MX2007010401A - Derivados de 2,4-diamino-piridopirimidina y su uso como inhbidores de mtor. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) e isomeros, sales, solvatos, formas quimicamente protegidas, y profarmacos de los mismos, uno de X1, X2 y X3 es N, y los otros son CH; RN1 y RN2 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un anillo heterociclico que contiene nitrogeno que tiene de 4 a 8 atomos en el anillo; RN3 y RN4 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un anillo heterociclico que contiene nitrogeno que tiene de 4 a 8 atomos en el anillo y su uso en el tratamiento de enfermedades mejoradas por la inhibicion de mTOR.

Description

DERIVADOS DE 2,4-DI AM INO-PI Rl DOPlRliVilDIN A Y SU USO COMO INHIBIDORES DE MTOR La presente invención se refiere a compuestos que actúan como inhibidores de mTOR, su uso y su síntesis.

ANTECEDENTES La activación por factor de crecimiento/mitogénica de la ruta de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/AKT en última instancia conduce al regulador clave del control del ciclo y crecimiento celular mTOR, el objetivo en mamíferos de rapamicina (alternativamente referido como FRAP (FKBP12 y proteína asociada a rapamicina), RAFT1 (objetivo 1 de rapamicina y FKBP12), RAPT1 (objetivo 1 de rapamicina) - todas derivadas de la interacción con la proteína FKBP12 de unión a FK-506, y SEP (proteína efectora sirolimús)). mTOR es una cinasa serina/treonina de mamífero de aproximadamente 289 kDa de tamaño y un miembro de las cinasas TOR eucarióticas evolutivamente conservadas (refs. 1-4). La proteína mTOR es un miembro de la familia de proteínas cinasas tipo PI3-cinasa (PIKK) debido a su homología C-terminal (dominio catalítico) con PI3-c?nasa y los otros miembros de la familia, por ejemplo ADN-PKc (proteína cinasa dependiente de ADN), ATM (Ataxia-telangiectasia mutada). Además de un dominio catalítico en el C-terminal, mTOR contiene un dominio de unión al complejo FKBP12/rapam?c?na (FRB) En el N-termmal se encuentran hasta 20 motivos HEAT (Huntingtin, EF3, subunidad alfa reguladora de PP2A y TOR) mientras que más C-terminal es un dominio FAT (FRAP-ATM-TRRAP), y en el extremo C-terminal de la proteína se encuentra un dominio FAT adicional (FAT-C) (refs 5,6) TOR se ha identificado como un regulador central de crecimiento (tamaño) y proliferación celular, que se gobierna en parte por inicio de la traducción La fosforilación dependiente de TOR de S6-c?nasa (S6K1) permite la traducción de proteínas ribosomales involucradas en progresión del ciclo celular (refs 7-9). La traducción dependiente de Cap se regula por la fosforilación de la proteína 1 de unión al factor 4E de inicio de la traducción eucariótico (elF4E) (4E-BP1 (PHAS-1)) Esta modificación impide que PHAS-1 se una a elF4E, permitiendo por consiguiente formación de un complejo de traducción elF4F activo (revisado en refs 10,11,12) La activación de estos elementos de señalización es dependiente de insulina, otros factores de crecimiento y nutrientes lo que sugiere un papel de guardabarrera para mTOR en el control de la progresión del ciclo celular sólo bajo condiciones ambientales favorables La cascada de señalización PI3K/AKT se sitúa corriente arriba de mTOR y esto se ha mostrado estar desregulado en ciertos cánceres y resulta en activación independiente del factor de crecimiento en, por ejemplo, células deficientes en PTEN mTOR se sitúa en el eje de control para esta ruta e inhibidores de esta cinasa (por ejemplo sirolimús (rapamicina o Rapamune™) y everohmús (RAD001 o Certican™)) se encuentran ya aprobados para inmunosupresión y endoprótesis para elución de fármaco (revisado en refs 13, 14), y están recibiendo ahora particular interés como agentes novedosos para tratamiento de cáncer El crecimiento de células tumorales surge de la desregulación de mecanismos normales de control de crecimiento tales como la perdida de la o las funciones supresoras de tumores Un supresor de tumores tal es el homologo de fosfatasa y tensina eliminado del cromosoma diez (PTEN) Este gen, también conocido como mutado en cánceres avanzados múltiples (MMAC), se ha mostrado que juega un papel significativo en arresto del ciclo celular y es el supresor de tumores mas altamente mutado después de p53 Hasta 30% de glioblastoma, cánceres endometpal y de próstata tienen mutaciones o eliminaciones somáticas de este locus (refs 15,16) PI3K convierte fosfatidi 11 nosito I 4,5, bisfosfato (PIP2) a fosfatid Mi nositol 3,4,5, trifosfato (PIP3) mientras que PTEN es responsable de eliminar el fosfato 3' de PIP3 produciendo PIP2. PI3-K y PTEN actúan para mantener un nivel apropiado de PIP3 que recluta y de esta manera activa AKT (también conocido como PKB) y la cascada de señalización corriente abajo que se inicia luego En ausencia de PTEN, existe regulación inapropiada de esta cascada, AKT se vuelve efectivamente activado de manera constitutiva y el crecimiento celular se desregula Un mecanismo alternativo para la desregulación de este proceso de señalización celular es la identificación reciente de una forma mutante de la isoforma PI3K, p 110a If a (ref 17) La actividad incrementada aparente de esta mutante se considera resulta en producción incrementada de PIP3, presumiblemente por encima de aquella que la función de PTEN puede contrarrestar La señalización incrementada de PI3K, de esta manera resulta en señalización incrementada hacia mTOR y consecuentemente, sus activadores corriente abajo Ademas de la evidencia que enlaza a mTOR con la regulación del ciclo celular (de fase G1 a S) y que la inhibición de mTOR resulta en inhibición de estos eventos reguladores se ha mostrado que la regulación hacia abajo de la actividad de mTOR resulta en inhibición del crecimiento celular (Revisado en refs 7,18,19) El inhibidor conocido de mTOR, rapamicina, inhibe potentemente la proliferación o crecimiento de células derivadas de una selección de tipos tisuiares tales como músculo liso, células T así como también células derivadas de una diversa selección de tipos tumorales incluyendo rabdomiosarcoma, neuroblastoma, ghoblastoma y meduloblastoma, cáncer pulmonar de célula pequeña, osteosarcoma, carcinoma pancreático y carcinoma de mama y de próstata (revisado en ref 20) La rapamicma se ha aprobado y está en uso clínico como un inmunosupresor, su prevención de rechazo de órganos siendo exitosa y con menos efectos colaterales que las terapias anteriores (refs 20, 21) La inhibición de mTOR por rapamicina y sus análogos (RAD001, CCI-779) se lleva acabo por la interacción previa del fármaco con la proteína de unión a FK506, FKBP12 Subsecuentemente, el complejo de FKBP12/rapam?c?na luego se une al dominio FRB de mTOR e inhibe la señalización corriente abajo de mTOR Los inhibidores potentes pero inespecíficos de PI3K, LY294002 y wortmanina, también han mostrado inhibir la función de cinasa de mTOR pero actúan a través de dirigirse al dominio catalítico de la proteína (ref 21) Adicionalmente para la inhibición de la función de mTOR por moléculas pequeñas dirigidas al dominio de cinasa, se ha demostrado que mTOR inactivado por cinasa no puede transmitir las señales de activación corriente arriba a los efectores de mTOR corriente abajo, PHAS-1 o p70S6 cinasa (ref 22). Se ha mostrado también que no todas las funciones de mTOR son sensibles a rapamicina y esto puede relacionarse con la observación de que la rapamicina altera el perfil de sustrato de mTOR más que inhibir su actividad per se (ref 23) Por lo tanto, se propone que un inhibidor de mTOR dirigido al dominio de cinasa puede ser un inhibidor de mTOR más efectivo Además de la capacidad de la rapamicina para inducir inhibición del crecimiento (citostasis) por derecho propio, la rapamicina y sus derivados han mostrado potenciar la citotoxicidad de una serie de quimioterapias incluyendo cisplatma, camptotecina y doxorubicina (revisado en ref 20) La potenciación de la eliminación celular inducida por radiación por ionización también se ha observado después de la inhibición de mTOR (ref 24) Evidencia experimental y clínica ha mostrado que los análogos de rapamicina están mostrando evidencia de eficacia al tratar cáncer, solos o en combinación con otras terapias (véase refs. 10,18,20).

