JPH06329627A - グアニジニル−またはアミジニル−置換ヘテロ環トロンビンインヒビター - Google Patents

グアニジニル−またはアミジニル−置換ヘテロ環トロンビンインヒビター

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JPH06329627A
JPH06329627A JP6091377A JP9137794A JPH06329627A JP H06329627 A JPH06329627 A JP H06329627A JP 6091377 A JP6091377 A JP 6091377A JP 9137794 A JP9137794 A JP 9137794A JP H06329627 A JPH06329627 A JP H06329627A
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スペンサー・ディ・キムボール
Steven E Hall
スティーブン・イー・ホール
Wan Fang Lau
ワン・ファン・ラウ
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規グアニジニル−またはアミジニル−置換
ヘテロ環トロンビンインヒビターを提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される構造を有する化合物およ
び当該化合物を含む凝血塊の形成阻害剤。 〔式中、ｎは０，１，２；ｘはＳ，ＳＯ，ＳＯ２または
Ｏ；Ｒ１は基−Ａ−Ｒ２、基−（ＣＨ２）ｐ−Ａ′−Ｒ
２′または基−（ＣＨ２）ｐ−Ａ″−Ｒ２″；Ｒ３，Ｒ
４は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
アルコキシ等；Ｒ５は水素、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル等；Ｒ６は基−ＣＯＲ７、基−ＳＯ２Ｒ７ま
たは基−ＣＯ２Ｒ７；ＡはＣ２〜Ｃ６アルキル鎖等；
Ａ′はピロリジニル、ピペリジニル等；Ａ″はアリール
またはシクロアルキル；Ｒ２はグアニジン、アミジンま
たはアミノ；Ｒ２″はグアニジン、アミジンまたはメチ
ルアミノ；Ｒ７は低級アルキル、アリール等；を示す〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物はトロンビンインビターで
あり、それゆえ血栓形成の阻止に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グアニジニル−または
アミジニル−置換ヘテロ環化合物に関し、該化合物はト
ロンビンインヒビターであって、それゆえ血栓の形成を
阻害するのに有用である。
【０００２】
【発明の概要】本発明のグアニジニル−またはアミジニ
ル−置換ヘテロ環トロンビンインヒビターは、式
（Ｉ）：
【化７】 （すべての立体異性体を含む）（式中、ｎは０、１また
は２；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2またはＯ；Ｒ1は−Ａ−Ｒ2
（式中、Ａは炭素数２〜６のアルキル、アルケニルまた
はアルキニル鎖、Ｒ2はグアニジン、アミジンまたはア
ミノ）；またはＲ1は−（ＣＨ2）ｐ−Ａ'−Ｒ2'（式
中、Ｒ2'はアミジン、Ａ'は式：
【化８】 （式中、ｍは０、１、２、３または４；Ｙ1、Ｙ2は独立
にＨ、アルキル、ハロまたはケト（オキソ））で示され
アルキル、ＣＯもしくはハロで任意に置換された炭素数
４〜８のアザシクロアルキル環（ＮおよびＸは少なくと
も２つの炭素原子で隔てられている）、ｐは０、１また
は２）；またはＲ1は−（ＣＨ2）ｐ−Ａ"−Ｒ2"（式
中、Ｒ2"はグアニジン、アミジンまたはアミノメチル、
Ａ"はアリールまたはシクロアルキル）；Ｒ3およびＲ4
は独立に水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト（オキソ）、チオケ
タール、チオアルキル、チオアリール、アミノまたはア
ルキルアミノ、またはＲ3とＲ4とはそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってシクロアルキル、アリールま
たはヘテロアリール環を形成する；Ｒ5は水素、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アル
キル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリールアルコキシアルキル
またはアミノ酸側鎖（保護されたまたは保護されていな
い）；Ｒ6は水素、−ＣＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7または−ＣＯ
2Ｒ7（式中、Ｒ7は低級アルキル、アリール、シクロヘ
テロアルキルまたはヘテロアリール））（薬理学的に許
容し得るその塩を含む）で示される構造を有する。
【０００３】好ましいのは、式（Ｉ）においてＸがＳま
たはＳＯ2、ｎが０、Ｒ1が−ＣＨ2（ＣＨ2）ｑ−Ｒ
2（式中、ｑは１、２、３または４）である化合物であ
り、さらに好ましいのは、式（Ｉ）においてＲ1が式：
【化９】 （式中、ｑは２または３）で示される基、Ｒ3およびＲ4
がそれぞれＨ、Ｒ5がＨまたは−ＣＨ2ＯＨ、およびＲ6
が式：
【化１０】 である化合物である。
【０００４】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルキル」または「アルキル」
なる語には、１８炭素原子まで、好ましくは１〜８炭素
原子の直鎖および分枝鎖の両ラジカルが含まれ、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オ
クチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分枝鎖異性
体など、並びに１、２または３のハロ置換基、１つのア
リール置換基、１つのアルキルアリール置換基、１つの
ハロアリール置換基、１つのシクロアルキル置換基、１
つのアルキルシクロアルキル置換基、１つのアルケニル
置換基、１つのアルキニル置換基、ヒドロキシもしくは
１つのカルボキシ置換基を有する上記基が挙げられる。
【０００５】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「シクロアルキル」なる語には、３〜
１２の炭素原子、好ましくは３〜８の炭素原子を有する
飽和環状炭化水素が含まれ、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよび
シクロドデシルなどが挙げられ、これら基のいずれもハ
ロゲン、低級アルキル、アルコキシおよび／またはヒド
ロキシ基などの置換基で置換されていてよい。
【０００６】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「アリール」または「Ａｒ」なる語
は、フェニルやナフチルなどのような、環部分に６〜１
０の炭素原子を有する単環または２環芳香族基をいう。
アリール（またはＡｒ）、フェニルまたはナフチルに
は、置換アリール、置換フェニルまたは置換ナフチルが
含まれ、これら置換体はＡｒ、フェニルまたはナフチル
上に、低級アルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボキ
シアルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン（Ｃｌ、
Ｂｒ、ＩまたはＦ）、低級アルコキシ、アリールアルコ
キシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスル
フィニルおよび／またはアリールスルホニルなどの１ま
たは２の置換基を有していてよい。
【０００７】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「アラルキル」、「アリール−アルキ
ル」または「アリール−低級アルキル」なる語は、ベン
ジルなどのような、アリール置換基を有する上記低級ア
ルキル基をいう。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」
または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子に結合した
上記低級アルキル、アルキルまたはアラルキル基をい
う。本明細書においてそれ自体または他の基の一部とし
て用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、
臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【０００８】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルケニル」または「アルケニ
ル」なる語は、−（ＣＨ2）ｑ−（式中、ｑは１〜１
４）などの少なくとも１の飽和炭素残基によって「Ｎ」
または「Ｘ」から隔てられた二重結合を１つ含有する、
１６まで、好ましくは３〜１０の炭素原子の炭素鎖をい
い、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２
−ペンテニル、４−ペンテニルなどが挙げられ、Ｉ、Ｃ
ｌ、またはＦなどのハロゲン置換基を有していてもよ
い。
【０００９】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「低級アルキニル」または「アルキニ
ル」なる語は、−（ＣＨ2）ｑ'−（式中、ｑ'は１〜１
４）などの少なくとも１の飽和炭素残基によって「Ｎ」
または「Ｘ」から隔てられた三重結合を１つ含有する、
１６まで、好ましくは３〜１０の炭素原子の炭素鎖をい
い、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニルなど
が挙げられる。
【００１０】本明細書においてそれ自体または他の基の
一部として用いる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳
香族」なる語は、窒素、酸素または硫黄などの１または
２のヘテロ原子を含有する５員または６員芳香環をい
い、
【化１１】 などが挙げられる。これらヘテロアリール環は、上記ア
リール環と任意に縮合していてよい。ヘテロアリール環
は、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ3）、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級ア
ルキルアミノおよび／またはジ低級アルキルアミノなど
の１または２の置換基を任意に含有していてよい。
【００１１】本明細書において用いる「シクロヘテロア
ルキル」なる語は、窒素、酸素および／または硫黄など
の１または２のヘテロ原子を含有する５員、６員または
