TW201303B - - Google Patents

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TW201303B TW080104619A TW80104619A TW201303B TW 201303 B TW201303 B TW 201303B TW 080104619 A TW080104619 A TW 080104619A TW 80104619 A TW80104619 A TW 80104619A TW 201303 B TW201303 B TW 201303B
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Muller Klus
Labler Ludvik
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Hoffmann La Roche
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Description

^01303 五、發明説明（1 ) 本發明有關具下式之新穎胍類：
A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R 是芳基*雜芳基或雜環基， T 是CH2或0 ， L 是NH或0及 -H(X)-M-是-H(S02-Ro-CH2-基團或異伸β查唞基基團，視需 要於苯基上取代*及 R° 具有與R相同之意義，或 X 是 H, -CH2C00H, ’-CHzCOO-Ci-A 烷基，-CH2C〇-(四至 七亞甲基亞肢基）或視需要N -單或N-二-C卜4烷基化 -C H 2 C 0 Μ Η 2 ，及 Μ 是 R’-tCHzh-zCH:, R'-C0CH2CH =，1T'-C0CH2CH=， IT-tCOW-zNHCHzCH:，节基- 0C0NHCH2CH=，或 -CHzU’MCChKNinCH-, -CH2(节基- 0C0HH)CH -或 -CH(C〇-Q)CH2基圑， R ’ 是芳基，雜芳基，環烷基或雜環基， R- 是四-至七亞甲基亞胺基，m需要攜帶高至2個選自 下列基團组之取代基：氧基，-C 0 0 - C α 4 -烷基， -(C“）nOH, -(CHdodOCO-Ci-r 烷基及視需要單-或 H j -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ .裝. .訂· •r……： " •線产 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^0130^ A6 ___B6 五、發明説明（2 ) 二- C i 14 -烷基化胺甲醯基，Μ及 Q 是苄胺基或四-至七亞甲基亞胺基，視胬要***0或 S原子，且視需要由高至2個選自下列基_組之取代基取 代：Ct-4-烷基，C00H, -COO-Ci-4-烷基、-CH20H 及’ -ch2〇-节基， K及其水合物或媒合物及生理可用鹽。 此外，本發明有關製造上述化合物，含此等化合物之醫 藥製劑之方法，以反等化合物在製造翳藥製劑之甩途。 式I之胍之生理可用ii實例為具有生理可用碼酸之鹽， 如鹽酸，亞硫酸，或磷酸；或具有餞酸如甲烷磺酸，對-甲笨磺酸，醋酸，三氟醋酸，檸樣酸，反丁烯二酸，頫丁 烯二酸酒石酸，琥珀酸或水楊酸。具有游離羧基之式I之 胍亦可與生理可用鹼形成18。此類殽之賁例為鹼金蘭，鹼 土金Μ，銨及烷基铵S3如N a , K，C a ,或可呈兩性離孑存在 Ο 式I之肱可為媒合，尤其是水合的。水合作用發生於製 造之過程中作用，或為吸濕特性之结果或初圍式I之無水+ 化合物逐漸發生：= 式I之胍可含至少二個對稱C原子，因此可圼非對映異 構物之混合物或里光學性纯化合物存在。 本發明之範函中，Ctw烷基指直键烷猫） 或支鏈基_，如甲基，丙基，異丙棊丁基，異丁基，及第 三- 丁基： 芳基指基圑如笨基，萘基，恩基，視需要具有1至4晒 Η J -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂·
A 1,01303 A6 __ B6 五、發明説明（3) 取代基鹵素，N 0 2，N H 2 , C N , 0 H , C Η 3 ,異丙基，及第三-' 丁基，笨基，笨基磺豳基，0CH3，苄氧基，甲藤胺基， C00H, COO-Ca-Λ-η-烷基，或視需要單-或二-C1-4烷基 化胺基。 — ' ' 笨基上另可能取代基為-NHSOz-Ar或_NHC0_Ar (其中 A r是具有高至3個取代基之笨基，取代基如鹵素，Η 0 2 , C F 3，C 0 0 Η 反 C a - 4 -垸 S，例如 C Η 3 , -N H C 0 C H 2 C H 2 C 0 0 ( H , C χ - 4 -烷基或苄基），乙酿胺基， -NHC0CH20CH2CH20CH3， -NHC00(H,或烷基）， -HHC0C00(H,或 C^-4-烷基），-NHCH2C00-乙基， NHCOCOCeHs -及四-至七亞甲基亞胺羰基。 環己基及癸基為環烷基之賁例。雑芳基基團含1或2環 且含3至9個C原子及1或2個雜原子。其實例為眯唑咐 基，噻嗯基，駢_嗯基，喹啉基及蚓哚基。其可經由，例 .如C Η 3 ，鹵素，-C H 2 C 0 0 Η或卜甲基-5 -三氟甲基吡唑基取 代。 雜環基指含〗或2環*4至7個碳原子及〗至2個雜原 子之基園，如四氛喹啉基•氮雜箪基，六氫吡啶基，吡咯 啶基，笨駢二氮雑箪基；笨駢噁唑基，笨駢吡咯啶基，視 需要可由甲基，鹵素，氧基，C00H或C00CH:s。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 四-至七亞甲难亞胺基基團之贯例為1-六氫吡啶基，六 氫氮雜箪基，七Μ氮雜箪基：乙館氧基，乙藤氧基甲基， 羰甲氧基，肉甲氣基，碳乙氧基，二乙基胺甲館基，丁藤 氧基甲®異丁館氧基甲S為如R”之基圏上取代基實例。 M J -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) -01303 A6 B6 五、發明説明（4 ) 梭基氧氮雜箄基，六氫硫氮雜箄為四二至七亞甲基亞胺 基基團之實例，其中插有0,或S原子，乙及其視裔要為經 取代的。 式I化合物之實例為具下式者 >
IA (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中： -Η (X’）-M.'-是異伸咭啉基基圑，視需要於笨基環上取代， 或 X'是 Η，-CΗ 2 COO Η，- CΗ 2C00 - C1 -4 烧基，-CΗ 2C0 -(四 至七亞甲基亞胺基）或視需要Η-簞-或Ν-二-Ci-4-烷基化 I -CHzCONHz ，及 / Μ'是 R’-(CH2) !-2CH =，R’-C0CH2CH=,或-CH (CO-Q)CH2基 圑， Q’ 是苄胺基· 1-嗎啡啉基或四-至七亞甲基亞胺基， R,R’，L及T具有上述相同意茲，Μ及其水合物或媒合物及 生理可用鹽。 ΙΑ中Μ其中X'是Η且R，M’，L及Τ具有上述相同意義者較 佳。 化合物I中K具下式者較佳·. MJ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) •装.
X _線· fmi 01303 A6 B6 五、發明説明（.5 )
'B 其中 - . M"是 FT-C0CH2CH =，R’-(C0)!-2NHCH2CH=,苄基 -0C0NHCH2CH=, -CHdR'-iCCnKNinCH-，-CH2(苄基 -0C0NH)CH-或-CH(C〇-Q”）CH2 基團* Q” .是四-至七亞甲基亞胺基，視霈要入〇或S原子•且 視需要由高至2個選自下列基姐之取代基取代：h-4-烷 荖，C00H, -COO-C]-*-烷基，-CHzOH及-CH2〇-苄基， R , R ’，R” Λ k T具有上述相同意義。 萘基，羥基蔡基，4-聪苯基，2-M基*碘笨基，硝基苯 基，苄氧，基i基，二甲氧基苯基，4-甲氧基-2, 3,6-三甲 基笨基，2,4,6-三異丙基笨基，羧基苯基，甲氧基截基笨 基，苄氧基萘基，笨基碌醯基笨基，六氫氮雜箪醯苯基及 第三-丁基笨基為芳基基圑R之實例。 3-甲基-8-喳琳基，5-(1-甲基-5-三氟甲基-吡唑 -3-基）-2-噻嗯基及笨駢噻嗯基為雜芳基基團R之實例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 .央 標 準 局 員 X 消 費 合 ϋ =Ρ 3 -甲基-1 , 2,3,4 -四氩-8 -喹啉基為雜環基基團R之簧 例 Ν-二甲棊胺基萘基磺醯基胺基亞甲基是磺酵胺基團 H(N02-Ro-CH2 -作為- Ν(Χ)-Μ-之賁例。
MJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明說明（6) 此外，較佳的式I化合物為其中X是Η或-CH2C00H者。-當Μ定義為是R ’ - (C Η 2 ) , - 2 C Η =時，此等基圑之實例為 3 -吲哚基亞乙基，2 , 3 -二氧基3 -吲哚基亞乙基，苯基亞乙 基，1 , 4 -二氧基-5 Η - 2 , 5 -笨駢二氮雜箪-5 -基亞乙基，（ 氟，氯，換•硝基，氮基，胺基，搜_，C烷氧辕基，或 羥基）-笨亞乙基，氯己基亞丙基，癸基亞乙基，咪唑基 亞乙基，噻嗯基亞乙基，（甲基，溴，氟或羰甲基）-3 -D引跺基.亞乙基，萘基亞乙基，（乙氧羰基羰基胺基，甲氧 羰基乙基羰基胺基，苄氧基羰基乙基羰基胺基，乙氧基羰 基胺基，笨甲藤基碳基胺基，羧基笨甲基胺基，甲氧乙氧 乙藤胺基，乙藤胺基，羧基羰基胺基，羧基丙豳基胺基， 甲笨基磺豳胺基，辫苯基磺釀胺基，羧基笨基磺釀胺基或 乙氧基羰基甲基胺基）笨基亞乙基，氧基笨駢噁唑啉基亞 乙基5 -漠-或5 -甲基_ 2，3 -二氧基-1 -卩?丨晚基亞乙基。 當Μ定義為是（R ’或R ”）C 0 C H 2 C Η =時，此等基團之賁例 為六氫氮雜箪藤亞乙基，（甲氧羰基或梭基）-吡咯垸醅 基亞乙基，3 , 4 -二氫-2 (]_ Η )-異暌咐基亞乙基，（硝基， 胺基換或甲隨胺基）笨甲基亞乙基，嗎啡啉基亞乙菡，七 氫氮雜箪豳亞乙基·（’乙氧羰基，乙趣氧基甲基，二甲基 胺甲醯基，異丁適氧基甲基或異丁豳氧基甲基）六氫吡啶 醯棊亞乙基，3 -甲氧基羰基-4-氧基六氫吡啶ί®基亞乙越 ，4 -乙藤氧基-3 -乙氧基羰基六氫吡啶釀基亞乙基： 當卜1定義為是R’MCOh^NHCUH:時，此等基圃之實例 為笨甲醚基羧基藤胺基亞乙基，喹喟隨基羧基飽胺《亞乙 .............................τ:·)：:· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .蛑. .打·
A •ΨΦ •線. η ,j -δ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 如濟部中来標準局貝i 备^:社，5^--- ^0130^ A6 B6 五、發明説明（7 ) 基！苯甲醯基醅胺基亞乙基或苄氧基羧查飽胺基亞乙基。 當卜丨定義為是-(^[1?’-((：0)1-2心](^-時，此等基團之霄 例為2-(羧基苯甲酵基睦胺基）伸乙基，2-(苄氧基笨甲 醯基醯胺基）伸乙基，2-(2-六氫吡啶基羧基截胺基）伸 乙基，2-(苯甲睦基睦胺基）伸乙基，2-(胺基苯(睦基 醯胺基）伸乙基。 當Μ定義為-C H ( C 0 - Q ”）C Η 2時，此等基圑之實例為1 -( 苄氧基胺基羰基）伸乙基，1-六氫氮雜箄醯基）伸乙基， 1-(嗎啡啉醯基）伸乙基，1-(七氫氮雜箄醯基）伸乙基 ，：1-[2-(苄氧基甲基嗎啡啉醯基）]伸乙基，1-[2-(羥基甲 基嗎啡啉醯基）]伸乙基，ί-(2-乙氧塞辕基-4-甲基六氫 吡啶醯基）伸乙基，1-(2-羧基-4-甲基六氫吡啶韹基） 伸乙基及1-(3-羧基六氫-1,4-甲基氧雜氮雜箄醯基）伸 乙基。 ’ 上述式R中Μ芳基尤其是萘基或硝基或換苯基較佳，L ΚΝΗ較佳且六氫吡啶或嗎啡啉環上之不對稱C原子Μ圼 (S)構形較佳。 較佳之式I化合物進而為具下式者 {請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中Α是芳基，芳睦基或雜環基，尤為苯基，硝基苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） •線〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B6 五、發明説明（<8 ) ，吲哚基，2 , 3 -二氧基-1 -吲滿基或胺基笨甲醅基。' 下列為較佳化合物實例： (R ) - Ν - [ (R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α - ( 2 -萘基 -磺藤胺基）-2 , 3 -二氧基-1 -蚓哚烷丙豳胺， · (R ) - Ν - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α - ( 2 -萘基 -磺_胺基）-鄰-硝基氫肉桂醅胺， (R ) - Ν - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-« -(鄰-硝 基-苯磺藤胺基）吲哚烷-3 -丙豳胺， (R ) - Ν - [ ( S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(對-吲 哚笨磺酿胺基）吲跺-3-丙釀胺， . (R :) - Ν - [ (S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-ex -(對-吲 啤笨磺醯胺基）-鄰-硝基氫肉桂藤胺> (R ) - Ν - [ ( R S ) - ：!-胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-3 -(胺基笨 甲藤基）（2 -蔡基磺醯胺基 > 丙豳胺， N-(R)-a-[(S)-：L -胖基-3-六氫吡啶基]甲基胺甲豳基 ]-苯乙基-N - ( 2 -蔡基磺藤胺基）甘胺酸· (R ) - Η - [ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶甚甲埜]-1 , 2 , 3 , 4 -四 氫- 2- (2 -萘基磺藤胺基）-3-異喹咐羧礎胺， (S ) _ Η _ [ ( R S ) - 1 -胖基' 3 -六氫啦唯基甲基]六fe _ /5 -ί 2 -蔡基横藤胺基）-7 -氧基-1Η-1-滅雜箪Γ館胺’ (R ) - Ν - [ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-a - ( 2 -萘基 ~ 61彳藤胺基）_ 2，：《-二氧基-1 -卩3丨啼保两飽胺’ 4 ’ - [ ( R ) - 2 - : [「（ S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基：甲基：胺 甲蘸基]-2-(2-萘基-磺豳胺基}乙整：笨胺羰酸， (請先閃讀背面之注意事項再填寫本页) .装· •訂· .線』 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) A6 B6 五 '發明説明（ί)) (S)-N-[(RS)-1-W基-3-六氫吡啶基ί基]六氫 -；S -(2 -萘基磺醯胺基.）-7 -氧基氮雜箪丁蹈胺. (2RS,4R)-1-[N4-[(S)-：I -胖基-3-六氫吡啶基：甲基] -N2-(2-萘基碩醯胺基丨-L-天冬_胺基：-4 -甲基-2-六氫 吼桂按酸， 4’-[(R)-2-[[[(S)-l-胖基-3-六氫吡啶基]甲基：胺 甲醯基]-2-(2-萘基-磺睡胺基）乙基]琥珀醯替笨胺酸 〇 上述化合物可如下製造 a) 將下式酸，（具有存在於X，R或Μ基團之羧基保護基團） •. . R-S02N(X)-H-C00H I 與下式之醇
或其鹽反懕，或 b) 將下式化合物
作 MJ 社 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T .訂* -線· ,01303 ,01303
丫、 ΝΗ A6 B6 五、發明説明（10) 與胖基化試劑反懕•或 c) 將下式胺 0 Ο *1 n-s-u^Y \ it I I Ο X ΝΗο 與式R ’-C00H酸或其官能衍生物反應，及 d) .若需要官能性修飾存在於式；I化合物基圃μ上之反應 性基圑，及 e) 若箱要將式I化合物轉化成一種生理可用盥，或將 式I化合物轉化成诡離酸或鹼。 媒劑（如二甲基甲醯胺（D M F ))中之酸E ，可於室溫下， ·. * , ^ ,· 鹼存在下（如4 -乙基嗎啡4或乙基5異丙胺），與式i化 合物之鹽（例如，三氟乙酸鹽，二硫化物，硝酸鹽，氫氯 酸鹽或氫碘酸發）及與六氟磷酸笨駢***-1-氧基-參（ 二甲基胺基）:鱗方便地反應。由此釋出受保護的羧基基團 ，例如•第三-丁基酯•存在於基團X ，R或Μ中。 變法b)中，化合物IV (於溶劑如DHF中），可在鹼如三 乙胺之存在下與甲胖磺酸或硝酸3,5-二甲基-1-吡唑基-甲抹，方便地於高至50 1C之溫度下反應。 依據變異法c)，胺V可與酸R' -C00H或官能衍生物（例 如酸酐•在溶劑_〇»^中.在鹼之存在下如4 -乙基媽啡， 於升溫下，例如高至5 〇或8 0 C反懕。 M J _ 1 〇 - 本紙張尺度㈣中邮家標準（CNS)甲4麵(21GX297公楚) (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝· 社-ί -013G3 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 可提出下列作為變異d)之官能性修飾：' 1. 利用Pd/C，於溶劑如乙醇，遨原存在於基團Μ上之硝 芳基基團成胺芳基基團； 2- 利用鹼如氫氧化納水溶液，於如乙醇或甲醇中皂化詣 基團如乙氧羰基； 3. 利用P d / C，例如於乙醇中，皂化_基圑如苄氧羰基； 4 利用P d / C，在酸之存在（如氫氯酸或醋酸）下，於乙 醇中斷裂苄基醚。 N -磺化胺基酸可由一種相關的反應性磺酸衍生物，如磺 醯氮R-S02C1 ，與相關的游離胺基酸HH-(X)-M-COOH ，在 鹸如鹼金屬氫氧化物之存在下，於溶劑如謎，（例如二乙 醚）或二噁烷及水中反應製得。 於一種變異法中•酸E可由氧化劑如裘式試劑（J ο n e s r e a s e n t)氧化相關醇製得 R - S 0 a - N ( X ) - Μ - C fl 2 Ο Η VI (例如在溶劑中如丙詷）。同時，雜環根圃R ’，如2 -氧基 -卜吲哚烷基。 醇VI可由相關α -胺基醇Ν Η ( X ) - Μ - C Η 2 Ο Η ，在氮氧化納 及重碳酸納水溶液中，與磺醯氯R - S 0 2 C 1二噁烷反應製爾 Ο 胺基酵Η N ( X > - Μ - C Η 2 Ο Η ，其中Η是例如-C丨丨（C H z - R ’）越 團可由氫氯酸甲醇溶液斷裂相關噁唑烷製備，後者在Ν嘹 子受保護，於4 -位上由-C H 2 iT取代（例如由-C H 2 R ’取代） ，此例如（R ) - 2 , 2 -二甲基-4 - ( C Η 2 - R ’）- 3 -噁唑烷羧酸第三 MJ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ............................Ύ::.……· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線- £01303 A6 __ B6 五、發明説明（.】2 ) -丁酯、 上述噁唑烷可由已熟知之方法製備，例如，當R ’是經由 N原子連接之雜環根團，如2 -氧基-1 -吲哚烷基，由相關 環胺H-R'與（S)-2,2 -二甲基- 4- (對-甲笨基-磺鹺氧>基 )-3 -噁唑烷羧酸第三丁基酯，氫化納D M F懸浮液之存在 下反應。 為製備胺基酸D.，其中R是羥芳基根團|相關的磺飽氯 R-s〇2ci (其中0Η呈保護型•洌如乙藤氧基圑），可首先 於丙嗣中與胺基酸Η N ( X ) - Μ - C 0 0 Η在氬氧化納水溶液存在下 反應，然後保護基，例如乙藤基，可用氫氧化納於水及甲 醇之溶液斷裂。 為製備式其中X為-ch2cooh之胍，磺酶氮R-S02C1可首 先與龉Η 2 N - Μ - C 0 0苄基之鹽，例如，對-甲笨磺酸鹽，在 溶劑如二氯甲烷中，在鹼如三乙胺之存在下反應。所得之 .磺鹾胺R - S 0 2 fi Η - Μ - C 0 0 C -苄基然後與溴醋酸第三丁基諶於 溶劑例如T H F中，在約-8 0 °C，於丁基鋰存在下反應。之 後，苄基基團由例如用P d / C在乙醇中行賴媒性氫化反應， 自所得之醋 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .線r R-S02fUCH2C00-第三-丁基）-M-C00-苄基 中斷裂出，如上述，所得酸與式Μ化合物之反應，側鍵上 之梭基基圑（經摒護圼第三-丁基韻）釋出： 酸起始物質R - S 0 2 Η H C H ( C 0 - Q ) - C Η 2 C 0 0 Η可由下法製餚 a) 將天冬胺酸衍生物，例如 第三-丁氧基-C 0 N H C H ( C 0 0 H ) C H 2 C 0 0 -苄基 M J -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 01303 A6 B6 五、發明説明（J3 ) I 與一種相當於基團Q，之胺H-Q ，在溶劑^如{) M F中，六裰碟 酸苯駢***氧基-參（二甲基胺基）镔之存在下反應 b) 將所得之醯胺 _ , 第三-丁氧基-CONHCH(CO-Q>-CH2COO-苄基 於溶劑如乙酸乙酯中，與酸如氮氯酸反應，然後於二噁烷 中與氫氧化納，重碳酸納及磺醯氯R-S02C1反應•及 c) 於溶劑如甲酵中，利用氫氧化納溶液，斷裂所得磺醮 胺之苄基基團 R-S〇2HHCH (CO-Q)-CH2C00-苄基 化合物H，IV及V為新穎的，且如此為本發明之目的。 式JI之六氫吡啶衍生物可如後文寅例1 ，2及3所述自 3-吡啶羧醯胺製得，其L = HH或自3-羥甲基吡啶其中L = 0製 得。式I之肢基甲基嗎啡啉衍生物可由2-胺基甲基-4-苄 基嗎啡啉（J. Med Chem. 33 , 1990，1406-1 413)與二碳酸 二-第三-丁基酯在二噁烷中反應，於乙酵中，Pd/C存在. 下，氫化所得經Boc保護之胺成為2-(第三-丁氧羰基-胺甲基）嗎啡啉，醯胺化後者獲得。式®之羥甲基嗎啡啉 衍生物可由醸胺化2-羥甲基嗎啡啉製得。 式IV化合物由相翮酸Π與下式化合物反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 準 局 員 X 消 合 作 ΙΙΓ
