JP2013544251A - アミロイド線維形成関連状態を処置するためのジペプチドアナログ - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
式中、
点線は、任意選択的な二重結合を表す;
それぞれの*は独立して、(R)配置または(S)配置のどちらかを表す(点線が存在しない場合には、NR6R7によって置換される炭素について当てはまる);
R1は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ハロおよびアミンからなる群から選択される;
R2およびR3はそれぞれが独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ベンジルからなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3は一緒になって、3員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は一緒になって、4員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、点線が二重結合である場合には非存在である;
R6およびR7はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR7は一緒になって、4員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択される;かつ
R9〜R12はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、カルボニル、カルボキシラートおよびカルバマートからなる群から選択される;
ただし、R2がアルキルであり、かつ、R3がメチルであるとき、R4、R5およびR8〜R12のうちの少なくとも1つが水素でない。
式中、
点線は、任意選択的な二重結合を表す;
*は、(R)配置または(S)配置のどちらかを表す(単結合の場合、つまり点線が存在しない場合には、NR6R7によって置換される炭素について当てはまる);
R1は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ハロおよびアミンからなる群から選択される;
R2およびR3はそれぞれが独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ベンジルからなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3は一緒になって、3員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は一緒になって、4員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、点線が二重結合を表す場合には非存在である;
R6およびR7はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR7は一緒になって、4員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択される;かつ
R9〜R12はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、カルボニル、カルボキシラートおよびカルバマートからなる群から選択される;
ただし、R2がアルキルであり、かつ、R3がメチルであるとき、R4、R5およびR8〜R12のうちの少なくとも1つが水素でない。
化学合成
材料および方法:
化学試薬を、別途示される場合を除き、Sigma−Aldrichから購入した。
本明細書中に記載されるジペプチド化合物は、2つのアミノ酸をカップリングするための標準的な手順を使用して下記のように調製される:
D−Trpまたはそのアナログ(例えば、D/L−α−メチル−Trp)が、非天然アミノ酸の2−アミノ−イソ酪酸(Aib)に由来するベータ−シート破壊剤成分にカップリングされる。
保護されたアミノ酸を2体積のメタノールに溶解し、氷浴で冷却する。3当量の水酸化リチウムを1体積の水に溶解し、前記溶液に加え、混合物を2時間から一晩にまで及ぶ期間にわたって室温で撹拌し、その間、TLCによってモニターする。得られた生成物を、酢酸エチルにおける1%酢酸を溶離液として使用してシリカゲル60のカラムを使用して精製する。生成物が、CDCl3を溶媒として使用する200MHzの1H−NMRによって確認される。
H2N−Trp−Aib−OtBu((R)−(2−(2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド)−2−メチルプロパン酸tert−ブチル;化合物1)の調製:
化合物1を、D−TrpおよびAib−OtBuを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物2を、L/D−α−Me−Trp(ラセミ混合物)およびAib−OMeを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物3を、L/D−α−Me−Trpおよび1−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物4を、D−Trpおよび1−アミノシクロペンタンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物5を、D−Trpおよび1−アミノシクロプロパンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物6を、D−Trpおよび1−アミノシクロプロパンカルボン酸エチルを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