JP2002516326A

JP2002516326A - イミダゾピリジン系トロンビン阻害薬

Info

Publication number: JP2002516326A
Application number: JP2000550848A
Authority: JP
Inventors: サンダーソン，フイリツプ・イー; ネイラー−オルセン，アドル・エム
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-24
Publication date: 2002-06-04
Also published as: US6093717A; EP1082324A4; CA2333040A1; WO1999061442A1; EP1082324A1; AU742178B2; AU4096999A

Abstract

(57)【要約】本発明の化合物は、トロンビンおよび関連する血栓閉塞の阻害に有用であって、構造（Ｉ）または（ＩＩ）を有する。式中、Ｙ^１およびＹ^２は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ａは（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（背景技術）トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ
テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の
フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。

【０００２】エドワーズら（Edwards et al., J.Amer.Chem.Soc. (1992) vol.114, pp.1854
-63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓
エラスターゼの可逆的阻害薬であるペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾール類に
ついて記載している。

【０００３】欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素
原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の
類縁体について記載されている。

【０００４】オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンま
たはａ−ケトカルボキシル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチ
ダーゼ阻害薬について記載されている。

【０００５】ブラウンらは（R.J.Brown et al., J.Med.Chem. Vol.37, pp.1259-1261 (1994
)）、トリフルオロメチルケトン部分およびピリジノン部分を有する、経***性
で非ペプチド系のヒト白血球エラスターゼ阻害薬について記載している。

【０００６】マックらは（H.Mack et al., J.Enzyme Inhibition, Vol.9, pp.73-86 (1995)
）、中心的な核構造としてピリジノン部分を有する剛直なアミジノ−フェニルア
ラニン系トロンビン阻害薬について記載している。

【０００７】（発明の要旨）本発明は、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含めて、哺乳動物
において血小板の損失を阻害し；血小板凝集物形成を阻害し；フィブリンの形成
を阻害し；血栓形成を阻害し；塞栓形成を阻害する化合物を含むものである。そ
れらの化合物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させる
ことができる。該化合物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添加／投与す
ることで、所望の阻害を行うことができる。

【０００８】本発明にはさらに、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含めて、
哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心
房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブ
リンの眼球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療
する化合物をも含むものである。それらの化合物には適宜に、抗凝血剤、抗血小
板剤および血栓溶解剤を含有させることができる。

【０００９】本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結
合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む
ものである。

【００１０】（発明の詳細な説明及び好ましい態様）本発明の化合物はトロンビン阻害薬として有用であり、例えば冠動脈疾患の予
防において治療的価値を持ち、下記式の構造を有する化合物（式ＩもしくはＩＩ
）またはそれの医薬的に許容される塩である。

【００１１】

【化８】式中、Ｙ^１およびＹ^２は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ａは

【００１２】

【化９】であり；Ｗは、水素、Ｒ^１、Ｒ^１ＯＣＯ、Ｒ^１ＣＯ、Ｒ^１ＳＯ_２、Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯまたは（Ｒ^１）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯであり；ｎは０〜４であり；Ｒ^１は、Ｒ^２、Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^１２）_２（ｍは０〜３であり、各Ｒ^１２は同一でも異
なっていても良い）、（Ｒ^２）（ＯＲ^２）ＣＨ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐは１〜４である）、

【００１３】

【化１０】（ｍは０〜３である）、Ｒ^２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｍ（ｍは０〜３であり；各Ｒ^１２は同一でも異
なっていても良く；（Ｒ^１２）_２はＣ_３−７シクロアルキルによって表わされる
Ｃを有する環を形成していても良い）、Ｒ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ｑは０〜２であり；各Ｒ^１２は同一
でも異なっていても良く；（Ｒ^１２）_２はＣ_３−７シクロアルキルによって表わ
されるＣを有する環を形成していても良い）、（Ｒ^２）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｒ（ｒは０〜４であり；各Ｒ^２は同一でも異なって
いても良く；（Ｒ^２）_２はＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２ビシクロアルキ
ル、Ｃ_{１０−１６}トリシクロアルキルによって表わされるＣＨを有する環または
飽和であっても不飽和であっても良いＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される
１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環を形成
していても良い）、Ｒ^２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐは１〜４である）、Ｒ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２、（Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）ＣＨまたはＲ^２（ＣＯＯＲ^６）（ＣＨ_２）_ｒ（ｒは１〜４である）であり；Ｒ^２およびＲ^５は独立に、フェニル（未置換であるかまたは１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコ
キシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^７で置
換されており；Ｒ^７はＣ_１−４アルキルまたはＳＯ_２ＮＨ_２である）、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であっても良い５〜７員単環式または９〜１０員二環式
の複素環もしくは非複素環（前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有し；前記複素環もしくは非複素環は、未置換で
あるかまたはハロゲンもしくは水酸基によって置換されている）、Ｃ_１−７アルキル（未置換であるか、または１以上の水酸基、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −Ｃ_１−３アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）、ＣＦ_３、未置換またはアリールで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキルまたはＣ_{１０−１６}三環式アルキルであり；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｘは、水素またはハロゲンであり；ＺはＣＨ_２、ＳまたはＳＯ_２であり；Ｒ^１２は、水素、フェニル（未置換であるかまたは１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコ
キシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２で置換されている）、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であっても良く、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式または９〜１０員二環式の複
素環、Ｃ_１−４アルキル（未置換であるか、または１以上の水酸基、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）、ＣＦ_３、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキルまたはＣ_{１０−１６}三環式アルキルである。

【００１４】本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩の１群には、Ａが下
記の通りであるものが含まれる。

【００１５】

【化１１】

【００１６】この群の化合物またはそれの医薬的に許容される塩の小群には、Ｙ^１およびＹ ^２が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｗが水素またはＲ^１であり；Ｒ^１がＲ ^２またはＲ^２ＳＯ_２であり；Ｒ^２およびＲ^５が独立に、未置換またはアリール、
Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはヘテロアリールで置換されたＣ_１−７アルキル
からなる群から選択され；Ｒ^３およびＲ^４が独立に、水素およびＣ_１−４アルキ
ルからなる群から選択され；ＺがＳＯ_２であるものが含まれる。