W 其中V是保護基如Boc或Z ，例如，如為]I與I之反應
MJ 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公釐) 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 L01303 五、發明説明（Μ 所述/接 溶液，對 液0 式ΕΙ ’ 之Ν原子 基甲基環 為經Β 〇 c 相關胺ΒΙ 胺V可 ，斷裂相 團 式Ϊ 之 抑制血漿 不僅影響 其預防透 控制或預 粥狀硬化 移之形成 由上述 抑制是需 可能之副 蛋白酶抑 表中之q A6 B6 著斷裂保護基，例如，利用三氟乙酸之二氯甲烷· -甲笨硝酸之乙購溶液或氯化氫於乙酸乙酯之溶 之31可如實例3 a )所述製備，在3 -羥基甲基吡啶 處引入保護基圃，或可如實例1 9 a >至c )，自苄氧 氧乙烷開始經由2 -苄氧基甲基嗎啡啉製備，實例 保謹的2 -苄氧基甲基嗎啡琳。所得之醇可轉化成 ’，如賁例6 a )至dl及1 9 d)與e )所述。 於例如，乙醇中，利用p d / C，在氬氯酸之存在下 關化合物I中之苄氧羰基基圃，其中Μ是下列基 -C Η 2 (节基-0 C Ο Ν Η ) 胍不僅抑制由凝血酵 中凝血酵素所引致的 血小板引起的，亦抑 明栓子Μ及富含血小 防疾病如血栓症，中 。此外，此等化合物 。因此，其可作為抗 化合物對凝血酵素及 要的，Μ得到具有儘 作用。隨同其他受試 制對凝血酶抑制之比 )之一般評量，因為 CH- 素所引起 纖維蛋白 制血漿性 板之栓子 風，心肌 對腫瘤細 腫瘤劑。 其他絲胺 可能高的 的絲胺酸 作為對化 作為最不 之血小板凝集，亦 原凝塊。該化合物 之凝血。其因此尤 之形成，且可甩於 梗塞，發炎及動哌 胞有作用並預防轉 蛋白酶作區分性 專一性且同時避免 蛋白酶，可採用胰 合物種別性（後文 具種別性之絲胺酸 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
HJ -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^013Gci A6 ____B6 五、發明説明（ί5 ) 蛋白隐，胰蛋白酶可立即被最多種抑制劏抑剠：為使笤血 商及胰蛋白薛，僅管使用不同之受質，仍可直接比較，鸹 定獨立於受質及薛素濟度外之抑制常數K ,可作為抑剠作用 之評量： - 持殊生色胜肽受質可用於測定抑制上述蛋白酶之辑媒活 性。上述胍抑制凝血酶及胰蛋白酶之解隨胺活性之作用可 如下文所述測定。 於室溫，在微滴定盤上進行評量 '為此1在Si之各井中 混合 150 (¾ 升缓衝液（50niM Tris, 100 diM HaU, 0.1 % 聚乙二酵，pH 7 . S >與5 0跆升制劏（溶於D M S 0，且稀釋於 缓衝液中），加2 5撤升人類凝血酶（0 . 5 η丨m濃度）：培 養〗0分鐘後，添加生色受質S - 2 2 3 8 ( Η - D - P h e - P i p - A r g -對 硝甚笨肢，來自卡比吒伸（K a b丨v i t r u m ) ; 1 0或5 0 μ m纟4濃 度）*在動力拟滴定ϋ計IS器上分光光度測定後水解受質 5分鐘·：圆示抑制尚综後*依抵' B i 〇 c h <? m， J · 5 5 , 1 9 5 5， ]7 0 - ] 7 1所述之方法測定：同樣地產生胰蛋白酵之抑制作 用，但使用受質S - 2 2 5 1 (丨卜D - V a卜L e u - L y s -對硭整笨K ) ，终谎度2 0 0及7 5 0 " Μ : 自下表顯見结果 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ♦訂· •線·
M J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) L01303 A6 B6 五、發明説明（16 ) 實例產S . 8 9 13a 14i 17b Ki (ηΜ)凝血酶 8.55 135 20.8 25 20.7 Ki (ηΜ)胰蛋白酶 20075 168700 29200 38000 6300 q 2350 1250 1400 1520 304 實例產品 . 17c 17f 17i 18f Ki (ηΜ)凝血酶 58 41.3 26.1 16 Ki (ηΜ)胰蛋白酶 10000 18300 14800 18850 q * 172 455 565 1180 , 式I之呱毒性低，因此，寅例S , 1 3 a , 1 4 i及1 8 f ，當 靜脈注射時，在老鼠L P 5 0為3 0 - 5 0毫克/公斤。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •策. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如前述，含有式I之胍，其媒合物或玆之藥物同樣是本 發明之目的，製造此種藥劑之方法亦是，此法包含將一種 或多種該化合物，Μ及需要時，一種或多種其他具趑療價 值受質攜入一種植物佺藥物劑型内c薛物可羥膜道投薛’ 例如圼锭劑，塗衣锭劑，榷衣九，硬、软明P P本’溶液 ，乳劑或懸浮劑形式，或直腸投蕖，例如，圼诠萷或喷fi 劏之形式。然而，亦可由腸道外投镇，例如，呈注射形式 為製造挖割，塗衣錠·，榷衣技及硬踩本’活性成份可與 睽链惰性，無儉或有機陚形劑混合：可用乳榷，玉米鳄粉 或其ί;ί生物，滑石，硬脂的或其IS ，例如’作锭瓿，迖衣 锭，權右锭及硬膠束之此種陚形劑。供钦Ρ本罔之违當拭 形SU為沉如，詰笫油，石擷，脂肪，半固鹘及西體多醇； Κ捭活性成份之性質而定，但是，在玖膠束狀況中通—常势
M J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -訂· .線- 01303 A6 B6 五、發明説明（Π ) 須賦形劑。製造溶液及糖漿之適當賦形劑為洌如，水，多' 醇，蔗糖，鈍性糖及葡萄糖，注射涪液用之適當賦形劑為 例如|水*醇•多醇，甘油及蔬菜油，適作栓劑之賦形劑 為天然或硬化油，擷，脂質，半液體或液 多醇醫藥製 劑亦可含保存劑|助溶劑•安定劑，濕潤劏，乳化劑，甜 味劑，染色劑，矯味劑，改變滲透壓之II類，媛衝劏，包 衣劑或抗氧化劑。 為控制或防止上述疾病，活性物質之劑量可在寬限内改 變，且當然，適於各特定病況之個別需求：通常*在口服 或直腸投藥之狀況中，.每天約0 . 1至2 0毫克/公斤之劑蠆 ，以約0 . 5至4毫克/公斤較佳，應適供成人用，唯顯示 需要時，上述上限亦可超過。 • 富例1 a) 加6 6 , 6公克二碳酸二-第三-丁基龉2 0 0奄升二噁烷 .溶液至3 0公克3 -吡啶甲基胺3 0 0毫升二噁烷之溶液内Μ使 溫度不超過25 X?。反應混合物在室溫榭拌3小時，蒸發。 在矽膠上用乙酸乙龅過滹後，得到5 5 . 5公克3 -第三-丁氧 基羰基-吡啶甲基胺。 b ) 4 5 . 4公克3 -第三-丁氧基羰基-吡啶甲基胺溶於2 2 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ................................f ............ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •線 毫升甲醇，用4 . 6公克踟-鋁（5 % )在6 0 ;C ，1 0 0巴或氫 下行觸酶性氫化+:·過滹__蒸發溶劑後*得到46公克 「a c - 3 -第三-丁氧基羰基胺乙基六氫吡啶： c ) 3 8 . 8公克b )產物溶於（J 0 0奄升D M F中，用7 4 . 5奄升三 乙胺處理。加2 6 . 5公克甲胖磺酸後反應混合物投拌1 5分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X297公釐) ^01303 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18 ) 接著過滤。蒸發母液，殘餘物溶於水中，用乙酸乙g旨萃取-。蒸發水相，產物與乙_ *甲笨及二氯己烷共沸蒸發。殘 餘物懸散於***中•過滹。得到4 4 . 0公克半硫酸r a c - 3 -第 三-丁氧基羰基胺甲基-1 -胖基六氫吡‘詣， ' MS：257 (M" + l), 20 1, 1 57, 1 26, 96 〇 d) 27 . 8公克c )產物溶於70毫升二氯甲烷中，在0 1C用 70毫升三氟醋酸處理1小時。蒸發反應物，產物與甲笨及 乙酵共沸蒸發。得到2 7 . 6公克硫酸r a c - 3 -胺甲基-1 -胖基 六氫吡啶 g旨，M S : 1 5 6 ( Μ + ) 1 2 6 ( Μ + - C Η 2 N Η 2 )，6 9 , 4 5 .复12- 5 . 3公克3 -羥甲基吡啶於1 0 0毫升D M F中之涪液用1 9毫 升三乙胺處理。加6 . 8公克甲胖磺，反應混合物揹拌1 5小 時。過滹懋浮液，用***清洗沉澱物 > 乾燥。得到1 0 . 3公 克半硫酸r a c - 3 -羥甲基-1 -胖基六氫吡啶g§， M S ： 1 5 8 ( Μ = 1 ) , 1 4 3, 1 1 6, 1 02； m . ρ . 1 0 0 cC = 啻例3 a ) 加2 11 . 2公克二碳酸二-第三-丁基酯5 0 0毫升二噁 烷溶液至9 2 . 9公克r a c - 3 -羥甲莪六氫吡啶1毫升二噁烷之 濬液内Μ使溫度不超過2 !TC。反應混合物在室搵报拌1 5小 時，蒸發。得到rac-3 -第三-丁氧基羰基-3-羥甲基六氫 吡啶，m . ρ . 7 8 °(?。 b ) 1 0 0毫克a )產物4 0 0 0毫升二氯甲垸溶液用5 6 . 2窀升吡 啶處理，冷卻至0 t：。一滴滴加58.3毫升丁隨氛K使溫度 不超過1 0 r。反應混合物在室溫援拌1 5小時。過滹懸浮液 M J -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) ，蒸發濾液*用乙溶解殘餘物。有機相用1 0 % C u S 0 4溶液 清洗，乾燥，蒸發。殘餘物通過矽膠過濾，用己烷/酸乙 龉溶離（8 : 2 )。得到11 9 . 7公克r a C - 3 - ( 丁氧基甲基） -1 -六氫吡啶梭酸第三丁基酯。 ' c ) 11 6 . 6公克b )產物於2公升0 . 1 Μ氯化納溶液及8 0毫升 磷酸納緩衝液中，出7 . 0乳化。用1 . 0丨彳氫氧化納調整pH至 7.0 ，加1 . 0 0公克產自螢光假單孢菌之脂蛋白脂酶 (L ί p a s e P - 3 0 , /U a n ) 1 0毫升0 . 1 Μ氯化納溶液開始反應： 藉加2 . 0氫氧化納溶液保持出7 . 0 ，同時报拌。1 4小時後 ，加5 0 0毫升二氯甲烷终止反應，反應混合物用二氯甲烷 萃取，有機相乾燥蒸發。在矽膠上層析殘餘物，用己烷/ 乙酸乙§旨溶離。得到3 (5. 6公克[S ] - 3 -羥基甲基-1 -六氫吡 啶羧酸第三丁 基酯：m . ρ . 8 0 - 9 0 °C，[ a ] 32 : s = + 5 3 . 5 ° ( c = 1 . 0 , E10 Η ) d) 6 5 . 7公克來自c )之餾份，在1 . 1 5公升0 . 1 M氯化納溶液 及4 5毫升0 . 1 Μ磷酸納媛衝液（pH 7 . 0 )中乳化，並用 0 . 5 0公克脂酶P - 3 0，在5毫升0 . 1 Μ氣化钠涫液中處理：加 2 . 0丨彳氬氧化納，同時拟拌，出雄持在7 . 0 。4 0小時後，加 400毫升二氯甲烷终止反應，用二氮甲烷萃取反應混合物 ，反應混合物用二氯平烷萃取，乾烽有機相並蒸發殘餘 物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯層析，得到49 . 5公克 [R ] - 3 - ( 丁館氧签甲基）-1 -六氫吡啶羧酸第三-丁詣。 此溶於2 5 0毫升乙醇中，用8 8毫升2 Ν氫氧化納溶液處理> 报拌過夜然後蒸發。殘餘物溶於200毫升二氛甲烷中，用 HJ -21 - 本紙張尺尺適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) .............................A :·!·; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線」 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明說明（20 ) 水清洗'水相用二氯甲烷萃取，乾燥有機相，濃縮：矽膠' 上用己烷/乙酸乙酯層析，得到3 3 . 7公克U ] - 3 -羥基甲基 -1 -六氫吡啶羧酸第三-丁基酯，[« ]^05 = -6〇.7° ( c = 1 . 0 , E 10 Η ) 〇 ' e ) 得自d )之產物5 . 0克於2 0毫升二氛甲烷之溶液冷卻至 0 °C，用15毫升三氟乙酸處理。2小時後，蒸發反應混合 物，殘餘物溶於水中，用重碳酸納處理成pH 7 . 5 。蒸發水 相，晶體質塊懸散於100毫升二氯甲烷/乙醇（9 : 1 )中。 濾除鹽，蒸發滹液。殘餘物溶於3 0毫升D Μ卩中，用9 . 7毫 升三乙胺處理。加3 . 5 .公克甲胖磺酸後，报拌反應混合物 15小時。滹除沈#3物，蒸發溶劑。由逆相層析，在矽烷化 矽膠R Ρ - 1 8上用水作純化。得到2 . 6公克半硫酸（R ) - 3 -羥 甲基-卜胖基六氫吡啶。FAB-MS:158(M + 1)。 奮例4 類Μ實例3 e )，自[S ] - 3 -羥甲基-1 -六氫吡啶梭酸第三 -丁基詣製造半硫酸（S ) - 3 -羥甲基-：1 -胖基六氫吡啶， F A B - M S : 1 5 8 ( Μ + 1)。 事例5 Ν - ( 2 -萘基磺醯基）-D -色胺酸1 . 5公克於3 0毫升D M F 之溶液用1 . 5毫升乙基嗎啡咐處理。添加0 . 7公克硫化 r a c - 3 -胺甲基-1 -胖基六氫吡啶（實例1 )及1 , 7公克六 氟磷酸笨駢***-1 -氧基-參（二-甲胺基）辚後，反應 混合物报拌15小時。蒸發溶劑，殘餘物溶於50毫升水中， 用100毫升乙酸乙§旨萃取：乙酸乙詣相用水清洗，乾燥， MJ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) .............................A ::'…：… (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· Λ •線〕
^0130^ 經濟部中央標準局負工消费合作社印M A6 ___B6 _ 五、發明説明（) 蒸發。粗物質在R P - 1 8柱上，用水/乙腈'(0 - 3 0 % )純化' 。得到0 . 8公克贰硫化（R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶 基甲基]-ex ( 2 -萘基磺醯胺基）吲啤-3 -丙醯胺， F A B - M S : 5 3 3 ( M + Η ) +。 ' 審例 a) ( S ) - 3 -羥甲基-1 -六氫吡啶羧酸第三-丁基酯5 . 0公 克（實例3 c )在1 0 0毫升吡啶中之溶液用5 . 4公克對-氯 磺豳氯。反應混合物搅拌15小時，蒸發，溶於200毫升乙 酸乙酯中，用水及10% CuS04水溶液清洗。乾燥有機相並 蒸發。濾除殘餘物，用己烷/乙酸乙酷（8/2)溶離。得到 6 . 5公克（S ) - 3 -(對-氯笨基磺豳氧甲基）-1 -六氫吡啶 羧酸第三丁醋。 b) a )產物在5 0毫升D M F中之溶液用3 . 2 5公克疊氮钠處理 。反應混合物在5 0 °C报拌1 5小時，蒸發。殘餘物溶於水及 .***中，用水清洗。相乾燥反蒸發。得到4 . 0公克 (S :) - 3 -疊氮基-甲基-1 -六氫吡啶羧S.I第三-丁基詣： c ) b 1產物在1 0 0毫升乙醇中之溶液，在0 . 6公克氧化铂 存在，1巴之氫下，氫化。然後，在矽膠上過濾反應混合 物，用甲醇溶雛。得到3 · 4 4公克（R ) - 3 -胺甲基-1 -六氫吡 啶梭酸第三丁 基詣，[« 1 32655 =+ 2 3.0 ° ( c = 0 , 4， EtOH ) -· d) 利用相同方法，自（R ) - 3 -羥甲基-1 -六氫吡啶羧酸詣 得到（S ) - 3 -胺甲基-1 -六氫吡啶梭酸第三丁銪，[a 1 25 = -17.73 ( c = 0 . (3 ，E 10 Η )。 .............................A.............. (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .裝；_ •打·
