基苄基醇(0.125g，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.296g)根据一般步骤C反应，除了在室温下和在二甲基甲酰胺(5ml)中。浓缩粗反应混合物，使用Biotage色谱纯化(己烷中的60～100％EtOAc)，得到标题化合物(0.323g，86％)。MS(ESI)m/z440.5[M+1]+。
B.5-氨基-2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。5-硝基-2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.325g，0.740mmol)溶解在乙醇(20mL)中，10％钯炭(0.081g)加到烧瓶中，用新鲜的氢气冲洗，并在室温下搅拌。16小时后，通过硅藻土过滤反应，减压浓缩滤液。使用Biotage色谱纯化粗油(己烷中的50-100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.270g.，89％)。MS(ESI)m/z410.5[M+1]+。
C.5-氨基-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基-苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯。在二氯甲烷(10mL)中混合5-氨基-2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.227g，0.555mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.104g，0.693mmol)、咪唑(0.047g，0.693mmol)，在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶液，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～100％EtOAc)，得到标题化合物(0.200g，69％)。MS(ESI)m/z524.7[M+1]+。
D.2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.200g，0.382mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.433g，2.67mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的10～90％EtOAc)，得到标题化合物(0.190g，91％)。MS(ESI)m/z550.5[M+1]+。
E.2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基-氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.190g，3.97mmol)溶解在甲醇(15ml)中，用氨气饱和，根据一般步骤G反应。16小时后，减压浓缩溶液，得到标题化合物(0.150g，90％)。MS(ESI)m/z521.6[M+1]+。
F.2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(0.150g，0.294mmol)溶解在二噁烷(5ml)中的4N HCl中，在室温下搅拌。30分钟后，减压浓缩溶液，得到HCl盐。用甲醇稀释盐，通过Strata-XC离子交换柱，得到标题化合物，游离碱(0.049g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，8.63(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83(d，J＝7.99，1H)，7.57(s，1H)，7.50(t，8.39，1H)，7.44(dd，J＝7.59，1.59，1H)，7.27(d，J＝7.19，1H)，7.24(d，J＝8.39，1H)，7.19(t，J＝7.59，1H)，7.11(t，J＝7.59，1H)，7.97(t，J＝7.99，1H)；MS(ESI)m/z407.4[M+1]+；mp 159-162℃。
5.1.118实施例118：合成9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-叔丁基苯基)脲。2，3-二氨基顺丁烯二腈(3.0g，27.75mmol)和2-叔丁基苯基异氰酸酯(1.61g，9.25mmol)根据一般步骤A反应。过滤所得到的沉淀，用乙腈洗涤，干燥，得到标题化合物(0.391g，15％)。MS(ESI)m/z284.3[M+1]+。
B.9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-叔丁基苯基)脲(0.391g，1.38mmol)、3-羟基苯甲醛(0.337g，2.76mmol)和三乙胺(0.6ml)根据一般步骤B反应，使用逆相制备性HPLC纯化(10-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0-097g，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85(d，J＝7.99，1H)，7.718(dd，J＝8.39，1.19，1H)，7.62(t，J＝1.99，1H)，7.53(t，J＝7.99，1H)，7.40(t，J＝8.79，1H)，7.30(dd，J＝7.59，1.59，1H)，7.21(t，J＝7.99，1H)，6.80(dd，J＝7.99，1.59，1H)，3.37(s，9H)；MS(ESI)m/z404.1[M+1]+；mp 294-297℃。
5.1.119实施例119：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲。2，3-二氨基顺丁烯二腈(3.0g，27.75mmol)和2-苯氧基苯基异氰酸酯(1.95g，9.25mmol)的乙腈(40mL)溶液根据一般步骤A反应。过滤沉淀，用乙腈洗涤，干燥，得到标题化合物(0.573g，19％)。MS(ESI)m/z320.1[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-苯氧基苯基)脲(0.573g，1.79mmol)、3-羟基苯甲醛(0.438g，3.59mmol)和三乙胺(0.6ml)根据一般步骤B反应，得到标题化合物(0.436g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝7.99，1H)，7.74(t，J＝1.99，1H)，7.66(dd，J＝7.99，1.59，1H)，7.57(td，J＝7.59，1.59，1H)，7.37(td，J＝7.99，1.19，1H)，7.23(t，3H)，7.11(dd，J＝8.39，1.19，1H)，7.02(t，J＝7.79，1H)，6.97(d，J＝7.59，2H)，6.82(dd，J＝7.99，1.99，1H)；MS(ESI)m/z440.1[M+1]+；mp 329-331℃。
5.1.120实施例120：合成2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(370mg，1.37mmol)、1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(参见实施例84.B)(400mg，2.73mmol)、三乙胺(0.30mL，2.10mmol)和甲醇(6.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用***洗涤，减压干燥，得到标题化合物(185mg，0.45mmol，33％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.48(s，1H)，11.71(s，1H)，8.72(s，1H)，8.52(m，1H)，8.41(s，1H)，8.24(m，1H)，7.95(d，J＝8.0，1H)，7.59(m，3H)，7.42(m，2H)，2.75(hept，J＝5.7，1H)，1.14(d，J＝5.7，3H)，1.12(d，J＝5.7，3H)；MS(ESI)m/z414.1[M+1]+；mp 275℃，分解。
5.1.121实施例121：合成2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。4-溴-1H-吲唑(1.0g，5.07mmol)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中。向该溶液中加入二氢吡喃(0.93mL，10.14mmol)和甲苯磺酸(144mg，0.76mmol)。反应混合物回流过夜。加入饱和碳酸氢钠，水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机馏分收集，用硫酸钠干燥，吸附到硅胶上。快速色谱(己烷中的10％EtOAc)，得到白色固体(1.3g，4.62mmol，91％)。MS(ESI)m/z282.1[M+1]+。
B.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲醛。4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(816mg，2.90mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，并冷却到-78℃。加入正丁基锂(1.6M，4.0mL，6.38mmol)，反应搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(0.53mL)，溶液升至室温。用饱和碳酸氢钠猝灭反应，用***萃取(2×75mL)，用硫酸钠干燥。产物用于下一步反应未经进一步纯化或表征。MS(ESI)m/z231.2[M+1]+。
C.2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(340mg，1.31mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-甲醛(2.90mmol)、三乙胺(0.33mL，2.36mmol)和甲醇(8mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，溶解在4.0M HCl/二噁烷溶液(0.2mL)和无水二噁烷(3mL)中。反应加热到55℃过夜。粗品倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(45mg，0.11mmol)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，11.80(s，1H)，8.42(m，2H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.59(m，3H)，7.35(dd，J＝8.4，7.2，1H)，7.35(dd，J＝8.4，0.8，1H)，7.20(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z402.1[M+1]+；mp 280℃。
5.1.122实施例122：合成2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(参见实施例50.A)(0.140g，0.474mmol)、2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲醛(0.130g，0.948mmol)和三乙胺(0.1ml)根据一般步骤B反应，使用Biotage色谱纯化(二氯甲烷中的5～20％MeOH)，得到标题化合物(0.078g，39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.127(s，1H)，9.10(s，1H)，8.73(dd，J＝7.59，1.59，1H)，7.98(m，4H)，7.79(m，3H)，7.68(d，J＝7.59，1H)，6.77(t，J＝6.39，1H)；MS(ESI)m/z417.0[M+1]+；mp 331-335℃。
5.1.123实施例123：合成2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲醇。咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(2.02g，12.38mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，24.7mL，49.5mmol)，使反应物缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的30％MeOH)，得到标题化合物(0.29g，1.95mmol，15％)，白色固体。MS(ESI)m/z150.1[M+1]+。
B.1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛。(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲醇(290mg，1.95mmol)溶解在无水二甲基亚砜(4.0mL)和二氯甲烷(30mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(1.68g，7.80mmol)加到溶液中，在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。有机物倒入水(100mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(133mg，0.89mmol，46％)，白色固体。MS(ESI)m/z148.1[M+1]+。
C.2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(162mg，0.63mmol)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(133mg，0.89mmol)、三乙胺(0.14mL，0.94mmol)和甲醇(5mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，用***洗涤，减压干燥，得到标题化合物(7mg，0.017mmol，3％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.43(s，1H)，8.90(s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，7.98(s，1H)，7.57(ddd，J＝9.2，8.0，1.6，1H)，7.53(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.31(dd，J＝7.6，1.2，1H)，7.17(ddd，J＝8.8，7.6，1.2，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)m/z403.0[M+1]+；mp 358℃，分解。
5.1.124实施例124：合成2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(360mg，1.32mmol)、4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(500mg，2.90mmol)、三乙胺(0.28mL，1.98mmol)和甲醇(10.0mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(150mg，0.34mmol，26％)，白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.77(s，1H)，10.64(s，1H)，10.62(s，1H)，10.16(s，1H)，9.96(m，1H)，9.87(m，2H)，9.74(m，2H)，9.56(m，2H)，9.28(s，1H)，4.90(hept，J＝6.8，1H)，3.29(d，J＝6.8，3H)，3.27(d，J＝6.8，3H)；MS(ESI)m/z440.1[M+1]+；mp 232℃。
5.1.125实施例125：合成9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-环己基-2-异氰酸基苯。在室温下向2-环己基苯甲酸(0.97g，4.75mmol)的CH2Cl2溶液中加入草酰氯(0.62mL，7.13mmol)。然后混合物回流15分钟，冷却到室温，浓缩，然后溶解在二噁烷(10mL)中。向该溶液中加入叠氮化钠(0.34g，5.23mmol)的二噁烷/水(10mL，1∶1v/v)的溶液。混合物搅拌5分钟，用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。使用硅胶色谱纯化粗残余物(EtOAc中的90％己烷)，得到中间体酰基叠氮化物，定量产率(1.13g)。中间体酰基叠氮化物溶解在甲苯(50mL)中，在100℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到标题化合物，定量产率(0.96g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.23(m，2H)，7.15(m，2H)，2.81(t，J＝7.2，1H)，1.80(m，5H)，1.40(m，5H)。
B.9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-环己基-2-异氰酸基苯(0.96g，4.75mmol)和二氨基顺丁烯二腈(0.51g，4.75mmol)与乙腈(30mL)混合在一起。混合物搅拌3天，其后，通过LCMS看到中间体脲。浓缩溶液。向粗脲中加入3-羟基苯甲醛(1.45g，11.88mmol)的MeOH(20mL)溶液和三乙胺(1mL)。混合物搅拌11小时。过滤沉淀，得到标题化合物(0.559g，27％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.78(s，1H)，9.48(s，1H)，8.41(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(d，J＝8.0，1H)，7.65(t，J＝2.0，1H)，7.54(m，2H)，7.39(dd，J＝4.4，1.2，2H)，7.22(t，J＝7.6，1H)，6.81(dd，J＝5.0，1.6，1H)，2.32(t，J＝12.0，1H)，1.71(m，3H)，1.56(m，2H)，1.44(q，J＝9.2，2H)，1.17(q，J＝10.0，2H)，0.95(m，1H)；MS(ESI)m/z430.1[M+1]+；mp＞270℃。
5.1.126实施例126：合成2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇。4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸(2.05g，10.9mmol)悬浮在无水四氢呋喃(60mL)中，并冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，21.8mL，43.6mmol)，使反应缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的20％MeOH)，得到标题化合物(1.6g，9.19mmol，84％)，白色固体。MS(ESI)m/z175.1[M+1]+。
B.4-(1H-咪唑-2-基)苯甲醛。(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)甲醇(1.6g，9.19mmol)溶解在无水二甲基亚砜(5.0mL)和二氯甲烷(50mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(4.31g，20.0mmol)加到溶液中，反应物在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。有机物倒入水(150mL)中，用EtOAc萃取(4×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.10g，6.39mmol，70％)，白色固体。MS(ESI)m/z173.1[M+1]+。
C.2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(363mg，1.35mmol)、4-(1H-咪唑-2-基)苯甲醛(420mg，2.44mmol)、三乙胺(0.28mL，2.03mmol)和甲醇(10mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，在超声波下用氢氧化铵处理悬浮的固体，过滤。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(19mg，0.043mmol，3.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，8.63(s，1H)，8.57(d，J＝8.4，1H)，8.04(m，2H)，7.76(s，1H)，7.59(m，2H)，7.42(m，2H)，2.75(hept，J＝7.2，1H)，1.13(d，J＝6.8，3H)，1.11(d，J＝6.8，3H)；MS(ESI)m/z440.1[M+1]+；mp 340℃，分解。
5.1.127实施例127：2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。向1H-苯并[d]咪唑(0.354g，3.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(0.120g，矿物油中60％，30mmol)。反应混合物在60℃下搅拌15分钟。加入2-氯-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(参见实施例30.A)(1.014g，3mmol)，得到的溶液搅拌4小时。反应混合物用EtOAc萃取(3×25mL)，用盐水(3×25mL)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品用硅胶色谱纯化(己烷中的25％-40％EtOAc)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物，黄色固体(1.Og)。MS(ESI)m/z 421.4[M+1]+。
B.5-氨基-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。向2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.500g，1.19mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入钯炭(0.025g，10％)。反应混合物用氢气在25℃下处理16小时。通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液，得到标题化合物(0.300g，60％)。MS(ESI)m/z 417.5[M+1]+。
C.2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.300g，0.769mmol)、1，1′-羰基二咪唑(0.311g，1.922mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液根据一般步骤F反应。过滤反应混合物，得到标题化合物，白色固体(0.200g，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.38-7.29(m，3H)，6.22-7.16(m，1H)，4.02(s，3H)，3.79(s，3H)；MS(ESI)m/z417.5[M+1]+。
D.2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.200g，0.48mmol)的甲醇(10mL)溶液用氨水饱和，根据一般步骤G反应。将反应混合物倒在冰冷却的水上。过滤收集得到的固体，得到标题化合物，白色固体，97.5％纯度(188mg，94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)，9.54(s，1H)，8.67(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z401.9[M+1]+；mp 318-319℃。
5.1.128实施例128：合成2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(455mg，1.69mmol)、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(参见实施例123.B)(300mg，2.03mmol)、三乙胺(0.35mL，2.54mmol)和甲醇(10mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(4×75mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(19mg，0.045mmol，2.7％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，12.68(s，1H)，11.83(m，1H)，9.30(m，1H)，8.70(m，1H)，8.48(m，1H)，7.98(m，1H)，7.61(m，2H)，7.43(m，2H)，2.77(hept，J＝7.6，1H)，1.14(d，J＝7.6，3H)，1.12(d，J＝7.6，3H)；MS(ESI)m/z415.0[M+1]+；mp 320℃，分解。