【００１７】この小群の化合物またはそれの医薬的に許容される塩の下位群では、Ｙ^１およ
びＹ^２は水素またはメチルであり；Ｗは水素または

【００１８】

【化１２】であり；Ｒ^５は

【００１９】

【化１３】であり；Ｒ^３およびＲ^４は独立に、水素およびメチルからなる群から選択される。

【００２０】この下位群の例を以下の第１表に示してある。本発明の化合物の阻害活性は、
Ｋ_ｉが２０ｎＭ以上であることを示す「^＊」またはＫ_ｉが２０ｎＭ未満であるこ
とを示す「^＊＊」によって表してある。値は、本明細書で後述するin vitroアッ
セイによって求めたものである。

【００２１】

【化１４】

【００２２】本発明の化合物はキラル中心を持つ場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物なら
びに個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる場合があっ
て、全ての異性体が本発明に含まれる。本発明の化合物は多形結晶形を有する場
合もあり、全ての多形結晶形が本発明に含まれる。

【００２３】ある変数が何らかの構成または式Ｉで複数個ある場合、各個でのそれの定義は
、他の箇所でのそれの定義と独立である。さらに、置換基および／または変数の
組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限
り許容されるものである。

【００２４】別段の断りがない限り、本明細書で使用する場合の「アルキル」という用語は
、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含
むものとし（Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｐｒはプロピルであり
；Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数
の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル基を表し；本明細書で使用される「ハロ
」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し；「対イオン」とは
、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢
酸イオン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、
硫酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなど
の小型で１価の負電荷を有する化学種を表すのに用いられる。

【００２５】「Ｃ_３−７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどを含むものとする。

【００２６】「Ｃ_７−１２二環式アルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチ
ル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むものとする。

【００２７】本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は、別段の断りがない限り
、安定な６〜１０員の単環系または二環系を表す。該アリール環は未置換であっ
ても、１以上のＣ_１−４低級アルキル；水酸基；アルコキシ；ハロゲン；アミノ
によって置換されていても良い。「アリール」基の例としては、フェニルおよび
ナフチルなどがある。

【００２８】本明細書で使用する場合の「複素環」という用語は、別段の断りがない限り、
安定な５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環系または安定な９〜１０員の二
環式複素環系を表し；該環は飽和でも不飽和でも良く；該環は炭素原子ならびに
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子から成り；該窒
素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く；窒素ヘテロ原子は４級化され
ていても良く；上記で定義のいずれかの複素環がベンゼン環に融合した二環基を
含むものである。二環式不飽和環系には、部分不飽和または完全不飽和であって
も良い二環系が含まれる。部分不飽和二環系には例えば、シクロペンテノピリジ
ニル基、ベンゾジオキサン基、メチレンジオキシフェニル基などがある。特に有
用なものとしては、１個の酸素もしくは硫黄；１〜４個の窒素原子；あるいは１
個もしくは２個の窒素原子との組み合わせで１個の酸素もしくは硫黄を有する環
がある。該複素環にはヘテロ原子または炭素原子が結合して、安定な構造を形成
しても良い。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、
２−オキソピペラジニル、２−オキシピペリジニル、２−オキソピロロジニル、
２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、
チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、
キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
テトラゾール、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニ
ルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがある
。モルホリノはモルホリニルと同義である。本明細書において不飽和複素環は、
「ヘテロアリール」環と称される場合がある。

【００２９】式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性もしくは分散性
の薬剤の形で）には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸
、硝酸などの無機酸から誘導される塩あるいは例えば無機もしくは有機の酸もし
くは塩基から形成される４級アンモニウム塩のような従来の無毒性塩などがある
。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟
脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン
酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、
硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピ
オン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩
、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩
基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘ
キシルアミン塩などの有機塩基との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびに
アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル
、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハ
ライド；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などの
ジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭
化物およびヨウ化物などの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチルの臭化物な
どのアラルキルハライドその他のような薬剤によって、含塩基性窒素基を４級化
することができる。

【００３０】本願に記載されている可能性のあるいくつかの略称を以下に示す。

【００３１】略称

【００３２】

【表１】

【００３３】プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイヒトα−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、ルイスらの著作（Le
wis et al., Thrombosis Research, Issue No.70, p.173 (1993)）に記載の方法
にほぼ従って行った。

【００３４】そのアッセイは、０．０５ＭＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５ＭＮ
ａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行った。トリプシンアッセイでは１ｍＭＣ
ａＣｌ_２も含有させた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測
定したアッセイでは、サーモマックス（Thermomax）９６ウェルプレート読取装
置を用いて、ｐ−ニトロアニリンの時間依存的出現を測定した（４０５ｎｍ）。
ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを用いて、ヒトα−トロンビン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）およ
びウシトリプシン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）のアッセイを行った。ｐ−ニトロアニリ
ド基質濃度は、吸光係数８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１を用いた３４２ｎｍでの吸光度
測定値から求めた。

【００３５】トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を用いたある種の
試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光
発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解速度
を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する５００ｎｍ（
４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック液
の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加水分解で産生
された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の
測定値から求めた。

【００３６】活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０
．１Ｋ_ｍとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行
った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した
。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ_０）または阻害薬存在下での生
成物形成の初期速度（Ｖ_ｉ）を測定した。競争的阻害があり、Ｋ_ｍ／［Ｓ］、［
Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬
および酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害
薬の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋ_ｉ）は、式１で示した［Ｉ］へのＶ _０／Ｖ_ｉの依存性から得ることができる。

【００３７】

【数１】

【００３８】このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難
治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、
深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の再閉塞もしくは再
狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療上有用であることを示し
ている。１０００ｎＭ以上というヒトトリプシンに対する阻害活性（Ｋ_ｉによっ
て表される）によって明らかなように、本発明の化合物は選択的化合物である。

【００３９】トロンビン阻害薬−治療的使用−使用方法抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予
防が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる
。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウ
マ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するも
のとする。

【００４０】トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全
血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの
ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ
ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば人
工血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群
から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ
とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻
害薬とを接触させることができる。