La inmensa mayoría de la farmacología de mTOR a la fecha se ha enfocado en la inhibición de mTOR mediante rapamicina o sus análogos. Sin embargo, como se indica en lo anterior, los únicos agentes que no son rapamicina que se han reportado que inhiben la actividad de mTOR mediante un mecanismo dirigido a dominio de cinasa son la molécula pequeña LY294002 y el producto natural wortmanina (ref. 21 ).

Breve Descripción de la invención Se han identificado compuestos que son inhibidores de mTOR competitivos de ATP, y por lo tanto son tipo no rapamicina en su mecanismo de acción. Consecuentemente, el primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas, y profármacos de los mismos, en donde: uno de X1, X2, y X3 es N, y los otros son CH; RN1 y N2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; RN3 y RN4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal. Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II: e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas, y profármacos de los mismos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR, en donde: uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CH RN1 y RN2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; RN3 y RN junto con e| ¿tomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo.

Aspectos adicionales de la invención proporcionan el uso de un compuesto como se define en el cuarto aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, inmuno-supresión, tolerancia inmune, enfermedad autoinmune, inflamación, osteólisis, trastornos intestinales, fibrosis hepática, necrosis hepática, artritis reumatoide, restinosis, vasculopatia cardiaca por aloinjerto, psoriasis, beta-talasaemia, y padecimientos oculares tal como queratoconjuntivitis seca Los inhibidores de mTOR pueden también ser efectivos como agentes antifúngicos Otro aspecto adicional de la invención permite el uso de un compuesto como se define en el cuarto aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para utilizarse como un adjunto en terapia de cáncer o para potenciar las células tumorales para el tratamiento con radiación por ionización o agentes quimioterapéuticos Otros aspectos adicionales de la invención permiten el tratamiento de enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en el cuarto aspecto, de preferencia en la forma de una composición farmacéutica y el tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en el cuarto aspecto en combinación, de preferencia en la forma de una composición farmacéutica, simultánea o secuencialmente con radiación por ionización o agentes quimioterapeuticos Definiciones Anillo heterocichco que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo El termino "Anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene al menos un átomo en el anillo de nitrógeno. Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a NT azetidina (C4), pirrohdina (tetrahidropirrol) (C5), pirrohna (por ejemplo, 3-p?rrol?na, 2,5-d?h?drop?rrol) (C5), 2H-p?rrol o 3H-p?rrol (isopirrol, isoazol) (C5), pipepdina (C6), dihidropipdina (C6), tetrahidropipdina (C6), azepina (C7), N2 imidazohdina (C5), pirazohdina (diazohdina) (C5), imidazohna (C5), pirazolma (dihidropirazol) (C5), piperazina (C6), N-IOÍ tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C ), dihidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (C6), oxazina (C6), NTS, tiazolina (C5), tiazolid ina (C5), tiomorfohna (C6), N2Ü! oxadiazma (C6), NTOTS-, oxatiazina (C6) Alquilo El termino "alquilo" como se utiliza en la presente, concierne a una porción monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otra manera), el cual puede ser al if ático o alie íctico , y el cual puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado) De este modo, el termino "alquilo" incluye las sub-clases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo cilcoalquinilo etc, tratadas en lo siguiente En el contexto de los grupos alquilo, los sufijos (por ejemplo, CT 4, Ci 7, C, 20, C27, C3 7, etc ) denotan el numero de átomos de carbono, o intervalo de números de átomos de carbono Por ejemplo, el termino "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, concierne a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono Ejemplos de grupos de los grupos alquilo incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo inferior"), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 20 átomos de carbono Observar que el primer sufijo puede variar de acuerdo a otras limitaciones, por ejemplo, para grupos alquilo insaturados, el primer sufijo debe ser al menos 2, para los grupos alquilo cíclicos, el primer sufijo debe ser al menos 3, etc Ejemplos de grupos alquilo (no sustituidos) saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Ci), etilo (C2), propilo (C2), butilo (C4), pentilo (C5) hexilo (C6), heptilo (C7), octilo (C8), nonilo (C9), decilo (C10), undecilo (Cn), dodecilo (C12), tpdecilo (C13), tetradecilo (C14), pentadecilo (C15), y eicodecilo (C20) Ejemplos de grupos alquilo lineales (no sustituidos) saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Ci), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C ), n-pentilo (amilo) (C5), n-hexilo (C6), y n-heptilo (C7) Ejemplos de grupos alquilo ramificados (no sustituidos) saturados incluyen iso-propilo (C3), iso-butilo (C4), sec-butilo (C4), ter-butilo (C4), iso-pentilo (C5), y neo-pentilo (C5) Alquenilo El termino "alquenilo", como se utiliza en la presente, concierne a un grupo alquilo que tiene uno o mas enlaces dobles carbono-carbono Ejemplos de grupos de los grupos alquenilo incluyen alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono Ejemplos de grupos alquenilo (no sustituidos) insaturados incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH = CH2), 1-propen?lo (-CH = CH-CH3), 2-propen?lo (aillo -CH-CH = CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3) = CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5), y hexenilo (C6) Alq u i n i lo El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, concierne a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono Ejemplos de grupos de los grupos alquilo incluyen alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono Ejemplos de grupos alquinilo (no sustituidos) insaturados incluyen, pero no se limitan a, etmilo (etinilo, -C = CH) y 2-prop?n? lo (propargilo, -CH2-C = CH) Cicloalquilo El termino "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, concierne a un grupo alquilo que es también un grupo cíclico, esto es, una porción monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrogeno de un átomo en el anillo alicíchco de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocichco, cuyo anillo carbocíchco puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, completamente insaturado), cuya porción tiene de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otra manera), incluyendo de 3 a 20 átomos en el anillo De este modo, el termino "cicloalquilo" incluye las sub-clases cicloalquenilo y cicloalquinilo De preferencia cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo Ejemplos de grupos de los grupos cicloalquilo incluyen cicloalquilo de 3 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de compuestos de hidrocarburo monocíclicos saturados ciclopropano (C3), ciclobutano (de 4 de átomos de carbono), ciclopentano (C5), ciclohexano (C6), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7), metilciclohexano (C7), dimetilciclohexano (C8), mentano (C10), compuestos de hidrocarburo monocíclicos insaturados ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4) dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7), metilciclohexeno (C7), dimetilciclohexeno (C8), compuestos de hidrocarburo pohcíchcos saturados tujano (C10), carano (Cío), pinano (Cío), bornano (Cío), norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7), adamantano (C10), decahn (decahidronaftaleno) (C10), compuestos de hidrocarburo po I ic i cl icos insaturados camfeno (C10), hmoneno (C10), pineno (C?0), compuestos de hidrocarburo pohcíclicos que tienen un anillo aromático indeno (C9), indano (por ejemplo, 2,3-d ihidro- 1 H-indeno) (Cg), tetralina (1 ,2,3,4-tetrah?dronaftaleno) (C10), acenafteno (C12), fluoreno (C?3), fenaleno (C?3), acefenantreno (C15), aceantreno (C?6), colantreno (C20) Heterociclilo El término "heterocichlo", como se utiliza en la presente, concierne a una porción monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrogeno de un átomo en el anillo de un compuesto heterocíclico, la porción tiene de 3 a 20 átomos en el anillo (a menos que se especifique de otra manera), de los cuales del 1 a 10 son átomos heterogéneos en el anillo. De preferencia, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 son átomos heterogéneos en el anillo En este contexto, los sufijos (por ejemplo, 3 a 20 átomos de carbono, 3 a 7 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbono, etc.) denota el número de átomos en el anillo, o grado de número de átomos en el anillo, ya sea átomos de carbono o átomos heterogéneos Por ejemplo, el termino "heterociclilo 3 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, concierne a un grupo heterociclilo que tiene de 5 ó 6 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos de los grupos heterociclilo incluyen heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 15 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 15 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 7 átomos de carbono, y heterociclilo de 5 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de: N^ aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C5), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3 H-pirro I (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), dihidropiridina (C6), tetrahidropiridina (C6), azepina (C7); O7. oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C ); Si: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiano (tetrahidrotiopirano) (C6), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), y dioxepano (C7); O3: trioxano (C6); N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (C6); N 0 , tetrahidrooxazol de 5 átomos de carbono), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfohna (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazma (C6), oxazina (C6), U-ÍS-I tiazohna (C5), tiazolidina (C5), tiomorfohna (C6), N2d oxadiazina (C6), O1S1 oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6), y, NTOTSI oxatiazina (C6) Ejemplos de grupos