７員飽和環をいい、
【化１２】 などが挙げられる。
【００１２】「アミノ酸側鎖」なる語は、アルギニン、
ヒスチジン、アラニン、グリシン、リシン、グルタミ
ン、ロイシン、バリン、セリン、ホモセリン、アロスレ
オニン、ナフチルアラニン、イソロイシン、フェニルア
ラニンなどの公知のアルファ−アミノ酸のいずれをも意
味する。式（Ｉ）においてＸがＳ、ＳＯ、ＳＯ2または
Ｏである本発明の化合物は、下記反応工程に従って調製
することができる。
【００１３】
【化１３】
【００１４】
【化１４】
【００１５】
【化１５】
【００１６】
【化１６】
【００１７】
【化１７】
【００１８】
【化１８】
【００１９】
【化１９】
【００２０】
【化２０】
【００２１】
【化２１】
【００２２】
【化２２】
【００２３】
【化２３】
【００２４】
【化２４】
【００２５】
【化２５】
【００２６】
【化２６】
【００２７】
【化２７】
【００２８】
【化２８】
【００２９】
【化２９】
【００３０】反応工程Ｉにおいて、式（Ｉ）においてＸ
がＳ、Ｒ1が−Ａ−Ｒ2、Ｒ2がアミノである化合物は、
トシレート（ＩＩ）（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.３５、２６１５
（１９９２）の記載に従って調製）（式（ＩＩ）におい
て、ＰＧは
【化３０】 （フルオレニルメトキシカルボニル、ＦＭＯＣ）などの
保護基であり、ＢＯＣが好ましい）を出発物質として用
いて調製することができ、該トシレート（ＩＩ）を置換
反応に供し、その際、該トシレート（ＩＩ）をアセト
ン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）などの不活性有機溶媒の存在下、ア
ルゴンなどの不活性雰囲気下で約０℃から約１００℃の
範囲の温度にてチオ酢酸カリウム（ＫＳＡｃ）で処理し
てチオアセテート（ＩＩＩ）を生成する。ついで、チオ
アセテート（ＩＩＩ）をＴＨＦ、ＤＭＦまたはジエチル
エーテルなどの不活性有機溶媒中、メタノールまたはエ
タノールなどのアルコール溶媒の存在下、アルゴンなど
の不活性雰囲気下、約−３０℃から約５０℃の範囲の温
度にてナトリウムメトキサイドまたはカリウムｔ−ブト
キサイドなどのアルカリ金属アルコキサイドと反応させ
ることによってアルキル化する。得られた溶液にＮ−ブ
ロモアルキル−フタールイミド（Ａ）を加えてチオフタ
ールイミド（ＩＶ）を生成させる。チオフタールイミド
（ＩＶ）をジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦ
などの乾燥不活性有機溶媒の存在下または不在下、ＰＧ
がＢＯＣの場合はトリフルオロ酢酸またはＰＧがＣＢＺ
の場合はＨＢｒ／酢酸などの脱保護剤で処理して脱保護
して粗製のアミン塩（ＩＶＡ）を生成する。
【化３１】
【００３１】得られた塩（ＩＶＡ）を１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ）、エチル−３−
（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在
下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦまたはＮ
−メチルピロリドンなどの不活性有機溶媒の存在下、保
護したアミノ酸（Ｂ）：
【化３２】 （式中、ＰＧ'は保護基であり、ＰＧ保護基のいずれで
あってもよい）とカルボジイミドカップリング反応させ
てカルバメート（Ｖ）を生成させる。
【００３２】カルバメート（Ｖ）をジクロロメタン、ク
ロロホルムまたはＴＨＦなどの乾燥不活性有機溶媒の存
在下または不在下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、また
はＨＢｒ／ＨＯＡｃなどの他の脱保護剤（ＰＧ'に依存
する）で処理して脱保護し、粗製のトリフルオロ酢酸ア
ミン塩（ＶＩ）（脱保護剤がＴＦＡの場合）を得る。つ
いで、得られた粗製のアミン塩（ＶＩ）をカップリング
反応に供し、（ａ）ＷＳＣまたはＤＣＣ、ＨＯＢＴおよ
びＮＭＭの存在下でＲ7ＣＯＯＨと反応させるか、
（ｂ）トリエチルアミンの存在下でＲ7ＳＯ2Ｃｌと反応
させるか、または（ｃ）トリエチルアミンの存在下でＲ
7ＯＣＯＣｌと反応させて化合物（ＶＩＩ）を生成させ
る。ついで、化合物（ＶＩＩ）をジクロロメタン、クロ
ロホルムまたはＴＨＦなどの乾燥溶媒、およびメタノー
ルやエタノールなどのアルコール溶媒の存在下で無水ヒ
ドラジンと反応させて本発明のチオアルキルアミン化合
物（ＩＡ）を生成させる。
【００３３】式（Ｉ）においてＲ6がＨ、ＸがＳ、およ
びＲ1が−Ａ−Ｒ2でＲ2がＮＨ2である本発明の化合物
は、反応工程ＩＢに示すようにして調製することがで
き、アミン（ＶＩ）を無水ヒドラジン（化合物（ＶＩ
Ｉ）の反応において記載）と反応させて化合物（Ｉ
Ａ'）を生成させる。式（Ｉ）においてＸがＳ、Ｒ1が−
Ａ−グアニジニルでＲ6がＨでない本発明の化合物は反
応工程ＩＩＡに示すようにして調製することができ、化
合物（ＩＡ）をトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ−
メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの弱有機塩基およびエ
タノールやメタノールなどのアルコール溶媒の存在下、
アミジンスルホン酸、または１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジンなどの他のグアニル化剤と反応させるこ
とによりグアニル化して化合物（ＩＢ）を生成させる。
【００３４】式（Ｉ）においてＸがＳ、Ｒ1が−Ａ−グ
アニジニルでＲ6がＨである本発明の化合物は反応工程
ＩＩＢに示すようにして調製することができ、化合物
（Ｖ）をヒドラジン（化合物（ＶＩ）の反応において上
記反応工程ＩＡに記載）で処理してアミン（ＶＡ）を生
成させ、これをグアニル化反応（上記反応工程ＩＩＡに
記載）に供して保護したグアニジン（ＶＢ）を生成さ
せ、これをＰＧ'がＢＯＣの場合はＴＦＡによりまたは
上記脱保護剤を用いて脱保護して本発明の化合物（Ｉ
Ｂ'）を生成させる。
【００３５】反応工程ＩＩＩＡを参照すると、式（Ｉ）
においてＸがＳ、Ｒ1が−Ａ−アミジニルでＲ6＝Ｈであ
る本発明の化合物は、化合物（ＩＩＩ）をメタノールま
たはジメチルホルムアミドの存在下、約−６０℃から約
７５℃の範囲の温度にてアルカリ金属アルコキサイドお
よびニトリル（Ｃ）で処理することによりアルキル化し
てニトリル（ＶＩＩＩ）を生成させ、これをメタノール
またはエタノールなどのアルコールの存在下、塩酸で処
理し、ついでアンモニアで処理することによってアミジ
ン形成反応に供してアミジン化合物（ＩＸ）を生成させ
る。ついで、化合物（ＩＸ）をＷＳＣおよびＨＯＢＴ
（反応工程Ｉにおいて化合物（Ｖ）を生成させる化合物
（ＩＶ）の反応において記載）の存在下、化合物（Ｂ）
で処理することによりカルボジイミドカップリング反応
に供して化合物（Ｘ）を生成させ、これを上記と同様に
して脱保護して化合物（ＩＣ'）を生成させる。
【００３６】式（Ｉ）においてＸがＳ、Ｒ1が−Ａ−ア
ミジニルでＲ6がＨでない本発明の化合物は反応工程Ｉ
ＩＩＢに示すようにして調製することができ、化合物
（ＩＣ'）をカップリング剤のＲ7ＣＯＯＨ、Ｒ7ＯＣＯ
ＣｌまたはＲ7ＳＯ2Ｃｌ（反応工程ＩＡにおいて化合物
（ＶＩＩ）を生成させる化合物（ＶＩ）の反応において
記載）で処理して化合物（ＩＣ）を生成させる。
【００３７】反応工程ＩＶを参照すると、式（Ｉ）にお
いてＸがＳＯ、Ｒ1が−Ａ−Ｒ2でＲ2がＮＨ2である本発
明の化合物を調製するには、アミド（ＶＩ）またはアミ
ド（ＶＩＩ）をジクロロメタン、クロロホルムまたはア
セトニトリルなどの不活性有機溶媒の存在下、アミド
（ＶＩ）または（ＶＩＩ）１モルに対して約０.９〜約
１.５モルの酸化剤を用い、ｍ−クロロ過安息香酸（Ｍ
ＣＰＢＡ）、オキソンまたは過ヨウ素酸ナトリウムなど
の酸化剤で処理することにより酸化して対応スルホキシ
ド（ＸがＳＯ）を生成させる。対応スルホン（ＸがＳＯ
2）は、化合物（ＶＩ）または（ＶＩＩ）１モル当たり
約２〜約３モルの酸化剤を用いることにより生成され
る。ついで、かくして生成したスルホキシドまたはスル
ホンをヒドラジン（化合物（ＶＩ）の反応において反応
工程ＩＡで記載）を用いて脱保護して本発明の対応アミ
ン（ＩＤ）を生成させる。
【００３８】反応工程ＩＶＢ１（Ｒ6がＨでなくＲ2はグ
アニジンである）からわかるように、得られたアミン
（ＩＤ）をアミジンスルホン酸（式（Ｉ）においてＸが
Ｓである化合物を生成させる際に記載）と反応させるこ
とによりグアニル化して、式（Ｉ）においてＸがＳＯま
たはＳＯ2である化合物（すなわち、ＩＥ）を生成させ
る。Ｒ6がＨでＲ1が−Ａ−グアニジニルである場合（反
応工程ＩＶＢ２）、式（Ｉ）においてＸがＳＯまたはＳ
Ｏ2である本発明の化合物は以下のようにして生成され
る：化合物（Ｖ）を上記化合物（ＶＩ）または（ＶＩ
Ｉ）について記載したのと同様にして酸化して化合物
（ＸＩＩ）を生成させ、ついで化合物（ＸＩＩ）をヒド
ラジンと反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を生成させ、こ
れを上記と同様にしてグアニル化、ついで脱保護して本
発明の化合物（ＩＥ'）を生成させる。式（Ｉ）におい
てＲ1が−Ａ−アミジニルである本発明の化合物のスル
ホキシドまたはスルホンは、上記手順を用いて化合物
（ＩＣ）または（ＩＣ'）を酸化することにより本発明
の化合物（ＩＦ）を生成させることによって調製され
る。
【００３９】反応工程Ｖを参照すると、式（Ｉ）におい
てＸがＳ、Ｒ1が−Ａ'Ｒ2'でＲ2'がアミジニルである化
合物は、トシレート（ＩＩ）を出発物質として用いて調
製することができる。すなわち、トシレート（ＩＩ）を
置換反応に供し、ナトリウムメトキサイド、トリエチル
アミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、ニトリル
（Ｄ）： ＨＳ−Ａ'−ＣＮで処理してニトリル（ＸＶ）を生成さ
せる。ニトリル（ＸＶ）を塩酸などの強酸およびメタノ
ールやエタノールなどのアルコール溶媒と混合し、アン
モニアで処理することによってアミジン形成反応に供し
て対応アミジン（ＸＶＩ）を生成させる。ついで、得ら
れたアミジン化合物（ＸＶＩ）を反応工程Ｉに記載した
ようにＷＳＣまたはＤＣＣ、およびＨＯＢＴおよびＮＭ
Ｍの存在下、保護したアミノ酸（Ｂ）を用いてカルボジ
イミドカップリング反応に供してアミド（ＸＶＩＩ）を
生成させる。アミド（ＸＶＩＩ）を反応工程Ｉに記載し
たようにしてトリフルオロ酢酸または他の脱保護剤を用
いて処理することにより脱保護して本発明の化合物（Ｉ
Ｇ）を生成させる。化合物（ＩＧ）は、反応工程Ｉに記
載したように、Ｒ7ＣＯＯＨ、Ｒ7ＳＯ2ＣｌまたはＲ7Ｏ
ＣＯＣｌと反応させるカップリング反応に供することに
より、ＸがＳ、Ｒ1が−Ａ'Ｒ2'でＲ2'がアミジニルであ
