NO177704B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av guanidiner - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av guanidiner Download PDF

Info

Publication number
NO177704B
NO177704B NO912626A NO912626A NO177704B NO 177704 B NO177704 B NO 177704B NO 912626 A NO912626 A NO 912626A NO 912626 A NO912626 A NO 912626A NO 177704 B NO177704 B NO 177704B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amidino
group
methyl
fab
naphthylsulfonamido
Prior art date
Application number
NO912626A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177704C (no
NO912626D0 (no
NO912626L (no
Inventor
Jean Dr Ackermann
David Dr Banner
Klaus Dr Gubernator
Paul Dr Hadvary
Kurt Dr Hilpert
Klaus Prof Dr Mueller
Ludvik Dr Labler
Gerard Dr Schmid
Thomas Dr Tschopp
Hans Peter Dr Wessel
Beat Dr Wirz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO912626D0 publication Critical patent/NO912626D0/no
Publication of NO912626L publication Critical patent/NO912626L/no
Publication of NO177704B publication Critical patent/NO177704B/no
Publication of NO177704C publication Critical patent/NO177704C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye guanidiner med formelen
hvori
R er aryl, heteroaryl eller heterocyklyl,
T er CH2 eller 0,
L er NH eller 0 og
-N(X)-M- er gruppen -N(S02-R°)-CH2- eller en isochinolylengruppe, og
R° har den samme betydning som R, eller
X er H eller -CH2COOH, og
M er gruppen R'- (CH2) 1.2CH=, R'-COCH2CH=, R''-COCH2CH=,
R' - (CO) 1_2NHCH2CH=, benzyl-OCONHCH2CH=,
-CHzCR^CCOJi-zNHJCH-, -CH2(benzyl-OCONH) CH- eller
-CH(CO-Q)CH2-,
R' er aryl, heteroaryl, cykloalkyl, dekalyl eller
heterocyklyl,
R' ' er tetra- til heptametylenimino eventuelt med inntil 2
substituenter fra gruppen bestående av okso, -COO-C^i,-alkyl, -(CH2) o-iOCO-C^-alkyl og eventuelt mono- eller
di-C^-alkylert karbamoyl, og
Q er benzylamino eller en eventuelt med et O-atom avbrutt
og eventuelt med inntil 2 substituenter fra gruppen bestående av C^-alkyl, COOH, -COO-C1_4-alkyl, -CH2OH og -CH20-benzyl substituert tetra- til heptametyleniminogruppe,
idet "aryl" angir en fenyl-, naftyl- eller antryl-gruppe som er usubstituert eller substituert med opp til 4 substituenter fra gruppen bestående av N02, NH2/ CN, OH, Ci-C^alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, Cx-C^alkoksy, benzyloksy, formamido, COOH, C00-Cx-C4-n-alkyl eller mono- eller di- C^-C^-alkylert amino, eller
en fenylgmppe som er substituert med -NHCOCH2CH2COOH, -NHCOC^CHzCOO-Ci-Cz.-alkyl, -NHC0CH2CH2COO-benzyl, acetamido, -NHCOCH2OCH2CH2OCH3, -NHCOOH, -NHCOO-Ci-C,, alkyl, -NHCOCOOH,
-NHCOCOO-C-L-C^-alkyl, -NHCH2COO-etyl, NHCOCOC6H5, en tetra-
til heptametyleniminokarbonyl-gruppe eller en gruppe -NHC02-Ar eller -NHCO-Ar, hvori Ar er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med halogen, COOH eller C^ d, alkyl;
"heteroaryl" angir en aromatisk gruppe bestående av én eller to ringer og inneholdende 3 til 9 C-atomer og 1 eller 2 heteroatomer, hvilken gruppe kan være substituert med Cx-C4-alkyl, halogen, -CH2COOH eller l-metyl-5-trifluormetyl-pyrazolyl;
"heterocyklyl" angir en mettet cyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 ringer, 4 til 7 C-atomer og 1 eller 2 heteroatomer, hvilken gruppe kan være substituert med Cx-C4 alkyl, halogen, okso, COOH eller COO-Ci-C* alkyl;
samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav.
Eksempler på fysiologisk anvendbare salter av guanidinene med formel I er salter med fysiologisk forlikelige mineralsyrer, som saltsyre, svovelsyre, svovelsyrling eller fosforsyre; eller med organiske syrer som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, ravsyre eller salisylsyre. Guanidinene med formel I med fri karboksygruppe kan også danne salter med fysiologisk forlikelige baser. Eksempler på slike salter er ålkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter, som Na-, K-, Ca- eøøer tetrametylammoniumsaltet. Guanidinene med formel I kan også foreligge i form av zwittérioner.
Guanidinene med formel I kan være solvatisert, spesielt hydratisert. Hydratiseringen kan foregå i løpet av fremstillingsfremgangsmåten, eller opptre litt etter litt som følge av hygroskopiske egenskaper hos en til å begynne med vannfri forbindelse med formelen I.
Guanidinene med formel I inneholder minst to asymmetriske C-atomer, og kan derfor foreligge som blanding av diastereomerer eller som optisk rene forbindelser.
Innenfor rammen av oppfinnelsen betegner C1.4-alkyl rettkjedet (C^-n-alkyl) eller forgrenete grupper, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og t-butyl.
Eksempler på heteroarylgrupper er imidazolyl, tienyl, benzotienyl, kinolyl og indolyl.
Eksempler på tetra- til heptametyleniminogrupper er piperi-dino, heksahydroazepin og heptahydroazocin. Eksempler på substituenter i en slik gruppe R'' er atoksy, acetoksymetyl, karbometoksy, karbetoksy, dietylkarbamoyl, butyryloksymetyl og isobutyryloksymetyl.
Eksempler på eventuelt substituerte tetra- til heptametyleniminogrupper Q som er avbrutt med et 0- eller S-atom, er karboksyheksahydrooksazepin og heksahydrotiazepin.
Som substituent i fenylringen i en isochinolylengruppe
-N(X)-M kommer f. eks. C., N02, NH2 og OH på tale.
Eksempler på forbindelser med formelen I er de med formelen
hvori
-N(X')-M er en eventuelt i fenylringen substituert isochinolylen gruppe, eller
X' er H, -CH2COOH, -CH2C00-C^-alkyl, -CH2C0-(tetra- til heptametylenimino) eller eventuelt N-mono- eller N-di-Ci-^-alkylert -CH2CONH2, og
M» er gruppen R'- (CH2) 1.2CH=, R'-C0CH2CH= eller
-CH(C0-Q')CH2-,
Q' er benzylamino, morfolino eller tetra- til
heptametylenimino, og
R, R', L og T har den samme betydning som ovenfor,
samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav.
Foretrukket blant forbindelsene IA er de hvori X' er H, og R, M', L og T har den samme betydning som ovenfor.
Foretrukket blant forbindelsene I er slike med formelen
hvori
M'' er gruppen R"-COCH2CH= R'-(CO) ^NHO^CI^,
benzy 1 -OCONHCH2CH=, -CH2 [R' - (CO) !_2NH] CH-,
-CH2(benzyl-OCONH)CH- eller -CH(CO-Q'')CH2-,
Q' ' er en tetra- til heptametyleniminogruppe som eventuelt er avbrutt med et O- eller S-atom og som eventuelt er substituert med inntil 2 substituenter fra gruppen bestående av C1.4-alkyl, COOH, -COO-C^-alkyl, -CH2OH
og -CH20-benzyl, og
R, R', R'', L og T har den samme betydning som ovenfor.
Eksempler på arylgruppen R er naftyl, hydroksynaftyl, 4-bifenyl, 2-antryl, jodfenyl, nitrofenyl, benzyloksyfenyl, dimetoksyfenyl, 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl, 2,4,6-triiso-propylfenyl, karboksyfenyl, metoksykarbonylfenyl, benzyloksy-naftyl, fenylsulfonylfenyl, heksahydroazepinoylfenyl og t-butylfenyl.
Eksempler på heteroarylgrupper R er 3-metyl-8-chinolyl, 5-(l-metyl-5-trifluormetylpyrazol-3-yl)-2-tienyl og benzotienyl.
Et eksempel på heterocyklylgruppen R er 3-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolyl.
Et eksempel på en sulfonamidgruppe -N (S02-R°)-CH2- som betydning av -N(X)-M- er N-dimetylaminonaftylsulfonyl-amino-metylen.
Eksempler på rester M i betydningen R' - (CH2) 1.2CH= er 3-indolyletyliden, 2,3-diokso-l-indolinyletyliden, fenetyliden, 1,4-diokso-5H-2,5-benzodiazepin-5-yletyliden, (fluor, klor, jod, cyano, nitro, amino, karboksy, C^-alkoksykarbonyl eller hydroksy)-fenetyliden, cykloheksylpropyliden, dekalyletyliden, imidazolyletyliden, tienyletyliden, (metyl, brom, fluor eller karboksymetyl)-3-indolyletyliden, naftyletyliden, (etoksy-karbonylkarbonylamino, metoksykarbonyletylkarbonylamino, benzyloksykarbonyletylkarbonylamino, benzoylkarbonylamino, karboksybenzoylamino, metoksyetoksyacetamido, acetamido, karboksykarbonylamino, karboksypropionylamino, tolylsulfonamido, j odfenylsulfonamido, karboksyfenylsulfonamido eller etoksykarbonyl-metylamino)fenetyliden, oksobenzoksazolinetyliden eller 5-brom- eller 5-metyl-2,3-diokso-l-indolinyletyliden.
Eksempler på rester M i betydningen (R' eller R'')COCH2CH= er heksahydroazepinoyletyliden, (metoksykarbonyl eller karboksy)-pyrrolidinoyletyliden, 3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinoyletyliden, (nitro, amino, jod eller formamido)benzoyletyliden, morfolinoetyliden, heptahydroazocinoyletyliden, (etoksykarbonyl, acetoksymetyl, dimetylkarbamoyl, isobutyryloksymetyl eller butyryloksymetyl)piperidinoyletyliden, 3-metoksykarbonyl-4-oksopiperidinoyletyliden eller 4-acetoksy-3-etoksykarbonylpiperidinoyletyliden.
Eksempler på rester M i betydningen R'-) CO) 1.2NHCH2CH= er benzoylkarboksamidoetyliden, tienoylkarboksamidoetyliden, benzoylamidoetyliden eller benzyloksykarboksamidoetyliden.
Eksempler på rester M i betydningen -CH2 [R' - (CO) 1-2NH] CH- er 2-(karboksybenzoylamido)etylen, 2-(benzyloksybenzoylamido)-etylen, 2-(2-piperidinkarboksamido)etylen, 2-(hydroksybenzoyl-amido)etylen og 2-(aminobenzoylamido)etylen.
Eksempler på rester M i betydningen -CH(CO-Q)CH2- er 1-(benzylaminokarbonyl)etylen, 1-(heksahydroazepinoyl)etylen, 1-(morfolinoyl)etylen, 1-(heptahydroazocinoyl)etylen, l-[2-(benzyloksymetylmorfolinoyl)]etylen, l-[2~
(benzyloksymetylmorfolinoyl)]etylen, l-[2-(hydroksymetylmorfolinoyl)]etylen, 1-(2-etoksykarbonyl-4-metylpiperidinoyl)etylen og 1-(2-karboksy-4-metylpipe-ridinoyl)etylen og 1-(3-karboksyheksahydro-l,4-oksazepinoyl)-etylen. I formelen ovenfor er R fortrinnsvis aryl-, spesielt naftyl eller nitro- eller jodfenyl, L er NH og det
asymmetriske C-atom i piperidin- eller morfolinringen er fortrinnsvis i (S)-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser med formel I er dessuten de med formelen:
hvori A er aryl, aroyl eller heterocyklyl, og spesielt betyr fenyl nitrofenyl, indolyl, 2,3-diokso-l-indolinyl eller amino-benzoyl.
Eksempler på foretrukne forbindelser er følgende: (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(o-nitrobenzen-sulfonamido)indol-3-propionamid,
(R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(p-jodbenzen-sulfonamido) -p-nitrohydrocinnamamid,
(R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)-2,3-diokso-l-indolinpropionamid,
4'-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]oksanilsyre,
(S) -N-[ [ (RS) -l-amidino-3-piperidinyl]metyl]heksahydro-/3-2-naftylsulfonamido-T-okso-1(2H)-azocinbutyramid,
(2RS,4R)-l-[NA-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-4-metyl-2-piperidinkarboksyl-syre.
Forbindelsene ovenfor kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) omsetter en syre med formelen
R-S02N (X) -M-COOH 11
under midlertidig beskyttelse av en karboksygruppe som inneholdes i gruppen X, R eller M, med et amin eller en alkohol med formelen
eller et salt derav, eller
b) omsetter en forbindelse med formelen
med et amidineringsreagens, eller
c) omsetter et amin med formelen
med en syre med formelen R'-COOH eller et funksjonelt derivat
derav, og
d) om ønsket funksjonelt omvandler en reaktiv gruppe i gruppen M i en forbindelse med formelen I, og e) om ønsket overfører en forbindelse med formelen I i et fysiologisk forlikelig salt, eller overfører et salt av en
forbindelse med formelen I i den frie syre eller base.
Hensiktsmessig blir syren II omsatt i et løsningsmiddel som dimetylformamid (DMF) i nærvær av en base som 4-etylmorfolin eller etyldiisopropylamin, med et salt av en forbindelse med formelen III, f.eks. et trifluoracetat, hydrogensulfitt, nitrat, hydroklorid eller hydrojodid, og med benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat ved romtemperatur. En f.eks. som t-butylester beskyttet karboksygruppe som inneholdes i gruppen X, R eller M, blir derved frigjort.
I fremgangsmåtevarianten b) kan forbindelsen IV omsettes i et løsningsmiddel som DMF i nærvær av en base som trietylamin, med formamidinsulfonsyre eller 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl-formamidiniumnitrat, hensiktsmessig ved en temperatur inntil 50°C.
Ifølge fremgangsmåtevarianten c) kan aminet V omsettes med en syre R'-COOH eller et funksjonelt derivat, f. eks. et syre-anhydrid, i et løsningsmiddel som DMF i nærvær av en base som 4-etylmorfolin ved forhøyet temperatur, f.eks. inntil 50 eller 80°C.
Som funksjonelle omvandlinger i varianten d) kan følgende nevnes: 1. reduksjon av en i gruppen M inneholdt nitroarylgruppe til aminoarylgruppe, i et løsningsmiddel som etanol, med Pd/C; 2. forsåpning av en estergruppe som etoksykarbonyl, f.eks. i etanol eller metanol, ved hjelp av en base som vandig natriumhydroksyd, 3 . forsåpning av en estergruppe som benzyloksykarbonyl, f.eks. i etanol med Pd/C; 4. spaltning av en benzyleter, f.eks. i etanol med Pd/C i nærvær av en syre som saltsyre eller eddiksyre.
De N-sulfonerte aminosyrene II lar seg fremstille ved omsetning av et tilsvarende reaktivt sulfonsyrederivat, som sulfokloridet R-S02C1, med den tilsvarende frie aminosyre HN(X)-M-COOH, i nærvær av en base som et alkalimetall-hydroksyd, i et løsningsmiddel som en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, og vann.