5.1.129实施例129：合成9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲醇。1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(1.0g，5.67mmol)悬浮在无水四氢呋喃(75mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，10.6mL，17.0mmol)，使反应物缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，减压除去挥发物。粗品未经进一步纯化或表征用于下一步中。MS(ESI)m/z175.1[M+1]+。
B.1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛。(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲醇(之前反应得到的粗品)溶解在无水二氯甲烷(50mL)中。氯铬酸吡啶鎓盐(3.70g，17.0mmol)加到溶液中，在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。有机物倒入水(150mL)中，用EtOAc萃取(4×100mL)，合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.72g，4.93mmol，87％，2步)，白色固体。MS(ESI)m/z147.1[M+1]+。
C.9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(762mg，2.83mmol)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲醛(0.72mg，4.93mmol)、三乙胺(0.60mL，4.24mmol)和甲醇(10mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(358mg，0.87mmol，31％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，9.15(m，1H)，9.05(d，J＝2.0，1H)，8.61(d，J＝1.6，1H)，7.56(m，1H)，7.51(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.45(m，1H)，7.42(m，1H)，7.33(ddd，J＝9.2，7.6，1.6，1H)，7.19(m，1H)，6.47(dd，J＝3.2，1.2，1H)，2.78(hept，J＝7.2，1H)，1.11(d，J＝6.4，3H)，1.10(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI)m/z414.1[M+1]+；mp 380℃，分解。
5.1.130实施例130：合成2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯。1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.0g，10.4mmol)、二氢吡喃(1.9mL，10.9mmol)和甲苯磺酸(400mg，2.10mmol)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，回流过夜。粗反应混合物吸附到硅胶上，使用快速色谱纯化(己烷中的60％EtOAc)，得到(2.75g，10.0mmol)，白色固体。MS(ESI)m/z276.1[M+1]+。
B.(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲醇。1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.75g，10.0mmol)悬浮在无水四氢呋喃(75mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，18.8mL，30.0mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，减压除去挥发物。粗产物用于下一步未经进一步纯化或表征。MS(ESI)m/z234.1[M+1]+。
C.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛。(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)甲醇(之前反应的粗品)溶解在无水二氯甲烷(50mL)中。加入氯铬酸吡啶鎓盐(6.46g，30.0mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液倒入水(150mL)中，用EtOAc萃取(4×250mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.69g，2.98mmol，30％，2步)，白色固体。MS(ESI)m/z232.1[M+1]+。
D.2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)脲(参见实施例50.A)(580mg，1.99mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(690mg，2.98mmol)、三乙胺(0.50mL，3.0mmol)和甲醇(10mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀。8-氧代-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺(120mg，0.23mmol)溶解在二噁烷(2mL)中，加入4.0M HCl/二噁烷溶液(4.0mL)和水(0.3mL)，得到的溶液在室温下搅拌过夜。反应用饱和的NaHCO3中和，用EtOAc萃取(3×50mL)，用硫酸钠干燥。使用逆相半制备性HPLC纯化粗产物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(40mg，0.091mmol，40％)，白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.41(s，1H)，8.86(s，1H)，8.72(s，1H)，8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，8.05(m，2H)，7.98(m，1H)，7.86(m，2H)；MS(ESI)m/z 441.0[M+1]+；mp 320℃。
5.1.131实施例131：合成8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-苯基脲。苯基异氰酸酯(0.700g，5.88mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.600g，5.55mmol)根据一般步骤A在乙腈中反应。用研磨物质乙腈和***。过滤得到的固体并干燥，得到标题化合物，橙色固体(0.95g，4.2mmol，76％产率)，直接用在下一步中。
B.8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-苯基脲(0.400g，1.76mmol)和2-吡啶甲醛(0.414g，3.87mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(10-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。用碳酸钠水溶液中和含有所需物质的馏分，然后浓缩成较小体积。过滤得到的沉淀，用水洗涤。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.129g，0.39mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.65(d，J＝4.0，1H)，8.56(bs，2H)，7.98(bs，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(t，J＝7.6，2H)，7.52-7.41(m，2H)；MS(ESI)m/z333.2[M+1]+；mp 347-349℃。
5.1.132实施例132：合成9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇。2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(4.72g，20.0mmol)悬浮在无水四氢呋喃(100mL)中，冷却到-78℃。加入氢化铝锂的溶液(2.0M，37.5mL，60.0mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。用甲醇猝灭反应，粗产物吸附到硅胶上。快速色谱(EtOAc中的20％MeOH)，得到标题化合物(4.36g，22.5mmol，95％)，白色固体。MS(ESI)m/z195.1[M+1]+。
B.2-甲硫基苯并咪唑-5-甲醛。(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(4.36g，22.5mmol)溶解在无水二氯甲烷(150mL)中。加入氯铬酸吡啶鎓盐(9.68g，44.9mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。通过硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。加入水(150mL)，溶液用EtOAc萃取(4×250mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(2.10g，10.9mmol，48％)，白色固体。MS(ESI)m/z193.1[M+1]+。
C.9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(1.87g，7.29mmol)、2-甲硫基苯并咪唑-5-甲醛(2.10g，10.93mmol)、三乙胺(1.52mL，10.9mmol)和甲醇(40mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化120mg粗产物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(70mg，0.16mmol，58％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.25(m，1H)，7.96(s，1H)，7.56(m，1H)，7.51(dd，J＝10.0，2.0，1H)，7.44(m，1H)，7.31(d，J＝11.2，1H)，7.17(m，1H)，3.75(s，3H)，2.69(s，3H)；MS(ESI)m/z448.0[M+1]+；mp 244-245℃。
5.1.133实施例133：合成2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(参见实施例56.A)(400mg，1.48mmol)、1H-吲哚-5-甲醛(431mg，2.97mmol)、三乙胺(0.50mL，3.70mmol)和甲醇(10mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用硫酸钠干燥有机物，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(75mg，0.18mmol，12％)，白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，11.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.48(m，1H)，8.13(dd，J＝10.0，2.0，1H)，7.98(m，1H)，7.59(m，2H)，7.41(d，J＝3.6，1H)，7.35(m，3H)，6.48(m，1H)，2.75(hept，J＝7.2，1H)，1.13(d，J＝6.4，3H)，1.11(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI)m/z413.1[M+1]+；mp 310℃，分解。
5.1.134实施例134：合成9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(异氰酸基甲基)环己烷。环己基乙酸(1.5g，10.54mmol)和N-甲基吗啉(1.06g，10.54mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，并冷却到-10℃。氯甲酸乙酯(1.25g，11.60mmol)滴加，在-10℃下搅拌。然后加入叠氮化钠(1.02g，15.85mmol)，再搅拌30分钟。然后用二氯甲烷稀释溶液，在水中分配，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。使用Biotage色谱纯化得到的油(己烷中的0-20％EtOAc)，得到标题化合物(0.450g，26％)。
B.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(环己基甲基)脲。2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.119g，1.10mmol)和(异氰酸基甲基)环己烷(0.140g，1.00mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液根据一般步骤A反应。二氯甲烷和己烷加到溶液中，过滤得到的沉淀，干燥，得到标题化合物(0.200g，47％)。MS(ESI)m/z248.2[M+1]+。
C.9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(环己基甲基)脲(0.200g，0.809mmol)、3-羟基苯甲醛(0.197g，1.62mmol)和三乙胺(0.4ml)根据一般步骤B反应，使用逆相制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.011g，3.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，9.53(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(d，J＝7.99，1H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.28(t，J＝7.59，1H)，6.87(d，J＝7.99，1H)，3.74(d，J＝7.79，2H)，1.90(bs，1H)，1.64(m，5H)，1.16(m，3H)，1.02(m，2H)；MS(ESI)m/z368.2[M+1]+；mp 368-370℃。
5.1.135实施例135：合成9-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。甲基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(1.3g，5.23mmol)、二异丙基乙基胺(1.68g，13.07mmol)和1-氨基茚满(0.734g，5.49mmol)根据一般步骤C反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％EtOAc)，得到标题化合物(0.595g，33％)。MS(ESI)m/z349.3[M+1]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。2-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯(0.595g，1.71mmol)、铁(单质)(0.477g，8.55mmol)和乙酸(20mL)根据一般步骤D2反应，得到标题化合物(0.205g，38％)。MS(ESI)m/z319.3[M+1]+。
C.5-氨基-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在二甲基甲酰胺(4mL)中混合5-氨基-2-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.205g，0.604mmol)、三异丙基(3-(三甲基甲锡烷基)苯氧基)硅烷(0.400g，0.966mmol)和双(二氯(三苯基膦))合钯(0)(0.135g，0.193mmol)，并加热到100℃。通过薄层色谱监测反应。一旦原料消耗完，减压浓缩溶液，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～40％EtOAc)，得到标题化合物(0.192g，56％)。MS(ESI)m/z533.2[M+1]+。
D.9-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.192g，0.360mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.467g，2.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～45％EtOAc)，得到标题化合物(0.171g，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，7.76(d，J＝7.99，1H)，7.64(s，1H)，7.36(d，J＝7.59，1H)，7.32(t，J＝7.99，1H)，7.24(m，1H)，7.12(s，1H)，7.11(s，1H)，6.92(dd，J＝7.99，2.39，1H)，6.05(t，J＝7.79，1H)，3.94(s，3H)，3.33(s，9H)，3.06(m，1H)，2.67(m，1H)，1.23(m，3H)，1.08(m，18H)。
E.9-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.180g，3.97mmol)和氨气根据一般步骤G在甲醇(10mL)中反应。16小时后，减压浓缩溶液，得到的粗产物用四氢呋喃(10mL)稀释，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.76mL)溶液。2小时后，过滤得到的沉淀，用四氢呋喃洗涤，然后用己烷洗涤。使用逆相制备性HPLC纯化(10～100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.052g，3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，9.45(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(s，1H)，7.98(d，J＝7.99，1H)，7.71(s，1H)，7.38(d，J＝7.59，1H)，7.23(m，2H)，7.10(s，2H)，6.83(dd，J＝7.99，1.99，1H)，6.06(t，J＝6.39，1H)，3.40(m，1H)，3.05(m，1H)，2.61(m，2H)；MS(ESI)m/z388.0。[M+1]+；mp 341-343℃。
5.1.136实施例136：合成2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-6-(异丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。甲基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(1.3g，5.23mmol)、二异丙基乙基胺(2.3g，17.85mmol)和异丁基胺(0.457g，6.24mmol)根据一般步骤C反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～40％EtOAc)，得到标题化合物(1.10g，64％)。MS(ESI)m/z289.2[M+1]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(异丁基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。2-氯-6-(异丁基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.10g，3.80mmol)、铁(单质)(1.06g，19.0mmol)和乙酸(25mL)根据一般步骤D2反应，得到标题化合物(0.726g，74％)。MS(ESI)m/z259.1[M+1]+，260.1[M+2]+。
C.5-氨基-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在二甲基甲酰胺(4mL)中混合5-氨基-2-氯-6-(异丁基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.285g，1.11mmol)、三异丙基(3-(三甲基甲锡烷基)苯氧基)硅烷(0.691g，1.67mmol)和双(二氯(三苯基膦))合钯(0)(0.311g，0.444mmol)，并加热到100℃。通过薄层色谱监测反应。一旦原料消耗完，减压浓缩溶液，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～40％EtOAc)，得到标题化合物(0.300g，58％)。MS(ESI)m/z473.6[M+1]+。
D.9-异丁基-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.300g，0.635mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.411g，2.54mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液根据一般步骤F反应。减压浓缩溶液，在水和乙酸乙酯之间分配(3×)。合并有机馏分，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。粗固体用甲醇(15mL)稀释，超声处理。过滤得到的沉淀，得到标题化合物(0.185g，85％)。MS(ESI)m/z268.2[M-H]+。
E.2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-异丁基-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.185g，3.97mmol)溶解在甲醇(10mL)中，根据一般步骤G与氨气反应。16小时后，减压浓缩溶液，得到的粗产物用四氢呋喃(10mL)稀释，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.94mL)溶液。2小时后，过滤得到的沉淀，用四氢呋喃洗涤，然后用己烷洗涤。用甲醇和二氯甲烷研磨沉淀，得到标题化合物(0.061g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，9.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.0(d，J＝7.59，1H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.28(t，J＝7.59，1H)，6.86(dd，J＝7.99，2.39，1H)。3.72(d，J＝7.59，2H)，2.26(m，1H)，0.923(d，J＝6.39，6H)；MS(ESI)m/z328.1。[M+1]+；mp 374-376℃。
5.1.137实施例137：合成9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-6-(反式-4-甲氧基环己基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。甲基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(0.934g，3.71mmol)、二异丙基乙基胺(1.43g，11.13mmol)和反式-4-甲氧基环己胺(0.613g，3.71mmol)根据一般步骤C反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％EtOAc)，得到标题化合物(0.880g，69％)。MS(ESI)m/z345.3[M+1]+，346.3[M+2]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(反式-4-甲氧基环己基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。2-氯-6-(反式-4-甲氧基环己基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.880g，2.55mmol)、铁(单质)(0.712g，12.75mmol)和乙酸(20mL)根据一般步骤D2反应，得到标题化合物(0.719g，90％)。MS(ESI)m/z315.3[M+1]+，316.3[M+2]+。
C.5-氨基-6-(反式-4-甲氧基环己基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在二甲基甲酰胺(6mL)中混合5-氨基-2-氯-6-(反式-4-甲氧基环己基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.300g，0.955mmol)、三异丙基(3-(三甲基甲锡烷基)苯氧基)硅烷(0.591g，1.43mmol)和双(二氯(三苯基膦))合钯(0)(0.200g，0.286mmol)，并加热到100℃。通过薄层色谱监测反应。一旦原料消耗完，减压浓缩溶液，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％EtOAc)，得到标题化合物(0.261g，56％)。MS(ESI)m/z529.6[M+1]+。
D.9-((反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-6-(反式-4-甲氧基环己基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.261g，0.494mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.640g，3.95mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～65％EtOAc)，得到标题化合物(0.206g，88％)。MS(ESI)m/z555.0[M+1]+。