る化合物（ＩＨ）を生成させることができる。
【００４０】反応工程ＶＩを参照すると、式（Ｉ）にお
いてＸがＳ、Ｒ1が−Ａ'−Ｒ2'でＲ2'がアミノメチルで
ある本発明の化合物を調製するには、まず、化合物（Ｘ
Ｖ）をたとえば水素化リチウムアルミニウム、トリエチ
ルボロハイドライドまたはジボランなどの還元剤を用い
て還元することによりアミン（ＸＶＩＩＩ）を生成さ
せ、これをＣＢＺ−Ｃｌなどの保護剤（Ｅ）で処理して
化合物（ＸＩＸ）を生成させる。ついで、保護したアミ
ン（ＸＩＸ）をメタノールやジオキサンなどのアルコー
ルの存在下でＨＣｌで処理し、反応工程Ｉに記載したよ
うにしてカップリング剤（Ｂ）で処理して化合物（Ｘ
Ｘ）を生成させる。化合物（ＸＸ）は、たとえばＨＢｒ
／ＨＯＡｃで完全に脱保護してアミン（ＩＪ）とするこ
とができる。または、化合物（ＸＸ）をたとえばＴＦＡ
（ＰＧ'＝ＢＯＣの場合）で選択的に脱保護し、ついで
カップリング剤Ｒ7ＣＯＯＨ、Ｒ7ＯＣＯＣｌまたはＲ7
ＳＯ2Ｃｌで処理することによりカップリング反応に供
し、ついでＨＢｒ／ＨＯＡｃでＰＧ2を除去して本発明
のアミン（ＩＫ）を生成させることができる。
【００４１】反応工程ＶＩＩを参照すると、式（Ｉ）に
おいてＸがＳ、Ｒ1が−Ａ'−Ｒ2'でＲ2'がグアニジニル
である化合物を調製するには、まず、アミン（ＸＸＩ）
をグアニル化してグアニジン（ＸＸＩＩ）を生成させ、
これを化合物（ＩＩ）と反応させてグアニジン（ＸＸＩ
ＩＩ）を生成させる。グアニジン（ＸＸＩＩＩ）を脱保
護し、ついで反応工程Ｉに記載したようにして化合物
（Ｂ）とのカップリング反応に供して化合物（ＸＸＩ
Ｖ）を生成させ、これを脱保護して本発明のグアニジン
（ＩＬ）を生成させる。ついで、グアニジン（ＩＬ）を
反応工程Ｉに記載したようにしてカップリング剤Ｒ7Ｃ
ＯＯＨ、Ｒ7ＯＣＯＣｌまたはＲ7ＳＯ2Ｃｌと反応させ
て本発明のグアニジン（ＩＭ）を生成させることができ
る。
【００４２】反応工程ＶＩＩＩを参照すると、式（Ｉ）
においてＲ1が−Ａ'−Ｒ2'でＸがＳＯである本発明の化
合物は、化合物（ＩＧ）、（ＩＨ）、（ＩＪ）、（Ｉ
Ｋ）、（ＩＬ）または（ＩＭ）をジクロロメタンなどの
不活性有機溶媒の存在下、アミド１モル当たり約０.９
〜約１.５モルの酸化剤を用い、ｍ−クロロ過安息香酸
（ＭＣＰＢＡ）、オキソンまたは過ヨウ素酸ナトリウム
などの酸化剤で処理することにより酸化して対応スルホ
キシドを生成させることによって調製することができ
る。対応スルホンは、アミド１モル当たり約２〜約３モ
ルの酸化剤を用いることにより生成させることができ
る。ついで、かくして生成したスルホキシドまたはスル
ホンをヒドラジンで脱保護し、得られたアミンをアミジ
ンスルホン酸（式（Ｉ）においてＸがＳである化合物の
生成において記載）と反応させることによってグアニル
化して、式（Ｉ）においてＸがＳＯまたはＳＯ2の化合
物を生成させる。
【００４３】反応工程ＩＸからわかるように、式（Ｉ
Ｑ）および（ＩＲ）の化合物を調製するには、まず、チ
オアセテート（ＩＩＩ）をナトリウムメトキサイドで処
理し、ついで式（ＸＸＶ）のアルキル化剤で処理して式
（ＸＸＶＩ）の化合物を生成させる。化合物（ＸＸＶ
Ｉ）を脱保護し（ＰＧがＢＯＣの場合にはＴＦＡによ
り）、上記のようにカルボジイミドカップリングを行っ
て化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る。保護基ＰＧ1を除去し
（ＰＧ1がＣＢＺの場合はＨＢｒ／ＨＯＡｃにより）、
ついで１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（ＪＯ
Ｃ １９９２、５７、２４９７〜２５０２）を用いてグ
アニル化して式（ＩＱ）の化合物（Ｒ6はＨでない）を
得る。化合物（ＩＱ）をピペリジンにより（Ｒ6がフル
オレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）の場合）
脱保護して式（ＩＲ）の化合物（Ｒ6はＨ）を得る。
【００４４】Ｘが酸素である化合物の調製のための基本
工程を反応工程Ｘに示す。保護したアルコール（ＸＸＶ
ＩＩＩ）をキシレン中でＫＯＨおよび式（ＸＸＩＸ）の
メシレート（Ｍｓ）で処理すると（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.１９
８６、２９、２３３５〜２３４７参照）一連の化合物
（ＸＸＸ）が得られるであろう。式（Ｉ）においてＸが
酸素である化合物の調製のその後の工程は、上記反応工
程Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＩＸと同
様にして行うことができる。
【００４５】本発明の式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基
を塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒
石酸、グルコン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などの酸と反応させることにより薬理学的に許容
し得る酸付加塩として得ることができる。
【００４６】本発明の化合物はセリンプロテアーゼイン
ヒビターであり、とりわけトロンビン、第Ｘａ因子およ
び／またはトリプシンを阻害する。本発明の化合物は、
トロンビンの産生および／または作用が関与する過程の
治療または予防に有用である。これには、血液凝固カス
ケードが活性化される多数の血栓症および前血栓症状態
が含まれ、深静脈血栓症（ＤＶＴ）、散在性血管内凝固
障害（ＤＩＣ）、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓
症、心筋梗塞、卒中、手術の血栓塞栓合併症（臀部置換
および動脈内膜切除など）および末梢動脈閉塞が挙げら
れるがこれらに限られるものではない。血液凝固過程に
対する作用に加えて、トロンビンは多数の細胞（好中
球、線維芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞など）を活性化
することが示されている。それゆえ、本発明の化合物は
また、成人呼吸障害症候群、敗血症ショック、敗血症、
炎症応答（浮腫、急性または慢性の動脈硬化症および再
潅流障害を含むがこれらに限られるものではない）の治
療または予防にも有用である。
【００４７】本発明の化合物はまた、腫瘍形成／転移
（とりわけ、フィブリンを利用するもの）およびアルツ
ハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療
にも有用である。加えて、本発明の化合物は、内生性
（動脈硬化症斑の破裂）または外因性（侵入性心臓学的
処置）事象により誘発された動脈障害に続く再発狭窄症
を防ぐのに有用である。本発明の化合物はまた、透析お
よび手術（冠状動脈バイパス手術など）に必要となるよ
うな、体外血液循環における抗凝固剤として用いること
ができる。
【００４８】本発明の化合物はまた、組織プラスミノー
ゲンアクティベーター（天然または組換えのもの）、ス
トレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、
アニソレーテッドストレプトキナーゼプラスミノーゲン
アクティベーター複合体（anisolated streptokinase p
lasminogen activator complex）（ＡＳＰＡＣ）、動物
唾液腺プラスミノーゲンアクティベーターなどの血栓溶
解剤と組み合わせて用いることもできる。本発明の化合
物は相乗的に作用して、血栓溶解療法が成功した後の再
閉塞を防いだり、および／または再潅流の時間を短縮し
たりできる。本発明の化合物はまた、使用する血栓溶解
剤の投与量を減少させることができ、それゆえ、潜在的
な出血性副作用を最小にすることができる。
【００４９】本発明の化合物はまた、トロンボキサンレ
セプターアンタゴニスト、プロスタサイクリン模擬物、
ホスホジエステラーゼインヒビター、フィブリノーゲン
アンタゴニストなどの他の抗血栓剤または抗凝固剤と併
用することもできる。トリプシンを阻害する本発明の化
合物はまた、膵臓炎の治療に有用である。本発明の化合
物は、そのような病気に罹ることが知られている種々の
哺乳動物種、たとえばヒト、ネコ、イヌなどに、１回ま
たは１日に２回または４回の反復投与の管理計画にて、
約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.２〜約
５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０.５〜約２５ｍ
ｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約
５〜約２０００ｍｇ）の投与量範囲の有効量にて経口ま
たは非経口で投与することができる。
【００５０】活性物質は、式（Ｉ）の化合物またはその
混合物の単位投与量当たり約５〜約５００ｍｇを含有す
る錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤などの組成物と
して利用することができる。本発明の化合物は、容認さ
れた製薬実務に応じて、生理学的に許容し得るビヒクル
または担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料
などとともに通常の仕方で調合することができる。
【００５１】
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。とくに断らない限り、温度はすべて℃にて表す。実施例１ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［４−
［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］チオ］メチ
ル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸（１：１）塩 Ａ．（Ｓ）−２−［［［４−（１,３−ジヒドロ−１,３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチ
ル］チオ］メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステル
【００５２】アセトン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−
［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メ
チル］−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ
チルエステル（Ｊournal of Ｍed.Ｃhemistry、２６１
５頁、１９９２に報告）（１０.０ｇ、２８.２ミリモ
ル）の撹拌溶液にアルゴン下、チオ酢酸カリウム（３.