heterociclilo monocíchcos (no aromáticos) sustituidos incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas de 5 átomos de carbono, tal como arabinofuranosa, lixofuranosa, pbofuranosa, y xilofuransa, y piranosas de 6 átomos de carbono, tal como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa, y talopiranosa Espiro-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocichlo El término "espiro cicloalq uilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocichlo" como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocic lo de 3 a 7 átomos de carbono unido a otro anillo por un átomo único común para ambos anillos Arito de 5 a 20 átomos de carbono El término "aplo de 5 a 20 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, concierne a una porción monovalente obtenida eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo en el anillo aromático de un compuesto aromático de 5 a 20 átomos de carbono, el compuesto que tiene de un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, fusionado), y que tiene de 5 a 20 átomos en el anillo, y en donde al menos uno del o los anillos es un anillo aromático De preferencia, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo Los átomos en el anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en los "grupos carboaplo" en cuyo caso el grupo puede convenientemente referirse como un grupo "carbonilo de 5 a 20 átomos de carbono" Ejemplos de grupos aplo de 5 a 20 átomos de carbono los cuales no tienen átomos heterogéneos en el anillo (es decir, grupos carbonilo de 5 a 20 átomos de carbono) incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de benceno (es decir fenilo) (C6), naftaleno (C10), antraceno (C1 ), fenantreno (C14), y pireno (C16) Alternativamente, los átomos en el anillo pueden incluir uno o más átomos heterogéneos, incluyendo pero sin limitarse al oxígeno, nitrógeno, y azufre, como en los "grupos heteroaplo" En este caso, el grupo puede convenientemente referirse como un grupo "heteroaplo de 5 a 20 átomos de carbono", en donde "5 a 20 átomos de carbono" denota átomos en el anillo, ya sea átomos de carbono o átomos heterogéneos De preferencia, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos en el anillo, de los cuales de 0 a 4 son átomos heterogéneos en el anillo Ejemplos de grupos heteroaplo de 5 a 20 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroaplo de 5 átomos de carbono derivados de furano (oxol), tiofeno de (tiol), pirrol (azol), imidazol (1 ,3-d?azol), pirazol (1 ,2-d?azol), tpazol, oxazol, isoxazol, tlazol, isotiazol, oxadiazol, tetrazol y oxatpazol, y grupos heteroaplo de 6 átomos de carbono derivados de isoxazina, pipdina (azina), pipdazina ( 1 ,2-d?az?na), pipmidina (1 ,3-d?az?na, por ejemplo, citosma, timina, uracilo), pirazina (1 ,4-d?az?na) y tpazina El grupo heteroaplo puede enlazarse mediante un carbono o heteroatomo en el anillo Ejemplos de grupos heteroaplo de 5 a 20 átomos de carbono los cuales comprenden anillos fusionados, incluyen, pero no se limitan a, grupos heteroaplo de 9 átomos de carbono derivados de benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, grupos heteroaplo de 10 átomos de carbono derivados de quinohno, isoquinohna, benzodiazina, pipdopipdina, grupos heteroaplo de 14 átomos de carbono derivados de acpdina y xanteno Los grupos alquilo, heterocichlo, y aplo anteriores, ya sea solos o parte de otros sustituyentes, pueden opcionalmente sustituirse con uno o más grupos seleccionados de ellos mismos y los sustituyentes adicionales listados a continuación Halo -F, -Cl, -Br, y -I Hidroxi -OH Éter -OR, en donde R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también referido como grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono), un grupo heterocíchco de 3 a 20 átomos de carbono (también referido como un grupo hete rocic loxi de 3 a 20 átomos de carbono), o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono (también referido como grupo aploxi de 5 a 20 átomos de carbono), de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Nitro -NO2 Ciano (nitplo, carbonitplo) -CN Acilo de (ceto) -C( = O)R, en donde R es un sustituyente acilo, por ejemplo, H, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también referido como alquiladlo de 1 a 7 átomos de carbono o alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono), un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono (también referido como heterocichlacilo de 3 a 20 átomos de carbono), o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono (también referido como aplacilo de 5 a 20 átomos de carbono), de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, -C( = O)CH3 (acetilo), -C( = O)CH2CH3 (propionilo), -C( = O)C(CH3)3 (butiplo), y -C( = O)Ph (benzoilo, fenona) Carboxi (ácido carboxíhco) -COOH Ester (carboxilato, ester del acido carboxílico, oxicarbonilo). -C( = O)OR, en donde R es un sustituyeme éster, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocíchco de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo ar i lo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, -C( = O)OCH3, -C( = O)OCH2CH3, -C( = O)OC(CH3)3, y -C( = O)OPh Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C( = O)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define por grupos amino Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C( = O)NH2, -C( = O)NHCH3, -C( = O)N(CH3)2, -C( = O)NHCH2CH3 y -C( = O)N(CH2CH3)2, asi como grupos amido en los cuales R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una estructura heterocichca como en, por ejemplo, pipepdincarbonilo, morfohncarbonilo, tiomorfohncarbonilo, y piperazinilcarbonilo Amino -NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también referido como alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono), un grupo heterocichlo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R1 y R2, tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo Ejemplos de grupos ammo incluyen, pero no se limitan a, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2l -N(CH2CH3)2, y -NHPh Ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero no se limitan a, azipdinilo, azetidinilo, pirrohdinilo, pipepdmo, piperazmilo, perhidrodiazepinilo, morfolino, y tiomorfolino El grupo amino cíclico puede sustituirse en su anillo por cualquiera de los sustituyentes definidos aquí, por ejemplo carboxi, carboxilato y amido Acilamido (acilamino) -NR1C( = O)R2 en donde R1 es un sustituyente amida, por ejemplo, hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia H o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de más preferencia H, y R2 es un sustituyeme acilo, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocichlo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de grupos acilamino incluyen, pero no se limitan a, -NHC(=O)CH3, -NHC( = O)CH2CH3, y -NHC( = O)Ph R1 y R2 pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por ejemplo, succinimidilo, maleimidilo, y f ta 11 m id i lo C N D succinimidilo mal?imidilo Ureido -N(R1)CONR2R3 en donde R2 y R3 son independientemente sustituyentes amino, como se define por los grupos amino, y R1 es un sustituyente ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo herocichlo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no se limitan a, -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2 y -NHC( = O)NHPh Aciloxi (ester inverso) -OC( = O)R, en donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocíchco de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC( = O)CH3 (acetoxi), -OC( = O)CH2CH3, -OC( = O)C(CH3)3, -OC( = O)Ph, -OC( = O)C6H4F, y -OC( = O)CH2Ph Tiol -SH Tioéter (sulfuro) -SR, en donde R es un sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (también referido como grupo alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono), un grupo heterocichlo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, -SCH3 y -SCH2CH3 Sulfóxido (sulf indo) -S( = 0)R, en donde R es un sustituyente sulfóxido, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocíchco de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos sulfóxido incluyen, pero no se limitan a, -S( = O)CH3 y -S( = O)CH2CH3 Sulfonilo (sulfona) -S( = O)2R, en donde R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero no se limitan a, -S( = O)2CH3 (metansulfonilo, mesilo), -S( = O)2CF3, -S( = O)2CH2CH3, y 4-met?lfen?lsulfon?lo de (tosilo) Tioamido (tiocarba ilo) -C( = S)NR1R2, en donde R1 y R2 son independientemente sustituyentes amino, como se define por los grupos amino Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no se limitan a, -C( = S)NH2, -C( = S)NHCH3, -C( = S)N(CH3)2, y -C( = S)NHCH2CH3 Sulfonamino -NR1S( = O)2R, en donde R1 es un sustituyente amino, como se define por los grupos amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo heterocichlo de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo aplo de 5 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono Ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero no se limitan a, -NHS( = O)2CH3, -NHS( = O)2Ph y -N(CH3)SC = O),C6H5 Como se menciono en lo anterior, el grupo que forma los grupos sustituyentes listados en lo anterior, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono y aplo de 5 a 20 átomos de carbono, pueden ellos mismos sustituirse. De este modo, las definiciones anteriores cubren a los grupos sustituyentes los cuales están sustituidos Preferencias adicionales Las siguientes preferencias pueden aplicarse a cada aspecto de la presente invención, cuando sea adecuado Las preferencias para cada grupo pueden combinarse con aquellas para cualesquiera o todos los otros grupos, según sea apropiado X1, X2, X3 y X4 De preferencia uno de X1, X2 y X4 (donde se presente) es N, y de más preferencia uno de X1 y X2 es N. Esto es más preferido que X1 es N RN1 y RN2 RN1 y RN21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, de preferencia forman un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo Grupos opcionalmente sustituidos preferidos incluyen, pero no se limitan, a morfolino, tiomorfolino, piperad mi lo, piperazinilo (de preferencia N-sustituido), homopiperazinilo (de preferencia N-sustituido) y pirrolidinilo Un grupo opcionalmente sustituido preferido es oxazepanilo N-sustituyentes preferidos para los grupos piperacinilo y homopiperacinilo incluyen esteres, en particular, esteres que contienen un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como un sustituyente ester, por ejemplo, -C( = O)OCH3, -C( = O)OCH2CH3 y -C( = O)OC(CH3)3 Los grupos más preferidos son morfolino y pirrolidinilo, con morfolino que son los más preferidos. Estos grupos son de preferencia no sustituidos En las mismas modalidades, pueden sustituirse por uno o mas grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) Un grupo preferido puede ser (3-met?l-morfol?n-4-?lo) RN3 y RN4 de preferencia, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíchco que contiene nitrógeno que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo Grupos sustitutos opcionalmente preferidos incluyen, pero no se limitan, a morfolino, tiomorfolino, piperadinilo, piperazinilo (de preferencia N-sustituido), homopiperazinilo (de preferencia N-sustituido) y pirrolidmilo Los sustituyentes preferidos para los grupos incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), amido (por ejemplo, -C( = O)NH2), hidroxi, éter, amino y esteres, del cual el metilo, -C( = O)NH2 e hidroxi son mas preferidos Los grupos pueden tener 1, 2 o mas sustituyentes y estos sustituyentes pueden estar en cualquier posición N-sustituyentes preferidos para los grupos piperazinilo y homopiperazinilo incluyen esteres, en particular, esteres que contienen un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como un sustituyeme éster, por ejemplo -C( = O)OCH3, -C( = O)OCH2CH3 y -C( = O)OC(CH3)3 Los grupos mas preferidos son morfohno (por ejemplo, 3,5-dimetil-morfohno) y piperadinilo (por ejemplo, 4-am?do-p?perad?n?lo, 2-met?l-p?perad?n?lo, 4-h?drox?