JPH0730022B2 - グアニジン - Google Patents

グアニジン

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JPH0730022B2
JPH0730022B2 JP3185774A JP18577491A JPH0730022B2 JP H0730022 B2 JPH0730022 B2 JP H0730022B2 JP 3185774 A JP3185774 A JP 3185774A JP 18577491 A JP18577491 A JP 18577491A JP H0730022 B2 JPH0730022 B2 JP H0730022B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は次式
【０００２】
【化９】
【０００３】［式中Ｒはアリール、ヘテロアリール又は
複素環であり、ＴはＣＨ２又はＯであり、ＬはＮＨ又は
Ｏであり、−Ｎ（Ｘ）−Ｍ−は−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ°）−
ＣＨ２−又は場合によりフェニル環が置換されていても
よい１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−イソキノ
リレン基であり、Ｒ°はＲと同義であり、或いはＸは
Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−ア
ルキル，−ＣＨ２ＣＯ−（テトラ−ヘプタメチレンイミ
ノ）又は場合によりＮ−モノ−もしくはＮ−ジ−Ｃ
１−４−アルキル化されていてもよい−ＣＨ２ＣＯＮＨ
２であり、ＭはＲ’−（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝，Ｒ’−
ＣＯＣＨ２ＣＨ＝，Ｒ”−ＣＯＣＨ２ＣＨ＝，Ｒ’−
（ＣＯ）１−２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝，ベンジル−ＯＣＯＮ
ＨＣＨ２ＣＨ＝，−ＣＨ２［Ｒ’−（ＣＯ）１−２Ｎ
Ｈ］ＣＨ−，−ＣＨ２（ベンジル−ＯＣＯＮＨ）ＣＨ−
又は−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ２−基であり、Ｒ’はアリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であ
り、Ｒ”は場合によりオキソ、−ＣＯＯ−Ｃ１−４−ア
ルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ，−（ＣＨ２）０−１
ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル及び場合によりモノ−もしく
はジ−Ｃ１−アルキル化されていてもよいカルバモイル
から成る群より選ばれる最高２個の置換基を有していて
もよいテトラ−ないしヘプタメチレンイミノであり、Ｑ
は場合によりＯ又はＳ−原子が介在していてもよく且つ
場合によりＣ１−４−アルキル、ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−
Ｃ１−４−アルキル，−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２Ｏ−ベ
ンジルから成る群より選ばれる最高２個の置換基により
置換されていてもよいベンジルアミノ又はテトラ−ない
しヘプタメチレンイミノ基である］で示される新規グア
ニジンならびにその水和物又は溶媒和物及び生理学的に
利用できる塩に関する。
【０００４】さらに本発明は上記化合物の製造法、その
ような化合物を含む薬剤配合物、ならびに薬剤配合物の
製造におけるこれらの化合物の利用に関する。
【０００５】式Ｉのグアニジンの生理学的に利用できる
塩の例は、生理学的に許容できる無機酸、例えば塩酸、
硫酸、亜硫酸、又はリン酸との塩；又は有機酸、例えば
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、三
フッ化酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸、コハク酸、又はサリチル酸との塩である。遊離のカ
ルボキシ基を有する式Ｉのグアニジンは生理学的に許容
できる塩基とも塩を形成することができる。そのような
塩の例はアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウ
ム、及びアルキルアンモニウム塩、例えばＮａ，Ｋ，Ｃ
ａ，又はテトラメチルアンモニウム塩である。式Ｉのグ
アニジンは対イオンの形態で存在することもできる。
【０００６】式Ｉのグアニジンは溶媒和、特に水和して
いることもできる。水和は製造過程で行われるか、又は
最初無水である式Ｉの化合物の吸湿性のために徐々に起
こることもある。
【０００７】式Ｉのグアニジンは少なくとも２個の不斉
Ｃ原子を含み、従ってジアステレオマ−の混合物、ある
いは光学的に純粋な化合物として存在することができ
る。
【０００８】本発明の範囲内で、Ｃ１−４−アルキルは
直鎖状（Ｃ１−４−ｎ−アルキル）又は分枝鎖状基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、及びｔ−ブチルを示す。
【０００９】アリールは場合によりハロゲン、ＮＯ２、
ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、フェニル、フェニルスルホニル、ＯＣＨ３、ベンジ
ルオキシ、ホルムアミド、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−４
−ｎ−アルキル又は場合によりモノ−もしくはジ−Ｃ
１−４アルキル化されていてもよいアミノなどの１〜４
個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル及び
アンスリルの基を示す。
【００１０】さらに可能なフェニル基上の置換基は、−
ＮＨＳＯ２−Ａｒ又は−ＮＨＣＯ−Ａｒ（ここでＡｒは
ハロゲン、ＮＯ ２ 、ＣＦ３、ＣＯＯＨ及びＣ１−４アル
キル、例えばＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ
（Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はベンジル）、アセトアミ
ド、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ
ＣＯＯ（Ｈ又はＣ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＯＯ
（Ｈ又はＣ１−４アルキル）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯ−エ
チル、−ＮＨＣＯＣＯＣ６Ｈ５及びテトラ−ないしヘプ
タメチレンイミノカルボニルなどの３個までの置換基を
有するフェニルである）である。
【００１１】シクロヘキシル及びデカリルはシクロアル
キル基の例である。ヘテロアリール基は１又は２個の環
から成り、３〜９個のＣ原子、及び１又は２個のヘテロ
原子を含む。その例はイミダゾリル、チエニル、ベンゾ
チエニル、キノリル及びインドリルである。これらは例
えばＣＨ３、ハロゲン、−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は１−メチ
ル−５−トリフルオロメチルピラゾリルにより置換され
ていることができる。
【００１２】複素環は１又は２個の環を含み、４〜７個
のＣ原子及び１又は２個のヘテロ原子を含む基、例えば
場合によりメチル、ハロゲン、オキソ、ＣＯＯＨ又はＣ
ＯＯＣＨ３などの１又は２個の置換基を有していてもよ
いテトラヒドロキノリル、アゼピニル、ピペリジニル、
ピロリジニル、ベンゾジアゼピニル、ベンズオキサゾリ
ル及びベンゾピロリジニルなどを示す。
【００１３】ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ及びヘ
プタヒドロアゾシノはテトラ−ないしヘプタメチレンイ
ミノ基の例である。アセトキシ、アセトキシメチル、カ
ルボメトキシ、カロメトキシ、カルベトキシ、ジエチル
カルバモイル、ブチリルオキシメチル及びイソブチリル
オキシメチルはそのような基Ｒ”上の置換基の例であ
る。
【００１４】カルボキシヘキサヒドロオキシアゼピノ及
びヘキサヒドロチアゼピノはＯ又はＳ原子が介在し且つ
場合により置換されていてもよいテトラ−ないしヘプタ
メチレンイミノ基の例である。
【００１５】Ｃｌ，ＮＯ２，ＮＨ２及びＯＨは、例えば
１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−イソキノリレ
ン基−Ｎ（Ｘ）−Ｍにおけるフェニル環上の置換基とし
て考えられる。
【００１６】式Ｉの化合物の例は次式
【００１７】
【化１０】
【００１８】［式中−Ｎ（Ｘ’）−Ｍ’−は場合により
フェニル環が置換されていてもよい１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，３−イソキノリレン基であり、或いは
Ｘ’はＨ，−ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ
１−４−アルキル，−ＣＨ２ＣＯ−（テトラ−ないしヘ
プタメチレンイミノ）又は場合によりＮ−モノ−もしく
はＮ−ジ−Ｃ１−４−アルキル化されていてもよい−Ｃ
Ｈ２ＣＯＮＨ２であり、Ｍ’はＲ’−（ＣＨ２）１−２
ＣＨ＝，Ｒ’−ＣＯＣＨ２ＣＨ＝又は−ＣＨ（ＣＯ−
Ｑ’）ＣＨ２−基であり、Ｑ’はベンジルアミノ、モル
ホリノ又はテトラ−ないしヘプタメチレンイミノであ
り、Ｒ，Ｒ’，Ｌ及びＴは上記と同義である］で示され
る化合物、ならびにその水和物又は溶媒和物及び生理学
的に利用できる塩である。
【００１９】化合物ＩＡの中で好ましい化合物はＸ’が
Ｈであり、Ｒ，Ｍ’，Ｌ及びＴが上記と同義である化合
物である。
【００２０】化合物Ｉの中で好ましいのは次式
【００２１】
【化１１】
【００２２】［式中Ｍ”はＲ”−ＣＯＣＨ２ＣＨ＝，
Ｒ’−（ＣＯ）１−２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝，ベンジル−Ｏ
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝，−ＣＨ２［Ｒ’−（ＣＯ）
１−２ＮＨ］ＣＨ−，−ＣＨ２（ベンジル−ＯＣＯＮ
Ｈ）ＣＨ−又は−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ”）ＣＨ２−基であ
り、Ｑ”は場合によりＯ又はＳ−原子が介在していても
よく且つ場合によりＣ１−４−アルキル、ＣＯＯＨ，−
ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル，−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ
２Ｏ−ベンジルから成る群より選ばれる最高２個の置換
基により置換されていてもよいテトラ−ないしヘプタメ
チレンイミノ基であり、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”，Ｌ及びＴは上
記と同義である］で示される化合物である。
【００２３】ナフチル、ヒドロキシナフチル、４−ビフ
ェニル、２−アンスリル、ヨ−ドフェニル、ニトロフェ
ニル、ベンジルオキシフェニル、ジメトキシフェニル、
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２，
４，６−トリイソプロピルフェニル、カルボキシフェニ
ル、メトキシカルボニルフェニル、ベンジルオキシナフ
チル、フェニルスルホニルフェニル、ヘキサヒドロアゼ
ピノイルフェニル、及びｔ−ブチルフェニルはアリ−ル
基Ｒの例である。
【００２４】３−メチル−８−キノリル、５−（１−メ
チル−５−トリフルオロメチルピラゾール−３−イル）
−２−チエニル及びベンゾチエニルはヘテロアリール基
Ｒの例である。
【００２５】３−メチル−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−８−キノリルは複素環基Ｒの例である。
【００２６】Ｎ−ジメチルアミノナフチルスルホニル−
アミノ−メチレンは−Ｎ（Ｘ）−Ｍ−の意味するスルホ
ンアミド基−Ｎ（ＳＯ2−Ｒo）−ＣＨ2−の例である。
【００２７】式Ｉのさらに好ましい化合物はＸがＨ，又
は−ＣＨ2ＣＯＯＨである化合物である。
【００２８】ＭがＲ’−（ＣＨ2）1-2ＣＨ＝である場
合、その基の例は３−インドリルエチリデン、２，３−
ジオキソ−１−インドリニルエチリデン、フェネチリデ
ン、１，４−ジオキソ−５Ｈ−２，５−ベンゾジアゼピ
ン−５−イルエチリデン、（フルオロ、クロロ、ヨ−
ド、シアノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4−アルコキシ
カルボニル又はヒドロキシ）−フェネチリデン、シクロ
ヘキシルプロピリデン、デカリルエチリデン、イミダゾ
リルエチリデン、チエニルエチリデン、（メチル、ブロ
モ、フルオロ、又はカルボキシメチル）−３−インドリ
ルエチリデン、ナフチルエチリデン、（エトキシカルボ
ニルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルカル
ボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルエチルカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンゾイルカ
ルボニルアミノ、カルボキシベンゾイルアミノ、メトキ
シエトキシアセトアミド、アセトアミド、カルボキシカ
ルボニルアミノ、カルボキシプロピオニルアミノ、トリ
ルスルホンアミド、ヨ−ドフェニルスルホンアミド、カ
ルボキシフェニルスルホンアミド、又はエトキシカルボ
ニルメチルアミノ）フェネチリデン、オキソベンズオキ
サゾリンエチリデン、及び５−ブロモあるいは５−メチ
ル−２，３−ジオキソ−１−インドリニルエチリデンで
ある。
【００２９】Ｍが（Ｒ’又はＲ”）ＣＯＣＨ2ＣＨ＝を
示す場合、その基の例はヘキサヒドロアゼピノイルエチ
リデン、（メトキシカルボニル又はカルボキシ）−ピロ
リジノイルエチリデン、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリノイルエチリデン、（ニトロ、アミノ、ヨ
−ド、又はホルムアミド）ベンゾイルエチリデン、モル
ホリノエチリデン、ヘプタヒドロアゾシノイルエチリデ
ン、（エトキシカルボニル、アセトキシメチル、ジメチ
ルカルバモイル、イソブチリルオキシメチル、又はブチ
リルオキシメチル）−ピペリジノイルエチリデン、３−
メトキシカルボニル−４−オキソピペリジノイルエチリ
デン、又は４−アセトキシ−３−エトキシカルボニルピ
ペリジノイルエチリデンである。
【００３０】ＭがＲ’−（ＣＯ）１−２ＮＨＣＨ２ＣＨ
＝を示す場合、その例はベンゾイルカルボキシアミドエ
チリデン、チエニルカルボキシアミドエチリデン、ベン
ゾイルアミドエチリデン又はベンジルオキシカルボキシ
アミドエチリデンである。
【００３１】Ｍが−ＣＨ２［Ｒ’−（ＣＯ）１−２Ｎ
Ｈ］ＣＨ−を示す場合、その基の例は２−（カルボキシ
ベイゾイルアミド）エチレン、２−（ベンジルオキシベ
ンゾイルアミド）エチレン、２−（２−ピペリジンカル
ボキシアミド）エチレン、２−（ヒドロキシベンゾイル
アミド）エチレン及び２−（アミノベンゾイルアミド）
エチレンである。
【００３２】Ｍが−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ2−を示す場
合、その基の例は１−（ベンジルアミノカルボニル）エ
チレン、１−（ヘキサヒドロアゼピノイル）エチレン、
１−（モルホリノイル）エチレン、１−（ヘプタヒドロ
アゾシノイル）エチレン、１−［２−（ベンジルオキシ
メチルモルホリノイル）］エチレン、１−［２−（ヒド
ロキシメチルモルホリノイル）］エチレン、１−（２−
エトキシカルボニル−４−メチルピペリジノイル）エチ
レン、１−（２−カルボキシ−４−メチルピペリジノイ
ル）エチレン、及び１−（３−カルボキシヘキサヒドロ
−１，４−オキソアゼピノイル）エチレンである。
【００３３】上記式において、Ｒはアリ−ル、特にナフ
チル、又はニトロあるいはヨ−ドフェニルであり、Ｌは
ＮＨであり、ピペリジン又はモルホリン環の不斉Ｃ原子
は（Ｓ）−立体配置を有することが好ましい。
【００３４】式Ｉのさらに好ましい化合物は次式
【００３５】
【化１２】
【００３６】［式中、Ａはアリ−ル、アロイル、又は複
素環、特にフェニル、ニトロフェニル、インドリル、
２，３−ジオキソ−１−インドリニル、又はアミノベン
ゾイルである］で表される化合物である。
【００３７】以下は好ましい化合物の例である： （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−
２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−
ｏ−ニトロヒドロケイ皮酸アミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］−α−（ｏ−ニトロベンゼンスルホンアミ
ド）インドール−３−プロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
ルメチル］−α−（ｐ−ヨードベンゼンスルホンアミ
ド）インドール−３−プロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
ルメチル］−α−（ｐ−ヨードベンゼンスルホンアミ
ド）−ｐ−ニトロヒドロケイ皮酸アミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］−３−（ｏ−アミノベンゾイル）−（２−
ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミド、 Ｎ−［（Ｒ）−α−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチルカルバモイル］フェネチル］−Ｎ−
（２−ナフチルスルホニル）グリシン、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
ルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２
−ナフチルスルホニル）−３−イソキノリンカルボキシ
アミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］ヘキサヒドロ−β−（２−ナフチルスルホ
ンアミド）−γ−オキソ−１Ｈ−１−アゼピンブチルア
ミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
ルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−
２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンアミド、 ４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−
ナフチルスルホンアミド）エチル］オキサニル酸、 （Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニル］メチル］ヘキサヒドロ−β−２−ナフチルスル
ホンアミド−γ−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシンブチル
アミド、 （２ＲＳ，４Ｒ）−１−［Ｎ４−［［（Ｓ）−１−アミ
ジノ−３−ピペリジニル］メチル］−Ｎ２−（２−ナフ
チルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル］−４−メチル
ー２−ピペリジンカルボン酸 ４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−
ナフチルスルホンアミド）エチル］スクシンアニリド
酸。
【００３８】上記化合物は、 ａ）次式
【００３９】
【化１３】 Ｒ−ＳＯ2Ｎ（Ｘ）−Ｍ−ＣＯＯＨ ＩＩ で表され、基Ｘ，Ｒ又はＭに存在するカルボキシ基を中
間的に保護した酸を、次式
【００４０】
【化１４】
【００４１】のアミン、又はアルコ−ル、あるいはその
塩と反応させる、又は ｂ）次式
【００４２】
【化１５】
【００４３】の化合物をアミジノ化剤と反応させる、あ
るいは ｃ）次式
【００４４】
【化１６】
【００４５】のアミンを式 Ｒ’−ＣＯＯＨの酸、又は
その官能基誘導体と反応させ、 ｄ）必要なら式Ｉの化合物中の基Ｍに存在する反応性基
を官能基で修飾し、 ｅ）必要なら式Ｉの化合物を生理学的に許容できる塩に
変換する、又は式Ｉの化合物の塩を遊離の酸又は塩基に
変換することにより製造することができる。
【００４６】便宜的に、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）などの溶媒中、４−エチルモルホリン、又はエチル
ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、室温にて酸
ＩＩを式ＩＩＩの化合物の塩、例えば三フッ化酢酸塩、
亜硫酸水素塩、硝酸塩、塩酸塩、又はヨウ素酸塩、及び
ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト
と反応させる。基Ｘ，Ｒ又はＭに存在するカルボキシ保
護基、例えばｔ−ブチルエステルはそれにより脱保護さ
れる。
【００４７】変法ｂ）において便宜的に化合物ＩＶは、
ＤＭＦなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存
在下、最高５０℃の温度にてホルムアミジンスルホン
酸、又は３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミ
ジニウム硝酸塩と反応させることができる。
【００４８】変法ｃ）により、アミンＶはＤＭＦなどの
溶媒中、４−エチルモルホリンなどの塩基の存在下、例
えば最高５０又は８０℃の高温で酸Ｒ’−ＣＯＯＨ又は
官能基誘導体、例えば酸無水物と反応させることができ
る。
【００４９】以下を変法ｄ）における官能基修飾として
挙げることができる： １．基Ｍ中に存在するニトロアリ−ル基の、エタノ−ル
などの溶媒中でＰｄ／Ｃを用いたアミノアリ−ル基への
還元； ２．エトキシカルボニルなどのエステル基の、例えばエ
タノ−ル又はメタノ−ル中における、水酸化ナトリウム
水溶液などの塩基を用いたけん化； ３．ベンジルオキシカルボニルなどのエステル基の、例
えばエタノ−ル中におけるＰｄ／Ｃを用いたけん化； ４．例えばエタノ−ル中、塩酸又は酢酸などの酸の存在
下における、Ｐｄ／Ｃを用いたベンジルエ−テルの分
裂。
【００５０】Ｎ−スルホン化アミノ酸ＩＩは、スルホニ
ルクロリドＲ−ＳＯ2Ｃｌなどの対応する活性スルホン
酸誘導体を、アルカリ金属ヒドロキシドなどの塩基の存
在下、エ−テル、例えばジエチルエ−テル、又はジオキ
サン、及び水などの溶媒中で対応する遊離アミノ酸ＨＮ
（Ｘ）−Ｍ−ＣＯＯＨと反応させることにより製造する
ことができる。
【００５１】変法において、酸ＩＩは対応するアルコ−
ル
【００５２】
【化１７】 Ｒ−ＳＯ2−Ｎ（Ｘ）−Ｍ−ＣＨ2ＯＨ ＶＩ を、例えばアセトンなどの溶媒中でＪｏｎｅｓ試薬など
の酸化剤を用いて酸化することにより製造することがで
きる。同時にアルコ−ルＶＩの基Ｍ中に存在する複素環
ラジカルＲ’、例えば２−オキソ−１−インドリニルも
酸化され、２，３−ジオキソ−１−インドリニルとな
る。
【００５３】アルコ−ルＶＩは対応するα−アミノアル
コ−ルＨＮ（Ｘ）−Ｍ−ＣＨ2ＯＨを、水酸化ナトリウ
ム及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ジオキサン中
でスルホニルクロリドＲ−ＳＯ2Ｃｌと反応させること
により製造することができる。
【００５４】Ｍが例えば基−ＣＨ（ＣＨ2−Ｒ’）−で
あるアミノアルコ−ルＨＮ（Ｘ）−Ｍ−ＣＨ2ＯＨは、
Ｎ原子が保護され４−位が−ＣＨ2−Ｒ’で置換された
対応するオキサゾリジン、例えば（Ｒ）−２，２−ジメ
チル−４−（ＣＨ2−Ｒ’）−３−オキサゾリジンカル
ボン酸ｔ−ブチルを、メタノ−ル中で塩酸を用いて***
させることにより製造することができる。
【００５５】上記オキサゾリジンは本質的に周知の方法
により、例えば２−オキソ−１−インドリニルのように
Ｒ’がＮ原子を経て結合する複素環ラジカルの場合、対
応する環状アミンＨ−Ｒ’をＤＭＦ中、水素化ナトリウ
ムの懸濁液の存在下で（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−
（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−３−オキサゾ
リジンカルボン酸ｔ−ブチルと反応させることにより製
造することができる。Ｒがヒドロキシアリ−ルラジカル
であるアミノ酸ＩＩの製造の場合、ＯＨ基が保護型、例
えばアセトキシ基として存在する対応するスルホニルク
ロリドＲ−ＳＯ2Ｃｌを最初にアセトン中、水酸化ナト
リウム水溶液の存在下でアミノ酸ＨＮ（Ｘ）−Ｍ−ＣＯ
ＯＨと反応させ、その後保護基、例えばアセチルを水及
びメタノ−ル中で水酸化ナトリウムの溶液を用いて***
させることができる。
【００５６】式中Ｘが−ＣＨ2ＣＯＯＨであるグアニジ
ンの製造の場合、最初にスルホニルクロリドＲ−ＳＯ2
Ｃｌを、メチレンクロリドなどの溶媒中、トリエチルア
ミンなどの塩基の存在下でエステルＨ2Ｎ−Ｍ−ＣＯＯ
−ベンジルの塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩と反
応させる。得られるスルホンアミドＲ−ＳＯ2ＮＨ−Ｍ
−ＣＯＯＣ−ベンジルをその後ＴＨＦなどの溶媒中、ブ
チルリチウムの存在下、約−８０℃にてｔ−ブチルブロ
モ酢酸塩と反応させる。その後、得られるジエステル Ｒ−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯ−ｔ−ブチル）−Ｍ−ＣＯＯ−ベンジル から、例えばエタノ−ル中におけるＰｄ／Ｃを用いた接
触水素化などによりベンジル基を選択的に***させる。
【００５７】上記の通り、得られる酸と式ＩＩＩの化合
物の反応において、ｔ−ブチルエステルとして保護され
ている側鎖のカルボキシ基は脱保護される。
【００５８】酸出発材料Ｒ−ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＯ−
Ｑ）−ＣＨ2ＣＯＯＨは、 ａ）アスパラギン酸誘導体、例えば ｔ−ブトキシ−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ2ＣＯＯ−ベンジル を、ＤＭＦなどの溶媒中、ベンゾトリアゾ−ル−１−イ
ルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘ
キサフルオロホスフェ−トの存在下で基Ｑ’に対応する
アミンＨ−Ｑと反応させ、 ｂ）得られるアミド ｔ−ブトキシ−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ2ＣＯＯ−ベンジル を、酢酸エチルなどの溶媒中で塩酸などの酸と反応さ
せ、その後ジオキサン中で水酸化ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、及びスルホニルクロリドＲ−ＳＯ2Ｃｌと反
応させ、 ｃ）得られるスルホンアミド Ｒ−ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ2ＣＯＯ−ベンジル のベンジル基を、メタノ−ルなどの溶媒中、水酸化ナト
リウム溶液を用いて***させることにより製造すること
ができる。
【００５９】化合物ＩＩＩ，ＩＶ及びＶは新規化合物で
あり、そのまま本発明の目的である。式ＩＩＩのピペリ
ジン誘導体は下記の実施例１，２及び３に記載の通り
に、Ｌ＝ＮＨの場合３−ピコリルアミンから、Ｌ＝Ｏの
場合３−ヒドロキシメチルピペリジンから製造すること
ができる。式ＩＩＩのアミノメチルモルホリン誘導体は
２−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３３，１９９０，１４０６−１４１３）
をジオキサン中でジ−ｔ−ブチルジカ−ボネ−トと反応
させ、得られるＢｏｃ−保護アミンをエタノ−ル中、Ｐ
ｄ／Ｃの存在下で水素化して２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル）モルホリンとし、後者をアミジノ化
することにより得られる。式ＩＩＩのヒドロキシメチル
モルホリン誘導体は２−ヒドロキシメチルモルホリンを