９１ｇ、３４.２ミリモル）を加えた。この反応溶液を
１８時間還流し、この時点で他のバッチのチオ酢酸カリ
ウム（３.２２ｇ、２８.２ミリモル）を加えた。この混
合物を２４時間還流し、室温に冷却した。得られた沈殿
をセライトの２"パッドで濾去し、アセトンで濯いだ
（２×３０ｍＬ）。得られた濾液を真空濃縮した。残渣
をエーテル（３００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍ
Ｌ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層
を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して中間体
のチオアセテート（６.７５ｇ）を得た。このチオアセ
テート（３.２７ｇ、１２.６ミリモル）のメタノール
（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃にて
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２.６ｍＬ、１２.６
ミリモル）中の１Ｍ ｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫの溶液を加えた。
ついで、この反応溶液にアルゴンを１５分間通した。こ
の溶液にＮ−（４−ブロモブチル）フタールイミド
（３.５６ｇ、１２.６ミリモル）を加えた。この反応溶
液を室温にて３時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０
ｍＬ）を加えることにより０℃にて反応停止させた。こ
の混合物を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ
（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×
２００ｍＬ）および食塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄し
た。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真
空濃縮した。溶出液としてヘキサン中の２９％エーテル
を用いたメルクシリカゲル６０（１８０ｇ）上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製を行って標記チオエ
ーテル（３.１６ｇ、５５％）を得た。
【００５３】Ｂ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−［２−［２
−［［［４−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］チオ］メチ
ル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］−カルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル
【００５４】乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程
Ａのチオエーテル（３.２８ｇ、７.８５ミリモル）の撹
拌溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を加
えた。この溶液を室温にて１.５時間撹拌し、エーテル
（１００ｍＬ）で希釈した。この溶液を真空乾燥して粗
製のＴＦＡ・アミン塩を得た。ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中のこの塩、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢＴ）（１.３３ｇ、
７.８５ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１.
７０ｇ、７.８５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−メチル
モルホリン（ＮＭＭ）（２.５８ｍＬ、２３.５ミリモ
ル）およびエチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピ
ルカルボジイミド塩酸塩（１.５０ｇ、７.８５ミリモ
ル）を順番に加えた。この反応溶液にアルゴンを１０分
間通し、室温にて１８時間撹拌した。この混合物を真空
ポンプ下で４５℃にて濃縮した。得られた残渣をＥｔＯ
Ａｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２
×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１×８０ｍＬ）
および食塩水（１×８０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ
層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して標記
カルバメート（３.６５ｇ、９０％）を得た。
【００５５】Ｃ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［４−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］チオ］メ
チル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
ミド
【００５６】乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の工程
Ｂのカルバメート（３.６５ｇ、７.０６ミリモル）の撹
拌溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温
にて１.５時間撹拌し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈
した。この溶液を真空濃縮して粗製のＴＦＡ・アミン塩
を得た。乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のこの塩お
よびトリエチルアミン（２.９５ｍＬ、２１.２ミリモ
ル）の撹拌溶液に２−ナフタレンスルホニルクロライド
（１.７６ｇ、７.７７ミリモル）を加えた。この反応溶
液を室温にて４.５時間撹拌し、ジクロロメタン（１４
０ｍＬ）で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２
×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×６０ｍＬ）
および食塩水（１×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。これを２
％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶出液として用いたメルク
シリカゲル６０（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーに
かけて標記スルホンアミド（２.６２ｇ、６１％）を得
た。
【００５７】Ｄ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［（４−アミノブチル）チオ］メチル］−１−
ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキ
ソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド
【００５８】乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の工程
Ｃのスルホンアミド（０.７７ｇ、１.２７ミリモル）の
撹拌溶液に、アルゴン下、無水ヒドラジン（０.２４
ｇ、７.６１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室
温にて２.５時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣
をメタノール（３０ｍＬ）およびトルエン（６０ｍＬ）
と混合した。この混合物を真空濃縮した。このメタノー
ルおよびトルエンによる共蒸発を３回繰り返した。得ら
れた残渣をメタノール（８８０ｍＬ）中に溶解し、溶液
を１７時間加熱還流した。ついで、この混合物を室温に
冷却し、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ１の酸
性にした。この混合物をアセトンドライアイス浴中で５
分間冷却し、得られた沈殿を濾去し、この固体をメタノ
ール（２×１０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を真空濃縮した。生
成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して標記ア
ミン・ＴＦＡ（２９０ｍｇ、３９％）を得た。
【００５９】Ｅ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブ
チル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒ
ドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレ
ンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【００６０】無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の工程Ｄのアミ
ン・ＴＦＡ（２８０ｍｇ、０.４７ミリモル）およびＥ
ｔ3Ｎ（０.３６ｍＬ、２.６１ミリモル）の撹拌混合物
にアルゴン下、アミノイミノメタンスルホン酸（２０６
ｍｇ、１.６６ミリモル）を加えた。この混合物を室温
にて３時間撹拌し、真空濃縮した。これを分取ＨＰＬＣ
により精製して標記化合物（１８０ｍｇ、５７％）を得
た。 旋光度：［α］D＝−５４.７°（ｃ＝０.７０、ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値（０.３３Ｈ2Ｏ＋１.３５ＴＦＡとして） 計算値（％）：Ｃ４６.２４、Ｈ５.２９、Ｎ１０.４
９、Ｓ９.６１、Ｆ１１.５３ 実測値（％）：Ｃ４６.２４、Ｈ５.２２、Ｎ１０.４
７、Ｓ９.９２、Ｆ１１.４７
【００６１】実施例２ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［４−［［［１−（２−
アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−ピ
ロリジニル］メチル］チオ］ブチル］グアニジントリフ
ルオロ酢酸（２：５）塩 Ａ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［２−［２−［［［４−
（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル）ブチル］チオ］メチル］−１−ピロ
リジニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチ
ル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
【００６２】ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＴＦＡ・アミン
（実施例１工程Ｂで調製）（３.１１ｇ、７.２０ミリモ
ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（１.２２ｇ、７.２０ミリモル）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ
−フェニルアラニン（１.９１ｇ、７.２０ミリモル）の
撹拌溶液に４−メチルモルホリン（３.１６ｍＬ、２８.
８ミリモル）およびエチル−３−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１.３８ｇ、７.２
０ミリモル）を順番に加えた。この反応溶液にアルゴン
を２０分間通し、室温にて１８時間撹拌した。この混合
物を真空ポンプ下、４５℃にて濃縮した。得られた残渣
をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に溶解し、１ＮＨＣｌ溶
液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１
００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し
た。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真
空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製
を行って、標記カルバメート（２.７４ｇ、６８％）を
得た。
【００６３】Ｂ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［２−［２
−［［（４−アミノブチル）チオ］メチル］−１−ピロ
リジニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチ
ル］カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
【００６４】メタノール（２５ｍＬ）中の工程Ａのカル
バメート（１.０１ｇ、１.７９ミリモル）の撹拌溶液
に、アルゴン下、無水ヒドラジン（１.００ｍＬ、３１.
９ミリモル）を加えた。この反応溶液を５０℃に３時間
加熱し、真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（５
０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）と混合した。この
混合物を真空濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＮａＯＨ
溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍ
Ｌ）で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して標記アミン（７
００ｍｇ、８９％）を得た。
【００６５】Ｃ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［２−［２
−［［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチ
ル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−２−オキソ
−１−（フェニルメチル）エチル］カルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル 無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の工程Ｂのアミン（６８０ｍ
ｇ、１.５６ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｅｔ3
Ｎ）（０.７６ｍＬ、５.４７ミリモル）の撹拌溶液に、
アルゴン下、アミノイミノメタンスルホン酸（４８５ｍ
ｇ、３.９１ミリモル）を加えた。この混合物を室温に
て２時間撹拌し、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製
して標記ＢＯＣ・アミン（７８０ｍｇ、９２％）を得
た。 Ｄ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［４−［［［１−
（２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル）−
２−ピロリジニル］メチル］チオ］ブチル］グアニジン
トリフルオロ酢酸（２：５）塩 工程ＣのＢＯＣ・アミン（４１０ｍｇ、０.６９ミリモ
ル）に０℃にてＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この反応溶
液を室温にて３０分間撹拌し、メタノール（２０ｍＬ）
で希釈した。この溶液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣによ
り精製して標記アミノグアニジン（１３０ｍｇ、２８
％）を得た。 旋光度：［α］D＝−７３.３°（ｃ＝０.５４、ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値（１.０３Ｈ2Ｏ＋２.３０ＴＦＡとして） 計算値（％）：Ｃ４３.０６、Ｈ５.４１、Ｎ１０.６
４、Ｓ４.８７、Ｆ１９.９１ 実測値（％）：Ｃ４３.０６、Ｈ５.１４、Ｎ１０.４
０、Ｓ５.２２、Ｆ２０.００
【００６６】実施例３ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［４−
［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］スルホニ
ル］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホ
ンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩 Ａ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−
［［［４−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ
−イソインドール−２−イル）ブチル］スルホニル］メ
チル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
ミド
【００６７】ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例１
工程Ｃで調製したチオエーテル（１.００ｇ、１.６５ミ
リモル）の撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）（１.１４ｇ、３.２９ミリモル）を加えた。この反
応溶液を室温にて１０分間撹拌し、ＫＩ−デンプン紙試
験が陰性になるまで１０％重亜硫酸ナトリウム溶液を加
えて反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０
０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１５０