-p?perad?n?lo) Un conjunto de grupos particularmente preferido son aquellos definidos por la formula lll en donde R1 es ya sea (i) NRN5RN6, donde RN5 y Rm se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocichlo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y aplo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíchco que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, o (n) OR01, donde R01 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterocichlo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y aplo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido RN5 y RN6 pueden tener las mismas preferencias como RN3 y RN4, excepto ser otro grupo de la fórmula II R01 es de preferencia seleccionado de aplo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido Los compuestos particularmente preferidos se muestran en los ejemplos Otros compuestos de interés pueden incluir en donde R se selecciona de Incluye Otras Formas Incluido en lo anterior están los iónicos, sal, solvato y formas protegidas bien conocidas de estos sustituyentes Por ejemplo, una referencia para ácido carboxilico (-COOH) también incluye la forma amónico (carboxilato) (-COO ), una sal o solvato del mismo, asi como formas convencional protegidas Similarmente, una referencia a un grupo amino incluye la forma de protonato (-N + HR1R2), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhídrica, así como formas convencionales protegidas de un grupo amino Similarmente, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye la forma amónica (-0 ), una sal o solvato del mismo, asi como formas convencionales protegidas de un grupo hidroxilo Isómeros, Sales, Solvatos, Formas Protegidas, v Profármacos Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométrica, óptica, enantiomérica, diaestereomértca, epimépca, estereoisomepca, tautomepca, adaptativa o anomépca particulares, incluyendo pero sin limitarse a, formas cis y trans, formas E y Z, formas c, t, y r, formas endo y exo, formas R, S, y meso, formas D y , formas d y /, formas ( + ) y (-), formas ceto, enol, y enolato, formas sin y anti, formas sinclinal y anticlinal, formas a y ß, formas axial y ecuatorial, formas bote, silla, giro, sobre, y mediasilla, y combinaciones de los mismos, en lo sucesivo colectivamente referidos como "isómeros" (o "formas isoméricas") Si el compuesto es en forma cristalina, puede existir en un número de diferentes formas poliméricas Obsérvese que, excepto como se trata en lo siguiente para formas tautomepcas, especialmente forma excluida el término "isómeros", como se utiliza en la presente, son isómeros estructurales (o constitucional) (es decir isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en vez de solamente por la posición de átomos en espacio) Por ejemplo una referencia para grupos metoxi, -OCH3, no se interpretara como una referencia para su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH Similarmente, una referencia para orto-clorofenilo no se interpretará como una referencia para su isómero estructural, meta-clorofenilo Sin embargo, una referencia para una clase de estructura puede adecuadamente incluir formas estructuralmente isoméricas descendentes dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono incluyendo n-propilo e /so-prop?lo, butilo incluyendo n-, iso-, sec-, y íer-butilo, metoxifenilo incluyendo orto-, meta-, y para-metoxifenilo) La exclusión anterior no pertenece a formas tautomepcas, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato-, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautomepcos ceto/enol, imina/enamina, amida/imino alcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, ?/-n?troso/h?rox?azo, y nitro/aci-nitro Obsérvese que especialmente incluidos en el término "isómero" existen compuestos con una o más sustituciones isotópicas Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D), y 3H (T), C puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1 C, ,3C, y 14C, O puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 6O y 18O, y similares A menos que se especifique de otra manera, una referencia para un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas, incluyendo (total o parcialmente) racémicas y otras mezclas de los mismos Métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétricas) y separación (por ejemplo, cristalización fraccional y medios cromatográficos) de las formas isoméricas son cualesquiera conocidos en la técnica o son fácilmente obtenidos para adaptación de los métodos enseñados en la presente, o métodos conocidos, en una manera conocida A menos que se especifique de otra manera, una referencia para un compuesto particular también incluye iónico, sal, solvato y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, como se trata en lo siguiente, así como sus diferentes formas pohmórficas Puede ser conveniente o deseable para preparar, purificar, y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en la ref 25 Por ejemplo, si el compuesto es a ónico, o tiene un grupo funcional el cual puede ser amónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO"), entonces una sal puede ser formada con un catión adecuado Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal álcali tal como Na" y K + , cationes alcahnoterreos tal como Ca2+ y Mg2 + , y otros cationes tal como Al3+ Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion de amonio ion (es decir, NH4 + ) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R + , NH2R2 + , NHR3\ NR4+) Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de etilamina, dietilamina, diciclohexilamma, tpetilamina, butilamina, etilendiamma, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tal como 11 si na y argimna Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4 + Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional el cual puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3 + ), entonces una sal puede formarse con un anión adecuado Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos clorhídrico bromhídpco yodhídpco, sulfúrico sulfurado, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos acético, propiónico, succínico, gicólico, esteárico, palmítico, láctico, mahco, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicichco, sulfaníhco, 2-acetioxibenzoico, fumapco, toluensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, etandisulfonico, oxálico, isetiónico, valérico, y glucónico Ejemplos de aniones poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos polimepcos acido tánico, carboximetilcelulosa Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto activo El término "solvato" se utiliza en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo soluble (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente Si el solvente es agua, el solvato puede convenientemente referirse a un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tp-hid rato , etc Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manejar el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida," como se utiliza en la presente, concierne a un compuesto en el cual uno o más grupos funcionales activos se protegen de reacciones químicas indeseables, es decir, están en la forma de un grupo protector o protegido (también conocido como un grupo enmascarado o de enmascaramiento o un grupo bloqueado o de obstrucción) Por protección un grupo funcional activo, reacciones que involucran otros grupos funcionales activos sin protección puede realizarse, sin afectar al grupo protector, el grupo de protección puede eliminarse, usualmente en una etapa subsiguiente, sin afectar sustanclalmente al resto de la molécula Véase, por ejemplo, ref 26. Por ejemplo, un grupo hidroxi puede prepararse como un éter (-OR) o un éster (-OC( = O)R), por ejemplo, como: un éter f-butilo; un bencilo, benzhidplo (difemlmettlo), o tptilo (trifen 11 meti I) éter; un tpmetilsililo o f-butildimetilsililéter, o un éster acetilo (-OC( = O)CH3, -OAc) Por ejemplo, un grupo aldehido o cetona puede prepararse como un acetal o cetal, respectivamente, en los cuales el grupo carbonilo (>C = O) se convierte a un diéter (>C(0R)2), por medio de la reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona es fácilmente preparado por hidrólisis utilizando un amplio exceso de agua en la presencia de ácido Por ejemplo, un grupo amina puede prepararse, por ejemplo, como una amida o un uretano, por ejemplo, como- una metilamida (-NHCO-CH3), un benciloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como un t-butoxiamida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc), un 2-b?fen?l-2-propoxiamida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como un 9-fluorenilmetoxiamida (-NH- Fmoc), como un 6-n?troveratr?loxiam?da (-NH-Nvoc), como un 2-tr?met?lsil?let?lox?am ida (-NH-Teoc), como un 2,2,2-tr?cloroet?lox?am?da (-NH-Troc), como un aliloxiamida (-NH-Alloc), como un 2(-fenilsulfon?l)et?lox?am?da (-NH-Psec), o, en casos adecuados, como un ?/-ox?do (>NO°).