E.9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.205g，370mmol)溶解在甲醇(15ml)中，根据一般步骤G与氨气反应。16小时后，减压浓缩溶液，得到的粗产物用四氢呋喃(15mL)稀释，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.92mL)溶液。2小时后，过滤得到的沉淀，用四氢呋喃洗涤，然后用己烷洗涤。使用逆相制备性HPLC纯化产物(20～100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.093g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，9.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(d，J＝7.59，1H)，7.91(s，1H)，7.89(s，1H)，7.29(t，J＝7.99，1H)，6.7(dd，J＝7.59，1.59，1H)，4.27(m，1H)，3.34(s，3H)，3.31(s，1H)，2.18(d，J＝10.79，2H)，1.82(d，J＝11.19，2H)，1.31(q，J＝12.39，2H)；MS(ESI)m/z384.4[M+1]+；mp 355-357℃。
5.1.138实施例138：合成9-(顺式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-6-(顺式-4-甲氧基环己基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯。甲基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(1.14g，4.54mmol)、二异丙基乙基胺(1.75g，13.62mmol)和顺式-4-甲氧基环己胺(0.750g，4.54mmol)根据一般步骤C反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.712g，46％)。MS(ESI)m/z345.3[M+1]+，346.3[M+2]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(顺式-4-甲氧基环己基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。2-氯-6-(顺式-4-甲氧基环己基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(0.712g，2.06mmol)、铁(单质)(0.577g，10.34mmol)和乙酸(25mL)根据一般步骤D2反应，得到标题化合物(0.567g，87％)。MS(ESI)m/z315.3[M+1]+，316.3[M+2]+。
C.5-氨基-6-(顺式-4-甲氧基环己基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在二甲基甲酰胺(6mL)中混合5-氨基-2-氯-6-(顺式-甲氧基环己基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.300g，0.955mmol)、三异丙基(3-(三甲基甲锡烷基)苯氧基)硅烷(0.591g，1.43mmol)和双(二氯(三苯基膦))合钯(0)(0.200g，0.286mmol)，并加热到100℃。通过薄层色谱监测反应。一旦原料消耗完，减压浓缩溶液，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％EtOAc)，得到标题化合物(0.223g，44％)。MS(ESI)m/z529.6[M+1]+。
D.9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-6-(顺式-4-甲氧基环己基氨基)-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.223g，0.422mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.547g，3.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液根据一般步骤F反应，使用Biotage色谱纯化(己烷中的0～65％EtOAc)，得到标题化合物(0.210g，90％)。MS(ESI)m/z555.5[M+1]+。
E.9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-2-(3-(三异丙基甲硅烷基氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.210g，377mmol)溶解在甲醇(15ml)中，根据一般步骤G与氨气反应。16小时后，减压浓缩溶液，得到的粗产物用四氢呋喃(15mL)稀释，加入1.0M四丁基氟化铵的四氢呋喃(0.92mL)溶液。2小时后，过滤得到的沉淀，用四氢呋喃洗涤，然后用己烷洗涤。使用逆相制备性HPLC纯化产物(20～100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.093g，64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，9.47(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(d，J＝7.59，1H)，7.92(s，2H)，7.28(t，J＝7.59，1H)，6.86(dd，J＝7.99，2.39，1H)，4.30(m，1H)，3.49(s，1H)，3.34(s，3H)，2.71(m，2H)，2.06(s，1H)，2.03(s，1H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)m/z 384.4。[M+1]+；mp 345-347℃。
5.1.139实施例139：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-8，9-二氢-TH-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲。5-异氰酸基-1，2，3，4-四氢萘(0.34mL，2.16mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.234g，2.16mmol)在乙腈(10mL)中一起搅拌。从溶液沉淀出标题化合物，过滤收集。MS(ESI)m/z321.4[M+1]+。
B.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)脲(0.59g，2.16mmol)与3-羟基苯甲醛(0.55g，5.4mmol)的甲醇/三乙胺(9∶1v/v，15mL)溶液混合在一起。24小时后，浓缩混合物通过制备性HPLC纯化(30-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并所需的馏分，浓缩，得到标题化合物。得到的物质真空干燥过夜，得到标题化合物，灰白色固体，97.5％纯度(15mg，2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.50(s，1H)，8.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.89(d，J＝4.8，1H)，7.67(t，J＝2.0，2H)，7.26(m，4H)，6.81(dd，J＝8.0，2.0，1H)，2.86(t，J＝5.6，2H)，2.45(m，2H)，1.75(m，2H)，1.67(m，2H)；MS(ESI)m/z402.3[M+1]+；mp＞250℃。
5.1.140实施例140：合成2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环己基脲(参见实施例26.A)(200mg，0.86mmol)、4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(参见108.B)(300mg，1.72mmol)、三乙胺(0.18mL，1.29mmol)和甲醇(10mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。收集有机馏分，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(75mg，0.18mmol，12％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，8.66(m，2H)，8.49(m，1H)，8.14(d，J＝8.0，1H)，7.95(m，1H)，4.30(m，1H)，2.67(m，1H)，2.37(m，2H)，2.32(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H)，1.42(m，2H)；MS(ESI)m/z404.1[M+1]+；mp 375℃，分解。
5.1.141实施例141：合成2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基胺。4-硝基吲哚(1.07g，6.6mmol)溶解在乙腈中(12mL)，加入二异丙基乙基胺(1.2mL，7.92mmol)。将溶液加热到80℃，然后加入苯磺酰氯(0.93mL，7.26mmol)。混合物在80℃下搅拌1.5小时。冷却反应物，用水(20mL)稀释，过滤。用水洗涤(10mL)粗制的1-苯磺酰基-4-硝基-1H-吲哚，然后用甲醇(5mL)洗涤。然后将粗制的1-苯磺酰基-4-硝基-1H-吲哚吸收在甲醇(50mL)中。向该悬浮液中加入10％Pd/C(0.5g)和甲酸铵(1.0g，15.6mmol)。混合物搅拌回流1.5小时，其后，LCMS表明反应完全(MS(ESI)m/z213.1[M+1]+)。浓缩反应，粗残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc中的90％己烷)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物(1.42g，5.22mmol，79％)。
B.5-氨基-2-氯-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在-78℃下向-2，4-二氯-5-硝基-嘧啶-6-甲酸甲酯(2.0g，7.9mmol)的四氢呋喃(20mL)和二异丙基胺(2.3mL，13.05mmol)溶液中加入胺(1.42g，5.22mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。升至室温后，仅观察到所需的加成物(MS(ESI)m/z487.9[M+1]+)。用EtOAc(100mL)稀释反应，用5％HCl(水溶液，100mL)洗涤。分离EtOAc层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗制的6-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氨基)-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-羧酸甲酯通过硅胶色谱纯化(EtOAc中的9∶1己烷)，浓缩所需的馏分后得到1.32g(2.71mmol，52％)。然后，将6-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-4-基氨基)-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1.32g，2.71mmol)溶解在AcOH(15mL)中。向该溶液中加入Fe(单质，1.4g)。混合物在60℃下搅拌1小时，其后LCMS表明所需的还原产物(MS(ESI)m/z 458.1[M+1]+)。过滤反应物，然后浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc中的4∶1己烷)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物(0.85g，1.86mmol，69％)。
C.5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。5-氨基-2-氯-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.31g，0.68mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.14g，1.0mmol)、醋酸钯(II)(30mg，0.14mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(60mg，0.14mmol)和磷酸钾(0.36g，2.1mmol)根据一般步骤E反应。反应用EtOAc(40mL)稀释，用5％HCl(水溶液，40mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(EtOAc中的50％己烷)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物(0.1g，0.19mmol，28％)。MS(ESI)m/z516.3[M+1]+。
D.5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺。5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.1g，0.19mmol)在7N NH3/MeOH(20mL)中在55℃下搅拌24小时。LCMS表明仅有所需的产物。浓缩混合物，得到标题化合物，50mg，0.1mmol，50％。MS(ESI)m/z501.5[M+1]+。
E.2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。向5-氨基-2-(3-羟基苯基)-6-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基氨基)嘧啶-4-甲酰胺(50mg，0.1mmol)的CH2Cl2(4mL)和EtOAc(1mL)溶液中加入1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.1g，0.6mmol)。混合物在55℃下搅拌1.5小时，其后LCMS表明所需的物质，MS(ESI)m/z527.1[M+1]+。然后浓缩反应，得到的残余物吸收在甲醇中(3mL)。加入甲醇钠(MeOH中的25％，0.5mL)。混合物在70℃下搅拌1小时，其后LCMS表明完全反应。加入AcOH中和混合物。然后，混合物通过半制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。浓缩干净馏分，得到标题化合物，98.3％纯度(15mg，39％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，11.41(s，1H)，9.41(s，1H)，8.34(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(dt，J＝8.0，7.2，1H)，7.61(t，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.41(t，J＝2.8，1H)，7.28(t，J＝8.0，1H)，7.18(m，2H)，6.78(dq，J＝7.6，1.2，1H)，6.23(m，1H)；MS(ESI)m/z387.3[M+1]+；mp＞260℃。
5.1.142实施例142：合成9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氟-1-异氰酸基-3-甲氧基苯。2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.61g，3.59mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和DMF(0.5mL)中。缓慢加入草酰氯(0.41mL，4.7mmol)。混合物在室温下搅拌15分钟。然后浓缩混合物，然后在二噁烷(10mL)中复原。叠氮化钠(0.26g，4.0mmol)的水/二噁烷(1∶1v/v，10mL)溶液加到0℃的酰氯中。混合物升至室温保持1小时。然后反应用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。摇动混合物，分离。干燥有机层，过滤，浓缩。粗酰基叠氮化物通过硅胶塞过滤(EtOAc中的90％己烷)。浓缩滤液，得到中间体2-氟-3-甲氧基苯甲酰基叠氮化物。2-氟-3-甲氧基苯甲酰基叠氮化物溶解在甲苯(50mL)中，在100℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到标题化合物，定量产率。
B.9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-氟-1-异氰酸基-3-甲氧基苯(0.6g，3.59mmol)根据一般步骤A与2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.39g，3.59mmol)反应。从溶液沉淀出脲中间体，过滤。脲中间体根据一般步骤B与3-羟基苯甲醛反应。标题化合物从溶液沉淀出，过滤，得到0.184g(13％，2步，98.9％纯)。1H NMR(400MHz，δ11.89(s，1H)，9.50(s，1H)，8.38(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝7.6，1H)，7.70(t，J＝1.8，1H)，7.40(d，J＝4.8，1H)，7.38(d，J＝5.2，1H)，7.25(m，2H)，6.84(dd，J＝8.0，1.6，1H)，3.95(s，3H)；MS(ESI)m/z 396.4[M+1]+；mp＞260℃。
5.1.143实施例143：合成9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲。2-氟-5-甲氧基苯甲酸(0.62g，3.62mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)和DMF(0.5mL)中。滴加草酰氯(0.38mL，4.32mmol)。混合物再搅拌15分钟。浓缩反应，然后在二噁烷(10mL)中吸收。叠氮化钠(0.26g，3.96mmol)的水/二噁烷(1∶1v/v，10mL)溶液加到0℃的酰氯中。混合物搅拌10分钟。反应在EtOAc和水之间分配。摇动各层并分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗酰基叠氮化物通过硅胶塞过滤(EtOAc中的90％己烷。浓缩滤液。纯化的酰基叠氮化物溶解在甲苯中，在100℃下搅拌1小时。浓缩甲苯溶液，得到1-氟-2-异氰酸基-4-甲氧基苯，定量产率。1-氟-2-异氰酸基-4-甲氧基苯(0.6g，3.62mmol)根据一般步骤A与2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.39g，3.62mmol)反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z216A[M+1]+。
B.9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)脲根据一般步骤B与3-羟基苯甲醛反应，得到标题化合物，98.6％纯度(94mg，0.24mmol，7％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(d，J＝7.6，1H)，7.72(s，1H)，7.46(t，J＝9.2，1H)，7.29(m，1H)，7.24(t，J＝8.0，1H)，7.18(m，1H)，6.83(d，J＝8.0，1H)，3.80(s，3H)；MS(ESI)m/z396.4[M+1]+；mp＞260℃。
5.1.144实施例144：合成9-环己基-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-环己基-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环己基脲(参见实施例26.A)(215mg，0.93mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(参见实施例130.C)(322mg，1.39mmol)和三乙胺(0.20mL，1.39mmol)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜，过滤得到的沉淀收集。5-(1-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-2-基)咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-3-环己基-2-氧代-4-咪唑啉并[4，5-b]吡啶-7-甲酰胺(316mg，0.68mmol)的二噁烷(2mL)溶液用4.0M HCl/二噁烷溶液(4.0mL)和水(0.3mL)处理，在室温下搅拌过夜。反应用饱和的NaHCO3中和，用EtOAc萃取(3×50mL)，用硫酸钠干燥。使用逆相半制备性HPLC纯化粗产物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(40mg，0.091mmol，40％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.97(s，1H)，8.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.74(m，1H)，4.26(m，1H)，2.67(m，1H)，2.37(m，2H)，2.32(m，1H)，1.88(m，2H)，1.72(m，2H)，1.41(m，2H)；MS(ESI)m/z378.0[M+1]+；mp 320℃，分解。
5.1.145实施例145：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-5-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。甲基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(2.49g，9.89mmol)、二异丙基乙基胺(3.18g，24.72mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(1.00g，9.89mmol)根据一般步骤C反应，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0～50％EtOAc)，得到标题化合物(2.01g，33％)。MS(ESI)m/z317.2[M+1]+。
B.5-氨基-2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。2-氯-5-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.01g，6.36mmol)、铁(单质)(2.48g，44.52mmol)和乙酸(35mL)根据一般步骤D2反应，在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配(3×)，得到标题化合物(1.60g，88％)。MS(ESI)m/z287.3[M+1]+。
C.5-氨基-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在二甲基甲酰胺(6mL)中混合5-氨基-2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.400g，1.39mmol)、三异丙基(3-(三甲基甲锡烷基)苯氧基)硅烷(0.810g，1.95mmol)和双(二氯(三苯基膦))合钯(0)(0.292g，0.410mmol)，并加热到100℃。通过薄层色谱监测反应。一旦原料消耗完，减压浓缩溶液，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0～50％EtOAc)，得到标题化合物(0.361g，51％)。MS(ESI)m/z501.5[M+1]+。
D.2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.361g，0.722mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.702g，4.33mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液根据一般步骤F反应，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0～75％EtOAc)，得到标题化合物(0.270g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，7.96(s，2H)，7.41(t，J＝8.39，1H)，7.00(dd，J＝7.99，2.39，1H)，4.51(m，1H)，4.01(dd，J＝11.19，3.59，2H)，3.94(s，3H)，3.48(t，J＝11.99，2H)，2.65(m，2H)，1.75(d，9.59，2H)，1.33(m，3H)，1.10(d，J＝3.59，18H)。
E.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.270g，0.513mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，硅胶上的四丁基氟化铵(0.410g，0.615mmol)加到溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。LCMS证实了产物，且没有原料。过滤和浓缩溶液，得到粗标题化合物(0.110g，58％)，未进一步纯化或表征而用于下一步中.