アミジノ化することにより製造することができる。
【００６０】式ＩＶの化合物は対応する酸ＩＩを次式
【００６１】
【化１８】
【００６２】［式中、Ｗは上記ＩＩとＩＩＩの反応に関
して述べたＢｏｃ又はＺなどの保護基である］の化合物
と反応させ、その後例えばメチレンクロリド中で三フッ
化酢酸を用いて、アセトニトリル中でｐ−トルエンスル
ホン酸を用いて、又は酢酸エチル中で塩化水素の溶液を
用いて保護基を***させることにより製造する。
【００６３】式ＩＩＩ’のアルコ−ルは実施例３ａ）に
記載の通り、３−ヒドロキシメチルピペリジンのＮ原子
に保護基を導入することにより、又は実施例１９ａ）か
らｃ）に記載の通りベンジルオキシメチルオキシランか
ら出発して２−ベンジルオキシメチルモルホリン、及び
例えばＢｏｃ−保護２−ベンジルオキシメチルモルホリ
ンを経て製造することができる。得られたアルコ−ルは
実施例６ａ）からｄ）及び１９ｄ）及びｅ）に記載の通
り対応するアミンＩＩＩ’に変換することができる。
【００６４】アミンＶは、例えばＭが次の基 −ＣＨ2（ベンジル−ＯＣＯＮＨ）ＣＨ− である対応する化合物Ｉのベンジルオキシカルボニル基
を、例えばエタノ−ル中、塩酸の存在下でＰｄ／Ｃを用
いて取り去ることにより製造することができる。式Ｉの
グアニジン、その溶媒和物及びその塩は、トロンビンに
より起こる血小板の凝集を阻害するのみでなく、トロン
ビンによる血漿中のフィブリノ−ゲンの凝固も阻害す
る。該化合物は血小板による血液凝固のみでなく、血漿
による血液凝固にも影響する。従ってこれらは特に硝子
質トロンビ及び血小板の豊富なトロンビの形成を抑制
し、血栓症、脳溢血、心臓梗塞、炎症及び動脈硬化症な
どの病気の制御あるいは予防に使用することができる。
さらにこれらの化合物は腫瘍細胞に効果があり、転移の
形成を抑制する。従ってこれらは抗腫瘍剤として使用す
ることもできる。
【００６５】上記化合物によるトロンビンと他のセリン
プロテア−ゼの分化抑制は、可能な限り特異性の高い化
合物を得、同時に可能な副作用を避けるために望ましい
ことである。最も非特異的なセリンプロテア−ゼである
トリプシンは最も多種類の阻害剤により容易に阻害され
るので、試験した他のセリンプロテア−ゼと並んでトロ
ンビンの阻害に対するトリプシンの阻害の比率を化合物
の特異性の一般的尺度として使用した（下表のｑ）。異
なる基質を使用してもトロンビン及びトリプシンの阻害
を直接比較することができるように、基質及び酵素濃度
から独立した阻害定数Ｋｉを阻害の尺度として決定し
た。
【００６６】上記プロテア−ゼの触媒活性の阻害の決定
に特異的発色性ペプチド基質を使用することができる。
上記グアニジンによるトロンビン、及びトリプシンのア
ミドリシス活性の阻害は下文に記載の通りに決定した。
【００６７】測定は室温にてマイクロタイタ−プレ−ト
上で行った。そのため、プレ−トの各ウェル中で１５０
μｌの緩衝液（５０ｍＭのトリス，１００ｍＭのＮａＣ
ｌ、０．１％のポリエチレングリコ−ル；ｐＨ７．８）
を、ＤＭＳＯに溶解した５０μｌの阻害剤と混合し、緩
衝液で希釈し、２５μｌのヒトのトロンビン（最終濃度
が０．５ｎＭ）を加えた。１０分間インキュベ−トした
後、発色性基質Ｓ−２２３８（Ｋａｂｉｖｉｔｒｕｍか
らのＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−パラニトロアニ
リン；最終濃度が１０又は５０μｍ）を加えて反応を開
始し、基質の加水分解を速度論的マイクロタイタ−プレ
−トリ−ダ−上で５分間、分光光度測定により追跡し
た。阻害曲線をグラフに表した後、Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．５５，１９５５，１７０−１７１に記載の方法によ
りＫｉ値を決定した。基質Ｓ−２２５１（Ｈ−Ｄ−Ｖａ
ｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−パラニトロアニリン）を最終濃度
２００及び７５０μｍで使用する以外は類似の方法でト
リプシンの阻害を行った。
【００６８】結果は下表から明らかであろう：
【００６９】
【表１】 実施例の生成物 ８ ９ １３ａ ──────────────────────────────────── Ｋｉ（ｎＭ）トロンビン ８．５５ １３５ ２０．８ Ｋｉ（ｎＭ）トリプシン ２００７５ １６８７００ ２９２００ ｑ ２３５０ １２５０ １４００ 実施例の生成物 １４ｉ １７ｂ １７ｃ ──────────────────────────────────── Ｋｉ（ｎＭ）トロンビン ２５ ２０．７ ５８ Ｋｉ（ｎＭ）トリプシン ３８０００ ６３００ １００００ ｑ １５２０ ３０４ １７２ 実施例の生成物 １７ｆ １７ｊ １８ｆ ──────────────────────────────────── Ｋｉ（ｎＭ）トロンビン ４１．３ ２６．１ １６ Ｋｉ（ｎＭ）トリプシン １８３００ １４８００ １８８５０ ｑ ４５５ ５６５ １１８０ 式Ｉのグアニジンの毒性は低い。従って実施例８，１３
ａ，１４ｉ及び１８ｆの生成物の静脈投与によるマウス
におけるＬＤ５０は３０−５０ｍｇ／ｋｇである。
【００７０】先に述べた通り、式Ｉのグアニジン、その
溶媒和物又は塩を含む薬剤も同様に本発明の目的であ
り、１種類かそれ以上の該化合物、及び必要な場合１種
類以上の他の治療上有用な物質をガレン式投薬形態とす
る、それらの薬剤の製造法も本発明の目的である。薬剤
は腸から、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟
質ゼラチンカプセル、溶液、乳液、又は懸濁液の形態で
経口的に、あるいは直腸から、例えば座薬の形態で又は
スプレ−として投与することができる。しかし非経口的
に、例えば注射可能な溶液の形態で投与することもでき
る。
【００７１】錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチ
ンカプセルの製造の場合、活性物質は製薬上不活性な無
機又は有機賦形剤と混合することができる。ラクト−
ス、とうもろこしでんぷん、又はそれらの誘導体、タル
ク、ステアリン酸、又はその塩を、例えば錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのための賦形剤
として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルの
ための適した賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂
肪、半固体及び液体ポリオ−ルであるが；活性物質の性
質に依存して通常軟質ゼラチンカプセルの場合は賦形剤
を必要としない。溶液及びシロップの製造ために適した
賦形剤は、例えば水、ポリオ−ル、サッカロ−ス、転化
糖、及びグルコ−スであり、注射溶液のための適した賦
形剤は例えば水、アルコ−ル、ポリオ−ル、グリセロ−
ル、及び植物油であり、座薬のための適した賦形剤は天
然あるいは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポ
リオ−ルである。薬剤配合物は、防腐剤、溶解剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、調味料、浸透圧
を変えるための塩、緩衝液、被覆剤、又は酸化防止剤を
含むこともできる。
【００７２】上記の病気の制御又は予防のために、活性
物質の投薬量は広い制限内で変えることができ、もちろ
んそれぞれの特殊な場合のそれぞれの要求に合わせるで
あろう。一般に経口的、又は非経口的投薬の場合、１日
当たり約０．１−２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５−
４ｍｇ／ｋｇの投薬量が大人に適しているが、必要であ
ると示された場合この上限を越えることもできる。
【００７３】
【実施例】実施例１ ａ）２００ｍｌのジオキサン中の６６．６ｇのジ−ｔ−
ブチル ジカ−ボネ−トの溶液を、３００ｍｌのジオキ
サン中の３０ｇの３−ピコリルアミンの溶液に、温度が
２５℃を越えないようにして加える。反応混合物を室温
にて３時間撹拌し、蒸発させる。酢酸エチルを用いてシ
リカゲル上で濾過した後５５．５ｇの３−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−ピコリルアミンを得る。
【００７４】ｂ）４５．５ｇの３−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−ピコリルアミンを２２０ｍｌのメタノ−ルに
溶解し、１００バ−ルの水素下、６０℃にて４．６ｇの
アルミニウム担持ルテニウム（５％）を用いて接触水素
化する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた後、４６ｇの
ｒａｃ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
ピペリジンを得る。
【００７５】ｃ）３８．８ｇのｂ）からの生成物を９０
０ｍｌのＤＭＦに溶解し、７４．５ｍｌのトリエチルア
ミンで処理する。２６．５ｇのホルムアミジンスルホン
酸を加えた後、反応混合物を１５時間撹拌し、その後濾
過する。母液を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、酢
酸エチルで抽出する。水相を蒸発させ、生成物をエタノ
−ル、トルエン及びジクロロエタンとの共沸により蒸発
させる。残留物をエ−テル中に懸濁させ濾過する。４
４．０ｇのｒａｃ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル−１−アミジノピペリジン ヘミサルファイト、
ＭＳ：２５７（Ｍ+＋１），２０１，１５７，１２６，
９６，を得る。
【００７６】ｄ）２７．８ｇのｃ）からの生成物を７０
ｍｌのメチレンクロリド中に溶解し、０℃にて７０ｍｌ
の三フッ化酢酸で処理し、１時間撹拌する。反応混合物
を蒸発させ、残留物をトルエン及びエタノ−ルとの共沸
により蒸発させる。２７．６ｇのｒａｃ−３−アミノメ
チル−１−アミジノピペリジン サルファイト、ＭＳ：
１５６（Ｍ+），１２６（Ｍ+−ＣＨ2ＮＨ2），６９，４
５，を得る。
【００７７】実施例２ １００ｍｌのＤＭＦ中の５．３ｇのｒａｃ−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンの溶液を１９ｍｌのトリエチルア
ミンで処理する。６．８ｇのホルムアミジンスルホン酸
を加えた後、反応混合物を１５時間撹拌する。懸濁液を
濾過し、沈澱をエ−テルで洗浄し、乾燥する。１０．３
ｇのｒａｃ−３−ヒドロキシメチル−１−アミジノピペ
リジン ヘミサルファイト、ＭＳ：１５８（Ｍ＋１），
１４３，１１６，１０２；融点１００℃，を得る。
【００７８】実施例３ ａ）５００ｍｌのジオキサン中の２１１．２ｇのジ−ｔ
−ブチルジカ−ボネ−トの溶液を１５００ｍｌのジオキ
サン中のｒａｃ−３−ヒドロキシメチルピペリジンの溶
液に、温度が２５℃を越えないようにして加える。反応
混合物を室温にて１５時間撹拌し、蒸発させる。残留物
を８００ｍｌのヘキサン中に懸濁させ、濾過する。１２
０．７ｇのｒａｃ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
３−ヒドロキシメチルピペリジン、融点７８℃，を得
る。
【００７９】ｂ）４０００ｍｌのメチレンクロリド中の
１００ｇのａ）の生成物の溶液を５６．２ｍｌのピリジ
ンで処理し、０℃に冷却する。そこに温度が１０℃を越
えないようにして５８．３ｍｌのブチリルクロリドを滴
下する。その後反応混合物を室温で１５時間撹拌する。
懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル
中に取り上げる。有機相をＣｕＳＯ4の１０％水溶液で
洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルを通
して濾過し、ヘキサン／酢酸エチル（８：２）を用いて
溶離する。１１９．７ｇのｔ−ブチル ｒａｃ−３−
（ブチロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレ−
トを得る。
【００８０】ｃ）１１６．６ｇのｂ）からの生成物を２
ｌの０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液、及び８０ｍｌのリン
酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ７．０中に懸濁させる。１．
０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．０に調節
し、１０ｍｌの０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液中でシュ−
ドモナス蛍光から製造したリポプロテインリパ−ゼ（リ
パ−ゼ ｐ−３０，Ａｍａｎｏ）１．００ｇを加えるこ
とにより反応を開始する。撹拌しながら２．０Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを７．０に保
つ。１４時間後、５００ｍｌのメチレンクロリドを加え
て反応を終結させ、反応混合物をメチレンクロリドで抽
出し、有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をヘキサン
／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィ−に
かけ、３６．６ｇのｔ−ブチル ［Ｓ］−３−ヒドロキ
シメチル−１−ピペリジンカルボキシレ−ト、融点８９
−９０℃，［α］25 365＝＋５３．５o（ｃ＝１．０，Ｅ
ｔＯＨ），を得る。
【００８１】ｄ）６５．７ｇのｃ）からのエステル留分
を１．１５ｌの０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液及び４５ｍ
ｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）に
懸濁させ、５ｍｌの０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液中の
０．５０ｇのリパ−ゼ Ｐ−３０で処理する。２．０Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら加え、ｐＨを７．
０に保つ。４０時間後、４００ｍｌのメチレンクロリド
を加えて反応を終結させ、反応混合物をメチレンクロリ
ドで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をヘ
キサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグ
ラフィ−にかけ、４９．５ｇのｔ−ブチル ［Ｒ］−３
−（ブチリルオキシメチル）−１−ピペリジンカルボキ
シレ−トを得る。これを２５０ｍｌのエタノ−ルに溶解
し、８８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理し、終
夜撹拌した後蒸発させる。残留物をメチレンクロリド中
に取り上げ、水で洗浄し、水相をメチレンクロリドで抽
出し有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をヘキサン／酢
酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ−に
かけ、３３．７ｇのｔ−ブチル ［Ｒ］−３−（ヒドロ
キシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレ−ト，
［α］25 365＝−６０．７o（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ），
を得る。
【００８２】ｅ）２０ｍｌのメチレンクロリド中の５．
０ｇのｄ）からの生成物の溶液を０℃に冷却し、１５ｍ
ｌの三フッ化酢酸で処理する。２時間後反応混合物を蒸
発させ、残留物を水中に取り上げ、重炭酸ナトリウムで
処理してｐＨ７．５とする。水相を蒸発させ、結晶塊を
１００ｍｌのメチレンクロリド／エタノ−ル（９：１）
に懸濁する。塩を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を
３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、９．７ｍｌのトリエチルア
ミンで処理する。３．５ｇのホルムアミジンスルホン酸
の添加後、反応混合物を１５時間撹拌する。沈澱を濾過
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリル化シリカゲルＲ
Ｐ−１８上で水を用いた逆相クロマトグラフィ−により
精製する。２．６ｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−
１−アミジノピペリジン ヘミサルフェ−ト、ＦＡＢ−
ＭＳ：１５８（Ｍ＋１），を得る。実施例４ （Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−アミジノピペリジ
ン ヘミサルフェ−ト、ＦＡＢ−ＭＳ：１５８（Ｍ＋
１），を実施例３ｅ）に類似の方法でｔ−ブチル［Ｓ］
−３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボキシレ
−トから製造する。
【００８３】実施例５ ３０ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇのＮ−（２−ナフチルス
ルホニル）−Ｄ−トリプトファンの溶液を１．５ｍｌの
エチルモルホリンで処理する。０．７ｇのｒａｃ−３−
アミノメチル−１−アミジノピペリジン サルファイト
（実施例１）、及び１．７ｇのベンゾトリアゾ−ル−１
−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェ−トを加えた後、反応混合物
を１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を５０ｍ
ｌの水中に取り上げ、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
粗物質をＲＰ−１８カラム上で水／アセトニトリル（０
−３０％）を用いて精製する。０．８ｇの（Ｒ）−Ｎ−
［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチル］
−α（２−ナフチルスルホンアミド）インド−ル−３−
プロピオンアミドビサルファイト、ＦＡＢ−ＭＳ：５３
３（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【００８４】実施例６ ａ）１００ｍｌのピリジン中の５ｇのｔ−ブチル
［Ｓ］−３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボ
キシレ−ト（実施例３ｃ）の溶液を、５．４ｇのｐ−ク
ロロスルホニルクロリドで処理する。反応混合物を１５
時間撹拌し、蒸発させ、２００ｍｌの酢酸エチル中に取
り上げ、水及び１０％ＣｕＳＯ4水溶液で洗浄する。有
機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲル上で濾
過しヘキサン／酢酸エチル（８／２）で溶離させる。
６．５ｇのｔ−ブチル （Ｓ）−３−（ｐ−クロロフェ
ニルスルホニルオキシメチル）−１−ピペリジンカルボ
キシレ−トを得る。
【００８５】ｂ）５０ｍｌのＤＭＦ中のａ）の生成物の
溶液を３．２５ｇのナトリウムアジドで処理する。反応
混合物を５０℃にて１５時間撹拌し、蒸発させる。残留
物を水及びエ−テル中に取り上げ、水で洗浄する。エ−
テル相を乾燥し、蒸発させる。４．０ｇのｔ−ブチル
（Ｓ）−３−アジドメチル−１−ピペリジンカルボキシ
レ−トを得る。
【００８６】ｃ）１００ｍｌのエタノ−ル中のｂ）の生
成物の溶液を１バ−ルの水素下、０．６ｇの酸化白金の
存在下で水素化する。反応混合物をシリカゲル上で濾過
し、メタノ−ルを用いて溶離する。３．４ｇのｔ−ブチ
ル （Ｓ）−３−アミノメチル−１−ピペリジンカルボ
キシレ−ト，［α］25 D＝＋２３．０o（ｃ＝０．４，Ｅ
ｔＯＨ），を得る。
【００８７】ｄ）同様の方法を用い、（Ｒ）−３−ヒド
ロキシメチル−１−ピペリジンカルボキシレ−トから、
（Ｒ）−３−アミノメチル−１−ピペリジンカルボキシ
レ−ト，［α］25 D＝−１７．７o（ｃ＝０．６，ＥｔＯ
Ｈ），を得る。
【００８８】ｅ）５０ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇのＮ−
（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトファンの溶
液を０．８ｍｌのエチルジイソプロピルアミンで処理す
る。１．０ｇのｄ）からの生成物、及び１．７ｇのベン
ゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−トを加
えた後、反応混合物を１５時間撹拌する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。酢酸
エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ−によ
り、２．３ｇの（Ｒ）［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−ピペリジニルメチル］−α−ナフチル
スルホンアミドインド−ル−３−プロピオンアミドを得
る。
【００８９】ｆ）１０ｍｌのメチレンクロリド中のｅ）
の生成物の溶液を０℃にて３ｍｌの三フッ化酢酸で処理
する。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、蒸発させ、
残留物をエチレンクロリドと共に共沸させる。残留物を
水及び酢酸エチル中に取り上げ、１０％炭酸ナトリウム
を用いてｐＨ９に調節し、抽出する。有機相を乾燥し、
蒸発させる。２．５ｇの（Ｒ）−α−ナフチルスルホン
アミド−Ｎ−［（Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］−イ
ンド−ル−３−プロピオンアミドを得る。
【００９０】ｇ）５０ｍｌのＤＭＦ中のｆ）からの生成
物の溶液を１．７ｍｌのトリエチルアミンで処理する。
０．７ｇのホルムアミジンスルホン酸を加えた後、反応
混合物を１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル及びメタノ−ル中に取り上げる。有機相を水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。生成物を水／アセトニ
トリルを用い、ＲＰ−１８カラム上で精製し、１．８５
ｇの（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）
−インド−ル−３−プロピオンアミド ビサルファイ
ト，ＦＡＢ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【００９１】実施例７ ａ）２０ｍｌのＤＭＦ中の１．０ｇのＮ−２−ナフチル
スルホニル−（Ｄ）−トリプトファンの溶液を０．５ｍ
ｌのエチルジイソプロピルアミンで処理する。０．６ｇ
のｔ−ブチル （Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−ピ
ペリジンカルボキシレ−ト（実施例３ｃ）、及び１．１
ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ
−トを加えた後、反応混合物を１５時間撹拌する。溶媒
を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
る。酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィ−により、１．０ｇのＮ−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｄ−トリプトファン （Ｓ）−１−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−３−ピペリジニルメチルエステルを得
る。
【００９２】ｂ）１０ｍｌのアセトニトリル中のａ）の
生成物の溶液を０．９ｇのｐ−トルエンスルホン酸で処
理する。反応混合物を１５時間撹拌する。蒸発後残留物
を酢酸エチル中に取り上げ、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させる。水／アセ
トニトリルを用いたＲＰカラム上で精製し、０．４７ｇ
のＮ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトファ
ン （Ｓ）−３−ピペリジニルメチルエステルを得る。
【００９３】ｃ）２０ｍｌのＤＭＦ中のｂ）の生成物の
溶液を０．４ｍｌのトリエチルアミンで処理する。０．
２ｇのホルムアミジンスルホン酸を加えた後、反応混合
物を１５時間撹拌する。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢
酸エチル中に取り上げ、水で洗浄する。有機相を乾燥
し、蒸発させる。水／アセトニトリルを用いたＲＰカラ
ム上で精製し、０．２７ｇのＮ−（２−ナフチルスルホ
ニル）−Ｄ−トリプトファン （Ｓ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニルメチルエステル ビサルファイト，Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５３４（Ｍ＋１），を得る。
【００９４】実施例８ ａ）１０７ｍｌのピリジン中の１０．７ｇのｔ−ブチル
（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−
３−オキサゾリジンカルボキシレ−ト（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５２，１９８７，２３６１−６４）の溶液を
９．７ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理す
る。反応混合物を１７時間撹拌し酢酸エチル中に取り上
げ、水で洗浄する。乾燥後、蒸発させ、残留物をヘキサ
ン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上で精製
する。１５．１ｇのｔ−ブチル （Ｓ）−２，２−ジメ
チル−４−（ｐ−トリルスルホニルオキシメチル）−３
−オキサゾリジンカルボキシレ−トを得る。
【００９５】ｂ）５０ｍｌのＤＭＦ中の０．８２ｇの水
素化ナトリウムの懸濁液に４．６ｇの２−インドリノン
を加え、混合物を９０分間撹拌する。その後６０ｍｌの
ＤＭＦ中のａ）の生成物６．６ｇをそこに加え、反応混
合物を５０℃にて終夜撹拌する。溶媒を蒸発させた後、
残留物を酢酸エチル中に取り上げ水で洗浄する。乾燥及
び溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：
４）を用いてシリカゲル上で精製する。２．５ｇのｔ−
ブチル （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ
−１−インドリニルメチル）−３−オキサゾリジンカル
ボキシレ−トを得る。
【００９６】ｃ）３０ｍｌのメタノ−ル中の２．５ｇの
ｂ）の生成物を３６ｍｌの２Ｎ塩酸で処理し、終夜撹拌
する。溶媒の蒸発後、残留物をトルエンと共に共沸す
る。得られる１．５６ｇの１−［（Ｒ）−２−アミノ−
３−ヒドロキシプロピル］−２−インドリノンを２当量
の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解する。そこに８．１
ｍｌの水中の０．８ｇの重炭酸ナトリウム及び続いて２
８ｍｌのジオキサン中の１．４６ｇの２−ナフチルスル
ホニルクロリドの溶液を加え、混合物を終夜撹拌する。
反応混合物を２００ｍｌの５％硫酸水素カリウム／１０
％硫酸カリウムの水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し乾燥した後、溶媒を蒸留する。
残留物をメチレンクロリド／メタノ−ル（９８／２）を
用いてシリカゲル上で精製する。１．９ｇのＮ−
［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１−イ
ンドリニルメチル）エチル］−２−ナフチルスルホンア
ミドを得る。
【００９７】ｄ）７０ｍｌのアセトン中の１．８２ｇの
ｃ）の生成物の溶液を０℃にて１７．４ｍｌのＪｏｎｅ
ｓ試薬で処理し、混合物を４時間撹拌する。反応混合物