A MJ -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公嫠） ^01303 ^01303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明（2?) e) 1.5公克N-(2-萘基磺醯基）-D-色胺酸於50毫升 D M F中之溶液用0 . 8毫升乙基二異丙胺處理。加1 . 0公克 d )之產物及六氟瞵酸1 . 7公克笨駢***-1 -氧基-參（二 甲基胺基）璘後，反應混合物撹拌15小時。蒸發溶劑•殘 餘物溶於水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙龅相用水清洗， 乾燥及蒸發。在矽膠上用乙酸乙諶層析得到2 . 3公克 (R)[(S)-l-(第三丁氧羰基）-3-六氫吡啶基甲基]-α-萘基磺胺基吲哚-3-丙釀胺。 f ) e )產物在1 0毫升二氯甲烷中之涪液，在0 °C，用3毫 升三氟酸處理。反應混合物在0 t樹拌1小時，蒸發，殘 餘物與氯化乙烯共沸。殘餘物溶於水及乙酸乙龉中，用 1 0 %碳酸納調整垄出9 ，萃取。乾烽有機相，蒸發。得到 2 . 5公（R ) - α -萘基磺館胺基-N - : ( S ) - 3 -六氫吡啶基甲基 ]-吲哚-3 -丙館胺。 g) 來自f ')之產物於5 0毫升D M F之溶液用1 . 7毫升三乙胺 處理。加0 . 7公克甲胖磺酸後，反應混合物报拌1 5小時。 蒸發溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酿及甲醇中。有機相用水清 洗，乾烽及蒸發。產物於R Ρ - 1 8柱上用水/乙腈纯化得到 1 . 8 5公克it硫化（R ) - Ν - ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫卩tt 11定基甲基 ]-α - ( 2 -萘基磺飽胺基）-吲- 3 -丙龜胺，F A B - M S : 5 3 3 ( Μ + Η ) + : 1富例？ a) 1 . 0公克N - 2 -萘基磺藤基-(D )-色胺酸於2 0毫升D MF 中之溶液用0 . 5毫升乙基二異丙胺處理。添加0 . 6公克 M J - 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210 X 297公釐) ................................................故..............................訂......^........:·>......線* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 t〇13〇^ A6 _ B6 五、發明説明（23) (S ) - 3 -羥甲基-：1 -六氫吡啶羧酸第三丁酯 '(賁例3 c )及 1 . 1公克六氟磷酸笨駢***-1 -基氧基-參（二甲基胺基 )辚。蒸發溶劑，殘餘物溶於水中，用乙酸乙酯萃取。用 ·* I 水清洗乙酸乙酯相，乾烽，蒸發。在矽膠上用乙豳乙_層 析，得到1 . 0公克N - ( 2 -蔡基磺酿基> -D -色胺酸 (S :) - ：1 -第三丁氧羧基-3 -六氫吡啶基甲基詣。 b) a)之產物在10毫升乙睛中之溶液用對-甲笨磺酸處理 。反應混合物搜拌1 5小時。蒸發後，殘餘物溶於乙酸乙詣 中，用飽和重碳酸納清洗。乾燥有機相，蒸發。在R P柱上 ，用水/乙腈純化，得到0 . 4 7公克N - ( 2 -萘基磺豳基） -D -色胲酸（S ) - 3 -六氫吡啶基甲基詣。 c ) b)之產物在20毫升DMF中之溶液用0.4毫升三乙胺處 理，加0 . 2公克甲胖磺酸後，反應混合物搅拌1 5小時。蒸 發DHF ，殘餘物溶於乙酸乙§旨中•用水清洗。乾燥有機相 ，蒸發。在R P柱上用水/乙腈純化，得到贰硫N - ( 2 -萘基 磺醅基）-D -色胺酸（S )-〗胂基-3 -六氫吡啶基甲基菡， F A B - M S : Γ) 3 4 ( Μ + 1 )。 m 8 a) 1 0 . 7公克（R > - 4 -羥申基-2 , 2 -二甲基-3 -噁唑烷羧酸 第三丁 詣（J · 0 r g , C h e m . 5 2 , 1 9 8 7 , 2 3 6 1 - 6 4 )於 1 0 7 毫 升吡啶之溶液用9 . 7公克對-甲笨磺隨氣處埋：反應混合 物报拌17小時*然後溶於乙酸乙讁中，用水洗。乾堞及蒸 發後，殘餘物在矽膠上用己烷/乙酸乙酯（3 : 1 )純化。得 到1 5 . 1公克（S ) - 2 , 2 -二甲基-4 -(對-甲笨基磺醯氧基甲基 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· •線· H J -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ^0l3Ccj A6 __ B6 五、發明説明（24 ) )-3 -噁唑烷羧酸第三-丁 g旨： b) 4.6公克2-吲哚嗣加至0 , 82公克氫化納50毫升DMF中 之溶液，混合物搜拌9 0分鐘。然後，加人自a )之6 . 6公克 產物於6 0毫升D M F之溶液，反應混合物在5 0 f搅拌' 隔夜。 蒸除溶劑後，殘餘物溶於乙酸乙酯中|用水洗。乾堞，蒸 發溶劑後，在矽膠上用乙酸乙g§ /己烷（1 : 4)純化殘餘物 。得到2 . 5公克（R) - 2 , 2 -二甲基-4 - ( 2 -氧基-1 -吲哚烷基 甲基）-3 -噁唑烷羧酸第三丁基詣。 c ) 2 . 5公克來自b )之產物於3 0毫升甲酵之溶液用3 6毫升 2 N氫氯酸處理。蒸發溶劑後，殘餘物與甲笨共沸：所得之 卜[(R ) - 2 -胺基-3 -羥丙基]-2 -吲哚烷詷1 . 5 6公克溶於2 當量1 H氬氧化納溶液中。加0 . 8公克重碳酸納於8 . 1毫升 水之溶液至其中，接著加1 . 46公克2-萘基磺釀氯於28毫升 二噁烷之溶液，混合物撥拌隔夜。反應琨合物倒至200毫 升5 %硫酸氫鉀/ 1 0 %硫酸鉀水溶液内，用乙酸乙詣萃取 。用水清洗有機相後，乾燥，蒸除溶劑：殘餘物在二氧化 矽膠上用二氯甲烷/甲醇（9 8 / 2 )純化：得到1 . 9公克 N - [( R ) - 2 -羥基-1 - ( 2 -氧基-1 -吲呜烷基甲基）乙趑 ]-2 -萘基磺醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 線* d) 1 . 82公克c >產物於70毫升丙銅中之溶液在0 :C用 1 7 . 4毫升鍾斯（J ο n e s )試劑處理，混合物报拌4小時：反 應混合物倒至冰上，用乙酸乙諸萃取。用水清洗有槠相後 ，乾堞，蒸發，產物在矽膠上用二氯甲烷/甲酵Π9:1)及 1 %韶S}萃取。得到1 . 5公克t卜（2 -萘基磺醯基） ΗJ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A6 __ B6 五、發明説明（25 ) -3 - ( 2 , 3 -二氧基-1 -蚓哚烷基）-D -胺基丙酸。 e ) 類似實例5 ，自產物d )得到（R ) - N - [ ( R S > - 1 -胖基-3 - 六氫吡啶基甲基]1 - ( 2 -萘基磺醯基-2 , 3 -二氧基-1 -吲 11朵垸丙藤胺醋酸（差向異構體1 : 1 )， ' F AB-MS : 67 1 (M + Η 广。 窨例9 a) 2 0公克2 -萘基磺醯氯於1 5 0毫升乙謎中，加至7 . 3公 克（R )-笨基胺基甲酸於1 2 0毫升1 N氫氧化納溶液中之溶液 。反應混合物}«拌1 5小時，倒出。分離水相，用乙誔清洗 ，用H C 1酸化之pH 3 ，用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相並蒸 發。分離的晶體懸散在乙_中，滹除。得到1 4 . 4公克 N-(2-萘基磺醯基）-3-笨基-D-胺基丙酸，m.p. 14ITC 〇 b) 利用同法製備下列Η -磺化胺基酸： Ν 2 -萘基磧釀基）-3 -(對-氯苯基-D -胺基丙酸 ，m . ρ . 15 4 °C N - ( 2 -蔡基横藤基> -3 ~ (對-Μ基笨基）-D -胺基丙 酸，m . p . 1 各 2 f N - ( 2 -萘基磺睦基）-3 -(對-硝基笨基）-D -胺基丙 酸，m . p . 2 1 8 i〇 1'丨-(2 -蔡基横酶基）-3 -节基-D -胺基丙酸，ia. ρ . 1 3 8 °C N-(2-萘基磺豳基）-D-色胺酸，m.p. 167°C N - ( 2 -聯笨基磺豳基）-D -色胺酸，m . ρ . 2 2 7 - 2 3 (TC ..............................f ............. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) •裝· •訂· 線’ MJ -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印敗 A6 ___B6 五、發明説明（26 ) N-(2-蒽基磺豳基）-D-色胺酸，ip. 210¾ N-(4-硝基苯基磺豳基）-D-色胺酸，MS:M*389 N - ( 2 -硝基笨基磺藤基）-D -色胺酸，m . p . 7 0 - 8 (TC N-(3-硝基笨基磺藤基）-D-色胺酸，m.p. 80-84C N-(4-苄氧基笨基磺藤基）-D-色胺酸，m.p. 193€ H-(3,4-二甲氧基笨基磺豳基）-D-色胺酸，m.p. 182-184 ^ Ν-(2,3,6-三甲基-4-甲氧基笨基磺醯基）-D-色胺酸 -MS ： MM16 N - ( 2 , 4 , 6 -三異丙基.笨基磺醅基）-D -色胺酸，M S : Μ " 4 7 0 .Ν - ( 2 -萘.基磺經基）-5 -甲基色胺酸，m . ρ . 1 9 2 :C (R卜2 - ( 2 -萘基磺豳基）-1，2 , 3 , 4 -四氫異喹咐羧酸， in/e 322, 1 9 1, 1 76, 1 50, 1 27 。 c ) 實例5 ，自a )產物得到（R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -吡啶 基甲基]-« - ( 2 -蔡基磺隨胺基 > 氫月桂醯胺二亞硫莳（差 向異構體 1 ·· 1 ) ，F A B - M S : 4 9 4 ( M + Η ) + 。 〆--------- a) 1 . 1公克氫化納懸浮劑（6 0汾）分散在5 0毫升D M F中 。加人5 . 2 3公克4 -甲基-3 Η - 1 , 4 -笨駢二氮雜箪 -2 , 5 (1 Η , 4 Η )-二詷•使溫度不超過3 5 T?，混合物在室溫拟 拌9 0分鐘。接著，加5 . 3公克（S ) - 2 , 2 -二甲基-4 -(對-甲 苯基磺鹺氧基甲基）-3 -噁唑烷羧酸第三丁基喆（實例6 a ) 於5 0毫升D MF之溶液|混合物在5 0 :C拟拌隔夜=Μ發反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .打· •線. MJ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ^0130^ A6 B6 五、發明説明（27 ) 混合物•殘餘物溶於乙酸乙g旨中，用水清洗，乾燥。蒸發 溶劑後，殘餘物在矽膠上用乙酸乙gg /己烷（1 : 1 )層析。 得到1.85公克（R)-(2,3,4,5-四氫-4-甲基-2,5-二氧基 -1H-1,4-笨駢二氮雜箪-1-基甲基）-2,2-二甲基-3-噁 唑烷羧酸第三丁酯。 b) a )之產物於3 7毫升甲醇之溶液用2 3毫升2 N氫氯酸處理 。隔夜搜拌後，蒸發反瞜混合物：_ 1 . 37公克所得之 l-[(R)-2-胺基-3-氫丙基}-3,4-二氫-4-甲基 -2 Η - 1 , 4 -笨駢二氮雑箪-2 , 5 - ( 1 Η )-二酮溶於1 5毫升吡啶内 ，用2 . 0 8公克2 -蔡基磺醯氯處理。3小時後，反應混合物 倒至2 Ν氫氯酸內，用乙酸乙酯萃取。萃出物用水清洗，蒸 發溶劑。在矽膠上用二氯甲烷/甲醇（9 7 , 3 )純化。分離出 0.5公克^[(!〇-1-羥甲基-2-(2,3,4,5-四氫-4-甲基 -2,5-二氧基-1Η-1，4 -笨駢二氮雜箪-1-基甲基）乙基] -2 _蔡基礦飽胺。 c ) 0 . 4公克b )產物在1 2毫升丙酮内之溶液，在0 毫升鍾斯（J ο n e s )試劑處理。在室溫3小時後，反 物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取：用水清洗並乾燥， :C用3 應混合 於蒸發 後，得到0 . 4公克Η - ( 2 -萘基磺豳基）-3 - ( 2 ,3 , 4 , 5 -四氫 -4-甲基-2，5_二氧基-苯餅二氮雜草_1_基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - D _胺基丙酸。 d) 類似賁例5 ，自產物c )得到（R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 - 吡啶基甲基]-1 , 2 , 3 , 4 -四氫-2 -甲基-α - ( 2 -萘基磺_胺 基> -1 , 4 -二氧基-5 Η - 2 , 5 -苯駢二氮雜箪-5 -丙藤胺（差 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 向異構體 1 : 1)，F A B - M S : 6 0 6 ( M + Η ) + 。 富例1 1 a) 1 . 2 5公克6 -乙醯氧基萘基-2 -磺醯氯（蒙拿許 (Μ ο n a t s h ) 4 9，1 9 2 8，9 6 >於4 . 4毫升丙銅之溶液一滴滴 加至0 . 9公克D -色胺酸在4 . 8毫升1 N N a Ο Η及4 . 8毫升丙 銅内之溶液，加1 N N a Ο Η雄持pH為9 。然後蒸發丙栗I，所 得懸浮液用1 N H C 1酸化，用乙酸乙酯萃取。產物在矽膠上 用乙酸乙諶/丙爾（1 : 1 )萃取。主要之餾份瑢於8 . 8毫升 0 . 5 N N a Ο Η之甲醇溶液内，撥拌1 7小時。蒸發溶液，用水 及1 N H C 1處理，用乙酸.乙酯萃取。在矽膠上用乙酸乙gg / 丙萌（3 : 2 )純化。得到0 . 5 4公克N - ( 6 -羥基-2 -萘基磺醯 基）-D -色胺酸，M S : Μ * 410 , m / e 2 0 7，1 3 0 : ' b) 類似實例五，自a )產物獲得（R ) - Η - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氬吡啶基甲基]-α - ( 6 -羥基-2 -萘基磺鹺胺基）D?丨吨 .-3 -丙醯胺二亞硫酸（差向異構體1 : 1 )，F A B - M S : 5 4 9 ( Μ + Η ) + 。 m 類Μ實例5及9製得下列化合物： a) ( R ) - Η - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-對-氣-α-(2 -萘基磺豳胺基）氫月桂醯胺二亞硫酸（差向異構體 1 ： 1 ) > F A Β - Η S ： 5 1 2 ( Η + Η ) ^ b) (1?)-丨彳-[(!^)-1-胖基-3-六氫吡啶基甲基：-對-氟- ct - ( 2 -萘基磺釀胺基）氫月桂館胺二亞硫酸（差向異構體 1 : 1 ) ，FAB-MS : 528 ( M + H )…： MJ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) .............................：·Λ.............¾..............................打……...........:-……線 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^0130^ ^ A6_____ B6_ 五、發明説明（29 ) c ) ( R ) - Μ - [( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-對-氮基 ι-(2-萘基磺酶胺基）氫月桂飽胺二亞硫酸（差向異構 體 1:1 ) ，FAB-MS:519(M+H)+ 〇 d ) ( R ) - N - [ ( R S ) - ：!-胂基-3 -六氫吡啶基甲基：-α' - ( 2 -萘 基磺醯胺基）-對-硝蕋氫月桂藤胺二亞硫酸（差向異構 體 1 : 1 ) ，FAB-MS ： 5 3 9 ( I.U Η ” e ) ( R )-對-胺基-N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氮吡啶基甲基 ]1 - (2-萘基磺隨胺基）氫月桂豳胺二亞硫酸（差向異構 體 1 :1 ) ，FAB-MS ： 5 0 9 ( M + Η ” 。 f ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-3 -(對- 羥笨基）-2-(2-萘基磺隨胺基）丙豳胺二亞硫酸（差向異 構體 1 : 1 ) ，F A B - M S : 5 1 0 ( M + H ) + ° 啻例1 3 類似實例5及9製得下列化合物： a ) (R)-N-L(RS)-1-胖基-3·六氫咐唯基甲基」- -蔡 基磺藤胺基-那-硝基氫月桂醯胺二亞硫酸（差向異構體 1 : 1) - F A B - M S : 5 3 9 ( M + Η )十，： b ) ( R ) - N - L ( R S ) _ 1 -胖基-3 _六氫吼卩定基甲基」-α - ( 2 -蔡 基磺藤胺基）環己烷丙豳胺二亞硫酸（差向異構體1 : 1 )， FAB-HS ： 500 (M + H)+ 。 c ) ( R ) - H - L ( R S .) - 1 -胖基-3 -六 Μ 卩tt π定基甲基 _ _ 2 - ( 2 -蔡 基磺豳胺基）-4 -笨基丁飽胺二亞硫酸（差向異構體〗：1 )， FAB-MS ： 50 8 (J + Η ) ♦。 d ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α - ( 2 -萘 MJ -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X297公釐) .............................A ί….：. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. *訂- .線· -01303 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) 基磺藤胺基）環己基丁酿胺二亞硫酸（差向'異構體1 : 1)， FAB-MS ： 514 ( M + Η 广。 e ) ( R ) - H - !: ( R S ) - ：l -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-2 - ( 2 -萘 基磺醯胺基）-卜萘基丙S替胺二亞硫酸，F A B - M S : '5 8 6 ( Μ + Η ) +。 f ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-2 - ( 2 -萘 基磺臨胺基）-2 -萘基丙隨胺二亞硫酸（差向異構體1 : 1 )， FAB-MS ： 5 4 4 ( M + Η ) * 。 g) («尺，25,431?及/或$,831?及或$)(101-[(1^)-卜胖 基-3 -六氫吡啶基甲•基]十氫-α - ( 2 -萘基碩豳胺基 )-2 -萘基丙館胺二亞硫酸（非對映異構體之混合物）· FAB-MS ： 5 5 4 ( Μ + Η 广。 h ) (R ) - N - [ ( R S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-c< - ( 2 -萘 基磺醯胺基）-4 -眯唑基丙藤胺二亞硫酸（差向異構體 1 ： 1 ) · F A B - M S ： 4 δ 4 ( Η + Η ) * 〇 Π ( R ) - Ν - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基：-cx - ( 2 -萘 基磺藤胺基）-2 -噻嗯基丙葩胺二亞疏酸（差向異構體 1 ： 1 ) > F A B - M S ： 5 0 0 ( Μ + Η ) *(.實例1 4 ^ -一,.-〆 類似實例5及9製得下列化合物： a ) ( R .) - N - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-« - ( 3 -甲 基-8 -喹啉磺釀胺基.）吲啤、-3 -丙適胺二亞硫酸（差向異 構體 1 : 1 )，F A Β - M S : 5 4 8 ( Μ + 丨丨）* 。 b ) (R)-N-[(RS)-1-胂基-3-六氫吡啶基甲基 MJ - 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ............................A.............. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .汶· •訂· .綵* 3 ^11 ο 3 ο