ｍＬ）および食塩水（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して標
記スルホン（１.２０ｇ、９７％）を得た。
【００６８】Ｂ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［（４−アミノブチル）スルホニル］メチル］
−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２
−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド
【００６９】メタノール（３０ｍＬ）中の工程Ａのスル
ホン（１.２０ｇ、１.９６ミリモル）の撹拌溶液に、ア
ルゴン下、無水ヒドラジン（０.６３ｇ、１９.６ミリモ
ル）を加えた。この反応溶液を２.５時間加熱還流し、
真空濃縮した。得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）
およびトルエン（８０ｍＬ）と混合した。この混合物を
真空濃縮し、得られた残渣を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）およびジ
クロロメタン中の１０％イソプロピルアルコール（ＩＰ
Ａ）（３×８０ｍＬ）で抽出した。コンバインした有機
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、
分取ＨＰＬＣにより精製して標記アミン・ＴＦＡ（３５
０ｍｇ、３０％）を得た。
【００７０】Ｃ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブ
チル］スルホニル］メチル］−１−ピロリジニル］−１
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナ
フタレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【００７１】無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の工程Ｂのアミ
ン・ＴＦＡ（３４０ｍｇ、０.５７ミリモル）およびＥ
ｔ3Ｎ（０.３２ｍＬ、２.２９ミリモル）の撹拌混合物
に、アルゴン下、アミノイミノメタンスルホン酸（１７
７ｍｇ、１.４３ミリモル）を加えた。この混合物を室
温にて４時間撹拌し、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより
精製して標記化合物（３７０ｍｇ、９２％）を得た。 旋光度：［α］D＝−５３.３°（ｃ＝０.９５、ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値（０.１６Ｈ2Ｏ＋１.４０ＴＦＡとして） 計算値（％）：Ｃ４４.１３、Ｈ４.９８、Ｎ９.９７、
Ｓ９.１３、Ｆ１１.３６ 実測値（％）：Ｃ４４.１３、Ｈ４.８７、Ｎ９.９７、
Ｓ９.０５、Ｆ１１.４８
【００７２】実施例４ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［３−
［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］チオ］メ
チル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩 Ａ．（Ｓ）−２−［［［３−（１,３−ジヒドロ−１,３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピ
ル］チオ］メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステル
【００７３】実施例１工程Ａで出発物質として用いたト
シレート（１０.０ｇ、２８.２ミリモル）のアセトン
（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下、チオ酢酸
カリウム（４.１４ｇ、３６.２ミリモル）を加えた。こ
の反応溶液にアルゴンを１０分間通した。この混合物を
４時間還流し、室温に冷却した。得られた沈殿をセライ
トの３”パッドで濾去し、アセトン（３×３０ｍＬ）で
濯いだ。濾液を真空濃縮した。得られた残渣をエーテル
（４００ｍＬ）中に溶解し、冷水（１×１００ｍＬ）お
よび食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して中間体のチ
オアセテート（７.２０ｇ、９９％）を得た。このチオ
アセテート（７.２０ｇ、２７.８ミリモル）のメタノー
ル（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルゴン下、０℃に
てＴＨＦ（２７.８ｍＬ、２７.８ミリモル）中の１Ｍ
ｔ−ＢｕＯＫの溶液を加えた。ついで、この反応溶液に
アルゴンを１５分間通した。この溶液にＮ−（３−ブロ
モプロピル）フタールイミド（７.４５ｇ、２７.８ミリ
モル）を加えた。この反応溶液を室温にて４時間撹拌
し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を滴下することに
より０℃にて反応停止させた。この混合物を真空濃縮
し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１００ｍＬ）および食
塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製を行って標記チオエー
テル（６.１１ｇ、５４％）を得た。
【００７４】Ｂ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−［２−［２
−［［［３−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］チオ］メチ
ル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］カルバミン酸１,１−ジメチルエ
チルエステル
【００７５】乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程
Ａのチオエーテル（６.００ｇ、１４.９ミリモル）の撹
拌溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温
にて１.５時間撹拌し、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈
した。この溶液を真空濃縮して粗製のＴＦＡ・アミン塩
を得た。このＴＦＡ・アミン塩の乾燥ジクロロメタン
（１００ｍＬ）中の撹拌混合物にエーテル（２０.０ｍ
Ｌ、２０.０ミリモル）中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。
この混合物を真空濃縮してアミン・ＨＣｌ塩を定量的収
量で得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のこのＨＣｌ塩（４.
０５ｇ、９.１９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール一水和物（１.５５ｇ、９.１９ミリモル）お
よびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（２.００ｇ、９.１９ミリ
モル）の撹拌溶液に４−メチルモルホリン（４.０４ｍ
Ｌ、３６.８ミリモル）およびエチル−３−（３−ジメ
チルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１.７６
ｇ、９.１９ミリモル）を順番に加えた。この反応溶液
にアルゴンを１０分間通し、室温にて２２時間撹拌し
た。この混合物を４５℃にて真空ポンプ下で濃縮した。
得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、
１Ｎ ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3
溶液（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍ
Ｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、真空濃縮して標記カルバメート（３.８
８ｇ、８４％）を得た。
【００７６】Ｃ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［３−（１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］チオ］
メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
ミド
【００７７】乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程
Ｂのカルバメート（２.０４ｇ、４.０６ミリモル）の撹
拌溶液にジオキサン（１５.０ｍＬ、６０.０ミリモル）
中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を０℃にて加えた。この溶液を室
温にて１.５時間撹拌し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈
した。この溶液を真空濃縮して粗製のＨＣｌ・アミン塩
を得た。乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のこの塩お
よびトリエチルアミン（１.６９ｍＬ、１２.２ミリモ
ル）の撹拌溶液に２−ナフタレンスルホニルクロライド
（１.０１ｇ、４.４６ミリモル）を０℃にて加えた。こ
の反応溶液にアルゴンを５分間通し、室温にて３時間撹
拌した。この反応溶液をジクロロメタン（２４０ｍＬ）
で希釈した。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３×６０ｍ
Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×６０ｍＬ）および食
塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣
をヘキサン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、この固体を３％
ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶出液として用いたメルクシ
リカゲル６０（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーにか
けて標記スルホンアミド（１.６９ｇ、７０％）を得
た。
【００７８】Ｄ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プ
ロピル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフ
タレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【００７９】メタノール（４０ｍＬ）中の工程Ｃのスル
ホンアミド（１.５９ｇ、１.６８ミリモル）の撹拌溶液
に無水ヒドラジン（０.５４ｇ、１６.８ミリモル）を加
えた。この反応混合物を４５℃にて５時間加熱し、真空
濃縮した。得られた残渣をメタノール（６０ｍＬ）およ
びトルエン（１００ｍＬ）と混合した。この混合物を真
空濃縮して中間体のアミン（１.０７ｇ、８５％）を得
た。無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のこのアミン（１.０
５ｇ、２.２５ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１.０９ｍ
Ｌ、７.８７ミリモル）の撹拌混合物に、アルゴン下、
アミノイミノメタンスルホン酸（６９８ｍｇ、５.６２
ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて４時間撹拌
し、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合
物（３５０ｍｇ、２５％）を得た。 旋光度：［α］D＝−６３.１°（ｃ＝１.１２、ＭｅＯ
Ｈ） 元素分析値（０.３０Ｈ2Ｏ＋１.０７ＴＦＡとして） 計算値（％）：Ｃ４６.６９、Ｈ５.３０、Ｎ１１.２
８、Ｓ１０.３２、Ｆ９.８２ 実測値（％）：Ｃ４６.６４、Ｈ５.２４、Ｎ１１.１
２、Ｓ１０.３７、Ｆ９.８５
【００８０】実施例５ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［［１
−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒド
ロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩 Ａ．（Ｓ）−４−［［［［１−［（１,１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−２−ピロリジニル］メチル］チ
オ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチ
ルエステル
【００８１】ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の実施例１工程Ａで
調製したチオアセテート中間体
【化３３】 および４−トシルオキシメチル−Ｎ−カルボベンジルオ
キシピペリジン（１.５ｇ、３.８６ミリモル）の溶液に
ＮａＯＭｅ（０.８８ｍＬ、１５.４４ミリモル）を０℃
にて加えた。この反応液を１０分間撹拌した後、氷浴を
除き、反応液を室温にて２時間撹拌した。ＮａＯＭｅ
（０.６ｍＬ）を加え、反応液をさらに３０分間撹拌し
た。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの
間に分配し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、真空濃縮して粗製の生成物を得、ついで
これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：
４）により精製した（８７％収率）。
【００８２】 Ｂ．Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−セリン ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中の２−ナフタレンスルホニ
ルクロライド（３ｇ、１３.２３ミリモル）およびセリ
ンベンジルエステル（３.０７ｇ、１３.２３ミリモル）
の溶液にＥｔ3Ｎ（５.５３ｍＬ、１３.２３ミリモル）
を０℃にて加えた。この反応液を室温にて１時間撹拌
し、ＫＨＳＯ4の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥した。有機層を真空濃縮してナフチルスルホン
アミド（９３％）を得た。このナフチルスルホンアミド
（１ｇ、２.５９ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％、
５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の溶液に１Ｎ
ＨＣｌ（２.６ｍＬ）を加え、ついでＨ2を加えた。この
反応液を室温にて１６時間撹拌し、触媒を濾去した。濾
液を真空濃縮して標記化合物を得た（８９％）。
【００８３】Ｃ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−２−［［［［［１
−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−ピペリジ
ニル］メチル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］エ
チル］−２−ナフタレンスルホンアミド
【００８４】ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の工程Ａの化合物
（１.３９ｇ、３.１０ミリモル）の溶液にトリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）（９.３ｍＬ）を０℃にて加えた。氷浴
を除去し、反応液を室温にて３０分間撹拌した。この反
応混合物を真空濃縮し、Ｅｔ2Ｏと共蒸発させてＴＦＡ
塩を得た（７０％収率）。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の工程
Ｂの化合物（０.６３８ｇ、２．１６ミリモル）および
ＨＯＢＴ（０.３２１ｇ、２.３７ミリモル）の溶液にＷ
ＳＣ（０.４６ｇ、２.３７ミリモル）および上記ＴＦＡ
塩（１００ｇ、２.１６ミリモル）を加え、ついでＮＭ
Ｍ（０.２６４ｍＬ、２.３７ミリモル）を加えた。この
反応液を室温にて１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液との間に分配した。有機層をさらにＫＨ
ＳＯ4の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空濃縮して標記化合物（８１％収率）を得た。
【００８５】Ｄ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−
［（アセチルオキシ）メチル］−２−オキソ−２−［２
−［［（４−ピペリジニルメチル）チオ］メチル］−１
−ピロリジニル］エチル］−２−ナフタレンスルホンア
ミド ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（１.１ｇ、
２.０８ミリモル）の溶液にＨＯＡｃ中のＨＢｒ（６.２
４ｍＬ、３０％）を０℃にて加えた。氷浴を除去し、室
温にて１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、
Ｅｔ2Ｏでトリチュレートして標記化合物を得た。
【００８６】Ｅ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−
［（アセチルオキシ）メチル］−２−［２−［［［［１
−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メチ
ル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−２−オキソ
エチル］−２−ナフタレンスルホンアミド ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程Ｄの化合物（１.４７ｇ、２.