I en variant kan det fremstilles en syre II ved oksydasjon av den tilsvarende alkohol
R-S02-N(X)-M-CH2OH VI
f.eks. i et løsningsmiddel som aceton, med et oksydasjons-middel som Jones-reagenset. Derved blir et i gruppen M i alkoholen VI inneholdt heterocyklylradikal R', som 2-okso-l-indolinyl, oksydert til 2,3-diokso-l-indolinyl.
En alkohol V lar seg fremstille idet man omsetter den tilsvarende a-aminoalkohol HN(X)-M-CH20H i nærvær av vandig natriumhydroksyd og natriumhydrogenkarbonat med sulfokloridet R-S02C1 i dioksan.
En aminoalkohol HN(X)-M-CH20H, hvori M f.eks. er gruppen =CH(CH2-R'), kan fremstilles ved spalting av et tilsvarende oksazolidin, beskyttet på N-atomet med -CH2-R' substituert i 4-stilling, f. eks. av (R) -2 , 2-dimetyl-4-(CH2-R;) -3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylesteren, i metanol med saltsyre.
Oksazolidinet ovenfor lar seg fremstille på i og for seg kjent måte, f.eks. i det tilfellet at R' er et heterocyklylradikal bundet over et N-atom, som 2-okso-l-indolinyl, ved omsetning av det tilsvarende cykliske amin H-R' med (S)-2,2-dimetyl-4-(p-tolylsulfonyloksymetyl)-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester i nærvær av en oppslemming av natriumhydrid i DMF.
Til fremstilling av en aminosyre II, hvori R er et hydrok-syarylradikal, kan man først omsette det tilsvarende sulfoklorid R-S02C1, hvori OH-gruppen foreligger i beskyttet form, f.eks. som acetoksygruppe, i aceton med aminosyren HN(X)-M-COOH i nærvær av vandig natriumhydroksyd, og deretter avspalte beskyttelsesgruppe, f.eks. acetyl, med en løsning av natriumhydroksyd i vann og metanol.
Til fremstilling av et guanidin med formelen I, hvori X er
-CH2COOH, kan man først omsette sulfokloridet R-S02C1 med et salt, f.eks. p-toluensulfonatet av esteren H2N-M-C00-benzyl i et løsningsmiddel, som metylenklorid i nærvær av en base som trietylamin. Det oppnådde sulfonamid R-S02NH-M-COOH-benzyl blir deretter omsatt med bromeddiksyre-t-butylester i et løsnings-middel som THF ved ca. -80°C i nærvær av butyllitium. Deretter blir benzylgruppen selektivt avspaltet, f.eks. ved katalytisk hydrering med Pd/C i etanol, fra den oppnådde diester
R-S02N (CH2C00-t-butyl)-M-COO-benzyl Som videre beskrevet ovenfor blir ved omsetningen av den oppståtte syre med en forbindelse med formelen III den som t-butylester beskyttete karboksygruppe i sidekjeden frigjort.
Utgangssyrene R-S02NHCH(CO-Q)-CH2COOH lar seg fremstille ved
a) omsetning av et asparaginsyrederivat, f.eks. t-butoksy-CONHCH (COOH) CH2COO-benzyl
med det til gruppen Q tilsvarende amin H-Q, i et løsnings-middel som DMF i nærvær av benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetyl-amino)fosfonium-heksafluorfosfat,
b) reaksjon av det oppnådde amid
t-butoksy-CONHCH (CO^-Q) -CH2C00-benzy 1 -
i et løsningsmiddel som eddiksyreester, med en syre som
saltsyre, og deretter i dioksan med natronlut, natriumhydrogenkarbonat og et sulfoklorid R-S02C1 og
c) avspalting av benzylgruppen i det oppståtte sulfonamid
R-S02NHCH(CO-Q) -CH2COO-benzyl
i et løsningsmiddel som metanol ved hjelp av natronlut.
Forbindelsene II, IV og V er nye og som sådanne gjenstand for oppfinnelsen. Piperidinderivåtene med formelen III lar seg fremstille som beskrevet i de følgende eksempler 1, 2 og 3 av 3-pikolylamin, når L = NH, eller av 3-hydroksymetylpiperidin, når L = 0. Aminometylmorfolinderivater med formelen III får man ved omsetning av 2-aminometyl-4-benzylmorfolin (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406-1413) med di-t-butyldikarbonat i dioksan, hydrering av det oppnådde med Boe beskyttete amin i etanol i nærvær av Pd/C til 2-(t-butoksykarbonylaminometyl)morfolin og amidinering av sistnevnte. Hydroksymetylmorfolinderivater med formelen III lar seg fremstille ved amidinering av 2-hydroksy-metylmorfolinet.
Forbindelsene med formelen IV fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre II med forbindelsen med formelen
hvori W er- en beskyttelsesgruppe som Boe eller Z, f.eks. som beskrevet ovenfor for omsetningen av II med III, etterfulgt av avspaltning av beskyttelsesgruppen, f.eks. ved hjelp av trifluoreddiksyre i metylenklorid, p-toluensulfonsyre i acetonitril eller en løsning av hydrogenklorid i etylacetat.
Alkoholer med formelen III' lar seg fremstille som beskrevet i eksempel 3a) ved innføring av beskyttelsesgruppen på N-atomet i 3-hydrometylpiperidinet, henholdsvis som beskrevet i eksempel 19a) til c) med utgangspunkt i benzyloksymetyloksiran via 2-benzylOksymetylmorfolinet og det f.eks. med Boe beskyttete 2-benzyloksymetylmorfolin. Som beskrevet i eksempel 6a) til d) og 19d) og e) kan den oppnådde alkohol overføres i det tilsvarende amin III'.
Aminene V kan man ved avspalting av benzyloksykarbonyl-
gruppen overføre i den tilsvarende forbindelse I, hvori f.eks.
M er gruppen
-CH2 (benzyl-OCONH)CH-
f.eks. i etanol i nærvær av saltsyre med Pd/C.
Guanidinene med formel I, deres solvater og deres salter hemmer både den ved trombin induserte blodplateaggregasjon samt den ved trombin induserte levring av fibrinogen i blod-plasma. De omtalte forbindelser påvirker både den blodplate-induserte samt også den plasmatiske blodlevring. De forhindrer derved spesielt at det oppstår levringstromber, men også blod-platerike tromber, og kan anvendes ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse, av sykdommer som trombose, apopleksi, hjerteinfarkt, betennelse og arteriosklerose. Dessuten har disse forbindelser en virkning på tumorceller og forhindrer dannelse av metastaser. Således kan de anvendes også som antitumormidler.
En forskjellig hemming av trombin og andre serinproteaser
ved de ovennevnte forbindelser er verdt å tilstrebe for å
oppnå forbindelser med høyest mulig spesifisitet, og dermed å unngå mulige bivirkninger. Sammen med andre testete serinproteaser ble forholdet mellom hemmingen av trypsin til hemmingen av trombin tatt som generelt mål for spesifisiteten av en forbindelse (q i den etterfølgende tabell), fordi trypsin som den mest uspesifikke serinprotease lett kan hemmes ved forskjellige hemmere. For direkte å kunne sammenlikne hemmingen av trombin og trypsin-, til tross for at det benyttes forskjellige substrater, ble det som mål for hemmingen funnet frem til hemmingskonstanten Ki som er uavhengig av substrat- og enzymkonsentrasj onen.
Til påvisning av de ovennevnte proteasers hemming av den katalytiske aktivit kan det benyttes spesifikke kromogene peptidsubstrater. Hemmingen av trombinets og trypsinets amido-lytiske aktivitet ved de ovennevnte guanidiner ble påvist som beskrevet i det følgende.
Målingene ble gjennomført på mikrotiterplater ved romtemperatur. Derfor ble pr. fordypning i platen 150 /il buffer (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 0,1% polyetylenglykol; pH 7,8) blandet med 50 /il av hemmingssubstansen løst i DMSO og fortynnet i bufferen, og tilsatt 25 /il humant trombin (0,5 nM slutt-Jconsentrasjon) . Etter 10 minutter inkubasjon ble reaksjonen startet ved tilsetning av kromogent substrat S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-Paranitroanilin fra Kabivitrum; 10 eller 50 fÆ. sluttkonsentrasjon) og hydrolysen av substratet fulgt spektrofoto-metrisk på en kinetisk mikrotiterplateleser i løpet av 5 minutter. Etter grafisk fremstilling av hemningskurvene ble Kj-verdiene bestemt etter metoden beskrevet i Biochem. J. 55,
1955, 170-171. Hemmingen av trypsin fulgte på analog måte, dog under anvendelse av substratet S-2251 (H-D-Val-Leu-Lys-Paranitroanilin) i 200 og 750 fM sluttkonsentrasjon.
Resultatene kan sees av følgende tabell:
Guanidinene med formel I har lav toksisitet. Således har produktene fra eksempel 8, 13a, 14i og 18f ved intravenøs administrasjon en LD50 på 30-50 mg/kg hos mus.
Som nevnt til å begynne, med er legemidler som inneholder et guanidin med formelen I, et solvat eller et salt derav, likeså gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, dessuten også en fremgangsmåte for fremstilling av legemidler av denne type, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at man bringer én eller flere av de omtalte forbindelser og, om ønsket, ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk overrekkelsesform. Legemidlene kan administreres enteralt, f.eks. oralt i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hard- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller oppslemminger, eller rektalt, f.eks. i form av stikkpiller eller som spray. Administrasjonen kan imidlertid også foregå parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Til fremstilling av tabletter, lakktabletter, dragéer og hardgelatinkapsler kan virkestoffet blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som slike eksipienter kan det for tabletter, lakktabletter, dragéer og hardgelatinkapsler anvendes f.eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter. For mykgelatinkapsler egner seg som eksipienter f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler; alt etter virkestoffets beskaffenhet er det imidlertid ved mykgelatinkapsler overhode ikke nødvendig med eksipienter. Til fremstilling av løsninger og siruper egner seg som eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose, for injeksjonsløsninger egner seg f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer, og for stikkpiller egner seg naturlige eller herdete oljer, vokser, fett, halvflytende eller flytende polyoler. De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konserveringsmidler, løsnings-formidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk, buffere, overtrekksmidler eller antioksydanter.
For bekjempelse resp. forebyggelse av de ovenfor nevnte sykdommer kan doseringen av virkestoffet variere innenfor vide grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forutsetninger. Vanligvis burde det ved oral eller parenteral administrasjon være passende med en dose på ca. 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 4 mg/kg, pr. døgn for den voksne, hvorved imidlertid den nettopp angitte øvre grense også kan over- eller underskrides, når dette skulle vise seg tilrådelig.
Eksempel 1
a) Til en løsning av 30 g 3-pikolylamin i 300 ml dioksan tilsettes en løsning av 66,6 g di-t-butyldikarbonat i 2 00 ml
dioksan, slik at temperaturen ikke overstiger 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og inndampes. Etter filtrering over kiselgel med eddiksyreester, oppnås 55,5 g 3-t-butyloksykarbonyl-pikolylamin. b) 45,5 g 3-butyloksykarbonyl-pikolylamin løses i 220 ml metanol og hydreres katalytisk med 4,6 g ruthenium på aluminium (5%) ved 60"C under 100 bar hydrogen. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndamping av løsnings-middelet får man 46 g rac-3-t-butyloksykarbonylamino-metylpiperidin. c) 38,8 g av produktet fra b) løses i 900 ml DMF og tilsettes 74,5 ml trietylamin. Etter tilsetning av 26,5 g formamidinsulfonsyre blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer og deretter filtrert. Morluten inndampes, resten tas opp i vann og rystes ut med eddiksyreester. Den vandige fase inndampes, og produktet fordampes azeotropisk med etanol, toluen og dikloretan. Resten slemmes opp i eter og filtreres. Man får 44,0 g rac-3-t-butoksykarbonyl-aminometyl-l-amidino-piperidin-hemisulfitt, MS: 257 (M<+>+1), 201, 157, 126, 96. d) 27,8 g av produktet fra c) løses i 70 ml metylenklorid, tilsettes 70 ml trifluoreddiksyre ved 0°C og omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes og fordampes azeotropisk med toluen og etanol. Man oppnår 27,6 g rac-3-aminometyl-l-amidinopiperidin-sulfitt, MS: 156 (M<+>=, 126 (M+-CH2NH2) , 69, 45.
Eksempel 2
En løsning av 5,3 g rac-3-hydroksymetylpiperidin i 100 ml DMF tilsettes 19 ml trietylamin. Etter tilsetning av 6,8 g formamidinsulfonsyre blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Oppslemmingen filtreres, bunnfallet vaskes med eter og tørkes. Man oppnår 10,3 g rac-3-hydroksymetyl-l-amidino-piperidin-hemisulfitt, MS: 158 (M+l) , 143, 116, 102; smp. 100°C.
Eksempel 3
a) Til en løsning av 92,9 g rac-3-hydroksymetylpiperidin i 1500 ml dioksan tilsettes en løsning av 211,2 g di-t-butyldikarbonat i 500 ml dioksan, slik at temperaturen-ikke overstiger 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved romtemperatur, og inndampes. Resten slemmes opp i 800 ml heksan og filtreres. Man oppnår 120,7 g rac-N-t-butyloksykarbonyl-3-hydroksymetylpiperidin, smp. 78°C. b) En løsning av 100 g av produktet fra a) i 4000 ml metylenklorid tilsettes 56,2 ml pyridin og avkjøles til 0°C.
Dertil drypper man 58,3 ml smørsyreklorid, slik at temperaturen ikke overstiger 10°C. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 15 timer ved romtemperatur. Oppslemmingen filtreres, filtratet inndampes og resten tas opp i eddiksyreester. Den organiske fase vaskes med vandig 10% CuS04-løsning, tørkes og inndampes. Resten filtreres gjennom kiselgel og elueres med heksan/eddiksyreester (8/2). Man oppnår 119,7 g rac-3-(butyr-oksymetyl) -1-piperidinkarboksylsyre-t-butylester.
c) 116,6 g av produktet fra b) emulgeres i 2 liter 0,1 M natriumkloridløsning og 80 ml 0,1 M natriumfosfat-buffer, pH
7,0. pH innstilles med 1,0 N natronlut på 7,0, og reaksjonen startes ved tilsetning av 1,00 g fra Pseudomonas fluorescens utvunnet lipoproteinlipase (lipase P-30, Amano) i 10 ml 0,1 M natriumkloridløsning. pH holdes under omrøring ved tilsetning av 2,0 N natronlut på 7,0. Etter 14 timer avsluttes reaksj onen ved tilsetning av 500 ml metylenklorid, reaksjonsblandingen
ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over kiselgel med heksan/- eddiksyreester gir 36,6 g [S]-3-hydroksymetyl-l-piperidin-karboksylsyre-t-butylester.