F.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.103g，0.277mmol)和氨气根据一般步骤G在甲醇中反应。16小时后，LCMS证实了产物，减压浓缩溶液，得到标题化合物(0.080g，81％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，9.57(s，1H)，8.35(s，1H)，7.99(d，J＝8.4，2H)，7.92(s，1H)，7.88(s，1H)，7.29(t，J＝7.5，2H)，6.87(d，J＝7.8，1H)，4.51(m，1H)，4.02(d，J＝7.5，2H)，3.4(t，J＝12.00，2H)，1.72(d，J＝9.9，2H)，MS(ESI)m/z356.5[M+1]+；mp 361-363℃。
5.1.146实施例146：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-氯-5-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。甲基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(2.18g，8.68mmol)、二异丙基乙基胺(2.8g，21.7mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.00g，8.68mmol)根据一般步骤C反应，通过Biotage色谱纯化(0-50％EtOAc in己烷)，得到标题化合物(2.14g，75％)。MS(ESI)m/z331.3[M+1]+。
B.5-氨基-2-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。2-氯-5-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.14g，6.45mmol)、铁(单质)(2.50g，45.39mmol)和乙酸(35mL)根据一般步骤D2反应，在碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配(3×)，得到标题化合物(1.69g，87％)，未进一步纯化或表征而用于下一步中。MS(ESI)m/z301.4[M+1]+。
C.5-氨基-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯。在二甲基甲酰胺(6mL)中混合5-氨基-2-氯-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.400g，1.33mmol)、三异丙基(3-(三甲基-甲锡烷基)苯氧基)硅烷(0.772g，1.86mmol)和双(二氯(三苯基膦))合钯(0)(0.280g，0.400mmol)，并加热到100℃。通过薄层色谱监测反应。一旦原料消耗完，减压浓缩溶液，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0-50％EtOAc)，得到标题化合物(0.276g，40％)。MS(ESI)m/z515.6[M+1]+。
D.2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。5-氨基-2-(3-(叔丁基二苯基-甲硅烷基氧基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.276g，0.536mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.522g，3.22mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液根据一般步骤F反应，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0-75％EtOAc)，得到标题化合物(0.202g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，7.98(s，1H)，7.96(s，1H)，7.40(t，J＝8.39，1H)，7.00(d，J＝7.99，1H)，3.94(s，3H)，3.8(m，4H)，3.24(t，J＝10.79，3H)，2.15(m，1H)，1.57(d，J＝12.39，2H)，1.31(m，5H)，1.11(d，J＝7.59，18H)。
E.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯。2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.202g，0.367mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，硅胶上的四丁基氟化铵(0.294g，0.404mmol)加到溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。LCMS证实了产物，且没有原料。过滤和浓缩溶液，得到粗标题化合物(0.110g，58％)。
F.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸甲酯(0.083g，0.215mmol)和氨气根据一般步骤G在甲醇中反应。16小时后，LCMS证实了产物，减压浓缩溶液，得到标题化合物(0.063g，81％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，9.51(s，1H)，8.31(s，1H)，8.02(d，J＝7.8，1H)，7.90(s，2H)，7.28(t，J＝8.10，1H)，6.84(d，J＝8.10，1H)，3.81(m，4H)，3.31(s，1H)，3.25(m，3H)，2.15(m，1H)，1.55(d，J＝10.8，2H)，1.33(m，2H)；MS(ESI)m/z356.5[M+1]+；mp 363-365℃。
5.1.147实施例147：合成9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.N-(2-(环戊-2-烯基)苯基)乙酰胺。在氯仿(20mL)中混合2-碘苯胺(3.07g，14mmol)、醋酸酐(1.46mL，15.4mmol)和三乙胺(5.9mL)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，在硅胶柱上纯化(己烷中的15％乙酸乙酯)，得到酰化的苯胺(2.91g，11.1mmol，80％)，用于下一反应。N-乙酰基-2-碘苯胺(2.91g，11.1mmol)与环戊烯(4.9mL，55mmol)、醋酸钯(II)(0.5g)、四丁基氯化铵(3.06g)、三苯基膦(0.58g)和醋酸钾(3.25g)在DMF(25mL)中混合。用氮气冲洗混合物，然后在100℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水稀释混合物，摇动各层。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。使用硅胶色谱纯化粗残余物(己烷中的20％乙酸乙酯)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物(1.45g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝6.6，1H)，7.41(br s，1H)，7.07-7.26(m，3H)，6.07(m，1H)，5.85(m，1H)，4.00(m，1H)，2.38-2.54(m，4H)，2.15(s，3H)；MS(ESI)m/z202.3[M+1]+。
B.2-环戊基苯胺。在甲醇(20mL)中混合N-(2-(环戊-2-烯基)苯基)乙酰胺(1.45g，7.2mmol)、碳酸氢铵(1.36g，21mmol)和钯炭(0.4g)。混合物回流搅拌2小时。过滤混合物，然后浓缩。粗残余物溶解在乙醇(20mL)和氢氧化钾(水溶液，4.5M，20mL)中。混合物在100℃下搅拌24小时。浓缩混合物，用水(100mL)稀释。混合物用乙酸乙酯洗涤(2×100mL)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗残余物在硅胶色谱上纯化(己烷中的25％乙酸乙酯)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物(0.3g，1.86mmol，25％)。MS(ESI)m/z204.4[M+1]+。
C.2-环戊基苯甲酸。2-环戊基苯胺(0.64g，3.98mmol)溶解在浓盐酸(水溶液)中。在0℃向该溶液中加入亚硝酸钠(0.27g，4.37mmol)的水溶液(3mL)。混合物搅拌15分钟，然后加入碘化钾(4.62g，27.8mmol)的水溶液(10mL)。混合物升至室温。然后反应用乙酸乙酯(100mL)和焦亚硫酸钠(10％水溶液，50mL)稀释。摇动各层并分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-环戊基碘苯(0.62g，2.3mmol，57％)。芳基碘化物(0.62g，2.3mmol)溶解在四氢呋喃中。在-78℃下加入正丁基锂(2.2mL，己烷中的1.6M，3.45mmol)。搅拌10分钟后，将碎干冰(1g)加到溶液中。混合物升至室温。反应用5％盐酸(水溶液，50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。摇动各层并分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.19g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.6-10.2(br s，1H)，7.90(d，J＝7.8，1H)，7.46(m，2H)，7.24(m，1H)，2.12(m，2H)，1.71(m，7H)。
D.1-环戊基-2-异氰酸基苯。2-环戊基苯甲酸(0.19g，1mmol)溶解在二氯甲烷中(10mL)和DMF(0.5mL)。滴加草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。15分钟后，浓缩混合物，得到的残余物用二噁烷(5mL)稀释。在0℃下加入叠氮化钠(72mg，1.1mmol)的水/二噁烷(5mL，1∶1v/v)溶液。混合物搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗酰基叠氮化物通过硅胶塞(己烷中的10％乙酸乙酯)。浓缩洗脱液，然后溶解在甲苯(20mL)中。溶液在100℃下搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(0.19g，定量)。
E.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-环戊基苯基)脲。使用1-环戊基-2-异氰酸基苯(0.19g，1mmol)和2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.11g，1mmol)根据一般步骤A制备标题化合物。浓缩混合物，得到标题化合物(0.29g，定量)。MS(ESI)m/z296.3[M+1]+。
F.9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。使用3-羟基苯甲醛(0.31g，2.5mmol)和(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-环戊基苯基)脲(0.29g，1mmol)根据一般步骤B制备标题化合物。浓缩粗反应混合物。通过半制备性HPLC纯化粗残余物(10-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。浓缩干净馏分，得到标题化合物(20mg，5％)，白色固体，100％纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝7.2，1H)，7.48(m，1H)，7.30(t，J＝7.8，2H)，6.89(dd，J＝7.5，2.4，1H)，2.91(q，7＝7.5，1H)，1.44-2.00(m，7H)；MS(ESI)m/z416.1[M+1]+；mp＞260℃。
5.1.148实施例148：合成2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。乙基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g，11.28mmol)、二异丙基乙基胺(1.46g，11.28mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.03g，10.15mmol)根据一般步骤C反应，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物(5.25g，75％)。MS(ESI)m/z430.1[M+1]+。
B.5-氨基-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯。6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g，3.49mmol)与氯化锡(II)二水合物(2.36g，10.47mmol)和乙醇(50mL)混合。16小时后，过滤溶液，浓缩滤液，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％EtOAc)(0.788g，56％)。MS(ESI)m/z400.1[M+1]+。
C.5-氨基-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯。在四氢呋喃(6mL)和水(0.6ml)中混合5-氨基-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(0.400g，1.00mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.207g，1.5mmol)、醋酸钯(II)(0.034g，0.15mmol)、磷酸钾(0.430g，2.0mmol)和二环己基(2，6-二甲氧基苯基)膦(0.062g，0.15mmol)，在微波中在120℃下反应30分钟。通过薄层色谱监测反应的原料消耗。过滤和浓缩溶液，己烷中的通过Biotage色谱纯化残余物(0-60％EtOAc)，得到标题化合物(0.120g，40％)。MS(ESI)m/z458.5[M+1]+。
D.9-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.120g，0.260mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.425g，2.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液根据一般步骤F反应，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0-70％EtOAc)，得到标题化合物(0.050g，19％)。MS(ESI)m/z484.3[M+1]+。
E.2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。9-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.050g，0.103mmol)根据一般步骤G反应。16小时后，LCMS证实了产物，减压浓缩溶液，得到受保护的产物。固体吸收在HCl(二噁烷中的4N，4mL)中，在室温下搅拌。2小时后，LCMS证实了产物。减压浓缩溶液，用甲醇稀释，超声处理，过滤，得到标题化合物，HCl盐(0.011g，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，2H)，8.34(s，1H)，8.07(d，J＝7.59，2H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.28(t，J＝7.99，2H)，6.89(dd，J＝7.99，1.59，2H)，4.63(m，3H)，3.45(m，4H)，3.16(m，4H)，2.75(m，3H)，2.32(s，1H)，1.99(d，J＝13.19，3H)；MS(ESI)m/z355.2[M+1]+。
5.1.149实施例149：合成9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲。在100mL圆底烧瓶中，加入2-氟-4-甲氧基苯胺(0.79g，5.60mmol)和氯甲酸三氯甲酯(0.68mL，5.60mmol)的甲苯(6mL)溶液，得到紫色悬浮液。然后混合物在110℃下搅拌3小时。经加热，悬浮液成为均相溶液。3小时后，没有原料剩余(TLC，3∶1己烷/EtOAc)。浓缩反应混合物，得到2-氟-1-异氰酸基-4-甲氧基苯(0.936g，5.6mmol，定量)，绿色油。然后中间体2-氟-1-异氰酸基-4-甲氧基苯(0.936g，5.6mmol)溶解在乙腈(20mL)中，根据一般步骤A与2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.605g，5.60mmol)反应。过滤产物，得到标题化合物(1.36g，88％)。MS(ESI)m/z276.3[M+1]+。
B.9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。根据一般步骤B使(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)脲(1.36g，4.94mmol)和3-羟基苯甲醛(1.509g，12.35mmol)在甲醇(20mL)和三乙胺(4mL，4.94mmol)中混合。过滤产物，用甲醇洗涤，干燥(1.08g，55％，97.6％纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，8.0，1H)，7.71(t，J＝2.0，1H)，7.59(t，J＝8.8，1H)，7.24(t，J＝8.0，1H)，7.17(dd，J＝12，2.4，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2.4，1H)，6.83(dd，J＝8.0，1.6，1H)，3.88(s，3H)；MS(ESI)m/z396.3[M+1]+；mp＞260℃。
5.1.150实施例150：合成2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-环己基脲(参见实施例26.A)(520mg，2.23mmol)、1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(参见实施例84.B)(652mg，4.46mmol)、三乙胺(0.34mL，3.34mmol)和甲醇(20mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(103mg，0.27mmol，12.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.79(s，1H)，8.52(m，1H)，8.50(m，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(d，J＝8.0，1H)，4.30(m，1H)，2.41(m，2H)，1.85(m，5H)，1.36(m，4H)；MS(ESI)m/z378.1[M+1]+；mp 280℃，分解。
5.1.151实施例151：合成2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺
A.反式-甲氧基环己烷异氰酸酯。反式-4-甲氧基环己基胺(243mg，1.46mmol)的甲苯(5mL)悬浮液用处理双光气(0.18mL，1.46mmol)，得到的溶液加热到100℃保持3小时。减压除去溶剂，得到的物质在高真空干燥过夜.