５７ミリモル）およびＨ−ピラゾール−１−カルボキサ
ミジン（０.４２ｇ、２.８３ミリモル）の溶液にジイソ
プロピルエチルアミン（０.８９８ｍＬ、５.１４ミリモ
ル）を加えた。この反応液を室温にて１６時間撹拌し、
分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（２５％収率）
を得た。
【００８７】Ｆ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペ
リジニル］メチル］チオ］メチル］−１−ピロリジニ
ル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］
−２−ナフタレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
（１：１）塩
【００８８】ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程Ｅの化合物
（０.３３ｇ、０.５７ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（１.７２ｍＬ、１.７２ミリモル）を０℃にて加え
た。氷浴を除去し、室温にて１.５時間撹拌した。この
反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して
標記化合物（５６％収率）を得た。 元素分析値（Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ2・１.２ＴＦＡ・１.２
Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.５５、Ｈ５.６２、Ｎ１０.１
２、Ｓ９.２６ 実測値（％）：Ｃ４７.６０、Ｈ５.３６、Ｎ９.９９、
Ｓ１０.０８ ［α］D＝−１６４.９（ｃ＝３.０４、ＣＤ3ＯＤ）
【００８９】実施例６ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［１−
（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニル］メトキ
シ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホ
ンアミド Ａ．（Ｓ）−４−［［［１−［（１,１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−２−ピロリジニル］メトキシ］メ
チル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエス
テル
【００９０】キシレン（１０ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｌ−プ
ロリノール（１０ミリモル）にＫＯＨ（２０ミリモ
ル）、４−トシルオキシメチル−Ｎ−カルボベンジルオ
キシピペリジン（１１ミリモル）を加え、この反応液を
３時間加熱還流した。この反応混合物を室温にて１６時
間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌで反応停止させ、酢酸エチルで抽
出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記エ
ーテルを得た。
【００９１】Ｂ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４−
［［［１−［３−ヒドロキシ−２−［（２−ナフタレニ
ルスルホニル）アミノ］−１−オキソプロピル］−２−
ピロリジニル］メトキシ］メチル］−１−ピペリジンカ
ルボン酸フェニルメチルエステル 工程Ａのエーテル（９ミリモル）をトリフルオロ酢酸
（１０ｍＬ）中に０℃にて溶解した。３０分間撹拌した
後、ＴＦＡを真空蒸発させ、トリフルオロ酢酸塩をエー
テルで沈殿させた。このＴＦＡ塩をＤＭＦ（１０ｍＬ）
中に溶解し、ＷＳＣ（９ミリモル）、ＨＯＢＴ（９ミリ
モル）およびＮＭＭ（９ミリモル）の存在下でＮ−２−
ナフチルスルホニル−セリン（９ミリモル）を反応させ
た。１２時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ4（３×）、飽和
ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、真空乾燥して標
記ナフチルスルホニルセリン誘導体を得た。
【００９２】Ｃ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［２−［［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペリ
ジニル］メトキシ］メチル］−１−ピロリジニル］−１
−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナ
フタレンスルホンアミド 工程Ｂの化合物（８ミリモル）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ中に
０℃にて３０分間かけて溶解した。ついで、この反応混
合物をＮａＯＨを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層から得られる遊離の塩基をエタノー
ル中の１Ｈ−ピラゾールカルボキサミジンで４０℃にて
３時間処理し、この反応混合物を取り、分取ＨＰＬＣに
より精製して標記化合物を得た。
【００９３】実施例７ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［４−
［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］チオ］メチ
ル］−１−ピロリジニル］−２−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド 対応（Ｓ）異性体の代わりに（Ｒ）−２−［［［（４−
メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１−
ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル
を用いた他は実施例１と同様の手順を用いて標記化合物
を調製した（１４０ｍｇ、４０％収率）。 元素分析値（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ2・１.１ＴＦＡ・０.０
４Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.８１、Ｈ５.４３、Ｎ１１.０
６、Ｓ１０.１３、Ｆ９.９０ 実測値（％）：Ｃ４７.７５、Ｈ５.３５、Ｎ１０.９
３、Ｓ１０.１４、Ｆ９.７８
【００９４】実施例８ ［Ｓ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−Ｎ−［２−［２−
［［（４−アミノ−２−ブテニル）チオ］メチル］−１
−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド Ａ．（Ｓ，Ｚ）−２−［４−［（２−ピロリジニルメチ
ル）チオ］−２−ブテニル］−１Ｈ−イソインドール−
１,３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩
【００９５】ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）−２
−［４−［［［１−［（１,１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−２−ピロリジニル］メチル］チオ］−２−
ブテニル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−
ジオン（対応フタールイミドの代わりに４−ブロモ−２
−ブテニルフタールイミドを用いる他は実施例１工程Ａ
と同様にして調製）（３.６０ミリモル）の溶液に４Ｎ
ＨＣｌ／ジオキサン（１８ｍＬ）を０℃にて加えた。氷
浴を除去し、反応液を室温にて３時間撹拌した。この反
応混合物を真空濃縮して標記化合物（９２％収率）を得
た。
【００９６】Ｂ．［Ｓ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｚ）］］−Ｎ
−［２−［２−［［［４−（１,３−ジヒドロ−１,３−
ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ブ
テニル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−２−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフ
タレンスルホンアミド
【００９７】ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の実施例５工程Ｂの
化合物（６５０ｍｇ、２.２０ミリモル）およびＨＯＢ
Ｔ（３２７ｍｇ、２.４２ミリモル）の溶液にＷＳＣ
（４６４ｍｇ、２.４２ミリモル）を加え、ついで上記
工程Ａのアミン塩（８１８ｍｇ、２.２０ミリモル）を
加えた。ＮＭＭ（０.２７ｍＬ、２.４２ミリモル）によ
りｐＨを８に調節し、反応液を室温にて１６時間撹拌し
た。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃとの間に分配
し、ＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ3の飽和溶液、ＫＨＳＯ4の
飽和溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有
機層を真空濃縮して標記化合物（８６％収率）を得た。
【００９８】Ｃ．［Ｓ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−Ｎ
−［２−［２−［［（４−アミノ−２−ブテニル）チ
オ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシ
メチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホ
ンアミド
【００９９】ＣＨ3ＯＨ（３４ｍＬ）中の工程Ｂの化合
物（８００ｍｇ、１.３４ミリモル）の溶液にヒドラジ
ン（０.４２ｍＬ、１３.４ミリモル）を室温にて加え、
反応液を４０〜５０℃にて３時間撹拌した。この反応混
合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間
に分配した。水性層をＮａＣｌで塩析し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層をコンバインし、真空濃縮して粗製の
生成物を得、これをＥｔＯＡｃ中で結晶化させた（７１
％収率）。 元素分析値（Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ2・１.００ＨＣｌ・０.
１４Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ５２.５７、Ｈ６.０７、Ｎ８.３６、
Ｓ１２.７６、Ｃｌ７.０５ 実測値（％）：Ｃ５２.８４、Ｈ６.０１、Ｎ８.０９、
Ｓ１２.５７、Ｃｌ７.１４ ［α］D＝−３６.８（ｃ＝０.５０、ＭｅＯＨ）
【０１００】実施例９ ［Ｓ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−Ｎ−［２−
［［［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−２−
ブテニル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフ
タレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【０１０１】ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例８の標記化
合物（０.４ｇ、０.８６ミリモル）およびアミジンスル
ホン酸（１６１ｍｇ、１.２９ミリモル）の溶液にＥｔ3
Ｎ（０.３６４ｍＬ、２.５９ミリモル）を加えた。この
反応液を室温にて１時間撹拌した。この反応混合物を真
空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（６
０％収率）を得た。 元素分析値（Ｃ23Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ2・１.２０ＴＦＡ・０.
２８Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.１１、Ｈ５.１０、Ｎ１０.８
２、Ｓ９.９０、Ｆ１０.５６ 実測値（％）：Ｃ４７.１２、Ｈ４.９２、Ｎ１０.５
６、Ｓ９.４８、Ｆ１０.２３ ［α］D＝−２６.６（ｃ＝０.５０、ＭｅＯＨ）
【０１０２】実施例１０ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［［１
−（アミノイミノメチル）−３−ピペリジニル］メチ
ル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒド
ロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレン
スルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【０１０３】４−トシルオキシメチル−Ｎ−カルボベン
ジルオキシピペリジンの代わりに３−トシルオキシメチ
ル−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジンを用いる他は
実施例５と同様にして標記化合物を調製した。 元素分析値（Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ2・１.２ＴＦＡ・１.０
１Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.７８、Ｈ５.５９、Ｎ１０.１
７、Ｓ９.３１ 実測値（％）：Ｃ４７.７８、Ｈ５.４６、Ｎ９.９７、
Ｓ９.３７ ［α］D＝−５７.７（ｃ＝２.０１、ＤＭＳＯ）
【０１０４】実施例１１ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［５−
［（アミノイミノメチル）アミノ］ペンチル］チオ］メ
チル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソエチル］−１−ナフタレンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【０１０５】Ｎ−（４−ブロモブチル）フタールイミド
の代わりにＮ−（５−ブロモペンチル）フタールイミド
を用いる他は実施例１と同様にして標記化合物を調製し
た。 元素分析値（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１６ＴＦＡ・０.９
２Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.１５、Ｈ５.７１、Ｎ１０.４
４、Ｓ９.５６ 実測値（％）：Ｃ４７.１５、Ｈ５.４２、Ｎ１０.３
６、Ｓ９.９１ ［α］D＝−２６３.７（ｃ＝４.５１、ＣＤ3ＯＤ）
【０１０６】実施例１２ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［［２−［［［６
−［（アミノイミノメチル）アミノ］ヘキシル］チオ］
メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
ミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩 Ａ．６−フタールイミド−１−ブロモヘキサン
【０１０７】乾燥トルエン（１８０ｍＬ）中の無水フタ
ル酸（３２.０ｇ、０.２１モル）および６−アミノヘキ
サノール（２５.０ｇ、０.２１モル）の溶液を３時間加
熱還流した。中間体のフタールイミドが生成したときに
ＰＢｒ3（１８.２ｍＬ、トルエン（２０ｍＬ）中に０.