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) -[(R S ) - 3 -甲基-1 , 2 , 3 , 4 -四氫-8 -喹咐磺越胺基）吲D朵 -3 -丙鹺胺二亞硫酸（差向異構_ 1 : 1 )，F A B - M S : 5 5 2 ( Μ + Η ) + 。 c ) ( R ) - N - [ ( R S ) - ：l -胖基-3 -六氫吡啶基甲·基]-α - ( 4 -笨 基磺酶胺基）吲呤-3 -丙礎胺氯化氫（差向異構體1 : 1 ) FAB-HS ： 5 5 9 U,i + Η 厂 d ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α - ( 2 - Η 基磺藤胺基）吲哚-3 -丙隨胺氯化氫（差向異構體1 : 1 > -FAB-MS ： 583 (M + H)+ ° e ) ( R ) - N - [ ( R S ) - ：l -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-« -[5 - Π -甲基-5 -三氟甲基吡唑-3 -基）-2 -噻嗯基磺豳 胺基]吲哚-3-丙_胺二亞硫酸（差向異構體1: υ， FAB-MS ： 6 3 7 ( Μ + Η ) * 。 f ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-cx -(對- 鹅笨磺藤胺基）吲哚-3 -丙_胺氯化氫（差向異構體 1 : 1 )，F A B - M S : 6 0 9 ( Μ + Η ) + - g ) ( R ) - l i - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基：-ot -(鄹- 換笨磺藤胺基）吲哚-3-丙豳胺氯化氫（差向異構體 1：1) * FAB-MS： 608(M + H)* h ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(對- 硝基苯磺藤胺基）吲跺-3 -丙醯胺氯化氫（差向異構體 1 : 1 )，F A Β - M S : 5 2 8 ( Μ + Η ).: i ) ( R ) - N - [ ( R S ) - ：l -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(鄰- 硝基笨磺鹺胺基）吲哚-3-丙飽胺氯化氫（差向異椅體 MJ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) .............................r ^ V..............装..............................打……《....................線> (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) ^01303 ^01303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（公） 1 ： 1 ) - > A Β - M S ： 5 2 8 ( Μ + Η ) * 〇 j ) ( R ) - Ν - [ ( R S ) - ；l -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(間- 硝基笨磺趣胺基）吲哚-3 -丙藤胺氯化氫（差向異構體 1 : 1 )，F A B - M S : 5 2 8 ( M + Η ” 。 k ) ( R ) - N - [ U S ) - ；l -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(對- 苄氧基笨磺藤胺基）吲呤-3 -丙藤胺氯化氫（差向異構體 1 ： 1 ) * F ή Β - M S ： 5 8 9 ( Μ + Η )。 1 ) (R ) - Ν - [ ( R S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基：-cx -(3 , 4 -二甲氧基笨磺豳胺基）吲哚-3 -丙豳胺氯化氫（ 差向異構體 1 : 1)，F A B - M S : 5 4 3 ( M + Η ) + 。 m ) ( R ) - N - [ ( R S ) - ；l -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α - ( 4 -甲 氧基-2 , 3 , (3 -三甲基笨磺酿胺基）吲哚-3 -丙酿胺氮化氫 (差向異構體 1 : 1)，F A B - MS : 5 5 5 ( M + Η ) * 。 η ) (R)-N_L(RS)-1-胖基-3_六氫耻唯基甲基」 .-(2 , 4，6 -三異丙基笨磺醯胺基）吲啐-3 -丙豳胺氯化氫（ 差向異構體 1 : 1 )，F A B -丨.1 S : 6 0 9 ( M + Η ) * 。 管例1 5 類Μ實例5及9製得下列化合物： a) ( R S ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-5 -甲基 -α - (2 -萘基磺蹈胺基）吲哚-3 -丙馘胺二亞硫酸， F A Β - H S ： 5 4 7 ( Η + Η ) ^ b) ( R S ) - !'丨-[(R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲S : - 5 -氟-ct - ( 2 -萘基磺豳胺基）吲哚-3 -丙臨胺二亞硫酸， FAB-MS ： 5 5 1 (' M + Η ) + .' HJ -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) .............................·:>.............裝..............................訂......《...........·♦.......線’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明（33) c ) 3 -_ [ ( R ) - 2 - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基胺甲醯' 基]-2 - ( 2 -萘基磺_胺基）乙基]吲哚-1 -醋酸二亞硫酸 (差向異構體 1:1 ) ， FAB-MS: 591(M+H>+ 。 窗例1 6 ' 分別類Μ實例6 ，製得下列實例7 : a ) ( R ) - N - [ ( R卜：1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲S : - α - ( 2 -萘 基磺醯胺基）吲跺-3 -丙睦胺二亞硫酸（差向異構體1 : 1 )，FAB-MS : 533 (Μ + Η ) + ，及分別為， b ) Μ - ( 2 -萘基磺藤基）-D -色胺酸（R ) - 1 -胖基-3 -六氫 吡啶基甲基酯對-甲笨碌酸（1 : 1) ，F A Β - M S : 5 3 4 ( Μ + Η ) + Ο 窗例1 7 類似實例6及7 ，製得下列化合物： a ) U ) - Η ~ [ (!〇 - 1 -眯基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(對-.換笨磺酿胺基）吲- 3 -丙藤胺對-甲笨磺酸（差向異構 體 1 : 1 )，F A B - M S : 6 0 9 ( M + Η ) * 。 b ) (R)-N-[(S)-1-胖基-3-六氫吡啶基甲基]-α-(對- 碘苯磺藤胺基）吲啐-3 -丙藤胺對-甲笨磺酸（差向異構 !1 1 ： 1 ) * F A Β - Η S ： 6 0 9 ( Η + Η ) ^ c ) Ν -(對··換笨基碩.豳基）_ D -色胺SS ( R ) _ 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基諾對-甲笨磺酸（1 : 1 )，卩A Β - Μ S : δ 0 9 (!,U Η ).。 d) Η -(對-賭笨基磺豳基）-D -色胺酸（S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基甲基詣對-甲笨磺酸（1 : 1 ) ，F A B - M S : Η J -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) ............................____^........ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. •線* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CJ, A6 ___ B6 五、發明説明（Μ ) 6 1 Ο ( Μ + Η ) + ° e ) (R)-N-[(R)-1_胖基-3_六氮ΡϋΒ定基甲基」-α-.(.對_ 睹笨磺醯胺基）-2 -萘基丙藤胺對-甲笨磺酸（差向異構 體 1 :1)，FAB-MS : 620(M + H)+。 ' f ) ( R ) - N - [ (S )』1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-«χ -(對- 碘笨磺豳胺基）-2 -萘基丙醯胺對-甲笨磺酸（差向異構 體 1 : 1 )，F A B - M S : (3 2 0 ( M + Η ) + 。 g ) Ν -(對-換笨基磺醃基）-3 - ( 2 -萘基）-D -胺基丙酸 (R ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基諶對-甲笨磺酸（1 : 1 )， FAB-MS ： 621(M+H广。 h) N-(對-換笨基碌酿基）_3-(2_蔡基）-D-胺基西酸 (S ) _ 1 _胖基-3 _六氫耻B定基甲基醋對-甲笨·確酸（1 : 1 )， FAB-MS ： 6 2 1 ( M + Η 广。 i) ( R ) - N - [ U ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-α -(對-.換笨磺醯胺基）-對-硝基氫月桂豳胺二亞硫酸（差向異 構體 1 : 1)，F A Β - M S : 6 1 5 ( Μ + Η ) * 。 j ) ( R ) - N - : ( S ) - 1 - _基-3 -六氫吡啶基甲基：-〇(.-(對-換笨磺豳胺基）-對-硝基氫月桂醯胺二亞硫酸（差向異 構體 1 : 1 )，F A B - M S : 6 1 5 ( M + Η ) + 。 k ) N-(對-換笨基磺_基）-3-(對-硝基笨基）-D-胺基丙酸< R ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基龅對-甲笨磺酸 (1:1) - F A B - M S ： 6 1 6 ( Η + !1)"， 1 ) Ν -(對-換笨基磺趣基）-3-(對-硝基笨基）-D -胺基丙酸（S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基g旨對-甲笨磺Si MJ -36- ...............................f …Γ:.: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _________ B6 五、發明説明（35 ) (1 ： 1 ) * F A B - M S ： 6 1 6 ( Μ + Η )".) 窖例1 8 類似賁例5 ，製得下列化合物： a) (R)-N-[ (R )-卜胖基-3-六氫吡啶基甲基]六氫-α .-(2 -萘基磺醯胺基 1-氧基-1Η -氮雜箪-1- 丁睦胺二亞 硫酸（差向異構體 1 : Γ)，F A B - M S : 5 4 3 ( M + Η ) + 。 b) l-[(R)-23-[(RS)-l-胖基-3-六氫吡啶基甲基胺甲睦 基]-3-(2-萘基磺醯胺基）丙基]-L-腩胺酸甲基詣（差向 異構 Μ 1 : 1 )，F A B - M S : 5 7 3 ( M + Η 广。 c ) 卜[(' R ) - 3 - [ ( R S ) - 1-胖基-3 -六氫吡啶基甲基胺甲釀 基]-3 - ( 2 -萘基磺釀胺基）丙基]-L -脯胺酸（差向異構體 1 : 1)，F A B - M S : 5 5 9 ( M + H )..) d) ( R ) - N - [ ( RS ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-3 , 4-二氫 -α_(2 -蔡基碌睦胺基）_yy_氧基異U奎咐丁藤ffe (差向異構體 1 : 1 )，F A B - M S : 5 7 7 ( M + Η ) * 。 e ) (: R S ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基2 - ( 2 - 萘基磺藤胺基）-3-(鄰-硝基笨甲醃基）丙舔胺二亞硫酸 ，FAB-MS ·· 567 ( Μ + Η )" f ) ( R ) - Ν - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]-3 -(鄰- 硝基笨甲醯基）-2 - ( 2 -萘基磺藤胺基）丙豳胺二亞硫酸（ 差向異構體 1 ·· Γ) ，F ί\ B - M S : 5 3 7 ( M + Η ) + 。 g) (R)-N-[(RS)-；l -胖基-3-六氫吡啶基甲基：-3 -都胺基 笨甲豳基-2 對-換笨基磺飽胺基）丙飽胺三氟乙酸（差 向異構體 1 : 1 )，F A B - M S : 6 1 3 M + Η ) *。 MJ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） .............................A .....……· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾. •線、 (〇13〇3 A6 B6 五、發明説明（36 ) 六氫吡啶基甲基]-3 -(鄰 胺乙酸 甲醯胺基笨甲醯基>-tx - (2 -萘基磺藤胺基）丙醛 差向異構體 1 : 1) ，F A Β - M S : 5 6 5 ( Μ + Η ) + 。 當例1 ?) a ) 加1 99公克碲酸氫2 -胺基甲基酯至1 6 4毫升 化納溶液中，溶液加熱至5 0 f，一滴滴加至（R S ) 甲基環氧乙烷於2 8 0毫升假醇之溶液内。5 0 t、， 另加2 8 0毫升7 0氫氧化納溶液，溶液投拌隔夜。 反應混合物倒至冰上，用甲笨萃取。用水清洗有 燥，蒸發。蒸趟後得到-2 6 . 8公克r a c - 2 -节氧基甲 • M S ： Η * - 9 1 = 1 1 6 (苄基 > b) 3 1 . 0公克二碳酸二-第三 之溶液加至2 6 . 8公克a )產物於 物报拌隔夜。蒸發溶劑及在矽 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 社 印 製 後得到1 5公克r a c - 2 -苄氧基甲 詣，M S : Μ + - 5 6 = 2 5 1 (異丁 c ) 1 5公克b )產物於3 0 0奄升 P d / C之存在下，於一般條件氫 到多量r a c - 2 -羥基甲基-4 -嗎 M S : Μ + 二 2 1 7 :， d) 8.8公克c)產物於44毫升 氮笨磺醯氯處理。拟拌5小時 物溶於乙酸乙詣中用1 0 %硫酸 後，蒸發溶液，殘餘物在矽膠 -丁基酯於 二噁烷之溶 膠上用乙酸 基嗎啡啉碳 烯）。 乙溥之溶液 化，過濾及 啡啉碳酸第 吡啶之溶液 後，反應混 詷溶液萃取 上用乙酸乙 287毫 液内， 乙醋/ 酸'•第 70%氫氧 -苄氧基 1小時後 然後，將 機相，乾 基嗎啡啉 升二噁烷 反應混合 己烷層析 三-丁基 ............................·. ·( .....*........ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. _ J· 在1 . 5 蒸發溶 三-丁 用9 , 4 合物蒸 。有機 諶/己 公克 液後 基詣 得 公克對-發，殘餘 相經乾燥 烷輕析後 線、
HJ 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（2]0x297公釐) 01303 01303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（37) 得到1 4 . 7公克r a c - 2 -對-氯笨基磺韹氧甲基-4 -嗎啡啉碳' 酸第三-丁基酯，MS : 392。 e ) 7 . 3公克蠱氮納加至1 4 . 7公克d )產物於9 1毫升D M F之 溶液。5 (TC挝拌2 4小時後，將反應混合物倒至冰上，用乙 謎萃取。用水清洗有槠相，乾燥，蒸發。得到rac-2-蠱氮 基甲基-4 -嗎啡咐碳酸第三-丁基銪8 . 1公克。 f ) δ . 1公克e )產物於9 2毫升乙醇之溶液在0 . δ公克氧化 鉑之存在下，於一般條件氫化4小時，分離r a c - 2 -胺基甲 基-4 -嗎啡啉碳酸第三-丁基雖，（M S : M + Η ) - 5 6 = 1 5 9 (異 丁烯）。 g ) 3 . 0公克N - ( 2 -萘基磺釀基）-D -色胺酸（：實例9 ) 在3 5毫升D M F中之涪液用1 . 2毫升4 -乙基-嗎啡咐與3 . 4 公克六氟瞵酸笨駢***-1 -氧基-參（二給基胺基）璘處 理。加2 . 0公克f )產物於2毫升D M F之溶液搜拌隔夜。然 .後，將蒸發溶劑，殘餘物乙酸乙薛萃取。用水清洗。乾墦 ，蒸發溶劑後，殘餘物在矽膠上用乙酸乙詣層析後得到 4.5公克（RS)-2-N-(2 -萘基磺藤基）-D-色胺基胺甚甲基 -4 -嗎啡啉碳酸第三-丁基龅，M S : ( M + Η ) - 5 (3 = 5 3 7 (異丁 烯）。 h ) 2公克g )產物於2 0毫升乙酸乙詣之溶液用2 0毫升4克 分子H C 1於乙酸乙詣之溶液處理。担拌後無發至乾：殘餘 物溶於2 0毫升DM F中，用1 . 4毫升三乙胺及0 . 5公克甲' 胖 磺酸處理，在室溫搜拌17小時。然後，蒸發溶劑，殘餘物 溶於5 0毫升乙酸乙酯及1 0毫升甲醇中•此溶液用水洁洗-· ΗJ -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) .............................Α ί…… (請先閱靖背面之注意事項再填寫本頁) •装. .線』 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) 乾烽有_機相後•蒸發溶劑，殘餘物在RP柱 '(烷基矽垸基化 矽膠）上用水/乙腈層析後得到0 . 1公克 (R ) - N - [ (R S ) - 4 -胖基-2 -嗎啡咐基甲基]-c< - ( 2 -萘基磺館 胺基）吲哚-3 -丙藤胺二亞硫酸，M S : 5 3 5 ( M + Η ) * ; 富刎20 類似實例1 9 g )及h )，自r a c - 2 -羥基甲基-4 -嗎啡咐碳酸 第三-丁基醒（賁例1 9 c )反〖丨-(2 -萘基磺醯基）-D -色胺酸 得到N - ( 2 -萘基磺藤基）-D -色胺酸（R S ) - 4 -胖基-2 -嗎啡 啉基甲基詣二亞硫酸，丨彳S : 5 3 6 (丨，1 + Η ) +。 奮例2 1 類似實例1 9得到 a) ( R ) - N - [ ( R S) - 4 -胖基-2 -嗎啡咐基甲基]1 - ( 2 -萘基 磺_胺基）-對-硝基氫月桂酶胺二亞硫酸， M S : 5 4 1 ( M + Η 广。 b) ( R ) - Η - [ ( R S ) - 4 -胖基-2 -嗎啡啉基甲基]-α - ( 2 -萘基 磺藤胺基）-2 -噻嗯基丙藤胺二亞硫酸，丨.丨S : 5 0 2 ( M + Η ) + «: c ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 4 -胖埜-2 -嗎啡咐基甲基]-3 -(鄰-胺 基苯甲館基）-2 - ( 2 -萘基磺館胺基）丙藤胺二亞硫酸， M S : 5 3 9 ( M + Η 广 ° a) 1 0公克（D )-胺基丙酸苄基詣對-甲笨磺酸於1 5 (0毫升 二氯甲烷中之溶液用8 . 2毫升三乙胺處理，冷卻至0 t’。 其内加5 . 8公克2 -萘基磺醯氯，反應混合物於室溫报拌 12小時。蒸發反應混合物•殘餘物溶於200毫升乙酸乙讁 MJ -40- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注竟事項再填寫本頁) •訂· .線“ ^01303 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39) 中，抽吸滹除沉澱的三乙胺氯鹽，母液用水清洗。蒸發有 機相後，自己烷結晶得到9 . 7公克N - ( 2 -萘基磺醯基） -3 -笨基-(D )-胺基丙酸苄基酯，m . p . 1 0 7亡。 b) 3公克a )產物於40毫升THF溶液，在一80 ;C用5毫升 1 . 6 Μ 丁基鋰己烷溶液處理*然後用1 . 2毫升溴讁酸第三 丁基酯處理，於室溫搜拌2小時反應混合物溶於2 0 0毫升 乙酸乙酯中用水清洗，蒸發有機相。產物在矽膠上用己烷 /乙酸乙酯純化。得到1 . 3 5公克丨'1 -(第三丁氧羰基甲基） -Ν - (2 -萘基磺藤基）-3 -笨基-(D )-胺基丙酸苄基詣， N M R ( C D C 1 3 ) 1 . 4 5 ( s , 9 I丨，第三丁基）。 c ) 1 . 3 5公克b )產物於5 0毫升乙醇之溶液在0 . 3公克 Pd/C之存在下氬化。蒸發反應混合物並與甲笨共沸後得到 0 . 9 5公克N -(第三丁氧羰基甲基> -N - ( 2 -萘基磺醯基） -3-笨基_(D)_胺基丙酸。 d ) 類似實例5得到I1丨-[(R ) - a ~ [ L ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫 吡啶基]甲基胺甲藤基]笨乙基-Μ - ( 2 -萘基磺舔基）甘胺 酸，F A Β - M S : 5 5 2 ( Μ + Η ) + 。 管例23 a ) ]. 3 . 7公克六氟磷酸笨駢***-：1.-氧基-參（二給基胺 基）璘與1 6 . 9毫升苄基胺加至1 0 . 0公克N - B 〇 c - L -天冬胺酸 /8 -苄基龅於200奄升DHF之溶液内，反應混合物在室溫 攒拌徹夜然後，蒸發溶劑，殘餘物乙酸乙醮萃取 '用水 清洗。乾燎蒸發後，在矽膠上用 b ) 2 . 0公克a )產物於1 0毫升乙酸乙SS之溶液用1 0 ;1·升4 HJ -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線、 -0130^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___ B6 五、發明説明（40 ) 克分子H C 1於乙酸乙酯之溶液處理。