Smp. 89-90°C, <[a]>3<2>6<5>5= -53,5° (c=l,0, EtOH) . d) Esterfraksjonen på 65,7 g fra c) emulgeres i 1,15 liter 0,1" M natriumkloridløsning og 45 ml 0,1 M natriumfosfat-buf f er (pH 7,0) og tilsettes 0,50 g lipase P-3 i 5 ml 0,1 M natriumkloridløsning. pH holdes under omrøring ved tilsetning av 2,0 N natronlut på 7,0. Etter 40 timer stanses reaksjonen ved tilsetning av 400 ml metylenklorid, reaksjonsblandingen ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over kiselgel med heksan/- eddiksyreester gir 49,5 g [R]-3-(butyryloksymetyl)-1-piperi-dinkarboksylsyre-t-butylester. Denne løses i 250 ml etanol, tilsettes 88 ml 2N natronlut, omrøres over natten og inndampes deretter. Resten tas opp i 200 ml metylenklorid og vaskes med vann, den vandige fase ekstraheres med metylenklorid og den organiske fase tørkes og inndampes. Kromatografi av resten over kiselgel med heksan/eddiksyreester gir 33,7 g [R]-3-hydroksymetyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester.
[a^g5 = -60,7° (c=l,0, EtOH)
e) En løsning av 5,0 g av produktet fra d) i 20 ml metylenklorid avkjøles til 0°C og tilsettes 15 ml trifluoreddiksyre. Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen inndampet og resten opptatt i vann, og tilsatt natriumhydrogenkarbonat inntil pH 7,5. Den vandige fase inndampes, og krystallmassen oppslemmes i 100 ml metylenklorid/etanol (9/1). Saltene frafiltreres og filtratet inndampes. Resten løses i 30 ml DMF og tilsettes 9,7 ml trietylamin. Etter tilsetning av 3,5 g formamidinsulfonsyre blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Bunnfallet frafiltreres og løsningsmiddelet inndampes. Resten blir renset ved revers fase kromatografi over silulert kiselgel RP-18 med vann. Man oppnår 2,6 g (R)-3-hydroksymetyl-1-amidinopiperidinhemisulfat, FAB-MS: 158 (m+1).
Eksempel 4
Analogt med eksempel 3 e) blir det av [S]-3-hydroksymetyl-1-piperidinkarboksylsyre-t-butylester fremstilt (S)-3-hydroksymetyl-l-amidinopiperidin-hemisulfat, FAB-MS: 158 (M+1).
Eksempel 5
En løsning av 1,5 g N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan i 30 ml DMF tilsettes 1,5 ml etylmorfolin. Etter tilsetning av 0,7 g rac-3-aminometyl-l-amidinopiperidin-sulfitt (eksempel 1) og 1,7 g benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Løsningsmiddelet blir inndampet, resten opptatt i 50 ml vann og ekstrahert med 100 ml eddiksyre. Eddiksyreesterfasen blir vasket med vann, tørket og inndampet. Råproduktet blir renset på en RP-18-søyle med vann/acetonitril (0-30%). Man oppnår 0,8 g (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(2-naftylsulfonamido)indol-3-propionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 533 (M+H)<+>. Eksempel 6
a) En løsning av 5,0 g (S)-3-hydroksymetyl-l-piperidin-karboksylsyre-t-butylester (eksempel 3c) i 100 ml pyridin blir
tilsatt 5,4 g p-klorsulfonylklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 timer, inndampet, opptatt i 200 ml eddiksyreester og vasket med vann og vandig 10% CuS04-løsning. Den organiske fase blir tørket og inndampet. Resten filtreres over kiselgel og elueres med heksan/eddiksyreester (8/2). Man oppnår 6,5 g (S)-3-(p-klorfenylsulfonyloksymetyl)-1-piperidinkarboksylsyre-t-butylester.
b) En løsning av produktet fra a) i 50 ml DMF blir tilsatt 3,25 g natriumazid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15
timer ved 50°C og inndampet. Resten blir opptatt i vann og eter og vasket med vann. Eterfasen blir tørket og inndampet. Man oppnår 4,0 g (S)-3-azidometyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester. c) En løsning av produktet fra b) i 100 ml etanol blir hydrert i nærvær av 0,6 g platinaoksyd under 1 bar hydrogen.
Deretter blir reaksjonsblandingen filtrert over kiselgel og eluert med metanol. Man oppnår 3,4 g (R)-3-aminometyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester.
[a^<5> = 23,0° (c=0,4 EtOH)
d) Med en identisk fremgangsmåte oppnår man av (R)-3-hydroksymetyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester
forbindelsen (S)-3-aminometyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester.
[a^<5>17,7° (c=0,6 EtOH)
e) En løsning av 1,5 g N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan i 50 ml DMF blir tilsatt 0,8 ml etyldiisopropylamin. Etter
tilsetning av 1,0 g av produktet fra d) og 1,17 g benzo-triazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Løsningsmiddelet blir inndampet, resten opptatt i vann og ekstrahert med eddiksyreester. Eddikesterfasen vaskes med vann, tørkes og
inndampes. Kromatografi over kiselgel med eddiksyreester gir 2,3 g (R)[(S)-1-(t-butoksykarbonyl)-3-piperidinylmetyl]-a-naftylsulfonamidoindol-3-propionamid. f) En løsning av produktet fra e) i 10 ml metylenklorid blir ved 0°C tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time ved 0°C, inndampet og azeotropisk destillert med metylenklorid. Resten opptas i vann og eddiksyreester, innstilles med 10%-ig natriumkarbonat på pH 9 og rystes ut. Den organiske fase tørkes og inndampes. Man oppnår 2,5 g (R)-a-naftylsulfonamido-N-[(S)-3-piperidinyl-metyl]-indol-3-propionamid. g) En løsning av produktet fra f) i 50 ml DMF blir tilsatt 1,7 ml trietylamin. Etter tilsetning av 0,7 g formamidinsulfonsyre blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Løsningsmiddelet inndampes, resten opptas i eddiksyreester og metanol. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Rensing av produktet på en RP-18-søyle med vann/acetonitril gir 1,85 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperi-dinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)indol-3-propionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 533 (M+H)<+>.
Eksempel 7
a) En løsning av 1,0 g N-2-naftylsulfonyl-(D)-tryptofan i 2 0 ml DMF blir tilsatt 0,5 ml etyldiisopropylamin. Etter
tilsetning av 0,6 g (S)-3-hydroksymetyl-l-piperidinkarboksyl-syre-t-butylester (eksempel 3c) og 1,1 g benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. Løsningsmiddelet blir inndampet, resten opptatt i vann og ekstrahert med eddiksyreester. Eddikesterfasen blir vasket med vann, tørket og inndampet. Kromatografi over kiselgel med eddiksyreester gir 1,0 g N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan-(S)-1-t-butoksy-karbonyl-3-piperidinylmetylester.
b) En løsning av produktet fra a) i 10 ml acetonitril blir tilsatt 0,9 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen
omrøres i 15 timer. Etter inndamping blir resten opptatt i eddiksyreester og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fase tørkes og inndampes. Rensing over
en RP-søyle med vann/acetonitril gir 0,47 g N-(2-naftyl-sulf onyl )-D-tryptofan-(S)-3-piperidinylmetylester. c) En løsning av produktet fra b) i 20 ml DMF blir tilsatt 0,4 ml trietylamin. Etter tilsetning av 0,2 g formamidinsulfonsyre blir reaksjonsblandingen omrørt i 15 timer. DMF blir inndampet, resten opptatt i eddiksyreester og vasket med vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Rensing på en RP-søyle med vann/acetonitril gir 0,27 g N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptof an- (S) -l-amidino-3-piperidinylmetylester-hydrogen-SUlfitt, FAB-MS: 534 (M+1).
Eksempel 8
a) En løsning av 10,7 g (R)-4-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester (J. Org. Chem. 52, 1987, 2361-64) i 107 ml pyridin blir tilsatt 9,7 g p-toluen-sulfonsyreklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 17 timer, deretter opptatt i eddiksyreester og vasket med vann. Etter tørking og inndamping blir resten renset over kiselgel med heksan-eddiksyreester (3:1). Man får 15,1 g (S)-2,2-dimetyl-4-(p-tolylsulfonyloksymetyl)-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester. b) Til en oppslemming av 0,82 g natriumhydrid i 50 ml DMF tilsettes 4,6 g 2-indolinon og omrøres i 90 minutter. Deretter tilsettes 6,6 g av produktet fra a) i 60 ml DMF, og reaksjonsblandingen- omrøres ved 50°C over natten. Etter avdampning av løsningsmiddelet blir resten opptatt i eddiksyreester og vasket med vann. Etter tørking og inndamping av løsnings-middelet blir resten renset over kiselgel med eddiksyreester/heksan (1/4). Det oppnås 2,5 g (R)-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-indolinylmetyl)-3-oksazolidinkarbonsyre-t-butylester. c) En løsning av 2,5 g av produktet fra b) i 30 ml metanol tilsettes 36 ml 2N saltsyre og omrøres over natten.
Etter avdamping av løsningsmiddelet blir resten destillert azeotropisk med toluen. 1,56 g av det oppnådde l-[(R)-2-amino-3-hydroksypropyl]-2-indolinon blir løst i 2 ekvivalenter IN natronlut. Dertil tilsettes 0,8 g natriumhydrogenkarbonat i 8,1 ml vann, og deretter en løsning a 1,46 g 2-naftylsulfoklorid i 28 ml dioksan og omrøres over natten. Reaksjonsblandingen helles over i 200 ml vandig 5% kalium-hydrogensulfat/10% kaliumsulfat, og ekstraheres med eddiksyreester. Etter vasking av den organiske fase med vann og tørking, blir løsningsmiddelet avdestillert. Resten renses over kiselgel med metylenklorid/metanol (98/2). Det oppnås 1,9 g N-[ (R)-2-hydroksy-l-(2-okso-l-indolinylmetyl)etyl]-2-naftyl-sulf onamid.
d) En løsning av 1,82 g av produktet fra c) i 70 ml aceton blir ved 0°C tilsatt 17,4 ml Jones-reagens og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles over is og ekstraheres med eddiksyreester. Etter vasking av den organiske fase med vann, tørking og inndamping, blir produktet renset over kiselgel med metylenklorid/metanol (19/1) og 1% eddiksyre. Det oppnås 1,5 g N-(2-naftylsulfonyl)-3-(2,3-diokso-l-indolinyl)-D-alanin. e) Analogt med eksempel 5 oppnås av produktet fra d) forbindelsen (R)-N-[(RS)-2-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido-2,3-diokso-l-indolinpropionamid-acetat (epimere 1:1), FAB-MS: 671 (M?H)<+>.
Eksempel 9
a) Til en løsning av 7,3 g (R)-fenylalanin i 120 ml IN natronlut tilsettes 20 g 2-naftylsulfoklorid i 150 ml eter.
Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer og avdekanteres. Den vandige fase fraskilles, vaskes med eter, surgjøres med HC1 til pH 3 og ekstraheres med eddiksyreester. Den organiske fase tørkes og inndampes. De utfelte krystaller blir oppslemmet i eter og frafiltrert. Det oppnås 14,4 g N-(2-naftylsulfonyl)-3-fenyl-D-alanin, smp. 146"C. b) Med en identisk fremgangsmåte fremstilles følgende N-sulfonerte aminosyrer: N-(2-naftylsulfonyl)-3-p-klorfenyl-D-alanin, smp. 154°C N-(2-naftylsulfonyl)-3-cyanofenyl-D-alanin, smp 182°C N-(2-naftylsulfonyl)-3-p-nitrofenyl-D-alanin, smp. 218°C N-(2-naftylsulfonyl)-3-benzyl-D-alanin, smp. 138°C N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 167"C N-(4-bifenylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 227-230°C N-(2-antrylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 210°C - N-(4-nitrofenylsulfonyl)-D-tryptofan, MS: M<+> 389
N-(2-nitrofenylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 70-80°C N-(3-nitrofenylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 80-84°C N-(4-benzyloksyfenylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 193°C N-(3,4-dimetoksyfenylsulfonyl)-D-tryptofan, smp. 182-184°C N-(2,3,6-trimetyl-4-metoksyfenylsulfonyl)-D-tryptofan,
MS ^416.
N-(2,4,6-triisopropylfenylsulfonyl)-D-tryptofan, MS:M<*> 470 N-(2-naftylsulfonyl)-5-metyltryptofan, smp. 192°C (R)-2-(2-naftylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-karboksylsyre, m/e 322, 191, 176, 150, 127. c) Analogt med eksempel 5 oppnås av produktet fra a) forbindelsen (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(2-naftylsulfonamidohydrocinnamidhydrogensulfitt (epimere 1:1), FAB-MS: 494 (M+H)<+.>
Eksempel 10
a) 1,1 g natriumhydriddispersjon (60%) blir oppslemmet i 50 ml DMF. Dertil blir tilsatt 5,23 g 4-metyl-3H-l,4-benzo-diazepin-2,5(1H,4H)-dion, slik at temperaturen ikke overstiger 35°C, og omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes en løsning av 5,3 g (S)-2,2-dimetyl-4-(p-tolyl-sulfonyloksymetyl)-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester (eksempel 6a) i 50 ml DMF og omrøres over natten ved 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i eddiksyreester, vaskes med vann og tørkes. Etter inndamping av løsnings- middelet blir resten renset over kiselgel med eddiksyreester/- heksan (1/1). Det oppnås 1,85 g (R)-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-2,5-diokso-lH-l,4-benzodiazepin-l-ylmetyl)-2,2-dimetyl-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester. b) En løsning av produktet fra a) i 37 ml metanol tilsettes 23 ml 2N saltsyre. Etter omrøring over natten blir
reaksjonsblandingen inndampet. 1,37 g av det oppnådde 1-[(R)-2-amino-3-hydroksypropyl]-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2,5(1H)-dion blir løst i 15 ml pyridin, og tilsatt 2,08 g 2-naftylsulfoklorid. Etter 3 timer blir reaksjonsblandingen heilt over i 2N saltsyre og ekstrahert med eddiksyreester. Det vaskes med vann, tørkes, og løsningsmiddelet avdampes. Resten renses over kiselgel med metylenklorid/-
metanol (97/3). Det isoleres 0,5 g N-[(R)-l-hydroksymetyl-2-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-2,5-diokso-lH-l,4-benzodiazepin-l-ylmetyl) etyl] -2-naftylsulf onamid.
c) En løsning av 0,4 g av produktet fra b) i 12 ml aceton blir tilsatt 3 ml Jones reagens ved 0°C. Etter 3 timer ved
romtemperatur helles reaksjonsblandingen over i is og ekstraheres med eddiksyreester. Etter vasking med vann og tørking oppnås etter inndamping 0,4 g N-(2-naftylsulfonyl)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-2,5-diokso-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl)-D-alanin.
d) Analogt med eksempel 5 oppnås av produktet fra c) forbindelsen (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-a-(2-naftylsulfonamido)-1,4-diokso-5H-2,5-benzodiazepin-5-propionamid (epimere 1:1), FAB-MS: 606 (M+H)<+>. Eksempel 11 a) Til en løsning av 0,9 g D-tryptofan i 4,8 ml IN NaOH og 4,8 ml aceton blir tildryppet en løsning av 1,25 g 6-acetoksynaftyl-2-sulfonylklorid (Monatsh. 49, 1928, 96) i 4,4 ml aceton, og pH holdes på 9 ved tilsetning av IN NaOH. Deretter blir acetonet inndampet, den resulterende oppslemming surgjort med IN HC1 og produktet ekstrahert med eddiksyreester. Produktet kromatograferes på kiselgel med eddiksyreester/aceton (1:1). Hovedfraksjonen opptas i 8,8 ml av en metanolisk løsning av 0,5N NaOH og omrøres i 17 timer. Løsningen avdampes, tilsettes vann og IN HCl og ekstraheres med eddiksyreester. Rensing på kiselgel med eddiksyreester-aceton (3:2) gir 0,54 g N-(6-hydroksy-2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan, MS: M<+> 410, m/e 207, 130. b) Analogt med eksempel 5 oppnås av produktet fra a) forbindelsen (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(6-hydroksy-2-naftylsulfonamido)indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 549 (M+H)<+>.