５８モル）を滴下し、この反応液を１００℃にて１.５
時間撹拌した。この反応混合物を微細繊維フィルターで
濾過し、濾液を真空濃縮して粗製の生成物を得、ついで
これをトルエンから結晶化して６−フタールイミド−１
−ブロモヘキサン（８６％収率）を得た。
【０１０８】Ｂ．Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジンチオ−６
−ヘキサフタールイミド アセトン（１５０ｍＬ）中の実施例１工程Ａのトシレー
ト（８ｇ、２２.５３ミリモル）の溶液にＫＳＡｃ（３.
３４ｇ、２９.３ミリモル）を加えた。この反応液を１
６時間加熱還流した。得られた沈殿を濾過により除き、
濾液を真濃縮した。この粗製の生成物をＥｔＯＡｃおよ
びヘキサンの混合物（２対１の比）を溶出液として用い
るシリカゲルカラムにより単離してＮ−Ｂｏｃ−２−ピ
ロリジンチオアセテート（４３％収率）を得た。（Ｍ＋
Ｈ）+＠２６０ ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−
Ｂｏｃ−２−ピロリジンチオアセテート（０.９ｇ、３.
４７ミリモル）および６−フタールイミド−１−ブロモ
ヘキサン（１.０８ｇ、３.４７ミリモル）の溶液にＮａ
ＯＭｅ（０.８ｍＬ、３.４７ミリモル）をアルゴン下、
０℃にて加えた。この反応液を０℃にて３０分間撹拌し
た後、氷浴を除いた。この反応液を室温にて１６時間撹
拌し、真空濃縮した。得られた粗製の生成物をＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（１対４の比）を用いたシリカゲルカラム
上で精製して標記化合物（３５％収率）を得た。
【０１０９】Ｃ．
【化３４】
【０１１０】ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２
−ピロリジンチオ−６−ヘキサフタールイミド（０.５
ｇ、１１.２ミリモル）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ（３.５ｍ
Ｌ、３.５ミリモル）を０℃にて加えた。氷浴を除き、
反応液を室温にて１時間撹拌した。この反応混合物を真
空濃縮して標記ＨＣｌ塩（８９％収率）を得た。
【０１１１】Ｄ．
【化３５】 Ｄ（１）．
【化３６】
【０１１２】ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中の２−ナフタ
レンスルホニルクロライド（３ｇ、１３.２３ミリモ
ル）およびセリンベンジルエステル（３.０７ｇ、１３.
２３ミリモル）の溶液にＥｔ3Ｎ（５.５３ｍＬ、１３.
２３ミリモル）を０℃にて加えた。この反応液を室温に
て１時間撹拌し、ＫＨＳＯ4の飽和溶液、食塩水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を真空濃縮して標記
化合物（９３％収率）を得た。（Ｍ＋Ｈ）+＠３８６
【０１１３】 Ｄ（２）．２−ナフタレンスルホニルセリン ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の工程Ｄ（１）の化合物（１
ｇ、２.５９ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０
ｍｇ）の溶液に１Ｎ ＨＣｌ（２.６ｍＬ）を加え、つい
でＨ2を加えた。この反応液を室温にて１６時間撹拌
し、触媒を濾去した。濾液を真空濃縮して２−ナフタレ
ンスルホニルセリン（８９％収率）を得た。（Ｍ＋Ｈ）
+＠２９６
【０１１４】Ｄ（３）．
【化３７】
【０１１５】ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ナフタレンス
ルホニルセリン（２９３ｍｇ、０.９９ミリモル）およ
びＨＯＢＴ（１.４７ｇ、１.０９ミリモル）の溶液にＷ
ＳＣ（２０９ｍｇ、１.０９ミリモル）および工程Ｃの
化合物（３８０ｍｇ、０.９９ミリモル）を加え、つい
でＮＭＭ（０.３ｍＬ、２.１８ミリモル）を加えた。こ
の反応液を室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物
をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3の飽和溶液とに分配し、有
機層をＫＨＳＯ4の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、ＥｔＯＡｃを真空濃縮して標記化合物
（８３％収率）を得た。
【０１１６】Ｅ．
【化３８】 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程Ｄの化合物（５１０ｍ
ｇ、０.８２ミリモル）の溶液にヒドラジン（０.２６ｍ
Ｌ、８.２ミリモル）を室温にて加えた。この反応液を
４０〜５０℃にて４時間撹拌した。この反応混合物を真
空濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間に分配
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機層を真空濃縮して標記
化合物（７４％収率）を得た。
【０１１７】Ｆ．［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
［［２−［［［６−［（アミノイミノメチル）アミノ］
ヘキシル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−
（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフ
タレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（１：１）塩
【０１１８】ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程Ｅのアミン
（３００ｍｇ、０.６１ミリモル）およびアミジンスル
ホン酸（１１３ｍｇ、０.９１ミリモル）の溶液にＥｔ3
Ｎ（０.２６ｍＬ、１.８３ミリモル）を加えた。この反
応液を室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物を真
空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（３
４％収率）を得た。 元素分析値（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・１.１５ＴＦＡ・０.５
２Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.１５、Ｈ５.７１、Ｎ１０.４
４、Ｓ９.５６ 実測値（％）：Ｃ４７.１５、Ｈ５.４２、Ｎ１０.３
６、Ｓ９.９１ ［α］D＝−９１.０（ｃ＝２.００、ＣＨ3ＯＨ）
【０１１９】実施例１３ ［３Ｒ−［３Ｒ＊，３（Ｓ＊，Ｓ＊）］］−Ｎ−［２−
［２−［［［［１−（アミノイミノメチル）−３−ピペ
リジニル］メチル］チオ］メチル］−１−ピロリジニ
ル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］
−２−ナフタレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
（１：１）塩 Ａ．Ｎ−カルボベンジルオキシ−３−ピペリジンメタノ
ール ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−カルボキシピペリジン（２.０ｇ、７.６ミ
リモル）の溶液にＢＨ3・Ｍｅ2Ｓを０℃にて滴下し、氷
浴を除いた。この反応液を室温にて２時間撹拌した。Ｈ
ＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ついで１Ｎ ７.６ｍＬ ＮａＯＨで
反応混合物の反応を停止させ、室温にて２時間撹拌し
た。この反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、真空濃縮
してＮ−カルボベンジルオキシ−３−ピペリジンメタノ
ールを得た。
【０１２０】Ｂ．
【化３９】 ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の工程Ａの化合物（２.０
ｇ、８.０３ミリモル）およびＴｓＣｌ（３.０６ｇ、１
６.０６ミリモル）の溶液にＥｔ3Ｎ（３.３９ｍＬ、２
４.０９ミリモル）を０℃にて加えた。氷浴を除き、反
応液を室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ
2Ｏで洗浄し、真空濃縮して粗製の生成物を得、これを
混合溶媒（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２比）を用いた
シリカゲルカラムにより精製して標記化合物（７０％収
率）を得た。
【０１２１】Ｃ．
【化４０】 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２−ピロリジンチ
オアセテート（実施例１２工程Ｂ）（１.０ｇ、３.８６
ミリモル）の溶液にＮａＯＭｅ（０.８８ｍＬ、１５.４
４ミリモル）をアルゴン下、０℃にて加えた。この反応
液を０℃にて５分間撹拌し、上記工程Ｂの化合物（１.
５ｇ、３.８６ミリモル）を０℃にて加えた。氷浴を除
き、室温にて２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯ
ＡｃとＨ2Ｏとの間に分配し、ＥｔＯＡｃを食塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮して標記化合物
（７９％収率）を得た。
【０１２２】Ｄ．
【化４１】 ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の工程Ｃの化合物（１.２ｇ、
２.４６ミリモル）の溶液に４Ｎ ＨＣｌ（７.４ｍＬ、
７.４ミリモル）を０℃にて加えた。氷浴を除き、反応
液を室温にて２時間撹拌した。この反応液を真空濃縮し
て標記化合物を得た。
【０１２３】Ｅ．
【化４２】 ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の２−ナフタレンスルホニルセリ
ン（実施例１２工程Ｄで調製）（０.７８ｇ、２.６７ミ
リモル）およびＨＯＢＴ（０.４ｇ、２.９３ミリモル）
の溶液にＷＳＣ（０.５６ｇ、２.９３ミリモル）を加
え、ついで工程Ｄの化合物（１.０３ｇ、２.６７ミリモ
ル）を加えた。５分後、ＮＭＭ（０.８２ｍＬ、５.８６
ミリモル）を加えてｐＨを７.５〜８.０に調節し、反応
液を室温にて１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ
ＯＡｃとＮａＨＣＯ3の飽和溶液とに分配し、ＥｔＯＡ
ｃ層をＫＨＳＯ4の飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。有機層を真空濃縮して標記化合物（８
７％収率）を得た。
【０１２４】Ｆ．
【化４３】 ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の工程Ｅの化合物（１.３ｇ、
２.０８ミリモル）の溶液にＨＢｒ（６.３ｍＬ、６.３
ミリモル）を０℃にて加えた。氷浴を除き、反応液を室
温にて１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して
標記ＨＢｒ塩（９８％収率）を得た。
【０１２５】Ｇ．
【化４４】 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記工程ＦのピペリジンＨＢｒ
塩（１.０８ｇ、２.０４ミリモル）およびＨ−ピラゾー
ル−１−カルボキサミジン・ＨＣｌ（４９０ｍｇ、３.