B.N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[反式-(4-甲氧基环己基)氨基]甲酰胺。反式-甲氧基环己烷异氰酸酯(200mg，1.29mmol)和(1Z)-1，2-二氨基乙烯-1，2-二甲腈(139mg，1.29mmol)的无水四氢呋喃(13mL)溶液在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有产物的馏分，浓缩。用饱和NaHCO3处理得到的物质，用EtOAc萃取(4×25mL)。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(200mg，0.76mmol，59％)，黄色固体。
C.2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺。N-((1Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)[(4-甲氧基环己基)氨基]甲酰胺(200mg，0.76mmol)、苯并咪唑-6-甲醛(167mg，1.14mmol)、三乙胺(0.16mL，1.14mmol)和甲醇(8mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和NaHCO3处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。收集有机馏分，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(0.018mg，0.044mmol，5.8％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65(m，1H)，8.54(m，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(d，J＝8.0，1H)，4.30(m，1H)，3.80(m，1H)，3.39(s，3H)，2.41(m，2H)，1.85(m，4H)，1.36(m，4H)；MS(ESI)m/z 408.1[M+1]+；mp 298℃，分解。
5.1.152实施例152：合成2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。在甲醇(15mL)中混合(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(参见实施例2.A)(0.2g，0.777mmol)、4-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯(0.366g，1.555mmol)和三乙胺(0.163ml，1.166mmol)，在室温下搅拌过夜。减压除去过量溶剂，通过硅胶Biotage色谱纯化得到的固体(二氯甲烷中的0-10％甲醇)。合并干净馏分，减压除去溶剂。高真空干燥得到的物质，得到产物(0.145g，0.296mmol，38.0％产率)，黄色固体。MS(ESI)m/z491.5[M+1]+。
B.2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.285mmol)和HCl(3.0mL，3.00mmol，***中的1M)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下搅拌2.5小时。减压除去溶剂，在甲醇/二氯甲烷和DMSO中吸收物质。通过Strata-XC离子交换柱溶液过滤。用氢氧化铵(甲醇中的5％)释放产物，减压除去溶剂，高真空干燥后得到标题化合物(0.045g，115mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(bs，1H)，8.28(AA’XX’，JAX＝8.20，2H)，7.90(s，1H)，7.53(td，J＝7.13，1.56，1H)，7.46(dd，J＝7.77，1.46，1H)，7.39(AA XX，JAX＝8.20，2H)，7.28(m，1H)，7.14(td，J＝7.61，1.17，1H)，3.79(s，2H)3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z391.3[M+1]+。
5.1.153实施例153：合成2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.顺式-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。用四氢呋喃(20mL)稀释叔丁基-顺式-4-氨基环己烷羧酸(2.0g，8.23mmol)，并冷却到-10℃。加入N-甲基吗啉(0.31g，8.23mmol)和氯甲酸异丁酯(1.12g，8.23mmol)，搅拌10分钟。然后一次性加入硼氢化钠(0.938g，24.69mmol)。2分钟后，滴加甲醇(5mL)，然后在0℃下再搅拌反应30分钟。然后用二氯甲烷稀释溶液，用5％氢氧化钠溶液分配(3×)，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物，未纯化(2.2g，定量)。
B.顺式-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。氢化钠(0.216g，8.98mmol)悬浮在四氢呋喃(30mL)中，在0℃下搅拌。然后加入顺式-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯(1.0g，5.99mmol)和15-冠-5-醚(1.385g，6.29mmol)，将反应搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(0.393mL，8.98mmol)，溶液在室温下搅拌16小时。加入额外的氢化钠(1.0当量)，继续搅拌。原料消耗完后(通过薄层色谱监测)，减压浓缩溶液，在乙酸乙酯和水之间分配(3×)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。通过Biotage色谱纯化得到的油(己烷中的0～50％EtOAc)，得到标题化合物(0.498g，45％)。MS(ESI)m/z 188.3[M+1]+。
C.顺式-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐。顺式-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.11mmol)溶解在1，4-二噁烷(5mL)中，加入二噁烷(2mL)中的4.0N HCl，溶液在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶液，得到标题化合物(0.573g，78％)。MS(ESI)m/z144.3[M+1]+。
D.顺式-1-异氰酸基-4-(甲氧基甲基)环己烷。顺式-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐(0.423g，2.36mmol)用甲苯(8mL)稀释，将氯甲酸三氯甲酯(0.207g，1.05mmol)的甲苯(5mL)溶液加到溶液中。混合物在100℃下搅拌3小时。浓缩溶液，得到油，未纯化使用(定量产率)。
E.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)脲。顺式-1-异氰酸基-4-(甲氧基甲基)环己烷(0.398g，2.35mmol)溶解在四氢呋喃中(10mL)，然后加入二氨基顺丁烯二腈(0.508g，4.70mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。LCMS证实了产物。通过逆相制备性HPLC纯化溶液(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.405g，62％)。MS(ESI)m/z278.5[M+1]+。
F.2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。在甲醇(10mL)中混合1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)脲(0.405g，1.46mmol)、3-羟基苯甲醛(0.268g，2.19mmol)和三乙胺(0.611mL，4.38mmol)。溶液在室温下搅拌16小时。过滤得到的沉淀，用乙腈洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.089g，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.52(s，1H)，9.50(s，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝7.99，1H)，7.90(m，2)，7.27(t，J＝7.59，1H)，6.89(dd，J＝6.79，1，59)，4.26(m，1H)，3.63(d，J＝7.59，2H)，3.79(s，3H)，1.98(s，1H)，1.85(m，2H)，1.59(m，4H)；MS(ESI)m/z398.1[M+1]+；mp 324-326℃。
5.1.154实施例154：合成9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.6-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-2-氯-5-硝基-嘧啶-4-甲酸乙酯。乙基2，6-二氯-5-硝基嘧啶(1.5g，5.64mmol)、二异丙基乙基胺(0.729g，5.64mmol)和反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.09g，5.07mmol)根据一般步骤C反应，得到标题化合物(3.08g，定量)。MS(ESI)m/z444[M+1]+。
B.5-氨基-6-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-2-氯-嘧啶-4-甲酸乙酯。6-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(2.5g，5.63mmol)溶解在乙醇(25mL)和二甲基甲酰胺(6mL)中。加入氯化锡二水合物(2.52g，11.16mmol)，溶液在室温下搅拌16小时。过滤和浓缩反应。通过Biotage色谱纯化残余物(己烷中的0～55％EtOAc)(1.83g，78％)。MS(ESI)m/z414[M+1]+。
C.5-氨基-6-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯。在四氢呋喃(7mL)和水(0.6mL)中混合5-氨基-6-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(0.500g，1.21mmol)、3-羟基苯基硼酸(0.249g，1.81mmol)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(0.075g，0.182mmol)、醋酸钯(0.041g，0.182mmol)和磷酸钾(0.52g，2.42mmol)，并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中加热到120℃保持30分钟。过滤反应溶液，浓缩。通过Biotage色谱纯化残余物(己烷中的0～60％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.150g，26％)。MS(ESI)m/z 472[M+1]+。
D.9-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯。5-氨基-6-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-2-(3-羟基苯基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.150g，0.317mmol)和1，1′-1，1′-羰基二咪唑(0.514g，3.17mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液根据一般步骤F反应，通过Biotage色谱纯化(己烷中的0～60％EtOAc)，得到标题化合物(0.070g，44％)。MS(ESI)m/z 498[M+1]+。
F.反式-4-(6-氨基甲酰基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基氨基甲酸叔丁酯。9-(反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酸乙酯(0.070g，0.140mmol)和甲醇中的氨根据一般步骤G反应。16小时后，LCMS证实了产物，减压浓缩溶液，得到标题化合物(0.04Og，60％)。MS(ESI)m/z469[M+1]+。
G.9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。反式-4-(6-氨基甲酰基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7H-嘌呤-9(8H)-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.090g，0.212mmol)用二氯甲烷(10ml)稀释，然后用三氟乙酸(1mL)稀释。浓缩溶液，通过逆相制备性HPLC纯化(10-40％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，35分钟)，得到标题化合物(0.030g，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.4(bs，1H)，8.00(d，J＝7.99，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.26(t，J＝7.59，1H)，6.86(d，J＝7.59，1H)，4.24(m，1H)，3.2(s，1H)，2.75(m，2H)，1.73(m，4H)，1.53(s，1H)，1.52(s，1H)；MS(ESI)m/z398.1[M+1]+；mp 299-301℃。
5.1.155实施例155：合成2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.1-(2-甲基丙-1-烯基)-2-硝基苯。在冰浴中冷却异丙基三苯基溴化鏻(1.405g，4.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。滴加正丁基锂(3.2mL，5.1mmol，己烷中的1.6M)。混合物搅拌5分钟，然后加入2-硝基苯甲醛的四氢呋喃(10mL)溶液。监测反应的原料消耗。1小时后，用水(100mL)猝灭反应，用EtOAc萃取(100mL)。有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过Biotage纯化得到的残余物(EtOAc中的95％己烷；40+S柱)。浓缩所需的馏分，得到所需的产物(0.48g，59％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(dd，J＝6.0，0.9，1H)，7.54(td，J＝5.4，0.6，1H)，7.26-7.38(m，2H)，6.49(s，1H)，1.93(d，J＝0.9，3H)，1.70(d，J＝0.9，3H)。
B.2-异丁基苯胺。向1-(2-甲基丙-1-烯基)-2-硝基苯(0.48g，2.71mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入钯炭(10％，0.3g)。反应在氢气气氛中搅拌1-2小时。2小时(M+1＝150.6)的LCMS表明反应完全。通过硅藻土垫过滤混合物，用淋洗乙醇，浓缩。通过Biotage纯化残余物(EtOAc中的90％己烷；40+S柱)。浓缩所需的馏分，得到产物(0.34g，85％)。MS(ESI)m/z150.6[M+1]+。
C.(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丁基苯基)脲。在50mL圆底烧瓶中，在甲苯(3mL)中混合2-异丁基苯胺(0.34g，2.300mmol)和氯甲酸三氯甲酯(0.28mL，2.32mmol)。混合物回流搅拌1小时。然后浓缩溶液。残余物吸收在乙腈(10mL)中。加入2，3-二氨基顺丁烯二腈(0.249g，2.300mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。过滤反应混合物，得到标题化合物(0.6g，2.1mmol，90％)。MS(ESI)m/z284.5[M+1]+。
D.2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。根据一般步骤B使(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丁基苯基)脲(0.595g，2.100mmol)和3-羟基苯甲醛(0.641g，5.25mmol)在甲醇(10mL)和三乙胺(1mL)中混合。浓缩反应混合物，通过Biotage纯化得到的残余物(EtOAc中的50％己烷；40+S柱)。浓缩所需的馏分，得到标题化合物(0.22g，25％，97.9％纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)，9.50(s，1H)，8.43(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(d，J＝8.0，1H)，7.71(t，J＝20，1H)，7.59(t，J＝8.8，1H)，7.24(t，J＝8.0，1H)，7.17(dd，J＝12，2.4，1H)，7.10(dd，J＝9.2，2.4，1H)，6.83(dd，J＝8.0，1.6，1H)，2.37(d，J＝7.2，2H)，1.68(sept，J＝2.8，1H)，0.72(d，J＝6.8，3H)，0.67(d，J＝6.4，3H)；MS(ESI)m/z 404.3[M+1]+；mp＞260℃。
5.1.156实施例156：合成(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.((R)-3-异氰酸基四氢呋喃甲苯磺酸盐。(R)-四氢呋喃-3-胺甲苯磺酸盐(0.75g，2.91mmol)用甲苯(15mL)稀释。氯甲酸三氯甲酯(0.577g，2.91mmol)加到溶液中，混合物加热到100℃。3小时后，减压浓缩溶液，未纯化使用(定量)。
B.(R，Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。(R)-3-异氰酸基四氢呋喃甲苯磺酸盐(0.327g，2.89mmol)和二氨基顺丁烯二腈(0.625g，5.78mmol)根据一般步骤A在四氢呋喃(10mL)中反应，通过逆相制备性HPLC纯化(0-10％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，35分钟)，得到标题化合物(0.404，63％)。MS(ESI)m/z222.2[M+1]+。
C.(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(R，Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲(0.404g，2.26mmol)、3-羟基苯甲醛(0.554g，4.53mmol)和三乙胺(0.63mL，4.53mmol)的甲醇(15mL)根据一般步骤B反应，得到标题化合物(0.094g，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.53(s，1H)，8.34(s，1H)，7.99(d，J＝9.19，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.28(t，J＝7.99，1H)，6.88(d，J＝7.99，1H)，5.07(m，1H)，4.25(q，J＝7.99，1H)，3.99(m，3H)，2.30(m，1H)；MS(ESI)m/z342.1[M+1]+；mp 353-355℃。
5.1.157实施例157：合成(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(S)-3-异氰酸基四氢呋喃甲苯磺酸盐。(S)-四氢呋喃-3-胺甲苯磺酸盐(0.75g，2.91mmol)用甲苯(15mL)稀释。氯甲酸三氯甲酯(0.577g，2.91mmol)加到溶液中，混合物加热到100℃。3小时后，减压浓缩溶液，未纯化使用(定量)。
B.(S，Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。(S)-3-异氰酸基四氢呋喃甲苯磺酸盐(0.825g，7.29mmol)和二氨基顺丁烯二腈(1.57g，14.59mmol)根据一般步骤A在四氢呋喃(10mL)中反应，通过逆相制备性HPLC纯化(0-10％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，35分钟)，得到标题化合物(0.636，39％)。MS(ESI)m/z222.2[M+1]+。
C.(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(S，Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲(0.636g，3.57mmol)、3-羟基苯甲醛(0.872g，7.14mmol)和三乙胺(1.0mL，4.53mmol)的甲醇(15mL)中根据一般步骤B反应，得到标题化合物(0.120g，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.53(s，1H)，8.34(s，1H)，7.99(d，J＝9.19，1H)，7.93(s，1H)，7.87(s，1H)，7.28(t，J＝7.99，1H)，6.88(d，J＝7.99，1H)，5.07(m，1H)，4.25(q，J＝7.99，1H)，3.99(m，3H)，2.30(m，1H)；MS(ESI)m/z342.1[M+1]+；mp 354-356℃。