Eksempel 12
Analogt med eksempel 5 og 9 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl}-p-fluor-a-(2-naftylsulfonamido)hydrocinnamamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 512 (M+H)<+>.
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-p-klor-a-(2-naftylsulfonamido)hydrocinnamamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 528 (M+H)<+>.
c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-p-cyano-a-(2-naftylsulfonamido)hydrocinnamamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 519 (M+H)<+>.
d) (R) -N-[ (RS) -l-amidino-3-piperidinylmetyl ]-_<*-( 2-naftylsulfonamido)hydrocinnamamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 539 (M+H)<+>.
e) (R)-p-amino-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)hydrocinnamamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 509 (M+H)<+.>
f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-3-(p-hydroksyfenyl)-2-(2-naftylsulfonamido)propionamid-hydrogensulfitt (epimere 1:1), FAB-MS: 510 (M+H)<+>.
Eksempel 13
Analogt med eksempel 5 og 9 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)-o-nitrohydrocinnamamid-hydrogensulfitt
(epimere 1:1), FAB-MS: 539 (M+H)<+>.
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]a-(2-na fty1sulfonamido)cykloheksanprop ionamid-hydrogensulfitt
(epimere 1:1), FAB-MS: 500 (M+H)<+>.
c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-2-(2-naftyl-sulf onamido) 4 -f enylbutyramid-hydrogensul f itt (epimere 1:1),
FAB-MS: 508 (M+H)<+>.
d) fR)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftyl-sulf onamido) cykloheksanbutyramid-hydrogensulf itt (epimere
1:1), FAB-MS: 514 (M+H)<+.>
e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)1-naftylpropionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 586
(M+H)<+>.
f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]a-(2-naftylsulfonamido)2-naftylpropionamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 544 (M+H)<+.>
g) (aR,2S,4aR) og/eller S,8aR og/eller S)-N-[(RS)-1-amidino-3-piperidinylmetyl]dekahydro-a-(2-naftylsulfonamido)-2- hydronaftylpropionamid-hydrogensulfitt (blanding av diastereomerer), FAB-MS: 554 (M+H)<+>. h) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftyl-sulf onamido) -4-imidazolpropionamid-hydrogensulfitt (epimere
1:1), FAB-MS: 484 (M+H)<+.>
i) (R) -N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftyl-sulf onamido) -2-tienylpropionamid-hydrogensulfitt ((epimere 1:1), FAB-MS: 500 (M+H)<+.>
Eksempel 14
Analogt med eksempel 5 og 11 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(3-metyl-8-chinolinsulfonamido)indol-3-propionamid-hydrogensulfitt
(epimere 1:1), FAB-MS: 548 (M+H)<+>.
b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-f(RS)-3-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinsulfonamido]indol-3-propionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 552 (M+H)+. c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(4-bifenylsulfonamido)-indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere
1:1), FAB-MS: 559 (M+H)<+>.
d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-antryl-sulfonamido)-indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1),
FAB-MS: 583 (M+H)<+>.
e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-[5-(1-metyl-5-trifluormetylpyrazol-3-yl)-2-tienylsulfonamido]indol-3- propionamid-hydrogensulfitt (epimere 1:1), FAB-MS: 637
(M+H) + .
f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(p-jodbenzolsulfonamido)indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere
1:1), FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a- (o-jodbenzolsulfonamido)indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere
1:1), FAB-MS: 608 (M+H)<+.>
h) (R) -N-[ (RS) -l-amidino-3-piperidinylmetyl]~-a- (p-nitrobenzolsulfonamido)indol-3-propionamid-hydroklorid
(epimere 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)<+>.
i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(o-nitrobenzolsulfonamido)indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)<+>.
j) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(m-nitrobenzolsulfonamido) indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)<+>.
k) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(p-benzyloksybenzolsulfonamido) indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 589 (M+H)<+>. 1) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(3,4-dimetoksybenzolsulf onamido) indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 543 (M+H)<+>.
m) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(4-metoksy-2,3,6-trimetylbenzolsulf onamido) indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 555 (M+H)<+>.
n) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2,4,6-triisopropylbenzolsulf onamido) indol-3-propionamid-hydroklorid (epimere 1:1), FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
Eksempel 15
Analogt med eksempel 5 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-5-metyl-a-(2-naftylsulfonamido) indol-3-propionamid-hydrogensulf itt, FAB-MS: 547 (M+H)<+. >b) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-5-fluor-a-(2-naftylsulfonamido) indol-3-propionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 551 (M+H)<+>. c) 3-[(R)-2-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetylkarbomoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]indol-l-eddiksyre-hydrogensulfitt
(epimere 1:1), FAB-MS: 591 (M+H)<+>.
Eksempel 16
Analogt med eksempel 6, henholdsvis 7, oppnås:
a) (R) -N-[ (R)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)indol-3-propionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 53 3 (M+H)<+>.
b) N- (2-nåftylsulfonyl)-D-tryptofan-(R)-l-amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 534
(M+H) + .
Eksempel 17
Analogt med eksempel 6 og 7 oppnås følgende forbindelser: a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(p-jodbenzolsulfonamido) indol-3-propionamid-p-toluensulf onat
(1:1), FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
b) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(p-jodbenzolsulf onamido) indol-3-propionamid-p-toluensulf onat
(1:1), FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
c) N-(p-jodfenylsulfonyl)-D-tryptofan-(R)-l-amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 609
(M+H) + .
d) N-(p-jodfenylsulfonyl)-D-tryptofan-(S)-l-amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 610
(M+H) + .
e) (R)-N-[(R) -l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(p-j odbenzolsul f onamido) -2 -naf tylpropionamid-p-toluensul f onat
(1:1), FAB-MS: 620 (M+H)<+>.
f) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(p-j odbenzolsulf onamido) -2-naf tylpropionamid-p-toluensul f onat
(1:1), FAB-MS: 620 (M+H)<+>.
g) N-(p-jodfenylsulfonyl)-3-(2-naftyl)-D-alanin-(R)-l-amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 621 (M+H) + . h) N-(p-jodfenylsulfonyl)-3-(2-naftyl)-D-alanin-(S)-1-amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 621 (M+H) + . i) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(p-jodbenzolsulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamid-hydrogensulfitt (2:1), FAB-MS: 615 (M+H)<+>. j) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(p-j odbenzolsulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamid-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)<+>. k) N-(p-jodfenylsulfonyl)-3-(p-nitrofenyl)-D-alanin-(R)-l-amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 616 (M+H) + . 1) N-(p-jodfenylsulfonyl)-3-(p-nitrofenyl)-D-alanin-(S)-1- amidino-3-piperidinylmetylester-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 616 (M+H) + .
Eksempel 18
Analogt med eksempel 5 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]heksahydro-a-2- naftylsulfonamido-T-okso-lH-azepin-l-butyramid-hydrogensulfitt (epimere 1:1), FAB-MS: 543 (M+H)<+. >b) l-[(R)-3-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetylkarbamoyl]-3- (2-naftylsulfonamido)propionyl]-L-prolin-metylester (epimere
1:1), FAB-MS: 573 (M+H)<+>.
c) l-[(R)-3-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetylkarbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)propionyl]-L-prolin (epimere 1:1), FAB-MS: 559 (M+H)<+>. d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-3,4-dihydro-a-(2-naftylsulfonamido)-T-okso-2(1H)-isochinolinbutyramid
(epimere 1:1), FAB-MS: 577 (M+H)<+>.
e) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(o-nitrobenzoyl)propionamid-hydrogensulfitt, FAB-MS: 567 (M+H)<+. >f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmety1]-3-(o-amino-benzoyl)-2-(naftylsulfonamido)propionamid (epimere 1:1), FAB-MS: 537 (M+H)<+>. g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-3-antraniloyl-2-(p-j odbenzolsulfonamido)propionamid-trifluoracetat (epimere 1:1), FAB-MS: 613 (M+H)<+>. h) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-3-(o-formamidobenzoyl)-a-(2-naftylsulfonamido)propionamidacetat
(epimere 1:1), FAB-MS: 565 (M+H)<+>.
Eksempel 19
a) Til 164 ml 70 prosentig natronlut tilsettes 199 g 2-aminoetylhydrogensulfat, løsningen oppvarmes til 50°C og tildryppes en løsning av (RS)-benzyloksymetyloksiran i 280 ml metanol. Etter 1 time ved 50°C tilsettes ytterligere 280 ml 70 prosentig natronlut, og løsningen omrøres over natten. Deretter blir reaksjonsblandingen helt over i is og ekstrahert med toluen. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås etter destillasjon 26,8 g rac-2-
benzyloksymetylmorfolin, MS: M<1>" -91 = 116 (benzyl) .
b) Til 26,8 g av produktet fra a) i 287 ml dioksan tilsettes en løsning av 31,0 g di-t-butyldikarbonat i 287 ml
dioksan, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Etter inndamping av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på kiselgel med eddiksyreester-heksan oppnås 15 g t-butyl-rac-2-benzyloksymetyl-4-morfolinkarboksylat, MS: M<*> -56 =251 (isobutylen).
c) Det hydreres en løsning av 15 g av produktet fra b) i 300 ml etanol i nærvær av 1,5 g Pd/C ved normalbetingelser og
oppnås etter filtrering og inndamping av løsningsmiddelet kvantitativt t-butyl-rac-2-hydroksymetyl-4-morfolin-karboksylat, MS: M<+> =217.
d) En løsning av 8,8 g av produktet fra c) i 44 ml pyridin tilsettes 9,4 g p-klorbenzensulfoklorid. Etter 5
timers omrøring blir reaksjonsblandingen inndampet, resten opptatt i eddiksyreester og vasket med 10 prosentig kobbersulfatløsning. Etter tørking av den organiske fase, inndamping av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på kiselgel med eddiksyreester-heksan oppnås 14,7 g t-butyl-rac-2-(p-klorfenylsulfonyloksymetyl)-4-morfolinkarboksylat, MS: 392 (M+H)<+>.
e) Til en løsning av 14,7 g av produktet fra d) i 91 ml DMF tilsettes 7,3 g natriumazid. Etter 24 timers omrøring ved
50"C blir reaksjonsblandingen helt over i is og ekstrahert med eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås 8,1 g t-butyl-rac-2-azidometyl-4-morfolinkarboksylat.
f) Det hydreres en løsning av 8,1 g av produktet fra e) i 92 ml etanol i nærvær av 0,8 g platinaoksyd i løpet av 4 timer
ved normalbetingelser og isoleres 6,5 g t-butyl-rac-2-aminometyl-4-morfolinkarboksylat, MS: (M+H)<+> -56=159 (isobutylen).
g) En løsning av 3,0 g N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan
(eksempel 9) i 35 ml DMF blir tilsatt 1,2 ml 4-etylmorfolin og
3,4 g benztriazol-l-yloksy-tris-(dimetylamino)fosfonium-heksa-fluorfosfat. Dertil tilsettes en løsning av 2,0 g av produktet
fra f) i 2 ml DMF, og lesningen omrøres over natten. Deretter blir løsningsmiddelet avdestillert, resten opptatt i eddiksyreester og vasket med vann. Etter tørking, inndamping av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på kiselgel med eddiksyreester oppnås 4,5 g t-butyl-(RS)-2-N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofylaminometyl-4-morfolinkarboksylat, MS: (M+H)<+> -56=537 (isobutylen).
h) En løsning av 2 g av produktet fra g) i 20 ml eddiksyreester blir tilsatt 20 ml av en 4 molar løsning av HC1 i
eddiksyreester. Etter omrøring inndampes løsningen til tørrhet. Resten blir løst i 20 ml DMF, tilsatt 1,4 ml trietylamin og 0,5 g formamidinsulfonsyre, og omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Deretter blir løsningsmiddelet fordampet, resten opptatt i 50 ml eddiksyreester og 10 ml metanol, og denne løsningen blir vasket med vann. Etter tørking av den organiske fase, inndamping av løsningsmiddelet og kromatografi av resten på en RP-søyle (alkylsilylert kiselgel) med vann-acetonitril oppnås 0,1 g (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinylmetyl]- a-(2-naftylsulfonamido)indol-3-propionamid-hydrogensulfitt, MS: 535 (M+H)<+>.
Eksempel 2 0
Analogt med eksempel 19g) og h) oppnås a t-butyl-rac-2-hydroksymetyl-4-morfolinkarboksylat (eksempel 19c) og N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan forbindelsen N-(2-naftylsulfonyl)-D-tryptofan-(RS)-4-amidino-2-morfolinylmetylester-hydrogensulf itt , MS: 536 (M+H)<+>.
Eksempel 21
Analogt med eksempel 19 oppnås
a) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinylmetyl]- a-(2-naftyl-sulfonyl)-p-nitrohydrocinnamamid-hydrogensulfitt, MS: 541
(M+H) + .
b) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)-2-tienylpropionamid-hydrogensulfitt, MS: 502 (M+H)<+>. c) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinylmetyl]-3-(o-amino-benzoyl)-2-(2-naftylsulfonamido)propionamid-hydrogensulfitt,
MS: 539 (M+H)<+>.
Eksempel 22
a) En løsning av 10 g (D)-fenylalaninbenzylester-p-toluensulfonat i 150 ml metylenklorid blir tilsatt 8,2 ml
trietylamin og avkjølt til 0°C. Det tilsettes 5,8 g 2-naftylsulfoklorid og omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og opptas i 200 ml eddiksyreester, det utfelte trietylammoniumkloridsalt frafiltreres, og morluten vaskes med vann. Etter inndamping av den organiske fase og utkrystallisering fra heksan oppnås 9,7 g N-(2-naftylsulfonyl)-3-fenyl-D-alaninbenzylester, smp. 107°C.
b) En løsning av 3 g av produktet fra a) i 40 ml THF blir ved -80°C tilsatt 5 ml 1,6M butyllitium i heksan og deretter
1,2 ml bromeddiksyre-t-butylester. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen tatt opp i 200 ml eddiksyreester, vasket med vann og den organiske fase inndampet. Produktet renses over kiselgel med heksan/eddiksyreester (9:1). Det oppnås 1,35 g N-(t-butoksykarbonylmetyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-3-fenyl-D-alaninbenzylester, NMR (CDC13) 1,45 (s, 9H, t-butyl).
c) En løsning av 1,35 g av produktet fra b) i 50 ml etanol blir hydrert i nærvær av 0,3 g Pd/C. Etter inndamping
av reaksjonsblandingen og azeotropisk destillasjon med toluen oppnås 0,95 g N-(t-butoksykarbonyImetyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-3-fenyl-D-alanin. d) Analogt med eksempel 5 oppnås N-[(R)-a-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyl]metylkarbamoyl]fenetyl]-N-(2-naftylsulfonyl)glycin, FAB-MS: 552 (M+H)<+>.