【００４１】本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離血栓によ
る静脈の血流障害もしくは閉塞；剥離血栓による肺動脈の血流障害もしくは閉塞
）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離血栓による心臓の血流障害もしくは閉塞）
、動脈血栓症（例えば、動脈によって血液供給される組織の梗塞を引き起こし得
る該動脈内での血栓形成）、アテローム性動脈硬化（例えば、不規則に分布した
脂質沈着物を特徴とするアテローム性動脈硬化）の治療または予防において、さ
らには血液と接触して血液を凝固させる医療機器の性向を低下させる上で有用で
ある。

【００４２】本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる静脈血栓塞栓症の
例としては、静脈の血流障害；肺動脈の血流障害（肺塞栓症）；深在静脈血栓症
；癌および癌の化学療法に関連する血栓症；蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、抗ト
ロンビンＩＩＩ欠乏症および因子Ｖライデン（Leiden）などの血栓形成性疾患に
固有の血栓症；全身エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）などの後天性血栓
形成性障害によって生じる血栓症などがある。静脈血栓塞栓症に関しても、本発
明の化合物は留置カテーテルの開通性維持に有用である。

【００４３】本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる心原性血栓塞栓症
の例としては、血栓塞栓性卒中（脳への血液供給障害に関連する神経障害を起こ
す剥離血栓）、心房細動に関連する心原性血栓塞栓症（心腔上部筋原線維の急速
な不規則攣縮）、人工心臓弁などの補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症なら
びに心疾患に関連する心原性血栓塞栓症などがある。

【００４４】動脈血栓症の例としては、不安定狭心症（冠動脈起源の胸部における重度の収
斂性疼痛）、心筋梗塞（血液供給不足によって生じる心筋細胞の死）、虚血性心
疾患（血液供給の障害（動脈狭窄など）が原因の局所貧血）、経皮経管冠動脈血
管形成術時またはその後の再閉塞、経皮経管冠動脈血管形成術後の再狭窄、大動
脈冠動脈バイパス人工血管の閉塞および閉塞性脳血管疾患などがある。動脈血栓
症に関しても、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける開通性維持に有用
である。

【００４５】アテローム性動脈硬化の例としては、動脈硬化症などがある。

【００４６】血液と接触する医療機器の例としては、人工血管、ステント類、整形外科補綴
具、心臓補綴具および体外循環システムなどがある。

【００４７】本発明のトロンビン阻害薬は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持
続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロ
ップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、
静脈投与剤（ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤
の形で投与することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公
知である。抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いる
ことができる。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もし
くは局所投与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。

【００４８】これらトロンビン阻害薬は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄
積注射または植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペ
レットまたは小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え
込むことができる。植込物には、例えばダウ・コーニング社製造のシラスティッ
ク（Silastic）、シリコーンゴムその他のポリマーなどの生物分解性ポリマーま
たは合成シリコーンのような不活性材料を用いることができる。

【００４９】当該トロンビン阻害薬はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラ
メラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リ
ン脂質から形成することができる。

【００５０】当該トロンビン阻害薬はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を利用して投与することもできる。当該トロンビン阻害薬は、
標的捕捉性（targetable）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポ
リヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチ
ル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエ
チレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、当該トロンビン阻害薬
は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重
合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、
ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒ
ドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐放を行う上
で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

【００５１】当該トロンビン阻害薬を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、
性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および
肝機能；ならびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応
じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予
防、処置または停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方すること
ができる。

【００５２】上記の効果を得るべく使用する場合の当該トロンビン阻害薬の経口用量は、約
０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．
５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好まし
くは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である（別段の断りがない限り、有効
成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、体重８０ｋｇの患者には、約０．８
ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜
２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日を投与することになろう。そ
こで、１日１回投与用に好適に調製された医薬品には、０．８ｍｇ〜２．４ｇ、
好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ま
しくは８ｍｇ〜４０ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば８ｍｇ、１０
ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有させる。有利には、該トロンビン阻害薬は
、１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。１日２回投与
の場合、好適に調製された医薬品には、０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜
３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０
ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび
２０ｍｇを含有させる。

【００５３】静脈投与では、患者には０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．
１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を投
与できるだけの量で有効成分を投与することになると考えられる。そのような量
は、多くの好適な方法、例えば１回の長時間または１日数回で低濃度の有効成分
を大量に投与したり、例えば１日１回で短時間に高濃度の有効成分を低量にて投
与する等で投与することができる。代表的には、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬ
（例：０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬ）の濃度を
有効成分を含む従来の静脈投与製剤を調製し、それを０．０１ｍＬ／ｋｇ〜１０
．０ｍＬ／ｋｇ（例：０．１ｍＬ／ｍｇ、０．２ｍＬ／ｍｇおよび０．５ｍＬ／
ｍｇ）の１日量で投与することができる。１例を挙げると、有効成分濃度０．５
ｍｇ／ｍＬの静脈投与製剤８ｍＬを１日２回投与される体重８０ｋｇの患者は、
有効成分を１日当たり８ｍｇ投与されることになる。静脈投与で許容されるｐＨ
範囲で妥当な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または
医薬的に許容される酸／共役塩基を緩衝剤として用いることができる。選択にお
いては、薬剤の溶解度を考慮する必要がある。当業者であれば、投与する薬剤の
溶解度に応じて、製剤の適切な緩衝液およびｐＨを選択することは容易である。

【００５４】当該化合物はさらに、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には
公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することがで
きる。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じ
て間歇的ではなく連続的に行う。

【００５５】当該トロンビン阻害薬は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務
に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「
担体」材料と称する）との混合で、有効成分として投与される。

【００５６】例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー
ルなどの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせること
ができ；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリ
ン、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせるこ
とができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤
、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デ
ンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン
甘味剤；アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然およ
び合成のガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウな
どがある。これら製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、
寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。

【００５７】当該トロンビン阻害薬の投与に好適な代表的な未コーティング錠剤核は、以下
の標準成分量で構成されるが、これらに限定されるものではない。

【００５８】

【表２】

【００５９】マンニトール、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医
薬的に許容される賦形剤に代えることができる。