物7を、D−Trpおよび1−アミノシクロヘキサンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物8を、D−Trpおよび1−アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物9を、D−Trpおよびα−Me−プロリン−OMeを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物10を、D−Trpおよび1−アミノオキセタンカルボン酸を本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物11を、D−Trpおよび1−アミノオキセタンカルボキサミドを本明細書中上記のようにカップリングすることによって調製した。
化合物Aの調製(図3):
化合物Aを、下記のスキーム1に示されるように調製した。
化合物Cの合成が下記のスキーム2に示される。
化合物Bの合成が下記のスキーム3に示される。
化合物Uおよび化合物Tの調製が下記のスキーム4に示される。
化合物Qおよび化合物Vを、下記のスキーム5に示されるように調製した。
化合物18を、下記のスキーム6に示されるように調製した。
化合物Rを、下記のスキーム7に示されるように調製した。
化合物D、化合物Eおよび化合物Fを、下記のスキーム8に示されるように調製した。
化合物41(300mg、0.77mmol)のDMF(10ml)における溶液に、アミン塩(2.3mmol、これは、所望される生成物に従って選択された)、HOBt(157mg、1.2mmol)、EDC(2.23グラム、1.2mmol)およびDIEA(298mg、2.3mmol)を加えた。N2雰囲気下において室温で16時間撹拌した後、混合物をH2O(50ml)に注ぎ、EtOAcにより抽出した(50mlで3回)。一緒にした有機相をブライン(50ml)により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムで精製し(PE:EtOAc=8:1)、生成物(42、43または44)を得た。
化合物42(または化合物43または化合物44)のEtOAc/HCl(4N、10ml)における溶液を室温で2時間撹拌し、その後、真空下で濃縮し、Prep−HPLCによって精製して、対応する生成物を白色の固体として得た。
LC−MS(移動相:95%水(0.05%TFA)/5%CH3CNから5%水(0.05%TFA)/95%CH3CNにまで6分で、最後はこれらの条件のもとで0.5分間):純度は>95%である;保持時間=2.308分。
MS:計算値:288.1;実測値:289.1(M++H)。
LC−MS(移動相:95%水(0.05%TFA)/5%CH3CNから5%水(0.05%TFA)/95%CH3CNにまで6分で、最後はこれらの条件のもとで0.5分間):純度は>95%である;保持時間=2.391分。
MS:計算値:302.1;実測値:303.1(M++H)。
LC−MS(移動相:95%水/5%CH3CNから5%水/95%CH3CNにまで6分で、最後はこれらの条件のもとで0.5分間):純度は98.3%である;保持時間=2.568分。
MS:計算値:316.1;実測値:317.2(M++H)。
化合物Wを、下記のスキーム9に示されるように調製した。だが、その間に、ベンジルオキシカルボニル(Z)をジペプチドアナログのN末端の保護基として、フェナシルエステル(2−フェニル−2−オキソエチルエステル、Pac)をジペプチドアナログのC末端の保護基として利用し、それにより、Z−D−Trp−Aib−OPacを作製した。Z保護基およびPac保護基の両方が接触水素化によって除かれる。
33.84グラム(100mmol)のZ−D−Trp−OHを150mlのEtOAcに溶解した。30.44グラム(110mmol)のN−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−N−メチルモルホリニウム塩化物を0℃〜5℃で加えた。H−Aib−OMeを28.56グラム(186mmol)の塩酸塩から遊離させ、反応混合物に加えた。20ml(150mmol、1.5当量)のトリエチルアミンもまた加え、反応混合物を室温で1日間撹拌した。その後、反応混合物を、150mlの水を加え、相を分離し、有機相を150mlの飽和NaHCO3および150mlの飽和NaClにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒をエバポレーションすることによって処理した。粗化合物51をオレンジ色のオイルとして得た(45.0グラム、103mmol、103%)。これを(トルエン:MeOHの9:1を溶離液として使用する)シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その結果、化合物51をオレンジ色のオイルとして得た(40.0グラム、91.4mmol、91.4%の収率)。
100mlのメタノール、10mlの水および2.2グラム(55mmol)のNaOHの混合物における20.0グラム(46mmol)のZ−D−Trp−Aib−OMeの溶液を室温で1日間撹拌した。その後、反応混合物を、溶媒をエバポレーションし、200mlの水を得られた残渣に加え、50mlのシクロヘキサンにより3回抽出し、水相のpHを10mlの85%H3PO4により3に設定し、形成した沈殿物をろ過し、沈殿物を400mlの水により洗浄し、40℃で真空乾燥することによって処理した。化合物52を白色の固体生成物として得た(17.0グラム、40mmol、87%の収率)。