Eksempel 23
a) Til en løsning av 10,0 g N-boc-L-asparaginsyre-/3-benzylester i 200 ml DMF tilsettes 13,7 g benzotriazol-1-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat og 16,9 ml benzylamin, og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Deretter blir løsningsmiddelet avdampet, resten opptatt i eddiksyreester og vasket med vann. Etter tørking, inndamping og kromatografi på kiselgel med eddiksyreester-heksan (1:4) oppnås 5,4 g (S)-3-(l,l-dimetyl-etoksykarbonyl-amino)-4-benzylamino-4-oksosmørsyrebenzylester. b) En løsning av 2,0 g av produktet fra a) i 10 ml eddiksyreester tilsettes 10 ml av en 4M løsning HC1 i eddiksyreester. Etter 3 timers omrøring blir det inndampet, og resten oppslemmet i 30 ml dioksan. Det tilsettes 5 ml IN natronlut, 0,8 g natriumhydrogenkarbonat, 20 ml vann og deretter en løsning av 1,1 g 2-naftylsulfoklorid i 15 ml dioksan og omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i en 5 %-ig kaliumhydrogen-sulfat - 10 %-ig kaliumsulfatløsning - og ekstraheres med eddiksyreester. Etter tørking og inndamping av den organiske fase blir resten omkrystallisert fra eddiksyreester-heksan. Det oppnås 1,8 g (S) -2-benzylkarbamoyl-N- (2-na f tyl sul f onyl) - 0-alaninbenzylester. c) En løsning av 1,0 g av produktet fra b) i 20 ml metanol blir tilsatt 2 ml IN natronlut og omrørt over natten ved romtemperatur. Det surgjøres, ekstraheres med eddiksyreester og den etter inndamping oppnådde rest krystalliseres fra metanol-metylenklorid-heksan. Det oppnås 0,3 g (S)-2-benzyl-karbamoyl-N- (2-naf tylsulf onyl) -/3-alanin. d) Analogt med eksempel 5 oppnås (S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-3-benzylkarbamoyl-3-((2-naftylsulfonamido)-propionamid-trifluoracetat (epimere 1:1), FAB-MS: 551 (M+H)<+>.
Eksempel 24
Analogt med eksempel 23 oppnås via (R)-2-benzylkarbamoyl-N-(2-naf tylsulf onyl) -/3-alanin forbindelsen (R)-N-[ (RS)-1-amidino-3-piperidinylmetyl]-3-benzylkarbamoyl-3-(2-naftylsulfonamido) propionamid-hydroklorid, FAB-MS: 551 (M+H)<+>.
Eksempel 25
Analogt med eksempel 23 oppnås ved hjelp av heksametylenimin istedenfor benzylamin forbindelsen (S)-N-[(RS)-1-amidino-3-piperidinylmetyl]heksahydro-/3- (2-naftylsulfonamido) -T-okso-lH-l-azepinbutyramid-trifluoracetat, FAB-MS: 543 (M+H)<+. >Eksempel 26
Analogt med eksempel 6 oppnås (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-naftylsulfonamido)-3-isochinolinkarboksamidhydrokloridet, FAB-MS: 506 (M+H)<+>.
Eksempel 27
Analogt med eksempel 5 og 9 oppnås metyl-o-[(R)-a-[(RS)-1-amidino-3-piperidinylmetylkarbamoyl]-p-nitrofenetylsulfamoyl]-benzoat, FAB-MS: 547 (M+H)<+>.
Eksempel 28
Analogt med eksempel 5 og 9 oppnås forbindelsen (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]-5-brom-a-2-naftylsulfon-amidoindol-3-propionamidsulfitt. FAB-MS: 611 (M+H)<+>.
Eksempel 29
Analogt med eksempel 6 og 9 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-p-jod-a-2-naftylsulfonamidohydrocinnamid-p-toluensulfonat. FAB-MS: 620
(M+H) <+> .
b) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-2-naftyl-sulf onamido-p-nitrohydrocinnamid-p-toluensulfonat. FAB-MS: 539
(M+H)<+>.
Eksempel 3 0
a) En til 0° avkjølt løsning av 30,1 g (R)-4-hydroksy-metyl-2,2-dimetyl-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester i
400 ml metylenklorid blir tilsatt 27,2 ml trietylamin. Etter tilsetning av 12,1 ml metansulfoklorid ved 0°C blir reaksjonsblandingen omrørt i 1 time. Saltene frafiltreres, filtratet inndampes og produktet utkrystalliseres i heksan. Det oppnås 32,7 g (S)-2,2-dimetyl-4-(metansulfonyloksymetyl)-3-oksa-zolidinkarbonsyre-t-butylester, H<1->NMR (CDC13) : 1,48, s, 9H, t-butyl; 3,04, s, 3H, mesyl.
b) En løsning av 29,1 g av produktet fra a) i 200 ml DMF tilsettes 24,5 g natriumazid. Oppslemmingen oppvarmes til 50°
og omrøres i 24 timer. Saltene frafiltreres deretter og filtratet inndampes. Råproduktet løses i 400 ml eddiksyreester og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes og inndampes. Det oppnås 20,2 g (R)-2,2-dimetyl-4-(azidometyl)-3-oksazolidin-karboksylsyre-t-butylester, IR (CHC13) 2140 cm"<1 >(azidbånd).
c) En løsning av 20,2 g av produktet fra b) ~i 400 ml dioksan tilsettes 4 g platinaoksyd. Reaksjonsblandingen
hydreres ved romtemperatur og normalt trykk. Etter filtrering og inndamping av filtratet oppnås 17,9 g (R)-2,2-dimetyl-4-(aminometyl)-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester. d) En løsning av produktet fra c) i 300 ml metylenklorid blir ved 0° tilsatt 19,9 ml Hiinig-base (etyldiisopropylamin) og 12,2 ml benzylklorformiat. Etter omrøring blir reaksjonsblandingen inndampet, råproduktet løst i 400 ml eddiksyreester og vasket med 100 ml vann. Den organiske fase tørkes og inndampes, og råproduktet renses på kiselgel med eddiksyreester/heksan 1/9. Det oppnås 26,4 g (R)-2,2-dimetyl-4-(karbobenzoksy-aminometyl)-3-oksazolidinkarboksylsyre-t-butylester. e) En løsning av produktet fra d) i 300 ml metanol blir tilsatt 36,2 ml 2N HC1. Etter 24 timer blir løsningen inndampet, løst i 400 ml dioksan og tilsatt 72,43 ml IN NaOH.
Etter tilsetning av 30,4 g natriumhydrogenkarbonat blir oppslemmingen tilsatt en løsning av 24,6 g 2-naftylsulfoklorid i 100 ml dioksan. Oppslemmingen blir omrørt i 15 timer, reaksjonsblandingen deretter frafiltrert, inndampet, opptatt i eddiksyreester, vasket med vann og tørket. Den organiske fase blir inndampet, og råproduktet renset på kiselgel med eddiksyreester/heksan 3/7. Det oppnås 25,85 g [(R)-3-hydroksy-2-(2-naftylsulfonamido)propyl]karbamidsyrebenzylester, MS: 415 (M+H) + , 37-1 (~C02) , 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135. f) En løsning av 5 g av produktet fra e) i 100 ml etanol blir etter tilsetning av l g 10% Pd/C hydrert ved romtemperatur, under vanlig trykk i løpet av 24 timer. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med metanol. Etter inndamping oppnås 2,8 g N-f;(E)-2-amino-l-hydroksymetyl) etyl]-2-naftylsulfonamid. MS: 281 (M+H)<+> 251, 250, 221, 191, 128, 127, 60.
g) En løsning av 1,3 g av produktet fra f) i 50 ml DMF
blir tilsatt 0,83 g fenylglyoksalsyre og 0,9 ml Hiinig-base.
Etter tilsetning av 2,0 g benztriazol-l-yloksy-tris(dimetyl-amino)fosfonium-heksafluorfosfat blir reaksjonsblandingen omrørt i 5 timer. Løsningsmiddelet inndampes, og råproduktet renses på kiselgel med heksan/eddiksyreester 1/1.-Det oppnås 1,4 g N-[(R)-3-hydroksy-2-(2-naftylsulfonamido)propyl]-2-
fenylglyoksylsyreamid.
h) En løsning av 0,42 g av produktet fra g) i 30 ml aceton blir tilsatt 3,5 ml Jones reagens (2,67 mg Cr03 i
svovelsyre) ved 0°C. Blandingen omrøres i 1 time, helles over i isvann og ekstraheres med eddiksyreester. Den organiske fase tørkes og inndampes. Det oppnås 0,44 g (R)-2-(2-naftylsulfonamido) -3- (2-fenylglyoksylamido) propionsyre, FAB-MS: 427
(M+H) + .
i) Analogt med eksempel 5 oppnås av produktet fra h) forbindelsen (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]-2-naftylsulfonamido-3-(2-fenylglyoksylamido)propionamid-p-toluensulfonat. FAB-MS: 565 (M+H)<+>.
Eksempel 31
Analogt med eksempel 5 og 9 oppnås
a) via N-[(6-benzyloksy-2-naftyl)sulfonyl]-D-tryptofan, FAB-MS: 394 (M+H)<+>, (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]- a-(6-benzyloksy-2-naftylsulfonamido)indol-3-propionamid-hydrokloridet, FAB-MS: 639 (M+) , b) via N-(l-naftylsulfonyl)-D-tryptofan, FAB-MS: 394 (M+H)\ (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]- a-(1-naftylsulfonamido )indol-3-propionamid-hydrokloridet, FAB-MS: 533 (M+H)<+>, c) via N-(2-naftylsulfonyl)-3-(m-nitrofenyl)-DL-alanin, MS: 400 (M+) ,
(RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-[2-naftylsulfonamido]-m-nitrohydrocinnamamid-hydrokloridet, FAB-MS: 539 (M+H)<+>.
Eksempel 32
a) Til en løsning av 0,71 g D-tryptofan i 4,8 ml vann og 2,13 ml IN NaOH blir tilsatt 0,36 g natriumhydrogenkarbonat og
en løsning av 0,50 g metyl-p-(klorsulfonyl)benzoat i 10 ml eter. Den oppståtte oppslemming blir omrørt i 22 timer. Natriumsaltet av N-[[p-(metoksykarbonyl)fenyl]sulfonyl]-D-tryptofanet blir suget av og etterspylt med vann =,052 g), MS:
400 (M-Na)"■ Fra morluten isoleres etter surgjøring med sitronsyre 0,3 8 g av produktet som fri syre. b) Analogt med eksempel 5 og 11 oppnås av syren fra a) metyl-p-[[(R)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-indol-3-yletyl]-sulfamoyl]benzoat-hydrokloridet, FAB-MS: 541 (M+H)<+>.
Eksempel 33
Analogt med eksempel 31 oppnås (RS)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-2-naftylsulfonamido-m-nitrohydrocinnamamid-hydrokloridet, FAB-MS: 539 (M+H)<+>.
Eksempel 34
En løsning av 0,15 g (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]-a-2-naftylsulfonamido-m-nitrohydrocinnamamid-hydroklorid (eksempel 33) i 50 ml etanol blir tilsatt 0,12 g 10% Pd/C og hydrert ved romtemperatur under normaltrykk. Reaksjonsløsningen filtreres, avdampes, resten løses i metanol og tilsettes eter. Det utskilte (RS)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-m-amino-a-2-naftylsulfonamido-hydrocinnamamid-hydroklorid blir suget av og ettervasket med eter; utbytte 0,12 g, FAB-MS: 509 (M+H)<+>.
Eksempel 35
a) En løsning av 50 g N-(2-naftylsulfonyl)-3-p-nitrofenyl-D-alanin (eksempel 9b) i 100 ml DMF blir tilsatt 45 ml
Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur og normaltrykk. Reaksjonsløsningen blir filtrert, deretter konsentrert og helt over i vann. Utskilt 3-(p-aminofenyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-D-alanin blir suget av, vasket med vann og tørket. Utbytte 37,6 g, smp. 211-212°. MS: 370 (M1") .
b) En oppslemming av 1,0 g av produktet fra a) i 15 ml metylenklorid blir tilsatt 1,13 ml trietylamin. Den oppståtte
løsning avkjøles i isbad, og tilsettes en løsning av 0,3 ml oksalsyrekloridmonoetylester i 5 ml metylenklorid. Etter ytterligere 30 minutter i isbad blir løsningen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir inndampet, resten løst i vann, surgjort med 10%-ig sitronsyre, og det utskilte produktet frafiltrert. Dette løses i eddiksyreester, vasket med vann og tørkes. Etter avdamping blir resultatet 0,92 g oksalsyreesteramid, som analogt med eksempel 5 gir 0,87 g etyl-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-
karbamoyl]-2-[(2-naftylsulfonamido)etyl]oksanilat-hydroklorid. FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
Eksempel 36
Analogt med eksempel 35 fremstilles følgende forbindelser: a) Metyl-4'-[(R)-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-[(2-naftylsulfonamido)etyl]suksinanilat-hydroklorid. FAB-MS: 623 (M+H)<+>. b) Metyl-3'-[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]—2-(2-naftylsulfonamido)etyl]suksinanilat-hydroklorid. FAB-MS: 623 (M+H)<+>. c) Benzyl-4'[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-2-[(2-naftylsulfonamido)etyl]suksinanilat-hydroklorid. FAB-MS: 699 (M+H)<+>. d) Metyl-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-d-[(p-jodbenzolsulfonamido)etyl]suksinanilat-hydroklorid. FAB-MS: 699 (M+H)<+>. e) Etyl-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido]etyl]karbanilat-hydroklorid.
FAB-MS: 581 (M+H)<+>.
Eksempel 37
Analogt med eksempel 35 oppnås N-(2-naftylsulfonyl)-3-[p-(2-fenylglyoksylamido)fenyl]-D-alanin, MS: 502 (M<*>) som analogt med eksempel 6e)-g) blir omsatt til (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-(2-naftylsulfonyl)-p-(2-fenylglyoksyl-amido) hydrocinnamamid-hydroklorid. FAB-MS: 641 (M+H)<+>.
Eksempel 38
Analogt med eksempel 35 og 42 oppnås via metyl-p-[p-[(R)-2-[[RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido) etyl]benzenamido]benzoat-hydroklorid, FAB-MS: 671 (M+H)<+>, forbindelsen p-[p-[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperi-dinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]benzen-amido]benzosyre-hydroklorid. FAB-MS: 657 (M+H)<+>.