Por ejemplo, un grupo acido carboxilico puede prepararse como un ester por ejemplo como un alquilester de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, a metiléster, un f-butiléster), un haloalquilester de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un tphaloalquilester de 1 a 7 átomos de carbono), un tpalquilsihlo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilester de 1 a 7 átomos de carbono, o un a rilo de 5 a 20 átomos de carbono-alquilester de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un bencilester, un nitrobencilester), o como una amida, por ejemplo, como una metilamida Por ejemplo, un grupo tiol puede prepararse como un tioeter (- SR), por ejemplo, como un benciltioeter, un acetamidometiléter (-S-CH2NHC( = O)CH3) Esto puede ser conveniente o deseable para preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en la forma de un profarmaco El término "profarmaco", como se utiliza en la presente, concierne a un compuesto que, cuando metaboliza (por ejemplo, in vivo), rinde el compuesto activo deseado Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, aunque puede proporcionar propiedades de manejo, administración, o metabólicas ventajosas Por ejemplo, algunos profarmacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un ester lábil metabohco y fisiológicamente aceptable) Duración del metabolismo, el grupo éster (-C( = O)OR) se divide para dar el fármaco activo Tales esteres pueden formarse por estepficacion, por ejemplo, con cualquiera de los grupos ácido carboxilico (-C( = O)OH) en el compuesto principal, donde sea apropiado, la protección anterior de cualesquier otros grupos reactivos presentes en el compuesto principal, seguidos por la desproteccion si se requiere Ejemplos de tales esteres metabolicamente lábil incluyen aquellos en donde R es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono de (por ejemplo, -Me, -Et), aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, aminoetilo, 2-(N,N-d?et?lam?no)et?lo, 2-(4-morfol?n)et?l), y aciloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, aciloximetilo, aciloxietilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, 1 -acetoxietilo, 1 -(1 -metox?-1-met?l)et?l-carbonx?lox?et?lo, 1 -(benzo?lox?)et?lo, isopropoxi-carboniloximetilo, 1 -isopropoxi-carboniloxietilo, ciclohexil-carboniloximetilo, 1-c?clohex?l-carbon?lox?et?lo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, 1 -ciclohexiloxi-carboniloxietilo, (4-tetrah?drop?ran?lox?)carbon?lox?met?lo, 1-(4-tetrah?drop?ran?lox?)-carboniloxietilo, (4-tetrah?drop?ran?l)carbon?lox?met?lo, y 1-(4-tetrah?drop?ran?l)carbon?lox?et?lo) Formas de profarmacos adecuadas adicionales incluyen sales de fosfonato y ghcolato En particular, los grupos hidroxi (-OH), pueden hacerse en profármacos de fosfonato por medio de la reacción con clorodibencilfosfito, seguidos por hidrogenación, para formar un grupo fosfonato -O- P( = O)(OH)2 Tal grupo puede aclararse por enzimas fosfotasas durante el metabolismo para dar el fármaco activo con el grupo hidroxi También, algunos profarmacos se activan enzimaticamente para dar el compuesto activo, o un compuesto que, en reacción química adicional, de el compuesto activo Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro ghcósido conjugado, o puede ser un derivado de éster de aminoácido Acrónimos Por conveniencia, muchas porciones químicas se representan utilizando abreviaturas bien conocidas, incluyendo pero sin limitarse a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), /so-prop?lo ( i Pr), n-butilo (nBu), fer-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), b if en i lo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoilo (Bz), y acetilo (Ac) Por conveniencia, muchos compuestos químicos se representan utilizando abreviaturas bien conocidas, incluyendo pero sin limitarse a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o d leti I éter (Et2O), ácido acético (AcOH), dielorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido tpfluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y dimetilsulfoxido (DMSO) Síntesis General Compuestos de las fórmulas I y II pueden representarse por la Fórmula 1 : Fórmula 1 en donde los compuestos de la fórmula I, X4 = CH, R representan NRN3RN4 y R2 representa NR I RN2. Los compuestos de la fórmula 1 pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la fórmula 2: Fórmula 2 por medio de la reacción con HNRN1RN2 (HR2) seguidos por medio de la reacción con HNRN3RN4 (HR1). Los compuestos de la fórmula 2 pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la fórmula 3: Fórmula 3 por medio del tratamiento con POCI3 y N, N-diiospropilamina, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula 3 pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la fórmula 4: Fórmula4 por medio del tratamiento con cianato de potasio y cloruro de amonio, por ejemplo Uso La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente, activos inhibiendo la actividad de mTOR El termino "activo" como se utiliza en la presente, concierne a compuestos que son capaces de inhibir actividad mTOR, y específicamente incluye ambos compuestos con actividad intrínseca (fármacos) asi como profármacos de los compuestos, los profármacos pueden exhibirse con poca o nada de actividad intrínseca Un ensayo que puede convenientemente utilizarse para examinar la inhibición de mTOR ofrecida por un compuesto particular se describe en los ejemplos siguientes La presente invención proporciona además un método para inhibir la actividad de mTOR en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo, de preferencia en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable Tal método puede practicarse in vitro o m vivo Por ejemplo, una muestra de células puede crecer m vitro y un compuesto activo se pone en contacto con las células, y el efecto del compuesto en estas células se observa Como ejemplos de "efecto", la inhibición del crecimiento celular en cierto tiempo o la acumulación de células en la fase G1 del ciclo celular durante un cierto tiempo puede determinarse. Donde el compuesto activo se encuentra para ejercer una influencia en las células, puede utilizarse como un marcador de pronóstico o diagnóstico de la eficiencia del compuesto en métodos para tratar a un paciente que porta células del mismo tipo celular El término "tratamiento", como se utiliza en la presente en el contexto para tratar un padecimiento, pertenece generalmente al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los cuales se obtienen algunos efectos terapéuticos secundarios, por ejemplo, la inhibición del progreso del padecimiento, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, un detenimiento en la velocidad de progreso, una mejora del padecimiento del padecimiento, y cura del padecimiento También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir profilaxis) El término "adjunto o auxiliar" como se utiliza en la presente se refiere al uso de compuestos activos en conjunción con medios terapéuticos conocidos Tales medios incluyen régimen citotóxico de fármacos y/o radiación por ionización como se utiliza en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer Ejemplos de agentes anticáncer adjuntos que podrían combinarse con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: agentes de alq u ilación* Nitrógeno de mostaza, mecloretamipa, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucilo Nitrosoureas carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina, tpetilenemelamina (TEM), tpetilentiofosforamida (tiotepa), hexametilmelamina (HMM, altretamina) sufonatos de alquilo, busulfan, Tpazinas, dacarbazma (DTIC) Antimetabo tos, análogos de acido fohco, metotrexato, tpmetrexato, análogos de pipmidina, 5-fluorourac?lo, fluorodeoxiupdina, gemcitabma, citosina arabinosida (AraC, citarabina), 5-azac?t?d?na, 2,2'-d?fluorodeox?c?t?d?na Análogos de pupna, 6-mercaptopur?na, 6-t?oguan?na, azatioppna, 2'-deoxicoformicina (pentostatina, eptrohidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina, 2-Clorodeox?adenos?na (cladpbina, 2-CdA) inhibidores de Topoisomerasa I, camptotecina, topotecan, ipnotecan, rubitecan Productos naturales, fármacos antimitóticos, paclitaxel, alcaloides vinca, vinblastina (VLB), vincpstina, vinorelbina, Taxotere™ (docetaxel), estramustma, fosfato de estramustina, epipodofilotoxinas, etoposida, temposida Antibióticos, actimomicina D, daunomicina (rubidomicina), doxorubicina (adpamicina), mitoxantrono, idarubicina, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C, dactinomicina Enzimas, L-asparaginasa, RNAse A Modificadores de respuesta biológica, interferon-alfa, I L-2 , G-CSF, GM-CSF Agentes de Diferenciación, derivados de ácido retenóico Radiosensibilizar,, metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimomdazol, etamdazol, nimorazol, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, nicotmamida, 5-bromodeoz?ur?d?na, 5-yododeox?ur?d?na, bromodeoxicitidina