を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗
浄し乾燥し蒸発させた後、生成物をメチレンクロリド／
メタノ−ル（１９：１）、及び１％酢酸を用いたシリカ
ゲル上で精製する。１．５ｇのＮ−（２−ナフチルスル
ホニル）−３−（２，３−ジオキソ−１−インドリニ
ル）−Ｄ−アラニンを得る。
【００９８】ｅ）実施例５と類似の方法でｄ）の生成物
から（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド
−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンアミド
酢酸塩（エピマ−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６７１（Ｍ
＋Ｈ）+，を得る。
【００９９】実施例９ ａ）１５０ｍｌのエ−テル中の２０ｇの２−ナフチルス
ルホニルクロリドを１２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液中の７．３ｇの（Ｒ）−フェニルアラニンの溶液に
加える。反応混合物を１５時間撹拌し、デカンテ−ショ
ンする。水相を分離し、エ−テルで洗浄し、ＨＣｌを用
いて酸性化してｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出する。有
機相を乾燥し、蒸発させる。分離した結晶をエ−テル中
に懸濁し、濾過する。１４．４ｇのＮ−（２−ナフチル
スルホニル）−３−フェニル−Ｄ−アラニン、融点１４
６℃，を得る。
【０１００】ｂ）同様の方法を用いて以下のＮ−スルホ
ン化アミノ酸を製造する：Ｎ−（２−ナフチルスルホニ
ル）−３−（ｐ−クロロフェニル）−Ｄ−アラニン、融
点１５４℃ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−３−（ｐ−シアノフ
ェニル）−Ｄ−アラニン、融点１８２℃ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−３−（ｐ−ニトロフ
ェニル）−Ｄ−アラニン、融点２１８℃ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−３−ベンジル−Ｄ−
アラニン、融点１３８℃ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトファ
ン、融点１６７℃ Ｎ−（２−ビフェニルスルホニル）−Ｄ−トリプトファ
ン、融点２２７−２３０℃ Ｎ−（２−アンスリルスルホニル）−Ｄ−トリプトファ
ン、融点２１０℃ Ｎ−（４−ニトロフェニルスルホニル）−Ｄ−トリプト
ファン、ＭＳ：Ｍ+３８９ Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホニル）−Ｄ−トリプト
ファン、融点７０−８０℃ Ｎ−（３−ニトロフェニルスルホニル）−Ｄ−トリプト
ファン、融点８０−８４℃ Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニルスルホニル）−Ｄ−
トリプトファン、融点１９３℃ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−Ｄ−
トリプトファン、融点１８２−１８４℃ Ｎ−（２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニル
スルホニル）−Ｄ−トリプトファン、ＭＳ：Ｍ+４１６ Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニ
ル）−Ｄ−トリプトファン、ＭＳ：Ｍ+４７０ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−５−メチルトリプト
ファン、融点１９２℃（Ｒ）−２−（２−ナフチルスル
ホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボン酸、ｍ／ｅ ３２２，１９１，１７６，
１５０，１２７ ｃ）実施例５と類似の方法でａ）の生成物から（Ｒ）−
Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチ
ル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）ヒドロシン
ナミド ビサルファイト（エピマ− １：１），ＦＡＢ
−ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１０１】実施例１０ ａ）１．１ｇの水素化ナトリウム分散液（６０％）を５
０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁する。そこに、温度が３５℃を
越えないようにして５．２３ｇの４−メチル−３Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２，５（１Ｈ，４Ｈ）−ジ
オンを加え、混合物を室温にて９０分撹拌する。その後
５０ｍｌのＤＭＦ中の５．３ｇのｔ−ブチル（Ｓ）−
２，２−ジメチル−４−（ｐ−トリルスルホニルオキシ
メチル）−３−オキサゾリジンカルボキシレ−ト（実施
例６ａ）をそこに加え、混合物を５０℃にて終夜撹拌す
る。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取
り上げ、水で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させた後、
残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたシリ
カゲル上で精製する。１．８５ｇのｔ−ブチル （Ｒ）
−（２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−２，
５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
イルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボキシレ−トを得る。
【０１０２】ｂ）３７ｍｌのメタノ−ル中のａ）の生成
物の溶液を２３ｍｌの２Ｎ塩酸で処理する。終夜撹拌
後、反応混合物を蒸発させる。得られる１．３７ｇの１
−［（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−
３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２，５（１Ｈ）−ジオンを１５ｍｌのピリ
ジンに溶解し、２．０８ｇの２−ナフチルスルホニルク
ロリドで処理する。３時間後反応混合物を２Ｎ塩酸中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をメチレンクロリド．
メタノ−ル（９７：３）を用いてシリカゲル上で精製す
る。０．５ｇのＮ−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−
２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−
２，５−ジオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
１−イルメチル）エチル］−２−ナフチルスルホンアミ
ドを単離する。
【０１０３】ｃ）１２ｍｌのアセトン中の０．４ｇの
ｂ）の生成物の溶液を０℃にて３ｍｌのＪｏｎｅｓ試薬
で処理する。室温で３時間後反応混合物を氷上に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。水で洗浄し乾燥し蒸発させた後
０．４ｇのＮ−（２ナフチルスルホニル）−３−（２，
３，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−２，５−ジオ
キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）−
Ｄ−アラニンを得る。
【０１０４】ｄ）実施例５と類似の方法でｃ）の生成物
から（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−メチル−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−１，
４−ジオキソ−５Ｈ−２，５−ベンゾジアゼピン−５−
プロピオンアミド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：６０６（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１０５】実施例１１ ａ）４．４ｍｌのアセトン中の１．２５ｇの６−アセト
キシナフチル−２−スルホニルクロリド（Ｍｏｎａｔｓ
ｈ．４９，１９２８，９６）の溶液を、４．８ｍｌの１
ＮのＮａＯＨ及び４．８ｍｌのアセトン中の０．９ｇの
Ｄ−トリプトファンの溶液に滴下し、１ＮのＮａＯＨを
加えてｐＨ９を保つ。その後アセトンを蒸発させ、得ら
れた懸濁液を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、生成物を
酢酸エチルで抽出する。生成物を酢酸エチル／アセトン
（１：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ−にか
ける。主留分を０．５ＮのＮａＯＨのメタノ−ル性溶液
８．８ｍｌ中に取り上げ、１７時間撹拌する。溶液を蒸
発させ、水及び１ＮのＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル／アセトン（３：２）を用いてシリ
カゲル上で精製し、０．５４ｇのＮ−（６−ヒドロキシ
−２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン、Ｍ
Ｓ：Ｍ+ ４１０，ｍ／ｅ ２０７，１３０，を得る。
【０１０６】ｂ）実施例５に類似の方法でａ）の生成物
から（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ルスルホニルアミド）インド−ル−３−プロピオンアミ
ド ヒドロクロリド（エピマ−１：１）、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５４９（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１０７】実施例１２ 以下の化合物を実施例５及び９と類似の方法で製造す
る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−ｐ−フルオロ−α−（２−ナフチル
スルホンアミド）ヒドロシンナムアミド ビサルファイ
ト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５１２（Ｍ＋
Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−ｐ−クロロ−α−（２−ナフチルス
ルホンアミド）ヒドロシンナムアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５２８（Ｍ＋
Ｈ）+ ｃ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−ｐ−シアノ−α−（２−ナフチルス
ルホンアミド）ヒドロシンナムアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５１９（Ｍ＋
Ｈ）+ ｄ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−ｐ−ニトロヒドロシンナムアミド ビサルファイ
ト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋
Ｈ）+ ｅ）（Ｒ）−ｐ−アミノ−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジ
ノ−３−ピペリジニルメチル］−α−（２−ナフチルス
ルホンアミド）ヒドロシンナムアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５０９（Ｍ＋
Ｈ）+ ｆ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−
２−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミド
ビサルファイト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１３ 以下の化合物を実施例５及び９と類似の方法で製造す
る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−ｏ−ニトロヒドロシンナムアミド ビサルファイ
ト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋
Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）シクロヘキサンプロピオンアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５００（Ｍ＋
Ｈ）+ ｃ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−２−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−４−フェニルブチルアミド ビサルファイト（エ
ピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）+ ｄ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）シクロヘキサンブチルアミド ビサルファイト（エ
ピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）+ ｅ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−１−ナフチルプロピオンアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５８６（Ｍ＋
Ｈ）+ ｆ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−２−ナフチルプロピオンアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５４４（Ｍ＋
Ｈ）+ ｇ）（αＲ，２Ｓ，４ａＲ及び／又はＳ，８ａＲ及び／
又はＳ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］デカヒドロ−α−（２−ナフチルスルホ
ンアミド）−２−ナフチルプロピオンアミド ビサルフ
ァイト（ジアステレオマ−混合物），ＦＡＢ−ＭＳ：５
５４（Ｍ＋Ｈ） ｈ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−４−イミダゾ−ルプロピオンアミド ビサルファ
イト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：４８４（Ｍ
＋Ｈ）+ ｉ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−２−チエニルプロピオンアミド ビサルファイト
（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５００（Ｍ＋
Ｈ）+ 実施例１４ 以下の化合物を実施例５及び１１に類似の方法で製造す
る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（３−メチル−８−キノリンス
ルホンアミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ビ
サルファイト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５
４８（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−［（ＲＳ）−３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホンアミ
ド］インド−ル−３−プロピオンアミド ビサルファイ
ト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋
Ｈ）+ ｃ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（４−ビフェニルスルホンアミ
ド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロクロリ
ド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５５９（Ｍ＋
Ｈ）+ ｄ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−アンスリルスルホンアミ
ド］インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロクロリ
ド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５８３（Ｍ＋
Ｈ）+ ｅ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−［５−（１−メチル−５−トリ
フルオロメチルピラゾ−ル−３−イル）−２−チエニル
スルホンアミド］インド−ル−３−プロピオンアミド
ビサルファイト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：
６３７（Ｍ＋Ｈ）+ ｆ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホン
アミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロク
ロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６０９
（Ｍ＋Ｈ）+ ｇ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（ｏ−ヨ−ドベンゼンスルホン
アミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロク
ロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６０８
（Ｍ＋Ｈ）+ ｈ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（ｐ−ニトロベンゼンスルホン
アミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロク
ロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５２８
（Ｍ＋Ｈ）+ ｉ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（ｏ−ニトロベンゼンスルホン
アミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロク
ロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５２８
（Ｍ＋Ｈ）+ ｊ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（ｍ−ニトロベンゼンスルホン
アミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロク
ロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５２８
（Ｍ＋Ｈ）+ ｋ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（ｐ−ベンジルオキシベンゼン
スルホンアミド）インド−ル−３−プロピオンアミド
ヒドロクロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：
５８９（Ｍ＋Ｈ）+ ｌ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（３，４−ジメトキシベンゼン
スルホンアミド）インド−ル−３−プロピオンアミド
ヒドロクロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：
５４３（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（４−メトキシ−２，３，６−
トリメチルベンゼンスルホンアミド）インド−ル−３−
プロピオンアミド ヒドロクロリド（エピマ− １：
１），ＦＡＢ−ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）+ ｎ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２，４，６トリイソプロピル
ベンゼンスルホンアミド）インド−ル−３−プロピオン
アミド ヒドロクロリド（エピマ− １：１），ＦＡＢ
−ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１５ 以下の化合物を実施例５と類似の方法で製造する： ａ）（ＲＳ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニルメチル］−５−メチル−α−（２−ナフチル
スルホンアミド）インド−ル−３−プロピオンアミド
ビサルファイト，ＦＡＢ−ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（ＲＳ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニルメチル］−５−フルオロ−α−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）インド−ル−３−プロピオンアミド
ビサルファイト，ＦＡＢ−ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+ ｃ）３−［（Ｒ）−２−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニルメチルカルバモイル］−２−（２−ナフ
チルスルホンアミド）エチル］インド−ル−１−酢酸
ビサルファイト（エピマ− １：１），ＦＡＢ−ＭＳ：
５９１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１６ それぞれ実施例６及び実施例７と類似の方法で以下を得
る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）
インド−ル−３−プロピオンアミド ビサルファイト，
ＦＡＢ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+、及び ｂ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトフ
ァン （Ｒ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチル
エステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１：１），ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５３４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１７ 以下の化合物を実施例６及び７と類似の方法で得る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンア
ミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６０９（Ｍ
＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンア
ミド）インド−ル−３−プロピオンアミド ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６０９（Ｍ
＋Ｈ）+ ｃ）Ｎ−（ｐ−ヨ−ドフェニルスルホニル）−Ｄ−トリ
プトファン （Ｒ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル
メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１：
１），ＦＡＢ−ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ）+ ｄ）Ｎ−（ｐ−ヨ−ドフェニルスルホニル）−Ｄ−トリ
プトファン （Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル
メチルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（１：
１），ＦＡＢ−ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）+ ｅ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンア
ミド）−２−ナフチルプロピオンアミド ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋
Ｈ）+ ｆ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンア
ミド）−２−ナフチルプロピオンアミド ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋
Ｈ）+ ｇ）Ｎ−（ｐ−ヨ−ドフェニルスルホニル）−３−（２
−ナフチル）−Ｄ−アラニン （Ｒ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニルメチルエステル ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）+ ｈ）Ｎ−（ｐ−ヨ−ドフェニルスルホニル）−３−（２
−ナフチル）−Ｄ−アラニン （Ｓ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニルメチルエステル ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）+ ｉ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンア
ミド）−ｐ−ニトロヒドロシンナムアミド ビサルファ
イト（２：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ）+ ｊ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンア
ミド）−ｐ−ニトロヒドロシンナムアミド ｐ−トルエ
ンスルホネ−ト（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６１５（Ｍ
＋Ｈ）+ ｋ）Ｎ−（ｐ−ヨ−ドフェニルスルホニル）−３−（ｐ
−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン （Ｒ）−１−アミ
ジノ−３−ピペリジニルメチルエステル ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６１６（Ｍ＋
Ｈ）+ ｌ）Ｎ−（ｐ−ヨ−ドフェニルスルホニル）−３−（ｐ
−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン （Ｓ）−１−アミ
ジノ−３−ピペリジニルメチルエステル ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６１６（Ｍ＋
Ｈ）+ 実施例１８ 以下の化合物を実施例５と類似の方法で製造する： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］ヘキサヒドロ−α−２−ナフチルスル
ホンアミド−γ−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−ブチル
アミド ビサルファイト（エピマ−１：１），ＦＡＢ−
ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）１−［（Ｒ）−２３−［（ＲＳ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニルメチルカルバモイル］−３−（２−ナ