Eksempel 39
Analogt med eksempel 35 oppnås (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]-p-[2-(2-metoksyetoksy)acetamido]-a-2-naftylsulfonamidohydrocinnamamid-hydrokloridet. FÅB-MS: 625
(M+H) + .
Eksempel 40
Analogt med eksempel 35 oppnås 4'[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]-oksanilsyre-hydrokloridet. FAB-MS: 581 (M+H)<+.>
Eksempel 41
En løsning av 0,7 g 3-(p-aminofenyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-D-alanin (eksempel 35a) i 5 ml pyridin blir tilsatt 1 ml eddiksyreanhydrid, og får stå i 20 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann og konsentrert HC1 (iskjøling) blir det utskilte produkt avsuget, løst i eddiksyreester, vasket med vann, tørket og avdampet. Produktet løses i 20 ml metanolisk IN NaOH og får stå. Løsningen inndampes, resten løses i vann, surgjøres med konsentrert HC1, det utfelte produkt blir avsuget, løst i eddiksyreester og vasket med vann. Resten omsettes etter inndamping analogt med eksempel 5 og gir 146 mg (R)-p-acetamido-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]- a-(22-naftylsulfonamido)hydrocinnamamid-hydroklorid. FAB-MS: 551 (M+H)<+>.
Eksempel 42
En oppslemming av 150 mg etyl-4'-[(R)-2-[[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]-oksanilat-hydroklorid (eksempel 35) i 10 ml etanolisk 0,1N NaOH-løsning blir løst ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsløsningen blir surgjort med en etanolisk 2,78N HC1, det utfelte NaCl avsuget og filtratet tilsatt eter. Det utfelte hydroklorid blir dekantert fra, og rørt ut i eter. Produktet blir avsuget. Utbytte 60 mg 4'[(R)-2-[[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfon-amid) etyl-] oksanilsyre-hydroklorid. FAB-MS: 581 (M+H)<+>.
Eksempel 43
En løsning av 0,5 g benzyl-4''[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]-suksinanilat-hydroklorid (eksempel 36c) i 20 ml etanol blir tilsatt 0,5 g 10% Pd/C og hydrert. Katalysatoren frafiltreres, filtratet konsentreres og tilsettes eter. Det utfelte produkt blir avdekantert, utrørt i eter og til slutt frafiltrert. Utbyttet: 0,35 g 4'[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]suksinanilidsyre-hydroklorid. FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
Eksempel 44
En løsning av 0,5 g 3-(p-aminofenyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-D-alanin (eksempel 35a) i 1,35 ml IN NaOH og 7 ml vann blir tilsatt 6 ml dioksan og 0,34 g natriumhydrogenkarbonat. Under omrøring blir tilsatt 0,26 g tosylklorid. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur blir løsningen konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den vandige fase blir under iskjøling tilsatt 6 ml 2N HC1, og det utfelte produkt frafiltrert. Sistnevnte blir uten rensing analogt med eksempel 5 overført til 0,39 g (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-2-naftylsulfonamido-p-(p-toluensulfon-amido)hydrocinnamamid-hydroklorid. FAB-MS: 663 (M+H)<+>.
Eksempel 45
Analogt med eksempel 44 oppnås (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-p-(p-jodbenzensulfonamido)-a-(2-naftyl-sulf onamido)hydrocinnamamid-hydrokloridet. FAB-MS: 775 (M+H)<+>.
Eksempel 46
Analogt med eksempel 44 oppnås via metyl-p-[[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]fenyl]sulfamoyl]benzoat-hydroklorid, FAB-MS: 707 (M+H)<+>, forbindelsen p-[[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]-fenyl]sulfamoyl]benzosyre-hydroklorid. FAB-MS: 693 (M+H)<+>.
Eksempel 47
En oppslemming av 0,37 g 3-(p-aminofenyl)-N-(2-naftyl-sulf onyl) -D-alanin (eksempel 35a) i 20 ml dioksan blir tilsatt 0,45 ml av en 50%-ig løsning etylglyoksylat i toluen. Den oppståtte løsning blir tilsatt 0,3 g 10% Pd/C, og hydrert i 6 timer ved romtemperatur og normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes og resten omsettes som i eksempel 5. Utbytte: 89 mg N-[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]-fenyl]glycinetylester-hydroklorid. FAB-MS: 595 (M+H)<+>.
Eksempel 48
Analogt med eksempel 26 oppnås (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-naftylsulfonyl)-3-isochinolinkarboksamid-hydroklorid (epimere 1:1),
[a]589 =+76,8° (MeOH, c=0,5%), FAB-MS: 506 (M+H) + .
Eksempel 49
Analogt med eksempel 5 oppnås (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-3-(o-aminobenzoyl)-2-(2-naftylsulfonamido)-propionamid-hemisulfitt. FAB-MS: 537 (M+H)<+.>
Eksempel 50
Analogt med eksempel 23 fremstilles følgende forbindelser: a) (S)-N-[ [ (RS) -l-amidino-3-piperidinyl]metyl] —/J-2-naftylsulfonamido-T-okso-4-morfolinbutyramid-trifluoracetat.
FAB-MS: 531 (M+H)<+>.
b) (R) -N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]heksahydro-Æ-2-naftylsulfonamido-r-okso-lH-azepinbutyramid-trifluoracetat. FAB-MS: 543 (M+H)<+>. c) (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]heksahydro-/3-2-naftylsulfonamido-r-okso-1 (2H) -azocinbutyramid-hydroklorid. FAB-MS: 557 (M+H)<+>.
Eksempel 51
a) 5 g difenylsulfon-3-sulfonsyre-kaliumsalt blir kokt i 50 ml tionylklorid over natten under tilbakeløp. Det utfelte
stoff blir frafiltrert, og man får etter tørking 3,2 g difenylsulfon-3-sulfonsyreklorid.
b) Til en løsning av 1,52 g p-nitro-D-fenylalanin i 37 ml dioksan blir tilsatt 6,7 ml IN natronlut og 2,82 g
natriumhydrogenkarbonat. Dertil tilsettes en løsning av produktet fra a) i 119 ml dioksan og omrøres over natten ved romtemperatur. Deretter helles reaksjonsblandingen over i is og ekstraheres med eddiksyreester. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås således 1,75 g 3-(p-nitrofenyl)-N-[[(m-fenylsulfonyl)fenyl]sulfonyl]-D-alanin. c) Fra ovennevnte syre får man analogt med eksempel 6e)-g) forbindelsen (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-p-nitro-a-[m-(fenylsulfonyl)benzensulfonamido]hydrocinnamamid-hemisulfitt, FAB-MS: 629 (M+H)<+>.
Eksempel 52
a) 2,3 g p-nitro-D-fenylalanin blir oppslemmet i 25 ml dioksan og tilsatt 10 ml IN natronlut og 1,7 g natriumhydrogenkarbonat. Dertil dryppes en løsning av 2,6 g 2-klor-sulfonylbenzosyremetylester i 22 ml dioksan og omrøres i 9 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i iskald 2N saltsyre og ekstraheres med eddiksyreester. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oppnås 3,2 g N-[[o-(metoksykarbonyl)fenyl]sulfonyl]-3-(p-nitrofenyl)-D-alanin. b) Det fra a) oppnådde materiale løses i 30 ml DMF, tilsettes 5,3 ml heksametylenimin og omrøres i 5 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen inndampes, resten tas opp i eddiksyreester og omrystes én gang mot 2N saltsyre og to ganger mot vann. Etter tørking av den organiske fase, inndamping og kromatografi av resten på kiselgel oppnås 0,9 g N-[[o-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)karbonyl]fenyl]sulfonyl]-3-(p-nitrofenyl)D-alanin.' c) Analogt med eksempel 5 oppnås fra under b) oppnådd materiale (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-[o-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)karbonyl]benzensulfonamido]-p-nitrohydrocinnamamid-hydroklorid. FAB-MS: 614 (M+H)<+>.
Eksempel 53
Analogt med eksempel 52 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-(p-t-butylbenzolsulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamid-acetat. FAB-MS: 545 (M+H)<+>. b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-nitro-a-(benzo[b]-tiofensulfonamido)hydrocinnamid-hydroklorid. FAB-MS: 545 (M+H)<+>.
Eksempel 54
Analogt med eksempel 19a) og 23 oppnås (/3S,2RS)-N-[ [ (RS)-1-amidino-3-piperidinyl ] metyl ] -2-benzylolsymetyl-/3-2-naf tylsul-fonamido-T-okso-4-morfolinbutyramid-acetat. FAB-MS: 651 (M+H)<+>.
Eksempel 55
En løsning av produktet fra eksempel 54 i etanol/IN saltsyre hydreres i nærvær av 10% Pd/C i løpet av 30 timer under normalbetingelser. Det oppnås (/3S,2RS) -N-[ [ (RS) -1-amidino-3-piperidinylJmetyl]-2-hydroksymetyl-£-2-naftyl-sulf onamido-T-okso-4-morfolinbutyramid-hydroklorid. FAB-MS: 561 (M+H)<+>.
Eksempel 56
A)a) En løsning av 23,3 g rac-2-(aminometyl)-4-benzyl-
morfolin i 250 ml dioksan tilsettes 27,1 g di-t-butyl-
dikarbonat i 250 ml dioksan og omrøres i 17 timer ved romtemperatur. Deretter avdampes løsningsmiddelet, og resten kromatograferes med metylenklorid-eddiksyreester 3:1 på
kiselgel. Produktet omkrystalliseres fra metylenklorid-heksan og det oppnås 25,6 g t-butyl-rac-[(4-benzyl-2-morfolinyl)-metyl]-karbamat.
A)b) En løsning av produktet fra a) i 500 ml eddiksyreester
og 50 ml eddiksyre tilsettes 2,6 g Pd/C og hydreres i løpet av 5 timer ved romtemperatur under normalbetingelser. Etter filtrering og inndamping løses resten i 230 ml DFM, tilsettes
46 ml trietylamin og 10,8 g formamidinsulfonsyre og omrøres i
20 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen og resten fordeles mellom eddiksyreester og vann.
Etter tørking av den organiske fase og inndamping fås t-butyl-rac- [(4-amidino-2-morfolinyl)metyl]karbamat-hemisulfitt.
A) c) 6,5 g av det under b) oppnådde materialet oppslemmes i
50 ml metylenklorid og tilsettes 20 ml TFA ved 0°C. Etter 7
timer ved 0°C blir reaksjonsblandingen inndampet og azeotropisk destillert med etylenklorid og toluen. Det isoleres rac-2-(aminometyl)-4-morfolinkarboksamidin-trifluoracetat.
B) En løsning av 0,8 g analogt med eksempel 23a)-c)
oppnådd (S) -/3-2-naftylsulfonamido-T-okso-4-morfolinsmørsyre i 16 ml DMF tilsettes 0,76 ml 4-etylmorfolin, 0,89 g benzo-triazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat og 1,16 g av det under A)c) oppnådde materiale og omrøres i 17 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes reaksjons-
blandingen IN saltsyre og inndampes. Etter kromatografi på en RP-18-søyle med vann-acetonitrol fås 0,5 g (S)-N--[ [(RS)-4-amidino-2 -mor f ol inyl] metyl ] -/3-2-naf tylsulf onamido-r-okso-
morfolinbutyramid-hydroklorid. FAB-MS: 533 (M+H)<+.>
Eksempel 57
Analogt med eksempel 56 fås:
a) (S)-N-4-[ [ (RS)-4-amidino-2-morf olinyl ]metyl]-/9-2-naftylsulfonamidoheksahydro-T-okso-lH-azepin-l-butyramid-hydroklorid. FAB-MS: 545 (M+H)<+>. b) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyl]metyl]-heksahydro-/8-2-naf tylsulf onamido-r-okso-1 (2H) -azocin-1-butyramid-hydroklorid. FAB-MS: 559 (M+H)<+>.
Eksempel 58
Analogt med eksempel 8 fås (R)-N-[[(RS)-1-amidino—3-piperidinyl]metyl]- a-(2-naftylsulfonamido)-2-okso-3-benzoksazolinpropionamid-triacetat. FAB-MS: 551 (M+H)<+>.
Eksempel 59
Analogt med eksempel 8 og 56 fremstilles følgende forbindelser: a) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyl]metyl]-a-2-naftyl-sulf onamido-2 ,3-diokso-l-indolinpropionamid-hydroklorid. FAB-MS: 565 (M+H)<+>. b) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyl]metyl]-a-2-naftyl-sulf onamido-2-okso-3benzoksazolinpropionamid-hydroklorid. FAB-MS: 553 (M+H)<+>.
Eksempel 60
A)a) Til en løsning av 10,0 g (S)-3-aminometyl-l-piperidin-karboksylsyre-t-butylester (eksempel 6d) i 400 ml heksan og 100 ml vann tilsettes 3,7 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 100 ml IN natronlut. Til denne blanding dryppes 9,3 ml benzylklorformiat og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Deretter fraskilles den organiske fase, vaskes med vann, 10%-ig sitronsyre, vann og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes og inndampes. Det fås t-butyl-(S)-3-[(1-(benzyloksy)-formamido]metyl]-1-piperidinkarboksylat. A)b) 11,3 g av det under a) oppnådde materiale løses i 120 ml eddiksyreester, tilsettes ved 4°C 120 ml av en 4 molar løsning av saltsyre i eddiksyreester og omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes reaksjonsløsningen, resten løses i 265 ml DMF, tilsettes 18 ml trietylamin og 4,3 g formamidinsulfonsyre og omrøres 17 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet inndampes, resten tilsettes IN saltsyre, inndampes igjen og kromatograferes med vann-acetonitril på en RP-18-søyle. Det isoleres således 5,4 g benzyl-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamat-hydroklorid. A) c) 6,6 g av det under b) oppnådde materiale løses i 165 ml etanol og 165 ml IN saltsyre, tilsettes 1 g Pd/C og hydreres i løpet av 2 timer under normalbetingelser. Etter filtrering, inndamping og azeotropisk destillasjon med etanol fås 4,5 g (S)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidin-dihydroklorid, smp. 252-254"C, FAB-MS: 156 (M+) , [a]D -16,9° (c = 1,0, vann). B) En løsning av 1,9 g N-(2-naftylsulfonyl)-3-(2,3-diokso-l-indolinyl)-D-alanin i 30 ml DMF tilsettes 2,3 ml 4-etylmorfolin, 2,0 g benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat og 1,0 g av det under A)c) oppnådde materiale, og omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, tilsettes IN saltsyre, inndampes på nytt og resten kromatograferes med eddiksyreester-aceton-iseddik-vann 16:2:1:1 på kiselgel. Det isoleres 0,8 g (R)-N-[(S)-1-amidino-3-piperidinylmetyl]-a-(2-naftylsulfonamido)-2,3-diokso-l-indolinpropionamid-acetat. FAB-MS: 563 (M+H)<+>.
Eksempel 61
Analogt med eksempel 8 og 60 fås følgende forbindelser:
a) (R)-N—[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-2-naftylsulfonamido-2-okso-3-benzoksazolidinpropionamid-hydroklorid.
FAB-MS: 551 (M+H)<+>,
b) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-5-brom-a-2-naftylsulfonamido-2,3-diokso-l-indolinpropionamid-tetraacetat.