【００６０】当該トロンビン阻害薬は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定狭
心症の治療もしくは予防のため、あるいは血管形成術および再狭窄後の再閉塞を
予防するため）、アスピリンなどの抗凝血剤、プラスミノーゲン活性化剤または
ストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤等（これらに限定されるものではない）の
好適な抗血小板薬との併用で投与して、各種血管病の治療において相乗効果を得
るようにすることができるか、あるいは抗高コレステロール血症薬などの脂質低
下剤（例えば、ロバスタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害薬などのＨＭＧＣ
ｏＡレダクターゼ阻害薬）と併用してアテローム性動脈硬化を治療もしくは予防
することができる。例えば、冠動脈疾患を患う患者および血管形成術を受けた患
者には、フィブリノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害薬との併用が有効であ
ると考えられる。さらに当該トロンビン阻害薬は、組織プラスミノーゲン活性化
因子介在の血栓溶解性再潅流の有効性を高める。最初に、血栓形成後に当該トロ
ンビン阻害薬を投与することができ、後に、組織プラスミノーゲン活性化因子そ
の他のプラスミノーゲン活性化因子を投与する。

【００６１】他の好適な抗血小板薬、抗凝血薬または血栓溶解剤と併用する本発明のトロン
ビン阻害薬の代表的な用量は、別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との
併用を行わない場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量と同じとすることがで
きるか、あるいは別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との併用を行わな
い場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量より実質的に少なくすることができ
、それは患者の治療上のニーズによって決まる。

【００６２】以下の合成法を用いて、本発明の化合物を製造することができる。実施例１に
例示したように、原料のアミノピリジン化合物を、酢酸塩などの塩基を用いて、
ブロモアセトアルデヒドなどのα−ハロアセトアルデヒド相当物と反応させる。
ブロモアセトアルデヒドは、相当するアセタール（この場合、ジエチルアセター
ル）から、酸触媒加水分解によって形成することができる。

【００６３】

【化１５】

【００６４】以下の実施例は、本発明者らが想到する本発明を説明するためのものであって
、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。原料は、示し
た特許公開に記載されている。

【００６５】３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチル
カルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン（ＷＯ９７／４００２４参照）
。

【００６６】３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル
−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン（ＷＯ９７／４０
０２４参照）。

【００６７】３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−４−メチル
カルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン（ＷＯ９７／４００２４参照）
。

【００６８】３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ
−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン（Ｗ
Ｏ９７／４００２４参照）。

【００６９】３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル
−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（ＷＯ９７／
０１３３８参照）。

【００７０】実施例３で使用される３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２
−アミノ−３−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ
ジノン（Ｉ−１）は以下のように製造される。

【００７１】

【化１６】

【００７２】３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノ
ン（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−アミノメチル−３−メ
チルピリジン・２塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ
（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２７５ｍＬ
、２．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４．３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それ
にＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、揮発
分を減圧下に留去し、残留物を希炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、濾取し、水洗
し、乾燥して、標題化合物の粗遊離塩基を得た。この取得物を、シリカでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムの勾配溶離、５％
から１０％メタノール）によって精製して、Ｉ−１を融点＞２００℃の白色結晶
固体として得た。

【００７３】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、２．０
４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ_２）
、３．４８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２ＮＨ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝５
．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ_２）、４．５８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ）、５．
６０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ_２）、６．６４（ｓ、１Ｈ、ピラジノンＨ−５）、６．８
０（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１３（ｓ、１Ｈ、ピリジンＨ
−４）、７．１７〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ、ピリジ
ンＨ−６）、８．５１（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）。

【００７４】実施例４で使用される３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２
−アミノ−４−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジ
ノン・２ＨＣｌ塩（Ｉ−１ａ）は以下のように製造される。

【００７５】

【化１７】

【００７６】Ｉ−１の製造に関して記載の方法を用い、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−アミノメチル−４−メチルピリジン・２塩酸塩から、３−（２−フェネチ
ルアミノ）−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンを無色固体とし
て得た。この遊離塩基（１４８ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣ
ｌガスを０℃で１５分間吹き込んだ。室温でさらに１．５時間後、揮発分を留去
して、標題化合物を無色固体として得た。

【００７７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、２．４２（
ｓ、３Ｈ、ＣＨ_３）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ_２）、３
．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ_２ＮＨ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ_２）、４．７７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２ＣＯ）、６．５４
（ｓ、１Ｈ、ピラジノンＨ−５）、６．８５（ｓ、１Ｈ、ピリジンＨ−３）、７
．２０〜７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ、ピリジンＨ−６）
、８．８１（ｂｒｔ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）。

【００７８】実施例６で使用される３−アミノ−４−シクロブチルメチルスルホニル−６−
メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ
リジニル）−ピリジノン（ＩＩ−１）は以下のように製造される。

【００７９】

【化１８】

【００８０】以下に示すＩＩＩ−６製造手順段階Ａ〜Ｆを用いて、ブロモメチルシクロブタ
ンからＩＩ−１を製造した。

【００８１】 ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｄ１．７６〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１６
（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（
ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ
、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９
．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｔ、１Ｈ）。

【００８２】３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−（２−
アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ
リジノン（ＩＩＩ−６）

【００８３】

【化１９】を以下のようにして製造した。

【００８４】段階Ａ：２−シクロプロピルメチルチオベンゾチアゾール（ＩＩＩ−１）２−メルカプトベンゾチアゾール（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ブロモ
メチルシクロプロパン（０．９７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト
リウム（０．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中混合
物を撹拌しながら、加熱還流した。８時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水
、炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧
下に溶媒留去して、ＩＩＩ−１を油状物として得た。それを精製せずに次の段階
で使用した。

【００８５】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）選択シグナルｄ０．３９（ｍ、２
Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ、２Ｈ）。

【００８６】段階Ｂ：２−シクロプロピルメチルスルホニルベンゾチアゾール（ＩＩＩ−２
）２−シクロプロピルメチルチオベンゾチアゾール（１．９０ｇ）の酢酸（１５
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに過マンガン酸カリウム（１．９０ｇ、１２
．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加えた。２時間後、暗褐色混合物を
１０％亜硫酸ナトリウム溶液で脱色し、水（５００ｍＬ）を加えた。得られた沈
殿を濾取し、水で洗浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＩＩ−２を白色結晶固
体として得た。

【００８７】 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）選択シグナルｄ０．２８（ｍ、２
Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝７．
３Ｈｚ、２Ｈ）。