指拌3小時後，蒸發' 混合物，殘餘物懸散於30毫升二噁烷中。加5毫升1Ν氫氧 化納，0 . 8公克重碳酸納，2 0毫升水，然後1 . 1公克2 -萘 基磺醯氛1 5毫升二噁烷溶液，混合物在室溫报拌礅夜。反 應換合物倒至5 %硫酸氫賈/ 10%硫酸鉀溶液内，用乙酸 乙酯萃取。乾燥蒸發有機相後，殘餘物自乙酸乙詣/己垸 再结晶。得到1 . 8公克（S ) - 2 -苄基羰基-Ν - ( 2 -萘基碩醯基 -/3 -胺基丙酸苄基詣。 c ) 1 . 0公克b )產物於2 0毫升甲醇之溶液用2毫升1 Ν氫氧 化納溶液處理，在室溫损拌徹夜。酸化混合物，用乙酸乙 醋萃取，蒸發後，所得殘餘物自甲醇/二氯甲烷/己烷再 结晶。得到0 . 3公克（S ) - 2 -苄基羰基-N - ( 2 -萘基磺藤基） _胺基丙酸c d) 類似實例5得到（S ) - Ν - [ ( R S ) -1 -胩基-3 -六氫吡啶基 甲基]-3 -苄基胺甲醯基- 3- (2 -萘基磺豳胺基）丙藤胺三氟 乙酸（差向異構體 1 : 1 ) ，F A B - M S : 5 5 1 ( M + Η ) +。 窨例2 4 類似實例2 3，經由（R ) - 2 -苄基羰基-Η - ( 2 -萘基磺釀基） -/3 -胺基丙酸得到（R ) - Ν - [ ( R S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基 : 甲基]-3-苄基胺甲藤基-3-(2-萘基磺醯胺基）丙藤胺氮化 氫，F A B - M S : 5 5 1 ( M + Η )〜 窗例25 類似賁例23，利用六亞甲基亞胺替代苄基胺，得到 (S) -〖丨-[US)-1-胖基-3-六Μ吡啶基甲基]六氫 -α (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) f •襄· •訂， •線_ HJ -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 〇13〇3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明說明（41 ) -(2-萘_基磺酶胺基 -7 -氧基-1H-氮雜草-1- 丁豳胺三氟' 乙酸，FAB-MS: 543(M+H广。 啻例26 類似實例6 ，得到（R ) - Ν - [ ( s s s s s s s s s - 3 -六氣 '咐11 定基 甲基]1 , 2 , 3 , 4 -四氫-2 - ( 2 -萘基磺醯基）異Df啉碳藤胺氯 化氫，FAB-MS : 506 (M + H” 。 窗例27 類似實例5及9 ，鄰-[(R ) - ct - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫 吡啶基甲基胺甲醯基]-對-硝基笨乙基胺磺酿基]笨甲酸 甲龉，FAB-MS ： 5 4 7 ( Η + Η ) * 〇 W Μ 2 8 類似實例5及9 ，得到[(R S ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫 吡啶基]甲基]-5 -溴 -cx - 2 -萘基磺醒胺基吲哚-3 -丙酷 胺硫酸，FAB-MS: I3(31(M + H)* 。 啻例 類似實例6及9 ，製得下列化合物： a ) ( R ) - N - [ ( R S )-卜胂基-3 -六氫吡啶基：甲基：-對-喷 -ex-2-萘基磺飽胺基氫月桂韹胺對甲笨磺酸，FAB-MS: 6 2 0 ( M + Η ) + ^ b ) ( R ) - Η - [ ( S ) - 1 - Sf 基-3 -六氫吡啶基]甲基]-α - 2 - 萘基磺睦胺基-對-δϋ基氫月桂館胺對甲笨磺酸， FAB-MS ： 5 39 ( Μ + Η ) + 富例3 0 a) 30.1公克（R)-4 -羥基甲基-2,2-二甲莛-3-噁唑垸羧 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂. •綵· HJ -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -01303 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（42 ) 酸第三丁基酯於4 0 0毫升二氯甲烷中，冷卻至0 ΐ·，用 2 7 . 2毫升三乙胺處理，，在0 °C加1 2 . 1毫升甲烷磺豳氯後， 反應混合物报拌1小時。滹出鹽蒸發濾液，自己垸再结晶 產物。得到3 2 . 7公克（S ) - 2 , 2 -二甲基-4 -(甲烷碌豳氧甲基 )-3 -噁唑烷羧酸第三丁基酯* Η 1 - N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 4 8 , s , 9 Η，第三丁基；3 . 0 4 , s , 3 Η ,甲磺酿基。 b ) 2 9 . 1公克a )產物在2 0 0毫升D M F中之溶液用2 4 . 5公克 叠氮納處理◊懸浮液加熱至50 1C，搅拌24小時·:·然後滹除 鹽·蒸發濾液。粗產物溶於400毫升乙酸乙龍中，用水清 洗。有機相乾埽及蒸發。得到2 0 . 2公克< R ) - 2 , 2 -二甲基 -4 -(蠱氮甲基）-3 -噁唑烷羧酸第三丁基銪，I R ( C H C 1 3 ) 2140 cm-1 (疊氮帶）ϋ c ) 2 0 . 2公克b )產物於4 0 0毫升二噁烷之溶液用4公克氧 化鉑處理。反應混合物在室溫及常壓下氫化。過滤，蒸發 .滹液後，得到17.9公克（R)-2,2 -二甲基- 4-(胺基甲基） -3 -噁唑烷羧酸第三丁基諾： d ) 自c )之產物於3 0 0毫升二氯甲烷中之涪液，在0 t用 1 9 . 9毫升赫尼格賴（H u n i g b a s e )(乙基二異丙胺）及 1 2 . 2毫升氯甲酸苄基g旨。报拌後，蒸發反應混合物，祖產 物溶於400毫升乙酸乙詣中，用100毫升水清洗：乾埽， 蒸發有機相，粗物質在矽膠上用乙酸乙詣/己烷（1:9)纯 化，得到 （R ) - 2，2 -二甲基-4 -(碳笨駢氧肢甲基）-3-噁唑 烷羧酸第三丁基銪。 e) 自d)之產物於300毫升甲醇之溶液用36. 2毫升2H MJ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .故· .訂. •線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί.0130- Α6 ____ Β6 五、發明説明（β) HC 1處理。24小時後，蒸發溶液，殘餘物溶於400毫升二 噁烷中，用7 2 . 4 3毫升1 N N a 0 Η處理。加3 0 . 4公克重碳酸 納後，懸浮液用2 4 . 6公克2 -萘基磺睦氯1 0 0毫升二噁烷溶 液處理。懸浮液携拌1 5小時，然後過濾反應混合物，蒸發 ，溶於乙酸乙醋中，用水清洗，乾燥。蒸發有機相，祖產 物在矽膠上用乙酸乙酯/己烷（3 : 7 )纯化◊得到2 5 . 8 5公 克[U)-3-羥基-2-2-萘基磺藤胺基）丙基]碳釀胺酸苄 基酯。MS:415(M+H)*， 371(-C02), 347, 325， 281, 269 , 225 , 1 9 1 , 1 35 ° f) 加1公克10% Pd/C後，5公克e )產物於100毫升乙醇 之溶液在室溫常壓下氫化2 4小時，滹除觸媒，用甲醇清洗 。蒸發後得到2 . 8公克N - [( R ) - 2 -胺基-1 -羥甲基）乙基 ]-2-萘基磺藤胺 * MS:281(M + H)+251, 250, 221, 191, 128 , 127, 60 ^ g ) 1 , 3公克f )產物於5 0 0毫升D M F中之溶液用0 . 8 3公克 笨基二羥醋酸及0 . 9毫升赫尼格鹼處理：加2 . 0公克六氟 磷酸笨駢***-1 -氧基-參（二甲基胺基）璘後，反應混 合物搅拌5小時。蒸發溶劑，在矽膠上用己烷/乙酸乙讁 (1 : 1 )純化粗產物。得到1 . 4公克Ν - [ ( R ) - 3 -羥基 -2 - ( 2 -萘基磺豳肢基）丙基]-2 -笨基二羥龆酸胺。 h ) 0 . 4 2公克g )產物於3 0毫升丙蹈之溶液，在0 ° ，用 3 . 5毫升鍾斯試劑（2 . 6 7毫升C r 0 3硫酸溶液）處理、混合 物报拌1小時，倒至冰上，用乙酸乙詣萃取。乾燥，蒸發 有機相。得到0 . 4 4公克（R ) - 2 - ( 2 -萘基碯館胺基） HJ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) .............................A ..............汊..............................訂……{ ...........……€. (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1,0130^3 A6 ___B6 五、發明説明（44 ) -3 - ( 2 -笨基二羥醋酸醯胺基）丙酸，F A B - M 'S : 4 2 7 ( M + Η广 Ο i ) 類似賁例5 ，自h )產物得到（R ) - N - [ [ ( S ) - ：l -胖基-3 - 六氫吡啶基]甲基]-2 -萘基磺醸胺基-3 - (2 -笨基ri羥醋酸 釀胺基）丙醯胺對-甲笨磺酸。F A B - M S : 5 6 5 ( M + Η广。 啻例31 類似實例5及9 ，得到 a) 經由N-[ (6-苄氧基-2-萘基）磺睦基]-D-色胺酸， FAB-MS ： 394 ( M + Η 广。 < R ) - Ν - [ [ ( R S ) - 1 -胖基藤胺基）吲（I朵-3 -丙釀胺氮化 氫，FAB-MS:639(M+) · b) 經由N-(1-萘基磺飽基）-D-色胺酸，FAB-MS : 394(H+H)* · (R ) - N - [ [ (R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基]-α -.(1 -萘基碩醯胺基）吲哚-3 -丙釀胺氯化氫，F ΑΒ - MS : 5 3 3 ( M + H) + ， cl 經由N _ ( 2 -蔡基碌藤甚）-3 -(間-硝fe笼基）-1) L -胺 基丙酸，M S : 4 0 0 ( Μ + )， (RS)-H-[[(RS)-1-胖基-3-六氫吡啶基]甲基]-ex -[2 -萘基磺豳胺基）間-硝基氫月桂豳胺氮化氫， FAB-HS ： 539 ( M + H ) + .:. 窖例.Ί 2 a ) 0 . 3 (5公克碳酸氫納與0 . 5 0公克對-(氯碩酿基）笨酸 甲酯於1 0毫升乙謎之溶液加至0 . 7 1公克D -色胺酸4 . 8毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. •打. •線』 MJ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 3ο 3 1ο
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（<5) 水及2 .1 3毫升1 N N a Ο Η之溶液。所得懸浮液撹拌2 2小時。' Ν -[[對-(甲氧基羰基）笨基]磺豳基]-D -色胺酸之納鹽， 在抽吸下滹除，用水漂洗（0 . 5 2公克），M S : 4 0 0 (Μ - N a )-。用擰懞酸酸化後自母液分離CK 3 8公克產物，圼 游離酸。 b) 類似實例5及1 1，自a )之酸得到對 -[[(R ) - 1 - [ [ [ (RS) - 1 -眯基-3 -六氫吡啶基]甲基]胺甲 豳基]-2 -吲哚-3 -基乙基]磺酿基]-笨甲酸甲詣氯化氫， FAB-MS ： 54 1 ( M + Η)+ 。 富例H 類似實例3 1，得到（R S ) - N - [ ( S ) - ；1 -胖基-3 -六氫吡啶基 ]甲基]-« - 2 -萘基磺鹾胺基-間月桂藤胺氯化氫， FAB-MS ： 539 U1 + H 广 〇 當例34 0 . 1 5公克（R S ) - N - [ ( S > - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基 ]-α - 2 -萘基磺飽胺基-間月桂藤胺氯化1¾，（實冽3 3 ) 於5 0毫升乙醇之溶液用0 . 1 2公克1 0 % P d / C處理，於嗜溫常 壓下氮化。反應混合物經過滤蒸發，殘餘物溶於甲酵中， 用乙SI處理。抽吸過滹分離的（R S ) - N - [ ( S ) - ：1 -胖基-3 -六 氫吡啶基]甲基]-間-胺基-α-2-萘基磺瓸胺基-月桂 藤胺氯化氫，用乙§1漂洗；得到0 . 1 2公克，F A Β - M S : 5 0 9 (14 + Η ) + 。 啻例35 a ) 5 0公克 Ν - ( 2 -蔡基硕趣基）-3 -(對-硝基笨基）-D -HJ -47- .............................T ::..::… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· •緣·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 201303 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（46 ) 胺基丙酸（實例9b)於100毫升DMF中之溶液用45毫升瑞' 尼-鎳（R a n e y - n i c k e 1 )處理，於室溫及常壓氫化。過濾反 應溶液，倒入水中。抽吸滹出分離的3 -(對-胺基笨基） -H - ( 2 -蔡基磺醯基）-D -胺基丙酸，甩水洗，乾瑋：產率 37.6公克’111.?.211-212。。1^:370 (1 + )。 b ) 1 . 0公克a )產物於1 5毫升二氯甲烷之懸浮液用1 , 1 3毫 升三乙胺處理。所得溶液在冰浴中冷卻，用〇 . 3毫升單乙 基草館氯5毫升二氯甲烷之溶液處理。再冰浴3 0分鐘後， 室溫隔夜攪拌溶液。濃縮反應混合物，殘餘物溶於水中， 用1 0 %檸檬酸處理 > 抽吸滹出分離之產物。溶於乙酸乙詣 中，用水清洗，乾燥：蒸發後，得到0 . 9 2公克箄酸詣藤胺 ，類似實例5 ，得到0 · 8 7公克4 · [ ( R ) - 2 - [ [ [ ( R S ) - 1 -胖基 -3 -六氫吡啶基]甲基]胺甲醯基[-2 - [( 2 -萘基磺館肢基 )乙基]笨胺羰酸，FAB-MS : 609 (M + H广。 啻例 類似實例3 5，製得下列化合物： a) 4 ' - [( R )-[[[( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基：胺 甲藤基]-2 - [( 2 -蔡基礎藤胺基）乙基]坡ί.白館笨胺酸甲基 酯氯化氫，FAB-HS ： 6 23 ( Μ + Η)* ， b) 3 ’ - [ ( R S ) - 2 - [ : [ U S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基 ]胺甲藤基J-2-:(2 -蔡基碌藤胺基1乙基j號拍趣苯胺酸 甲基詣氯化氫，F A B - M S : (5 2 3 ( Μ + Η ) + ， c ) 4 · - [ ( R ) - 2 - : : ( R S ) - ：!-胖基-3 -六氫吡啶基]甲基] 胺甲鹺基]-2-[(2-萘基磺醢胺基）乙基]琥珀醯笨胺酸苄 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) MJ - 48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) A6 ___ B6 五、發明説明（47 ) 基詣氯化氫，FAB-MS:699(M+H)+ ， v d) 4’-[(R)-2-[[[(RS)-：l -胂基-3-六氫吡啶基]甲基] 胺甲醯基]-2 -[(對-換笨磺醯胺基）乙基]琥珀豳笨胺酸 甲基酯氯化氫，F A B - M S : 6 9 9 ( M + H ) + ， ' e) 4 ’ - [ (R)-2-[ [ [ (RS)-卜胖基-3-六氫吡啶基]甲基] 肢甲醯基]-2-[(2 -萘基磺醯胺基）乙基]琥珀館笨胺酸乙 基酯氯化氫，F A B - M S : 5 8 1 ( M + Η ) * 。 奮例3 7 類似實例3 5，製得Ν - ( 2 -萘基磺藤胺基> -3 - ( 2 -萘基二 羥醋酸醯胺基）笨基]-D-胺基丙酸，MS : 502 ( Μ+ )，其類似 實例6 e ) - g )轉化成（R ) - N - [ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基 ]甲基]-α - ( 2 -萘基磺醯基）-對-2 (-苯基二羥醋酸月桂酿 胺氯化氫，F A B - M S ·· 6 4 1 ( H + Η 广。
官例：U 類Μ實例35及42，經由對-[對-[(R)-2-:[:(RS)-l -胖基 -3 -六氫吡啶基]甲基：胺甲藤基]-2 2 -萘基磺館胺基 )乙基]笨餡胺基]笨甲酸甲基韻氯化氪，FAB-MS: 6 7 1 ( Μ + )，得到對 _ l 對-L ( R ) - 2 - L L [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氣 吡啶基]甲基]胺甲飽基]-2 - ( 2 -萘基磺醃胺基）乙基： 笨藤胺基]笨甲酸氯化氫，F A Β - M S : 6 5 7 ( Μ + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻例Μ 類實例3 5，得到（R ) - Ν - [ ( R S )-卜胩基-3 -六氫吡啶基 ]甲基]-對-[2-甲氧基乙氧基 > 乙藤胺基]-α -2-萘基購 醸胺基氫月桂韹胺®化氫，F A Β - M S : 6 2 5 ( Μ + Η ) + 。 M J - 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ^01303 五'發明説明（#) A6 B6 富例40 類似實例3 5，得到4 ’ - [ ( R ) - 2 - [ [ [ ( S ) - 1 -胂甚-3 -六氫 吡啶基]甲基]胺甲醯基]- 2- [(2 -萘基磺酿胺基）乙基] 笨胺羰酸氯化氫，F A B - M S : 5 8 1 ( M + Η ) + 。 ' 實.例4.1 0 . 7公克3 -(對-胺基笨基）-Ν - ( 2 -萘基磺藤基）
D 胺基丙酸（實例3 5 a )於5毫升吡啶之溶 處理，室溫靜置2 0小時。加水及濃H C 1 過滹，溶於乙酸乙酯中，用水清洗*乾 2 0毫升甲醇性1 N N a 0 Η ，靜置。分離涪 中，用濃H C 1酸化，抽吸過滹出產物， 用水清洗。蒸發後殘餘物類似實例3 5反 液用1毫升醋St酐 (冰冷）後，抽吸 燥蒸發。產物溶於 液，殘餘物溶於水 溶於乙酸乙喆中， 應，得到（R )-對- 乙醯胺基-N - [( R S ) - 1 -胖基-3 -六氬吡啶埜]甲基 2-(萘基磺醯胺基）氫月桂醯肢氯化氫 5 5 1 ( M + Η ” ：實m FAB-MS ： (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂. 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 社 印 製 甲基]胺甲睦基ΐ-2-[(2 -萘基磺藤胺基 乙酯氯化氫（實例3 5 )於1 0毫升乙醇性 之懸浮液於室溫溶解同時报拌：反應混 2 . 7 8 N H C 1溶液酸化，分離之tl a C 1用抽 謎萃取。傾出分離之H C 1與乙謎拟拌。 到：6 0 毫克 4 ’ - [ ( R ) - 2 - [ [ [ ( S ) - 1 -胖基 甲基]胺甲趣基：-2 - : ( 2 -萘基磺醯胺基 -3 -六氯吡啶基] )乙基]笨胺羰酸 0 . 1〖丨N a 0 Η溶液内 合物用乙醇性 吸滹出，滹液營乙 油吸滤出產物得 -3 -六氫吡啶S ] )乙基]笨胺擴酸 -線·