フチルスルホンアミド）プロピオニル］−Ｌ−プロリン
メチルエステル（エピマ−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：
５７３（Ｍ＋Ｈ）+ ｃ）１−［（Ｒ）−３−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニルメチルカルバモイル］−３−（２−ナフ
チルスルホンアミド）プロピオニル］−Ｌ−プロリン
（エピマ−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５５９（Ｍ＋Ｈ）
+ ｄ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−３，４−ジヒドロ−α−（２−ナフ
チルスルホンアミド）−γ−オキソ−２（１Ｈ）−イソ
キノリンブチルアミド （エピマ−１：１），ＦＡＢ−
ＭＳ：５７７（Ｍ＋Ｈ）+ ｅ）（ＲＳ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニルメチル］−２−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−３−（ｏ−ニトロベンゾイル）プロピオンアミド
ビサルファイト，ＦＡＢ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+ ｆ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−３−（ｏ−アミノベンゾイル）−２
−（ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミド（エピ
マ−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+ ｇ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−３−アンスラニロイル−２−（ｐ−
ヨ−ドベンゼンスルホンアミド）プロピオンアミド 三
フッ化酢酸塩（エピマ−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：６１
３（Ｍ＋Ｈ）+ ｈ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−３−（ｏ−ホルムアミドベンゾイ
ル）−α−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオン
アミド 酢酸塩（エピマ−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５
６５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１９ ａ）１９９ｇの２−アミノエチル硫酸水素塩を１６４ｍ
ｌの７０％水酸化ナトリウム溶液に加え、溶液を５０℃
に加熱し、２８０ｍｌのメタノ−ル中の（ＲＳ）−ベン
ジルオキシメチルオキシランの溶液に滴下する。５０℃
で１時間後、さらに２８０ｍｌの７０％水酸化ナトリウ
ム溶液をそこに加え、溶液を終夜撹拌する。その後反応
混合物を氷上に注ぎ、トルエンで抽出する。有機相を水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。蒸留後、２６．８ｇの
ｒａｃ−２−ベンジルオキシメチルモルホリン、ＭＳ：
Ｍ+−９１＝１１６（ベンジル），を得る。
【０１０８】ｂ）２８７ｍｌのジオキサン中の３１．０
ｇのジ−ｔ−ブチル ジカ−ボネ−トの溶液に２８７ｍ
ｌのジオキサン中の２６．８ｇのａ）の生成物を加え、
反応混合物を終夜撹拌する。溶媒の蒸発後、残留物を酢
酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィ−にかけ、１５ｇのｔ−ブチル ｒａｃ−２−ベンジ
ルオキシメチル−４−モルホリンカルボン酸塩、ＭＳ：
Ｍ+−５６＝２５１（イソブチレン）を得る。
【０１０９】ｃ）３００ｍｌのエタノ−ル中の１５ｇの
ｂ）の生成物の溶液を通常の条件下、１．５ｇのＰｄ／
Ｃの存在下で水素化し、濾過及び溶媒の蒸発後、定量的
にｔ−ブチル ｒａｃ−２−ヒドロキシメチル−４−モ
ルホリンカルボン酸塩、ＭＳ：Ｍ+＝２１７を得る。
【０１１０】ｄ）４４ｍｌのピリジン中の８．８ｇの
ｃ）の生成物の溶液を９．４ｇのｐ−クロロベンゼンス
ルホニルクロリドで処理する。５時間撹拌後、反応混合
物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、１０
％の硫酸銅溶液で洗浄する。有機相を乾燥した後、溶媒
を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンを用いてシ
リカゲルクロマトグフィ−にかけ、１４．７ｇのｔ−ブ
チル ｒａｃ−２−（ｐ−クロロフェニルスルホニルオ
キシメチル）−４−モルホリンカルボン酸塩、ＭＳ：３
９２（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１１１】ｅ）９１ｍｌのＤＭＦ中の１４．７ｇの
ｄ）の生成物の溶液に７．３ｇのナトリウムアジドを加
える。５０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を氷上
に注ぎ、エ−テルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾
燥し、蒸発させる。８．１ｇのｔ−ブチル ｒａｃ−２
−アジドメチル−４−モルホリンカルボン酸塩を得る。
【０１１２】ｆ）９２ｍｌのエタノ−ル中の８．１ｇの
ｅ）からの生成物の溶液を通常の条件下、０．８ｇの酸
化白金の存在下で４時間水素化し、６．５ｇのｔ−ブチ
ル ｒａｃ−２−アミノメチル−４−モルホリンカルボ
ン酸塩、（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ）+−５６＝１５９（イソブチ
レン），を単離する。
【０１１３】ｇ）３５ｍｌのＤＭＦ中の３．０ｇのＮ−
（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン（実
施例９）の溶液を１．２ｍｌの４−エチルモルホリン、
及び３．４ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェ−トで処理する。２ｍｌのＤＭＦ中の２．０ｇ
のｆ）の生成物の溶液をそこに加え、溶液を終夜撹拌す
る。その後溶媒を蒸留し、残留物を酢酸エチル中に取り
上げ、水で洗浄する。乾燥、溶媒の蒸発、及び残留物の
酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィ−の
後、４．５ｇのｔ−ブチル （ＲＳ）−２−Ｎ−（２−
ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトフィルアミノメチ
ル−４−モルホリンカルボン酸塩、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+
−５６＝５３７（イソブチレン），を得る。
【０１１４】ｈ）２０ｍｌの酢酸エチル中の２ｇのｇ）
からの生成物の溶液を酢酸エチル中のＨＣｌの４モル溶
液２０ｍｌで処理する。撹拌後溶液を蒸発乾固する。残
留物を２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、１．４ｍｌのトリエ
チルアミン、及び０．５ｇのホルムアミジンスルホン酸
で処理し、室温にて１７時間撹拌する。その後溶媒を蒸
発させ、残留物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１０ｍｌの
メタノ−ル中に取り上げ、この溶液を水で洗浄する。有
機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物を水／アセトニ
トリルを用いたＲＰカラム（アルキルシリル化シリカゲ
ル）のクロマトグラフィ−にかけた後、０．１ｇの
（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−４−アミジノ−２−モルホリ
ニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）イ
ンド−ル−３−プロピオンアミド ビサルファイト，Ｍ
Ｓ：５３５（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１１５】実施例２０ 実施例１９ｇ）及びｈ）と類似の方法でｔ−ブチル ｒ
ａｃ−２−ヒドロキシメチル−４−モルホリンカルボン
酸塩（実施例１９ｃ）、及びＮ−（２−ナフチルスルホ
ニル）−Ｄ−トリプトファンからＮ−（２−ナフチルス
ルホニル）−Ｄ−トリプトファン （ＲＳ）−４−アミ
ジノ−２−モルホリニルメチルエステルビサルファイ
ト，ＭＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１１６】実施例２１ 実施例１９と類似の方法で以下を得る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−４−アミジノ−２−モル
ホリノメチル］−α−（２−ナフチルスルホニル）−ｐ
−ニトロヒドロシンナムアミド ビサルファイト、Ｍ
Ｓ：５４１（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−４−アミジノ−２−モル
ホリノメチル］−α−（２−ナフチルスルホニルアミ
ド）−２−チエニルプロピオンアミド ビサルファイ
ト、ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）+ ｃ）（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−４−アミジノ−２−モル
ホリノメチル］−３−（ｏ−アミノベンゾイル）−２−
（２−ナフチルスルホニルアミド）プロピオンアミド
ビサルファイト、ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２ ａ）１５０ｍｌのメチレンクロリド中の１０ｇの（Ｄ）
−フェニルアラニン ベンジルエステル ｐ−トルエン
スルホン酸塩の溶液を８．２ｍｌのトリエチルアミンで
処理し、０℃に冷却する。そこに５．８ｇの２−ナフチ
ルスルホニルクロリドを加え、混合物を室温で１２時間
撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を２００ｍｌ
の酢酸エチル中に取り上げ、沈澱するトリエチルアンモ
ニウムクロリド塩を吸引濾過し母液を水で洗浄する。有
機相を蒸発させ、ヘキサンから結晶化し、９．７ｇのＮ
−（２−ナフチルスルホニル）−３−フェニル−Ｄ−ア
ラニンベンジルエステル、融点１０７℃，を得る。
【０１１７】ｂ）４０ｍｌのＴＨＦ中の３ｇのａ）の生
成物の溶液を−８０℃にてヘキサン中１．６Ｍのブチル
リチウム５ｍｌ、及び１．２ｍｌのｔ−ブチル ブロモ
アセト−トで処理する。室温で２時間撹拌した後、反応
混合物を２００ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ、水で洗
浄し、有機相を蒸発させる。生成物をヘキサン／酢酸エ
チル（９：１）を用いてシリカゲル上で精製する。１．
３５ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−
（２−ナフチルスルホニル）−３−フェニル−Ｄ−アラ
ニンベンジルエステル、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．４５
（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル），を得る。
【０１１８】ｃ）５０ｍｌのエタノ−ル中の１．３５ｇ
のｂ）の生成物の溶液を０．３ｇのＰｄ／Ｃの存在下で
水素化する。反応混合物を蒸発させ、トルエンと共沸さ
せた後、０．９５ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−３−フェニ
ル−Ｄ−アラニンを得る。
【０１１９】ｄ）実施例５と類似の方法でＮ−［（Ｒ）
−α−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］
メチルカルバモイル］フェネチル］−Ｎ−（２−ナフチ
ルスルホニル）グリシン、ＦＡＢ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋
Ｈ）+，を得る。
【０１２０】実施例２３ ａ）１３．７ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ
−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェ−ト、及び１６．９ｇのベンジルアミンを２
００ｍｌのＤＭＦ中の１０．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ア
スパラギン酸β−ベンジルエステルの溶液に加え、反応
混合物を終夜室温で撹拌する。その後溶媒を蒸発させ、
残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水で洗浄する。乾
燥、蒸発、及び酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィ−の後、５．４ｇのベン
ジル （Ｓ）−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ベンジルアミノ−４−オキソブチレ
−トを得る。
【０１２１】ｂ）１０ｍｌの酢酸エチル中の２．０ｇの
ａ）の生成物の溶液を酢酸エチル中のＨＣｌの４モル溶
液１０ｍｌで処理する。３時間撹拌した後、混合物を蒸
発させ、残留物を３０ｍｌのジオキサン中に懸濁する。
そこに５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０．８ｇの
重炭酸ナトリウム、２０ｍｌの水及びその後１５ｍｌの
ジオキサン中の１．１ｇの２−ナフチルスルホニルクロ
リドの溶液を加え、混合物を室温にて終夜撹拌する。反
応混合物を５％硫酸水素カリウム／１０％硫酸カリウム
の溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相の乾燥蒸
発後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
１．８ｇの（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−Ｎ−
（２−ナフチルスルホニル）−β−アラニンベンジルエ
ステルを得る。
【０１２２】ｃ）２０ｍｌのメタノ−ル中の１．０ｇの
ｂ）の生成物の溶液を２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液で処理し、室温で終夜撹拌する。混合物を酸性化し、
酢酸エチルで抽出し、蒸発させた後得られた残留物をメ
タノ−ル／メチレンクロリド／ヘキサンから結晶化す
る。０．３ｇの（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−Ｎ
−（２−ナフチルスルホニル）−β−アラニンを得る。
【０１２３】ｄ）実施例５と類似の方法で（Ｓ）−Ｎ−
［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチル］
−３−ベンジルカルバモイル−３−（２−ナフチルスル
ホンアミド）プロピオンアミド三フッ化酢酸塩（エピマ
−１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+，を得
る。
【０１２４】実施例２４ 実施例２３と類似の方法で（Ｒ）−２−ベンジルカルバ
モイル−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−β−アラニ
ンを経て、（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニルメチル］−３−ベンジルカルバモイル−
３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミド
ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+，
を得る。
【０１２５】実施例２５ 実施例２３と類似の方法で、ベンジルアミンの代わりに
ヘキサメチレンイミンを用いて（Ｓ）−Ｎ−［（ＲＳ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチル］ヘキサヒド
ロ−β−（２−ナフチルスルホンアミド）−γ−オキソ
−１Ｈ−１−アゼピンブチルアミド三フッ化酢酸塩，Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１２６】実施例２６ 実施例６と類似の方法で（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニルメチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−（２−ナフチルスルホニル）−３−
イソキノリンカルボキシアミド ヒドロクロリド，ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１２７】実施例２７ 実施例５及び９と類似の方法でｏ−［（Ｒ）−α−
［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチルカ
ルバモイル］−ｐ−ニトロフェネチルスルファモイル］
安息香酸メチル、ＦＡＢ−ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+，
を得る。
【０１２８】実施例２８ 実施例５及び９と類似の方法で（ＲＳ）−Ｎ−［［（Ｒ
Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−５
−ブロモ−α−２−ナフチルスルホンアミドインド−ル
−３−プロピオンアミド 亜硫酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：６
１１（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１２９】実施例２９ 以下の化合物を実施例６及び９と類似の方法で製造す
る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−ｐ−ヨ−ド−α−２−ナフチル
スルホンアミドヒドロシンナミド ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−α−２−ナフチルスルホンアミ
ド−ｐ−ニトロヒドロシンナミド ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３０ ａ）４００ｍｌのメチレンクロリド中の３０．１ｇのｔ
−ブチル （Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジ
メチル−３−オキサゾリジンカルボン酸塩の溶液を０℃
に冷却し、２７．２ｍｌのトリエチルアミンで処理す
る。０℃にて１２．１ｍｌのメタンスルホニルクロリド
を加えた後、反応混合物を１時間撹拌する。塩を濾別
し、濾液を蒸発させ、生成物をヘキサンから再結晶す
る。３２．７ｇのｔ−ブチル （Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−４−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−オキ
サゾリジンカルボン酸塩、Ｈ1−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１．４８，ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル；３．０４，ｓ，３
Ｈ，メシル，を得る。
【０１３０】ｂ）２００ｍｌのＤＭＦ中の２９．１ｇの
ａ）の生成物の溶液を２４．５ｇのナトリウムアジドで
処理する。懸濁液を５０℃に加熱し、２４時間撹拌す
る。その後塩を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物を
４００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。有機
相を乾燥し、蒸発させる、２０．２ｇのｔ−ブチル
（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（アジドメチル）−３
−オキサゾリジンカルボン酸塩、ＩＲ（ＣＨＣｌ3）２
１４０ｃｍ-1（アジド吸収帯），を得る。
【０１３１】ｃ）４００ｍｌのジオキサン中の２０．２
ｇのｂ）の生成物の溶液を４ｇの酸化白金で処理する。
反応混合物を室温、及び常圧にて水素化する。濾過、及
び濾液の蒸発後、１７．９ｇのｔ−ブチル （Ｒ）−
２，２−ジメチル−４−（アミノメチル）−３−オキサ
ゾリジンカルボン酸塩を得る。
【０１３２】ｄ）３００ｍｌのメチレンクロリド中の
ｃ）の生成物の溶液を０℃にて１９．９ｍｌのＨｕｅｎ
ｉｇ塩基（エチルジイソプロピルアミン）、及び１２．
２ｍｌのベンジルクロロホルメ−トで処理する。撹拌後
反応混合物を蒸発させ、粗生成物を４００ｍｌ酢酸エチ
ルに溶解し、１００ｍｌの水で洗浄する。有機相を乾燥
し、蒸発させ、粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（１：
９）を用いてシリカゲル上で精製する。２６．４ｇのｔ
−ブチル （Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（カルボベ
ンゾキシアミノメチル）−３−オキサゾリジンカルボン
酸塩を得る。
【０１３３】ｅ）３００ｍｌのメタノ−ル中のｄ）の生
成物の溶液を３６．２ｍｌの２ＮのＨＣｌで処理する。
２４時間後、溶液を蒸発させ、残留物を４００ｍｌのジ
オキサン中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ７２．４３ｍｌで
処理する。３０．４ｇの重炭酸ナトリウムの添加後、懸
濁液を１００ｍｌのジオキサン中の２４．６ｇの２−ナ
フチルスルホニルクロリドの溶液で処理する。懸濁液を
１５時間撹拌し、その後反応混合物を濾過し、蒸発さ
せ、酢酸エチル中に取り上げ、水で洗浄し、乾燥する。
有機相を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン
（３：７）を用いてシリカゲル上で精製する。２５．８
５ｇのベンジル ［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２
−ナフチルスルホンアミド）プロピル］カルバミデ−
ト、ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+，３７１（−ＣＯ2），３
４７，３２５，２８１，２６９，１９１，１３５，を得
る。
【０１３４】ｆ）１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、１
００ｍｌのエタノ−ル中の５ｇのｅ）の生成物の溶液
を、室温、常圧にて２４時間水素化する。触媒を濾過
し、メタノ−ルで洗浄する。蒸発後、２．８ｇのＮ−
［（Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシメチル）エチ
ル］−２−ナフチルスルホンアミド、ＭＳ：２８１（Ｍ
＋Ｈ）+，２５１，２５０，２２１，１９１，１２８，
１２７，６０，を得る。
【０１３５】ｇ）５００ｍｌのＤＭＦ中の１．３ｇの
ｆ）の生成物の溶液を０．８３ｇのフェニルグリオキサ
ル酸、及び０．９ｍｌのＨｕｅｎｉｇ塩基で処理する。
２．０ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェ−トを加えた後、反応混合物を５時間撹拌する。溶
媒を蒸発させ、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（１：
１）を用いてシリカゲル上で精製する。１．４ｇのＮ−
［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−ナフチルスルホ
ンアミド）プロピル］−２−フェニルグリオキシルアミ
ドを得る。
【０１３６】ｈ）３０ｍｌのアセトン中の０．４２ｇの
ｇ）からの生成物の溶液を０℃にて３．５ｍｌのＪｏｎ
ｅｓ試薬（硫酸中２．６７ｍｇのＣｒＯ3）で処理す
る。混合物を１時間撹拌し、氷−水上に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。０．４４
ｇの（Ｒ）−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−３
−（２−フェニルグリオキシルアミド）プロピオン酸、
ＦＡＢ−ＭＳ：４２７（Ｍ＋１）+、を得る。
【０１３７】ｉ）実施例５と類似の方法で、ｈ）の生成
物から（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−２−ナフチルスルホンアミド−
３−（２−フェニルグリオキシルアミド）プロピオンア
ミド ｐ−トルエンスルホン酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５６
５（Ｍ＋１）+、を得る。
【０１３８】実施例３１ 実施例５及び９と類似の方法で以下を得る： ａ）Ｎ−［（６−ベンジルオキシ−２−ナフチル）スル
ホニル］−Ｄ−トリプトファン、ＦＡＢ−ＭＳ：３９４
（Ｍ＋Ｈ）+を経て、（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−α−（６−ベ
ンジルオキシ−２−ナフチルスルホンアミド）インド−
ル−３−プロピオンアミド ヒドロクロリド、ＦＡＢ−
ＭＳ：６３９（Ｍ+）， ｂ）Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−Ｄ−トリプトフ
ァン、ＦＡＢ−ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+を経て、
（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニル］メチル］−α−（１−ナフチルスルホンアミ
ド）インド−ル−３−プロピオンアミド ヒドロクロリ
ド、ＦＡＢ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+， ｃ）Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−３−（ｍ−ニト
ロフェニル）−ＤＬ−アラニン，ＭＳ：４００（Ｍ+）
を経て、（ＲＳ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニル］メチル］−α−［２−ナフチルスル
ホンアミド］−ｍ−ニトロヒドロシンナムアミド ヒド
ロクロリド、ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ）+，実施例３２ ａ）０．３６ｇの重炭酸ナトリウム、及び１０ｍｌのエ
−テル中の０．５０ｇのｐ−（クロロスルホニル）安息
香酸メチルの溶液を４．８ｍｌの水、及び１ＮのＮａＯ
Ｈ２．１３ｍｌ中の０．７１ｇのＤ−トリプトファンの
溶液に加える。得られた懸濁液を２２時間撹拌する。Ｎ
−［［ｐ−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニ
ル］−Ｄ−トリプトファンのナトリウム塩を吸引濾過
し、水ですすぐ（０．５２ｇ），ＭＳ：４００（Ｍ−Ｎ
ａ）-。クエン酸で酸性化した後母液から０．３８ｇの
生成物を遊離の酸の形態で単離する。
【０１３９】ｂ）実施例５及び１１と類似の方法でａ）
から得た酸からｐ−［［（Ｒ）−１−［［［（ＲＳ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−２−インド−ル−３−イルエチル］スルファモイ
ル］安息香酸メチル ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：
５４１（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１４０】実施例３３ 実施例３１と類似の方法で（ＲＳ）−Ｎ−［［（Ｓ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−α−２−
ナフチルスルホンアミド−ｍ−ニトロヒドロシンナムア