【００８８】段階Ｃ：４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１
−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−３）２−シクロプロピルメチルスルホニルベンゾチアゾール（０．３８ｇ、１．５
０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）中混合物を冷却下に撹拌しながら、水
素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時
間後、氷酢酸を滴下して懸濁液を溶解させて、溶液のｐＨを４〜５（湿式ｐＨ試
験紙）とし、４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ
ルボキシ）−２−ピリジノン（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体は
ただちに溶解し、濃厚な沈殿が生成した。２時間後、固体を濾取し、エタノール
で洗浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＩＩ−３を明黄色粉末として得た。

【００８９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）
、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（
ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）。

【００９０】段階Ｄ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１
−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−４）４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチ
ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（３６５ｍｇ）および１０％パラジ
ウム／炭素（０．３０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物を水素雰囲気（
風船）下に３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し
、減圧下に溶媒留去して、ＩＩＩ−４を無色結晶固体として得た。それを精製せ
ずに次の段階で用いた。

【００９１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｍ、２Ｈ）
、１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（
ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２
５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、
２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【００９２】段階Ｅ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１
−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（ＩＩＩ−５）３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−（エチ
ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（段階Ｄからの生成物）の２：２：
１メタノール／ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに水酸化
リチウム水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、濃厚な白色
沈殿が生成した。混合物を１ＭＨＣｌで酸性として、透明溶液を得て、それを
塩化メチレンとブラインとの間で分配した。ブラインを塩化メチレンで再度抽出
し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、結晶固
体を得た。これを塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液として加熱還流し、冷却し、
固体を濾取して、ＩＩＩ−５を無色結晶固体として得た。

【００９３】 ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｄ０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ
）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝７．１
Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２０（
ｓ、１Ｈ）。

【００９４】段階Ｆ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１
−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）
−２−ピリジノン（ＩＩＩ−６）３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−メチレ
ンカルボキシ−２−ピリジノン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ
−５−アミノメチル−６−メチルピリジン・２塩酸塩（８４ｍｇ、０．４０ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を撹拌しながら
、それにＮ−メチルモルホリン（０．１８７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた
。１６時間後、水（２０ｍＬ）を加えて白色沈殿を得て、３０分間放置した後、
固体を濾取し、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、風乾した。得られた
白色固体の無水エタノール（５ｍＬ）中の微細懸濁液を撹拌しながら、それに９
．９ＭＨＣｌの無水エタノール溶液（０．１ｍＬ）を加えて溶液とした。１時
間かけて、淡黄色結晶沈殿が生成し、それを濾取し、エタノールで洗浄し、０．
５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＩＩ−６を淡桃色結晶固体として得た。

【００９５】 ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｄ０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ
）、０．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３
．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）
、４．６８（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝０．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒｓ、
２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．
６Ｈｚ、１Ｈ）。

【００９６】元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏ計算値：Ｃ４６．３８、Ｈ６．１５、Ｎ１４．２４実測値：Ｃ４６．５１、Ｈ６．０８、Ｎ１３．８９。

【００９７】実施例９で使用する［Ｒ］−７−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカ
ルボキサミド−メチレンピリジニル）−３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オン
（ＩＶ−１１）は、以下のように製造される。

【００９８】

【化２０】段階Ａ：６−メチル−３−ニトロピリドン−４−カルボン酸エチル

【００９９】

【化２１】

【０１００】ニトロアセトアミド・アンモニア塩（７０．３ｇ、５８１ｍｍｏｌ）の脱イオ
ン水（４００ｍＬ）中スラリーに、２，４−ジオキソ吉草酸エチル１００ｇ（６
３３ｍｍｏｌ、１．０９当量）とそれに続いて酢酸ピペリジニウム溶液（酢酸（
２１ｍＬ）の水溶液（水１００ｍＬ）にピペリジン３６ｍＬを加えることで調製
）を加えた。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌し、次に氷浴で冷却した。沈
殿生成物を濾過し、冷水５０ｍＬで洗浄して、上記ピリドンを黄色固体として得
た。

【０１０１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１０２】段階Ｂ：２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン４−カルボン酸エチ
ル

【０１０３】

【化２２】

【０１０４】段階Ａからのピリドン（６．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）
溶液に、固体の四フッ化ホウ素トリメチルオキソニウム４．４７ｇ（３０．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣによって反応が完結したと判断されるまで（代表的に
は２４〜７２ｈ）、混合物を４０℃で撹拌した。反応混合物を１／３容量まで濃
縮し、シリカゲルカラムにかけ、２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、メト
キシピリジン化合物を黄色液体として得た。

【０１０５】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１０６】段階Ｃ：４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリ
ジン

【０１０７】

【化２３】

【０１０８】段階Ｂからのエステル（５．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ
）溶液を−７０℃とし、それにＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン溶液）５６．２ｍ
Ｌ（５６．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いて加えた。得られた溶液を１時間撹拌
し、さらに１時間かけて昇温して室温とした。飽和酒石酸ＮａＫを注意深く加え
ることで、反応混合物の反応停止を行った。撹拌を３０分間続け、次に固体を濾
過し、ＤＣＭ１００ｍＬで洗浄した。濾液を、飽和酒石酸ＮａＫ５０ｍＬで２回
と次にブライン（２５ｍＬ）によって抽出した。黄色溶液を濃縮し、クロマトグ
ラフィーを行って（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望のアルコールを黄色固
体として得た。

【０１０９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．００（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）
、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｂｓ、１Ｈ）。

【０１１０】段階Ｄ：４−ホルミル−２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン

【０１１１】

【化２４】

【０１１２】オキサリルクロライド（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶
液を−７０℃とし、それにＤＭＳＯ３．４ｍＬ（４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって加えた。２分後、反応混合物を、段階Ｃからの
アルコール３．９９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で処理した。
溶液を−７０℃でさらに１５分間撹拌し、Ｅｔ_３Ｎ１４ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）
で処理し、９０分間かけて昇温して室温とした。水１００ｍＬで反応停止し、２
相を分液した。水相をＤＣＭ１００ｍＬで抽出し、合わせた有機抽出液をブラ
イン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。黄色溶液を濃縮し、クロマトグ
ラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、アルデヒドを黄色固体とし
て得た。

【０１１３】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ
）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。