Complejos de coordinación de platino, cisplatinao, carboplatino Antracenediona, mitoxantrona, AQ4N urea sustituida, hidroxiurea, derivados de Metilhidrazina, N-metilhidrazina (MIH), procarbazina, supresante Adrenocortical, mitotano (o p'-DDD), aminoglutetimida Citocinas, interferon (a, ß, Y), interleucina, Hormonas y antagonistas, adrenocorticosteroides/antagonistas, prednisona y equivalentes, dexametasona, aminoglutetimida, Progestinas, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, Estrógenos, dietilstilbestrol, etinilestradiol/equivalentes, Antiestrógeno, tamoxifen, Androgenos, propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes, Antiandrógenos, flutamida, análogos de hormona con relación de gonadotropina, leuprolida, Antiandrogenos nonsteroidal, flutamida, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGF, inhibidores de Proteasoma Los compuestos activos pueden también utilizarse como aditivos de cultivo celular para inhibir mTOR, por ejemplo, para sensibilizar células para agentes quimioterapéuticos conocidos o tratamiento con radiación y ionización in vitro Los compuestos activos pueden también utilizarse como parte de un ensayo m vitro, por ejemplo, a fin de determinar si un huésped candidato probablemente se beneficie del tratamiento con el compuesto en cuestión Cáncer La presente invención proporciona compuestos activos que son agentes anticancer o adjuntos para tratar cáncer Alguien con experiencia ordinaria en la técnica fácilmente puede determinar si es o no un compuesto candidato para tratar un padecimiento canceroso para cualquier tipo de célula particular, ya sea sólo o en combinación Ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón célula pequeña, cáncer gastrointestinal, cáncer del intestino, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicu lar, cáncer del hígado, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma Kaposi, melanoma y leucemias Cualquier tipo de células puede tratarse, incluyendo pero sin limitarse a, pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), pecho (mamario), ovario, próstata, hígado (hepático), riñon (renal), vejiga, páncreas, cerebro, y piel Administración El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto por cualquier ruta conveniente de administración, ya sea sistemática/periféricamente o en el sitio de la acción deseada, incluyendo pero sin limitarse a, oral (por ejemplo, por ingestión); tópica (incluyendo por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, y sublingual), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación utilizando terapia, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz), rectal, vaginal, parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraartepal, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intrapeptoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoide, y intraesternal, por implante de un depósito, por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, a mamífero, un roedor (por ejemplo, un conejillo de indias, un hámster, una rata un ratón), mupno (por ejemplo, un ratón), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), un primate, simio (por ejemplo, un mono o mico), un mono (por ejemplo, mono de tití, mandril), un mico (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un humano Formulaciones Mientras sea posible para el compuesto activo administrarse sólo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) que comprende al menos un compuesto activo, como se define en lo anterior, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes, excipientes, diluyentes, relleno, reguladores de pH, estabilizadores, conservativos, lubricantes, u otros materiales bien conocidos para aquellos expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos De este modo, la presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas, como se definen en lo anterior, y métodos para elaborar una composición farmacéutica que comprende dosificar al menos un compuesto activo, como se define en lo anterior, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, reguladores de pH, adyuvantes, estabilizadores u otros materiales, como se describe en la presente El termino "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente pertenece a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales están, dentro del alcance de la segunda opción médica, adecuada para utilizarse en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, correspondientes con una proporción razonable de beneficio/nesgo Cada portador, excipiente, etc , debe también ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación Portadores adecuados, diluyentes, excipientes, etc , pueden encontrarse en textos farmacéuticos estándares. Véase, por ejemplo, refs 27 a 29 Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en formas de dosis únicas y pueden prepararse por cualesquier métodos bien conocidos en la técnica de farmacia Tales métodos incluyen las etapas de transformar la asociación del compuesto activo con el portador, el cual constituye uno o más no esenciales de ingredientes. En general, las formulaciones se preparan transformando uniforme e íntimamente en asociación del compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos, y luego si es necesario formar el producto Las formulaciones puede ser en la forma de líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabe, tabletas, grageas, granulos, polvos, capsulas, obleas, pildoras, ampolletas, supositorios, pésanos, ungüentos, geles, pastas, cremas, aspersiones, nebulizaciones, espumas, lociones, aceites, bolos, electuapos, o aerosoles Formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) pueden presentarse como unidades discretas tal como cápsulas, obleas o tabletas, cada una contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o granulos; como una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite; como un bolo, como un electuapo, o como una pasta Una tableta puede hacerse por medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes no esenciales Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los compuestos activos en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con una o más uniones (por ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa), rellenos o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcpstalina, fosfato de hidrogeno y calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice), desintegrantes (por ejemplo, g 11 colato de almidón de sodio, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agentes activos de superficie o dispersantes o humectantes (por ejemplo, lauplsu Ifato de sodio), y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico) Las tabletas moldeadas pueden hacerse por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente de líquido inerte Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o registrarse y pueden formularse para que proporcionen liberación lenta o controlada del compuesto activo que se utiliza en las mismas, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en varias proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado Las tabletas pueden opcionalmente proporcionarse con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino diferentes al estómago Formulaciones adecuadas para administración tópica (por ejemplo, transdermica, intranasal, ocular, bucal, y sublingual) pueden formularse como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, aspersión, aerosol, o aceite Alternativamente, una formulación puede comprender un parche o un aposito tal como un vendaje o tira emplástica impregnada con compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes Formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el compuesto activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto, pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte tal como gelatina y ghcepna, o sacarosa y acacia, y enjuagues que comprende el compuesto activo en un portador líquido adecuado Formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde el compuesto activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el compuesto activo Formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el grado de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrones el cual se administra en la manera en que se hace una aspiración, es decir por inhalación rápida a través del pasaje nasal de un contenedor de polvo mantenido cerca de la nariz Formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido para administración como, por ejemplo, administración por aspersión nasal, gotas nasales, o por aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas o oleosas del compuesto activo Formulaciones adecuadas para administración por inhalación incluyen aquellas presentadas como un aspersor en aerosol de un paquete presupzado, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, tpclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados.