HJ 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） £w〇13〇^ A6 B6 五、發明説明（49 氯化氫，FAB-MS : 581 (M + H ) + 。 奮例43 0 . 5公克4 ’ - [ ( R ) - 2 - [ [ [ (S ) - 1 -眯基-3 -六氫吡啶基] 甲基]胺甲藤基卜2 - [( 2 -萘基磺醏胺基：）乙基：琥珀醯笨 胺酸苄基賭氯化氫（實例3 6 c )於2 0毫升乙g|之溶 公克1 0 % P d / C處理氫化：滹除觸酶，濃縮滹液， 乙謎處理，最後抽吸過滹。得到：0 . 3 5公克 4’-[U)-2-[[[(RS)-：l -胖埜-3-六氫吡啶基]甲 醯基]-2 - [( 2 -萘基磺豳胺基）乙基]琥珀醯笨胺 氫，FAB-MS ： 609 (M + H)+ 。 窗例44 0 . 5公克3-(對-胺基笨基）-N-(2-萘基碌藤 胺基丙酸（賁例3 5 a )於1 . 3 5毫升1 N H a 0 Η及7毫 液用6毫升二噁垸反0 . 3 4公克碳酸氫納處理。加 甲笨磺藤氯同時报拌。在室溫报拌2 4小時後，濃 用水稀釋，用乙謎萃取：水相用6毫升2 Ν 11C 1處 冰塊冷卻，抽吸滹除分離之產物·：後者不經纯化 液用0 . 5 殘餘物用 基]胺甲 辕酸氯化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. (R ) - (Ί - ί ( R S ) - 1 -胖基-3 六氫咐唾越」甲基 a 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 社 印 製 磺鹾胺基-對-(對-甲笨磺藤胺基）氫月桂籐胺 FAB-MS ： 6 6 3 ( M + Η)十。 窗例45 類Μ實例4 4得到（- [ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫 甲棊]-對-(對-礅笨磺酶胺基）1-(2-萘基磺館 月桂飽胺氣化氫，F A Β - M S : 7 7 5 (丨丨+ Η > + : 基）_ D -升水之溶 0 . 2 (5公克 縮溶液， 理同時用 轉成 -2 -萘基 氯化氫， 吡啶基： 胺埜）氫 •Λ· .線·
M J -5 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 五、發明説明（50 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 富例46 類 似 實 例 44 * 經 由 對 -[對 -[(R ) - 2 - ：： [(R S )- 1 - 胖 基 -3 - .1 ^ 氫 吡 啶 基 J 甲 基 ] 胺 甲 酿 基 ]-2- [(2- 萘 基 磺 豳 胺 基 ) 乙 基 1 J 胺 磺 醯 基 J 笨 甲 酸 甲 基 m 氯化 氫 FAB- MS ： 70 7 ( ) > 得 到 對 -[對 -[ (R )- 2- [[ [(R S ) - 1 - 胖 基 -3 - _Λ_ 氫 吡 啶 基 ~ 甲 基 Ί 胺 甲 m 基 1 -j 2- (2 - 萘 基 磺韹 胺 基 ) 乙 基 1 胺 磺 釀 基 Ί 苯 甲 酸 氯 化 氫 * F A B ·- M S 6 9 3 (H* ) 〇 實 例 47 0 · 45 毫 升 50¾ 二 羥 醋 酸 乙 m 於甲 笨 之 溶 液 加 至 0 . 3 7公 克 3- ( 對 - 胺 基 笨 基 ) -W- { 2- 萘 基磺 m 基 ) -D - 胺 基 丙 酸 於 20 毫 升 二 噁 垸 之 懸 浮 液 〇 反 應 混合 物 用 0 . 3 公 克 10% Fd/C 處 理 > 於 室 溫 常 壓 下 氫 化 -m 除 m 酶 » 蒸 發 i慮 液 殘 餘 物 如 實 例 5 反 應 〇 得 到 = 89公克 N- [ 對 -[ (R )- 2- L L [(RS )- 1 - 脒 基 -3 - 六氫 吡 啶 基 甲 基 - 胺 甲 隨 基 - 2- [(2- 萘 基 磺 釀 胺 基 ) 笨 基] 甘 胺 酸 乙 基 m 氯 it 氫 ί FAB- MS ： 59 5 ( H) ·* ° 例 48 類 U 實 例 26 * 得 到 (R )- Ν- ：( RS )- 1 - 胩 基 -3 - 六 S 吡 啶 基 1 J 甲 基 ]- 1， 2 , 3， 4- 四 氫 -2 ~ ( 2- 萘基 磺 豳 基 )- 3 _ 異 Π1 啉 羧 Μ 胺 氯 化 氫 ( 差 向 異 構 體 1 ： 1 ) » a Ί 2 J 5 5 8 Ο + 76 .δ U.I 〇OH， C =0 .596 ) » FAB - HS ； 506 ( M + Η ) + 例 49 類 似 實 例 5 得 到 (RS ) -Ν -[(R S ) -1 - 胖 基 -3 - 氫 吡 啶 基 1 甲 基 ]- 3- ( 間 - 胺 基 笨 甲 基）- 2- (2 - 蔡 基 磺 藤 胺 基 ) HJ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ..............................….·.............笟..............................訂……t ...........，…：線」 (請先閲請背面之注竞事項再填寫本頁) ^01303 A6 B6 五、發明説明（) 丙醯胺半亞硫酸，FAB-MS: 5 37(M + H.)+ 。 管钏50 類似實例2 3製得到下列化合物： a ) (S) -N-[ (RS >-卜胖基-3-六氫吡啶基]甲基]/9 -2- 萘基磺藤胺基-γ -氧基-4 -嗎啡咐丁醯胺三氟§1酸， FAB-MS ： 5 3 1 ( Μ + Η ) + b) ( R) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基]六氫-/3 -2-萘基磺藤胺基-7-氧基-1H -氮雜箪丁醯胺三氟醋酸 > FAB-MS ： 5 4 3 ( M + Η) ^ 。 c ) ( S ) - Ν - [ ( R S ) - ；1 -胖基-3 -六氫吡啶基：甲基]六氫-/? -2 -萘基磺豳胺基-7 -氧基-1 ( 2 Η ) - 氮辛丁藤胺氣化 氫，FAB-MS:543(M+H)+ 。 啻例5 1 a ) 5公克二笨基亞砌-3 -磺睃鉀5 0毫升硫睦氯之溶液之 .溶液在迴流下隔夜沸騰。滹出沈殺之物質，乾燥後，得到 3 . 2公克二笨基亞硬-3 -磺趫氯。 b ) 6 . 7毫升1 N氫氧化納溶液及2 . 8 2公克重碳酸納加至 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •線. 1 . 5 2公克對-硝基-D -胺基丙酸於3 7毫升二噁烷之溶液· 加a )產物於1 1 9毫升二噁烷之溶液至其中，混合物在室溫 柷拌徹夜：接著將反應混合物倒至冰上，用乙酸乙詣萃取 。有機相用水清洗，乾燥，濃縮。如此得到1 . 7 5公克3 -( 對-硝基笨基）-N -[[(間-笨基磺藤基）笨基：磺隨基 ]-D -胺基丙酸： c) 類似實例6 e ) - g )自上述酸製得（R ) - N - [ : ( S )-卜胖基 ΜJ -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0130^5 A6 ____B6 五、發明説明（52 ) -3 -六_氫吡啶基]甲基]-對 -α -[間-苯磺醯胺基）笨磺' 醯基}笨磺釀胺基]氫月桂醯半亞硫酸，FAB-MS : 6 2 9 ( M + Η 广。 窖例52 ' a ) 2 . 3公克對-硝基-D -胺基丙酸懋浮於2 5毫升噁烷中 ，用1 0毫升1 Η氫氧化納溶液及1 . 7公克重碳酸納處理、·將 2.6公克2 -氯磺醯基笨甲酸甲g旨於2 2毫升二噁烷之溶液一 滴滴加至其内，混合物在室溫报拌9小時。反應混合物倒 至冰冷的2 N氫氯酸内，用乙酸乙詣萃取。有機相用水清洗 ，乾燥，蒸發。得到3 . 2公克N -:[間-(甲氧羰基）笨基] 磺_基]-3 -(對消基笨基）-D -胺基丙酸： b ) 得自a )之物質溶於3 0毫升D M F中，用5 . 3毫升六亞甲 基亞胺處理，在δ0 °C报拌5小時。蒸發反應混合物，溶於 乙酸乙酿中，相對2 N氫氯酸振搖一次，對水振搖兩次。乾 .燥有機相後，蒸發，殘餘物在矽膠上層析，得到0 . 9公克 N - L [間-L (六氫-1 Η -氮雜草-1 基）辕基」笨基]硝藤基 ]-3 -(對-5S基笨基）-D -胺基丙骹： c ) 類似實例5 ，自b )物質製得（R ) - Η - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 - 六氫吡啶基：甲基]-α -[間-[(六氫-1 Η -氮雜箪-：1 -基） 羰基]笨碩醯胺基]-對-δ硝基氫月桂豳胺氮化氫， FAB-HS ： 6 1 4 ( Μ + Η ) + :， n m 5 3 類Μ實例5 2製得到下列化合物： a ) (R)-N-[(RS)-1-胩基-3-六氫吡啶基]甲基：-(對 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂' f .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 1,01303 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53 ) -第三丁基苯磺醯胺基 > -對-硝基氫月桂醅胺醋酸， FAB-MS ： 545 (M + H)+ ° b ) ( R ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六氪吡啶基]甲基]-對-硝 基-ct -(苯駢[b ]噻吩磺醯胺基）氫月桂酿胺氯化氫， FAB-MS ： 545 (M + H 厂。 窖例54 類似實例9 0 a )及2 3得到（/3 S , 2 R S ) - N - [ ( R S ) - 1 -胖基 -3-六氫吡啶基]甲基]-苄氧基甲基-/3-2-萘基磺館胺 基 -7 -氧基-4 -嗎啡啉丁豳胺醋酸，F A B - M S : 6 5 1 ( Μ + Η 广。 窖例55 賁例5 4產物於乙醇/ 1 Ν氫氯酸之溶液在1 0 % P d / C存在正 常條件下氫化3 0小時。得至（Θ S , 2 R S ) - N - [ [ ( R S ) - 1 -胖基 -3 -六氫吡啶基]甲基]-2 -羥甲基-/S - 2 -萘基磺藤胺基 -7 -氧基-4 -嗎啡啉丁隨胺氯化氫，F A B - M S : 5 6 1 ( Μ + Η )"- 審U A ) a ) 2 3 . 3公克r a c - 2 -(胺基乙基）-4 -苄基嗎啡啉於.2 5 0 毫升二噁烷之溶液用2 7 . 1公克二碳酸第三丁基酯於2 5 0毫 升之溶液處理，在室溫搅拌17小時。然後蒸發溶劑，殘餘 物在矽膠上用亞甲基氯/乙酸乙詣（3:1)作廣析：自二氯 甲烷/己烷再结晶，得到2 5 . 6公克r a c - [( 4 -苄基-2 -嗎啡 啉基）甲基胺基甲酸第三丁基韻。 A) b) a )產物於5 0 0毫升乙酸乙詣及5 0毫升龆酸之溶液用 M J -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. *訂· -線·
-01303 6 6 A B 五、發明説明（54 ) 2 . 6公克P d / C處理，在室溫平常條件下氫化5小時。過滹 蒸發後，殘餘物溶於2 3 0毫升D M F中*用4 6毫升三乙胺及 1 0 . 8公克甲胖磺酸處理，在室溫报拌2 0小時。接著，蒸發 反應混合物，殘餘物配分於乙酸乙讁反水間。乾燥有槠相 及蒸發後，得到r a c - [( 4 -胖基-2 -嗎啡啉基）甲基]-胺基 甲酸第三丁基詣半亞疏酸。 A) c) 6 . 5公克得自b )之物質懸浮於5 0毫升二氯甲烷中， 在 0 °用2 0毫升T F A處理。（Γ ，7小時後，蒸發反應混 合物，殘餘物與乙烯氯及甲笨共沸。分離r a c - 2 -(胺基乙 基）-4 -嗎啡啉羧胖三氟gg酸。 B ) 0 . 8公克（S ) - /9 - 2萘基磺豳胺基 -7 -氧基-4 -嗎 啡啉丁酸，類似實例2 3 a ) - c )獲得，於1 6毫升D M F之涪液 用0 , 7 6毫升4 -乙基嗎啡咐，0 . 8 9公克六氟磷酸笨駢*** -1 -基氧基-參-(二甲基胺基）燐及1 . 1 6公克得自A ) c )之 .物質處理，混合物在室溫ίΜ拌1 7小時。接著，反應混合物 用1 Ν氫氯酸處理*蒸發：在R Ρ - 1 8柱上用水/乙藤腈作1 析，得到0 . 5公克（S ) - Ν - : ( R S ) - 4 -胖基-2 -嗎啡咐基： 甲基]-/3 - 2 -萘基磺飽胺基-7 -氧基-嗎啡咐丁藤胺氯 化氫，F A Β - M S : 5 3 3 ( Μ + Η 厂。 啻例5 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本页) •訂· .線· 類似實例5 6製得到下列化合物： a ) ( S ) - N - 4 - [ ( R S ) - 4 -胖基-2 -嗎啡啉基：甲基]-/? - 2 - 萘基磺越胺基六β - 7 -氧基-1 Η -氮雜箪-1 - 丁豳胺氮化 氫，F A Β - M S : 5 4 5 ( Μ + Η ) + 。 M J -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) 1,01303 五、發明説明（55 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) (S )- N- 4- [( RS )- 4- 胖 基 -2 - 嗎 啡 咐 基 Ί - 甲 基 ] 氫 - β -2 - 萘 基 磺 醒 胺基 - 7 - 氧 基 -1 (2Η ) - 疊 氮 辛 -1 - 丁 館 胺 氯 化 氫 FAB- MS : 559 ( Μ + Η ) + 0 實 例 5 8 類 似 實 例 8 得 到（R )- Ν- [(R S .)- 1 - 胖 基 -3 - V - 氫 吡 啶 基 J 甲 基 ]- a -( 2- 萘 基磺 酶 胺 基 )- 2- 氧 基 -3 — 笨 駢 噁 唑 啉 丙 藤 胺 三 §昔 酸 FAB - MS ： 55 1 ( Η ) + 〇 實 例 5 9 類 似 實 例 8 及 5 6製 得 到 下 列 化 合 物 ： a ) (R)- W ~ [(R S ) - 4 - 胩. 基 -2 - 嗎 啡 啉 基 甲 基 j a -2 - 萘 基 磺 酿 胺 基 -2 ,3 ~ 二 氧 基 -1 - 吲 滿 丙 si 胺 氯 化 氫 i FAB- HS = 565 (M + H) + 〇 b ) (R )- N- [(R S ) - 4 - 胂 基 -2 - 嗎 啡 咐 基 - 甲 基 ]- a -2 - 萘 基 磺 藤 胺 基 -2 - 氧基 -3 - 苯 駢 噁 β坐 啉 丙 m 胺 氣 化 氫 » FAB- MS ： 5 5 3 ( Η + Η ) + C 實 例 60 A ) a ) 3 . 7 公 克 硫酸 氫 四 丁 銨 及 100 升 1 N Μ 氧 化 钠 溶 液 添 加 至 10 .0公 克 (S )- 3- 胺 基 甲 基 -1 - 」一 氫 吡 啶 羧 酸 第 三 丁 ( 實 例 6d) 於 400 毫 升 己 烷 及 100 毫 升 水 之 溶 液 内 C> 將 9 . 3 毫 升 氯 甲 酸 苄基 §旨 — 滴 滴 加 至 本 混 合 物 中 混 合 物 在 室 溫 Μ 拌 3 小 時 ‘:接 著 ) 分 離 有 楗 相 i 用 水 10% 懞 酸 > 水 與 飽 和 重 碳 酸納 涪 液 清 洗 i 乾 埽 及 分 離 ° 得 到 (S )- 3- [(1- 苄 氧 基） 甲 胺 基 j ~ 甲 基 1 - J、 氫 吡 啶 梭 酸 第 三丁基諶。 HJ -57- (請先KI讀背面之注素事項再填寫本頁) •装· .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 56 五、發明説明（） A) b ) 1 1 . 3公克a )所得物質溶於1 2 0毫升乙酸乙酯中，在' 4 ° ，用12 0毫升4克分子氫氯酸乙酸乙酯溶液處理，在 室溫报拌5小時。接著，濃縮反應溶液，殘餘物溶於2 6 5 毫升D M F中，用1 8毫升三乙胺及4 . 3公克+甲胖磺酸處理， 於室溫报拌1 7小時。蒸發溶劑 > 殘餘物用1 Ν氫氯酸處理， 再次濃縮，於RP-18柱上用水/乙腈作層析。如此分離 5 . 4公克[[(S > - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基]胺基甲酸 苄基_氯化氫。 A) c) 6 . 6公克在b )所得之物質溶於1 (35毫升乙醇及1 65 毫升1 N氫氯酸中 > 用1公克P d / C處理，在一般條件下氫化 2小時。過漶，蒸發，與乙醇共沸後，得到4 . 5公克 (S ) - ：1 -胖基-3 -(胺基乙基）六氫吡啶二氯化氫，，m . p . 252-254 t： - FAB -MS： 156 ( M ^), [ α ] 〇- 16 . 9° ( c = 1 . 0 水）° B .) 1 . 9公克N - (2 -萘基磺藤基）-3 - ( 2 , 3 -二氧基蚓0朵 滿基）-D -胺基丙酸在3 0毫升I) M F中之溶液用2 . 3毫升 4 -乙基嗎啡咐，2 . 0公克六氟磷酸笨駢***-卜基氧基-參（二甲基胺基）鎭，1 . 0公克A ) c )所得之物質處埋，並 於室溫提拌2 0小時。濃縮反應混合物，用1 N氫氛酸處理， 再次蒸發，殘餘物在矽膠上用乙酸乙酯/丙銅/醋0S /水 (1 6 : 2 : 1 : 1 )作 @ 析：分離 0 . 8 公克（R ) - N - [ ( S ) -1 -胂基 -3 -六氫吡啶基甲基]-« - ( 2 - 基磺睦胺基）-2 , 3 -二氧基 -1 -吲哚滿丙豳胺醋酸，F A B - M S : 5 6 3 ( M + Η ) + 。 富例β 1 HJ -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲靖背面之注惫事項再填寫本页) •装. •訂· f -線· -0130^ -0130^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6 __ Β6 五、發明説明（57 ) 類似實例8及6 0製得到下列化合物： a) (R)-N-[(S)-1-胖基_3-六氫啦陡基」1甲基」-α -(2 -萘基磺豳胺基）-2 -氧基-3 -笨駢噁唑啉丙豳胺氯化氫 ，FAB-HS ： 5 51 (Μ + Η)^ 。 ' b ) ( R ) - N - [ ( S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基]-5 -溴- α -2 -萘基磺醯胺基-2 , 3 -二氧基-吲哚滿丙醯胺四醋 Β - FAB-MS ： 6 4 3 ( Μ + Η ) * - c) (R)-N-[(S)-1-胖基-3-六氫吡啶基]甲基]-5 -甲基 -α - 2 -萘基磺豳胺基-2 , 3 -二氧基-1 -吲哚滿丙豳胺醋 m * FAB-MS ： 5 7 7 Μ + Η ) + ^ d ) ( R ) - Ν - [ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲基]-α -[( 對-碘笨基）磺醯基]-2 , 3 -二氧基-1 -吲啤滿丙釀胺氯化 氫 > FAB-HS ： 6 3 9(Μ + Η) * 。 e) (R)-N-i_(S)-l-.胖基--3-六氬耻唯基」甲基」-ex - ί ( .間-硝基笨磺藤胺基]-2 , 3 -二氧基-1 -吲哚滿丙醅胺氯化 氫 * FAB-MS ： 5 5 8(M + Η) + 。 窖例62 'a) 2 1 . 4公克2 -萘基磺豳氯於2 0 0毫升乙謎之溶液——滴滴 加至1 5公克N - a - Z - 2 , 3 -二胺基丙酸於1 0 0毫升氫氧化 納溶液中，同時祝拌：反應混合物另报拌6小時。接替， 將反應混合物倒至冰冷的2Ν氫氮酸内，用乙酸乙遄萃取： 有機相用水清洙，乾燦並蒸發。殘餘物在矽膠上用二氯甲 烷/甲醇/醋酸（9 4 : 5 : 1 )作層析，分離1 7 . 9公克〖卜：（苄氧 基）羰基]-3 - ( 2 -萘基磺藤胺基）-L -胺基丙酸： MJ -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· •訂……f CO ο 3ο 4¾