ミド ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：５３９（Ｍ＋
Ｈ）+，を得る。
【０１４１】実施例３４ ５０ｍｌのエタノ−ル中の０．１５ｇの（ＲＳ）−Ｎ−
［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］−α−２−ナフチルスルホンアミド−ｍ−ニトロヒ
ドロシンナムアミド ヒドロクロリド（実施例３３）の
溶液を室温、常圧下で０．１２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処
理し、水素化する。反応溶液を濾過し、蒸発させ、残留
物をメタノ−ル中に溶解し、エ−テルで処理する。分離
した（ＲＳ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−ｍ−アミノ−α−２−ナフチル
スルホンアミドヒドロシンナムアミド ヒドロクロリド
を吸引濾過し、エ−テルですすぐ；収量０．１２ｇ，Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】実施例３５ ａ）１００ｍｌのＤＭＦ中の５０ｇのＮ−（２−ナフチ
ルスルホニル）−３−（ｐ−ニトロフェニル）−Ｄ−ア
ラニン（実施例９ｂ）の溶液を室温、常圧下で４５ｍｌ
のＲａｎｅｙニッケルで処理して水素化する。反応溶液
を濾過し、濃縮し、水中に注ぐ。分離する３−（ｐ−ア
ミノフェニル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ
−アラニンを吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量
３７．６ｇ，融点２１１−２１２℃。ＭＳ：３７０
（Ｍ）+ ｂ）１５ｍｌのメチレンクロリド中の１．０ｇのａ）の
生成物の懸濁液を１．１３ｍｌのトリエチルアミンで処
理する。得られた溶液を氷浴中で冷却し、５ｍｌのメチ
レンクロリド中の０．３ｍｌのモノエチルオキサリルク
ロリドの溶液で処理する。氷浴中でさらに３０分後、溶
液を室温にて終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留
物を水に溶解し、１０％クエン酸で酸性化し、分離する
生成物を吸引濾過する。それを酢酸エチルに溶解し、水
で洗浄し、乾燥する。蒸発後、０．９２ｇのシュウ酸エ
ステルアミドを得、それは実施例５と類似の方法により
０．８７ｇのエチル ４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｒ
Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カル
バモイル］−２−［（２−ナフチルスルホンアミド）−
エチル］オキザニレ−ト ヒドロクロリド，ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：６０９（Ｍ＋Ｈ）+、を与える。
【０１４３】実施例３６ 以下の化合物を実施例３５と類似の方法で製造する： ａ）メチル ４’−［（Ｒ）−［［［（ＲＳ）−１−ア
ミノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２
−［（２−ナフチルスルホンアミド）−エチル］スクシ
ンアニレ−ト ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：６２３
（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）メチル ３’−［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）−１
−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−エチル］
スクシンアニレ−ト ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：
６２３（Ｍ＋Ｈ）+ ｃ）ベンジル ４’−［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−２−［（２−ナフチルスルホンアミド）−エチ
ル］スクシンアニレ−ト ヒドロクロリド，ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：６９９（Ｍ＋Ｈ）+ ｄ）メチル ４’−［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）−１
−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−２−［（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンアミド）−
エチル］スクシンアニレ−ト ヒドロクロリド，ＦＡＢ
−ＭＳ：６９９（Ｍ＋Ｈ）+ ｅ）エチル ４’−［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）−１
−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−エチル］
カルバニレ−ト ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：５８
１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３７ 実施例３５と類似の方法でＮ−（２−ナフチルスルホニ
ル）−３−［ｐ−（２−フェニルグリオキシルアミド）
フェニル］−Ｄ−アラニン、ＭＳ：５０２（Ｍ+），を
得、それを実施例６ｅ）−ｇ）と類似の方法で（Ｒ）−
Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メ
チル］−α−（２−ナフチルスルホニル）−ｐ−（２−
フェニルグリオキシルアミノ）ヒドロシンナムアミド
ヒドロクロリド、ＦＡＢ−ＭＳ：６４１（Ｍ＋Ｈ）+に
変換する。
【０１４４】実施例３８ 実施例３５及び４２と類似の方法で、ｐ−［ｐ−
［（Ｒ）−２−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）エチル］ベンズアミド］安息香酸メ
チル ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：６７１（Ｍ＋
Ｈ）+を経て、ｐ−［ｐ−［（Ｒ）−２−［［［（Ｒ
Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カル
バモイル］−２−（２−ナフチルスルホンアミド）エチ
ル］ベンズアミド］安息香酸 ヒドロクロリド，ＦＡＢ
−ＭＳ：６５７（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１４５】実施例３９ 実施例３５と類似の方法で、（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−ｐ−
［２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド］−α−
２−ナフチルスルホンアミドヒドロシンナムアミド ヒ
ドロクロリド、ＦＡＢ−ＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ）+を得
る。
【０１４６】実施例４０ 実施例３５と類似の方法で、４’−［（Ｒ）−２−
［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−エチル］オキサニル酸 ヒドロクロリド，ＦＡＢ
−ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋を得る。
【０１４７】実施例４１ ５ｍｌのピリジン中の０．７ｇの３−（ｐ−アミノフェ
ニル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−アラニ
ン（実施例３５ａ）の溶液を１ｍｌの無水酢酸で処理
し、室温で２０時間放置する。（氷冷しながら）水及び
濃ＨＣｌを加えた後、分離する生成物を吸引濾過し、酢
酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
生成物を１ＮのＮａＯＨのメタノ−ル性溶液２０ｍｌに
溶解し、放置する。溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解
し、濃ＨＣｌで酸性化し、沈澱する生成物を吸引濾過
し、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄する。蒸発後、残
留物を実施例５と類似の反応をさせ、１４６ｍｇの
（Ｒ）−ｐ−アセトアミド−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−α−（２−ナフ
チルスルホンアミド）ヒドロシンナムアミド ヒドクロ
リド、ＦＡＢ−ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１４８】実施例４２ １０ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨエタノール性溶液中の１
５０ｍｇのエチル ４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｒ
Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カル
バモイル］−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−エ
チル］オキサニレート ヒドロクロリド（実施例３５）
の懸濁液を室温にて撹拌しながら溶解する。反応溶液を
２．７８ＮのＨＣｌのエタノール性溶液で酸性化し、分
離するＮａＣｌを吸引濾過し、濾液をエーテルで処理す
る。分離するヒドロクロリドをデカンテーションで取り
上げエーテルと共に撹拌する。生成物を吸引濾過する。
収量：６０ｍｇの４’−［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモ
イル］−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−エチ
ル］オキサニル酸 ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：５
８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】実施例４３ ２０ｍｌのエタノ−ル中の０．５ｇのベンジル ４’−
［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−ナフ
チルスルホンアミド）−エチル］スクシンアニレ−ト
ヒドロクロリド（実施例３６ｃ）の溶液を０．５ｇの１
０％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素化する。触媒を濾過し、濾
液を濃縮し、残留物をエ−テルで処理する。分離する生
成物をデカンテ−ションにより分離し、エ−テルと共に
撹拌し、最後に吸引濾過する。収量：０．３５ｇの４’
−［（Ｒ）−２−［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−
ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−ナ
フチルスルホンアミド）−エチル］スクシンアニリド酸
ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：６０９（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１５０】実施例４４ １．３５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ及び７ｍｌの水中の０．
５ｇの３−（ｐ−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ナフチ
ルスルホニル）−Ｄ−アラニン（実施例３５ａ）の溶液
を６ｍｌのジオキサン及び０．３４ｇの重炭酸ナトリウ
ムで処理する。０．２６ｇのトシルクロリドを撹拌しな
がら加える。室温で２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、水
で希釈し、エ−テルで抽出する。水相を氷で冷却しなが
ら６ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで処理し、分離する生成物を吸
引濾過する。後者を精製することなく、実施例５と類似
の方法で０．３９ｇの（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−α−２−ナフ
チルスルホンアミド−ｐ−（ｐ−トルエンスルホンアミ
ド）ヒドロシンナムアミド ヒドクロリド、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：６６３（Ｍ＋Ｈ）+に変換する。
【０１５１】実施例４５ 実施例４４と類似の方法で（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−ｐ−（ｐ
−ヨ−ドベンゼンスルホンアミド）−α−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）ヒドロシンナムアミド ヒドクロリ
ド、ＦＡＢ−ＭＳ：７７５（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１５２】実施例４６ 実施例４４と類似の方法で、ｐ−［［ｐ−［（Ｒ）−２
−［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］
メチル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホン
アミド）エチル］フェニル］スルファモイル］安息香酸
メチル ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：７０７（Ｍ＋
Ｈ）+，を経て、ｐ−［［ｐ−［（Ｒ）−２−
［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メ
チル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホンア
ミド）エチル］フェニル］スルファモイル］安息香酸
ヒドロクロリド，ＦＡＢ−ＭＳ：７９３（Ｍ＋Ｈ）+を
得る。
【０１５３】実施例４７ トルエン中のグリオキシル酸エチルの５０％溶液０．４
５ｍｌを２０ｍｌのジオキサン中の０．３７ｇの３−
（ｐ−アミノフェニル）−Ｎ−（２−ナフチルスルホニ
ル）−Ｄ−アラニン（実施例３５ａ）の懸濁液に加え
る。得られた溶液を室温、常圧にて６時間０．３ｇの１
０％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素化する。触媒を濾過し、濾
液を蒸発させ、残留物につき実施例５と類似の反応を行
う。収量：８９ｍｇのＮ−［ｐ−［（Ｒ）−２−
［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メ
チル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホンア
ミド）エチル］フェニル］グリシン エチルエステル
ヒドロクロリド、ＦＡＢ−ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】実施例４８ 実施例２６と類似の方法で、（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ナフチルスルホ
ニル）−３−イソキノリンカルボキシアミド ヒドロク
ロリド（エピマ−１：１），［α］25 589＝＋７６．８o
（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５％），ＦＡＢ−ＭＳ：５０６
（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１５５】実施例４９ 実施例５と類似の方法で（ＲＳ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−３−（ｏ
−アミノベンゾイル）−２−（２−ナフチルスルホンア
ミド）プロピオンアミド ヘミサルファイト，ＦＡＢ−
ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１５６】を得る。
【０１５７】実施例５０ 以下の化合物を実施例２３と類似の方法で製造する： ａ）（Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−β−２−ナフチルスルホンアミ
ド−γ−オキソ−４−モルホリンブチルアミド三フッ化
酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］ヘキサヒドロ−β−２−ナフチル
スルホンアミド−γ−オキソ−１Ｈ−アゼピンブチルア
ミド 三フッ化酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５４３（Ｍ＋
Ｈ）+ ｃ）（Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］ヘキサヒドロ−β−２−ナフチル
スルホンアミド−γ−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシンブ
チルアミド 三フッ化酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５５７
（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５１ ａ）５０ｍｌのチオニルクロリド中の５ｇのジフェニル
スルホン−３−スルホン酸カリウムを終夜煮沸還流す
る。沈澱する物質を濾過し、乾燥後３．２ｇのジフェニ
ルスルホン−３−スルホニルクロリドを得る。
【０１５８】ｂ）６．７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及
び２．８２ｇの重炭酸ナトリウムを、３７ｍｌのジオキ
サン中の１．５２ｇのｐ−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニ
ンの溶液に加える。そこに、１１９ｍｌのジオキサン中
のａ）の生成物の溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌
する。続いて反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。この
ようにして１．７５ｇの３−（ｐ−ニトロフェニル）−
Ｎ−［［（ｍ−フェニルスルホニル）フェニル］スルホ
ニル］−Ｄ−アラニンを得る。
【０１５９】ｃ）実施例６ｅ）−ｇ）と類似の方法で、
上記の酸から（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニル］メチル］−ｐ−ニトロ−α−［ｍ−
（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド］ヒド
ロシンナムアミドヘミサルファイト、ＦＡＢ−ＭＳ：６
２９（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１６０】実施例５２ ａ）２．３ｇのｐ−ニトロ−Ｄ−フェニルアラニンを２
５ｍｌのジオキサンに懸濁し、１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液及び１．７ｇの重炭酸ナトリウムで処理す
る。そこに２２ｍｌのジオキサン中の２．６ｇの２−ク
ロロスルホニル安息香酸メチルの溶液を滴下し、混合物
を室温にて９時間撹拌する。反応混合物を氷冷した２Ｎ
の塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させる。３．２ｇのＮ−［［ｏ−
（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル］−３−
（ｐ−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニンを得る。
【０１６１】ｂ）ａ）で得た物質を３０ｍｌのＤＭＦに
溶解し、５．３ｍｌのヘキサメチレンイミンで処理し、
８０℃にて５時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残
留物を酢酸エチル中に取り上げ、２Ｎの塩酸で１回、及
び水で２回振る。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィ−にかけた後、０．９ｇの
Ｎ−［［ｏ−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イル）カルボニル］フェニル］スルホニル］−３−（ｐ
−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニンを得る。
【０１６２】ｃ）実施例５と類似の方法でｂ）で得た物
質から（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−
ピペリジニル］メチル］−α−［ｏ−［（ヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−１−イル）カルボニル］ベンゼンス
ルホンアミド］−ｐ−ニトロ−ヒドロシンナムアミド
ヒドロクロリド、ＦＡＢ−ＭＳ：６１４（Ｍ＋Ｈ）+を
得る。
【０１６３】実施例５３ 実施例５２と類似の方法で以下の化合物を製造する： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−α−（ｐ−ｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド］−ｐ−ニトロ−ヒドロシンナムアミド
酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−ｐ−ニトロ−α−（ベンゾ
［ｂ］チオフェンスルホンアミド）ヒドロシンナミド塩
酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５４ 実施例９０ａ）及び２３と類似の方法で、（βＳ，２Ｒ
Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニル］メチル］−２−ベンジルオキシメチル−β−２−
ナフチルスルホンアミド−γ−オキソ−４−モルホリン
ブチルアミド酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：６５１（Ｍ＋Ｈ）
+を得る。
【０１６４】実施例５５ エタノ−ル／１Ｎ塩酸中の実施例５４の生成物の溶液を
通常の条件下、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。
（βＳ，２ＲＳ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニル］メチル］−２−ヒドロキシメチル−
β−２−ナフチルスルホンアミド−γ−オキソ−４−モ
ルホリンブチルアミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５６１
（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１６５】実施例５６ Ａ）ａ）２５０ｍｌのジオキサン中の２３．３ｇのｒａ
ｃ−２−（アミノメチル）−４−ベンジルモルホリンの
溶液を２５０ｍｌのジオキサン中の２７．１ｇのジ−ｔ
−ブチルジカ−ボネ−トで処理し、室温にて１７時間撹
拌する。その後溶媒を蒸発させ、残留物をメチレンクロ
リド／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィ−にかける。生成物をメチレンクロリド／ヘ
キサンから再結晶し、２５．６ｇのｔ−ブチル ｒａｃ
−［（４−ベンジル−２−モルホリニル）メチルカルバ
メ−トを得る。
【０１６６】Ａ）ｂ）５００ｍｌの酢酸エチル及び５０
ｍｌの酢酸中のａ）の生成物の溶液を室温、通常の条件
下にて２．６ｇのＰｄ／Ｃを用いて５時間処理し、水素
化する。濾過及び蒸発の後、残留物を２３０ｍｌのＤＭ
Ｆに溶解し、４６ｍｌのトリエチルアミン、及び１０．
８ｇのホルムアミジンスルホン酸で処理し、室温にて２
０時間撹拌する。続いて反応混合物を蒸発させ、残留物
を酢酸エチルと水に分配する。有機相を乾燥し、蒸発さ
せた後、ｔ−ブチル ｒａｃ−［（４−アミジノ−２−
モルホリニル）メチル］カルバメ−ト ヘミサルファイ
トを得る。
【０１６７】Ａ）ｃ）６．５ｇのｂ）で得た物質を５０
ｍｌのメチレンクロリド中に懸濁し、０℃にて２０ｍｌ
のＴＦＡで処理する。０℃で７時間後、反応混合物を蒸
発させ、残留物をエチレンクロリド及びトルエンと共に
共沸させる。ｒａｃ−２−（アミノメチル）−４−モル
ホリンカルボキシアミジン 三フッ化酢酸塩を単離す
る。
【０１６８】Ｂ）１６ｍｌのＤＭＦ中の、実施例２３
ａ）−ｃ）と類似の方法で得た（Ｓ）−β−２−ナフチ
ルスルホンアミド−γ−オキソ−４−モルホリン酪酸
０．８ｇの溶液を０．７６ｍｌの４−エチルモルホリ
ン、０．８９ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ
−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェ−ト、及び１．１６ｇのＡ）ａ）で得た物
質で処理し、混合物を室温で１７時間撹拌する。続いて
反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、蒸発させる。水／アセ
トニトリルを用いたＲＰ−１８カラム上のクロマトグラ
フィ−の後、０．５ｇの（Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−４
−アミジノ−２−モルホリニル］メチル］−β−２−ナ
フチルスルホンアミド−γ−オキソ−モルホリンブチル
アミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+を
得る。
【０１６９】実施例５７ 実施例５６と類似の方法で以下を得る： ａ）（Ｓ）−Ｎ−４−［［（ＲＳ）−４−アミジノ−２
−モルホリニル］メチル］−β−２−ナフチルスルホン
アミドヘキサヒドロ−γ−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１
−ブチルアミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５４５（Ｍ＋
Ｈ）+ ｂ）（Ｓ）−Ｎ−４−［［（ＲＳ）−４−アミジノ−２
−モルホリニル］メチル］ヘキサヒドロ−β−２−ナフ
チルスルホンアミド−γ−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシ
ン−１−ブチルアミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５５９
（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例５８ 実施例８と類似の方法で（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１
−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］−α−（２−
ナフチルスルホンアミド）−２−オキソ−３−ベンズオ
キサゾリンプロピオンアミド 三酢酸塩、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１７０】実施例５９ 以下の化合物を実施例８及び５６と類似の方法で製造す
る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−４−アミジノ−２−モ
ルホリニル］メチル］−α−２−ナフチルスルホンアミ
ド−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンアミ
ド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−４−アミジノ−２−モ
ルホリニル］メチル］−α−２−ナフチルスルホンアミ
ド−２−オキソ−３−ベンズオキサゾリンプロピオンア
ミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６０ Ａ）ａ）３．７ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム、及び１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、４