【０１１４】段階Ｅ：２−ベンジル−３−（４−［６−メチル−２−メトキシ−３−ニトロ
ピリジル］）アクリル酸メチル

【０１１５】

【化２５】

【０１１６】２−ベンジル−トリメチルホスホノアセテート（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａＨ１４５ｍｇ（４．７５
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌してから、４−ホルミル−２−メト
キシ−３−ニトロピリジン９３０ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ
）溶液を滴下した。次に、溶液を５０℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒留去した
。残留物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに再度溶かし、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止し
てｐＨ＝７とした。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。カラム
クロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望のオレフィ
ンをＥ異性体およびＺ異性体の混合物として得た。

【０１１７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．００（
ｍ、６Ｈ）、６．６０（２個の１重線、２Ｈ）、４．００（２個の１重線、６Ｈ
）、３．７５（２個の１重線、８Ｈ）、２．４０（２個の１重線、６Ｈ）。

【０１１８】段階Ｆ：［ＲＳ］−３−ベンジル−６−メチル−８−メトキシ−２−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン

【０１１９】

【化２６】

【０１２０】段階Ｅからのニトロオレフィン（１．６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ
（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）４００ｍｇを加えた。水素ガスを加え、
溶液を５０℃で１６加熱した。反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒留去を
行った。カラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、
二環式ラクタムを白色固体として得た。

【０１２１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０
（ｍ、５Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｄｄ
、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ
）。

【０１２２】段階Ｇ：［ＲＳ］−３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オン

【０１２３】

【化２７】

【０１２４】段階Ｆからのメトキシピリジン（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロ
エタン（２５ｍＬ）溶液に２３℃で、ＢＢｒ_３（１ＭＤＣＭ溶液）８．０ｍＬ
（８．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分以内に不溶性のガム状物が沈殿し、反応液を
さらに９０分間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ_３によって反応停止してｐＨ＝８
とした。混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬとＴＨＦ１０ｍＬで希釈した。水相を
廃棄し、有機溶液を水１０ｍＬと次にブライン１０ｍＬで洗浄した。溶媒を留去
することで、黄褐色固体を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。

【０１２５】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ８．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１０
（ｍ、５Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０〜２
．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

【０１２６】段階Ｈ：［ＲＳ］−３−ベンジル−７−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−
［７Ｈ］−８−オン

【０１２７】

【化２８】

【０１２８】段階Ｇからのピリドン（６３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）
溶液に２３℃で、Ｃｓ_２ＣＯ_３８１２ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル０．３７ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６
時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬお
よび水２５ｍＬで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液をブライン２０ｍＬで洗浄
した。得られた油状物の溶媒留去とクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって、アルキル化ピリドンを白色固体として得た。

【０１２９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．８４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．１７
（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ
）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ
）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１
．４８（ｓ、９Ｈ）。

【０１３０】段階Ｉ：［ＲＳ］−３−ベンジル−７−カルボキシメチル−６−メチル−２−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８
−オン

【０１３１】

【化２９】

【０１３２】段階Ｈからのエステル（３１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ
）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた。反応混合物を５時間かけて
撹拌しながら室温としてから、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をベンゼ
ン、ＥｔＯＡｃ、次にエーテルと共沸させた。このプロセスによって、所望のカ
ルボン酸を白色固体として得た。

【０１３３】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ８．９２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．
１０（ｍ、５Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、
２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．２，１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、
１Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）。

【０１３４】段階Ｊ：［ＲＳ］−７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−
５−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル）−３−ベンジル−６−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ
］−８−オン

【０１３５】

【化３０】

【０１３６】段階Ｉからの酸（２４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５−アミノメチル−
２−ｂｏｃ−アミノ−６−メチルピリジン２３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ１９２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ１
３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン０．２２ｍＬを加えた
。反応混合物を１６時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ２０ｍＬおよび水５ｍＬで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液を水５ｍＬ
で３回、ブライン１０ｍＬで洗浄した。溶媒留去とクロマトグラフィー（９：１
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって、所望の生成物を白色固体として得た。

【０１３７】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ８．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．１９（ｍ、７Ｈ）、７．０５（ｂｓ、１Ｈ
）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３
．３２（ｄｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９〜２．０（ｍ、４
Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）。

【０１３８】段階Ｋ：［Ｒ］−７−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミ
ドメチレンピリジニル）−３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オン

【０１３９】

【化３１】

【０１４０】段階Ｊからの二環式物質（４１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ：
ＴＦＡの１：１混合液１２ｍＬに溶かした。反応混合物を３時間撹拌してから、
溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をベンゼン、ＥｔＯＡｃ、次にエーテル
と共沸させた。このプロセスによって、所望の化合物のラセミ体が白色固体とし
て得られた。この化合物の遊離塩基サンプル３ｍｇ数個をそれぞれＭｅＯＨ１
ｍＬに溶かし、キラルセル（Chiralcel）ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ、Ａ
＝０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン、Ｂ＝ＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝１５／８５
；流量＝７ｍＬ／分）でエナンチオマーを分離した。

【０１４１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１
８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．１，１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５〜２．４４（ｍ、４Ｈ）、２
．０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。

【０１４２】実施例１０で使用される７−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボ
キサミドメチレンピリジニル）−３−［ＲＳ］−（２−［Ｓ］−メチルブチル）
−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリ
ジン−［７Ｈ］−８−オン（Ｖ−１）は以下のように製造される。

【０１４３】

【化３２】

【０１４４】［ＲＳ］−７−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチ
レンピリジニル）−３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オンの製造に用いた手順
によって、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）４２６．３（Ｍ＋１）^＋。

【０１４５】実施例１３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（５−メチレンカルボキサ
ミドメチレンイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン・２塩酸塩

【０１４６】

【化３３】

【０１４７】ブロモアセトアルデヒド・ジエチルアセタール（０．７６ｍＬ、５．１ｍｍｏ
ｌ）のｃＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）水溶液（水４ｍＬ）中混合物を
撹拌しながら、０．５時間加熱還流した。得られた単一相溶液を冷却し、酢酸カ
リウム（０．７３６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液（０．２０ｍＬ）
のうちの少量を、３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（２−ア
ミノ−５−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル）−ピラジノン（ＷＯ９
７／４００２４参照）（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２
０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）中での濃厚スラリーを撹拌した
ものに加えた。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加えて、ミルク状懸濁液を得た。１６時
間後、得られた混合物を十分な１ＭＨＣｌで酸性として溶液を得た。それを水
（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和して、濃厚沈殿を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、水層を塩化ナ
トリウムで飽和させ、生成物を有機層に抽出し、それを脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、溶媒留去して、標題化合物の遊離塩基を無色固体として得た。遊離塩基をエタ
ノール（２ｍＬ）に懸濁させ、９．９Ｍエタノール性ＨＣｌ（４滴）を加えて溶
液を得て、それを減圧下に溶媒留去した。１：１エタノール／酢酸エチル中で結
晶化を誘発し、結晶生成物をエタノール（１ｍＬ）中で１分間加熱還流し、冷却
し、濾取し、冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を融
点＞２２０℃の無色粉末として得た。