３４ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＥＡ）（１.０６ｍＬ、６.０８ミリモル）を加
え、反応液を室温にて７２時間撹拌した。この反応混合
物を分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（２７％収
率）を得た。
【０１２６】Ｈ．［３Ｒ−［３Ｒ＊，３（Ｓ＊，Ｓ
＊）］］−Ｎ−［２−［２−［［［［１−（アミノイミ
ノメチル）−３−ピペリジニル］メチル］チオ］メチ
ル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸（１：１）塩
【化４５】
【０１２７】ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の工程Ｇの化合物
（０.３１ｇ、０.５４ミリモル）の溶液に１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（１.６２ｍＬ、１.６２ミリモル）を０℃にて加え
た。氷浴を除き、反応液を室温にて２時間撹拌した。こ
の反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し
て標記化合物（９７％収率）を得た。 元素分析値（Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ2・１.４ＴＦＡ・１.２
５Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４６.６４、Ｈ５.４８、Ｎ９.７８、
Ｓ８.９６、Ｆ１１.１５ 実測値（％）：Ｃ４６.６４、Ｈ５.２８、Ｎ９.７７、
Ｓ８.７７、Ｆ１１.１６ ［α］D＝−４９.３°（ｃ＝４.１、ＣＤ3ＯＤ）
【０１２８】実施例１４ ［３Ｓ−［３Ｒ＊，３（Ｒ＊，Ｒ＊）］］−Ｎ−［２−
［２−［［［［１−（アミノイミノメチル）−３−ピペ
リジニル］メチル］チオ］メチル］−１−ピロリジニ
ル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］
−２−ナフタレンスルホンアミドトリフルオロ酢酸
（１：１）塩
【化４６】
【０１２９】実施例１３工程Ａに使用した３（Ｒ）異性
体の代わりに３（Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３
−カルボキシピペリジンを用いる他は実施例１３と同様
にして標記化合物を得た。 元素分析値（Ｃ25Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ2・１.１５ＴＦＡ・１.
２０Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ４７.７７、Ｈ５.６６、Ｎ１０.２
０、Ｓ９.３４、Ｆ９.５５ 実測値（％）：Ｃ４７.７７、Ｈ５.３７、Ｎ１０.３
１、Ｓ８.９９、Ｆ９.５７ ［α］D＝−２１.０°（ｃ＝４.０８、ＤＭＳＯ）
【０１３０】実施例１〜１４に記載の手順および明細書
に記載の手順に従って調製できる化合物の例を以下に挙
げる。
【化４７】
【化４８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 223/04 227/04 401/12 ２０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 スティーブン・イー・ホール アメリカ合衆国ノースカロライナ州チャペ ル・ヒル、ナッタル・プレイス102番 (72)発明者 ワン・ファン・ラウ アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、クインス・コート104番

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （すべての立体異性体を含む）（式中、ｎは０、１また
    は２；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2またはＯ；Ｒ1は−Ａ−Ｒ2
    （式中、Ａは炭素数２〜６のアルキル、アルケニルまた
    はアルキニル鎖、Ｒ2はグアニジン、アミジンまたはア
    ミノ）；またはＲ1は−（ＣＨ2）ｐ−Ａ'−Ｒ2'（式
    中、Ｒ2'はアミジン、Ａ'は式： 【化２】 （式中、ｍは０、１、２、３または４；Ｙ1、Ｙ2は独立
    にＨ、アルキル、ハロまたはケト）で示されアルキル、
    ＣＯもしくはハロで任意に置換された原子数４〜８のア
    ザシクロアルキル環(ＮおよびＸは少なくとも２つの炭
    素原子で隔てられている)ｐは０、１または２）；また
    はＲ1は−（ＣＨ2）ｐ−Ａ"−Ｒ２”（式中、Ｒ２”は
    グアニジン、アミジンまたはアミノメチル、Ａ"はアリ
    ールまたはシクロアルキル）；Ｒ3およびＲ4は独立に水
    素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チオアルキ
    ル、チオアリール、アミノまたはアルキルアミノ、また
    はＲ3とＲ4とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
    なってシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
    環を形成する；Ｒ5は水素、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ア
    リールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアル
    キル、アリールアルコキシアルキルまたはアミノ酸側鎖
    （保護されたまたは保護されていない）；Ｒ6は水素、
    −ＣＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7または−ＣＯ2Ｒ7（式中、Ｒ7は
    低級アルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまたは
    ヘテロアリール））で示される化合物および薬理学的に
    許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が−Ａ−Ｒ2である請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が−（ＣＨ2）ｐ−Ａ'−Ｒ2'である
    請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が−（ＣＨ2）ｐ−Ａ"−Ｒ2"である
    請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が−ＣＨ2（ＣＨ2）ｑ−Ｒ2であり、
    ｑが１、２、３または４である請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がグアニジンである請求項５に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が式： 【化３】 （式中、ｑは３または４）で示される基である請求項１
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｎが０である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3およびＲ4がＨである請求項１に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6が−ＳＯ2Ｒ7である請求項１に記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ7が式： 【化４】 で示される基である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ5が−ＣＨ2ＯＨまたはＨである請求
    項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｎが０、ＸがＳまたはＳＯ2、Ｒ1が
    式： 【化５】 で示される基、ｑが２または３、Ｒ3およびＲ4がそれぞ
    れＨ、Ｒ5がＣＨ2ＯＨまたはＨ、Ｒ6が式： 【化６】 で示される基である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
    ［２−［［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブ
    チル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒ
    ドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレ
    ンスルホンアミド、薬理学的に許容し得るその塩または
    トリフルオロ酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−
    ［４−［［［１−（２−アミノ−１−オキソ−３−フェ
    ニルプロピル）−２−ピロリジニル］メチル］チオ］ブ
    チル］グアニジン、薬理学的に許容し得るその塩または
    トリフルオロ酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−
    ［２−［２−［［［４−（アミノイミノメチル）アミ
    ノ］ブチル］スルホニル］メチル］−１−ピロリジニ
    ル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］
    −２−ナフタレンスルホンアミド、薬理学的に許容し得
    るその塩またはトリフルオロ酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ
    ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［３−［（アミノイミノ
    メチル）アミノ］プロピル］チオ］メチル］−１−ピロ
    リジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエ
    チル］−２−ナフタレンスルホンアミド、薬理学的に許
    容し得るその塩またはトリフルオロ酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ
    ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［［１−（アミノ
    イミノメチル）−４−ピペリジニル］メチル］チオ］メ
    チル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
    ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
    ミド、薬理学的に許容し得るその塩またはトリフルオロ
    酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−
    ［［［１−（アミノイミノメチル）−４−ピペリジニ
    ル］メトキシ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−
    （ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフ
    タレンスルホンアミド、または薬理学的に許容し得るそ
    の塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−［２−［２−
    ［［［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］
    チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−２−（ヒドロキ
    シメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスル
    ホンアミド、または薬理学的に許容し得るその塩；［Ｓ
    −［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−Ｎ−［２−［２−
    ［［（４−アミノ−２−ブテニル）チオ］メチル］−１
    −ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オ
    キソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド、または
    薬理学的に許容し得るその塩；［Ｓ−［Ｒ＊，Ｒ＊−
    （Ｅ）］］−Ｎ−［２−［［［４−［（４−アミノイミ
    ノメチル）アミノ］−２−ブテニル］チオ］メチル］−
    １−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−
    オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンアミド、薬理
    学的に許容し得るその塩またはトリフルオロ酢酸塩；
    ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−［２−［［［［１
    −（アミノイミノメチル）−３−ピペリジニル］メチ
    ル］チオ］メチル−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロ
    キシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンス
    ルホンアミド、薬理学的に許容し得るその塩またはトリ
    フルオロ酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［２−
    ［２−［［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］ペ
    ンチル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１−
    （ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１−ナフ
    タレンスルホンアミド、薬理学的に許容し得るその塩ま
    たはトリフルオロ酢酸塩；［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ
    −［２−［［２−［［［６−［（アミノイミノメチル）
    アミノ］ヘキシル］チオ］メチル］−１−ピロリジニ
    ル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］
    −２−ナフタレンスルホンアミド、薬理学的に許容し得
    るその塩またはトリフルオロ酢酸塩；［３Ｒ−［３Ｒ
    ＊，３（Ｓ＊，Ｓ＊）］］−Ｎ−［２−［２−
    ［［［［１−（アミノイミノメチル）−３−ピペリジニ
    ル］メチル］チオ］メチル］−１−ピロリジニル］−１
    −（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−２−ナ
    フタレンスルホンアミド、薬理学的に許容し得るその塩
    またはトリフルオロ酢酸塩；［３Ｓ−［３Ｒ＊，３（Ｒ
    ＊，Ｒ＊）］］−Ｎ−［２−［２−［［［［１−（アミ
    ノイミノメチル）−３−ピペリジニル］メチル］チオ］
    メチル］−１−ピロリジニル］−１−（ヒドロキシメチ
    ル）−２−オキソエチル］−２−ナフタレンスルホンア
    ミド、薬理学的に許容し得るその塩またはトリフルオロ
    酢酸塩である請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2がアミジニルまたはアミノである
    請求項５に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が−Ａ'−Ｒ2'である請求項１に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ2'がアミノメチルである請求項１６
    に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2'がグアニジニルである請求項１６
    に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2'がアミジニルである請求項１６に
    記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物および薬理学
    的に許容し得る担体を含む凝血塊の形成阻害剤。
JP6091377A 1993-05-03 1994-04-28 グアニジニル−またはアミジニル−置換ヘテロ環トロンビンインヒビター Pending JPH06329627A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
GB9508622D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
GB9522495D0 (en) * 1995-11-02 1996-01-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19549118C2 (de) * 1995-12-29 2000-07-13 Thomas W Stief Hämostaseaktivierungs-Inhibitor und Verfahren zum Hemmen der Hämostaseaktivierung in Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
CA2258915A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
EP0997474B1 (en) 1998-08-14 2003-10-29 Pfizer Inc. Antithrombotic agents
WO2000071519A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Eli Lilly And Company Immunopotentiator agents
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
JP2004520438A (ja) * 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
TW201303B (ja) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
FR2689130B1 (fr) * 1992-03-30 1994-05-27 Synthelabo Derives de 1-[2 (arylsulfonylamino)ethyl-1-oxo] piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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