００ｍｌのヘキサン及び１００ｍｌの水中の１０．０ｇ
のｔ−ブチル （Ｓ）−３−アミノメチル−１−ピペリ
ジンカルボキシレ−ト（実施例６ｄ）の溶液に加える。
この混合物に９．３ｍｌのベンジルクロロホルメ−トを
滴下し、得られる混合物を室温にて３時間撹拌する。そ
の後有機相を分離し、水、１０％クエン酸、水、及び重
炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
る。ｔ−ブチル （Ｓ）−３−［（１−（ベンジルオキ
シ）ホルムアミド］メチル］−１−ピペリジンカルボキ
シレ−トを得る。
【０１７１】Ａ）ｂ）１１．３ｇのａ）で得た物質を１
２０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、４℃にて酢酸エチル
中の塩酸の４モル溶液１２０ｍｌで処理し、室温で５時
間撹拌する。その後反応溶液を濃縮し、残留物を２６５
ｍｌのＤＭＦに溶解し、１８ｍｌのトリエチルアミン、
及び４．３ｇのホルムアミジンスルホン酸で処理し、室
温で１７時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ
塩酸で処理し、再度濃縮し、水／アセトニトリルを用い
てＲＰ−１８カラムのクロマトグラフィ−にかける。こ
のようにして５．４ｇのベンジル ［［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバメ−ト 塩
酸塩を得る。
【０１７２】Ａ）ｃ）６．６ｇのｂ）で得た物質を１６
５ｍｌのエタノ−ル、及び１６５ｍｌの塩酸中に溶解
し、通常の条件下で１ｇのＰｄ／Ｃで処理し、２時間水
素化する。濾過、蒸発、及びエタノ−ルとの共沸の後、
４．５ｇの（Ｓ）−１−アミジノ−３−（アミノメチ
ル）ピペリジン ジヒドロクロリド、融点２５２−２５
４℃，ＦＡＢ−ＭＳ：１５６（Ｍ+），［α］D−１６．
９o（ｃ＝１．０，水），を得る。
【０１７３】Ｂ）３０ｍｌのＤＭＦ中の１．９ｇのＮ−
（２−ナフチルスルホニル）−３−（２，３−ジオキソ
−１−インドリル）−Ｄ−アラニンの溶液を２．３ｍｌ
の４−エチルモルホリン、２．０ｇのベンゾトリアゾ−
ル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェ−ト、及び１．０ｇの
Ａ）ｃ）で得た物質で処理し、室温で２０時間撹拌す
る。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で処理し、再度蒸発
させ、残留物を酢酸エチル／アセトン／酢酸／水（１
６：２：１：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
−にかける。０．８ｇの（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニルメチル］−α−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）−２，３−ジオキソ−１−インドリ
ンプロピオンアミド 酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５６３
（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１７４】実施例６１ 実施例８及び６０と類似の方法で以下の化合物を得る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリ
ジニルメチル］−α−２−ナフチルスルホンアミド−２
−オキソ−３−ベンズオキサゾリジンプロピオンアミド
塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］−５−ブロモ−α−２−ナフチルス
ルホンアミド−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロ
ピオンアミド 四酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：６４３（Ｍ＋
Ｈ）+ ｃ）（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］−５−メチル−α−２−ナフチルス
ルホンアミド−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロ
ピオンアミド 酢酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５７７（Ｍ＋
Ｈ）+ ｄ）（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］−α−［（ｐ−ヨ−ドフェニル）ス
ルホニル］−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピ
オンアミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：６３９（Ｍ＋Ｈ）
+ ｅ）（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］−α−（ｏ−ニトロベンゼンスルホ
ンアミド）−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピ
オンアミド 塩酸塩、ＦＡＢ−ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ）
+ 実施例６２ ａ）２００ｍｌのエ−テル中の２１．４ｇの２−ナフチ
ルスルホニルクロリドの溶液を撹拌しながら１８９ｍｌ
の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の１５ｇのＮ−α−Ｚ−
Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸の溶液に滴下する。
混合物をさらに６時間撹拌し続ける。その後反応混合物
を氷冷した１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物をメ
チレンクロリド／メタノ−ル／酢酸（９４：５：１）を
用いたシリカゲルクロマトグラフィ−にかけた後、１
７．９ｇのＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３
−（２−ナフチルスルホンアミド）−Ｌ−アラニンを単
離する。
【０１７５】ｂ）ａ）で得た物質から、実施例５と類似
の方法でベンジル ［（Ｓ）−１−［［［（ＲＳ）−１
−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル
−２−（２−ナフチルスルホンアミド）エチルカルバメ
−ト、ＦＡＢ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）+を製造する。
【０１７６】実施例６３ ａ）２２ｍｌの１Ｎ塩酸、及び１１ｍｌのエタノ−ル中
の１．１ｇの実施例６２ ｂ）の生成物の溶液を通常の条件下で０．２ｇのＰｄ／
Ｃで処理し、５時間水素化する。濾過及び蒸発後、０．
９６ｇの（Ｓ）−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］−２−アミノ−３−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）プロピオンアミド ジヒドロクロリ
ド、ＦＡＢ−ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１７７】ｂ）２０ｍｌのＤＭＦ中の０．９５ｇの
ａ）で得た物質の溶液を０．２４ｍｌの４−エチルモル
ホリン、及び０．３ｇのフタル酸無水物で処理し、５０
℃で６時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を
水／アセトニトリルを用いたＲＰ−１８カラムのクロマ
トグラフィ−にかける。０．３ｇのｏ−［［（Ｓ）−１
−［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］
メチル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホン
アミド）エチル］カルバモイル］安息香酸、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５８１（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１７８】実施例６４ ２８ｍｌのＤＭＦ中の１．４ｇの実施例６３ａ）の生成
物の溶液を１．０５ｇの４−エチルモルホリン、１．２
３ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェ−ト、及びｏ−（ベンゾイルオキシ）安息香酸で処理
し、室温で終夜撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留
物を酢酸エチル及び水に分配する。有機相を乾燥し、蒸
発させ、残留物を酢酸エチル／アセトン／酢酸／水（１
６：２：１：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
−にかける。０．２ｇの（Ｓ）−２−Ｎ−［ｏ−（ベン
ジルオキシ）ベンズアミド］−３−（２−ナフチルスル
ホンアミド）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−
ピペリジニル］メチル］プロピオンアミド 酢酸塩、Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：６４３（Ｍ＋Ｈ）+を得る。
【０１７９】実施例６５ ａ）実施例６４と類似の方法で、ｏ−（ベンジルオキ
シ）安息香酸の代わりにｔ−ブチル−（Ｒ）−２−ピペ
リジンカルボン酸を用いてｔ−ブチル （Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−１−［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−
ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−ナ
フチルスルホンアミド）エチル］カルバモイル］−１−
ピペリジンカルボキシレ−ト 三フッ化酢酸塩，ＦＡＢ
−ＭＳ：６４４（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１８０】ｂ）５ｍｌの酢酸エチル中の３００ｍｇの
ａ）の生成物の溶液を酢酸エチル中の４モルの塩酸溶液
５ｍｌで処理する。室温で３時間撹拌した後、懸濁液を
蒸発させ、（Ｒ）−Ｎ−（Ｓ）−１−［［［（ＲＳ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−２−（２−ナフチルスルホンアミド）−２−ピペ
リジンカルボキアミド ジヒドロクロリド，ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：５４４（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１８１】実施例６６ １２ｍｌの酢酸中の１２０ｍｇの実施例６４の生成物の
溶液を通常の条件下で５０ｍｇのＰｄ／Ｃで処理し、６
時間水素化する。濾過及び蒸発の後、（Ｓ）−Ｎ−
［［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メ
チル］−２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−３−
（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミド 酢
酸塩，ＦＡＢ−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１８２】実施例６７ ａ）実施例６２ａ）により得た物質を実施例６ａ）−
ｅ）と類似の方法で反応させる。ｔ−ブチル （Ｓ）−
３−［［［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３
−（２−ナフチルスルホンアミド）−Ｌ−アラニル］ア
ミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレ−ト、Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）+Ｂｏｃ，を得る。
【０１８３】ｂ）８０ｍｌの酢酸エチル／酢酸（１：
１）中の、３．０ｇのａ）により得た物質の溶液を通常
の条件下で０．８ｇのＰｄ／Ｃで処理し、４８時間水素
化する。濾過及び蒸発の後、残留物を２５ｍｌのＤＭＦ
に溶解し、１．６ｍｌの４−エチルモルホリン及び０．
８１ｇのイサチン酸無水物をそこに加え、混合物を８０
℃にて１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢
酸エチルと水に分配する。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させ、残留物をメチレンクロリド／酢酸エチル
（３：１）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィ−に
けかる。１．３ｇのｔ−ブチル （Ｓ）−３−［［［Ｎ
−アンスラリノイル−３−（２−ナフチルスルホニル）
−Ｌ−アラニル］アミノ］メチル］−１−ピペリジンカ
ルボキシレ−ト、ＦＡＢ−ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ）+，
を得る。
【０１８４】ｃ）ｂ）により単離した物質から実施例６
ｆ）−ｇ）と類似の方法でＮ−［（Ｓ）−１−
［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）エチル］−ｏ−アミノベンズアミドヘミサルファイ
ト、ＦＡＢ−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１８５】実施例６８ 実施例２３ａ）−ｃ）及び実施例６０Ｂ）と類似の方法
でベンジルアミンの代わりにｒａｃ−トランス−４−メ
チル−２−ピペリジンカルボン酸エチルを用いて、（２
ＲＳ，４Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−［［［（Ｓ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］
−２−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニル］
−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチル 酢酸
塩（エピマ−１：１）、ＦＡＢ−ＭＳ：６１５（Ｍ＋
Ｈ）+，を得る。
【０１８６】実施例６９ 実施例６８の生成物をメタノ−ル性水酸化トナリウム溶
液で処理し、（２ＲＳ，４Ｒ）−１−［Ｎ4−
［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］−Ｎ2−（２−ナフチルスルホンアミド）−Ｌ−ア
スパラギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン
酸 酢酸塩（エピマ−１：１）、ＦＡＢ−ＭＳ：５８７
（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０１８７】実施例７０ ａ）１０℃に冷却した８０ｍｌのジオキサン中の５ｇの
Ｄ−アスパラギン酸β−ベンジルエステル、及び５．０
７ｇの２−ナフチルスルホニルクロリドの溶液に、２
２．４ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを１０℃にて滴下する。そ
の後反応混合物を室温で２時間撹拌し、２５ｍｌの１Ｎ
塩酸で処理する。ジオキサンの蒸発後、残留物を酢酸エ
チルに取り上げ、水で洗浄する。乾燥、及び酢酸エチル
相の蒸発後、９．１ｇの４−ベンジル １−水素 Ｎ−
（２−ナフチルスルホニル）−Ｄ−アスパルテ−ト、Ｒ
ｆ＝０．５３（酢酸エチル／氷酢酸 ０．９７：０．０
３），を得る。
【０１８８】ｂ）１００ｍｌのＤＭＦ中のａ）の生成物
に撹拌しながら続けて３．７２ｇのＨｕｅｎｉｇ塩基、
９．６７ｇのベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェ−ト、及び４．６８ｇの（Ｓ）−３−アミノメチ
ル−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルを加える。反
応混合物を４時間撹拌し、その後エ−テル中に取り上
げ、エ−テル相を水で洗浄する。エ−テル相の乾燥、及
び蒸発後、残留物をエ−テル／ヘキサン（９：１）を用
いてシリカゲル上のクロマトグラフィ−にかける。９．
１ｇの（Ｒ）−３−［［［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオン
酸ベンジル、Ｒｆ＝０．３５（エ−テル／ヘキサン
９：１），を得る。
【０１８９】ｃ）３．０ｇのｂ）の生成物を６０ｍｌの
メタノ−ルに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、室温
及び常圧下で水素化する。８時間後触媒を濾過し、メタ
ノ−ル溶液を濃縮する。２．３８ｇの（Ｒ）−３−
［［［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−３−（２−ナ
フチルスルホンアミド）プロピオン酸、Ｒｆ＝０．０８
（エ−テル／ヘキサン ９：１），を得る。
【０１９０】ｄ）１８ｍｌのメチレンクロリド中に溶解
した１ｇのｃ）によるカルボン酸を−２３℃に冷却し、
そこに０．２５ｍｌのＮ−メチルモルホリン及び０．３
ｍｌのイソブチルクロロホルメ−トを続けて加える。そ
の後反応混合物を−２３℃にて撹拌し、０．３６ｍｌの
ピペリジン−３−カルボン酸エチルで処理する。反応混
合物を１００ｍｌのエ−テル中に取り上げる。エ−テル
溶液を１Ｎの塩酸、及び水で洗浄する。乾燥及びエ−テ
ル相の蒸発後、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（４：
１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィ−にかけ
る。９１７ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−
［［［（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−３−（２−ナ
フチルスルホンアミド）プロピオニル］−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチル、Ｒｆ＝０．４（酢酸エチル／ヘキ
サン ４：１），を得る。
【０１９１】ｅ）９．５ｍｌのメチレンクロリド中の４
００ｍｇのｄ）の生成物の溶液に１．２ｍｌの三フッ化
酢酸を撹拌しながら加える。その後メチレンクロリド及
び三フッ化酢酸を５０℃にて蒸発させる。残留物をメタ
ノ−ル中に溶解し、メタノ−ル溶液を０．４２ｍｌのト
リエチルアミン及び１５０ｍｇのホルムアミジンスルホ
ン酸で処理する。反応混合物を室温で８時間撹拌する。
さらに０．０９ｍｌのトリエチルアミン及び７５ｍｇの
ホルムアミジンスルホン酸を２時間の間隔で３回加え
る。反応混合物を濃縮し、残留物を２０ｍｌのＴａｋｅ
ｄａ溶液／酢酸エチル（１：１）（ｔａｋｅｄａ溶液＝
酢酸エチル／アセトン／水／氷酢酸 ６：２：１：１）
に懸濁し、濾過する。濾液を濃縮しその後残留物をＴａ
ｋｅｄａ溶液／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィ−にかける。クロマトグラフィ−に
より１１４ｍｇの（ＲＳ）−１−［（Ｒ）−［［（Ｓ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモ
イル］−３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオ
ニル］−３−ピペリジンカルボン酸エチル酢酸塩、Ｒｆ
＝０．３４ ＭＳ（ＥＩ）：６０１（Ｍ＋Ｈ），を得
る。
【０１９２】実施例７１ 実施例７０と類似の方法で以下の化合物を製造する： ａ）［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−３−［［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−
３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニル］−
３−ピペリジニル］メチル 酢酸塩，Ｒｆ＝０．６１
（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６０１（Ｍ＋
１） ｂ）［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−
３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニル］−
３−ピペリジニル］メチル ｐ−トシレ−ト，Ｒｆ＝
０．２９（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６０１
（Ｍ＋１） ｃ）（ＲＳ）−１−［（Ｒ）−３−［［［（Ｓ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］
−３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニル］
−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル 酢酸
塩，Ｒｆ＝０．２７（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：６０１（Ｍ＋１） ｄ）［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−
（２−ナフチルスルホンアミド）アセチル］−３−ピペ
リジニル］メチル酢酸 酢酸塩，Ｒｆ＝０．２９（Ｔａ
ｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６０１（Ｍ＋１） ｅ）［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−３−［［（Ｓ）−１−ア
ミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−
（２−ナフチルスルホンアミド）アセチル］−３−ピペ
リジニル］メチル酢酸 酢酸塩，Ｒｆ＝０．３５（Ｔａ
ｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６０１（Ｍ＋１） ｆ）ジエチル （ＲＳ）−１−［（Ｒ）−［［（Ｓ）−
１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイ
ル］−３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニ
ル］−３−ピペリジンカルボキシアミド 酢酸塩，Ｒｆ
＝０．３（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６２８
（Ｍ＋１） ｇ）［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［［［（Ｓ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］
−３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニル］
−３−ピペリジニル］メチルイソブチレ−ト 酢酸塩，
Ｒｆ＝０．４３（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＭＳ（ＥＩ）：
６２９（Ｍ＋１） ｈ）［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−［［［（Ｓ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］
−３−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオニル］
−３−ピペリジニル］メチルブチレ−ト 酢酸塩，Ｒｆ
＝０．４７（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６２
９（Ｍ＋１） ｉ）（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−［（Ｒ）−
３−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］
メチル］カルバモイル］−３−（２−ナフチルスルホン
アミド）プロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸エ
チル 酢酸塩（１：１），Ｒｆ＝０．２１（Ｔａｋｅｄ
ａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６５９（Ｍ＋１） ｊ）（３Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−［（Ｒ）−
３−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］
メチル］カルバモイル］−３−（２−ナフチルスルホン
アミド）プロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸エ
チル 酢酸塩（１：１），Ｒｆ＝０．２４（Ｔａｋｅｄ
ａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６５９（Ｍ＋１） ａ），ｂ），ｇ）及びｈ）の製造の場合、Ｄ−アスパラ
ギン酸β−ベンジルエステル（実施例７０ａ）の代わり
にＳ−アスパラギン酸β−ベンジルエステルを使用す
る。
【０１９３】ａ），ｂ），ｄ），ｅ），ｉ）及びｊ）の
製造の中間体は以下の方法により製造する：２．０ｇの
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボ
ン酸ｔ−ブチル、又は（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−
１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチルを０．８８ｍｌの
無水酢酸、２６．３ｍｇのジメチルアミノピリジン、及
び３．０ｍｌのピリジンと共に３０分間撹拌する。その
後反応混合物をエ−テル中に取り上げ、エ−テル相を２
０％クエン酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液、及び水で洗
浄する。エ−テル相の乾燥、及び蒸発後２．４４ｇの生
成物、Ｒｆ＝０．８５（エ−テル），を５０ｍｌのメチ
レンクロリドに溶解し、１２ｍｌの三フッ化酢酸で処理
する。反応溶液を３０分撹拌し、その後濃縮乾固する。
（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−アセトキシメチル−１−ピペ
リジンカルボン酸 三フッ化酢酸塩、Ｒｆ＝０．１４
（Ｔａｋｅｄａ溶液），をｄ）においてトリエチルアミ
ンと当量で使用する。
【０１９４】実施例ｇ）及びｈ）の生成物合成の中間体
は以下のようにして製造する：１７０ｍｇのジメチルア
ミノピリジン、及び３．４ｍｇのピリジンを３．０ｇの
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボ
ン酸 ｔ−ブチルに加える。そこに０．６６ｍｌのイソ
ブチリルクロリドを滴下する。反応混合物を濃縮する。
残留物をエ−テル中に取り上げ、エ−テル相を２０ｍｌ
のクエン酸、水、重炭酸ナトリウム、及び水で洗浄す
る。エ−テル相の乾燥、及び蒸発後３．９ｇの（Ｓ）−
３−イソブチルオキシメチル−１−ピペリジンカルボン
酸ｔ−ブチル、Ｒｆ＝０．８７（エ−テル），を得る。
３．０９ｇのこのエステルを８０ｍｌのメチレンクロリ
ドに溶解し、２０ｍｌの三フッ化酢酸で処理する。３０
分撹拌した後、濃縮する。残留物に３０ｍｌのメタノ−
ルを加え、その後重炭酸ナトリウム飽和溶液を滴下す
る。水相をメチレンクロリドで抽出し、メチレンクロリ
ド抽出物を乾燥し、濃縮する。２．８２ｇの（Ｓ）−３
−イソブチルオキシメチル−１−ピペリジンカルボン酸
三フッ化酢酸塩、Ｒｆ＝０．４（Ｔａｋｅｄａ溶
液），を得る。
【０１９５】（Ｓ）−３−ブチルオキシメチル−１−ピ