FAB-MS: 643 (M+H)<+>,
c) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-5-metyl-a-2-naftylsulfonamido-2,3-diokso-l-indolinpropionamid-acetat.
FAB-MS: 577 (M+H)<+>,
d) (R) -N— [ [(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-a-[(p-jodfenyl)sulfonyl]-2,3-diokso-l-indolinpropionamid-hydroklorid. FAB-MS: 639 (M+H)<+>, e) (R) -N- [ [ (S) -l-amidino-3-piperidinyl]metyl"] - a- [ (o-jodfenyl)sulfonyl]-2,3-diokso-l-indolinpropionamid-
hydroklorid. FAB-MS: 558 (M+H)<+>.
Eksempel 62
a) Til en løsning av 15 g N-a-Z-L-2,3-diaminopropionsyre i 189 ml IN natronlut blir under omrøring tildryppet en
løsning av 21,4 g 2-naftylsulfoklorid i 200 ml eter. Det omrøres i ytterligere 6 timer. Deretter helles reaksjonsblandingen over i iskald 2N saltsyre og ekstraheres med eddiksyreester. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og inndampes. Etter kromatografi av resten med metylenkloridmetanol-eddiksyre 94:5:1 på kiselgel isoleres 17,9 g N-[(benzyloksy)karbonyl]-3-(2-naftylsulfonamido)-1-alanin.
b) Av under a) oppnådd materiale fremstilles analogt med eksempel 5 benzyl-[(S)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl-2-2-naftylsulfonamido)etylkarbamat, FAB-MS: 567 (M+H)<+>.
Eksempel 63
a) En løsning av 1,1 g av produktet fra eksempel 62b) i 22 ml IN saltsyre og 11 ml etanol tilsettes 0,2 g Pd/C og
hydreres i løpet av 5 timer under normalbetingelser. Etter filtrering og inndamping fås 0,96 g (S)-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-2-amino-3-(2-naftylsulfonamido)propionamid-dihydroklorid, FAB-MS:433 (M+H)<+>.
b) En løsning av 0,95 g av det under a) oppnådde materiale i 20 ml DMF tilsettes 0,24 ml 4-etylmorfolin og 0,3
g ftalsyreanhydrid, og omrøres i 6 timer ved 50°. Reaksjonsblandingen inndampes og kromatograferes med vann-acetonitril over en RP-18-søyle. Det oppnås 0,3 g o-[[(S)-1-[[[(RS)-1-amidino-3-piperidiny1]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido) etyl] karbamoyl] benzosyre, FAB-MS: 581 (M+H)<+>.
Eksempel 64
En løsning av 1,4 g av produktet fra eksempel 63a) i 28 ml DMF tilsettes 1,05 ml 4-etylmorfolin, 1,23 g benzotriazol-lyloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat og 0,95 g o-(benzyloksy)benzosyre og omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes og resten fordeles mellom eddiksyreester og vann. De organiske fasene tørkes, inndampes og resten kromatograferes med eddiksyreester-aceton-iseddik-vann 16:2:1:1 på kiselgel. Det isoleres 0,2 g (S)-2-N-[o-(benzyloksy)benzamido]-3-(2-naftylsulfonamido)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]propionamid-acetat. FAB-MS: 643
(M+H)<+.>
Eksempel 65
a) Analogt med eksempel 64 fås ved hjelp av t-butyl-(R)-2-piperidinkarboksylsyre istedenfor o-(benzyloksy)benzosyre: t-butyl-(R)-2-[[(RS)-l-amidino-3-piperidyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]karbamoyl]-1-piperidinkarboksylat-trifluoracetat, FAB-MS: 644 (M+H)<+>.
b) En løsning av 300 ml av produktet fra a) i 5 ml eddiksyreester tilsettes 5 ml av en 4 molar saltsyreløsning i
eddiksyreester. Etter 3 timer omrøring ved romtemperatur blir oppslemmingen inndampet, og det isoleres (R)-N-(S)-l-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido) -2-piperidinkarboksamid-dihydroklorid, FAB-MS: 544
(M+H) + .
Eksempel 66
En løsning av 120 ml av produktet fra eksempel 64 i 12 ml eddiksyre tilsettes 50 mg Pd/C og hydreres i løpet av 6 timer under normalbetingelser. Etter filtrering og inndamping fås 80 mg (S)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-2-(2-hydroksy-benzamido)-3-(2-naftylsulfonamido)propionamid-acetat. FAB-MS: 553 (M+H)<+.>
Eksempel 67
a) Det ifølge eksempel 62a) oppnådde materiale blir omsatt analogt med eksempel 6a)-e). Det oppnås t-butyl-(S)-3-[[[N-[(benzyloksy)karbonyl]-3-(2-naftylsulfonamido)-1-alanyl]amino]metyl]-l-piperidinkarboksylat, FAB-MS: 525 (M+H)<+ >Boe. b) En løsning av 3,0 g av det ifølge a) oppnådde materiale i 80 ml eddiksyreester-eddiksyre (1:1) tilsettes 0,8
g Pd/C og hydreres i 48 timer under normalbetingelser. Etter filtrering og inndamping løses resten i 25 ml DMF, tilsettes 1,6 ml 4-etylmorfolin og 0,81 g isatosyreanhydrid og omrøres i løpet av 16 timer ved 80°. Løsningsmiddelet avdampes, og resten fordeles mellom eddiksyreester og vann. Den organiske
fase vaskes med vann, tørkes, inndampes og resten kromatograferes med metylenklorid-eddiksyreester 3:1 på kiselgel. Det isoleres 1,3 g t-butyl-(S)-3-[[N-antraniloyl-3-(2-naftyl-sulf onyl) -L-alanyl]amino]metyl]-l-piperidinkarboksylat, FAB-MS: 610 (M+H)<+>. c) Av ifølge b) isolert materiale fås analogt med eksempel 6f)-g) N-[(S)-l-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]-o-aminobenzamid-hemisulfitt. FAB-MS: 552 (M+H)<+>.
Eksempel 68
Analogt med eksempel 23a)-c) og eksempel 60b) fås med etyl-rac-trans-4-metyl-2-piperidinkarboksylat istedenfor benzylamin forbindelsen etyl-(2RS,4R)-1-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)-propionyl]-4-metyl-2-piperidinylkarboksylat-acetat (epimere 1:1), FAB-MS: 615 (M+H)<+>.
Eksempel 69
Ved behandling av produktet fra eksempel 68 med metanolisk natronlut fås (2RS,4R) -l-[N4-[ [ (S) -l-amidino-3-piperidinyl]-metyl ]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-4-metyl-2-piperidinkarboksylsyren (epimere 1:1), FAB-MS: 587 (M+H)<+>. Eksempel 70
a) En til 10"C avkjølt løsning av 5 g D-asparaginsyre-Ø-benzylester og 5,07 g /3-naftylsulfonylklorid i 80 ml dioksan
tildryppes ved 10°C 22,4 2N NaOH. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 2 timer ved romtemperatur og tilsettes deretter 25 ml IN saltsyre. Etter avdampning av dioksanet opptas resten i eddiksyreester og vaskes med vann. Etter tørking og inndamping av eddiksyreesterfasen fås 9,1 g 4-benzyl-l-hydrogen-N-(2-naftylsulfonyl)-D-aspartat. Rf=0,53 (eddiksyreester/iseddik 0,97:0,03).
b) Til produktet fra a) i 100 ml DMF tilsettes under omrøring etter hverandre 3,72 ml Hunigbase, 9,67 g benzo-triazol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat og 4,68 g (S)-3-aminometyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer," opptas deretter i eter, og eterfasen vaskes med vann. Etter tørking og inndamping av eterfasen blir resten kromatografert over kiselgel med eter/heksan 9:1. Det oppnås 9,1 g benzyl-(R)-3-[[[(S)-1-(t-butoksykarbonyl)-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)propionat. Rf=0,35 (eter/heksan 9:1).
c) 3,0 g av produktet fra b) løses i 60 ml metanol og hydreres etter tilsetning av 10% Pd/C ved romtemperatur under
normaltrykk. Etter 8 timer frafiltreres katalysatoren, og metanolløsningen inndampes. Det oppnås 2,38 g (R)-3-[[[(S)-l-(t-butoksykarbonyl)-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)propionsyre, Rf=o,08 (eddiksyreester).
d) lg karboksylsyre fra c) i 18 ml metylenklorid avkjøles til -23°C og tilsettes etterhverandre 0,25 ml N-metylmorfolin og 0,3 ml klormaursyreisobutylester. Deretter omrøres reaksjonsblandingen ved -23°C og tilsettes 0,36 ml piperidin-3-karboksylsyre-etylester. Reaksj onsblandingen opptas deretter i 100 ml eter. Eterløsningen vaskes med IN saltsyre og med vann. Etter tørking og inndamping av eterfasen kromatograferes resten over kiselgel med eddiksyreester/heksan 4:1. Det oppnås 917 mg etyl-(R,S)-l-[(R)-3-[[[(S)-l-(t-butoksykarbonyl)-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)propionyl]-3-piperidinkarboksylat. Rf=0,4 (eddiksyreester/heksan 4:1). e) Til en løsning av 400 mg av produktet fra d) i 9,5 ml metylenklorid tilsettes under omrøring 1,2 ml trifluoreddiksyre. Metylenkloridet og trifluoreddiksyren avdampes deretter ved 50°C. Resten løses i metanol, metanolløsningen tilsettes 0,42 ml trietylamin og 150 mg formamidinsulfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 8 timer ved romtemperatur . Med 2 timers avstand tilsettes ytterligere 0,09 ml trietylamin og 75 mg formamidinsulfonsyre, begge tre ganger. Reaksjonsblandingen konsentreres, resten oppslemmes i 20 ml Takeda-løsning/eddiksyreester 1:1 (Takeda-løsning = eddiksyreester/ aceton/ vann/ iseddik 6:2:1:1) og frafiltreres. Filtratet konsentreres og kromatograferes deretter over kiselgel med Takeda-løsning/eddiksyreester 1:1. Ved kromatografien fås 114 mg etyl-(RS)-1-[(R)-[[(S)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)-propionyl]-3-piperidinkarboksylat-acetat. RF=0,34 MS (EI): 601
(M+H).
Eksempel 71
Analogt med eksempel 70 fremstilles følgende forbindelser: a) [(R)-l-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]~ metyl ] karbamoyl ] -3- (2-naftylsulfonamido) propionyl ] - 3-piperidinyl]metyl-acetat. Rf=0,61 (Takeda-løsning, FAB-MS: 601 (M+1). b) [(S)-l-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl ] karbamoyl ] -3- (2-naftylsulfonamido) propionyl ] -3-piperi-dinyl]metyl-p-tosylat (1:1), Rf=0,29 (Takeda-løsning), FAB-MS: 601 (M+1). c) Metyl-(RS)-l-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl ] karbamoyl ] -3- (2-naftylsulfonamido) propionyl] -4-osko-3-piperidinkarboksylat-acetat (1:1), Rf=0,27 (Takeda-løsning), FAB-MS: 601 (M+1). d) [(S)-l-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)acetyl]-3-piperi-dinyl ]metylacetat-acetat, Rf=0,29 (Takeda-løsning), FAB-MS: 601 (M+1). e) [(R)-l-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)acetyl]-3-piperidinyl]metylacetat-acetat, Rf=0,35 (Takeda-løsning), FAB-MS: 601 (M+1). f) Dietyl-(RS)-l-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)acetyl]-3-piperi-dinkarboksamidacetat, Rf=0,3 (Takeda-løsning), FAB-MS: 628 (M+1) . g) £(S)-l-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)propionyl]-3-piperidinyl]metylisobutyrat-acetat, Rf=0,43 (Takeda-løsning), FAB-MS: 629 (M+1). h) [ (S)-l-[ (S)-3-[[ [ (SJ-l-amidino-S-piperidiny^-metyl ]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)propionyl]-3-piperidinyl]metylbutyrat-acetat, Rf=0,47 (Takeda-løsning), FAB-MS: 629 (M+1).
i) Etyl-(3R,4R)-4-acetoksy-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-
piperidinyl]metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)-propionyl]-3-piperidinkarboksylat-acetat (1:1), Rf=0,21 (Takeda-løsning), FAB-MS: 659 (M+1).
j) Etyl-(3S,4S)-4-acetoksy-l-[(R)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]karbamoyl]-3-(2-naftylsulfonamido)-propionyl]-3-piperidinkarboksylat-acetat (1:1), Rf=0,24 (Takeda-løsning), FAB-MS: 659 (M+1).
For fremstilling av produktene a), b), g) og h) anvendes istedenfor D-asparaginsyre-/3-benzylester (eksempel 70a)) S-asparaginsyre-/3-benzylesteren.
Mellomproduktene for fremstilling av produktene a), b), d),
e), i) og j) syntetiseres etter følgende metode:
2,0 g (S)-3-hydroksymetyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester, henholsvis (R)-3-hydroksymetyl-l-piperidin-karboksylsyre-t-butylester, omrøres sammen med 0,88 ml eddiksyreanhydrid, 26,3 mg dimetylaminopyridin og 3,0 ml pyridin i 30 minutter. Reaksjonsblandingen opptas deretter i eter, eterfasen vaskes med 20%-ig sitronsyre, mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og vann. Etter tørking og inndamping av eterfasen løses de 2,44 g av produktet Rf=0,85 (eter) i 50 ml metylenklorid og tilsettes 12 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsløsningen omrøres i 30 minutter og inndampes deretter til tørrhet. (S)- henholdsvis (R)-3-acetoksymetyl-l-piperidin-trifluoreddiksyresaltet Rf=0,14 (Takeda-løsning) anvendes med ekvivalent mengde trietylamin id).
Mellomproduktene for syntesen av produktene i eksemplene g) og h) fremstilles som følger: Til 3-, 0 g (S)-3-hydroksymetyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester tilsettes 170 mg dimetylaminopyridin og 3,4 ml pyridin. Dertil dryppes 1,66 ml isosmørsyreklorid. Reaksjonsblandingen inndampes deretter. Resten opptas i eter, og eterfasen vaskes etterhverandre med 20%-ig sitronsyre, vann, natriumhydrogenkarbonatløsning og enda en gang med vann. Etter tørking og inndamping av eterfasen fås 3,9 g (S)-3-iso-butyroksymetyl-l-piperidinkarboksylsyre-t-butylester. Rf=0,87 (eter). 3,09 g av denne ester løses i 80 ml metylenklorid og tilsettes 20 ml trifluoreddiksyre. Etter 30 minutter omrøring inndampes løsningen. Til resten tilsettes 30 ml metylenklorid og tildryppes mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, metylenklorid-ekstraktene tørkes og inndampes. Det oppnås 2,82 g (S)-3-isobutyroksymetyl-l-piperidin-trifluoreddiksyresalt. Rf=0,4 (Takeda-løsning).