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（58) b ) 類似實例5 ，自a )所得產物製得（s ) - 1- [ [ [ ( R S ) - ：L - - 基-3-六氫吡啶基]甲基]胺甲豳基-2-(2-蔡基磺飽胺基 )乙基胺基甲酸苄基酯，FAB-MS: 567(M + H)+ 。 管例n ' a ) 1 . 1公克實例6 2 b )所得產物於2 2毫升1 N氫氯酸及11毫 升乙酵中之溶液用0 . 2公克P d / C處理並於一般條件下氫化 5小時。過滹及蒸發後，得到〇 . 9 6公克（S )-[[[( R S )-卜胖 基-3-六氫吡啶基]甲基]-2 -胺基- 3- (2 -萘基磺醢胺基） 丙醯胺二氯化氫，FAB-MS: 433(M + H)+ 。 b ) 0 . 9 5公克a )所得物質於2 0毫升D M F中之溶液用0 . 2 4毫 升4 -甲基嗎啡咐及0 . 3公克酞酸酐處理，在50°C报拌6小 時。蒸發反應混合物，殘餘物在RP-18柱上用水/乙_作 層析。得到0 . 3公克間-[[(S ) - 1 - [ [ [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六 氫吡啶基]甲基]胺甲醯基]-2-(2-萘基磺醯胺基）胺甲 醯基]笨甲酸，F A B - M S : 5 8 1 ( M + Η ) + 。 管例R4 I 4公克賁例6 3 a )所得產物於2 8奄升D M F中之溶液用 1. 0 5毫升4 -甲基嗎啡啉，1 . 2 3公克六氟磷酸笨駢***-1 -基氧基-參（二甲基胺基）辚及〇 . 9 5公克間-(駢氧基）笨 甲酸處理，在室溫报拌隔夜蒸發反應混合物，殘餘物配 分在水及乙酸乙酯中：有機相經乾燥並蒸發，:殘餘物在矽 膠上甩乙酸乙諸/丙銅/醋酸/水（16 : 2 : 1 : 1 )作曆析：分 離0.2公克m-2-N-[間-(苄氧基）笨醚胺雄]-3-(2-萘 基磺醯胺基）-N-[[(RS)-；l -胖基-3-六氫吡啶基]甲基] HJ -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先聞讀背面之注专事項再填寫本頁) .裝* c •線* ^01303 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 丙醯胺醋酸，F A B - M S : 6 4 3 ( M + Η ) + 。 當例fifS a) 類Μ實例6 4，利用第三丁基-(R ) - 2 -六氫吡啶二羧酸 取代間-(苄氧基）笨甲酸得到（R ) - 2 - [ (S ί-· 1 - [ : [ U S ) - 1-脒基-3-六氫吡啶基]甲基]胺甲醯基]-2 -(2-萘基碩醯 胺基）乙基胺甲醯基-1 -六氫吡啶羧酸第三丁基詣三氟醋 St，FAB-MS: 644 (M + H ) * 。 b) 3 0 0毫克a )所得物質5毫升乙酸乙韻中之溶液用5毫 升4克分子氫氯酸乙酸乙醏溶液處理。在室溫报拌3小時 ，蒸發懸浮液，得到（IU - N - ( . S ) - ：1 - [ [ [ ( R S ) - 1 -胖基-3 -六 氫吡啶基]甲基]胺甲豳基]-2 -(2-萘基磺釀胺基）-2-六氫吡啶羧醯胺二氯化氫，FAB-MS: 544(M + HK 。 啻例 120毫克賁例64所得產物於12毫升醋酸中之溶液用50毫 克PdK處理並’於一般條件下氫化6小時。過滹及蒸發後’ 得到8 0毫克（S ) - N - [ [ < R S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啦基：甲基 ]-2 - ( 2 -羥基笨醯胺基）-3 - ( 2 -萘基磺醒胺基）两礎胺黯 酸，F A B - M S : 5 5 3 ( M + FU * 。 啻例fi7 , a ) 依據實例6 2 A )所得產物類似實例6 a ) - e )反應：得到 (S ) - 3 - [ [ [ N -[(苄氣蕋δ庚基）-3 - ( 2 -萘基磺随胺基）—L _ 胺丙基]胺基]甲基]-1 -六氫吡啶羧酸第三丁基韻’ FAB-MS ： 5 2 5 ( Μ + Η)"B 〇 c ^ b) 3 . 0公克依撺a )所得產物於8 0毫升乙酸乙韻/騎政 !·( J -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） {請先閲颉背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明（60 ) (1 : 1 )中之溶液用0 . 8公克M / C處理並於一般條件下氫化-6小時。過滹及蒸發後，殘餘物溶於DMF中，加1 . 6毫升 4 -乙基媽啡啉及0 . 8 1公克乙嗣酸酐，混合物在8 (TC授拌 16小時。蒸發溶劑，殘餘物配分在水及乙酸乙錯中。有機 相用水清洗，經乾烽並蒸發，殘餘物在矽膠上用二氯甲烷 /乙酸乙g旨（3 : 1 )作層析。分離1 . 3公克（S ) - 3 - [ [ [ N -蒽 醯基-3-(2-萘基碌藤胺）-L-胺丙基]胺基]甲基]-1-六 氫吡啶羧酸第三丁基諶，F A B - M S : (31 0 ( M + Η ) + 。 c ) 依據b )分離之產物類似實例6f丨-g ):得到 N - [ ( S .) - 1 - [ [ [ ( S ) - 1 -胖1基-3 -六氫吡啶基]甲基]胺甲豳 基]-2 - ( 2 -萘基磺_胺基）乙基間-胺基苯豳胺半亞硫酸 > FAB-MS ： 552 (H + H)+ 〇 啻例 類似賁例2 3 a ) — c )及賁例6 0 B )，利用r a c -反式-甲基 -2-六氫吡啶羧酷取代苄基胺得到 (2 R S , 4 R ) - 1 - [ ( S ) - 3 - [ [ [ (. R S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基]甲 基]胺甲豳基]-2 - ( 2 -萘基磺豳胺基）丙醒基]-4 -甲基 -2 -六氫吡啶後酸乙基諶§善酸，（差向異構體1 : 1 )， FAB-MS ： 6 1 5 ( M + Η)* 。 窗例 用甲gs性氫氧化納處理得自實例6 8之產物，得到 (:2RS,4R.)-l-[N4-[[(RS)-：l -胖基-3-六氫吡啶基]甲基： -N 2 - ( 2 -萘基磺酶胺基）-L -天冬酵胺基]-4 -甲基-2 -六 氫吡啶俊酸，（差向異構體1 : 1 ) ，F A B - M S : 5 8 7 ( M + H ) + (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. •線· M J -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 3 ο 3 ΛΧ ο
A B 五、發明説明（61 a ) 在1 0 EC將 胺酸乃-苄基 1 0 °C之二噁烷 ，然後用2 5毫 於乙酸乙酯中 9 . 1公克1 -氫 -Rf = 0.53 ( b) 3,72毫升 基氧基參（二 -1 -六氫吡啶 毫升DMF之溶 醚，用水清洗 用乙® /己烷 富例70 22.4毫升2[<丨彳3〇[1—滴滴 酯及5 . 0 7公克2 -萘基磺鹺 溶液内。反應混合物接著 升1N氫氯酸處理。蒸發二 ，用水洗。乾燥並蒸發乙 N-(2-萘基磺韹基）-D- 乙酸乙酯 赫尼格鹼 甲基胺基 羧酸第三 液内。反 鍵相。乾 (9 : Γ)作 (R ) - 3 - [ [ [ (S ) - 1 -(第三 3 - ( 2 -萘 /冰醋酸0 . 9 7 : ，9 . 6 7公克六氟 )辚及4 . 6 8公克 丁基酿依續搜拌 應混合物报拌4 烽，蒸發醚相後 層析。得到9 . 1 丁氧羰基）-3 -基磺豳胺基）丙 加至5公克 氣—於8 0毫升 在室溫搅拌 噁烷後，殘 酸乙g旨相後 天冬胺酸4-0.03) ° 磷酸笨駢三 D-天冬 Θ卻至 2小時 餘物溶 •得到 苄基g旨 唑_1 - < S ) - 3 -胺基甲基 於100 溶於乙 矽膠上 加入a)產物 小時，接著 ，殘餘物在 公克 六氫吡啶基 酸节基痛· 甲基 R f {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 ]胺甲睦基 0 . 3 5 (***/ c ) 3 . 0公克 在室溫常壓下氫化 。得到2.38公克（!^)-3[[[($)-1-(第三丁氧羰基）-3-六氫 吡啶基]甲基 • Rf = 0.08 ( d ) 1公克c ) 己烷9 : 1 ) b )產物溶 於6 0毫升甲§1中 小時後，滹除浅 ，力fl 1 0 % P d / C 後， 媒，濃縮甲龄溶液 胺甲豳基j-3-(2-蔡基碌藤胺基）-丙酸 乙酸乙酿）。 之羧酸於1 δ毫升二氯甲烷之溶液冷卻至 •線.
MJ 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 013C5 A6 B6 五、發叼説明（62 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 —23 °C，將0.25毫升N -甲基嗎啡啉反0.3毫升氯甲酸異丁 基酷依續加至其中。然後，在一23°投拌反應混合物，用 0 . 36毫升六氫吡啶-3-羧酸乙§旨處理。反應混合物接著溶 於1 0 0毫升乙謎中。用1 N氫氯酸及水清洗溶液。'乾燥， 蒸發醚相後，殘餘物在矽膠上用乙酸乙酯/己燒（4 : 1 )作 層析。得到 91 7 毫克（R，S ) - 1 - [ ( R) - 3 - [ [ [ ( S ) - 1 -(第三丁 氧羰基）-3 -六氫吡啶基]甲基]胺甲鹺基]-3 - ( 2 -萘基磺 藤胺基]-丙醯基]-3 -六氫吡啶羧酸乙讁，R f = 〇 . 4 (乙酸 乙酯/己烷4 : 1)。 e) 將1 . 2毫升三氟醋酸加至400毫克d )產物於9 . 5毫升 二氯甲烷之溶液内，同時ί«拌。接著於5 0 t：蒸發二氯甲烷 及三氟醋酸。殘餘物溶於甲S，用0 . 42毫升三乙胺反1 50 毫克甲胖磺酸處理甲酵溶液。反應混合物接著在室溫搜拌 8小時。另Μ 2小時間隔·加三次0.09毫升三乙胺及75毫 升甲胖磺酸。濃缩反應混合物，殘餘物懸浮於20毫升武田 溶液（T a k e d a s 〇 i u t i ο η ) /乙酸乙g旨U : 1)中（武田溶液 =乙酸乙詣/丙詷/水/冰醋6 : 2 : 1 : 1 )，過丨虔：濃縮滹 液，殘餘物在矽膠上用武田溶液/乙酸乙詣（1 : 1 )作層析 。廇析得到114毫克（RS)-1-[(R)-[[(S)-1-胖基-3-六氫 吡啶基]甲基]胺甲豳基]-3-(2-萘基磺豳胺基）-丙豳埜 ]-3 -六氫吡啶狻酸乙酯，R f = 〇 . 3 4 M S ( E I ) : 6 0 1 ( M + Η ): 類似實例70製得到下列化合物： a )龉酸[(R ) - 1 - [ ( S ) - 3 - [ [ (S ) - ：L -胖基-3 -六氫吡啶基：
H J 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 01303 五、發明說明（63 ) A6 B6 甲基]胺甲釀基]-3-(2-萘基磺鹺胺基）丙醯基]-3-六氫· 吡啶基]甲基酯，R f = 0 . 6 1 (武田溶液），F A B - MS : 6 0 1 ( Μ + 1) ° b ) 甲笨磺酸[(R ) - ：L - [ ( S ) - 3 - [ [ (S ) - ：l -胖基-3 -六氫吡啶 基]甲基]胺甲醯基]-3-(2-萘基磺藤胺基） ]-3 -六氫吡啶基]甲基_(l:l)，Rf=0.29 ( ，FAB-MS ： 601 (M + 1卜 c) [ (R S ) - 1 - [ ( R ) - 3 - [[[ ( S ) - 1 -胂基-3 -六氫吡啶基]甲 基]胺甲酿基]-3 - ( 2 -萘基磺酶胺基）丙藤基]-3 -六氬吡 啶基羧酸甲基龉醋酸（1 : 1 ) ，R f = 0 . 2 7 (武田溶液）， F ή B - M S ： 6 0 1 (Η + 1) 〇 d ) 醋酸[(S ) - 1 - Π R ) - 3 - [[ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡啶基] 丙鹺基 武田溶液） 甲基]胺甲豳基]-3-(2-萘基磺釀胺基）乙釀 吡啶基]甲基酯醋酸，R f = 0 . 2 9 (武田溶液） 6 0 1 ( Η + 1 ) 〇 基]-3 -六氫 ，FAB-MS ： e ) 醋酸[(R ) - 1 - [ ( R ) - 3 - [ [ (S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基] 甲基]胺甲鹺基]-(2-萘基磺_胺基）乙饈基 啶基]甲基諶醋酸，R f = 0 · 3 5 (武田溶液）| 6 ◊ 1 ( Μ +1)。 ]-3 -六氫吡 FAB-MS ： (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .裝· f) [(R S ) - ：L - [ ( R ) - 3 - [ [ [ ( S ) - 1 -眯基-3 -六氫吡啶基]甲 •綠· 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
M J 基]胺甲豳基]-3 -(2-萘基磺_胺基）丙醯基]-3 -六氫吡 啶基羧甲醯胺醋酸二甲基g旨 ，R f = 0 · 3 (武田溶液）， FAB-MS:601(M+1)° g ) 異丁酸：（S ) - 1 - : ( S.) - 3 - [[ ( S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基 65 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) a6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（科） ]甲基]胺甲鹾基卜3 -(2-萘基磺醯胺基）丙館基]-3 -六 氫吡啶基]甲基酯醋酸，R f = 0 . 4 3 (武田溶液）， FAB-MS ： 6 2 9 ( Μ + 1 ) 〇 h) 丁酸[(S ) - 1 - [ ( S ) - 3 - [ [ ( S > - 1 -胖基-3-六氫吡啶基： 甲基]胺甲_基]-3-(2-萘基磺越胺基）丙餡基]-3-六氩 吡啶基]甲基酯讁酸，Rf = 0 . 47 (武田溶液），FAB-MS : 629 (1,1 + 1)。 i) (3R,4R)-4-乙藤氧基-l-[(R)-3-[:[(S)-l-胖基-3- 六氫吡啶基]甲基]胺甲醯基]-3 - ( 2 -萘基磺豳胺基）丙 豳基]-3 -六氫吡啶羧酸乙基gg醋酸（1 : 1 ) ，R f = 〇 · 2 1 (武 田溶液），FAB-MS : 659 (Μ + Γ)。 j) (3S , 4S)-4-乙醯氧基-1 - [ (R>-3-[ [ [ (S)-1 -胖基-3- 六氫吡啶基]甲基]胺甲醯基]-3-(2-萘基磺醃胺基）丙 醯基]-3-六氫吡啶羧酸乙基酯醋酸（1:1) 1 Η = 0.24 (武 田溶液），FAB-MS: 659(Μ+1)。 使用S -天冬胺酸/9 -苄基醋取代D -天冬胺酸召-苄基龍 (實例7 0 a ))製造產物a ) · b )，s )及h )。 製造a), b), d), e), i),及產物之中間物欣據下列 方法合成： 2.0公克（S ) - 3 -羥甲基-1 -六氫吡啶梭酸第三丁基錯或 (R)-3-羥甲基-1-六氫吡啶羧酸第三丁基自旨與〇·88毫升醋 酸酐，2.63毫克二甲胺基吡啶反3 . 0毫升阳：咱报拌30分鐘 。反應混合物接著溶於醚中，用20%棒檬酸*飽和重碳酸 钠及水清洗。乾燁及蒸發醚相後，2.44公克產物，R f = MJ _66_ (請先W讀背面之注竞事項再琪寫本页) •装.
.訂……C έ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公楚) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（65 ) 0 . 8 5 (乙_ )，溶於5 0毫升二氮甲烷中，用1 2毫升三氟醋-酸處理。反應溶液报拌3 0分鐘，接箸濃縮至乾燥於d)中 使用（S )-或（R ) - 3 -乙藤氧基甲基-1 -六氫吡啶羧酸三氟醋 酸13，R f = 0 · 1 4 (武田溶液）與當量三乙胺。 ' 合成實例g )及h)產物的中間物如下製備： 1 7 0毫克二甲胺基吡啶及3 . 4毫克吡啶加至3 . 0公克 (S ) - 3 -羥甲基-1 -六氫吡啶羧酸第三丁基g旨内。一滴滴加 1 . 6 6毫升異丁藤氯至其中：然後濃縮反應混合物。殘餘物 溶於乙謎中，依續用20毫升擰樣酸，水，重碳酸納溶液及 水清洗§11相。乾燥，蒸發_相後得到3 . 9公克（S ) - 3 -異丁 醯氧基甲基-1-六氫吡啶羧酸第三丁基醒，Rf=0.87 )。此醚3. 09公克溶於80毫升二氯甲烷中，用20毫升三氟 醋酸處理。报拌3 0分鐘後，濃縮溶液。加3 0毫升甲酵至殘 餘物内，然後一滴滴加飽和的重碳酸納溶液。水相用二氯 甲烷萃取，乾燥，濃縮二氯甲烷萃出物。得到2.82公克 (S ) - 3 -異丁藤氧基甲基-1 -六氫吡啶羧酸三氟醋酸13， R f = 0 . 4 (武田溶液）。 依據同法，得到（S ) - 3 - 丁藤氧基甲基-1 -六氫吡啶羧酸 三氟醋酸鹽，R f = 0 . 4 '(武田溶液）。 啻例7? a) 將1 4 . 4毫升三乙胲一滴滴加至6.9 1公克甘胺酸第三丁 基g旨氯化氫與12.1公克2 -萘基磺睦氯於70毫升二氯甲烷之 溶液内反應琨合物接著用2 0 0毫升乙謎稀釋。有機相用 1 N氫氯酸反水清洗。乾燎，蒸發後|殘餘物懋浮於***中 MJ -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .蛑. -線·*· -0130^ A6 B6 經濟旬中央#邛局貝h消費合竹社印製 五、發明説明（66 ) ，抽吸過滹：乾 )甘胺酸第三丁 b ) 1公克a )產 0 . 4 δ毫克三乙胺 氯甲烷中拐拌。 氯酸及水清洗： 甲胺基）-1 -萘 ，R f- 0.33 (二 c) 引等氫氯酸 溶液。濃縮反應 乙酸乙詣/甘胺 胺（D C C )於室溫 然後，（S ) - 3 -胺 克溶於3毫升二 .滹液•殘餘物在 得到0 . 8 2公克（S 基：一丨丨-（2 -萘_ 啶梭酸第三丁基 0.82公克類似實 -3 -六氫吡啶基 磺_基：-(2 -萘 0 , 4 6 (武田涪液 類Μ實冽7 0製 燥 後 » 得 到 11 • 57 公 基 二匕 UU .， R f = 0 . 4 9 ( 乙 物 1 923 毫 克 丹 館 氯 及 418 «V -s 克 . 甲 胺 基 反 應 m 合 物 溶 於 100 乾 燥 » Μ 發 後 ， 得 到 基 ；~ 磺 藤 基 ]- H- (2 - 氯 烷 / 正 - 己 垸 9 : 在 0 至 5 V 通 過 b ) 產 溶 液 後 « 得 到 1 . 7 公 酸 97 ：3 ) 將 844 -·ΐϊ* 加 至 本 產 物 於 1 7 毫 升 甲 基 -1 - 」一 氫 吡 啶 m 氯 甲 惊 加 至 其 中 過 矽 膠 上 用 —* 氯 甲 烷 / 卜 3- Γ ' !!- -- 5- ( 甲 AS 藤 基 ) 甘 胺 藤 — 胺 ~iz Ρΰ > Rf = 0 . 2 ( …一. 氯 例 70 e ) 轉 化 成 31 6 毫 ::甲基]-2 - [ [ [ 5 -(二 莖磺藤基）胺基1:乙 )^ F A B - H S ： 6 3 7 ( Η + Η 克H-(2-萘基磺薛塞 S! / 己垸 2 : 1 ): ‘ (D a n s y 1 chloride) 吡啶一起於ί〇毫升二 毫升乙3!中•用]Ν氫 1 . G 7 公克 Ν - : : 5 -(二 萘基磺豳基）甘胺酸 1 ): 物17毫升二氛甲烷之 克梭酸，R f = 0 . 7 2 ( 克二環己甚鑛二亞館 二氯甲燒中之溶液+:+ 酸第三丁基誌3 7 7奄 滹反應混合物，蒸發 乙_ ( 9 : 1 )作@祈： 胺基-1 -萃基溝鹿 嵆：；屮：m -六気吡 Φ烷/乙謎9 : 1 ). 克N - [ ( S卜卜胖基 甲基胺Μ ) -·卜笼基： _胺韶酸，R f ):‘ 一請先閲讀背面之注意事項再填筠本页) 叙. 實H 得到下列化合物：
M J 本紙張尺度適用中國國家標準（C N S)甲4規格（2 ] 0 X 2 97公赘) 五、發明説明（67 ) a ) A6 B6 (R)-N-[(S)-1-胖基-3-六氬吡啶基]甲基：-2M2- 萘基磺鹾胺基）-3 - ( ά -氧-2 -噻盼乙豳胺對甲笨磺酸 (1 : 1 ) ，F A Β - M S : 5 7 1 ( Μ + Η )—。 b ) N - [ ( R .) - 2 - [[[ (S ) - 1 -胖基-3 -六氫吡i基：甲基：胺 甲館基]-2 - ( 2 -萘基磺_胺基）乙基]笨藤胺對甲笨磺酸 (1 ： 1 ) - F A B - H S ： 5 3 7 ( H + Η ) - - b ζ w ： c) 苄基-[(R ) - 2 - [[[ ( S ) - 1 -胖基-3 -六氮毗啶S :甲基 ]胺甲藤基]-2-(2-萘基磺隨胺基）乙基]笨館胺胺基甲 酸龍 έ猎酸 Π : 1 ) > F A Β - M S ： 5 6 7 ( Η + Η )"- 置直14_ 自實例2 7之產物，用Μ氧化钠水溶液處理，得到問-[[(R ) - cx - [ [ [ ( S )-卜胖基-3 -六氫吡啶基]甲基]胺甲醯 基]-對-硝基笨乙基]-胺磺醯基]笨甲酸，F A Β - M S : 5 3 3 (Μ + Η > +。 宵例7 5
類似實例6 8及6 9，得到（R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂· 經 濟 部 + 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -3 -六氫吡啶埜：甲基]胺甲藤基：-2 - ( 2 -萘褪_「3胺楚 )丙_基：六氫-1 , 4 - S氮雜箄-3 -羧酸' F Λ Β - 1.! S : 5 8 9 (Η + Η ) *。 類似實例5 2 (但使用2 -萘基磺_氣）& 6 0，得到對 -[(RS)-2-l[(S)-1- ϋί ^ - 3 -]-2 ( 2 -萘基磺盤胺基）乙埜] 5 3 8 ( Μ + Η 厂- 氫吡啶签甲基：胺甲_莘 甲肢，FAB-MS : •線.