5.1.158实施例158：合成2-(4-(1H-1，2，3-***-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.((4-(二乙氧基甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷。向20mL微波反应小瓶中加入DMF(10mL)。溶剂脱气5分钟，然后加入1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(3.89g，15.0mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(6.31mL，45.0mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.316g，0.450mmol)、碘化亚铜(I)(0.171g，0.900mmol)和1，1，3，3-四甲基胍(5.65mL，45.0mmol)。得到的混合物再脱气2分钟，然后由于体积原因分到两个20mL微波反应小瓶中。反应混合物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中在150℃下加热20分钟。合并两个反应混合物，然后过滤除去任何固体。减压使液体体积减少一半。水(20mL)加到剩余液体中，用二氯甲烷(3×30mL)萃取所得到的溶液。合并有机层，用硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤。减压除去溶剂。深棕色油未经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.4，2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，5.50(s，1H)，3.60-3.50(m，4H)，1.25-1.20(m，6H)，0.25(s，9H)。
B.1-(二乙氧基甲基)-4-乙炔基苯。向50mL圆底烧瓶中加入((4-(二乙氧基甲基)苯基)乙炔基)三甲基硅烷(4.15g，15.0mmol)和硅胶上的四丁基氟化铵(4.31g，16.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，得到棕色悬浮液。混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤除去固体。水(20mL)加到反应混合物中，然后用二氯甲烷(3×40mL)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。使用Biotage柱色谱纯化深棕色残余物(己烷中的梯度0-10％EtOAc)，得到透明黄色油(1.92g，63％，2步)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.4，2H)，7.44(d，J＝8.4，2H)，5.50(s，1H)，3.61-3.51(m，4H)，3.08(s，1H)，1.24(t，J＝6.9，6H)。
C.4-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-1H-1，2，3-***。在35mL密封管中加入二甲基甲酰胺(7.27mL)和甲醇(0.808mL)。加入1-(二乙氧基甲基)-4-乙炔基苯(0.825g，4.04mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.804mL，6.06mmol)和碘化亚铜(I)(0.038g，0.202mmol)，反应物在100℃下搅拌24小时。除去沉淀，减压浓缩滤液。油溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用水(20mL)淋洗。用乙酸乙酯萃取(2×20mL)水相。合并有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到浅棕色油。使用Biotage柱色谱纯化(CH2Cl2中的梯度0-20％MeOH)，得到白色固体(0.600g，60％)。
D.4-(1H-1，2，3-***-4-基)苯甲醛。4-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-1H-1，2，3-***(0.600g，2.43mmol)在4M HCl的二噁烷(15mL，4.85mmol)溶液中搅拌4小时。收集沉淀出的淡黄色固体，用己烷淋洗。固体加到水(10mL)中，加入1M NaOH，直到pH为7-8。用乙酸乙酯萃取(3×20mL)溶液，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到透明的淡黄色油(0.250g，60％)。产物大于95％纯度，用于下一步未经进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(d，J＝6.6，2H)，7.98(d，J＝6.6，2H)。
E.2-(4-(1H-1，2，3-***-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-异丙基苯基)脲(0.311mg，1.16mmol)溶解在甲醇中(7mL)，在室温下搅拌，直到均匀。相继加入4-(1H-1，2，3-***-5-基)苯甲醛(0.100g，0.577mmol)和三乙胺(0.121ml，0.866mmol)。反应溶液在室温下搅拌24小时。过滤所得到的非均相混合物。收集沉淀，通过在温DMF(1mL)中溶解并滴加水重结晶。收集固体，在真空烘箱中干燥48小时，得到淡黄色固体(0.080g，32％，2步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(d，J＝6.3，2H)，8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(d，J＝6.3，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，2.75(septet，J＝7.2，1H)，1.13(d，J＝7.2，3H)，1.12(d，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/z441.1[M+1]+。
5.1.159实施例159：合成2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲(0.200g，0.777mmol)溶解在甲醇中(5mL)，在室温下搅拌，直到均匀。相继加入3-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯(0.183g，0.777mmol)和三乙胺(0.108mL，0.777mmol)。反应溶液在室温下搅拌16小时。过滤所得到的非均相混合物，用冷甲醇淋洗，得到白色固体(0.247g，65％产率)。MS(ESI)m/z 491.6[M+1]+。
B.2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.204mmol)在4M HCl的二噁烷(4.0mL，16mmol)溶液中搅拌5小时。过滤所得到的非均相混合物，用二氯甲烷淋洗。得到的固体加到水(1mL)中，用饱和碳酸氢钠中和。收集沉淀，通过在温DMF(1mL)中溶解并滴加水重结晶。固体在真空烘箱中干燥48小时，得到白色固体(0.050g，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(dt，J＝7.3，1.6，1H)，7.95(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.46(dd，J＝7.8，2.0，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.28(dd，J＝8.6，1.2，1H)，7.14(td，J＝7.5，1.4，1H)，3.83(s，2H)，3.74(s，3H)；MS(ESI)m/z391.0[M+1]+。
5.1.160实施例160：合成2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.顺式-1-异氰酸基-4-甲氧基环己烷。顺式-4-甲氧基-环己胺(1.89g，11.41mmol)的甲苯(50mL)和双光气(2.25g，11.41mmol)的悬浮液加热到100℃保持5小时。减压除去溶剂，产物高真空干燥过夜。该物质使用时未经进一步纯化或表征。
B.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(顺式-4-甲氧基环己基)脲。顺式-1-异氰酸基-4-甲氧基环己烷(1.77g，11.41mmol)和(1Z)-1，2-二氨基乙烯-1，2-二甲腈(1.23g，11.41mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液在室温下搅拌过夜。减压除去挥发物，通过逆相半制备性HPLC纯化得到的固体(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有产物的馏分，除去溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液，用EtOAc萃取(4×25mL)产物。收集有机相，用硫酸钠干燥和浓缩，得到标题化合物(1.12g，4.25mmol，37％)，黄色固体。
C.2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(顺式-4-甲氧基环己基)脲(375mg，1.42mmol)、4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯甲醛(参见108.B)(450mg，2.60mmol)、三乙胺(0.32mL，2.28mmol)和甲醇(8mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，用硫酸钠干燥有机物，减压浓缩。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(0.037mg，0.085mmol，6.0％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.68(m，2H)，8.14(d，J＝8.0，2H)，7.94(m，2H)，4.34(m，1H)，3.51(m，1H)，3.38(s，3H)，2.74(m，2H)，2.06(m，4H)，1.55(m 4H)；MS(ESI)m/z435.1[M+1]+；mp 350℃，分解。
5.1.161实施例161：合成2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-((顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(顺式-4-甲氧基环己基)脲(参见实施例160.B)(375mg，1.42mmol)、1H-苯并[d]咪唑-6-甲醛(参见实施例84.B)(416mg，2.85mmol)、三乙胺(0.29mL，2.14mmol)和甲醇(20mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤所得到的非均相混合物，通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。收集有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用***洗涤固体，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(0.039mg，0.095mmol，6.7％)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，11.43(s，1H)，8.94(s，1H)，8.68(s，1H)，8.51(m，2H)，8.29(m，2H)，7.89(m，2H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，4.33(m，1H)，3.52(m，1H)，3.42(s，3H)，2.79(m，2H)，2.07(m，4H)，1.56(m，4H)；MS(ESI)m/z408.1[M+1]+；mp 345℃，分解。
5.1.162实施例162：合成2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-(顺式-4-甲氧基环己基)脲(参见实施例160.B)(375mg，1.42mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(参见实施例130.C)(644mg，2.80mmol)、三乙胺(0.4mL，2.80mmol)和甲醇(20mL)根据一般步骤B反应。将溶液在室温下搅拌过夜，过滤得到的沉淀收集，得到9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。该THP-保护的中间体(235mg，0.48mmol)溶解在二噁烷(2mL)和4.0M HCl/二噁烷溶液(4.0mL)中，加入水(0.3mL)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠中和反应，用EtOAc萃取(3×50mL)，收集有机相，用硫酸钠干燥。通过逆相半制备性HPLC纯化粗产物(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。减压除去挥发物，用饱和碳酸氢钠处理，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到的固体用***洗涤，在真空烘箱中在60℃下干燥过夜，得到标题化合物(15mg，0.036mmol，7.5％)，白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ9.56(s，1H)，8.50(m，1H)，7.80(m，1H)，4.31(m，1H)，3.51(m，1H)，3.39(s，3H)，2.77(m，2H)，2.07(m，4H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)m/z409.0[M+1]+；mp 360℃，分解。
5.1.163实施例163：合成2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-苯基脲(参见实施例131。A)(0.153g，0.67mmol)和2-氯吡啶-3-甲醛(0.191g，1.35mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(0-50％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。用碳酸钠水溶液中和含有所需物质的馏分，然后浓缩成较小体积。过滤得到的沉淀，用水洗涤。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.070g，0.19mmol，28％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(dd，J＝4.4，2.0，1H)，8.22-8.10(m，1H)，7.77(d，J＝7.6，3H)，7.55-7.46(m，3H)，7.38-7.28(m，1H)；MS(ESI)m/z3612[M+1]+；mp 283-286℃。
5.1.164实施例164：合成2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-苯基脲(参见实施例131.A)(0.400g，1.61mmol)和2-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.44g，3.24mmol)根据一般步骤B反应。从沸腾乙醇中重结晶产物，过滤并干燥，得到白色固体(0.290g，0.8mmol，50％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，8.37-8.31(m，2H)，8.31-8.25(brs，1H)，8.09-8.03(brs，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.57-7.49(m，1H)，7.19(dd，J＝7.4，4.9，1H)，3.99(s，3H)；MS(ESI)m/z363.4[M+1]+；mp 279-281℃。
5.1.165实施例165：合成N，N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.N，N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。向8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-羧酸(参见实施例38.A)(0.290g，0.87mmole)的DMSO(2mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.6g，12.4mmole)、二甲基胺盐酸盐(0.633g，7.81mmole)和苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(0.580g，1.30mmole)。混合物超声处理5分钟，使混合物的所有成分溶解。搅拌10分钟后，原料消耗完(通过LCMS监测)。除去溶剂，使用逆相半制备性HPLC纯化产物(10-50％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，然后用水、甲醇和5％氢氧化铵的甲醇溶液通过Strata-XC离子交换柱。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.037g，0.10mmol，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，9.35(d，J＝2.1，1H)，8.65(dd，J＝4.8，1.8，1H)，8.49(dt，J＝8.1，2.1，1H)，7.75(d，J＝7.8，2H)，7.62(t，J＝1.5，2H)，7.55-7.45(m，2H)，3.17(s，3H)，3.11(s，3H)；MS(ESI)m/z361.2[M+1]+；mp 250-252℃。
5.1.166实施例166：合成9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-甲基脲(0.730g，4.42mmol)和3-吡啶甲醛(1.04g，9.73mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(10-40％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。用碳酸钠水溶液中和含有所需物质的馏分，然后浓缩成较小体积。过滤得到的沉淀，用水洗涤。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，固体(0.073g，0.268mmol，6％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，9.73(d，J＝I.9，1H)，8.89(dt，J＝70.1，2.0，1H)，8.68(dd，J＝4.8，1。7，1H)，8.58(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.53(dd，J＝7.5，4.9，1H)，3.41(s，3H)；MS(ESI)m/z271.5[M+1]+；mp＞350℃。
5.1.167实施例167：合成2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。(Z)-1-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-苯基脲(参见实施例131.A)(0.25g，1.10mmol)和3-氰基甲醛(0.314g，2.4mmol)根据一般步骤B反应。使用逆相半制备性HPLC纯化产物(30-80％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。用碳酸钠水溶液中和含有所需物质的馏分，然后浓缩成较小体积。过滤得到的沉淀，用水洗涤。得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物，白色固体(0.078g，0.22mmol，20％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，8.88(bs，2H)，8.61(d，J＝8.0，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.75(d，J＝7.6，2H)，7.67(t，J＝8.0，1H)，7.60(t，J＝8.0，2H)，7.49-7.42(m，1H)；MS(ESI)m/z358.0[M+1]+；mp 328-330℃。
5.1.168实施例168：合成6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺
A.2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯。在氮气下将2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g，5.67mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液冷却到-78℃。然后滴加2-(苯基氨基)乙酸乙酯(1.1g，6.22mmol)和二异丙基乙基胺(3.0mL，17.01mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌10分钟。反应在-78℃下搅拌6小时，然后加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，10mL)。用乙酸乙酯萃取混合物(3×10mL)。用硫酸钠干燥有机相，浓缩成残余物，通过正相硅胶柱色谱纯化(己烷中的0-10％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(1.1g，2.89mmol，41％产率)。MS(ESI)m/z 409.5[M+1]+。
B.2-氯-6-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酸乙酯。向2-氯-6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基)氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.7g，4.16mmol)的冰乙酸(20.0mL)溶液中加入铁粉(1.2g，20.8mmole)。将灰色悬浮液加热到60℃保持12小时。在接下来的24小时内加入额外的铁粉(总共3.4g)。减压除去乙酸，残余物悬浮在甲醇中，通过短的硅藻土垫过滤，减压浓缩成残余物。通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(己烷中的20-40％乙酸乙酯)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.595g，1.78mmol，43％产率)。MS(ESI)m/z 333.2[M+1]+。