20mlのEtOAcにおける4.23グラム(10mmol)のZ−D−Trp−Aib−OH(化合物52)および1.99グラム(10mmol)の2’−ブロモアセトフェノンの溶液に、1.4ml(10mmol)のトリエチルアミンを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を、50mlのEtOAcを加え、有機相を20mlの1M KHSO4、20mlの水、20mlの1M NaHCO3および20mlの水により洗浄し、溶媒をエバポレーションすることによって処理した。得られた粗生成物を(ヘキサン:EtOAcの1:1を溶離液として使用する)シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物53を透明なオイルとして得た(4.3グラム、7.9mmol、79%の収率)。
4.3グラム(7.9mmol)のZ−D−Trp−Aib−OPac(化合物53)を40mlのジクロロメタンおよび触媒としての0.24mlの濃H2SO4と一緒に金属リアクターに入れた。イソブチレンを(塩−氷浴で冷却される)−5℃のリアクターの中に凝縮させた。反応混合物を室温および2.5barの圧力で1日間撹拌し、その後、イソブチレンをエバポレーションし、残留有機相を50mlの10%NaOHにより洗浄し、有機相をエバポレーションすることによって処理した。このようにして得られた粗生成物を(CHCl3:MeOHの98:2を溶離液として使用する)シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物54を明黄色の固体生成物として得た(2.85グラム、4.8mmol、60%の収率)。
1.2グラム(2mmol)のZ−(N−tBu)−D−Trp−Aib−OPac(化合物54)を100mlのMeOHに溶解し、この溶液をリアクターに入れ、0.12グラムのSelCat Q6触媒(Pd/C型)をリアクターに加えた。反応混合物を室温および1.5barのH2圧で1日間撹拌し、その後、ろ過し、触媒を50mlの熱メタノールにより2回洗浄し、有機相を一緒にし、溶媒をエバポレーションすることによって処理した。固体残渣を(トルエン:メタノールの1:1を溶離液として使用する)シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Wを明黄色の固体として得た(126mg、0.36mmol、18%の収率)。
活性アッセイ
ペプチド溶液:
本明細書中に記載されるようなD−Trp−Aibアナログ、同様にまた、比較のために試験される他のペプチドを50mMおよび100mMの濃度にDMSOに溶解し、氷中で20秒間、超音波処理し、その後、それらの最終濃度にDMSOにより希釈した。
Aβ1−42の中間体および球状体をBarghornら[J.Neurochem.、2005(Nov)、95(3):834〜47]に従って生じさせた。合成された凍結乾燥β−アミロイドポリペプチド(Aβ1−42、98%超の純度)をBachem(Bubendorf、スイス)から購入した。事前の凝集を避けるために、合成された凍結乾燥Aβ1−42をHFIPにより前処理した。Aβ1−42を100%HFIPに溶解し、20秒間、超音波処理し、100RPMでの振とうのもとで37℃で2時間インキュベーションした。speedvacでのエバポレーションの後、Aβ1−42を、試験ペプチドの有無にかかわらず、5mMになるようにDMSOに再懸濁し、400μMの最終濃度にするために、20mM NaH2PO4、140mM NaCl(pH7.4)および1/10の体積の2%SDS(0.2%の最終濃度)により希釈した。Aβの球状体を、2体積のH2Oによるさらなる希釈および18時間以上のインキュベーションによって作製した。その後、Aβの凝集生成物を、15%トリス−トリシンゲルを使用して分離し、Imperialタンパク質染色を使用して染色した。
毒性集合体へのAβ1−42の転換に対するD−Trp−Aibアナログの影響を評価するために、試験ペプチドを、増大するモル比でAβ1−42とインキュベーションし、反応混合物をSDS−PAGEによって分離し、その後、特異的な抗Aβ抗体(6E10)(SIGNET)によるウエスタンブロット分析を行った。
Aβ1−42球状体生成についてHillenプロトコルを使用して試験された本明細書中に記載されるようなジペプチドアナログのすべてが、Aβ1−42球状体生成の阻害を、1:1の(阻害剤:Aβペプチド)モル比で、また、それどころか、より低い濃度で、D−Trp−Aib(MRZ99030)について測定されるように、より大きい程度に示すことが見出された。試験されたアナログのすべてが完全な阻害を20:1の(阻害剤:Aβペプチド)モル比で示した。
活性アッセイ(SPR結合アッセイ)
表面プラズモン共鳴(SPR)研究を、2つのフローセルをセンサーチップ上に備えるBiacore X100バイオセンサー装置(GE Lifesciences、Uppsala、スウェーデン)を使用して行った。Aβモノマーを、Amine Coupling Kit(GE Lifesciences、Uppsala、スウェーデン)を使用して第一級アミンを介してCM7センサーチップ(GE Lifesciences、Uppsala、スウェーデン)の一方のフローセルに共有結合によりカップリングさせた。コントロールとして、エタノールアミンを参照チャネルに固定化した。3つの異なるチップが使用され、Aβについての固定化レベルは同程度であった(それぞれ、21605RU、22180RUおよび21929RU)。1RUはセンサーチップの表面マトリックスにおける約1pg/mm2の分析物を表す。
薬理学的パラメーター
本明細書中に開示されるような例示的なジペプチドアナログの水溶解度をpH7.4で試験した。得られたデータが下記の表5に示され、データは、試験化合物のすべてが、250μMを超える良好な溶解性を示したことを示している。
Claims (18)