ペリジンカルボン酸 三フッ化酢酸塩、Ｒｆ＝０．４
（Ｔａｋｅｄａ溶液），は同様の方法で得る。
【０１９６】実施例７２ ａ）７０ｍｌのメチレンクロリド中の６．９１ｇのグリ
シン ｔ−ブチルエステル ヒドロクロリド及び１２．
１ｇの２−ナフチルスルホニルクロリドに、１４．４ｍ
ｌのトリエチルアンを滴下する。その後反応混合物を２
００ｍｌのエ−テルで希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、及
び水で洗浄する。乾燥及び蒸発後、残留物をエ−テル中
に懸濁し、吸引濾過する。結晶を乾燥した後、１１．５
７ｇのＮ−（２−ナフチルスルホニル）グリシン ｔ−
ブチルエステル、Ｒｆ＝０．４９（エ−テル／ヘキサン
２：１），を得る。
【０１９７】ｂ）１ｇのａ）の生成物、９２３ｍｇのダ
ンシルクロリド、０．４８ｍｇのトリエチルアミン、及
び４１８ｍｇのジメチルアミノピリジンを共に１０ｍｌ
のメチレンクロリド中で撹拌する。反応混合物を１００
ｍｌのエ−テル中の取り上げ、１Ｎ塩酸及び水で洗浄す
る。乾燥及び蒸発の後、０．６７ｇのＮ−［［５−（ジ
メチルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］−Ｎ−
（２−ナフチルスルホニ）グリシン、Ｒｆ＝０．３３
（メチレンクロリド／ｎ−ヘキサン ９：１），を得
る。
【０１９８】ｃ）１７ｍｌのメチレンクロリド中のｂ）
の生成物の溶液に０−５℃にて塩酸の気体を通す。反応
溶液の濃縮後、１．７ｇのカルボン酸、Ｒｆ＝０．７２
（酢酸エチル／氷酢酸 ９７：３），を得る。１７ｍｌ
のメチレンクロリド中のこの生成物の溶液に室温にて８
４４ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
を加える。その後３ｍｌのメチレンクロリドに溶解した
８７７ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−１−ピペリジ
ンカルボン酸ｔ−ブチルをそこに加える。反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をメチレンクロリド／
エ−テル（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィ−にかける。０．８２ｇの（Ｓ）−３−［［Ｎ−
［［５−（ジメチルアミノ−１−ナフチル］スルホニ
ル］−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシル］アミ
ノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル、
Ｒｆ＝０．２（メチレンクロリド／エ−テル ９：
１），を得る。この０．８２ｇを実施例７０ｅ）と同様
の方法で３１６ｍｇのＮ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニル］メチル］−２−［［［５−（ジメチ
ルアミノ）−１−ナフチル］スルホニル］−（２−ナフ
チルスルホニル）アミノ］アセトアミド 酢酸塩、Ｒｆ
＝０．４６（Ｔａｋｅｄａ溶液），ＦＡＢ−ＭＳ：６３
７（Ｍ＋１），に変換する。
【０１９９】実施例７３ 実施例３０と類似の方法で、フェニルグリオキサル酸
（実施例３０ｇ）の代わりにそれぞれ２−チエニルクム
リオキサル酸、安息香酸、及びベンジルクロロホルメ−
トを用い、以下を得る： ａ）（Ｒ）−Ｎ−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］−２−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−３−（α−オキソ−２−チオフェンアセトアミ
ド）プロピオンアミド ｐ−トルエンスルホネ−ト
（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５７１（Ｍ＋Ｈ）+ ｂ）Ｎ−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−
３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２
−ナフチルスルホンアミド）エチル］ベンズアミド ｐ
−トルエンスルホネ−ト（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５
３７（Ｍ＋Ｈ）+，等 ｃ）ベンジル−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミ
ジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２
−（２−ナフチルスルホンアミド）エチル］カルバメ−
ト 酢酸塩（１：１），ＦＡＢ−ＭＳ：５６７（Ｍ＋
Ｈ）+，実施例７４ 実施例２７の生成物から、水酸化ナトリウム水溶液で処
理することによりｏ−［［（Ｒ）−α−［［［（ＲＳ）
−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモ
イル］−ｐ−ニトロフェネチル］スルファモイル］安息
香酸，ＦＡＢ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０２００】実施例７５ 実施例６８及び６９と類似の方法で（Ｒ）−４−
［（Ｓ）−３−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−ナフチ
ルスルホンアミド）プロピオニル］ヘキサヒドロ−１，
４−オキシアゼピン−３−カルボン酸、ＦＡＢ−ＭＳ：
５８９（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０２０１】実施例７６ 実施例５２（しかし２−ナフチルスルホニルクロリドを
用いて）及び実施例６０と類似の方法でｐ−［（ＲＳ）
−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
ル］メチル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスル
ホンアミド）エチル］安息香酸、ＦＡＢ−ＭＳ：５３８
（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０２０２】実施例７７ 実施例４３と類似の方法で４’−［（Ｒ）−２−
［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］カルバモイル］−２−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）エチル］スクシンアニリド酸、ＦＡＢ−ＭＳ：６０
９（Ｍ＋Ｈ）+，を得る。
【０２０３】式Ｉの化合物、その溶媒和物、又は塩は本
質的に周知の方法で薬剤配合物、例えば以下の組成の錠
剤及びカプセルの製造の活性物質として使用することが
できる：実施例Ａ
【０２０４】
【表２】 １錠当たり 活性物質 ２００ｍｇ 微結晶セルロ−ス １５５ｍｇ とうもろこし澱粉 ２５ｍｇ タルク ２０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス ２０ｍｇ ４２５ｍｇ実施例Ｂ
【０２０５】
【表３】 １カプセル当たり 活性物質 １００．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ２０．０ｍｇ ラクト−ス ９５．０ｍｇ タルク ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ２２０．０ｍｇ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０２０６】１．次式
【０２０７】
【化１９】
【０２０８】［式中Ｒはアリ−ル、複素アリ−ル、又は
複素環であり、ＴはＣＨ2、又はＯであり、ＬはＮＨ、
又はＯであり、−Ｎ（Ｘ）−Ｍ−は−Ｎ（ＳＯ2−Ｒo）
−ＣＨ2−、あるいは任意にフェニル環が置換されたイ
ソキノリレン基であり、ＲoはＲと同義である、又はＸ
はＨ，−ＣＨ2ＣＯＯＨ，−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｃ1-4−アル
キル，−ＣＨ2ＣＯ−（テトラ−ヘプタメチレンイミ
ノ），又は任意にＮ−モノ−又はＮ−ジ−Ｃ1-4−アル
キル化−ＣＨ2ＣＯＮＨ2であり、ＭはＲ’−（ＣＨ2）
1-2ＣＨ＝，Ｒ’−ＣＯＣＨ2ＣＨ＝，Ｒ”−ＣＯＣＨ2
ＣＨ＝，Ｒ’−（ＣＯ）1-2ＮＨＣＨ2ＣＨ＝，ベンジル
−ＯＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ＝，−ＣＨ2［Ｒ’−（ＣＯ）
1-2ＮＨ］ＣＨ−，−ＣＨ2（ベンジル−ＯＣＯＮＨ）Ｃ
Ｈ−又は−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ2−基であり、Ｒ’は
アリ−ル、複素アリ−ル、シクロアルキル、又は複素環
であり、Ｒ”は任意にオキソ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アル
キル、−（ＣＨ2）0-1ＯＨ，−（ＣＨ2）0-1ＯＣＯ−Ｃ
1-4アルキル及び任意にモノ−又はジ−Ｃ1-4−アルキル
化カルバモイルから成る群より選んだ最高２個の置換基
を持つテトラ−ヘプタメチレンイミノであり、Ｑは任意
にＯ又はＳ−原子をはさみ、任意にＣ1-4−アルキル、
ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル，−ＣＨ2ＯＨ及
び−ＣＨ2Ｏ−ベンジルから成る群より選んだ最高２個
の置換基により置換されたベンジルアミノ、又はテトラ
−ヘプタメチレンイミノ基である］のグアニジン、及び
その水和物又は溶媒和物、ならびに生理学的に利用でき
る塩。
【０２０９】２．第１項に記載のグアニジンにおいて、
次式
【０２１０】
【化２０】
【０２１１】［式中−Ｎ（Ｘ’）−Ｍ’−は任意にフェ
ニル環が置換されたイソキノリレン基である、又はＸ’
はＨ，−ＣＨ2ＣＯＯＨ，−ＣＨ2ＣＯＯ−Ｃ1-4−アル
キル，−ＣＨ2ＣＯ−（テトラ−ヘプタメチレンイミ
ノ）、又は任意にＮ−モノ−あるいはＮ−ジ−Ｃ 1-4−
アルキル化−ＣＨ2ＣＯＮＨ2であり、Ｍ’はＲ’−（Ｃ
Ｈ2）1-2ＣＨ＝，Ｒ’−ＣＯＣＨ2ＣＨ＝又は−ＣＨ
（ＣＯ−Ｑ’）ＣＨ2−基であり、Ｑ’はベンジルアミ
ノ、モルホリノ、又はテトラ−ヘプタメチレンイミノで
あり、Ｒ，Ｒ’，Ｌ及びＴは第１項と同義である］で表
されることを特徴とするグアニジン、ならびにその水和
物又は溶媒和物、及び生理学的に利用できる塩。
【０２１２】３．第２項に記載の化合物においてＸ’が
Ｈであり、Ｒ，Ｍ’，Ｌ及びＴが第２項と同義であるこ
とを特徴とする化合物。
【０２１３】４．第１項に記載のグアニジンにおいて、
次式
【０２１４】
【化２１】
【０２１５】［式中Ｍ”はＲ”−ＣＯＣＨ2ＣＨ＝，
Ｒ’−（ＣＯ）1-2ＮＨＣＨ2ＣＨ＝，ベンジル−ＯＣＯ
ＮＨＣＨ2ＣＨ＝，−ＣＨ2［Ｒ’−（ＣＯ）1-2ＮＨ］
ＣＨ−，−ＣＨ2（ベンジル−ＯＣＯＮＨ）ＣＨ−、又
は−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ”）ＣＨ2−基であり、Ｑ”は任意
にＯ又はＳ−原子をはさみ、任意にＣ1-4−アルキル、
ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−Ｃ1-4−アルキル，−ＣＨ2ＯＨ及
び−ＣＨ2Ｏ−ベンジルから成る群より選んだ最高２個
の置換基により置換されたテトラ−ヘプタメチレンイミ
ノ基であり、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”，Ｌ及びＴは第１項と同義
である］で表されることを特徴とするグアニジン。
【０２１６】５．第１項に記載のグアニジンにおいて、
Ｒ，Ｌ，Ｔ，Ｍ又はＮ（Ｘ）−Ｍ−及びＸが第１項と同
義であるが、ＸがＨではないことを特徴とするグアニジ
ン。 ６．第１項に記載のグアニジンにおいて、Ｒがアリ−
ル、特にナフチル、ヒドロキシナフチル、４−ビフェニ
ル、２−アンスリル、ヨ−ドフェニル、ニトロフェニ
ル、ベンジルオキシフェニル、ジメトキシフェニル、４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、２，
４，６−トリイソプロピルフェニル、カルボキシフェニ
ル、メトキシカルボニルフェニル、ベンジルオキシナフ
チル、フェニルスルホニルフェニル、ヘキサヒドロアゼ
ピノイルフェニル、又はｔ−ブチルフェニルであること
を特徴とするグアニジン。
【０２１７】７．第１項に記載のグアニジンにおいて、
Ｒが複素アリ−ル、特に３−メチル−８−キノリル、５
−（１−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾ−３−
リル）−２−チエニル、又はベンゾチエニルであること
を特徴とするグアニジン。
【０２１８】８．第１又は２項に記載のグアニジンにお
いて、Ｒが複素環、特に３−メチル−１，２，３，５−
テトラヒドロ−８−キノリルであることを特徴とするグ
アニジン。
【０２１９】９．第１項に記載のグアニジンにおいて、
−Ｎ（Ｘ）−Ｍ−がイソキノリレン、又はＮ−ジメチル
アミノナフチルスルホニル−アミノ−メチレンであるこ
とを特徴とするグアニジン。
【０２２０】１０．第１又は２項に記載のグアニジンに
おいて、ＸがＨ，又は−ＣＨ2ＣＯＯＨであることを特
徴とするグアニジン。
【０２２１】１１．第１項に記載のグアニジンにおい
て、ＭがＲ’−（ＣＨ2）1-2ＣＨ＝基、特に３−インド
リルエチリデン、２，３−ジオキソ−１−インドリニル
エチリデン、フェネチリデン、１，４−ジオキソ−５Ｈ
−２，５−ベンゾジアゼピン−５−イルエチリデン、
（フルオロ、クロロ、ヨ−ド、シアノ、アミノ、カルボ
キシ、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル又はヒドロキシ）
−フェネチリデン、シクロヘキシルプロピリデン、デカ
リルエチリデン、イミダゾリルエチリデン、チエニルエ
チリデン、（メチル、ブロモ、フルオロ、又はカルボキ
シメチル）−３−インドリルエチリデン、ナフチルエチ
リデン、（エトキシカルボニルカルボニルアミノ、メト
キシカルボニルエチルカルボニルアミノ、ベンジルオキ
シカルボニルエチルカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノ、カルボキシ
ベンゾイルアミノ、メトキシエトキシアセトアミド、ア
セトアミド、カルボキシカルボニルアミノ、カルボキシ
プロピオニルアミノ、トリルスルホン、アミド、ヨ−ド
フェニルスルホンアミド、カルボキシフェニルスルホン
アミド、又はエトキシカルボニルメチルアミノ）フェネ
チリデン、オキソベンズオキサゾリンエチリデン、又は
５−ブロモあるいは５−メチル−２，３−ジオキソ−１
−インドリニルエチリデンであることを特徴とするグア
ニジン。
【０２２２】１２．第１項に記載のグアニジンにおい
て、Ｍが（Ｒ’又はＲ”）ＣＯＣＨ2ＣＨ＝基、特にヘ
キサヒドロアゼピノイルエチリデン、（メトキシカルボ
ニル又はカルボキシ）−ピロリジノイルエチリデン、
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリノイルエチ
リデン、（ニトロ、アミノ、ヨ−ド、又はホルムアミ
ド）ベンゾイルエチリデン、モルホリノエチリデン、ヘ
プタヒドロアゾシノイルエチリデン、（エトキシカルボ
ニル、アセトキシメチル、ジメチルカルバモイル、イソ
ブチリルオキシメチル、又はブチリルオキシメチル）−
ピペリジノイルエチリデン、３−メトキシカルボニル−
４−オキソピペリジノイルエチリデン、又は４−アセト
キシ−３−エトキシカルボニルピペリジノイルエチリデ
ンであることを特徴とするグアニジン。
【０２２３】１３．第１項に記載のグアニジンにおい
て、ＭがＲ’−（ＣＯ）1-2ＮＨＣＨ2ＣＨ＝基、特にベ
ンゾイルカルボキシアミドエチリデン、チエニルカルボ
キシアミドエチリデン、ベンゾイルアミドエチリデン、
又はホーベンゾイルオキシカルボキシアミドエチリデン
であることを特徴とするグアニジン。
【０２２４】１４．第１項に記載のグアニジンにおいて
Ｍが−ＣＨ2［Ｒ’−（ＣＯ）1-2ＮＨ］ＣＨ−基、特に
２−（カルボキシベイゾイルアミド）エチレン、２−
（ベンゾイルオキシベンゾイルウミド）エチレン、２−
（２−ピペリジンカルボキシアミド）エチレン、２−
（ヒドロキシベンゾイルアミド）エチレン、又は２−
（アミノベンゾイルアミド）エチレンであることを特徴
とするグアニジン。
【０２２５】１５．第１項に記載のグアニジンにおいて
Ｍが−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ2−基、特に１−（ベンジ
ルアミノカルボニル）エチレン、１−（ヘキサヒドロア
ゼピノイル）エチレン、１−（モルホリノイル）エチレ
ン、１−（ヘプタヒドロアゾシノイル）エチレン、１−
［２−（ベンジルオキシメチルモルホリノイル）］エチ
レン、１−［２−（ヒドロキシメチルモルホリノイ
ル）］エチレン、１−（２−エトキシカルボニル−４−
メチルピペリジノイル）エチレン、１−（２−カルボキ
シ−４−メチルピペリジノイル）エチレン、又は１−
（３−カルボキシヘキサヒドロ−１，４−オキソアゼピ
ノイル）エチレンであることを特徴とするグアニジン。
【０２２６】１６．第１，２又は６項に記載のグアニジ
ンにおいて、Ｒがアリ−ル、特にナフチル、又はニトロ
あるいはヨ−ドフェニルであり、ＬがＮＨであり、ピペ
リジン又はモルホリン環の不斉Ｃ原子が（Ｓ）−立体配
置を有することを特徴とするグアニジン。
【０２２７】１７．第１，１１又は１２に記載のグアニ
ジンにおいて、次式
【０２２８】
【化２２】
【０２２９】［式中、Ａはアリ−ル、アロイル、又は複
素環、特にフェニル、ニトロフェニル、インドリル、
２，３−ジオキソ−１−インドリニル、又はアミノベン
ゾイルである］で表されることを特徴とするグアニジ
ン。
【０２３０】１８．第１又は２項に記載のグアニジンに
おいて以下の群：（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジ
ノ−３−ピペリジニルメチル］−α−（２−ナフチルス
ルホンアミド）−２，３−ジオキソ−１−インドリンプ
ロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジ
ノ−３−ピペリジニルメチル］−α−（２−ナフチルス
ルホンアミド）−ｏ−ニトロヒドロケイ皮酸アミド、
（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］−α−（ｏ−ニトロベンゼンスルホンアミ
ド）インド−ル−３−プロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−
［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチル］−
α−（ｐ−ヨ−ドベンゼンスルホンアミド）インド−ル
−３−プロピオンアミド、（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−
アミジノ−３−ピペリジニルメチル］−α−（ｐ−ヨ−
ドベンゼンスルホンアミド）−ｐ−ニトロヒドロケイ皮
酸アミド、（Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニルメチル］−３−（ｏ−アミノベンゾイ
ル）−（２−ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミ
ド、Ｎ−［（Ｒ）−α−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニル］メチルカルバモイル］フェネチル］−
Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシン、（Ｒ）−Ｎ
−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニルメチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ナフチル
スルホニル）−３−イソキノリンカルボキシアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
ニルメチル］ヘキサヒドロ−β−（２−ナフチルスルホ
ンアミド）−γ−オキソ−１Ｈ−１−アゼピンブチルア
ミド、（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペ
リジニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミ
ド）−２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンア
ミド、４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジ
ノ−３−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−
（２−ナフチルスルホンアミド）エチル］オキサニリン
酸、（Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピ
ペリジニル］メチル］ヘキサヒドロ−β−２−ナフチル
スルホンアミド−γ−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシンブ
チルアミド、（２ＲＳ，４Ｒ）−１−［Ｎ4−
［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル］メチ
ル］−Ｎ2−（２−ナフチルスルホニル）−Ｌ−アスパ
ラギニル］−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸
４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３
−ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−
ナフチルスルホンアミド）エチル］コハク酸アニリド
酸、から選ぶことを特徴とするグアニジン。
【０２３１】１９．薬剤、特にトロンビンによって起き
る血小板凝集、及び血漿中のフィブリノ−ゲンの凝固の
阻害剤として利用するための第１−１８項にいずれかに
記載の化合物。
【０２３２】２０．第１−１８項のいずれかに記載の化
合物の製造法において、 ａ）次式
【０２３３】
【化２３】 Ｒ−ＳＯ2Ｎ（Ｘ）−Ｍ−ＣＯＯＨ ＩＩ で表され、基Ｘ，Ｒ又はＭに存在するカルボキシ基を中
間的に保護した酸を、次式
【０２３４】
【化２４】
【０２３５】のアミン、又はアルコ−ル、あるいはその
塩と反応させる、又は ｂ）次式
【０２３６】
【化２５】
【０２３７】の化合物をアミジノ化剤と反応させる、あ
るいは ｃ）次式
【０２３８】
【化２６】
【０２３９】のアミンを式 Ｒ’−ＣＯＯＨの酸、又は
その官能基誘導体と反応させ、 ｄ）必要なら式Ｉの化合物中の基Ｍに存在する反応性基
を官能基で修飾し、 ｅ）必要なら式Ｉの化合物を生理学的に許容できる塩に
変換する、又は式Ｉの化合物の塩を遊離の酸又は塩基に
変換することから成ることを特徴とする方法。
【０２４０】２１．第１−１８項のいずれかに記載の化
合物を活性成分として含む薬剤配合物。
【０２４１】２２．第１−１８項のいずれかに記載の化
合物の、トロンビンによる血小板凝集又は血漿中のフィ
ブリノ−ゲンの凝固によって起こる病気の治療又は予防
のための薬剤の製造への利用。
【０２４２】２３．第２０項に記載の式ＩＩＩ，ＩＶ及
びＶの化合物。
【０２４３】２４．第２０項又は明らかにそれと化学的
に同等な方法により製造した第１項に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/60 265/30 401/12 ２０９ ２１５ ２１７ ２３３ ２４３ 409/12 ２１１ 409/14 ２０９ 413/12 ２０９ ２１７ ２６１ ３３３ (72)発明者 クラウス・グーベルナトール ドイツ連邦共和国デイ−7800フライブル ク・カルル−マリア−フオン−ベーバー− ストラツセ（番地なし) (72)発明者 パウル・ハドバリイ スイス・シーエイチ−4105ビール−ベンケ ン・ノイマツテンベーク８ (72)発明者 クルト・ヒルペルト スイス・シーエイチ−4114ホーフシユテツ テン・アイヘンストラツセ５ (72)発明者 クラウス・ミユラー スイス・シーエイチ−4142ミユンヘンシユ タイン・グレリンガーストラツセ５ (72)発明者 ルートビク・ラブラー スイス・シーエイチ−4103ボツトミンゲ ン・シユタレンライン12 (72)発明者 ジエラール・シユミツト スイス・シーエイチ−4468キーンベルク・ ミトレラーフエルトベーク４ (72)発明者 トーマス・ビー・チヨツプ スイス・シーエイチ−4107エツテインゲ ン・ユラベーク２ (72)発明者 ハンス・ペーター・ベツセル ドイツ連邦共和国デイ−7843ハイタースハ イム２・イムバツハアツカー７ (72)発明者 ベアト・ビルツ スイス・シーエイチ−4153ライナツハ・ビ ーデンベーク４

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 ［式中Ｒはアリール、ヘテロアリール又は複素環であ
    り、ＴはＣＨ２又はＯであり、ＬはＮＨ又はＯであり、
    −Ｎ（Ｘ）−Ｍ−は−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ°）−ＣＨ２−又
    は場合によりフェニル環が置換されていてもよい１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−２，３−イソキノリレン基
    であり、Ｒ°はＲと同義であり、或いはＸはＨ，−ＣＨ
    ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキル，−
    ＣＨ２ＣＯ−（テトラ−ないしヘプタメチレンイミノ）
    又は場合によりＮ−モノ−もしくはＮ−ジ−Ｃ１−４−
    アルキル化されていてもよい−ＣＨ２ＣＯＮＨ２であ
    り、ＭはＲ’−（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝，Ｒ’−ＣＯＣ
    Ｈ２ＣＨ＝，Ｒ”−ＣＯＣＨ２ＣＨ＝，Ｒ’−（ＣＯ）
    １−２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝，ベンジル−ＯＣＯＮＨＣＨ２
    ＣＨ＝，−ＣＨ２［Ｒ’−（ＣＯ）１−２ＮＨ］ＣＨ
    −，−ＣＨ２（ベンジル−ＯＣＯＮＨ）ＣＨ−、又は−
    ＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ２−基であり、Ｒ’はアリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環であり、
    Ｒ”は場合によりオキソ、−ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキ
    ル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ，−（ＣＨ２）０−１ＯＣ
    Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び場合によりモノ−もしくはジ
    −Ｃ１−アルキル化されていてもよいカルバモイルから
    成る群より選ばれる最高２個の置換基を有していてもよ
    いテトラ−ないしヘプタメチレンイミノであり、Ｑは場
    合によりＯ又はＳ−原子が介在していてもよく且つ場合
    によりＣ１−４−アルキル、ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−Ｃ
    １−４−アルキル，−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２Ｏ−ベン
    ジルから成る群より選ばれる最高２個の置換基により置
    換されていてもよいベンジルアミノ又はテトラ−ないし
    ヘプタメチレンイミノ基である］で示されるグアニジ
    ン、ならびにその水和物又は溶媒和物、及び生理学的に
    利用できる塩。
  2. 【請求項２】 次式 【化２】 ［式中−Ｎ（Ｘ’）−Ｍ’−は場合によりフェニル環が
    置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ２，３−イソキノリレン基であり、或いはＸ’はＨ，−
    ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｃ１−４−アルキ
    ル，−ＣＨ２ＣＯ−（テトラないし−ヘプタメチレンイ