Formulaciones adecuadas para administración tópica a través de la piel incluyen ungüentos, cremas, y emulsiones Cuando se formula en un ungüento, el compuesto activo puede opcionalmente emplearse con ya sea una base de ungüento parafínico o miscible en agua Alternativamente, los compuestos activos pueden formularse en una crema con una base de crema aceite en agua Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30% de p/p de un alcohol pohhídpco, es decir, un alcohol que tiene de dos o mas grupos hidroxilo tal como p ropileng I icol , butan-1 ,3-d?ol, manitol, sorbitol, glicerol y pol ißti leng I icol y mezclas de los mismos Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que incrementa la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras áreas afectadas Ejemplos de tales mejoras de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados Cuando se formula como una emulsión tópica, la fase oleosa puede opcionalmente comprender solamente un emulsificante (conocido de otra manera como un emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y o un aceite De preferencia, un emulsificante h id rof 11 ico se incluye junto con un emulsificante lipofílico el cual actúa como un estabilizador También se prefiere para incluir ambos o un aceite y una grasa Juntos, el o los emulsificantes con o sin estabilizadores constituyen la así llamada cera emulsif icante, y la cera junto con el aceite y/o grasa constituyen la así llamada base de ungüento emulsificante la cual forma la fase oleosamente dispersada de las formulaciones de crema Emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearíhco, alcohol mipestílico, monoestearato de g 11 ce rilo y lauplsulfato de sodio La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, desde la solubilidad del compuesto activo en mas aceites probablemente para utilizarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas que pueden ser muy bajas De este modo la crema debe ser de preferencia un producto sin grasa, sin coloración y lavable con consistencia adecuada para evitar fuga de tubos u otros contenedores Puede utilizarse cadena lineal o ramificada, alquilésteres mono- o dibásicos tal como di-isoadipato, isocetilestearato, diester de propilenghcol de ácidos grasos de coco, isopropilmipstato, deciloleato, isopropilpalmitato, butilestearato, 2-etilhexilpalmitato o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, los últimos tres son esteres preferidos Esto puede utilizarse solo o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas Alternativamente, lípidos de punto de fusión elevados tal como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otro mineral aceitoso puede utilizarse Formulaciones adecuadas para administración rectal puede presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un sa li ci lato Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como formulaciones de pésanos, tampones, cremas, geles, pastas, de espumas o aspersión que contienen además del compuesto activo, portadores tales como se conocen en la técnica como apropiados Formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, incluyendo cutáneas, subcutáneas, intramuscular, intravenosa y intradermica), incluyen soluciones isotónicas acuosas y no acuosas, libres de pirógeno, de inyección estéril que pueden contener anti-oxidantes, reguladores de pH, conservadores, bactepostáticos, estabilizadores, y soluciones las cuales dan las formulaciones isotónicas con la sangre del recipiente pretendido, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes de reticulación, y hposomas u otros sistemas microparticulados los cuales se designan para el objetivo del compuesto para componentes sanguíneos o uno o más órganos Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para utilizarse en las formulaciones incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Solución Ringer, o Inyección Ringer de Lactosa. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la solución es de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 µg/ml Las formulaciones pueden presentarse en contenedores sellados de dosis únicas o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y frascos, y pueden almacenarse en un secado por congelación (hofihzado) padecimiento que requiere únicamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo agua por inyecciones, inmediatamente previo a usarse Soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse de polvos estériles, granulos, y tabletas Las formulaciones puede ser en la forma de hposomas u otros sistemas de microparticula los cuales se designan al objetivo del compuesto activo en los componentes sanguíneos o uno o mas órganos Dosificación Se apreciara que las dosificaciones adecuadas de los compuestos activos, y composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente La determinación de la dosificación opcional generalmente involucrará el balance del nivel del beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efectos colaterales nocivos de los tratamientos de la presente invención El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero sin limitarse a, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y/o materiales utilizados en combinación, y la edad, sexo, peso, padecimiento, salud general, e historia medica anterior del paciente La cantidad de compuesto y ruta de administración será finalmente en la discreción del medico, aunque generalmente la dosificación será para lograr concentraciones locales en el sitio de acción el cual logra el efecto deseado sin causar efectos colaterales dañinos o nocivos sustanciales La administración in vivo puede efectuarse en una dosis, continua o intermitentemente (por ejemplo, en dosificaciones divididas a intervalos apropiados) durante todo el curso del tratamiento Los métodos que determinan el medio y dosificación más efectivos de administración son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y variara con la formulación utilizada para terapia, el proposito de la terapia, el objetivo celular que se trata, y el sujeto que se tratara Las administraciones únicas o múltiples pueden llevarse a cabo con el nivel de dosis y patrón siendo seleccionados por el medico tratante En general, una dosificación adecuada del compuesto activo está en el grado de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg por kilogramos del peso corporal del sujeto por día Donde el compuesto activo es una sal, un ester profármaco, o similares, la cantidad administrada se calcula en la base del compuesto principal y de esta manera el peso actual a ser utilizado se incremente proporcionalmente Ejemplos Métodos Experimentales Generales La cromatografía de Capa Delgada se llevo a cabo utilizando placas reforzadas de vidrio Merck Kieselgel 60 F254 Las placas se visualizan para el uso de una lampara UV (254 nm) Gel de sílice 60 (tamaños de partículas 40-63 µm) suministradas por E M Merck se emplearon por cromatografía instantánea 1H NMR el espectro se recolectó en 300 MHz en un instrumento Bruker DPX-300 Los cambios químicos fueron referenciados con relación al tetrametilsilano Purificación e identificación de muestras de biblioteca Las muestras fueron purificadas en unidades Gilson LC. Fase móvil A - 0 1% de TFA acuosos, fase móvil B - Acetomtplo, velocidad de flujo 6 ml/mín, Gradiente - típicamente inicia a 90% A/10% B durante 1 minuto, elevando a 97% después de 15 minutos, mantenido durante 2 minutos, luego se regresa a los padecimientos de inicio Columna Jones Chromatogphy Génesis 4µm, columna C18, 10 mm x 250 mm Adquisición pico basada en la detección UV a 254 nm Los espectros de masa se recolectaron en un instrumento Finnegan LCQ en modo de ion positivo Fase móvil A - 0 1% de ácidos fórmicos acuosos Fase móvil B - Acetomtplo, velocidad de flujo 2 ml/mín, Gradiente - inicio en 95% A/5% B durante 1 minuto, incrementando a 98% B después de 5 minutos y se mantiene durante 3 minutos antes de regresar a los padecimientos de inicio Columna-Varias, aunque siempre C18 50 mm x 4 6 mm (actualmente Génesis C184 µm Jones Chromatography) PDA detección de Waters 996, intervalo de exploración de 210-400 nm Síntesis de microonda Las reacciones se llevaron a cabo utilizando una unidad de síntesis de microonda Personal Chemistry™ Emrys Optimiser con brazo robótico Escala de polvo entre 0-300 W en 2 45 GHz Escala de presión entre 0-20 bar, incremento de temperatura entre 2-5°C/seg, escala de temperatura 60-250°C Ejemplo 1 Materiales de inicio 1a X1 = N, X = CH, X3 = CH, X4 = CH ácido 2-am?no-n?cotín?co 1b X1=CH, X2 = CH, X3 = N, X4 = CH ácido 3-am?no-?son?cotín?co 1c* X1 = CH, X2 = CH, X3 = CH, X4 = N ácido 3-Am ?no-p?pd?n-2-carboxílico (i) 1 H-P?r?dop?r?m?d?n-2,4-d?onas (2) El aminoácido apropiado (1)(1 equivalente), cianato de potasio (5 equivalentes) y cloruro de amonio (10 equivalentes) se suspendieron en agua La lechada se calentó (160°C) y se mezcló manualmente durante 2 horas a medida que el vapor de agua se expulsó del recipiente de reacción La temperatura de reacción luego se elevó a 200°C durante 40 minutos antes de enfriarse a 90°C después de lo cual se agrego agua caliente y luego la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente El precipitado que se formó durante el enfriamiento se eliminó por filtración, se lavó con agua (dos veces), y dietiléter (una vez) antes de secarse en un desecador para dar el producto deseado en forma adecuadamente limpia para utilizarse sin purificación adicional 2a 1 H-P?r?do[2,3-d]p?r?m?d?na-2,4-d?ona m/z (LC-MS, ESP), no ioniza R/T = 0 76 minutos 2b 1H-P?r?do[3,4-d]p?r?m?d?na-2,4-d?ona m/z (LC-MS, ESP) 164 [M-K+Hf, R/T = 0 38 minutos 2c 1H-P?r?do[3,2-d]p?r?m?d?na-2,4-d?ona m/z (LC-MS, ESP). 