MJ 6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297 釐) A6 B6 五、發明說明（6 8 ) 哲例77 類似實例4 3 4 · - ( R ) - 2 - [ [ ( S ) - 1 -胂莪-3 -六氫吡啶基 甲基]胺甲藤基]-2-(2-萘基磺醯胺基）乙基]琥珀藤 笨胺，F A B - M S : 6 0 9 ( Μ + Π ) + ' 式I化合物，媒合物或其藍可以本身已知方式甩作製 例如下列姐合物錠劑及膠本之殹藥製劑之.活性物質： 甚」5!L_A— Μ________盤— 活性成份 200 毫克 微晶缴維素 1 5 5 毫克 玉朮殺粉 2 5 毫克 猾石 20 毫克 羥丙基甲基_維素 20 毫克 4 2 5 犖 (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 叙. .訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性成份 玉米涔粉 乳糖 滑石 硬脂薛镁 靜_. 10 0. 2 0 . 9 5 . 2^0 . €克 奄克 毫克 J-r ^ >iL • +-S- - ·Τ - Ί兄 yp 線·
H J 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公菠）

Claims (1)

  1. 經濟部中央標準局印裝 六 择。4^(1.號*刹中請業 「專钊範園#正本 申請專利範® :俗、正 、本年月曰補充松i.gi 一種具下式之胍 〇 R —S — N—l·/, —C 一L II t I:
    ΝγΝΗζ ΝΗ R 是芳基，雜芳基或雜環基， T 是CH2或0 ， L 是NH或0及 -|^(\)4-是-^(502-!?〇-(：[12)-基團或1，2,3,4-四氫異伸 喹啉基基團，及 R° 具有與R相同之意義，或_; X 是 H , -CH2COOH , -CHzCOO^Cpa 烷基，-CH2C〇-(四 至七亞甲基亞胺基）或視需要N -單或N -二- C,-4烷基化 -CH2COHH2 -及 Η 是 R'MCHdKCH:, R’-COCHzCH'R.’-COCHaCH:， R’-aOh-zNHCHKH:，节基-0C0NHCH2CH =， -CHdR’-UOn-zNFnCH-, -CH2(节基- 0C0NH)CH-或 -CH(CO-Q)CH2基圑， R ' 是芳基，雜芳基I環己基或環癸基或雜環基， R" 是四-至七亞甲基亞胺基、，視裔要攜帶高至2個選 自下列基團姐之取代基：氧基| -COO-Ci-4 -烷基， -(CHduOH, -(CHAnOCO-Ci-r 烷基及視需要單-或二--烷基化胺甲醯基，Μ及 (請先W讀背面之注意窣項再填寫本頁} 甲 4(210Χ 297公尨） 經濟部中央標準局印製 A7 ^01303 $ _ D7_ 六、申請專利範面 Q 是苄胺基或四-至七亞甲基亞胺基，視需要***0 或S原子•且視需要由高至2個選自下列基團姐之取代 基取代：C : 4 -烷基，C 0 0 Η , - C 0 0 - C i 4 -烷基， -CH20H及-CH2〇-节基， 其中，芳基係指苯基，萘基或葱I基基團，2為未經取代 或經1至4個N02, NH2, CN, OH, Ci“烷基，笨基，苯 磺醯基，烷氧基，苄氧基，甲醯胺基，C00H, COO-Ci-4-n-烷基，或單-或二-C:-4烷基化之胺基取 代，或芳基中之苯基經- NHCOCH2CH2COOH, NHCOCHaCHzCOOC!-4-烷基 > NHC0CH2CH2C00苄基 * 乙醯 胺基 > -NHC0CH20CH2CH20CH3, -NHC00H2 · NHCOO-Ci-c 综基，-N H C 0 C 0 OJ:/ HHCOCOO-Ci-c 烷基， -NHCHzCOO-乙基，NHCOCOCeH:，四-至七亞甲基亞胺 羰基，或-HHS02-A「或-NHCO-Ar取代（其中Ar是未經取 代之苯基，或經鹵素，-烷基取代之笨基）； 雜芳基含1或2環且含3至9個C原子及1或2個雜原 子，其可經Ca-4烷基，鹵素，-CH2C00H或1-甲基-5-三 氟甲基吡唑基取代； 雜環基指含1或2環，4至7個碳原子及1至2個雜原 子之飽和環狀基團，可經Ca-4烤基，鹵素•氧基| C00H或COOCi-4烷基取代； 及其生理可用鹽。 · 2 根據申請專利範圍第1項之胍，其具下式： 甲 4 (210X297 公尨） (請先閑讀背面之注意事項再瑱鸾本頁) •裝. •竦· -01303 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面
    其中 -'1)以’）咄’-是1,2,3,4-四氫異伸喹啉基基團，或 X'是 H , -CFUC00H , -CHzCOO-C^-<l 烧基，-CH2C0-( 四至七亞甲基亞胺基）或視需要單-或 基~化-CH2C0NH2 ，及 Μ '是 R ’ - (CH2) :-2CH= ,· R ’-C0CH2CH=,或 -C Η (C 0 - Q ' ) C H 2 基團 * _ J Q ' 是苄胺基，卜嗎啡啉基或园-至七亞甲基亞胺基， R,R’，L及T具有上述相同意義，及其生理可用鹽。 3. 根據申請專利範圍第2項之胍，其中X’是Η及R ，Μ’， L及Τ具有申請專利範圍第2項之定義。 4. 根據申請專利範圍第1項之胍，其具下式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) -裝.
    ΝΗ •線. 經濟部中央標準局印製 其中 Μ” 是 R”-C0CH2CH = , R'-KOh-dHCMCH:,苄基 甲4(210X297 么'尨） 0130 r：· A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 0C0NHCH2CH=, -CH2[R'-(C0) 1 - zHH]ch 0C0NH)CH-或- CH(C0-Q”）CH2-基團，1 -ch2 (苄基 Q” 是四-至七亞甲基亞胺基， ，且視需要由高至2個選自下列 Ci-4_ 院基，COOH, _C00_Ci-4_ -ch2o-苄基， 5. R , R ’，R”，L 及 根據申請專利 H(X)-M-及 X X不是 根據申 基，羥 ，苄氧 基苯基 苯基， 基及第 Η 。 請專利 基萘基 基苯基 • 2,4, 苄氧基 Τ具有 範園第 具有申 範圍第 ，4-聯 ，二甲 申請専利範 1項之胍， 請專利範圍 視需要***0或S原子 基围姐之取代基取代： 烷基，-CH20H及 画所示相同定義。 其中R , L , Τ, Μ或 第1項之相同意義，但 其中R是芳基，尤為萘 基，碘笨基•硝基苯基 6 異 萘基， 三-丁基笨基 7. 根據申請專利範圍第 3-甲基-8-喹啉基， -3-基）-2-噻晾基或 根據申請專利範圍第 1項之胍* 笨基，2二Jt 氧基笨基T 4-甲氧基-2,3,6 芮基苯基， 苯基磺醯基 三甲 羧基苯基，甲氧基羰基 笨基，六氫氮雜箪醯笨 其中R是雜芳基，尤為 -5-三氟甲基-吡唑 8. 1項之胍， 5-(1-甲基 笨駢噻嗯基。 1或2項之胍•其中R是雜環基 (請先閱讀背面之注意事項再琪窝本頁) •装. .打· •綠. a 經濟部中央橾準局印製 尤為3 -甲基-1,2,3,4-四氫-8.—哇啉基。 根據申請専利範圍第1項之胍*其中- N(X)-M -是 1,2,3,4 -四氫異伸喳啉基或N -二甲基胺基萘基磺魅基胺 基亞甲基 f4(210X297 公灰） AT L〇i 娜 C7 _D7 六、申請專利範® 經濟部中央標準局印裂 10. 根據申請專利範画第1或2項之胍，其中X是Η或 -CHaCOOH ° 11 根據申請專利範圍第1項之胍，其中Μ是 R ’ - (C Η 2 ) : - 2 C Η =基團，尤為3 -吲哚基亞乙基，, 3 -二氧 基-卜吲哚啉基亞乙基1苯基亞乙基，1,4 -二氧基 -5Η-2,5-苯駢二氮雜箪-5-基亞乙基，（氟，氯，碘， 硝基•氰基*胺基，羧基，Ca-4烷氧羰基*或羥基）-苯 亞乙基，環己基亞丙基，癸基亞乙基，咪唑基亞乙基， 噻嗯基亞乙基，（甲基，溴，氣或羰甲基）-3 -B3丨哚基亞 乙基，萘基亞乙基.，（乙氧羰基羰基胺基，甲氣羰基乙 基羰基胺基，苄氧基羰基乙基羰基胺基，乙氧基羰基胺 基.，甲醯基碳基胺基，羧基_產甲醯基胺基•甲氣乙氧 乙醢胺基，乙醯胺基，羧基羰i胺基，羧基丙醯基胺基 *甲苯基磺醯胺基，碘笨基磺醯胺基，羧基笨基磺醢胺 基或乙氧基羰基甲基胺基）笨基亞乙基，氧基笨駢噁唑 啉基亞乙基或5-溴-或5 -甲基-2,3-二氧基-1-吲哚啉 基亞乙基。 12 根據申請專利範圍第1項之胍，其中Μ是（R’或R”） (：0(^2(^ =基團，尤為六氫氮雜革醯亞乙基•（甲氧羰基 或羧基）吡咯烷醯基亞乙基，3,4 -二氫-2(1Η)_異 啉基亞乙基，（硝基，胺基，碘或甲醯胺基）苯甲醯基 亞乙基，嗎啡啉基亞乙基•七氫氮雜箪醯亞乙基，（乙 氧羰基，乙醯氧基甲基，二甲基胺甲醯基•異丁醯氧基 甲基或丁醯氧基甲基）六氫吡啶醯基亞乙基，3-甲氧基 (請先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) •装. •sf. f 4 (210X297 公尨） AT B7^01^03_^ 六、申請專利範園 經濟部中央標準局印M 羰基-4-氧基六氫吡啶醯基亞乙基，4-乙醯氧基-3-乙 氧基羰基六氫吡啶醢基亞乙基。 13- 根據申請專利範圍第1項之胍，其中Μ是 R'-KOh-^HCHzCk基團。尤為笨甲醯基醯肢基亞乙基 ，噻聰醯基醢胺基亞乙基，苯甲醯胺基亞乙基或苄氧基 醯胺基亞乙基。 ώ. 根據申請専利範圍第1項之胍•其中Μ是 -CHzCR'-UOh-aNHKH-基團，尤為2-(羧基苯甲醯胺 基）伸乙基· 2-(苄氧基苯甲醯胺基）伸乙基，2-(2-六氫吡啶基醸胺基）伸乙基，2-(羥基笨甲醯胺基）伸 乙基，2-·(胺基苯甲醯胺基）伸乙基。 15. 根據申請專利範圍第1項之lid其中Μ是 -CH(C0-Q)CH2-時，此等基围5：賁例為1-(苄基胺基羰 基）伸乙基*卜六氫氮雜草醯基）伸乙基，1-(嗎啡啉 醯基）伸乙基，1-(七氫氮雜箪醯基）伸乙基， 1-[2-(苄氧基甲基嗎啡啉醯基）]伸乙基，1-[2-(羥基甲 基嗎啡啉醯基）]伸乙基，1-(2-乙氧基羰基-4-甲基六 氫吡啶醯基）伸乙基，1-(2-羧基-4-甲基六氫吡啶醯 基）伸乙基及1-(3-羧基六氫-1,4-氧基氮雜箪醸基） 伸乙基。 16. 根據申請專利範圍第1 ，2或、6項之胍，其中R為芳基 ，尤其是萘基或硝基或碘笨基，L為NH，且六氫吡啶或 嗎啡啉環上之不對稱C·原子呈（S)構形。 17. 根據申請專利範圍第1 ，11或12項之胍*其具下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .故· T 4(210X297 公沒） C^01S03 B7 C7 D7 六、申請專利範面
    經濟部中央橾準局印製 其中A是芳基，芳醢基或雜環基，尤為笨基，硝基笨基 ，蚓哚基，2 , 3 -二氧基-1 -吲哚啉基或胺基苯甲醯基 18. 根據申請専利範圍第1或2項之胍，形成下列基圑： (R)-N-[US)-1-胖基-3-六氫吡啶基甲基]-a - (2-萘基 -磺醯胺基）-2,3 -二氧基-1-吲哚烷丙醯胺， (R)-N-[(RS)-1-胖基-3-·六氫吡啶基甲基]-a - (2 -萘基 -磺醯胺基）-鄰-硝基氫肉桂_途胺* (R)-N-[(RS)-：L-胖基-3-六氫赴啶基甲基]-cc-(鄰-硝 基-笨磺醯胺基）吲哚-3 -丙醯胺， (R)-N-[(S)-1-胖基-3-六氫吡啶基甲基]-α-(對-碘 基苯磺醯胺基）吲哚-3 -丙醯胺· (R)-N-[(S)-1-胖基-3-六氲吡啶基甲基]-α-(對-碘 基笨磺醯胺基）-對-硝基氫肉桂醯胺， (R)-N-[(RS)-：l -胖基-3-六氫吡啶基甲基]-3-(鄰-胺 基苯甲醯基）（2-萘基磺醢胺基）丙醯胺， N-[(R)-a-[[(S)-：l -胖基-3-六氫吡啶基]甲基胺甲醯 基]-笨乙基]-N-v( 2 -萘基磺醯胺基）甘胺酸· (1〇-1[($)-1-胖基-3-六氫吡啶基甲基]-1,2,3,4-四氫- 2- (2 -萘基磺醯基）-3 -異喹啉醯胺， (請先閑讀背面之注竞事項再填寫本頁) •装. .線. f4(210X297 公尨） 經濟部中央標準局印¾ Β7 C7 _D7 六、申請專利範園 (S)-N-[(RS)-：l-胖基-3-六氳吡啶基甲基]六氫-/3-(2-萘基磺醯胺基）-7 -氧基-1H-1-氮雜箪丁醯胺， (R)-N-[(S)-1-胖基-3-六氫吡啶基甲基]-α-(2-萘基 -磺醢胺基）-2,3-二氧基-1-吲哚烷丙醯胺， 4’[(R)-2-[[[(S)-l-胖基-3-六氫吡啶基]甲基]胺甲 醯基]-2-(2-萘基-磺醯胺基）乙基]草醢胺苯酸， (S ) - N - [ ( R S ) - ：1 -胖基-3 -六氫吡啶基甲基]六氫 -/3 -(2-萘基磺醯胺基）-7-氧基-1(2H)-氮雜箪丁醢胺· (2RS,4R)-1-[N4-[(S)-1-胖基-3-六氫吡啶基]甲基] -H2-(2-萘基磺醯胺基>-L-天冬醯胺基]-4-甲基-2-六 氫吡啶羧酸。 ―二 4，[(R)-2-[[[(S)-l-胖基-3-天氫啶基]甲基]胺甲 醯基]-2-(2-萘基-磺醯胺基）乙基]琥珀醯胺苯酸。 ia 根據申請專利範圍第1- 7 ，9及11- 15項中任一項之 胍，係作為因凝血酵素引起之血小板凝集及纖維蛋白原 在血漿中凝成血塊之抑制劑。-2& 一種製備根據申謫專利範圍第1-7，9及11- 15項中 任一項之胍之方法，此方法包含： a) 將下式之酸 R-S02-N (X) -M-COOH I (基團X, R或Μ上如具有羧基基團•則有暫時性保謂基 團），與下式之胺或醇 甲 4(210X297 公岸） (請先閲讀背面之注意事項再瑱穽本页) .装· •綠. ^〇13〇S A7 B7 C7 D7 六'申請專利範面
    ΙΠ 或其鹽反應，或 b) 將下式化合物 ί r r R-SU 一 ^一匕 〇 X 〇
    IV (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) •装· 與一種胖基化劑反應，或 c) 將下式胺 Ο
    V 經濟部中央標準局印製 與式R ’-C00H酸或其官能性衍生物反應，及 d) 若箱要，修飾存在於式I化合物中基團Μ之反應性 基團•及 甲4(210X297 公沒） ,0130¾ 六、申請專利範a A7 B7 C7 D7 e) 若需要，將式I化合物轉化成生理上可接受鹽，或 將式I化合物之鹽轉化成游離酸或鹼。 2L 一種用於抑制預防由凝血酵素引致的血小板凝集或血漿 中纖維蛋白原凝成血塊之K藥姐合物，其含根據申請專 利範圍第1- 7，9及11- 15項中任一項之化合物作為 活性成份。 22 —種式1E化合物 H-L-
    N NH, Y III 其中L及T之定義如申請專利範圍第1項 23. —種式IV化合物 〇 R — S—Is.' - - Μ — C — V ..Μ I II 〇 X Ο
    IV 萁中R、X、Μ、L及Τ之定義如申請専利範圍第1項 24.—種式V化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. • :: •綠· 經濟部中央標準局印装 T4(210X297 公尨） 10 〇l3〇s A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 ? ~C η-ε-Ν γ 〇 X ΝΗ
    ts' ΝΗ2Υ ΝΗ V 其中R、X、L、及Τ之定義如申請専利範圍第1項 (請先閑讀背面之注意事項再填穽本百) .裝· 短濟郎中托 肀 4(210X 297 公尨） 11 -
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