C.6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酸乙酯。向2-氯-6-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酸乙酯(0.160g，0.48mmol)的无水DMF(6.7mL)溶液中加入4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.884g，2.40mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.170g，0.24mmol)。用氮气冲洗溶液，然后在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中在120℃下加热30分钟。蒸发挥发物，通过正相硅胶柱色谱纯化得到的残余物(二氯甲烷中的1-10％甲醇)。合并含有产物的馏分，蒸发溶剂。使用逆相制备性HPLC再次纯化物质(10-70％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)。合并含有所需物质的馏分，减压浓缩，得到残余物。残余物溶解在二氯甲烷中(100mL)，用碳酸钾水溶液洗涤(饱和的，10mL)，用硫酸钠干燥。浓缩有机相，得到的固体在60℃下高真空干燥，得到标题化合物(0.090g，0.24mmol，50％产率)。MS(ESI)m/z376.4[M+1]+。
D.6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺。6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酸乙酯(0.037g，0.098mmol)的无水甲醇(15mL)溶液冷却到-78℃。然后用氨气饱和溶液。在-78℃下密封反应容器，升至室温。18小时后，反应冷却到-78℃，并向空气打开。蒸发挥发物，真空干燥得到的固体，得到标题化合物(0.029g，0.083mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，8.83(s，1H)，8.62(d，J＝4.5，2H)，8.25(s，1H)，8.11-8.09(m，2H)，7.55-7.50(m，4H)，7.39-7.35(m，1H)，4.67(s，2H)；MS(ESI)m/zMil[M+1]+；mp 298-304℃。
5.1.169实施例169：合成2-(3-羟基苯基)-9-((1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺
A.(1R，4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。叔丁基-反式-4-氨基环己烷羧酸(1.5g，6.17mmol)用四氢呋喃(20ml)稀释，并冷却到-10℃。加入N-甲基吗啉(0.624g，6.17mmol)和氯甲酸异丁酯(1.12g，8.23mmol)，将反应物搅拌10分钟。然后一次加入硼氢化钠(0.842g，6.17mmol)。2分钟后，滴加甲醇(5mL)，反应物在0℃下搅拌30分钟。然后用二氯甲烷稀释溶液，用5％氢氧化钠溶液分配(3×)，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物，未纯化(1.85g，定量)。
B.(1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。氢化钠(0.216g，8.98mmol)悬浮在四氢呋喃(30mL)中，在0℃下搅拌。然后加入(1R，4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯(1.0g，5.99mmol)和15-冠-5-醚(1.385g，6.29mmol)，搅拌30分钟。然后加入碘甲烷(0.393mL，8.98mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时。反应不完全。再加入氢化钠(1.0当量)，继续搅拌。一旦原料消耗完(通过TLC监测)，减压浓缩溶液，在乙酸乙酯和水之间分配(3×)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。通过Biotage色谱纯化得到的油(己烷中的0～50％乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.280g，26％)。MS(ESI)m/z188.3[M+1]+。
C.(1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己胺。(1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.28g，1.15mmol)溶解在1，4-二噁烷(3mL)中。加入4.0N盐酸的二噁烷(2mL)溶液，将溶液在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶液，得到标题化合物的盐酸盐(0.207g，定量)。MS(ESI)m/z144.3[M+1]+。
D.(1R，4R)-1-异氰酸基-4-(甲氧基甲基)环己烷。(1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐(0.207g，1.15mmol)用甲苯(15mL)稀释，氯甲酸三氯甲酯(0.228g，1.15mmol)的甲苯(5mL)溶液加到溶液中。混合物在105℃下搅拌3小时。浓缩溶液，得到油，未纯化使用(定量产率)。
E.1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-((1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己基)脲。将(1R，4R)-1-异氰酸基-4-(甲氧基甲基)环己烷(0.195g，1.15mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，然后加入二氨基顺丁烯二腈(0.125g，1.15mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。通过逆相制备性HPLC纯化溶液(20-100％乙腈+H2O中的0.1％TFA+0.1％TFA，30分钟)，得到标题化合物(0.186g，62％)。MS(ESI)m/z278.5[M+1]+。
F.2-(3-羟基苯基)-9-((1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。在甲醇(10mL)中混合1-((Z)-2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-3-((1R，4R)-4-(甲氧基甲基)环己基)脲(0.180g，0.649mmol)、3-羟基苯甲醛(0.159g，1.29mmol)和三乙胺(0.2mL，1.43mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。过滤产物沉淀，用乙腈洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.042g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(s，1H)，9.55(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01(d，J＝7.99，1H)，7.90(m，2H)，7.28(t，J＝7.59，1H)，6.87(dd，J＝6.79，1.59，1H)，4.24(m，1H)，3.27(s，3H)，3.23(d，J＝6.39，2H)，2.42(m，2H)，1.90(d，J＝11.59，2H)，1.81(d，J＝11.59，2H)，1.70(s，1H)，1.35(q，J＝14.79，2H)；MS(ESI)m/z398.1[M+1]+；mp 354-356℃。
5.2生物学实施例
5.2.1MG63pS6的中尺度分析
下面是可以用来测定试验化合物的抗癌活性的分析的实施例。
MG63人骨肉瘤细胞(ATCC：CRL-1427)(通道7-15)用于该分析。使用DMEM(具有L-谷酰胺的高葡萄糖)、10％FBS和Pen/Strep维持细胞。使用下面的缓冲液：完全Tris裂解缓冲液(使用10ml∶100μl磷酸酶抑制剂I(100×储液)、100μl磷酸酶抑制剂II(100×储液)、1片CompleteMini(EDTA-游离)、40μl PMSF，所有这些组分均在室温下充分混合5分钟)；1×Tris洗涤缓冲液(使用250ml∶25ml10×Tris洗涤缓冲液、225ml去离子水，储存在室温下)；MSD阻断溶液-A(使用20ml∶20ml 1×Tris洗涤缓冲液和600mg MSD阻断剂A，储存在冰上)；抗体稀释缓冲液(使用3ml∶1ml阻断溶液-A、1.82ml 1×Tris洗涤缓冲液、150μl 2％MSD阻断剂D-M、30μl10％MSD阻断剂D-R，储存在冰上)。
在第一天下午，100μl体积的细胞以5000细胞/孔铺在96孔平底细胞培养板上。在第二天上午，将试验化合物稀释到所需浓度，并加到细胞中。在37℃，0.5％CO2下用化合物处理细胞16-24小时。
在化合物处理完成之前，通过将150μl MSD阻断溶液-A加到板上并在室温下剧烈振荡培养1小时，将板阻断约5分钟。
收获细胞，并通过用多通道移液器除去培养基、用冰冷却的PBS(不含Ca、Mg)洗涤1×、加入50μl/孔的完全Tris裂解缓冲液，在4℃下振荡培养1小时来制备裂解物。
将裂解物样品加到MSD多点板上：吹打细胞裂解物约4-5次、转移25μl/孔到MSD多点板(RA为阴性对照，RB为阳性对照)(裂解缓冲液仅加到背景孔中)，在室温下剧烈振荡培养2小时。
加入检测抗体：将3ml冷抗体稀释缓冲液中的抗-pS6抗体(SULFO-TAG标记的，光敏感的)稀释至最终浓度为10nM，将25μl/孔的10nM检测抗体加到MSD板上，在暗室中在室温下剧烈振荡培养1小时，并用1×Tris洗涤缓冲液洗涤板4次。
读板：加入150μl/孔的1×读取缓冲液T(含表面活性剂)，并使用例如MSD SECTOR板读取器和适宜的数据分析程序。
5.2.2mTOR HTR-FRET分析
下面是可以用来测定试验化合物的mTOR抑制活性的分析实施例。各试剂准备情况如下：
“简单的TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR部分)：10mM Tris pH7.4、100mM NaCl、0.1％Tween-20、1mM DTT(在使用之前从-20℃下冷冻的1M储液中稀释获得)。为了方便，可将较多量不含DTT的“简单的TOR缓冲液”储存在4℃下。可将其移至室温并且在稀释TOR部分之前加入DTT。
5×KB/5×Mn/5×ATP溶液(用于在使用之前稀释底物GST-p70S6kin 81a.a.)(显示40ml筛分量)：
0.075mM ATP             30μL 0.1M ATP(从粉末新鲜制得)
12.5mM MnCl2            500μL 1M MnCl2
50mM Hepes，pH 7.4      2ml1M Hepes，pH 7.4
50mM β-GOP             2ml1M β-GOP
250nM Microcystin LR    500μL 20μM Microcystin LR(DMSO中)
0.25mM EDTA             20μL 0.5M EDTA
5mM DTT                 200μL 1M DTT
ddH2O                   34.752ml
酶溶液：在“简单的TOR缓冲液”中将TOR部分稀释到1∶14。当前批次是在缓冲液中将640μg/ml TOR部分稀释14×，得到45.7μg/ml TOR(即7.85ml TOR收集的部分+102.1ml简单的TOR缓冲液＝110ml 14×稀释的TOR部分)。在分析之前每个酶批次必须QC’d。
底物溶液：优选地，在分析之前制备底物溶液。在5×KB/5×Mn/5×ATP溶液中将5.3mg/ml GST-p70S6激酶片段储液稀释到3.5μg/ml(97nM)工作储液(即26.41μL(5.3mg/ml)GST-p70S6+40ml 5×KB/5×Mn/5×ATP＝40ml3.5μg/ml(97nM))。
分析缓冲液(用于稀释抗体检测试剂中使用的抗体)：
50mM Hepes，pH 7.4    12.5ml 1M Hepes，pH 7.4
1mM DTT               250μL 1M DTT
0.01％Triton X-100    250μL 10％Triton X-100
0.01％BSA             25mg BSA
0.1mM EDTA            50μL 0.5M EDTA
ddH2O                 236.5ml
抗体检测试剂(该试剂应该在加到分析板上之前新鲜制备)：
3.056ml      1000μg/ml Cy5-αGST Amersham Cat#PA92002V
0.07661ml    1000μg/ml α-phospho p70S6(Thr389)Cell Signalling
             Mouse Monoclonal#9206L
0.223ml      690μg/ml α-小鼠Lance Eu Perkin Elmer
             Cat#AD0077
236.64ml    分析缓冲液
使用Plate Trak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，将19.5μL稀释的TOR部分加到分析板的所有试验、参照或阳性对照孔中。将19.5μL“简单的TOR缓冲液”加到所有阴性对照孔中。如果用相同的化合物处理多个板，则在高384孔聚丙烯板中可以增加酶量至19.5μL的几倍。
使用EP3，将0.5μl试验、参照或对照DMSO混合着加到各孔中。在室温下培养各板30分钟。
使用Plate Trak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，将5μL5×KB/5×Mn/5×ATP/5×底物溶液加到分析板的各孔中，以启动反应。充分混合溶液，并在室温下培养2小时。
使用Plate Trak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，加入5μL 60mMEDTA以停止反应。充分混合溶液，并在进行下一步之前放置15-20分钟。
使用Plate Trak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，加入10μl抗体检测试剂。充分混合溶液，培养5小时至O/N，以使抗体与磷酸化的底物形成复合物。
使用Multi-Method方案，在AnalystHT上读取各板。
5.2.3IKK2EE 33P分析方案
下面是可以用来测定试验化合物的IKK2EE抑制活性的分析实施例。
制备反应缓冲液(pH 7.8)，含有HEPES(20mM)、MgCl2(10mM)、EDTA(0.1mM)、DTT(1mM)和Triton X-100(0.004％)。IKK2EE(使用0.75μg/ml。GST-IKB α(50μg/ml)用作底物。使用腺苷5′-三磷酸(1.5μM，33P-ATP 5nCi/μl)。使用三氯乙酸(6.25％)停止反应。
将100％DMSO中的适宜量的试验化合物或对照加到分析板上。通过将肽储液加到适宜体积的缓冲液中制备肽-底物溶液(PSS)(PSS中的肽浓度为约100μg/ml)。通过将酶储液加到适宜体积的PSS中制备酶-肽溶液(EPS)(EPS中的酶浓度为约1μg/ml)。通过将ATP储液加到适宜体积的缓冲液中制备ATP溶液(ATP浓度为15μM)。
将85μl EPS加到96孔聚丙烯板的分析孔中(或将PSS加到阳性对照孔中)。然后通过加入33P-ATP(至最终浓度为50μCi/ml)完成ATP溶液。
通过将10μl ATP溶液加到各孔中启动反应。将各板摇动约12秒，在室温条件下培养1小时。加入100μl三氯乙酸溶液(12.5％)以停止反应，各板在室温下培养至少10分钟。使用适宜的收集器在MilliporeMultiscreen收集板FC上收集分析板，用1×PBS溶液洗涤收集板约10秒(连续流)。使收集板彻底干燥，密封板的底部。将20-50μl Microscint20加到各孔中，密封顶部，使用适宜的闪烁计数器读取各板。
5.2.4IKK2EE NEMO HTRF分析方案
下面是可以用来测定试验化合物的IKK2EE抑制活性的分析实施例。
制备反应缓冲液(pH 7.6)，含有HEPES(20mM)、MgCl2(10mM)、EDTA(0.05mM)、DTT(1mM)和Triton X-100(0.004％)。IKK2EE-NEMO(使用0.7μg/ml。GST-IKBα(0.5μg/ml)用作底物。使用腺苷5′-三磷酸(1.5μM)。使用的检测试剂是小鼠抗-P-IKBα(30ng/ml)、Eu抗-小鼠(300ng/ml)和Cy5抗-GST(11.5μg/ml)。使用EDTA(20mM)停止反应。
通过将酶储液加到适宜体积的缓冲液中制备酶溶液(ES)(ES中的酶浓度为约1.7ng/ml)。通过加入ATP(最终浓度3.75μM)、小鼠抗-P-IKB α(最终浓度75ng/ml)、GST-IKB α(最终浓度1.26μg/ml)、缓冲液中的Eu抗-小鼠(最终浓度750ng/ml)制备检测混合物(DM)。
将5μl化合物(在10％DMSO中溶剂化)加到低结合反应板的分析孔中(或将10％DMSO加到对照孔中)。将10μl ES加到分析孔中(或将缓冲液加到对照孔中)，通过将10μl DM加到所有孔中启动反应。各板在室温下培养45分钟。通过将EDTA(最终浓度70mM)和Cy5抗-GST(最终浓度40μg/ml)加到适宜体积的缓冲液中制备停止混合物。加入停止混合物，将各板摇动20秒，在室温下培养至少3小时(优选在暗室中)。使用Multi-Method HTRF在Analyst HT上读取各板。
5.2.5Tyk2HTRF分析方案(具有ATP转移选择)
下面是可以用来测定试验化合物的Tyk2抑制活性的分析实施例。
将25μl/孔的DMSO加到第2和14列(除了将28.5μl加到Greiner 384孔聚丙烯板的孔P14外)。将20μl/孔的DMSO加到所有其余的孔中。
在板的第2和14列中，通过将5μl 30mM化合物加到25μl DMSO中，加入5mM化合物溶液。在孔P14中，通过将1.5μl 30mM JAK3抑制剂VI加到28.5μl DMSO中制备1.5mM参考对照。
然后通过以下步骤进行连续稀释：(i)通过移取20μl的6×，并吹打，在第2行中混合化合物；(ii)对于第2-11列，将DMSO中的10μl/孔的化合物从一列转移至下一列；(iii)通过移取20μl的6×，并吹打，混合各孔；(iv)用3×25μl DMSO、然后2×25μl DMSO洗涤吸头(tips)；(v)对于第14-23列重复步骤i-iv。
制备以下缓冲液：
分析缓冲液：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01％Triton X100；0.01％BSA；和0.1mM EDTA。
分析缓冲液中的激酶：450ng/ml TYK2KD(Carna Biosciences 08-147Lot 06CBS-3022D)。
分析缓冲液中的底物/检测混合物(1×ATP)：188nM DyLight647-Streptavidin(Pierce 21824)；5μM Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE(Lyn底物肽)；750ng/ml Eu-抗-磷酸-酪氨酸(PerkinElmer AD0069)；62.5μMATP；80nM底物肽(American Peptide Company 332722)。
分析缓冲液中的底物/检测混合物(20×ATP)：188nM DvLight647-Streptavidin；5μM Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE；750ng/ml Eu-抗-磷酸-酪氨酸；1250μM ATP；80nM底物肽。
将14.5μl/孔的酶混合物或稀释缓冲液(背景对照)加到Costar 384孔黑板中。
通过以下步骤进行化合物加入和混合：(i)将DMSO中的0.5μl/孔DMSO/化合物从Greiner 384孔聚丙烯板转移到含有14.5μl/孔的酶混合物和稀释缓冲液的板上；(ii)通过移取10μl的4×，并吹打，进行混合；(iii)用4×10μl DMSO、然后2×20μl DMSO洗涤吸头；(iv)重复步骤i-iii，直到完成所有的板。
加入10μl/孔底物/检测混合物，在室温下培养2小时(在振荡器上2+分钟)。
加入10μl/孔50mM EDTA/0.01％Triton X100，在室温下培养＞15分钟(在振荡器上2+分钟)。
用Analyst GT方案HTRF_SP_A在665nm和620nm下读取各板(计数＝665/620×10000)。
5.2.6Syk HTRF分析方案
将5μl/孔的DMSO加到Greiner 384孔聚丙烯板的第2列孔A-O，将29.5μl加到孔P2。将20μl/孔的DMSO加到第1和3-12列。
通过将25μl 30mM化合物加到第2列和将0.5μl 30mM参考对照加到孔P2中制备25mM化合物溶液。
然后通过以下步骤进行连续稀释：(i)通过移取20μl的6×，并吹打，在第2行中混合化合物；(ii)对于第2-11列，将DMSO中的10μl/孔的化合物从一列转移至下一列；(iii)通过移取20μl的6×，并吹打，混合各孔；(iv)用3×25μl DMSO、然后2×25μl DMSO洗涤吸头。
制备以下缓冲液：
稀释缓冲液：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01％Triton X100；0.01％BSA；0.1mM EDTA。
稀释缓冲液中的酶混合物：8.621ng/ml Syk(Carna Biosciences08-176)。
稀释缓冲液中起始混合物：87.5μM ATP；80nM底物肽(AmericanPeptide Company 332722)。
将14.5μl/孔的酶混合物或稀释缓冲液(背景对照)加到Costar 384孔黑板中。
通过以下步骤加入和混合化合物：(i)将DMSO中的0.5μl/孔DMSO/化合物从Greiner 384孔聚丙烯板转移到含有14.5μl/孔的酶混合物和稀释缓冲液的分析板左半部上；(ii)通过移取10μl的4×，并吹打，进行混合；(iii)用4×10μl DMSO、然后2×20μl DMSO洗涤吸头；(iv)重复步骤i-iii转移到分析板右半部上；(v)使用各化合物/分析板重复步骤i-iv，直到完成所有的板。
加入10μl/孔起始混合物，在振荡器上室温下培养2分钟(1小时总反应时间)。
制备以下缓冲液：
稀释缓冲液中的停止溶液：120mM EDTA
稀释缓冲液中的抗体混合物：4.86μg/ml DyLight 647Streptavidin(Pierce 21824)；1μg/ml Lance Eu-抗-磷酸-酪氨酸(PerkinElmerAD0069)。
加入稀释缓冲液，5μl/孔，在振荡器上在室温下培养2分钟。