【０１４８】 ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６ＤＭＳＯ）ｄ２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、２Ｈ、部分的に不明瞭）、４．４５（
ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、
７．１９〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７
．９８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）
、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０７（
ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１７（Ｍ＋１）^＋。

【０１４９】実施例２３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチ
レンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン
・２塩酸塩

【０１５０】

【化３４】

【０１５１】実施例１の手順を用いて、３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１
−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル
）−ピラジノン（ＷＯ９７／４４０２４参照）から標題化合物を融点＞２２０℃
の無色粉末として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）４３１（Ｍ＋１）^＋。

【０１５２】実施例３３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（７−メチル−５−メチ
レンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン
・２塩酸塩

【０１５３】

【化３５】

【０１５４】実施例１の手順を用いて、３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１
−（２−アミノ−３−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル
）−ピラジノン（Ｉ−１）から標題化合物を得た。融点＞２００℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４３１（Ｍ＋１）^＋。

【０１５５】実施例４３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（６−メチル−５−メチ
レンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン
・２塩酸塩

【０１５６】

【化３６】

【０１５７】実施例１の手順を用いて、３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１
−（２−アミノ−４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル
）−ピラジノン（ＷＯ９７／４００２４参照）から標題化合物を得た。融点：１
８４〜１８６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４３１（Ｍ＋１）^＋。

【０１５８】実施例５３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（６−メチレンカルボキ
サミドメチレン−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン

【０１５９】

【化３７】

【０１６０】実施例１の手順を用いて、３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１
−（２−アミノ−４−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル）−ピラジノ
ン（ＷＯ９７／４００２４参照）から標題化合物を遊離塩基として得た。融点：
＞２００℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４１７（Ｍ＋１）^＋。

【０１６１】実施例６３−アミノ−４−シクロブチルメチレンスルホニル−６−メチル−１−（４−
メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニ
ル）−ピリジノン・塩酸塩

【０１６２】

【化３８】

【０１６３】実施例１の手順を用いて、３−アミノ−４−シクロブチルメチレンスルホニル
−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメ
チレンピリジニル）−ピリジノン（ＩＩ−１）から標題化合物を得た。融点：＞
２００℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４５８（Ｍ＋１）^＋。

【０１６４】実施例７３−［２−（２−ピリジル）エチレンアミノ］−６−メチル−１−（４−メチ
ル−５−メチレンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）
−ピラジノン

【０１６５】

【化３９】

【０１６６】実施例１の手順を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチレンアミノ］−６
−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレ
ンピリジニル）−ピラジノン（ＷＯ９７／４００２４参照）から標題化合物を遊
離塩基として得た。融点：＞２００℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４３２（Ｍ＋１）^＋。

【０１６７】実施例８３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチ
レンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン
塩酸塩

【０１６８】

【化４０】

【０１６９】実施例１の手順を用いて、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−
（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンピリジニル）
−２−ピリジノン（ＷＯ９７／０１３３８参照）から標題化合物を得た。融点：
１７５〜１８１℃。ＭＳ（ＦＡＢ）４８０（Ｍ＋１）^＋。

【０１７０】実施例９［Ｒ］−７−（４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンイミダゾ［
１，２−ａ］ピリジニル）−３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−オン

【０１７１】

【化４１】

【０１７２】実施例１の手順を用いて、［Ｒ］−７−（２−アミノ−６−メチル−５−メチ
レンカルボキサミドメチレンピリジニル）−３−ベンジル−６−メチル−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ］−８−
オン（ＩＶ−１１）から標題化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）４７０．２（Ｍ＋１）^＋。

【０１７３】実施例１０７−（４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジニル）−３−［ＲＳ］−（２−［Ｓ］−メチルブチル）−６−メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−［７Ｈ
］−８−オン

【０１７４】

【化４２】

【０１７５】実施例１の手順を用いて、７−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカル
ボキサミドメチレンピリジニル）−３−［ＲＳ］−（２−［Ｓ］−メチルブチル
）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチ
リジン−［７Ｈ］−８−オン（Ｖ−１）から標題化合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）４５０．３（Ｍ＋１）^＋。

【０１７６】実施例１１錠剤製造以下の活性化合物をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００ｍｇ含
む錠剤を、以下に示すように製造する（組成Ａ〜Ｉ）。有効成分Ｉは３−アミノ
−４−シクロブチルメチレン−スルホニル−６−メチル−１−（４−メチル−５
−メチレンカルボキサミド−メチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピ
ラジノン・塩酸塩であり；有効成分ＩＩは３−［２−（２−ピリジル）エチレン
アミノ］−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレ
ンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノンであり；有効成分ＩＩＩは
３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチレ
ンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン塩
酸塩であり；有効成分ＩＶは３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１
−（４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジニル）−ピラジノン・２塩酸塩である。

【０１７７】

【表３】

【０１７８】活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して
、１０％コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られ
た細粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ
および１００．０ｍｇ含有する錠剤とする。

【０１７９】実施例１２錠剤製造３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メチル−１−（４−メチル−５−メチ
レンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン
・２塩酸塩錠の組成例を以下に示す。

【０１８０】

【表４】

【０１８１】２ｍｇ錠、１０ｍｇ錠および５０ｍｇ錠は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンの水系分散液でフィルム
コーティングし、公称重量増２．４％とした。