(S)-3-butyroksymetyl-l-piperidin-trifluoreddiksyresaltet oppnås etter den samme metode. Rf=0,4 (Takeda-løsning). Eksempel 72
a) Til 6,91 g glycin-t-butylester-hydroklorid og 12,1 g naftalin-2-sulfoklorid i 70 ml metylenklorid blir det tildryppet 14,4 trietylamin. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 ml eter. Den organiske fase vaskes med IN saltsyre og med vann. Etter tørking og inndamping blir resten oppslemmet i eter og frafiltrert. Etter tørking av krystallene oppnås 11,57 g N-(2-naftylsulfonyl)-glycin-t-butylester. Rf=0,49 (eter/heksan 2:1). b) 1 g av produktet fra a), 923 mg dansylklorid, 0,48 ml trietylamin og 418 mg dimetylaminopyridin blir rørt sammen i 10 metylenklorid. Reaksjonsblandingen opptas i 100 ml eter, vaskes med IN saltsyre og med vann. Etter tørking og inndamping oppnås 1,67 g N-[[5-(dimetylamino)-1-naftyl]sulfonyl]-N-(2-naftylsulfonyl)glycin. Rf=0,33 (metylenklorid/n-heksan 9:1) .
c) Til en løsning av produktet fra b) i 17 ml metylenklorid gjennomledes ved 0-5°C saltsyregass. Etter inndamping
av reaksjonsløsningen oppnås 1,7 g karboksylsyre. Rf=0,72 (eddiksyreester/iseddik 97:3). Til en løsning av dette produkt i 17 ml metylenklorid tilsettes ved romtemperatur 844 mg dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Deretter tilsettes 877 mg (S)-3-aminometyl-l-piperidin-karboksylsyre-t-butylester, løst i 3 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes og resten kromatograferes over kiselgel med metylenklorid/eter 9:1. Det oppnås 0,82 g t-butyl-(S)-3-[[N-[[5-(dimetylamino-l-naftyl]sulfonyl]-N-(2-naftylsulfonyl)-glycinyl]amino]metyl]-1-piperidinkarboksylat. Rf=0,2
(metylenklorid/eter 9:1). Disse 0,82 g overføres analogt med eksempel 70e) til 316 mg N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]-2-[[[5-(dimetylamino)-l-naftyl]sulfonyl]-(2-naftyl-sulf onyl) amino]acetamidacetat. Rf=0,46 (Takeda-løsning). FAB-MS: 637 (M+1).
Eksempel 73
Analogt med eksempel 30, men under anvendelse av 2-tienyl-glyoksalsyre, benzosyre, henholdsvis benzylklorformeat istedenfor fenylglyoksalsyre (eksempel 30) oppnås: a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(a-okso-2-tiofenacetamido)propionamid-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS: 571 (M+H)<+>. b) N-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]benzamid-p-toluensulfonat (1:1), FAB-MS:537 (M+H)<+>. c) Benzyl-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)ety1]karbamat-acetat (1:1),
FAB-MS: 567 (M+H)<+>.
Eksempel 74
Av produktet fra eksempel 27 fås ved behandling med vandig natronlut forbindelsen o-[[(R)-a-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi-nyl]metyl]karbamoyl]-p-nitrofenetyl]sulfamoyl]benzosyre, FAB-MS: 533 (M+H)<+>.
Eksempel 75
Analogt med eksempel 68 og 69 fås (R)-4-[(S)-3-[[[(S)-1-amidino-3-piperidinyl]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido) propionyl]heksahydro-1,4oksazepin-3-karboksylsyre, FAB-MS: 589 (M+H)<+>.
Eksempel ~ 76
Analogt med eksempel 52 (men med 2-naftylsulfoklorid) og eksempel 60 fås p-[(RS)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]-metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]benzosyren, FAB-MS: 538 (M+H)<+>.
Eksempel 77
Analogt med eksempel 43 fås 4'-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidiny1]metyl]karbamoyl]-2-(2-naftylsulsonamido)-etyl]ravsyreanilidsyren. FAB-MS: 609 (M+H)<+>.
En forbindelse med formelen I, et solvat eller et salt derav kan på i og for seg kjent måte anvendes som virkestoff ved fremstilling av farmasøytiske preparater, f.eks. av
tabletter og kapsler med følgende sammensetning:
Eksempel A
Eksempel B

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av guanidiner med formelen
hvori R er aryl, heteroaryl eller heterocyklyl, T er CH2 eller O, L er NH eller 0 og -N(X)-M- er gruppen -N (S02-R°)-CH2- eller en isochinolylen gruppe, og R° har den samme betydning som R, eller X er H eller -CH2C0OH, og M er gruppen R'-(CH2)1.2CH=, R'-COCH2CH=, R''-COCH2CH=, R' - (CO) 1.2NHCH2CH=, benzyl-OCONHCH2CH=, -CH2[R'-(CO)1.2NH]CH-, -CH2 (benzyl-OCONH) CH- eller -CH(CO-Q)CH2-, R' er aryl, heteroaryl, cykloheksyl, dekalyl eller heterocyklyl, R'' er tetra- til heptametylenimino eventuelt med inntil 2 substituenter fra gruppen bestående av okso, -COO-Ci-/,-alkyl, - (CH2) o-iOCO-Ci-4-alkyl og eventuelt mono- eller di-Cx-4-alkylert karbamoyl, og Q er benzylamino eller en eventuelt med et O-atom avbrutt og eventuelt med inntil 2 substituenter fra gruppen bestående av C^-alkyl, COOH, -COO-C^-alkyl, -CH2OH og -CH20-benzyl substituert tetra- til heptametylenimino- gruppe, idet "aryl" angir en fenyl-, naftyl- eller antryl-gruppe som er usubstituert eller substituert med opp til 4 substituenter fra gruppen bestående av N02, NH2, CN, OH, Ci-C^alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, C1-C4alkoksy, benzyloksy, formamido, COOH, C00-Ci-C^-n-alkyl eller mono- eller di- C1-C4-alkylert amino, eller en fenylgruppe som er substituert med -NHCOCH2CH2COOH, -NHCOCHzCHgCOO-Ci-C-alkyl, -NHCOCH2CH2COO-benzyl, acetamido, -NHCOCH2OCH2CH2OCH3, -NHCOOH, -NHCOO-C1-C4 alkyl, -NHCOCOOH, -NHCOCOO-Ci-Ci-alkyl, -NHCH2COO-etyl, NHCOCOC6H5, en tetra-til heptametyleniminokarbonyl-gruppe eller en gruppe -NHC02-Ar eller -NHCO-Ar, hvori Ar er usubstituert fenyl eller fenyl substituert med halogen, COOH eller C!-C4 alkyl; "heteroaryl" angir en aromatisk gruppe bestående av én eller to ringer og inneholdende 3 til 9 C-atomer og 1 eller 2 heteroatomer, hvilken gruppe kan være substituert med Cx-C4-alkyl, halogen, -CH2COOH eller l-metyl-5-trifluormetyl-pyrazolyl; "heterocyklyl" angir en mettet cyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 ringer, 4 til 7 C-atomer og l eller 2 heteroatomer, hvilken gruppe kan være substituert med Cj-Cz, alkyl, halogen, okso, COOH eller COO-C1-C4 alkyl; samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav,karakterisert ved at a) det omsettes en syre med formelen under midlertidig beskyttelse av en i gruppen X, R eller M inneholdt karboksygruppe med et amin eller en alkohol med formelen eller et salt derav, eller b) det omsettes en forbindelse med formelen med et amidineringsreagens, eller c) det omsettes et amin med formelen med en syre med formelen R'-COOH eller et funksjonelt derivat derav, og d) det om ønsket funksjonelt omvandles en reaktiv gruppe innenfor gruppen M i en forbindelse med formelen I , og e) om ønsket overføres en forbindelse med formelen I til et fysiologisk fordragelig salt, eller et salt av en forbindelse med formelen I overføres til den frie syre eller base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av guanidinene med formelen hvori -N(X')-M er en eventuelt i fenylringen substituert isochinolylen gruppe, eller X' er H eller -CH2COOH, M' er gruppen R'- (CH2) 1.2CH=, R'-COCH2CH= eller -CH(CO-Q')CH2-, Q' er benzylamino, morfolino eller tetra- til hepta metylenimino, og R, R', L og T har den samme betydning som i krav 1, samt hydrater eller solvater og fysiologisk anvendbare salter derav,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling av guanidinene fra gruppen av følgende: (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(a-nitrobenzen-sulfonamido)indol-3-propionamid, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(p-jodbenzen-sulfonamido)-p-nitrohydrocinnamamid, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinylmetyl]- a-(2-naftylsulfonamido) -2,3-diokso-l-indolinpropionamid, 4' - [(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-karbamoyl]-2-(2-naftylsulfonamido)etyl]oksanilsyre, (S) -N-[ [ (RS) -l-amidino-3-piperidinyl]metyl]heksahydro-/3-2-naftylsulfonamido-T-okso-1(2H)-azocinbutyramid, (2RS,4R) -l-[NA-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-4-metyl-2-piperidinkarboksyl-syre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO912626A 1990-07-05 1991-07-04 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av guanidiner NO177704C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH225090 1990-07-05
CH131591 1991-05-02

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912626D0 NO912626D0 (no) 1991-07-04
NO912626L NO912626L (no) 1992-01-06
NO177704B true NO177704B (no) 1995-07-31
NO177704C NO177704C (no) 1995-11-08

Family

ID=25687300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912626A NO177704C (no) 1990-07-05 1991-07-04 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av guanidiner

Country Status (19)

Country Link
US (6) US5260307A (no)
EP (1) EP0468231B1 (no)
JP (1) JPH0730022B2 (no)
KR (1) KR100218600B1 (no)
AT (1) ATE111890T1 (no)
AU (1) AU650458B2 (no)
CA (1) CA2044636A1 (no)
DE (1) DE59103021D1 (no)
DK (1) DK0468231T3 (no)
ES (1) ES2061125T3 (no)
FI (1) FI102966B (no)
HU (1) HU217815B (no)
IE (1) IE66047B1 (no)
IL (3) IL98690A (no)
MC (1) MC2261A1 (no)
NO (1) NO177704C (no)
NZ (1) NZ238773A (no)
PT (1) PT98221B (no)
TW (1) TW201303B (no)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (no) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
GB9200420D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 James Black Foundation The Lim Amino acid derivatives
TW223629B (no) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
SG48063A1 (en) * 1992-03-06 1998-04-17 Hoffmann La Roche Sulfonamidocarboxamides
DE4242655A1 (de) * 1992-12-17 1994-06-23 Behringwerke Ag Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
CA2122397A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-04 Spencer D. Kimball Guanidinyl- or amidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
US5637599A (en) * 1994-06-17 1997-06-10 Corvas International, Inc. Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
ATE229800T1 (de) * 1995-09-29 2003-01-15 Dimensional Pharm Inc Guanidino proteiase inhibitoren
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
DK0861236T4 (da) * 1995-11-13 2006-12-18 Sanofi Aventis Deutschland Cykliske og heterocykliske N-substituerede alphaiminohydroxam- og carboxylsyrer
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
KR19990076817A (ko) * 1995-12-29 1999-10-15 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 아미디노 프로테아제 억제제
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
ATE359264T1 (de) 1996-01-23 2007-05-15 Shionogi & Co Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
SG116433A1 (en) * 1996-10-30 2005-11-28 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof.
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1082324A4 (en) * 1998-05-26 2002-01-02 Merck & Co Inc IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AS THROMBINE INHIBITORS
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE59903329D1 (en) 1998-07-16 2002-12-12 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
WO2000018762A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1124823A1 (en) 1998-10-30 2001-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6610692B1 (en) 1998-10-30 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EP1150996B1 (en) 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
JP2000302757A (ja) * 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1189618A4 (en) 1999-06-04 2002-06-19 Merck & Co Inc thrombin
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
ES2189572B1 (es) * 1999-12-31 2004-06-01 Jose Manuel Valero Salinas Maquina para aplicacion de refuerzo de fibra de vidrio en encofrados desechables para columnas.
CA2403558A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
MXPA03004848A (es) * 2000-12-06 2003-08-19 Aventis Pharma Gmbh Derivados de guanidina y amidina como inhibidores del factor xa.
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US7534897B2 (en) 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
EP2989080A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine
EP3740482A1 (en) 2018-01-17 2020-11-25 Migal Galilee Research Institute Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
EP3740466B1 (en) 2018-01-17 2024-03-06 Migal Galilee Research Institute Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
US20220175723A1 (en) * 2019-04-22 2022-06-09 The Penn State Research Foundation Methods and compositions relating to inhibition of aldehyde dehydrogenases for treatment of cancer
KR102271668B1 (ko) * 2021-01-22 2021-07-02 김기련 원자력 발전소 증기발생기 랜싱 프로세스장치

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5564561A (en) * 1978-11-10 1980-05-15 Banyu Pharmaceut Co Ltd Salicylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical containing the same
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS58194861A (ja) * 1982-05-10 1983-11-12 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ピペリジン誘導体およびその製造法
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
TW201303B (no) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
TW223629B (no) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
JPH0864561A (ja) * 1994-08-23 1996-03-08 Nippon Steel Corp 化学的機械的研磨法における終点検出方法及び化学的機械的研磨装置

Also Published As

Publication number Publication date
DK0468231T3 (da) 1995-01-23
NO177704C (no) 1995-11-08
MC2261A1 (fr) 1993-04-26
NO912626D0 (no) 1991-07-04
TW201303B (no) 1993-03-01
AU7949091A (en) 1992-01-09
KR920002562A (ko) 1992-02-28
AU650458B2 (en) 1994-06-23
IL112712A0 (en) 1995-05-26
IL98690A (en) 1996-05-14
IL112712A (en) 1996-09-12
KR100218600B1 (ko) 1999-09-01
EP0468231A2 (de) 1992-01-29
ATE111890T1 (de) 1994-10-15
PT98221A (pt) 1992-05-29
JPH04230363A (ja) 1992-08-19
ES2061125T3 (es) 1994-12-01
FI913282A0 (fi) 1991-07-05
CA2044636A1 (en) 1992-01-06
US5583133A (en) 1996-12-10
US5595999A (en) 1997-01-21
PT98221B (pt) 1999-01-29
IE912344A1 (en) 1992-01-15
EP0468231A3 (en) 1992-04-01
HU912206D0 (en) 1991-12-30
FI102966B1 (fi) 1999-03-31
DE59103021D1 (de) 1994-10-27
JPH0730022B2 (ja) 1995-04-05
US5393760A (en) 1995-02-28
HU217815B (hu) 2000-04-28
HUT58288A (en) 1992-02-28
US5532232A (en) 1996-07-02
FI913282A (fi) 1992-01-06
US5260307A (en) 1993-11-09
NO912626L (no) 1992-01-06
IE66047B1 (en) 1995-12-13
US5763436A (en) 1998-06-09
NZ238773A (en) 1994-02-25
IL98690A0 (en) 1992-07-15
FI102966B (fi) 1999-03-31
EP0468231B1 (de) 1994-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177704B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av guanidiner
RU2133739C1 (ru) Сульфонамидокарбоксамиды, их гидраты и физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе
JP2614984B2 (ja) カルボキサミド類
AP958A (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives.
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
JPH11116549A (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
HRP930501A2 (en) Guanidins
KR100274422B1 (ko) 설폰아미도카복스아미드
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JANUARY 2002