加入10ml/孔抗体混合物，在振荡器上在室温下培养2分钟(总时间为4小时至过夜)。
用Analyst GT方案HTRF_SP_A或EnVision方案Steve′s TR-FRET在665nm和620nm下读取各板。
5.2.7Syk功能分析方案(抗-IgM刺激的原发性B-细胞中的CD69表达)
细胞：从San Diego Blood Bank(SDBB)的健康人捐助者得到的血沉棕黄层细胞制剂纯化原发性B-细胞。细胞在RPIM/10％FBS中维持。
试剂：AffiniPure F(ab′)片段羊抗人IgM(Jackson，cat.109-006-129，1.3mg/ml)；PE标记的抗人CD69(BD Pharmingen，cat.555531，2mls)；7AAD(BD Pharmingen，cat.559925，2mls)；RosetteSep B-细胞富集试剂(Stem Cell Technologies，cat.15064，10mls)；Ficoll-Paque Plus(Amersham，cat.17-440-02)；FBS染色缓冲液(BD Pharmingen)。
方案：(i)从SDBB预先定购血沉棕黄层细胞制剂(通常定购两次，以防出现困难)；(ii)使用RosetteSep阴性选择过程纯化B-细胞，如下：
a.将2.0mL RosetteSep试剂加到40mL血沉棕黄层中。每种血沉棕黄层通常为80-100mL。轻轻混合混合物，在室温下放置20分钟(可能会发生一些沉降)。
b.在组织培养烧瓶中，将40ml血沉棕黄层与等体积的PBS中的无菌过滤的2％FBS(无钙/镁)混合。
c.将35mL的该稀释的血沉棕黄层加到五个50mL聚丙烯锥形管的每一个中。在血沉棕黄层和每个管的底部下缓慢加入14mL FicollPaque(应小心加入，使之不与血沉棕黄层混合)。
d.在带有制动的Sorvall台式离心机中将各管在2200rpm下旋转20分钟。
e.旋转后，在血清/Ficoll界面应该可以看见细胞。将血清轻轻地吸离接近界面的点。使用Pasteur移液管和移液器，从界面取出细胞层，应小心以尽可能少地取出Ficoll。
f.在PBS的100mL 2％FBS中稀释回收的细胞(约10mls)，在1200rpm下旋转5分钟，并且将细胞小球再悬浮于5-10mL RPMI生长培养基中，这取决于预期的细胞回收。
对细胞进行计数，在RPMI生长培养基中将细胞密度调节为1mln/ml。使用足够的细胞体积来制备96孔圆底形式的化合物预处理板，以覆盖所需的孔数量(设定处理板中50μl细胞/孔)。在单独的96孔板中，化合物在RPMI生长培养基中稀释为1∶50。在化合物预处理板中将22μL的稀释的化合物加至200μL细胞。将混合物置于组织培养培养箱中30-60分钟。
制备RPMI生长培养基中的20μg/ml抗-IgM溶液。将50μL抗-IgM溶液/孔加到新的96孔圆底板(细胞刺激板)中。对照仅包括培养基。使用多通道移液器将50μL化合物预处理的细胞加到含有抗-IgM的板上。将混合物再置于组织培养培养箱中12-14小时。
板在1200rpm下旋转5分钟。倾倒出培养基，将板轻轻吸干。准备足以覆盖板的抗体溶液，设定100μL染色缓冲液含有5μL CD69抗体/孔。加入100μL抗体溶液/孔，轻轻拍打板以混合，用铝箔覆盖板，并在室温下置于抽屉中30分钟。
板旋转、倾倒和吸干。用250μL染色缓冲液再次洗涤板，旋转、倾倒和吸干。最终细胞小球再悬浮于100μL染色缓冲液中，并在细胞计数器读数。
5.2.8Syk功能分析S.O.P.(LAD2人肥大细胞系的IgE-依赖性β-己糖胺酶分泌物)
概况：将LAD2细胞铺于96孔板上，通过含有NP-IgE的FcepsilonR致敏，并且通过用NP16-BSA交联脱粒。收集上清液，在各种比色分析中测量含有β-己糖胺酶的分泌颗粒组分。
细胞：NIH的Metcalf实验室提供的LAD2细胞。关于这些细胞的起源、特点和生长/储存的详细说明参见原始出版物(Kirshenbaum等人，Leukemia Research27：677-682，2003)。这些细胞生长十分缓慢，每10-14天增加一倍，因此需要每周通过营养减半的方式培养，且较少次的传代。生长培养基：含有100ng/ml重组人SCF(BioSource)的StemPro-34plus血清补充物(Invitrogen)。在形态和功能变化之前，细胞在培养基中大约传代15次。
试剂：嵌合人硝基苯基-IgE(Serotec，MCA333S，20ug/ml储液溶液)；NP16-BSA(Biosearch Technologies，N5050-10mg，10mg/ml储液溶液)；PNAG底物(p-硝基苯基N-乙酰基-β-D-葡糖胺；Sigma N-9376)0.004M＝1.37mg/ml；在柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中制备1.37mg/mL，150μL/样品(在37℃下反复涡旋30-60分钟))；柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液(0.04M无水柠檬酸(FW 192g/mol)；2mL 1M柠檬酸(Hampton Research)；0.02MNa2HPO4；2mL 0.5M Na2HPO4(SIGMA)，使用5N NaOH至pH为4.6(大约1mL)/50mls溶液)；改进的Tyrode缓冲液(Tyrode缓冲粉末(SIGMA，T2145)，1瓶加入1升蒸馏水中；使粉末溶解，然后加入以下物质：1MHEPES缓冲液(pH 7.8)至最终浓度为20mM(1∶50)，0.5M Na2HPO4至最终浓度为0.5mM(1∶1000)，0.04％BSA(400mg/L)，pH应为7.4)；甘氨酸停止溶液(0.32M甘氨酸，2.4g/100ml；0.2M碳酸钠(FW 106g/mol)，2.5g/100ml)。
方案：从培养烧瓶中轻轻取出LAD2、收集并在1200rpm下旋转5分钟。除去上层培养基并保存。细胞以0.8-1百万/ml再悬浮于上层培养基中。将100μL上层培养基中的0.5ug/ml NP-IgE铺于圆底96孔板上。注意：IgE溶液需要被澄清，通过在4℃下在＞10000rpm旋转10分钟除去聚集物。将100μL细胞加到板上，并再置于组织培养培养箱中12-14小时，以致敏细胞并加载FcepsilonR受体。将冷的改进的Tyrode缓冲液升至室温过夜。
第二天早上，板在1200rpm下旋转5分钟。使用多通道移液器除去培养基。利用GENTLE研磨机(5冲程)将细胞小球再悬浮于100ul改进的Tyrode缓冲液中。细胞在组织培养培养箱中放置3.5小时。注：在这段时间内，需要将柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液升至37℃，然后利用周期涡旋使PNAG底物再悬浮至1.3mg/ml。化合物在改进的Tyrode缓冲液中连续稀释至1∶50，然后未经进一步混合将11μL化合物加到各孔中(得到0.2％dmso最终浓度)。化合物在组织培养培养箱中预培养30-60分钟。
加入在改进的Tyrode中稀释的12μL 1.0μg/ml NP16-BSA。得到总量为123μL。可以加入100nM最终的Ionomycin来代替NP-BSA作为用于刺激的Syk-独立对照。在组织培养培养箱中培养90分钟。
板在1200rpm下旋转5分钟，将75μL上清液(SN)转移至空96孔板储存。从细胞板中取出其余的SN，丢弃。将改进的Tyrode缓冲液中的125μL 0.1％Triton X-100加到细胞小球中，吹打使细胞溶解，混合物在冰上培养15分钟。
将储存板的30μL上清液或5μL细胞小球裂解物和25μL 0.1％Triton溶液加到新的96孔平底板中，相同铺板，以进行最终板读取。将150μLPNAG底物加到所有孔中。板在37℃细菌培养箱中培养1小时。
将50μL停止溶液加到各孔中。活性最强的孔呈最亮的黄色。在405nm下立即读取板。
每孔的释放％计算为(从所有孔减去背景后)＝100×(SN/(SN+6×细胞裂解物))。净释放％＝100×(SN刺激-SN PBS)/(SN刺激+细胞裂解物刺激-SNPBS)。
分析的质量控制标准：分析的性能的3个主要参数：
1)在IgE-和DMSO-处理孔中释放百分比值应该为10-20％(使用100nM Ionomycin 40％释放)；2)Syk tool化合物的IC50值应为50-200nM；3)分析所用的Z′应＞0.55。
5.2.9Syk生物标记分析方案(通过PhosFlow在抗-IgM刺激的Ramos中使用phosphoBLNK 测量)
细胞：ATCC的Ramos B-细胞淋巴瘤(克隆RA1，CRL1596)，生长迅速，为维持需要每3-4天以1∶20传代。细胞在RPMI/10％FBS中生长。
试剂：AffiniPure F(ab′)片段羊抗人IgM(Jackson，cat.109-006-129，1.3mg/ml)；PE  小鼠抗-phosphoBLNK(pY84，BD Pharmingen，批号558442)；CytoFix试剂(BD Pharmingen，批号554655)；Perm/Wash缓冲液I(BD Pharmingen，cat.557885，10×溶液)；BSA染色缓冲液(BDPharmingen，批号554657)。
方案：在实验前一天，使用新鲜的生长培养基使Ramos细胞以1∶1传代。在实验那天，细胞在1200rpm下旋转5分钟。保存所有上层培养基。细胞以1mln/ml再悬浮于该上层培养基中。使用足够的细胞体积制备96孔圆底形式的化合物预处理板，以覆盖所需的孔数量，设定处理板中50μl细胞/孔，例如对于4个孔，加入200μL细胞。在单独的96孔板中，化合物以1∶50在上层培养基中稀释。在化合物预处理板中将22μL的稀释的化合物加至200μL细胞。将板再置于组织培养培养箱中30-60分钟。在刺激细胞之前，CytoFix试剂在37℃水浴中预升温。
用上层培养基制备40μg/ml抗-IgM溶液。将50μL抗-IgM溶液/孔加到新的96孔圆底板(细胞刺激板)中。对照仅包括上层培养基。使用多通道移液器将50μL化合物预处理细胞快速加到含有抗-IgM的板上。将板再置于组织培养培养箱中10分钟。
将等体积(100μL)的预升温的CytoFix试剂加到细胞刺激板所有的孔中。将板再置于组织培养培养箱中10分钟，在1200rpm下旋转5分钟，轻轻地倾倒出培养基，将板吸干。
将100μL Perm/Wash缓冲液I加到所有孔中。板在室温下放置10分钟，在1200rpm下旋转5分钟，轻轻地倾倒出培养基，将板吸干。用200μL BSA染色缓冲液洗涤细胞3次。板旋转、倾倒和吸干。
准备足以覆盖板的抗体溶液，假设含有5μLpBLNK抗体/孔的100μL染色缓冲液。加入100μL抗体溶液/孔，轻轻拍打板以混合，用铝箔覆盖板，并在室温下置于抽屉中30分钟。
板旋转、倾倒和吸干。用200μL染色缓冲液再次洗涤板，旋转、倾倒和吸干。最终细胞小球再悬浮于100μL染色缓冲液中，并在细胞计数器读数。
发现表1的化合物在mTOR和IKK-2筛选分析中具有以下各值。
  化合物   mTORIC50(μM)   IKK-2IC50(μM)  Tyk2IC50(μM)  Syk IC50(μM)
  1   ***   *   ND   ND
  2   *   *   ND   ND
  3   ND   **   ND   ND
  4   *   *   ND   ND
  5   *   *   ND   ND
  6   *   *   ND   ND
  7   ND   *   ND   ND
  8   ****   *   ND   *
  9   ****   *   ND   ND
  10   ****   *   ND   ND
  11   ***   *   ND   ND
  12   *****   **   ND   ND
  13   *   *   ND   *
  14   *****   *   ND   ND
  15   *****   *   ND   ND
  16   *****   ND   ND   ND
  17   *****   ND   ND   ND
  18   *   ND   ND   ND
  19   *   ND   ND   ND
  20   *   ND   ND   ND
  21   ***   ND   ND   ND
  22   *   ND   ND   ND
  23   *   ND   ND   ND
  24   ****   ND   ND   ND
  25   ****   ND   ND   ND
  26   *   ND   ND   ND
  27   ***   *   ND   ND
  28   *   ND   ND   ND
  29   *   ND   ND   ND
  30   ****   ND   ND   ND
  31   *   ND   ND   ND
  32   *****   ***   ND   ND
  33   *****   *   ND   ND
  34   *   ND   ND   ND
  35   **   ****   ND   ND
  36   *   *   ND   ND
  37   ***   *   ND   ND
  38   ND   ND   ND   *
  39   ***   ND   ND   ND
  42   *   ND   *   ND
  47   *****   ND   ***   ND
  50   *****   *****   **   ND
  54   *****   ND   ND   *****
  69   *****   ND   *****   ND
  77   *****   ND   *****   ND
  99   *   ND   *****   ND
  101   *****   ND   ND   ***
在上表中，使用下列***：*****＝0.1-5μM，****＝5.1-10μM，***＝10.1-20μM，**＝20.1-30μM，*＝＞30μM。“ND”指该化合物未针对特定酶进行试验。
本发明公开的实施方案的范围不限于实施例所所公开的具体实施方案，这些实施例是用来说明所披露的实施方案的一些方面，任何功能上等同的实施方案都被包括在本说明书中。事实上，除本发明表明和所述的那些实施方案外，对本发明公开的实施方案的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的，且落入所附权利要求书的范围内。
说明书引用了大量参考文献，在此将它们的全部内容纳入本说明书作为参考。

Claims (20)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
9-苄基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N，N-二甲基-8-氧代-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-邻甲苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，6-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(喹啉-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苄基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，4-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧代-9-苯基-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯；
9-环己基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧代-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代(7-氢嘌呤-6-基)]-N，N-二甲基甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-苯甲酸；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)苯甲酸；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，5-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，3-二氯苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟基甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，4-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧代-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧代-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，3，4-三氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰基氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-8-氧代-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)环己基氨基甲酸酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(2-苯氧基苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-异丁基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-环己基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟基苯基)-8-氧代-9-(四氢呋喃-3-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1，2，3-***-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1，2，4-***-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟基苯基)-9-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；或
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1，2，4-***-3-基)苯基)-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
2.含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述载体是稀释剂。
4.如权利要求2所述的药物组合物，适于口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部给药。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与mTOR相关的癌症、炎性病症、免疫病症或代谢病症的药物中的用途。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与IKK-2相关的癌症、炎性病症、免疫病症或代谢病症的药物中的用途。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与Tyk2相关的癌症、炎性病症、免疫病症或代谢病症的药物中的用途。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与Syk相关的癌症、炎性病症、免疫病症或代谢病症的药物中的用途。
9.如权利要求5-8任一项所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的癌症是头、颈、食道、气管、咽、胸、骨、结肠、直肠、胃、***、膀胱、子宫、乳腺、卵巢、睾丸、皮肤、血液、***、肾、肝、胰或中枢神经***的癌症。
10.如权利要求5-8任一项所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的癌症是眼、口、喉、脑、肺、甲状腺和宫颈的癌症。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的癌症是喉头的癌症。
12.如权利要求5-8任一项所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的炎性病症是牛皮癣、哮喘、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、糖尿病或肥胖症。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的炎性病症是克罗恩病、粘液性结肠炎或溃疡性结肠炎。
14.如权利要求5-8任一项所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的免疫病症是类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化症、狼疮、炎性肠病、重症肌无力、Grave病或糖尿病。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的免疫病症是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
16.如权利要求5-8任一项所述的用途，其中所述与mTOR、IKK-2、Tyk2或Syk相关的代谢病症是肥胖症或糖尿病。
17.在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的体外方法，其中所述激酶是mTOR，包括使所述细胞与有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
18.在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的体外方法，其中所述激酶是IKK-2，包括使所述细胞与有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
19.在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的体外方法，其中所述激酶是Tyk2，包括使所述细胞与有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
20.在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的体外方法，其中所述激酶是Syk，包括使所述细胞与有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
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