【０１８２】直接打錠による錠剤製造有効成分ＩＶ、マンニトールおよび微結晶セルロースを、指定の径（一般には
２５０〜７５０μｍ）のメッシュスクリーンで篩い、好適な混合機で合わせた。
次に、得られる乾燥粉末混合物中に薬剤が均等に分散するまで、混合物を混合し
た（通常１５〜３０分間）。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合機に加
え、その後さらに混和して（代表的には２〜１０分間）、前圧縮混合物を得た。
次に、該前圧縮混合物に、許容される崩壊時間を有する（規格は、圧縮錠の大き
さおよび力価によって変動する）好適な物理的強度の錠剤が得られるだけの力を
加えることで（通常は０．５〜２．５メートルトンの範囲）、圧縮を行った。力
価２ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ｍｇの場合、錠剤を除塵し、水溶性ポリマーおよ
び顔料の水系分散液でフィルムコーティングした。

【０１８３】乾燥細粒を用いた錠剤製造別法として、乾燥粉末混合物を軽く力を加えることで圧縮し、再度粉砕して、
所定粒径の細粒を得る。該細粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、上記のよ
うに打錠する。

【０１８４】実施例１３静脈投与製剤一般的な静脈投与製剤法に従って、３−（２−フェネチレンアミノ）−６−メ
チル−１−（４−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチレンイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジニル）−ピラジノン・２塩酸塩の静脈投与製剤を製造した。

【０１８５】

【表５】１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、溶液のｐＨを約３．９〜４．１に調節する。

【０１８６】組成Ａ〜Ｃの例としては以下のものがある。

【０１８７】

【表６】 *遊離塩基０．５０ｍｇ；**遊離塩基０．２５ｍｇ；***遊離塩基０．１２ｍｇ
。

【０１８８】グルクロン酸に代えて、静脈投与に好適なｐＨ範囲で妥当な緩衝能力を有する
Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸またはいずれかの医薬的に許容される酸／共役塩基な
どの他の各種緩衝剤酸を用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/04 9/04 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ //(Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:04） 471:04） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ネイラー−オルセン，アドル・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C065 AA01 AA03 AA04 AA05 BB06 BB09 CC01 DD02 EE02 HH02 HH05 JJ01 JJ04 KK01 KK09 LL01 LL04 PP02 PP12 PP14 4C072 MM02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式の構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容
される塩。【化１】［式中、Ｙ^１およびＹ^２は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ａは【化２】であり；Ｗは、水素、Ｒ^１、Ｒ^１ＯＣＯ、Ｒ^１ＣＯ、Ｒ^１ＳＯ_２、Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯまたは（Ｒ^１）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯであり；ｎは０〜４であり；Ｒ^１は、Ｒ^２、Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^１２）_２（ｍは０〜３であり、各Ｒ^１２は同一でも異
なっていても良い）、（Ｒ^２）（ＯＲ^２）ＣＨ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐは１〜４である）、【化３】（ｍは０〜３である）、Ｒ^２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｍ（ｍは０〜３であり；各Ｒ^１２は同一でも異
なっていても良く；（Ｒ^１２）_２はＣ_３−７シクロアルキルによって表わされる
Ｃを有する環を形成していても良い）、Ｒ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｑ（ｑは０〜２であり；各Ｒ^１２は同一
でも異なっていても良く；（Ｒ^１２）_２はＣ_３−７シクロアルキルによって表わ
されるＣを有する環を形成していても良い）、（Ｒ^２）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｒ（ｒは０〜４であり；各Ｒ^２は同一でも異なって
いても良く；（Ｒ^２）_２はＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２ビシクロアルキ
ル、Ｃ_{１０−１６}トリシクロアルキルによって表わされるＣＨを有する環または
飽和であっても不飽和であっても良いＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される
１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式もしくは二環式の複素環を形成
していても良い）、Ｒ^２Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ（ｐは１〜４である）、Ｒ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２、（Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）ＣＨまたはＲ^２（ＣＯＯＲ^６）（ＣＨ_２）_ｒ（ｒは１〜４である）であり；Ｒ^２およびＲ^５は独立に、フェニル（未置換であるかまたは１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコ
キシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^７で置
換されており；Ｒ^７はＣ_１−４アルキルまたはＳＯ_２ＮＨ_２である）、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であっても良い５〜７員単環式または９〜１０員二環式
の複素環もしくは非複素環（前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択
される１〜４個のヘテロ原子を有し；前記複素環もしくは非複素環は、未置換で
あるかまたはハロゲンもしくは水酸基によって置換されている）、Ｃ_１−７アルキル（未置換であるか、または１以上の水酸基、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ＣＦ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −Ｃ_１−３アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）、ＣＦ_３、未置換またはアリールで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキルまたはＣ_{１０−１６}三環式アルキルであり；Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され；Ｘは、水素またはハロゲンであり；ＺはＣＨ_２、ＳまたはＳＯ_２であり；Ｒ^１２は、水素、フェニル（未置換であるかまたは１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコ
キシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２で置換されている）、ナフチル、ビフェニル、飽和であっても不飽和であっても良く、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式または９〜１０員二環式の複
素環、Ｃ_１−４アルキル（未置換であるか、または１以上の水酸基、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって置換されている）、ＣＦ_３、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２二環式アルキルまたはＣ_{１０−１６}三環式アルキルである。］
【請求項２】Ａが下記の通りである請求項１に記載の化合物または該化合
物の医薬的に許容される塩。【化４】
【請求項３】Ｙ^１およびＹ^２が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｗが
水素またはＲ^１であり；Ｒ^１がＲ^２またはＲ^２ＳＯ_２であり；Ｒ^２およびＲ^５が
独立に、未置換またはアリール、Ｃ_３−７シクロアルキルもしくはヘテロアリー
ルで置換されたＣ_１−７アルキルからなる群から選択され；Ｒ^３およびＲ^４が独
立に、水素およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；ＺがＳＯ_２である
請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】Ｙ^１およびＹ^２が水素またはメチルであり；Ｗが水素または【化５】であり；Ｒ^５が【化６】であり；Ｒ^３およびＲ^４が独立に、水素およびメチルからなる群から選択される請求項
３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】【化７】からなる群から選択される請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許
容される塩。
【請求項６】治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】血液における血栓形成を阻害する方法であって、請求項６に
記載の組成物を血液に加える段階を有する方法。
【請求項８】哺乳動物においてトロンビンを阻害し、血栓形成を阻害し、
血栓形成を治療し、あるいは血栓形成を予防する医薬品の製造における請求項１
に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。