- トリプトファン(Trp)成分をベータ−シート破壊剤成分にカップリングされて含むジペプチドアナログであって、前記Trp成分はTrpでないか、あるいは、前記ベータ−シート破壊剤成分はα−アミノイソ酪酸(Aib)またはそのエステルでないかのどちらかである、ジペプチドアナログ。
- 前記ベータ−シート破壊剤成分はα−アミノイソ酪酸(Aib)に由来する、請求項1に記載のジペプチドアナログ。
- 下記の一般式Iを有する、請求項1または2に記載のジペプチドアナログ:
式中、
点線は、任意選択的な二重結合を表す;
それぞれの*は独立して、(R)配置または(S)配置のどちらかを表す;
R1は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオール、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ハロおよびアミンからなる群から選択される;
R2およびR3はそれぞれが独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ベンジルからなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3は一緒になって、3員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、R4およびR3は一緒になって、4員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R5は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、または、点線が二重結合である場合には非存在である;
R6およびR7はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択されるか、あるいは、R6およびR7は一緒になって、4員〜8員の飽和環または不飽和環を形成する;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシラートおよびチオカルボキシラートからなる群から選択される;かつ
R9〜R12はそれぞれが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、カルボニル、カルボキシラートおよびカルバマートからなる群から選択される;
ただし、R2がアルキルであり、かつ、R3がメチルであるとき、R4、R5およびR8〜R12のうちの少なくとも1つが水素でない。 - R1は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミンからなる群から選択される、請求項3に記載のジペプチドアナログ。
- R2およびR3はそれぞれが独立して、アルキルである、請求項3または4に記載のジペプチドアナログ。
- R2およびR3は一緒になって、前記環を形成する、請求項3〜5のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- R4は、水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項3〜6のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- R5はアルキルである、請求項3〜7のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- R6は水素であり、かつ、R7は、水素およびカルボニルからなる群から選択される、請求項3〜8のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- R8は、水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項3〜9のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- R9〜R12の少なくとも1つがハロである、請求項3〜10のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- アミロイド線維形成を阻害するとして特徴づけられる、請求項1〜11のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために特定される、請求項1〜11のいずれかに記載のジペプチドアナログ。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のペプチドアナログと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 包装材に包装され、アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害の処置における使用のために前記包装材の内部または表面に印刷で特定される、請求項14に記載の医薬組成物。
- アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載のジペプチドアナログの使用。
- アミロイド関連疾患またはアミロイド関連障害をその必要性のある対象において処置する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の請求項1〜11のいずれかに記載のジペプチドアナログを投与し、それにより前記疾患または障害を処置することを含む方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載のジペプチドアナログを調製するプロセスであって、トリプトファン成分と、ベータ−シート破壊剤成分とをカップリングし、それによってジペプチドアナログを調製することを含むプロセス。
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