164 [M-K+H]+ ,R/T = 0 45 minutos (u) 2,4-D?cloro-p?pdop?r?m?d?nas (3) La 1 H-p?r?dop?r?m?d?na-2,4-d?ona apropiada (2)(1 equivalente) se disolvió en POCI3 (44 equivalentes) A esta mezcla se agregó N,N-d??soprop?lam?na (2 8 equivalentes) en una forma por goteo La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte durante 5 horas Después de este tiempo la mezcla se concentró m vacuo mientras se tuvo cuidado de mantener la temperatura por debajo de 30°C. El residuo negro resultante se vertió sobre hielo molido La mezcla se extrajo con CH2CI2 (x2) y los extractos orgánicos luego se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron m vacuo para proporcionar un material tipo brea que correspondió al producto deseado en forma adecuadamente limpia para utilizarse sin ninguna purificación adicional 3a 2,4-D?cloro-p?r?do[2,3-d]p?r?m?d?na m/z (LC-MS, ESP) 200 [M + H]+ R/T = 3 60 minutos 3b 2,4-D?cloro-p?r?do[3,4-d]p?pm?d?na m/z (LC-MS, ESP) 200 [M + H] + , R/T = 3 82 minutos 3c 2,4-D?cloro-p?r?do[3,2-d]p?r?m?d?na m/z (LC-MS, ESP) 200 [M + H]+ ,R/T = 3 80 minutos (ni) P?r?dop?r?m?d?na-2,4-d?am?nas (4) Se suspendió 2,4-d?cloro-p?r?dop?r?m?d?na apropiada (3)(1 equivalente) en CH2CI2 (4 ml de solvente por mmol de material) y se agrego a esta mezcla tpetilamina (1 equivalente) La solución naranja resultante luego se enfrio a 0°C y la amina apropiada (R2H) (1 equivalente) se agrego por goteo como una solución 0 1 M en CH2CI2 durante 5 minutos La mezcla se agito durante 45 minutos adicionales antes de que se diluyera con agua y extrajera con CH2CI2 (x2) Los extractos orgánicos se secaron utilizando MgSO4, se filtraron y concentraron m vacuo para dar un sólido sin purificar que se purifico por cromatografía instantánea (S?O2) utilizando Hexanos EtOAc (2 3) como eluyente para dar el producto deseado (1 equivalente) el cual se diluyo en dimetilacetamida (0 7 M) y la amina apropiada (R1H) (2 5 equivalentes) se agrego La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 horas Al terminar la mezcla de reacción se sometió para purificación por HPLC preparativa para dar las ??r?dop?r?m?d?na-2,4-d?am?nas deseadas, como se detalla en lo iguiente: Eiemplo 2 4a] A una solución de 2-(2-Clorometil-morfolin-4-il)-4-((S)-3-metil- morfol?n-4-?l)-p?r?do[2,3-d]p?r?m?d?na (4aj)(36 mg, 0 1 mmol) y la amina apropiada (0.5 mmol) en dimetilacetamida (2.5 ml) se agregó Nal (3 mg, 0.02 mmol) y K2CO3 (14 mg, OJ mmol). El recipiente de reacción se selló y calentó bajo la influencia de radiación de microondas (ajuste de baja absorción, 200°C, 20 minutos). Después de esto la mezcla de reacción sin purificar se concentró in vacuo y se purificó por HPLC preparativa para dar los compuestos deseados (5). (b) 4aj A una solución de 2-(2-Cloromet?l-morfol?n-4-?l)-4-((S)-3-met?l-morfol?n-4-?l)-p?r?do[2,3-d]p?r?m?d?na (4aj)(36 mg, 0 1 mmol) (11 mg, 0 03 mmol) en dimetilacetamida anhidra (0 5 ml) se agregó rer-BuOK (6 8 mg, 0 6 mmol), y 18-corona-6 éter (0 006 mmol, 1 6 mg) El alcohol apropiado luego se agregó a la mezcla de reacción y cada reacción se calentó a 110°C durante 15 horas Después de esto la mezcla de reacción sin purificar se concentró m vacuo y se purificó por HPLC preparativa para dar los compuestos deseados (5) Ejemplo 3: Ensayo Biológico Para ensayos de actividad enzimática de mTOR, la proteína mTOR se aisló de extracto citoplásmico de células HeLa por inmunoprecipitación, y la actividad se determinó esencialmente como se describe anteriormente utilizando PHAS-1 recombinante como un sustrato (ref 21 ) Todos los compuestos probados exhibieron valores de IC50 menores de 15 µM Los siguientes compuestos exhibieron valores de IC50 menores de 1 5 µM 4c, 4d, 4h, 4n, 4o, 4y, 4ab, 4af, 4ag, 4ah, 5e, 5g, 5h, 5k, 5m, 5z Lista de Referencia Los siguientes documentos se incorporan todos en la presente para referencia 1) Brown, eí al , Nature, 369, 756-758 (1994) 2) Chiu, er al , Proc Nati Acad Sci, 91, 12574-12578 (1994) 3) Sabatim, eí al , Cell, 78, 35-43, (1994) 4) Sabers, et al , J Biol Chem, 270, 825-822 (1995) 5) Abraham, Curr Op Immunol, 8, 412-418 (1996) 6) Schmelze y Hall, Cell, 103, 253-262 (2000) 7) Burnett, eí al , Proc Nati Acad Sci, 95, 1432-1437 (1998) 8) Te rada, eí al , Proc Nati Acad Sci, 91,11477-11481 (1994) 9) Jeffpes, eí al , EMBO J, 16 ,3693-3704 (1997) 10) Bjomsti y Houghton, Nat Rev Cáncer, 4, 335-348 (2004) 11) Gingras, eí al , Genes Dev, 13, 1422-1437 (1999) 12) Gingras, eí al , Genes Dev, 15, 807-826 (2001) 13) Neuhaus, ef al , Liver ransplantation, 7, 473-484 (2001) 14) Woods y Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004) 15) Dahia, Endocpne-Related Cáncer, 7, 115-129 (2000) 16) Cpstofano y Pandolfi, Cell, 100, 387-390 (2000) 17) Samuels, eí al , Science, 304, 554 (2004) 18) Huang y Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003) 19) Sawyers Cáncer Cell, 4, 343-348 (2003) 20) Huang y Houghton, Curr Opin in Invest Drugs, 3, 295-304 (2002) 21) Brunn, eí al , EMBO J, 15, 5256-5267 (1996) 22) Edinger, eí al Cáncer Res, 63, 8451 -8460, (2003) 23) Lawrence, eí al , Curr op Microbiol Immunol, 279, 199-213 (2004) 24) Eshleman, eí al , Cáncer Res, 62, 7291-7297 (2002) 25) Berge, eí al , J Pharm Sci , 66, 1-19 (1977) 26) Green, T y Wuts, P , "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley and Sons (1999) 27) "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2nd Edition (eds M Ash y I Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Ine , Endicott, New York, USA), 28) "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th edition, pub Lippmcott, Williams & Wilkins, 2000 29) "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd edition, 1994

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de la fórmula I e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas, y profármacos de los mismos uno de X1, X2 y X3 es N, y los otros son CH; RN y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, RN3 y RN4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo 2 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X1 y X2 es N 3 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X1 es N 4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde RN1 y RN2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de morfolino, oxazenpenilo, tiomorfohno, piperadin ilo, piperazinilo, homopiperazinilo y pirrolidinilo. 5 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde ,N1 y R , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman morfolino o 3-met?l-morfol?n-4-?lo 6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde RN3 y RN4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de morfohno, tiomorfolino, piperadinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y pirrohdinilo 7 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde RN3 y R 4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de morfolino y piperadinilo 8 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde RN3 y RN4? junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo de la formula lll en donde R1 es ya sea (i) NRN5RN6, donde RN5 y RN6 se seleccionan independientemente de H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y aplo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, o (n) OR01, donde R01 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido y arilo de 5 a 20 átomos de carbono opcionalmente sustituido. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal. 11. El uso de un compuesto de la fórmula II: e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas, y profármacos de los mismos en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR, en donde: uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CH; RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo; p 3 y pN4 junt0 con e| átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 12 El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 13 El uso de acuerdo ya sea con la reivindicación 11 o reivindicación 12, en donde la enfermedad mejorada por la inhibición de mTOR se selecciona de cáncer, inmuno-supresión, tolerancia inmune, enfermedad autoinmune, inflamación, osteóhsis, trastornos intestinales, fibrosis hepática, necrosis hepática, artritis reumatoide, restinosis, vasculopatia cardiaca por aloinjertos, psoriasis, beta-talasemia, y padecimientos oculares 14 El uso de un compuesto de la fórmula II e isómeros, sales, solvatos, formas químicamente protegidas, y profármacos de los mismos en la preparación de un medicamento para utilizarse como un adjunto en terapia de cáncer o para potenciar las células tumorales para tratamiento con radiación por ionización o agentes quimioterapéuticos, en donde uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CH, RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo, RN3 y RN4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene de 4 a 8 átomos en el anillo. 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.