    ミノ）又は場合によりＮ−モノ−もしくはＮ−ジ−Ｃ
    １−４−アルキル化されていてもよい−ＣＨ２ＣＯＮＨ
    ２であり、Ｍ’はＲ’−（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝，Ｒ’
    −ＣＯＣＨ２ＣＨ＝又は−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ’）ＣＨ２−
    基であり、Ｑ’はベンジルアミノ、モルホリノ又はテト
    ラ−ないしヘプタメチレンイミノであり、Ｒ’Ｒ’，Ｌ
    及びＴは請求項１におけると同義である］で示される請
    求項１記載のグアニジン、ならびにその水和物又は溶媒
    和物及び生理学的に利用できる塩。
  3. 【請求項３】 Ｘ’がＨであり、Ｒ，Ｍ’，Ｌ及びＴが
    請求項２におけると同義である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次式 【化３】 ［式中Ｍ”はＲ”−ＣＯＣＨ２ＣＨ＝，Ｒ’−（ＣＯ）
    １−２ＮＨＣＨ２ＣＨ＝，ベンジル−ＯＣＯＮＨＣＨ２
    ＣＨ＝，−ＣＨ２［Ｒ’−（ＣＯ）１−２ＮＨ］ＣＨ
    −，−ＣＨ２（ベンジル−ＯＣＯＮＨ）ＣＨ−又は−Ｃ
    Ｈ（ＣＯ−Ｑ”）ＣＨ２−基であり、Ｑ”は場合により
    Ｏ又はＳ−原子が介在していてもよく且つ場合によりＣ
    １−４−アルキル、ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ−Ｃ１−４−ア
    ルキル，−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２Ｏ−ベンジルから成
    る群より選ばれる最高２個の置換基により置換されてい
    てもよいテトラ−ないしヘプタメチレンイミノ基であ
    り、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”，Ｌ及びＴは請求項１におけると同
    義である］で示される請求項１記載のグアニジン。
  5. 【請求項５】 Ｒ，Ｌ，Ｔ，Ｍ又はＮ（Ｘ）−Ｍ−及び
    Ｘが請求項１におけると同義であるが、ＸがＨではない
    請求項１記載のグアニジン。
  6. 【請求項６】 Ｒがアリール、特にナフチル、ヒドロキ
    シナフチル、４−ビフェニル、２−アンスリル、ヨード
    フェニル、ニトロフェニル、ベンジルオキシフェニル、
    ジメトキシフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリ
    メチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニ
    ル、カルボキシフェニル、メトキシカルボニルフェニ
    ル、ベンジルオキシナフチル、フェニルスルホニルフェ
    ニル、ヘキサヒドロアゼピノイルフェニル、又はｔ−ブ
    チルフェニルである請求項１記載のグアニジン。
  7. 【請求項７】 Ｒがヘテロアリール、特に３−メチル−
    ８−キノリル、５−（１−メチル−５−トリフルオロメ
    チルピラゾール−３−イル）−２−チエニル又はベンゾ
    チエニルである請求項１記載のグアニジン。
  8. 【請求項８】 Ｒが複素環、特に３−メチル−１，２，
    ３，５−テトラヒドロ−８−キノリルである請求項１又
    は２記載のグアニジン。
  9. 【請求項９】 −Ｎ（Ｘ）−Ｍ−が１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−２，３−イソキノリレン又はＮ−ジメチル
    アミノナフチルスルホニル−アミノ−メチレンである請
    求項１記載のグアニジン。
  10. 【請求項１０】 ＸがＨ又は−ＣＨ２ＣＯＯＨである請
    求項１又は２記載のグアニジン。
  11. 【請求項１１】 ＭがＲ’−（ＣＨ２）１−２ＣＨ＝
    基、特に３−インドリルエチリデン、２，３−ジオキソ
    −１−インドリニルエチリデン、フェネチリデン、１，
    ４−ジオキソ−５Ｈ−２，５−ベンゾジアゼピン−５−
    イルエチリデン、（フルオロ、クロロ、ヨード、シア
    ノ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボ
    ニルもしくはヒドロキシ）−フェネチリデン、シクロヘ
    キシルプロピリデン、デカリルエチリデン、イミダゾリ
    ルエチリデン、チエニルエチリデン、（メチル、ブロ
    モ、フルオロもしくはカルボキシメチル）−３−インド
    リルエチリデン、ナフチルエチリデン、（エトキシカル
    ボニルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルカ
    ルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルエチルカル
    ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンゾイル
    カルボニルアミノ、カルボキシベンゾイルアミノ、メト
    キシエトキシアセトアミド、アセトアミド、カルボキシ
    カルボニルアミノ、カルボキシプロピオニルアミノ、ト
    リルスルホンアミド、ヨードフェニルスルホンアミド、
    カルボキシフェニルスルホンアミドもしくはエトキシカ
    ルボニルメチルアミノ）フェネチリデン、オキソベンズ
    オキサゾリンエチリデン又は５−ブロモもしくは５−メ
    チル−２，３−ジオキソ−１−インドリニルエチリデン
    である請求項１記載のグアニジン。
  12. 【請求項１２】 Ｍが（Ｒ’又はＲ”）ＣＯＣＨ２ＣＨ
    ＝基、特にヘキサヒドロアゼピノイルエチリデン、（メ
    トキシカルボニルもしくはカルボキシ）−ピロリジノイ
    ルエチリデン、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキ
    ノリノイルエチリデン、（ニトロ、アミノ、ヨードもし
    くはホルムアミド）ベンゾイルエチリデン、モルホリノ
    エチリデン、ヘプタヒドロアゾシノイルエチリデン、
    （エトキシカルボニル、アセトキシメチル、ジメチルカ
    ルバモイル、イソブチリルオキシメチルもしくはブチリ
    ルオキシメチル）−ピペリジノイルエチリデン、３−メ
    トキシカルボニル−４−オキソピペリジノイルエチリデ
    ン、又は４−アセトキシ−３−エトキシカルボニルピペ
    リジノイルエチリデンである請求項１記載のグアニジ
    ン。
  13. 【請求項１３】 ＭがＲ’−（ＣＯ）１−２ＮＨＣＨ２
    ＣＨ＝基、特にベンゾイルカルボキシアミドエチリデ
    ン、チエニルカルボキシアミドエチリデン、ベンゾイル
    アミドエチリデン又はベンジルオキシカルボキシアミド
    エチリデンである請求項１記載のグアニジン。
  14. 【請求項１４】 Ｍが−ＣＨ２［Ｒ’−（ＣＯ）１−２
    ＮＨ］ＣＨ−基、特に２−（カルボキシベイゾイルアミ
    ド）エチレン、２−（ベンジルオキシベンゾイルアミ
    ド）エチレン、２−（２−ピペリジンカルボキシアミ
    ド）エチレン、２−（ヒドロキシベンゾイルアミド）エ
    チレン又は２−（アミノベンゾイルアミド）エチレンで
    ある請求項１記載のグアニジン。
  15. 【請求項１５】 Ｍが−ＣＨ（ＣＯ−Ｑ）ＣＨ２−基、
    特に１−（ベンジルアミノカルボニル）エチレン、１−
    （ヘキサヒドロアゼピノイル）エチレン、１−（モルホ
    リノイル）エチレン、１−（ヘプタヒドロアゾシノイ
    ル）エチレン、１−［２−（ベンジルオキシメチルモル
    ホリノイル）］エチレン、１−［２−（ヒドロキシメチ
    ルモルホリノイル）］エチレン、１−（２−エトキシカ
    ルボニル−４−メチルピペリジノイル）エチレン、１−
    （２−カルボキシ−４−メチルピペリジノイル）エチレ
    ン又は１−（３−カルボキシヘキサヒドロ−１，４−オ
    キソアゼピノイル）エチレンである請求項１記載のグア
    ニジン。
  16. 【請求項１６】 Ｒがアリール、特にナフチル又はニト
    ロもしくはヨードフェニルであり、ＬがＮＨであり、ピ
    ペリジン又はモルホリン環の不斉Ｃ原子が（Ｓ）−立体
    配置を有する請求項１、２又は６記載のグアニジン。
  17. 【請求項１７】 次式 【化４】 ［式中、Ａはアリール、アロイル又は複素環、特にフェ
    ニル、ニトロフェニル、インドリル、２，３−ジオキソ
    −１−インドリニル、又はアミノベンゾイルである］で
    示される請求項１、１１又は１２記載のグアニジン。
  18. 【請求項１８】 以下の群： （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
    ニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−
    ２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
    ニルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−
    ｏ−ニトロヒドロケイ皮酸アミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
    ニルメチル］−α−（ｏ−ニトロベンゼンスルホンアミ
    ド）インドール−３−プロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
    ルメチル］−α−（ｐ−ヨードベンゼンスルホンアミ
    ド）インドール−３−プロピオンアミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
    ルメチル］−α−（ｐ−ヨードベンゼンスルホンアミ
    ド）−ｐ−ニトロヒドロケイ皮酸アミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
    ニルメチル］−３−（ｏ−アミノベンゾイル）−（２−
    ナフチルスルホンアミド）プロピオンアミド、 Ｎ−［（Ｒ）−α−［［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピ
    ペリジニル］メチルカルバモイル］フェネチル］−Ｎ−
    （２−ナフチルスルホニル）グリシン、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
    ルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２
    −ナフチルスルホニル）−３−イソキノリンカルボキシ
    アミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリジ
    ニルメチル］ヘキサヒドロ−β−（２−ナフチルスルホ
    ンアミド）−γ−オキソ−１Ｈ−１−アゼピンブチルア
    ミド、 （Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニ
    ルメチル］−α−（２−ナフチルスルホンアミド）−
    ２，３−ジオキソ−１−インドリンプロピオンアミド、 ４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３
    −ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−
    ナフチルスルホンアミド）エチル］オキサニル酸、 （Ｓ）−Ｎ−［［（ＲＳ）−１−アミジノ−３−ピペリ
    ジニル］メチル］ヘキサヒドロ−β−２−ナフチルスル
    ホンアミド−γ−オキソ−１（２Ｈ）−アゾシンブチル
    アミド、 （２ＲＳ，４Ｒ）−１−［Ｎ４−［［（Ｓ）−１−アミ
    ジノ−３−ピペリジニル］メチル］−Ｎ２−（２−ナフ
    チルスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル］−４ −メチ
    ル−２−ピペリジンカルボン酸 ４’−［（Ｒ）−２−［［［（Ｓ）−１−アミジノ−３
    −ピペリジニル］メチル］カルバモイル］−２−（２−
    ナフチルスルホンアミド）エチル］スクシンアニリド
    酸、 から選ばれる請求項１又は２記載のグアニジン。
  19. 【請求項１９】 請求項１−１８のいずれかに記載の化
    合物を活性成分として含むことを特徴とする、トロンビ
    ンにより誘発される血小板凝集又は血漿中のフイブリノ
    ーゲンの凝固によって起こる病気の処置又は予防のため
    の薬剤。
  20. 【請求項２０】 次式 ［式中、Ｔ及びＬは請求項１における同義である］ で示
    される化合物。
  21. 【請求項２１】 次式 ［式中、Ｒ、Ｔ、Ｍ又は−Ｎ（Ｘ）−Ｍ−及びＸは請求
    項１におけると同義である］ で示される化合物。
  22. 【請求項２２】 次式 ［式中、Ｒ、Ｔ、Ｌ及びＸは請求項１におけると同義で
    ある］で示される化合物。
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Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (ja) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
GB9200420D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 James Black Foundation The Lim Amino acid derivatives
TW223629B (ja) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
SG48063A1 (en) * 1992-03-06 1998-04-17 Hoffmann La Roche Sulfonamidocarboxamides
DE4242655A1 (de) * 1992-12-17 1994-06-23 Behringwerke Ag Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung
JPH06340619A (ja) * 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
CA2122397A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-04 Spencer D. Kimball Guanidinyl- or amidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
US5770575A (en) * 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
EP0684238A3 (en) * 1994-04-27 1997-01-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of dicarboxamides.
US5536867A (en) * 1994-04-27 1996-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of dicarboxamides
US5637599A (en) * 1994-06-17 1997-06-10 Corvas International, Inc. Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors
SE9404196D0 (sv) * 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New antithrombotic formulation
US5731439A (en) * 1995-03-24 1998-03-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Piperidine containing aminobornic acids
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
ATE229800T1 (de) * 1995-09-29 2003-01-15 Dimensional Pharm Inc Guanidino proteiase inhibitoren
US5792769A (en) * 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
DK0861236T4 (da) * 1995-11-13 2006-12-18 Sanofi Aventis Deutschland Cykliske og heterocykliske N-substituerede alphaiminohydroxam- og carboxylsyrer
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
KR19990076817A (ko) * 1995-12-29 1999-10-15 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 아미디노 프로테아제 억제제
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
ATE359264T1 (de) 1996-01-23 2007-05-15 Shionogi & Co Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5668289A (en) * 1996-06-24 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5869487A (en) * 1996-10-24 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Pyrido 3,4-B!pyrazines for use as thrombin inhibitors
SG116433A1 (en) * 1996-10-30 2005-11-28 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof.
US6017934A (en) * 1997-01-22 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
US5932606A (en) * 1997-03-24 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DK0877019T3 (da) 1997-05-09 2002-04-08 Hoechst Ag Substituerede diaminocarboxylsyrer
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
US6011038A (en) * 1997-09-05 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6087373A (en) * 1997-09-23 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
NZ508005A (en) 1998-04-24 2003-05-30 Dimensional Pharm Inc Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines useful as serine protease inhibitors
US6147078A (en) * 1998-05-19 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
EP1082324A4 (en) * 1998-05-26 2002-01-02 Merck & Co Inc IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AS THROMBINE INHIBITORS
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE59903329D1 (en) 1998-07-16 2002-12-12 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
WO2000018762A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1124823A1 (en) 1998-10-30 2001-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6610692B1 (en) 1998-10-30 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EP1150996B1 (en) 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
JP2000302757A (ja) * 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
US6239132B1 (en) 1999-04-23 2001-05-29 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1189618A4 (en) 1999-06-04 2002-06-19 Merck & Co Inc thrombin
UA58636C2 (uk) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
ES2189572B1 (es) * 1999-12-31 2004-06-01 Jose Manuel Valero Salinas Maquina para aplicacion de refuerzo de fibra de vidrio en encofrados desechables para columnas.
CA2403558A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
MXPA03004848A (es) * 2000-12-06 2003-08-19 Aventis Pharma Gmbh Derivados de guanidina y amidina como inhibidores del factor xa.
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US7534897B2 (en) 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
EP2989080A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Reuter Chemische Apparatebau KG Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine
EP3740482A1 (en) 2018-01-17 2020-11-25 Migal Galilee Research Institute Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
EP3740466B1 (en) 2018-01-17 2024-03-06 Migal Galilee Research Institute Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
US20220175723A1 (en) * 2019-04-22 2022-06-09 The Penn State Research Foundation Methods and compositions relating to inhibition of aldehyde dehydrogenases for treatment of cancer
KR102271668B1 (ko) * 2021-01-22 2021-07-02 김기련 원자력 발전소 증기발생기 랜싱 프로세스장치

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE420919B (sv) * 1973-08-13 1981-11-09 Mitsubishi Chem Ind Forfarande for framstellning av n?722-dansyl-l-argininderivat och farmaceutiskt godtagbara syradditionssalter derav
US4258192A (en) * 1977-12-16 1981-03-24 Mitsubishi Chemical Industries Limited N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5564561A (en) * 1978-11-10 1980-05-15 Banyu Pharmaceut Co Ltd Salicylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical containing the same
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS58194861A (ja) * 1982-05-10 1983-11-12 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規ピペリジン誘導体およびその製造法
IT1231238B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati ammidinici
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
TW201303B (ja) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
TW223629B (ja) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
JPH0864561A (ja) * 1994-08-23 1996-03-08 Nippon Steel Corp 化学的機械的研磨法における終点検出方法及び化学的機械的研磨装置

Also Published As

Publication number Publication date
DK0468231T3 (da) 1995-01-23
NO177704C (no) 1995-11-08
MC2261A1 (fr) 1993-04-26
NO912626D0 (no) 1991-07-04
TW201303B (ja) 1993-03-01
AU7949091A (en) 1992-01-09
KR920002562A (ko) 1992-02-28
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IL112712A (en) 1996-09-12
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KR100218600B1 (ko) 1999-09-01
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JPH04230363A (ja) 1992-08-19
ES2061125T3 (es) 1994-12-01
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CA2044636A1 (en) 1992-01-06
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IL98690A0 (en) 1992-07-15
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EP0468231B1 (de) 1994-09-21

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